TW592664B

TW592664B - Noninvasive transdermal systems for detecting an analyte in a biological fluid and methods

Info

Publication number: TW592664B
Application number: TW089104392A
Authority: TW
Inventors: Jack L Aronowitz; Joel R Mitchen; John Weiss; Irwin Weitman
Original assignee: Technical Chemicals & Products
Priority date: 1999-03-11
Filing date: 2000-03-10
Publication date: 2004-06-21
Also published as: CO5271771A1; US7577469B1; AR022908A1; AU4005700A; WO2000057177A1; US20100049016A1

Description

592664 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明範圍本發明係關於從在皮膚之内或之下的生物流體，像是間質液中萃取分析物，.並檢測該分析物的非侵入性經皮系統和方法。更特定而言，本發明係關於非侵入性經皮系統，包括非侵入性的貼片和檢測感興趣之分析物的反射計和方法。非侵入性經皮貼片包括濕的化學成份，從在皮膚之内或之下的生物流體中萃取感興趣的分析物，並提供給乾的化學成份，其與該分析物產生交互作用，形成指示劑分子，證實該分析物之檢測，及其使用方法。本發明亦關於反射計技術，特定而言，係關於檢測和測量色調的方法和裝置，具有相對上較高程度的精確性。在此處顏色色調指示某些可測量的數量或品質，本發明更進一步關於將已檢測之顏色色調轉換成相對應之數量或品質測量値的方法和裝置。發明背景個體之生理狀態的決定，通常藉著以化學方式分析在體液士之分析物的存在及/或濃度含量的父助。該項業務通常是冏來診斷糖尿病，並管理該疾塥：血糖値可隨著一天的時間，以义從個禮最後消耗食物的期問而波動。因此，糖尿病的管理通常需要常常採樣，一斤奸塘尿病患的血液，定出其咱對的葡萄糖含量。由培果病患管理該疾病，通f将涉反垛漾他h自己的血液’就其S對葡萄糖内容量來自我- 、忻，並浓據指示的葡萄糖含量：主射胰島素，或攝取糖。 -4- — ^ — -------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 592664

五、發明說明（2 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製目前，僅有改良的方法可供在家監視血液化學，需要使用刺針抽血，通常是藉著刺手指，並將一滴血放在化學長條片上。所得的化學反應引起長條片的顏色改變，並藉著提供血糖値之指示的桌上型反射計讀取該改變。其他的方法亦需要抽血，將一滴血放在可拋棄式的印刷電路（Pc)板上，並測量血液的電反應來檢測血糖値。有些企圖使用紅外線的技術看穿皮膚，進行血糖的測定，已經證實其較不可靠，且對商業應用而言太筇貴。糖尿病患需要自己每天測試數次，也就是每天五或六次’通常是由American Diabetes Association建議，經由飲食或胰島素注射來控制其胰島素含量。有些人可能選擇比建議的更少次的測試，以避免與抽血有關的不愉快。不幸的疋’目如監視血液葡萄糖含量的方法具有許多缺點。目前的方法通常依賴刺手指來監視血液葡萄糖含量，這對任何人都不容易’特別是小孩和老人。然而，因爲涉及血液’總疋有感染和傳染血液傳染的疾病的風險，像是 AIDS。再者，需要操作和處理血液的特定程序和系統。如果未適當地維持在這類個體中的血液葡萄糖濃度，個體將會易感受許多生理上的問題，像是瞎、循環失調、冠狀動脈疾病和腎衰竭。基於這些理由，對於監視血液葡萄择本量的非侵入性方法有相當大不滿足的需求。如果可以非侵入性之方式測疋在體液中之物種的濃度，便可達到實質上改善罹患各種疾病，像是糖尿病之個人的生活品質。因此，極感興趣於發展進行血糖値之測定，避免任何傷堂串 (請先閱讀背面之江意事項再填寫本頁) --------訂---------線 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A-丨規烙（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592664 A7 ----——~____ 五、發明說明（3 ) 者之需要的程序。在市場上有許多幫助糖尿病患自我-測試血糖値的裝置。種這類裝置’由Audiobionics(現在爲Garid，Inc.)發展，描述在1986年12月9日發布之美國專利第4,627,445號中，涉及使用含有收集全血試樣之多-層元件的卡具，從在原件上的加樣點將試樣運送至多孔膜，並藉著在多孔膜内提供之乾式化學試劑系統來分析血液試樣的葡萄糖内含量。其他的這類裝置描述在美國專利第5,462,〇64號和 5，44 3,080號中，並由jp· D’Angelo等人發布，涉及使用多 -部份的系統來收集和分析體液的組成份。在D，Angel〇等人中，該系統依賴，其中多層的凝膠基質，其包括個別的活性凝膠層，和排列在活性凝膠層下方的個別收集凝膠層’滲透流動促進劑，像是乙基醚，來促進分析物流體的收集’以及化學檢測方法學，幫助在進行研究之分析物的目視或電子測定。然而，已知乙基醚對皮膚有刺激性，其爲可燃的和爆炸性的。其他的這類裝置描述在美國專利第5,2〇3,327號中，並由 D· W. Schoendorfer等人發布，其涉及一或多個預先選擇，在;子水中之分析物的非侵入性測定的方法和裝置。在D w Schoendorfer等人中，以皮膚濃度貼片來收集流體，並藉著在體熱的影響之下逐出一部份實質的水部份而將其濃菊’並將該分析物與固定的特定結合夥伴，以及通常體驗分析物存在的指示劑複合。其他的這類裝置描述在美國專利第4,96〇,467號、 -6- 本紙張尺3家嘌準（CNSM4規格（210 x 297公釐） -----------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4 ) 4,909,256 號、4,821，733 號、4,819,645 號和 4,706,676 號，並發布爲Peck。根據這些專利，Peck裝置涉及眞皮物質收集裝置（DSCD) ’其提供非侵入性、即時和連續地監視在皮膚上或之内的間貝液或斤水中之可檢測含量的化學物質。更特定而言，Peck經皮物質收集裝置包括三個基本的組件： (1)物質結合的儲藏器，藉著（2)液體運送介質將其弄濕，藉著其可被該液體弄濕的特性（可濕性），容許從皮膚表面運送可溶性物質至結合儲藏器，以及（3)可封閉的蓋子。先前已經提出監視在血液中之葡萄糖的其他系統之實例’例如像是控制糖尿病患者所需要的。由例如Kaiser，美國專利弟4,169,676號’ Muller，美國專利第4,427 889 號，和Dahne等人，歐洲專利出版物第〇 160 768號，以及在 Bauer等人，Analytica Chimica Acu 197 (1987)第 295-301 頁中描述。在Kaiser中，藉著以在中-紅外線區士的單一頻率，利用 -一氣化後雷射源發出相干光束照射丘：¾ 後，來測定在血液中的葡萄峰。衍生自雷射來源的红外線光束，爲了與血液試漾接觸而減少全反射結晶，藉此與試滚結合。該裝置使用雙重光欠儀來诠查以單一頻率，在試嗉的存在和缺乏之下，在吸光度上的差異。

Muller揭示躇著以在得自雷射操縱之兩（3在中-紅外線區之頻率的里一光束中之能量來照射血液試漾，在血液中定量葡萄糖的系統3 了5红外線照射直接傳送至只後，或對於在活禮外的A樣，彳#著減少全反射結晶农滹送3 —個照射衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5 ) 試樣的頻率是在10.53-10.6毫米的範圍内，而另一個照射頻率是在9.13-9· 17毫米的範圍内。在第一個頻率處的照射建立試樣之基準線吸光度，從試樣在第二個波長處引起之強度的降低，來建立試樣的葡萄糖吸光度。在第一個和第二個頻率處之試樣的吸光度比例，定量出試樣的葡萄糖。

Dahne等人使用近-紅外線分光鏡，經由患者的手指或耳垂，以非侵入性之方式傳送在近紅外線譜内的光學能量。亦討論使用近-紅外線能量從組織内的深處擴散反射。由兩個不同波長衍生的反應來定量個體中的葡萄糖。一個波長用來決定背景吸光度，而另一個波長則用來決定葡萄糖吸光度。在兩個不同波長衍生之強度的比例，定量出在分析物生物學流體試樣中的葡萄糖。

Bauer等人揭示經由使用傅里葉（F〇urier)-變換光譜法來監視葡萄糖，其中舉例説明數個吸光度對波長的曲線。從數個具有已知濃度的試樣，反映出試樣在一個波長處吸收之紅外線能量的強，指示最好是1035公分·ι，來建構葡萄糖濃度對吸光度校正曲線。儘管上文如此，最常用來在生物流體中決定分子物質之濃度的系統，已經使用酵素、化學及/或免疫學方法。然而，這些技術通常需要從個體中採取血液試樣的侵入性方法；通常，必須每天藉著刺手指抽血數次，像是糖尿病患目前所使用的，並在外面測定葡萄糖含量，通常藉著化學反應’接著是比色的比較測試。例如在由糖尿病患測定葡萄糖時，必須使用目前的技術來完成這類侵入性技術。 -8- 本紙張尺度適用中國國家丨票举（CNS)A4規丨各（210 X ‘〉97公餐） •丨衣--------訂---------線 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^2664 五、發明說明（e 經部智慧財產局費合作社印製因爲先前技藝中，侵入性的技術是疼痛的，個體經常會避免進行血糖的測量。對糖尿病患而言，無法照指定之3 礎，量血糖是非常危險的。再者，侵人性的技術瓜管’提咼了疾病傳播和感染的風險。因此，在許多各式各樣的應用中，對於非侵入性、無痛地在體液中測定預先選出之分析物的系統仍有需要，其可用來檢測預先選出之分析物的存在。顯然，在糖尿病的案例中，極想要提供在控制糖尿病之下，分析葡萄糖濃度：較低侵入性的系統。然而，關於經皮檢測的機器，代種不同濃度之血糖値的經萃取之分析物，可能在展開的顏色色調上，僅產生非常輕微的變化。在許多案例中，藉著肉眼並不能精確和重覆地檢測在可接受和不可接受之:糖値的已經展開之顏色色調之間的差異。欲獲得非侵入性^ 經皮葡萄糖測量技術的優點，同時確保測量的精確性，可能包括對生命有決定性的測試程序，目此必須從測試和測量的方法中，排除易錯的色調評估和比較之人類活動。 3此需要超敏的計量器，能夠精確地解析由於經皮貼片萃取亚處理某些感興趣之分析物的結果，所產生之已展開的如徵色調變化的全部範圍。較佳的丨，計量器應該是很 ':、，重量輕並可攜帶（手提）的。對於色調上細微的差異，有趕越改良敏感性的明顯需要，計量器應該考量輕便性的影響，其對於讀取精確性是不利的，像是背景光的變化、溫度變化，和不牢u的手提操作（例如壓力的變動、旋轉和移動），且其通常與桌上型計量器無關，後者在測 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------訂---------線I -9 - 592664 A7 B7 五、發明說明（7 ) Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製试長條片中’廣泛地用來測量血糖値。此外，整個非侵入性檢測的系統應該是低·成本的，並適合非·醫學人員便利地使用。發明概述簡3之’本發明經由發現新穎的經皮系統，用來檢測在生物U感興趣的分析物，以及與相同物有關的方法，並/又有憑藉先可標準的侵入性、痛苦的技術，而克服了某二上文彳疋及的障礙和缺點。根據本發明，該新穎的非侵入性經皮系統提供以簡單、容易使用的整合系統之形式收集和铋測试樣，其爲低·成本的，並適合由非醫療人員便利地使用。此外，因爲與至今經常使用的侵入性技術相比車又例如诚丁指或刺手指，本發明之新頟的經皮系統是非侵入性和無痛的，應該增進了個體的服從，並應該降低了傳染疾病或感染的風險。鑑於前述和其他考慮中的觀點，恨據衣發明提供非侵入 f生的.二皮示統，用來收集和檢測在皮育之内或之下的生物液體士感興趣的分忻物。—般而t、卜泛明之非侵入性經皮芣呒包括兩個基本的組件！（1)乾的匕學成份；和（2)濕的化學成& :乾的化學成份包括超敏的戍利節過的膜，含有贈送的化學試劑，其特異地與一或$ % .興趣之分析物反應二藉著指示劑分子的釋故或形成，4如顏色改變，顯 TF刀竹物（’）與這須化學試劑的交互泎同，其表系在該生物流體中有Η分析物（們）的存在。超敏的或調斤過之膜的表面，接納並與感興趣之分析物接獨，是❻ 較緊密 — ____二10 - 本紙張尺度?-(CNS)AI itJ-^ ------ ----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592664 A7 ________B7 ____ 五、發明說明（8 ) 的，通常藉此而免於細胞、顆粒及/或其他微分子，其有可能干擾分析物與化學試劑的反應，及/或報告者分子的檢測。相對的，超敏的或調節過之膜的相反表面，實質上較不緊密（較多孔），藉此容許在製造期間之試劑系統的灌注，以及報告者或指示劑分子的形成、擴散和呈像，其表示感興趣之分析物的存在，以及其在體液中濃度的含量。本發明之超敏的或調節過的膜，具有在非常少的試樣體積中，例如大約2 5毫厘升，在非常小的濃度下，至少低於大約5耄克/分升或大約5毫厘克/毫升，檢測分析物的獨特能力。本發明之濕的化學成份通常包括液體運送介質，其容許從在皮膚之内或之下的生物流體中，以液體架橋運送或萃取感興趣的分析物，至超敏的或調節過的膜，以便與試劑進行反應，釋放或形成報告者或指示劑分子，其代表在該生物流體中有該分析物的存在。更4疋而g，根據本發明，試劑的贈送，利用它來限制該膜’包括特別爲感興趣的分析物提供的化學反應劑和顏色顯影劑。亦根據本發明，液體運送介質是以凝膠層或凝膠基質之形式，其容許從在皮膚之内或下的生物流體中，以液體運送或萃取在研究中之可溶性分析物，至超敏或調即過之膜的位置。較佳的是，該凝膠層爲忌水性凝膠，對皮膚疋惰性的、不易燃的和無刺激性的。根據本發明，特 ^的忌水性凝膠是以商標名Carb〇p〇l⑧上市或販售的羧基展亞甲基，和去離子水（丨8毫當量歐姆）調配的凝膠，以丨-----------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •11 592664 經.濟邡智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（9 ) 仗大約0.5%到大約2.0%之濃度，較佳的是大約丨％之濃度。根據本發明進一步的特點，凝膠包括爲了待檢測之分析物而選出的滲透皮膚促進劑，以便促進從在皮膚之内或之下的生物流體中，以液體架橋運送或萃取分析物，至超敏或調節過的膜，進行反應和檢測。本發明企圖使用的較佳皮膚滲透促進劑，對爲皮膚爲不易燃、無爆炸性和無刺激性的那些，且不會干擾在研究中之分析物，將其運送至超敏的或調節過的膜，以及其與化學試劑的交互作用。根據本發明，較佳的皮膚滲透促進劑爲丙二醇，以從約5 %到約20%之濃度，簡潔地與凝膠混合，特別是以大約1〇%之濃度與凝膠混合。因此，根據本發明，特佳的凝膠由在去離子水（1 8毫當量歐姆）中之大約丨％羧基聚亞甲基，例如 Carbopol®和大約10%丙二醇所組成。另外，亦根據本發明，皮膚滲透促進劑可先直接塗抹在要應用運送介負或/旋膠的標乾皮膚區。然而，本發明企圖泛同與運送介質凝膠分開，或除其之外的滲透促進劑，己經驚人地發現，當皮膚滲透促進劑與運送介質或凝膠合併時，不必在應用本發明新穎的非侵入性經皮系統之前，將皮育滲透促進劑直接塗抹於皮膚上。不ί艮據本發明’可將新穎的非侵入性經皮系統建造成非泠八性經皮貼片的成份，用來收集並檢測在皮膚之内或之下的生物流體中的分析物。當建造成非侵入性經皮貼片時，公31在使用之％，使乾的化學成份與濕、的化學成份保杆分’叫在使用時’通调郎的膜和運送介質應該是使在 -12 (請先閱讀背面之注音》事項再填寫本頁}

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五、發明說明（10 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣研艽中之分析物接近灌注至及/或在膜中之化學試劑的唯一方法。在根據本發明的較佳具體實施例中，可從其中經皮萃取分析物的生物流體爲間質液。、在本發明更進一步的特點中，可利用電子解釋的組件來檢測由於分析物出現在生物流體中，且其與化學試劑反應而產生的報告者或指示劑分子，例如顏色的變化。電子解釋的組件應包括照亮指示劑分子的光源，感應從指示劑分子反射之強度的光感應器，以及解釋所測得之反射強度，並提供與該解釋結果有關之資訊的系統。因此，本發明包括檢測和測量顏色和色調之細微變化的反射計。一般而各’脈動的光源照亮具有某些顏色和色調的標靶表面。光學檢測電路同步地探測從標靶表面反射的光，並產生輸出仏就’其電壓代表標乾表面的顏色和色調。然後對處理過的黾譽進行評估，並確認任何由檢到讀色或顏色的色調代表之可測量的數量或品質。更特定而言，調節光源發出光，Ξ:(亮有顏色的標乾表面’其中特定的顏色或顏色的色調汰芡某些可測量的數量或品質（像乏分析物；复度）。藉著光沒令測器檢測從標乾表面又射的：2] 5卩光3 3、別放大得自光# 点的輸出信號，產± A C輸i信號，代表標靶表面的預色和色調。進—步處涅得自乏學檢測器的輸出信號，显1猜給光學檢測器，以：更補償在a C輸出信號之D C量上，由於诠測周圍的光戈其丨也外在因素所引起的任何移轉。$戈格著同步檢測器， -13 - — ^--------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線< 本紙張尺度用中國3 K民（CNS).\! %咯（210 X 297 ) 592664 A7 B7 五、發明說明…）將得自不同放大器的輸出信號解調制，產生實質上穩定的 D C電I ’其代表在標靶表面的顏色和顏色的色調。將該 β c t $轉變爲相對應的數字値，並使用查表或其他數學 <將該數字値轉變爲相對應的數量或品質的測量値。然而’應瞭解根據本發明新穎的非侵入性經皮系統，可使用任何能夠在例如大約500毫微米到大約930毫微米之波長範圍内，以大約3〇。到大約90 °的反射角範圍，利用從約200毫伏特到大約1毫伏特的電壓，具有大約± 0.1毫伏特敏感性之下，讀取顏色變化的商用反射計，應該最好將這類反射計之讀取頭建造成能夠精確地與凹入處形成界面，或經由洞口導入該新穎之非侵入性經皮系統的乾性化學成份。較佳的是，反射計的讀取頭應該具有相配的感應器和 LED ’其可在大約650毫微米到大約670毫微米之波長範圍内’以大約35 °到大約45。之間的反射角，並具有這樣敏感性之下，讀取得自顏色的反射。圖9描述根據本發明的代表性反射計，將其所具有之讀取頭建造成精確地與凹入處形成界面，或經由洞口導入乾的化學成份或膜。在圖9 中描述之反射計更包括傳達由反射計檢測到之結果的目稍表現。圖1 0解釋在圖9中描述之反射計的橫切面，爲了分析物之檢測，本發明之經皮貼片以大約40 ° -45 °的反射角形成界面，以便讀取顏色的強度。從上文列舉之對象的觀點來看，根據本發明，提供了用於生物流體組成分析的收集和指示之裝置，其包括以乾的化學成份之形式，從個體或患者中以非侵入性和經皮之方 i—--------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14- 592664 A7 B7 五、發明說明（12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 f收集體液分析物的收集劑部份，包括贈送的化學試劑，係用來與分析物反應，以便指示其出現，以及濕的化^成仏，用來從在皮膚之内或之下的體液中，萃取和運送分析物至化學試劑處；以及特別設計使乾的化學成份與濕的化學成份保持完整，且在未使用時彼此分開的結構，但仍容許它們在測試期間親密地接近，以便在測試期間，藉著2 的化學成份連續地並均等地弄濕乾的化學成份，從^皮膚' 之内或之下的生物流體中萃取並運送正在研究的分析物^ 至超敏的或濃縮的膜，與化學試劑進行交互作用，產生^ 告者或指示劑分子，例如顏色改變，來證實該分析物的在。較佳的是，該體液爲間質液，從其中以經皮和非侵性之方式萃取和收集該分析物。換包話説，本發明之新穎的非侵入性經皮系統，包括個主要的操作組成。第一個是濕的化學成份，其功能爲π 任液體橋，用來從在皮膚之内或之下的生物流體中，將感興趣的分析物運送至乾的化學成份處，第二個組成份是同化學反應系統灌注之乾的化學成份，特異地與感興趣〜分析物產生交互作用，以便檢測其存在，而第三個組成份岣只系統的支架或罩子，建造它以確保濕的和乾的化學成 4么未使用時保持分離，但在使用該系統時直接並連續接觸，且其使個別的使用者能夠以身體握住該系統，並迅速和有意義地觀看所得的數據。此外，本發明之新穎非浸入性經皮系統企圖使用與濕的化學成份混合的參透賓（足進劑’並/或在標靶皮膚區應用該新穎之非侵入存入擔利的的以穎的皮性經 I ^ --------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -15- 革（CNS)A-l 規格（210x297 ) 592664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 __B7__ 五、發明說明（13 ) 皮系統之前，先將該滲透皮膚促進劑塗抹於這類皮膚區上。再者，本發明之新穎的非侵入性經皮系統企圖包括電子解釋的組件，特別·將其建造成精確地與乾的化學成份形成界面，使得讀取頭可在大約650毫微米± 1 0毫微米之較佳的波長範圍内，以大約40°的反射角，具有大約±〇· 1毫伏特之敏感性精確度之下，讀取在顏色強度上的改變。換句話說，建造系統的電子解釋組件，以便在萬一目視受損或如果需要更精確之數値時，仍得以讀取貼片組件，將得到格式化的報告。描述將那些在醫學上已知的受試化學物質與間質液收集介質混合的新穎方法，以如此之方式，引起從或經由皮膚以非侵入性和經皮之方式萃取，足以進行化學測試之含量的感興趣分析物，然後具有在極短的時間内，例如數分姜里’項取和i己綠結果的能力。這是本發明的一個主要目標。在較佳的具體實施例中，本發明全圊泛用小的可拋棄式的〜皮貼片’以反射计檢測諸如葡萄择之類的分析物。根據尽發明，+的可拋棄式的經皮貼片，以非侵入性之方式也£ μ糖么3 1際上’本發明之，:、的邛拉棄式之經皮貼片，具有诠測在問f液中葡萄糖含管的渭待能力，其與在血；义中的Μ些含量有直接關係。簡言二.並不限於，相信说4虹^口 r泠生3不、纶明心小的可过受式之經皮貼片，在戰疼上放在嘌靶皮賓區上，無痛地經甴文賓從間質液中插取？]萄糖。格著與能夠通過角質層（表文的上層）運送葡萄糖之凝膠浥合的皮賓滲透促進劑來運^巧萄煻。然後在間 ' 16. 泰纸張尺 t 3¾ v；.t a. (CNS)AI (21〇"Γ^^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂·--------| 592664 經濟部智慧財產局員JL消費合作社印製 A7 --------— B7__ 五、發明說明（14 ) 質液中的葡萄糖，在乾的仆與胳—卢r_ 7化学膜〈處經歷葡萄糖特異的生化反應，該生化反應包含在該貼片乾的化學膜中。該生化反應導致顏色形成，然後藉著反射計測量之，且其與血糖値有直接關係。咸相信以本發明之技術爲基礎的膜，對於檢測古非常低濃度的分析物，例如大約5毫克/分升或5毫厘克/ Ϊ升以非系小的成體體積，例如大約2 5毫厘升，比目前使用之戳手指或刺手指的技術，更敏感至少ι〇〇倍，可能沒有到40_倍。因此，根據本發明，料取和檢測的過程僅需要小的貼片，和小的手握式反射計。並因爲完全沒有涉及血液，已經排除了通常與葡萄糖監視有關的感染和傳染疾病之痛苦和風險。此外，不再需要特殊的操作程序或處理系統。本發明I非侵入性經皮系統，分析在間質液中而非血液中的分析物。間質液爲在體組織之細胞之間的營養液。在體内間質液的體積比血液體積多三倍，且間質液之各種組成份的濃度通常與在血液中那些相同組成份的濃度平衡。根據本發明，咸相仏憑藉與皮膚促進劑混合之凝膠的幫助，使在間質液中的少量分析物擴散至該新穎的非侵入性經皮系統内。一旦感興趣之分析物，例如葡萄糖，從間質液中進入本發明的系統内，便經歷酵素反應，其導致有色指示劑物質的形成。相信所產生的顏色與該分析物在間質液中的濃度成正比，其繼而與該分析物在血液中的濃度成正比。藉著，例如表面反射，經由固定_波長的光學儀測量該顏色，然後與安裝於機内的校正値做比較。通常以毫 -17- 本紙張尺度適用中國S家標皁（CNS)/V丨規恪（210x297公釐） —卜丨 J-----------------tr---------緩· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、發明說明（15

兄/分升 < 單位出示檢測之分析物的結果。八本發明的必要組件爲經皮貼片，其容許系統像進行臨床为斫物之非-侵入性的皮膚試驗一樣地工作。此外，顯于並描述各種構型，它們全部與新穎的系統-起工作，:平估以非侵入性和經皮之方式從生物液體中萃取的化學析物0 在附錄的申請專利範圍中列舉可視爲本發明之特徵的其他特點。 ' 雖然，對於生物流體組成的分析，U整合的非侵入性和 .經皮系統使在本文中解釋和說明的本發明具體化，但並非企圖限制所出示的細節’因爲可進行不違背本發明之精神’以及申請專利範圍相等物之範圍和自域的各種修改和 .结構上的改變。然而，當與附圖和實例一起閱讀時，將可從下列特定臭體實施例的説明最徹底地瞭解本發明的結構，連同其外的目標和優點一起。參考下列的詳細說明和實例將完全瞭解本發明的上述特舜和優點。芥應明瞭用來解釋本發明的特定方法和調配金你ί夕各，丁 = h A ， A 之額灼，僅作爲例證，不可視爲本發明之限制芝」t簡尤現在提及附圖，其中可藉著參考後續的詳細説明，並 ;:习S圖一起，達到更完整地理解本發明之系統，包括方 -β ·其中·· 連法 .丨卜Ί--------.m衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 和装置 SM Α爲根據本發明的一個具體實施例，非侵入性經皮 18- 592664 A7 B7 五、發明說明（16 貼片的透視圖；圖1 Β爲圖1 Α之非侵入,j 切面圖；圖1C爲在圖1A中解釋之非是在關閉的位置；性經皮貼片，沿著1A-1A線的橫侵入性經皮貼圖2爲根據本發明，另一種圖1 A之非侵片的透視，

經濟部智慧財產局員工消費合作社印 η 開的正視圖；圖3爲根據本發明另一個具體實施例之片的透視圖； ~侵入性經皮貼圖4爲根據本發明其他具體實施例之非的透視圖； X入性經皮貼片圖5爲根據本發明另一個具體實施列之片揭開的正視圖；· 優入性經皮貼圖6爲根據本發明其他具體實施例之非的透視圖：围7爲根據本發明另一個具體實袼v〈片揭開的正視圖：围S爲很彳哀衣發明其他具體實施（列疋a 揭問的的正汽圖： ® 9 A根據t發明之反射計的透視茺：圈9 B爲宠9之反射杆讀取禎的側面获：围1 〇爲ϋ 9之反射訏讀取頦的橫切圖：圈11爲口吸葡萄择酎受性試驗的數採作5，比較獲自發明之非、性經皮貼片的結果，和③自戈用ΑΡ心之毛項入性經皮貼片使入性經皮貼入性經皮貼片線 •恣匕)10 -19- 592664

細管血液葡萄糖的結果；圖12爲口服葡萄糖耐受性試驗的數據作圖，比較獲自本發明之非侵入性經皮貼片的結果，和獲自使用APC}法之毛細管血液葡萄糖的結果；圖13爲在本發明之葡萄糖貼片中，當增加葡萄糖濃度時，測試葡萄糖貼片反應化學之直線性的結果的數據作圖；圖1 4爲描述本發明之非侵入性經皮葡萄糖貼片的精確校正曲線之數據的圖表；圖15A爲描述圖14之校正曲線的數據的表；圖15B爲符合圖1 1之數據的表；圖16A解釋了比較獲自本發明之非侵入性經皮貼片之結果，和獲自使用標準LSII法之毛細管血液葡萄糖之結果的數據作圖。圖16 B解釋了比較獲自本發明之非侵入性經皮貼片之名士果，和獲自使用標準LSII法之毛細管血液葡萄糠之結果^ 數據作圖。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製圖16C解釋了比較獲自本發明之非侵入性經皮貼片之锋果，和獲自使用標準LSII法之毛細管血液葡萄糖之纟士果的數據作圖。圖16D解釋了比較獲自本發明之非侵入性經皮貼片之結果，和獲自使用標準LSII法之毛細管血液葡萄糖之线果的數據作圖。圖1 7 A解釋了比較獲自本發明之非侵入性經皮貼片之会士 -20- 匕紙張尺度適用中關家標準（cSm規格—(21。>< 297公爱> 592664 五、發明說明（18 :據:：：使用標準Lsn法之毛細管血液葡萄糖之结果的圖ΠΒ解釋了比較獲自本發明之非侵入性經皮貼片之果，和獲自使用標準LSII法之毛細管血液葡萄棒 = 數據作圖。 ° 、，’°不圖17C解釋了比較獲自本發明之非侵入性經皮貼片之叫果，和獲自使用標準LSn法之毛細管血液葡萄之沾數據作圖。、.口不的圖17D解釋了比較獲自本發明之非侵入性經皮貼片之处果，和獲自使用標準LSn法之毛細管血液葡萄糖之結數據作圖。 1不、圖18Α解釋了比較獲自本發明之非侵入性經皮貼片之結結的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

果’和獲自使用標準LSII法之毛細管血數據作圖液葡萄糖之結果的圖1 8Β解釋了比較獲自本發明之非侵入性經皮貼片之結果，和獲自使用標準LSII法之毛細管血液葡萄糖之結果的數據作圖。圖19爲顯示在本發明之非侵入性經皮貼片和獲自使用標范了法之毛細管血液葡萄糖的結果之間的關連性的數據: ,-------訂---------，線j ^ ； ;----- 經濟钋智慧財產局員工消費合作社印製 3J20爲顯示獲自本發明之非侵入性經皮貼片的結果和獲自泛同標準方法之毛細管血液葡萄糖的結果之關連性的^ 據％ S ; 3二1爲顯示獲自利用不同凝膠建構之本發明的非侵入性 -21 - 氏a ,¾孓缥準（cnsw規烙（ίο χ ·，9Γ公衮） -I— n - A? B7 五、發明說明（19 ) 緩濟邹智慧財產局員工消費合作钍印製、’工皮貼片之結果的柱狀圖，其 m m ^ ^ ^ 、不同的擦栻來測試； * 2馬·，.·員不獲自利用不同凝勝 ^ rfT 0L . . ^ ^ ’建構之本發明的非侵入性、，二皮貼片 < 結果的柱狀圖，其 P K 图〇 , 6 % “ ^ ^不同的擦拭來測試；圖2 3為顯π後自利用不同凝勝 „ ^ , 』灰胗建構之本發明的非侵入性 , 卉以不同的擦拭來測試；圖2 4爲顯示獲自利用不同凝疋I建構足本發明的非侵入性、、工皮貼片之結果的柱狀圖，其 , ^ 共以不同的擦拭來測試； -圖25爲顯示獲自利用不同凝膠建構之本發明的非侵入性經皮貼片之結果的柱狀圖，其以不同的擦拭來測試；圖26描述測試根據本發明之皮料透促進劑之滲透促進能力的一般方法；圖27A爲比較獲自本發明之非侵人性經皮貼片的結果和獲自使用標準LSH法之毛細管血液„糖的結果的數據作圖。圖2 7 B爲比較獲自本發明之非侵人士獲自使用標準LSII法之毛細管血液葡. 圖= 2 7 C為〉：：較復自衣發明之非侵八:·太獲自使用彳U LSI[法之毛細管血液克g 圖。圖27D爲匕蛟獲自τ、發明之非侵八，:i獲自免用丨HLS[I法爻毛細管应液葡㈤圖3 圖28 A爲匕校獲自衣發明之非侵入性之貼片的結杲和的結果的數據作、貼片的結果 3结杲的數據作和 t貼片的結果的结杲的數據作和貼片的結果和 ί τ----------------訂 *--------，線 j (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 22- (C NS).Λ i ;tJ. *·ϊ· (21 〇 X -j97 592664 五、發明說明（20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製獲自使用標準LSII法之毛細管血圖。成葡萄糖的結果的數據作圖綱爲比較獲自本發明之非侵入性經皮貼片的… 獲自使用標準LSII法之毛細管血皮貼片的，，.口不柙圖。 5血及莉句糖的結果的數據作圖2 8 C爲比較獲自本發明之非侵入性經獲自使用標準LSII法之毛細管灰站不和圖。 ^ ^匄糖的結果的數據作圖28D爲比較獲自本發明之非侵入性經皮貼片的結果和纹自使用標準LSII法之毛細管血液圖。设匍匄糖的結果的數據作圖29爲顯示本發明之非侵入性經皮葡萄的數據作圖；心圖30爲比較獲自本發明之非侵人性經皮貼片的結果和著標準方法從血液葡萄糖獲得之結果的數據作圖；斗圖3 i爲比較獲自本發明之非侵入性經皮貼片的結果和著標準方法從血液葡萄糖獲得之結果的數據作圖：圖32爲比較獲自本發明之非侵入性經皮貼片的社果和著標準方法從血液葡萄糖獲得之結果的數據作圖：圖33爲比較獲自本發明之非侵入性經皮貼片的結果和著標準方法從血液葡萄糖獲得之結果的數據作圖：圖3 4爲比較獲自本發明之非侵入性經皮貼片的結果用標準方法從毛細管血液葡萄糖獲得之結果的數據作圖35爲比較獲自本發明之非侵入性經皮貼片的結果和使性藉藉藉藉和使圖： ----------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •23· 本紙張尺度適用中國國家漂準（CN’SW規‘（2ΐΓχ 297公豆一 592664 A7 五、發明說明（21 用“準万法從毛細管血 u 血成葡匈糖獲仔 < 結果的數據作圖；圖3 6馬比較獲自本 — 標準方;…“.非杬性缒皮貼片的結果和使闱標準方法從毛知总，· <攸（、，·田官血液葡萄糖獲得之圖37爲比較獲自本發明之非侵入性經用標準方法彳足本纟$一攸毛細管血液葡萄糖獲得之結果的數據作圖；皮貼片的結果和使結果的數據作圖；圖3 8爲比較鞞白*议〜不的敦诼邛圖；季又狻，本發明之非侵入性標準方法你毛二你.. 二反貼片的結不和使圖Γ血液葡萄糖獲得之結果的數據作圖；丄=較狻自本發明之非侵入性經皮貼片的結果和使用‘旱万法從毛細管血液葡萄糖圖⑼爲比較獲自本發明之非侵入性經;圖’ i發進女、丄W γ 工及見占片的結不和 " 去仗二細管血液葡萄糖獲得之结果的數爐作®1 圖41爲比較獲自本發明之非侵人 :: 用標準方法從毛細管血液葡萄㈣r、皮貼片的、40 圖42爲/ 獲仔〈結果的數據作圖園馬比較獲自本發明之非侵入性用標準方法從毛細管血液葡萄糖獲得 a 4 3馬比較獲自本發明之非侵入性 ]…、孚方去從毛細管企液葡萄糖獲得食4 4馬比較獲自本發明之非侵入性』·、：方去從毛細管血液葡萄糖獲得二：：較獲自本發明之非侵入性經：：的結果和 =液3糖獲得之結果的數據作圖 /員不在本發明（和侵入性經皮貼片中，执〈不Θ礙膠的效力的柱狀圖； 347爲測試長條片的透視圖’其展開顏色色調，代經皮貼片的結果和之結果的數據作圖 &皮貼片的結果和之結果的數據作圖經皮貼片的結果和之結果的數據作圖使使使使使使用擦表在 ---7--------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -24- ϋΑ ! (CNS)A-l 規咯（210 W97 592664 A7 ^___B7_ ^ ~— ----- -- 五、發明說明（22 ) ^ 患者中檢測到感興趣之分析物的存在；圖48A和48B分別爲在圖1A、1B和1C之經皮貼片上，適入讀取展開之顏色色調的手提式反射計的頂部和側面觀^口圖49爲在圖48A和48B中所示之手提式反射計的感應器頭之橫切面圖；圖5 0爲在圖4 7之測試長條片上，適合讀取展開顏色色調之桌上型反射計的透視圖；圖51爲在圖47中所示之桌上型反射計之讀取位置的橫切面圖；圖52A和52B爲兩個根據本發明之反射計的具體實施例之電路的塊狀圖；圖53A和53B分別爲在圖52A和52B中所示之本發明反射計之類似物部份的電路圖；圖54 A和54 B爲解釋本發明之同步檢測器之操作的波形圖：圖55 A和55B爲解釋另一種爲了對反射計提供溫度指示數據之實行的電路圖； 3 5 6爲在處理代表受檢測之光的信获時，解釋所使用之尖峰持續设測演算法之代表性操作的莬：經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣 S 5 7解戌速查表，其使某些代表$朵w之標靶表面顏色和色調的電公與感興趣之分析物的篆些：哀度發生關係； a 58 A爲私懌因爲過度的壓力，反射計感應器的頭與經皮貼片不當地靠近的潢切面圖；圖5 8B爲解釋在反射計感應器頭的象茹泛用窗户，以便本紙張尺度：3种醒家 -25 - 592664 A7 B7 五、發明說明（24 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农學成份1 0和乾的化學成份2 〇保持彼此分開、乾燥和無污染。外部的拉片層4亦具有最上面-最外面之保護層的功此’在其上貼上感壓的黏附層5。外部的拉片層4可由阻礙2氣、濕氣和光線的物質形成，像是以Scotch pak之名由3M Pharm·供應的粉紅色薄片，產品編號1〇〇6 KG90008，其厚度約爲0·01 〇英吋。黏附層5可以是感|的黏膠，像是在襯塾上的雙面Medium膠帶，產品編號3M 1522796A，並獲自Sunshine Tape，其厚度大約0.005英吋。黏在外部的拉片層4上的是個別的罩子3 〇、3 2，分別藉著絞鏈3 $連接。罩子3 0含有貫通孔3 i，接受並保持濕的化學成份 1〇，而罩子32包括貫通孔33，用來看乾的化學成份2〇，如同在圖1 B和2中所述。如同上文所示，孔3 3應該具有如此之大小，且瀆取頭應該這樣設計，使它們在使用時精確地形成界面，使反射計讀取顏色強度，以便檢測分析物的能力達到最高。在罩子3 〇之通過孔3丨中，除了接受濕的化學物質1 〇之外，罩子3 〇的功能爲將濕的化學成份i 〇保持在孔31中，使得在使用期間，濕的化學成份丨〇持續與乾的化學成份20接觸。關於此點，應該知曉應將本發明之凝膠碉配成具有足以在儲藏和使用期^，將該凝膠保持在孔31中，並容許分析物通過到達檢測用之乾膜的凝 *例度。因此，如果本發明之凝膠太黏稠，將會干擾檢測 ^ 3換句話說，力果凝膠不夠黏稠，它們將在測試期間簡地漏出並遠離貼片，藉此妨礙了分析物的檢列。在！子32中之貫通孔33的功能，是容許使^不同比色先閱讀背之注意事項

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I I I I 1 丁 ί I 線 -27- Μ 口4 S 孓巧在（CNS)A-i 規恪（210 X 297 592664 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（25 ) 化學爲基礎，供特定分析物使用的化學反應呈像。此外，罩子3 2之貫通孔3 3的功能是接受電子解釋組件，像是反射分光光度計，如同上文所示，使在電子上以不同比色化學爲基礎的測試反應呈像。而貫通孔3 1和3 3的直徑可以是任何適當的尺寸，根據本發明之典型的尺寸爲大約3/16 到大約4/16英吋之直徑。較佳的是，利用不透濕氣之交聯的閉孔海綿膠來製造罩子3 〇和3 2。更特定而言，該交聯的閉孔海綿膠是聚乙晞泡沫，密度丨2磅，A型，產品編號 GL-187 acrylic psa，由3M Pharm提供。另外，可用任何適當的物質來製造罩子30、32，像是尼龍、橡膠等等。經由黏膠4 1將罩子3 0、3 2分別固定在連續白色的聚醋薄膜片4 0上。適合的白色聚酯薄膜u是甴nexc〇n c〇.，Inc. 提供的 Dermaflex PM 500。Dermaflex PM 500是以使其更易壓成形之TC200和黏膠#525塗覆的白色聚酯薄膜片。夹在白色聚酯薄膜片4 0和罩子3 2之間的是乾的化學膜2 〇。與白色聚酯洱膜4 0相鄰，並與乾的之巧摸2 0接觸的是 Dermaflex PM 500 ¾酯薄膜片材料的益^=5 25。白色聚醋薄强片40的$度約為〇.05英吋，包括沒墊。白色聚酷薄獲片4 0裒可貫通孔5 5和5 6。當b :¾ 3 Λ所述，在绞鏈 35¾将罩子30和32折疊在一起時…n二55和56容^濕的化學成t 1 0與乾的匕學膜2 〇持續匕括獨3固定在白色聚没蓴膜4 "二背側4 1迄的是底部的拉亙-〇。底部的拉蓋 7 0，就像卜邻的扛片層4 一樣，由一嗉的钤红色薄片形成’其亦具有阻礙；2氣、濕氣和光線的功洽3 28- 1“---Γ--------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 6 2 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------- R7________—— 五、發明說明（26 ) 欲使用如同在圖1 A、1 b和1 c中描述的非侵入性經皮貼片1 ’個體最好先清潔將應用該測試貼片裝置的皮膚區域。可使用例如去離子水沖洗來清潔皮膚。一旦已經適當並徹底地清潔並乾燥皮膚區，便可直接將皮膚滲透促進劑塗抹在乾淨的區域上。如同上文所示，然而，如果將皮膚渗透促進劑包含到濕的化學成份1 〇中，便不需要再在皮膚上塗抹皮膚滲透劑。在乾淨的皮膚上應用非侵入性經皮貼片1之前，先移開外部的拉片4和底部的拉蓋7 〇。一旦移開外部的拉片4和底部的拉蓋7 0，便將罩子3 0和3 2沿著绞鏈3 5折疊，使得罩子3 〇、3 2個自的背面3 6、3 7成爲彼此直接接觸，使濕的化學成份1 〇現在與乾的化學膜2 〇接觸’如在圖1 C中所示，確保連續和均勻地弄濕乾的化學成份，或超敏的或調節過的膜20。換句話説，罩子3〇之貫通孔31和罩子32之貫通孔33現在完美的排成一直線。然後直接將罩子3 0的正面3 8應用於乾淨的皮膚區，使得濕的化學成份1 〇，在測試期間不斷地與乾淨的皮膚區接觸，以便從在皮膚之内或之下的生物流體，像是間質液中’將分析物運送至乾的化學膜2 0處，進行化學反應’形成指示劑分子和檢測分析物。當在圖1A、1 b或1 c 中描述時，正面3 8可包括感壓的黏膠，以便在測試期間將貼片黏在皮膚上。非侵入性經皮貼片1的典型大小，當如圖1 C中所述爲叠好可操作之狀況時，如同下述。寬度约爲0.750英叶，長度約爲0.75英吋，貫通孔3 1、33之直徑在大约〇 1875和 «29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） L---,<---------裝--------訂---------線' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592664 A7 B? 五、發明說明（27 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇·25英叶之間’而高度或厚度約爲〇.125英吋。另外，圓滑矩形蚌殼狀的非侵入性經皮貼片1，更可以分別包括底部和頂部的拉片8 〇、8丨，夾在外部的拉片層^ 和罩子30的正面38與罩子32的正面39之間，如同在囷2 中所示。當使用這樣的頂部和底部拉片8〇、81時，胃2 用期間的事件順序如下。在清潔皮膚之後，如前移開外部的拉片層4和底部的拉蓋7 〇。然而，然後移開底部的拉。 80，並將罩子30的正面38應用於乾淨的皮膚區上。在約3到大約1 5分鐘的時間之後，移開頂部的拉片8 ^，並使用者以肉眼，或藉著電子檢測器組件觀察表面的指示分子（顏色改變），證實分析物的存在，如同在前文中示。底部和頂部的拉片8〇、81，亦可以類似上文提及膜40的白色聚酯薄膜片材料來製造。當在圖ΙΑ、1B和1C中描述之貼片爲帶有圓角之矩形時企圖使圖1A、1B和1 C之貼片成爲本發明的代表性貼片。並未没定必需應用本發明之非侵入性經皮測試貼片裝的時間長度’通常相信是大約3到大約丨5分鐘的時間，較佳的是從大約4到6分鐘，並相信最佳的是大約5分鐘足以發展適當的分析物運送和反應，完成可靠的檢測和心量。此外’亦可將本發明之非侵入性經皮貼片應用在任何適當的皮膚區，從該處可從在皮膚之内或之下的生物流體中萃取感興趣的分析物，像是手臂、手臂下面、耳後腿、大腿内部、指尖、軀幹等等，最妤將非侵入性經片放在沒有毛髮的皮膚區上，像是前臂，特別是前臂片大由劑所之置而定大皮貼右和 -30- 本紙浪又遇用f國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

592664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 —---—___ B7___五、發明說明（28 ) 左掌側的部份。在圖2 - 8中描述的結構，構成本發明之非侵入性經皮貼片的更多其他的代表性具體實施例。例如，圖3描述圓形的平貼片，包括由顯示在罩子32〇中心之乾化學成份31〇組风的外殼300。乾的化學成份3丨〇是吸滿化學試劑系統的膜，以便與感興趣之分析物交互作用並檢測之。在使用時，預先清潔標靶皮膚區，然後可視需要以皮膚滲透促進劑處理。然後從帶有乾燥劑的鋁箔包裝（未顯示）中移出平的貼片300，並將選出的濕的化學凝膠成份（未顯示）塗在膜310的面’然後將其應用在預先處理過的皮膚區，一段足以促進從在皮膚之内或之下的生物流體中，將分析物運送至乾化學膜3 10的時間，以便檢測分析物。圖4描述另一個根據本發明之非侵入性經皮貼片的實例。在圖4中，揭示蚌殼貼片4〇〇，其包括上方的罩子$ 〇和下方的罩子420。上方的罩子41〇含有乾的化學膜412，而下方的罩子420含有濕的化學成份或凝膠422。最好是藉著绞鏈430連接罩子410和420，並分別包括向内凹的表面411 和421，其彼此互補。在使用時，預先清潔標靶皮膚區，然後可視需要以皮膚滲透促進劑處理。在預先處理皮膚之後，從蚌殼貼片400中移開蓋子（未顯示）並將其關閉，使得乾的化學膜412現在與濕的化學成份或凝膠422接觸，確保持續和均勻地弄濕該乾的化學膜4 n。然後將下方423的濕化學成份或凝膠422應用於預先處理過的皮膚區，一段足以容許在正研究之分析物與乾化學膜412吸滿之化學試 _ -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 訂--- 線0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592664 A7 ---------— _B7____ _ 五、發明說明（29 ) 劑系統之間進行交互作用的時間，以便檢測分析物。現在轉向圖5，其揭示根據本發明之壓榨器貼片5〇〇，其包括兩個分開的罩子510和52〇。這兩個罩子51〇和52〇都是圓形的’並分別具有内凹的表面5丨丨和52 1，其彼此互補。罩子510包括乾的化學膜512，而罩子52〇含有濕的化學成份322。此外，濕的化學成份或凝膠522含有小洞523，當擠壓Έ：時將活化該化學物質。在使用時，預先清潔標靶皮膚區，且最好是以皮膚滲透促進劑處理。從帶有乾燥劑的鋁箔包裝（未顯示）中移出壓榨器裝置5〇〇，並將罩子51〇插入罩子520中，使乾的化學成份512和濕的化學成份或凝膠 522彼此接觸。壓擠兩個罩子51〇和52〇，活化化學物質並連續和均勻地弄濕該乾的化學膜5 12。將下方的濕化學成份或凝膠512應用在預先處理的皮膚區，一段足以容許分析物從在皮膚之内或之下的生物流體中，運送至乾的化學膜5 12的時間，以便檢測分析物。圖6描述另一種滑動器貼片6〇0。根據本發明，滑動器貼片600包括上方的罩子610和下方的罩子62〇。拉片63〇分別夾在上方和下方的罩子61〇和620之間。罩子610包括乾的化學膜612，而下方的罩子610含有濕的化學成份或凝膠 622。可利用任何適當的材料來製造拉片63〇，其保持在乾化學膜612和濕化學製劑或凝膠622之間的不可滲透之障礙。較佳的是罩子610和620個自的内側面611和621形狀的向内凹的，彼此互相配合，使得在移開拉片630時，乾的化學成份612和濕的化學成份622持續地接觸，連續並均勻本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---Μ---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592664 A7 —-——_________ 五、發明說明（3〇 ) ^ 地弄濕乾的化學成份612。在使用時，預先清潔標靶皮膚區，如有需要以皮膚滲透促進劑預先處理。然後從帶有乾燥劑的鋁洛包裝（未顯示）中移出滑動器貼片600，並移^ 拉^ 630，分別活化在乾和濕的成份612和622之間的化學物質。然後將濕的化學成份623的底部應用在預先處理= 皮膚區，一段足以檢測在位於皮膚之内或之下的生物流體中之分析物的時間。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在圖7中，解釋根據本發明之戳刺器貼片7〇〇。戳刺器貼片700包括罩子71〇和72〇，以及戳刺盤73〇。罩子包括乾的化學膜712 ’而720含有濕的化學成份或凝膠722。戳刺^ 7 3 0包括切割鋁搭的尖端7 3丨，在其中包裝和儲存濕的化學成份722,釋放出濕的化學成份722，以便連續和均勻地弄濕乾的化學膜712。可使用任何適當的材料來製造戮刺盤 730和尖端731，像是金屬或塑膠。在使用時，將戳刺器貼片700從帶有乾燥劑的鋁箔包裝（未顯示）中移出，並預先清潔標靶皮膚區，如有需要以皮膚滲透促進劑預先處理。藉著將罩子710和720壓在-起使戳刺$貼片7〇〇活化；"使得尖端刺入在罩子710和72〇之間的銘洛（未顯示），釋放出濕的化學成份，彼此互相接觸。然後將濕的化學成份Μ〕的下表面應用在皮膚區，一段足以檢測分析物的時間刀。現在轉向圖8，纟揭示輕射流免疫測定貼片8〇〇,其包括兩個分開的罩子請和㈣。罩子㈣和伽都是圓㈣，並分別具有向内凹的表面811和82卜其彼此互補。罩子_ 包括乾的化學膜812和吸附劑材料的甜甜圈。]，像是由 -33 - 592664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（31 )

Schleichr和SchulH共應的診斷紙#470，而罩子820含有濕的化學成份822 °預先以共軛圓盤單株抗體弄濕濕的化學成份822，像是抗-BHCG。此外，乾的化學成份或凝膠812包括一點點抗體，像是AHCG，藉以檢測抗原。在使用時預先清潔標乾皮膚區，且最好是以皮膚滲透促進劑處理。從帶有乾燥劑的鋁箔包裝（未顯示）中移出裝置8〇〇，並將罩子810插入罩子520中，使得濕的化學成份812和濕的化學成份或凝膠822彼此接觸。將兩個罩子81〇和820緊握在一起，以便活化化學成份812。將濕的化學成份或凝膠812的底部應用在預先處理的皮膚區，一段足以容許將分析物從在皮膚之内或之下的生物流體中，運送至乾的化學膜812 的時間，以便檢測分析物。冰#此藝者應明瞭上文在圖3 _ 8中描述的任一種貼片，係代表根據本發明之各種貼片結構的實例。更應該明瞭這些作爲例證的貼片結構，並非僅構成本發明企圖嘗試的貼片變化；但更正確的説，本發明企圖包括任何達成本發明之目標的貼片結構。再者，應瞭解在圖3 _ 8中描述的代表性貼片結構，可用例如在本文中揭示之材料和化學試劑系統，或任何其他在熟請此藝者範圍内的適當材料來製造。如同上文討論的，本發明之非侵入性經皮系統包括運送介％之濕的化學成份，其容許經由液體架橋，從在皮膚之内或之下的生物泥體中將感興趣的分析物運送至乾的化學成份，以便與化學試劑進行生物學反應，釋放或形成報告者或指示劑分子（顏色改變），其代表該分析物出現在生物 (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 訂---- -34 - 592664 A7 B7 五、發明說明（32 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、體中：根據本發明，該濕的化學成份爲凝膠層之形式，並以大約2〇亳厘升到大約3 5毫厘升，較佳的是大約25毫厘升的量出現在貼片·中。在較佳的具體實施財，該凝膠層是忌水性的凝膠。較佳的忌水性凝膠爲利用羧基聚亞甲基，Carbopol ，以大約0.5%到大約2 %之濃度形成者。根據本發明之較佳的忌水性凝膠爲大約1 %羧基聚亞甲基 Carbopol·凝膠。應該知曉雖然羧基聚亞甲基凝膠基質是較佳的，但亦可使用以例如在dH2〇中之i %羧甲基纖維素、瓊脂糖、10%甘油和i %羧基聚亞甲基，在d]^〇中之 1 /〇羧基水亞甲基中的1〇%聚乙二醇，以及在犯2〇中之1〇% 十二烷基硫酸鈉和丨％羧基聚亞甲基等等製備的任何其他適當的凝膠，只要它們具有適當的黏性，且不干擾分析物的運送或檢測。在本發明更進一步的特點中，濕的化學成份可包括皮膚渗透促進劑。可包含在濕的化學成份内的皮膚滲透促進劑之η例爲聚乙二醇、蒸館水、去離子水、dms〇、異醇、醋酸乙酯、乙醇、聚乙二醇、羧甲基纖維素、工水：乙腈、1:1:1-乙醇：丙二醇、犯2〇、1:1-乙醇：丙醇、70:25:5-乙醇·· dH20 :油酸、70:25:5-乙醇：dH20 : _ 糊故異丙g旨、1 ·· 1-乙醇：水、75%在異丙醇中的乳酸、9〇0/( 乳酸和1〇〇/0吐嗌80，20%水楊酸，在50%在dH2〇*之異丙中，1:1:1-醋酸乙酯：異丙醇：dH2〇等等。在製備本發明之濕的化學成份或凝膠時，通常最好是名製造例如忌水性凝膠的時候，慢慢地丨簏落諸如忌水性的 /yib 丙 :1- 棕醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π裝 emm§ n m —ϋ n J · 1 i ϋ n n ml·· m 言 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592664 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 A7 B7 五、發明說明（33 ) 基聚亞甲基，並慢慢混合以避免起泡，接著藉著眞空脱氣。在適當之時，可利用高壓.消毒器滅菌。特佳的忌水性凝膠帶有併入其中的皮膚滲透促進劑，包括大約1 %複基聚亞甲基，例如Carbopol，和大約10%丙二醇。這類較佳的忌水性凝膠，可藉著在總共大約1 〇〇毫升，含有大約10 %丙二醇的去離子水（18毫當量故姆）中，慢慢地灑落並混合大約1克的Carbop〇rM 1342(BF Goodrich) 來製備之。在混合期間，應該避免產生氣泡。混合之後，藉著眞空使該凝膠脱氣。熟諳此藝者應該瞭解含有皮膚滲透促進劑的運送介質是較佳的，不需要再將皮膚滲透促進劑併入運送介質中。另外，本發明想像使用運送介質，例如忌水性凝膠，其不含皮膚滲透促進劑。這類運送凝膠的實例爲如同上文提及的 1 %羧基聚亞甲基凝膠或1 %羧甲基纖維素凝膠。儘管如此，應該明瞭何時應將皮膚滲透促進劑包含在運送介質中，並可視需要在應用非侵入性經皮貼片之前，先在皮膚上使用分開的皮膚滲透促進劑。然而，當選擇不含皮膚渗透促進劑的運送介質時’像是根據本發明之澡的化學成份 10，最好預先以皮膚滲透促進劑處理皮膚/本發二企^ 嘗試的較佳之皮膚滲透促進劑爲丙二醇或丨.丨· j之異丙醇、去離子水（18毫當量歐姆）和醋酸乙酯的混合物，'其可藉著簡單地將這三種成份混合在一起來製備之根據本發明，其他可使用的皮膚滲透促進劑包括0]^3〇、乙醇、蒸餾水、去離子水（18毫當量歐姆）、丙-酸 s ^ v —畔、異丙醇、乳酸、醋酸乙酯、羧甲基纖維素、吐溫s 主/皿8〇、水楊酸（20% -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

丨裝·-------訂---------AWI 592664 A7 1 --~—---__________ 五、發明說明（34 ) 在去離子水/異丙醇_5〇/5〇中）、葶晞、乳酸1〇%在異丙醇中、9〇··5 異丙醇：吐溫80 :葶烯、10%乳酸在異丙醇中，以及90%乳酸和·1〇%吐溫8〇等等。當然，應該明瞭在選擇皮膚滲透促進劑時，將預先經過測試，它應該在應用 4 Ϊ又入性心皮系統之前，以充份的含量和充份的時間塗抹在皮膚區，使得如果該皮膚滲透促進劑以有效之方式作用時’則有助於運送在諸如間質液之類的生物液體中感興趣的分析物’或藉著本發明之乾的化學成份2 〇來檢測。而用量和時間可依據所選擇之皮膚滲透劑而有所不同，應該以容許該皮膚滲透促進劑在短時間内迅速乾燥的用量來塗抹之’以避免過量地堆積在標靶皮膚處。亦應知曉當根據本發明來使用所選擇的皮膚滲透促進劑時，應考慮在研究中的分析物，而不要選擇將以某種方式干擾感興趣之分析物或其檢測的皮膚滲透劑。例如，當在研究中之分析物爲葡萄糖時，纖維素-類型的皮膚滲透促進劑可能是不合適的0 本發明之乾的化學成份2 0，包括新穎的超敏或調節過的膜（乾的化學膜），其通常比那些目前用來在全血中檢測分析物的乾化學膜更敏感大約至少倍，並高達400-500 倍。事實上，並相當驚人的是，已經發現超敏的或調節過的膜，具有精確並快速地檢測和定量正在研究中之分析物的能力，即使它們爲極低濃度的，例如大約5毫克/分升或 5毫厘克/毫升，爲少量的體積’像是在2 5毫厘升的試樣中。此外，本發明之感應器具有通常在小到可藉著HPLC 法檢測之試樣尺寸中檢測分析物的能力。一般而言，爲了 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2i0 x 297公& ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π $92664 A7 B7 五、發明說明（35 ) =HP^Cf來檢測正在研究中之分析物，咸相信試樣大小至少需要大約2〇〇毫厘升。而可使用任何適當的材料做爲 ^發月之超敏或1周節·過之膜的基本材料，像是聚酯薄膜材料，如 Paul Gelman供應的 BioDyne A或Bi〇Dyne B，特佳的材料爲聚醚颯，以產品名Sup〇r 45〇τΜ由Gelman Science供應。該特殊的聚醚颯材料具有大约〇 45微米之孔隙大小。雖然孩聚醚颯材料是較佳的，然而仍相信可使用其他的聚醚颯材料’像是具有大約0.8微米之孔隙大小的尼龍。根據本發明，代表性的超敏或調節過之膜包括非侵入性經皮葡萄糖貼片的葡萄糖反應性調配物。該葡萄糖反應性調配物包括如下的基本製品和酵素成份：靈萄糖貼片的葡萄糖反應性調配物基本製品100毫升 6.0克聚乙烯吡咯烷酮K-30[分子量40,000](SigmsChemical) 1.2克棒樣酸三鋼鹽（Aldrich) 〇·1〇克檸檬酸單水合物 0.028克 NaBH4 [蝴氫化鈉] _____色爹白[BSA] 0.545¾^ 〇-耳择 T 苯运「Sigma 0Semical) 調整pH値至5.9-6.0 加入 2.0 毫升 10% Gantrez S-95,2 Butendonic [10/0 克/100 毫升](ISP Technologies)以 Na〇H 調整pH 値至5.9-6.0 iU 毫克 f fί匕—晏f(百όΚ)ΊΤο—單一沒7¥Ffffo—單 /124單位/毫克](Fynn Sugar) 3 8.53毫克辣根過氧化酶(POD) 100單位/毫升[100單位100毫升 /259.5 5 單位/毫克](Worthington) -38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------^訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（36 3:如下製備葡萄糖反應性調配物。首先藉著密切 :1上文列舉的成份’纟製備基本製品。其次，在去離子酵素ί ;合? „ ’ /到溶解爲止。第三’如下製備的酵：及，&乎（適當大小的容器中，測量已經計算過

的醉素落液。慢慢地將已絲制供α α A 又丨又种匕、·工衣備好的〇_聯甲苯胺加至基 =液中’同時混合’直到溶液澄清爲止ϋ昆合的時，加入2〇%Gantrex，並混合大約15_2〇分鐘。隨後加入 ⑽㈣時混合，並繼續嚴合額外的15⑽鐘。使用㈣Η 调整pH俊至6.8·6.9。在此時溶液應該是澄清的。隨後將 G〇D加至澄清的溶液中，同時加以昆合。一旦已經加入 god ’便停止混合並加入P0D。一旦p〇D溶解，便混合額外的15-20刀4里。現在葡萄糖反應性溶液已經準備好可以使用°在製備期間’應該以避免n末之方式進行混合，而仔以避免BSA變性。熟諳此藝者應知曉因爲葡萄糖反應性調配物含有過量的酵素和發色目，〇·聯曱苯胺，所以基本製品在製備時需要溶解過量的發色團〇〜聯甲苯胺和酵素。可如下製，備超敏的或碉節過之葡萄糖反應性膜。將一片聚醚颯或其他材料，以大约45。之角度浸入按照上文製備之葡萄糖反應性溶液中，風乾該膜材料，同時將該葡萄糖反應性;谷液導入該膜材料中。慢慢地將該膜材料通過溶液扭出’使其渗入該膜材料中。然後藉著使其通過傳統i 〇呎長的乾燥器’以低於大約4 i °C的溫度，以大約2呎/分鐘的速度或大約5分鐘’將該濕的、飽和的膜材料脱水。一 -39- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---,--------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592664 經濟部智慧財產局員工消.費合作社印製 A7 五、發明說明（37 ) 旦乾燥，便應該移除超敏戋詷际、双及凋即過又膜的上和下端，因爲在上和下端的飽和度是平、又疋4十岣的。現在可使用該超敏或調即4又膜，做爲本發明之乾的化學膜2 〇。可如下製備另一種葡萄糖反應性膜·· 根據本發明之方法’從下列的材和試劑，以類似上文提及足濃度，來製備乾的化學長條片： 0)膜 1 ) Gelman Sciences，Ann Arb〇r，MI，聚醚颯（s叩⑻ 孔隙度0.22-0.8微米 (b)指示劑，大·约1%(重量/重量）含水溶液，去離子水 (18毫當量歐姆）〇 -聯甲苯胺鹽酸鹽 (0葡萄糖特異性試劑雞尾酒 1·)葡萄糖氧化劑，每毫升125單位活性 2·)過氧化酶，每毫升5〇單位活性 3·)白蛋白0.2%(重量/體積）（酵素穩定劑） (d)凋節和成體控制劑-聚乙缔说各虎酮3 % (重量/體積）’二辛基硫代琥珀酸鹽0.2%和2 丁缔二酸聚合物 (0·35°/〇)，和用〇·ι m檸檬酸鹽緩衝全部（pH 6 4) 以試劑等級的化學物質和去離子水來製備每個上文的試劑。首先藉著將成份混合在一起來製備基本的製品。然後加入私示劑，接著加入雞尾酒。一旦完成製備，便簡單地將膜浸入其中（大约3 〇秒），直到均勻地弄濕爲止。然後在3 7 C下風乾大約1 5分鐘。儲存乾燥的膜，利用乾燥劑使其免於濕氣和光線。將乾的化學膜切成長條片，並可在塗 -40- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） l· ·· ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592664 五、發明說明（38 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製覆‘膠（聚酯薄膜的指 ^ ^ ^ , 馅層内包膠（也就是塗膠），然後貼名裝置上。咸相信當選擇另-種葡萄糖調配物和方法時f 約5公升將可有效地万去時，大 Bl〇DyneA膜。《大’__平万叹的膜’像是已經驚人地發現上诫夕笳％ — <匍匄糖反應性膜，具有檢 '目彳質液擴散至濕的化學成份中^^ + ^ 丨故間 ^ ^ 一予战 <刀中，低至大約5毫克/分升或5 A厘兄/ t升那麼少量葡萄撼6 处毛匄糖的獨特月匕力0現在熟諳此蓺去潘輕易地知曉，本發明之新穎的非侵入性經皮貼片，：把夠精確地、可靠地和定量地檢測個體中的葡萄糖外，本發明之新穎的非侵入性經皮貼片是可由練的人簡單和容易地使用，目此排除了對於使用侵入痛方〈技術的需要。因此，熟諳此藝者應該迅速地知鸱本發明之新穎的非侵人性經皮貼片提供了重大的優點，ς過先前有關於體液分析物之收集和檢測的系統和技術。雖然在本文中描述本發明的乾化學膜2〇時，特別提及某些葡萄糖膜，但應該瞭解根據本發明可使用任何其他適當的膜，像是在美國專利第4,774，192號中描述和解釋的^ 些，將其合併於此以作爲I考。熟諸此藝纟亦應該知曉當上文提及以發色團〇-聯甲苯胺來製備超敏或調節過之膜時，亦可使用任何其適當的發色團，像是四甲基聯笨胺 (ΤΜΒ)。應更明瞭可使用其他的指示劑系統，像是螢光團，或極化分析或酵素的電極，利用本發明之非侵入系統來檢測分析物，只要不破壞本發明之目標即可。此外，熟諳此藝者應該明瞭，上文的討論，關於間質液全此 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 41 - 本紙張尺度適用中國國家標革（CNS)A4規恪mo X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 592664 A7 --------- B7 ___ 五、發明說明（39 ) 的葡萄糖分析，可藉著類似物外推至檢測各式各樣、通常疋在省如間質液之類的生物流體試樣中找到的其他分析物足超敏或調節過之膜的製備，並實行臨床測定。因此，本發明之超敏或碉節過之膜的系統，可應用在例如膽固醇、二酸甘油酯、膽紅素、肌酸酐、尿素、^澱粉酶、L -乳酸、丙胺酸轉胺酶（ALT/GPT)、天冬胺酸轉胺酶（AST/GOT)、白蛋白、尿酸、果糖胺、鉀、鈉、氣、丙酮酸脱氫酶、苯丙胺酸每化酶、嗓呤核：y：酸酵素和苯丙胺酸羥化酶或其受酶質，像是很少提及的苯基_丙胺酸、苯基-丙酮酸鹽或苯基 -礼酸鹽的臨床分析上。基本上測定的格式與先前有關於葡萄糖的描述相同，或可視需要涉及調節過之膜/試劑系統與一或多個額外的薄層（也就是擴展層、阻斷照射層、半透擴散層等等）的組合。製備調節過之膜，對每個上文的分析物併入乾的化學試劑系統，基本上依據與有關製備葡萄糖特異性乾的化學試劑系統I描述相同的方法（例如以流體控制劑來調節該膜，並吸附指示劑/試劑雞尾酒）。因此，該膜的調節可發生在該膜與一或多種乾化學試劑系統之組成接觸之前或同時。一般而言’在丙胺酸轉胺酶（ALT/GpT)測定中，酵素與丙胺較和α -酮戊一酸鹽反應，形成丙嗣酸鹽和毅胺酸鹽。所形成的丙酮酸鹽與2,肛二硝基苯基肼反應，其在 490-520毫微不處產生顏色。高含量的丙胺酸轉胺酶與肝炎^其他肝臟疾病有關。在天冬胺酸轉胺酶（AST/GOT)的測疋中，酵素與天冬胺酸鹽丨和2_酮戊二酸反應，形成草 _______ -42- 本紙ίΓ尺度綱中θϋ家辟（CNS)A4祕（21G497公餐) -------- --T----------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4〇醯乙酸鹽和穀胺酸鹽。所形成的草醯乙酸鹽與2，肛二硝某苯基胼反應，其在490-520毫微米處產生顏色。高含量的草酿乙酸鹽與^肌梗塞、肝炎和其他肝臟疾病，以及肌營養不良性肌炎有關。在白蛋白的測定中，溴甲酚紫定量地與人類血清白蛋白結合，形成穩定的複合物，在6〇〇毫微米處具有最大的吸光度。低含量的人類血清白蛋白與肝病、腎徵候群、營養不良和蛋白質腸病有關。高含量的人類血清白蛋白則符合脱水。前白蛋白可能具有診斷糖尿病和營養不良的價値。正常値爲3_5克/分升（3…5〇克/公升）。_兒童的臨界極限爲10-25克/公升之低點或6〇-8〇克/公升之南點。在膽紅素的測定中，重氮化的對胺基苯磺酸定量地與結合的膽紅素反應，形成偶氮臆紅素，在5毫微米處具有最大的吸光度。高含量的膽紅素與膽管阻塞和肝細胞疾病有關。在二甲亞颯（DMS〇）的存在下，結合（直接）和未結合（自由）的膽紅素兩者均與之反應，然後在成人和新生兒中，代表溶血的失調。成人的臨界極限爲%毫克 /分升（86-513微莫耳/公升）之鬲點，而兒童爲86_342微莫耳/公升；正常値高達〇·3毫克/分升之血清結合膽紅素，但新生兒爲1-12毫克/分升（ 96-308微莫耳/公升）。根據本發明之貼片，在數分鐘之後，將讀取該値的1/5〇。在氣的測定中’異硫氰酸汞與氣離子反應，得到氣化汞，所產生的硫氰酸鹽與鐵反應，得到紅棕色的產物。低含量的氣離子與同肪道或鹽類喪失之腎炎，阿狄孫氏（八化“⑽^症有關。咼含量與心衰竭和克興氏（Cushingfs)徵候群有關。臨 43- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

592664 A7 B7 五、發明說明（41 界極限爲60-90毫莫耳芬# — 士 & 夭今/ a升（預期在本發明之貼片中，該値的1/50)。正常値爲古a田，\ , L馬9:^103¾當量/公升）。在膽固醇的總測定中，膽固醇醋與膽固醇醋酶反應。'總自由的膽固醇更進-步與膽固醇氧化物反應，其轉而產生過氧化物，利用與有色染料〇-聯甲苯胺偶聯的過氧化酶來檢測之。增加的膽固醇含量與粥樣硬化、腎炎、糖尿病、黏液水腫：阻塞性黃晅有關。在甲狀腺機能亢進、貧血、吸收障礙和消耗性徵候群中觀祭到降低的膽固醇含量。正常値爲丨$… 250¾克/分升（隨著飲食和年齡而改變）。2〇〇毫克/分升以上的値，將建議求敎於醫師。在果糖胺的測定中，果糖胺在驗性的p Η値下，還原確基四娃藍。果糖胺可用來管理糖尿病。含量代表葡萄糖的控制。在乳酸的測定中，緒的乳酸脱氫酶（Boehdnger Mannehim)，在菸鹼醯胺腺嘌呤二核甞酸（NAD)的存在下與乳酸鹽反應，產生NADH(NAD還原）加丙酮酸鹽。然後藉著使用酵素心肌黃酶（Unitika)與四銼鹽反應，產生有顏色的甲賸，來檢測NADH。所產生的顏色與乳酸的濃度成正比。乳酸在轉變期的照顧狀況中是有用的，像是支持療法之成效的測量，以便預測死亡率。高含量與臨床結果的嚴重性有關連。血液乳酸鹽已成爲罹患心肌梗塞之患者存活的預後指標，且亦可用來做爲嚴重的新生兒窒息之指標。亦在糖尿病和肝衰竭的患者中發現乳酸毒症。可使用於運動醫學，評估持久力和健康狀況。在靜脈血中之正常値爲5-20毫克/分升；在動脈血中較低（3-7毫克/分升）。臨界極限爲20.7-45毫克/分升（2·3- -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--- S,·. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592664 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製五、發明說明（42 5.0龛莫耳/公升）之高點。在鉀的測定中，離子特異性電極已經是穩定和敏感得足以用來檢測在與皮膚接觸數分鐘之後’預期在貼片中的含量（臨界極限爲在企液中發現之値的1/50 ;也就是〇〇5_〇〇7毫莫耳/公升）。却在轉變期的照顧狀泥中是有用的，像是支持療法之成效的測量，以便預測纪ττ率。高含量的鉀與臨床結果的嚴重性有關連。血液钾値已成爲罹患急性心肌梗塞之患者存活的預後指標。在血漿中之正常値爲3.8-5.0毫當量/公升（與毫莫耳/公升相同）·’臨界極線爲2.5-3.6毫莫耳/公升之低點，或5· 8毫莫耳/公升之高點。在鈉的測定中，離子特異性電極已經是穩定和敏感得足以用來檢測在與皮膚接觸數分鐘之後，預期在貼片中的含量（臨界極限爲在血液中發現之値的 1/50)。在血聚中之正常値爲136-142¾當量/公升（與毫莫耳/公升相同）；臨界極線爲11〇-137毫莫耳/公升之低點，或14 5 -17 0毫莫耳/公升之南點。在三酸甘油酯的測定中，二故甘油§旨與脂蛋白脂酶反應，得到甘油，其在甘油鱗酸氧化物的存在下磷酸化，產生過氧化物。其可利用有色染料和過氧化酶’以本發明之非侵入性經皮系統來檢測之。高含量的三酸甘油酯涉及腎徵候群、冠狀動脈疾病、糖尿病和肝病。在血清中之正常値爲10-1 90毫克/分升。在尿酸的測定中，尿酸與尿酸酶反應，形成尿囊酸和過氧化物，其可藉著適當的方法檢測。高含量的尿酸與痛風、白血病、妊娠毒血症和嚴重的腎損傷有關。正常値爲男性 2.1-7.8毫克/分升，女性2.0-6.4毫克/分升。臨界極限爲ι〇_ 45- Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） r--,,----------------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（43 15¾克/分升之高點（595-892微莫耳/公升）。現在解釋超敏的或調節過之膜的這類實例，可根據明來製造。關於尿素之超敏的或調節過的膜，可藉著將適當濃度的尿素酶、緩衝溶液和對^値之改變敏感的指示劑吸附至調節過的膜内來製備之。當使全血試樣與該膜之試樣接受表囬接觸時，血清被該膜吸收。藉著尿素酶酵素消化出現在並μ中的尿素，藉此釋放出在溶液中之氨。狹後氨可盥適當的指示劑反應（也就是質子化的部花青加⑽cyanide) 染料）。緩衝該膜的pH値至大約8〇，使氨的平衡濃度保持在相對上較低的。在520毫微米處監視指示劑。該特殊試劑系統的其他細節，描述在公開的文獻中，參見例 Spayd，R· W·等人，Clin· Chem·，24⑻：1343。關於E -澱粉酶之超敏的或調節過的膜，可藉著將適當度的衍生受酶質（也就是殿粉）和緩衝溶液吸附至調節過〜膜内來製備之。當將全血試樣塗抹在測試長條片之試樣接受表面時，血清被吸收到該膜中，因此，開始了衍生受酶質被在試樣中之α —殿粉酶消化的作用。該受酶質之消作用釋放出發色團.或螢光團，其可根據已接受之技術和易利用的設備來監視之。該特殊之試劑系統的其他細節，描述在先前在本文中提及的Spayd出版物中。關於膽紅素之超敏的或調節過的膜，可藉著將適當濃度的某些陽離子聚合物（也就是聚合的四價鹽類）和鱗酸緩衛溶液（pH値約爲7.4)吸附至調節過的膜内來製備之。當之如的化容將 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂- 46 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592664 A7 B7 五、發明說明（44 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製間質試樣塗抹在測試县狄u 、，， ^ , _ .、片的忒樣接受表面時，該流體被吸收到該膜中，藉此開私 .R α 。了膽、，工素與陽離子聚合物的交互作用。類父互作用導平双膽紅I的取大吸光度，從440轉變爲460¾微米，並伴瞌苯+ &二々又化考在新咼峰處有吸光度實質上的增加。該特殊之試劑系綠、 ·、、，死的其他細郎，亦發表在先前提及的Spayd出版物中。關於三酸甘油酯（甘、古—此、、丄> > 一 ’由—g日）足超敏的或調節過的膜，可藉著將表面活性劑、γ & , &酶、腺芸三磷酸（ATP)、甘油激酶和L - α甘油磷酸氧化酶 _ 以及二方基咪唑無色染料吸附至調節過的膜内來製備之。士、，、間S I ’表面活性劑有助於解析脂蛋白複合物，使脂醢思 b _ g峰件以與二蛟甘油酯反應，形成油和脂肪酸。然後在甘油：私仕可/由激酶酵素的存在下，利用腺甞鱗5¾將甘油鱗酸化。炊德获1 …、便精f L- α -甘油_酸氧化酶將此叩產生的L-α-甘油磷酸酯氧化成二羥基丙酮磷酸酯過氧化氫。該過氧化氫氧化無色的染料，纟生有顏色的指示劑’其在⑽毫微米處具有高料域。與該特殊之試劑系統有關的其他細節’發表在先前提及的帅咖出版中〇另一種和較佳的三酸甘油酯分析之化學試劑系統，可著將脂酶、甘油脱氫酶、對-碘硝基四銼紫（INT)和心肌酶吸附至調節的膜内來製備之。血清之三酸甘油酯一開與化學試劑系統進行交互作用，並被水解成自由的甘油脂肪酸。現在藉著甘油脱氫酶，在Nad的存在下，將q 的甘油轉變爲二羥基丙酮。與這類轉變作用同時，藉^ 甘如和物藉黃始和自由心 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝--------訂-I 線舞 -47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規恪（210 X 297公髮五、發明說明（45 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在:ADH的存在下 "：乂取大値^則毫微米）。I條片纟毫微米處的吸光度變化’與血清三酸甘油酯的濃度成正比。一關於在間質政中之總膽固醇的超敏或調節過的膜，可藉著將膽固醇§旨水解酶、冑固醇氧化酶、無色的染料和過^ ㈣吸附至調節過㈣内來製備之。當將全血試樣塗棟在 "、m長條片之試樣接文表面上時，血清被吸附至該膜中，藉此開始將膽固醇酯轉變爲膽固冑，藉著膽固醇氧化酶酵素，成膽固醇的氧化作用，#此釋放出過氧化物。然後該過氧化物在過氧化酶的存在下與無色的染料進行交互作用，形成有極重顏色的指示劑，其可藉著肉眼或經由儀器的使用來監視之。與該特殊之試劑系統有關的其他細節，發表在公開的文獻中，參見Dappen，G.N•等人，Clin· Chem. 第 28册，第 5期（1982)，1159。另外，亦可根據本發明，從下列的材料和方法來製備檢測在間質液中之總膽固醇的超敏膜： (a) 膜 1) Corning Costar, Cambridge, MA，Bioblot尼龍加隙度0.22-0.8微米 (b) 指示劑爲大約丨％ (重量/重量）四甲基聯苯胺之去子水的水溶液 (c) 膽固醇特殊的混合試劑雞尾酒 1) 膽固醇氧化酶，每毫升丨5 〇單位活性 2) 膽固醇酯酶，每毫升丨5〇單位活性孔離 (靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 592664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（46 ) 3) 過氧化酶，每亳升5〇單位活性 4) 酵素的穩定劑-白蛋白〇2%(重量 ⑷調節和流體控制之試劑-聚乙缔吨心體積)和二辛基硬代號培酸鹽。.2% (重:: 合物（0.35%)，全部以〇丨p # 丁命一故來 π以ϋ.ι M檸棣酸鹽從試劑等級的化學物質和去離（p .) 、+、1〜 ^术製備每種新鮮的上將：們混合在—起’成爲一均質的溶液， =地浸入其内（大約30秒），直到均句地异港爲止。炊後在大約37T下將其風乾M八於 …' 風乾15分叙。將其與乾燥劑一起儲，’保護其免於濕氣和光線。將該乾的化學膜切成長條片，並在塗有黏膠之聚醋薄膜的摺層内包膠（也就是膠），然後貼在裝置内。另外，亦可彳文下列的酵素落液製品來製備檢測膽固醇〜膽固醇反應性調配物的超敏或調節過之膜，此時可將酵素落液與基本溶液一起調配，如同稍早有關於葡萄糖貼片葡萄糖反應性調配物的描述。膽固醇醏音浣液製品欲製造30毫升： 0-聯甲苯胺5.45克/公升辣根過氧化酶 143單位/毫克膽固醇氧化酶20.0單位/毫升膽固醇酯酶 605單位/毫克干丨〜一旦製備好這樣的膽固醇反應性調配物，可在適當的膜材料將其風乾’像是由Gelman Sciences供應的聚醚礙膜Supor 163*5毫克 [259.55] 塗之之 1.65毫克 [25.1單位/毫克]23.9毫克 [160.0單位/毫克]1134毫克 . ^ I ^ --------^---------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 592664 A7 Β7 47 五、發明說明（ 450 ’ 或由 paui Gelman供應的 BioDyne A或BioDyne B膜，並與本發明之濕的化學成份1 〇一起使用，像是由大約1 % 竣基聚亞甲基和大约1 〇%丙二醇所構成的忌水性凝膠。關於檢測乳酸鹽之超敏的或調節過的膜，可由例如下列的公式來製備’將其與在上文中有關葡萄糖貼片之葡萄糖反應性調配物描述的基本製品混合，然後使適當的膜材料吸滿’像是由Gelman Sciences供應的聚醚颯膜Supor 45〇，或由 Paui Gelman供應的 BioDyne A或BioDyne B 膜。乳酸鹽貼片之乳酸鹽反應性調配物以100毫升爲基礎 PVP K-30 6.0% K'p〇4 0.15Μ BSA 0.10% LDH(兔肌肉）15000單位（Boehringer Mannehim) NAD 2.0 mM(Unitika) 心肌黃酶II 10000單位（Dojindo)

WST4(四銼）ro mM 關於肌酸酐的超敏或調節過之膜，可藉著將適當濃度的肌酸酐亞胺基水解酶和氨指示劑（也就是溴酚藍）吸附至調節過的膜内來製備。當將間質液試樣塗抹在該膜的接受表面上時，間質液試樣被吸收到該膜内，藉此開始肌酸酐與酵素肌酸酐胺基水解酶的交互作用，結果釋放出氨。氨藉此與指π劑反應，並以肉眼或利用傳統的儀器來監視發展的顏色。與孩特殊之試劑系統有關的其他細節，發表在公 -50- • l·--τ--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ! Μ & 10 ¾ 公 97 592664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（48 ) 開的文獻中，參見例如丁offaietti，J.等人，Clin. Chem.，第29 册，第 4 期（1983)'684。亦企圖在 Eastman Kodak Company of Rochester，N.Y.發；展的多測試長條片之型式（在後文中稱爲 "Kodak格式"）中，使用本發明之乾的化學試劑系統。在此處放置可滲透的材料（也就是擴散層），使其連續與處理過之膜的試樣接受表面接觸，這類收縮將影響（改變）間質液通過該膜運送的速度和量，結果由在該膜内的分析物特異性成份調節反應的速度和範圍。在運送較高血液分析物含量的試樣通過該膜時，可能導致過度富含該分析物，並因此縮短了測量的可用範圍。本發明亦企圖改編該膜，使其適用於在Liotta之美國專利第4,446,232號中描述的置換.免疫測定型式，將其完整内容合併於此以作爲參考。在結構上，以利用酵素標示的抗原或抗體塗覆該膜的接受表面（在後文中稱爲”酵素標示的共轭物π)。塗覆接受表面的應用方法，確保防止貫穿塗覆材料進入該膜的基質中。値得注意的是免疫化學試劑系統的平衡，併入該調節過的膜的酵素之色原或勞光原受酶質，使其得以避免與表面塗料在物理上分離。試樣與在该膜表面上的塗料接觸，結果置換了酵素標示之物質。酵^ 標示之共耗物的置換’以動力學平衡爲基礎，其係由於在試樣中出現的分析物，與共軛物競爭與在表面塗料中之分析物模仿物的結合而引起。被置換之酵素標示的共軛物，連同一部份的試樣流體部份，被吸收到該膜的基質中。該共軛物的酵素部份與 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--- 1Τ---------錚， -51 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592664 A7 —_____—逆___ 五、發明說明（49 ) 酵素有特異性之受酶質進行交互作用，並藉此在顏色或螢光上產生可辨別的變化，其代表感興趣的分析物。可利用肉眼（在顏色改變的案例中），或藉著爲了該目的而設計的儀器來觀察該變化。在實行本發明時，應該先徹底清潔待測試的標靶皮膚區。這可藉著以水徹底沖洗該區，然後容許其乾燥而完成。一旦清潔好了，如果分開使用皮膚滲透促進劑，便應該以足夠的量將其塗抹於皮膚區一段充份的時間。通常不預設用量，但塗抹的量應該如同上述是有效的。時間應足以容許皮膚滲透促進劑滲透皮膚，以便幫助諸如間質液之類體液的萃取。通常僅需數秒。當然，如果選擇皮膚滲透促進劑，它應該不以任何方式干擾正在研究中的分析物。隨後，應該立即應用非侵入性經皮系統，像是在圖1A、 IB、1C或2中描述的貼片，使得濕的化學成份1 〇直接並持續地與乾淨的皮膚區接觸，其可或可以未以皮膚滲透促進劑預先處理，而乾的化學成份2 〇直接並持續地與濕的化學成份1 0接觸。較佳的是，這類應用應該持續大約3到i 5 分鐘之間的期間’最好是大約4到大約6分鐘，而更佳的是大約5分鐘。此外，爲了持續和均勻地弄濕乾的化學成份2 0，濕的和乾的化學成份1 〇和2 〇，應該在應用於皮膚之前才彼此接觸，以便進行可靠的分析物檢測。然而，不希望限制任何特定的作用原理或機制，咸相信位於貼片之下的機制如下。首先，在貼片中的化學物質暫時地溶解皮膚的脂質障礙，其封住角質層最上的死細胞。 _____^52 _ 本紙張尺度適用47國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公^-------- —；---------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------0 592664 A7 Β7 五、發明說明（50 ) 其結果爲藉著將其轉變爲可半通透的膜而貫穿角質層，通過它取回間質液所含有的葡萄糖。得自間質液的葡萄糖與本專利的運送介質混合，擴散通過皮膚，到達在含有葡萄糖-特異性反應劑的膜上，化學反應的位置。在大約3 _ 4 分鐘之後，達到生化平衡，產生終點的顏色反應，其可藉著高敏感性反射計，以光學方式測量。現在參圖ΙΑ、1B和1C，以及圖2，其中顯示經皮貼片} 的透視圖，其展開的顏色色調代表在體内檢測到感興趣之分析物的存在（亦可能是它的濃度）。如同在前文中討論的。貼片1具有圓滑矩形之形狀（如同所示），但亦可以具有其他想要的形狀，像是在圖3 - 8中的描述。貼片1的上表面32通常包括圓形的洞孔33，看到其露出膜2〇。一般而g ’貼片1的下表面（未顯示）包括黏膠層，並可固定在患者的皮膚上。然後從皮膚中萃取某些感興趣的分析物，並通過類似凝膠的運送介質運送至膜2〇。在膜2()處，關於經過萃取之感興趣的分析物，發生生物或化學的反應，發展出有顏色的指示劑，其代表在體内有該分析物的存在。展開顏色的色調指示，亦可代表在體内之該分析物的濃度範圍。例如，感興趣的分析物可能與血糖有關，並因此在膜上展開之顏色色調將代表葡萄糖含量。可藉著貼片萃取其他感興趣的分析物，並用來在膜2〇上展開與膽固醇、二酸甘油酯、膽紅素、肌酸酐、尿素、泛·澱粉酶、 L -乳酸、丙胺酸轉胺酶（alt/gpt)、天冬胺酸轉胺酶 (AST/GOT)、白蛋白、尿酸、果糖胺、鉀、鈉、氣、丙鲷 -53- 本纸張尺度適用中國國家標準（CMW Ad相政 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 / ·)1 Λ λ" .、、 592664 A7 -------------B7 五、發明說明（51 ) 酸脱氧氫酶、苯丙胺酸羥化酶、嘌呤核：y：酸酵素和苯丙胺酸幾化酶或其受酶質，像是很少提及的苯基-丙胺酸、苯基-丙酮酸鹽或苯基-乳酸鹽有關的顏色指示。現在參考圖47，其中顯示測試長條片2000的透視圖，其展開的顏色色調代表在體内有感興趣之分析物的存在（亦可能是它的濃度）。長條片2〇〇〇通常具有矩形的形狀。長條片2000的上表面2200含有測試區2400。一般而言，會將一滴體液（像是血液、尿、唾液、汗及其類似物）放置在測試區2400。關於在放置之液體内的感興趣之分析物，發生生物或化學的反應，在長條片2〇〇〇上發展出有顏色的指示劑，其代表在體内有該分析物的存在。展開顏色的色調指示’亦可代表在體内之該分析物的濃度範圍。例如，感興趣的分析物可能與血糖有關，並因此在長條片2〇〇〇上展開之顏色色碉將指示葡萄糖含量。其他感興趣的分析物，像疋在上文时論有關於經皮貼片1的那些，亦可在測試區 2400處理，並用來展開與該分析物之濃度有關的顏色指示。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製現在參考圖48A和48B，其中分別顯示適用於讀取在圖 1A、IB、1C或圖2之經皮貼片上，展開之顏色和色調的手提式反射計3000的上方和側面圖。反射計3〇〇〇包括在半-圓筒狀之箱子3400—端上的感應器頭3200，其可舒適地以一隻手握住。π讀”按鈕3600可啓動反射計3000，在感應器頭3200處進行顏色和色調的測量。液晶顯示器（LcD)38〇〇對反射計3000的使用者提供了數字的輸出，其指示顏色色調，像是例如電壓量，或是一些可測量的，與讀取顏色色 •54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 592664 A7 B7 五、發明說明（52 ) 凋有關的數量或品質，像是例如濃度範圍。顯示器3 8〇〇亦可％使用者提供其他的重要資訊，像是每天的日期和時間。如果顯示器3800能夠產生依字母順序排列及/或圖表的和分數特徵，亦可使用該顯示器對使用者提供訊息，或泎與使用的指|、錯誤指示、圖像、提醒信號及其他類似者有關的訊息。兩個關鍵的切換器，，目綠，，按鈕4〇〇〇和，，選擇按鈕4200位在反射計的表面。使用這些按鈕4〇〇〇和 4200，使用者可設定日期和時間的資訊。可更進一步使用這些按鈕來預設鬧鈴，提醒使用者何時需要讀取。使用者更可以使用按紐4000和4200，進入反射計3〇〇〇内的資料内，其爲確保精確地測量和輸出資訊所必要的。例如，使用者可選擇貼片1的製造批號密碼，或輸入顏色/色調資料’以便校正反射計3000，或選擇將執行之測試的類型，例如葡萄糖改爲膽固醇。電池44〇〇位在反射計的頂端。亦可提供外部連接埠（未顯示），容許使用者將反射計3〇〇〇連接到個人電腦’或電話線，或以紅外線通訊連結以便傳送讀數。反射計3000更包括揚聲器4600(未顯示），其可產生聲音，像是鬧鈐聲或確定進入日期的聲音。反射計3000的操作，藉著提出其與諸如在圖ία、⑺和 1 C ’以及圖2中解釋之經皮貼片1 一起使用的下列實例而更徹底地瞭解。一旦應用在皮膚上，經皮貼片1需要大約 3 - 5分鐘的培養時間，依據包括溫度的許多因素而定。例如，最好是將經皮貼片1貼在患者前臂内側的皮清上。一旦將經皮貼片應用在皮廣上，使用者便可壓下選擇按鈕 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公,¾ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 0 I n *1 i - n n n 一口，t ·ϋ n - 1 I n n m I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592664 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（a ) 4200 ’開始使用者的選擇，反射器計算或預先設計好的倒數#時’其測量所需的培養和指示萃取之分析物的顏色色 "周之展開的時間。在終止時間之後，聽得見的鬧铃提醒使用者現在是進行讀取的時間。然後將感應器頭32〇〇的圓筒形突出之鼻部4800，通常其大小和形狀配合洞孔3 3的圓形’插入經皮貼片1的洞孔3 3中，並與膜2 0相鄰。然後使用者壓下’’讀’’按鈕3600，啓動裝置並開始反射計3000的操作’檢測並測量在膜2 〇上出現的任何展開的顏色和色调°然後在顯示器3800上輸出諸如相對於檢測之顏色色調的信號電壓値，或相對於檢測之顏色色調的分析物濃度的數據’以供使用者考量。另外或額外的，該數據亦可經由外卩連接埠輸出’在遠處處理和分析，告知使用者分析物濃·度的資訊。現在參考圖49，其中顯示在圖48 A和48B中之手提式反射汁3000之感應器頭32〇〇的橫切圖。感應器頭32〇〇含有雙重的光源’以便增加反射信號的強度，並更均勻地照亮膜 2 〇的標乾表面，在那裏展開指示出現之分析物和濃度含量的顏色和色調。關於膜2 〇，以對垂直線54〇〇的特定角度® ’將發出兩個光的兩極眞空管（LEDs) 5000放在罩子 5200上。相對於待檢測之顏色色調，LEDs 5000可以具有任何適當的顏色。例如，已經發現具有大約637毫微米之波長的紅色LEDs 5000，在葡萄糖分析物的測試中，檢測在得自使用適當的發光團或螢光團指示劑，像是〇 -聯甲苯胺、四-甲基苯胺及其類似物的膜2〇上展開之顏色色 -56- (請先53讀背面之注意事項再填寫本頁) PJI · 裝 · 木纸張尺/f 用中國 ϋ Δ,ι ta ία /„·,Λ

> - - I ¾ / y X U 1 /*- r 5 592664 A7 B7 經濟部智慧財產局消费合作社印製五、發明說明（54 ) 调’產生極佳的結果。亦可使用其他顏色的LEDs，像是綠色’或紅外線，或許與紅色的LEDs連合使用，依據所選擇的發光團或螢光團指示劑。罩子52〇〇以低膨脹性的塑膠建造’像是Ryton，最好是具有不-反射的表面，並應該對光源的波長而言是不透明的，以便實質上排除來自由 LEDs 5000放出之光漫反射的任何背景信號。角度@可以疋任何使鏡反射減至最少的角度，且最好是大約4 〇或4 5 度。LEDs 500關於其放出的光輸出，分別具有相對上較窄的入射角（例如1 5度）。從LEDs 5000輸出的光直接沿著光管（或平行光管）5600，通過在感應器頭3200之突出鼻4800 中的洞孔5800 ’照亮標靶表面。可在製造反射計的期間，沿著光管5600的長度調整LEDs 5000的位置，來改變標靶表面照明的強度，以及在光管中側反射的影響和要求。將光敏晶體管6000放在罩子5200上，並使其沿著垂直線 5400 ’朝向經皮貼片1之膜2 〇的標乾表面。光敏晶體管同樣地具有相對上較窄的觀察角，例如1 5度。從膜2 〇之標靶表面放出的反射光，通過在感應器頭32〇〇之突出鼻48〇〇部份中的洞孔5800，並直接沿著光管（或平行光管）62〇〇至光敏晶體管6000。可在製造反射計的期間，沿著光管62〇〇的長度調整光敏晶體管6000的位置，來改變反射計在讀取 “乾表面党度和顏色色調時的敏感性和对受性。以舉例說明的角度Θ補償和對稱的方位來排列leDs 5000和光敏晶體管6000，足以將在膜20之標靶表面扣除鏡反射的檢測減至最低，並降低與垂直線5400有關之旋轉錯誤的影響，其 k ---------^----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -57- 592664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（55 ) 可能是由於標靶表面的稍微不平均之照明。現在參考圖5 0，其中顯示適用於讀取在圖4 7之測試長條片2000上展開之顏色色調的桌上型反射計3000,的透視圖。反射計3000,包括讀取位置3200,。f，讀’’按鈕3600使反射計3000’啓動，在讀取位置3200,處進行顏色色調的測量。液晶顯示器（LCD)3800對反射劑3000,的使用者提供數字的輸出，其指示檢測到的顏色色調，或相當於讀取之顏色色調的一些可測量之數量或品質。顯示器38〇〇亦可對使用者提供其他的重要資訊，像是每天的日期和時間。如果顯示器3800能夠產生字母及/或圖表的，以及數字的特徵，則該顯示器亦可用來對使用者提供訊息，或許是有關於使用的指導、錯誤的指示、圖像、提醒信號及其類似物的訊息。兩個關鍵的切換器”目錄”按鈕4〇〇〇和，，選擇,，按鈕 42 00位在反射計3000’的表面。使用這些按叙4〇〇〇和4200, 使用者可設定每天的曰斯和時間之資訊。這些按鈕4〇〇〇和 4200更可用來來預设鬧铃，提醒使用者何時需要讀取。使用者更可以使用按鈕4000和4200，進入反射計30〇〇,内的資料中’其爲確保精確地測量和輸出資訊所必要的。例如，使用者可選擇測試長條片2〇〇〇的製造批號密碼，或輸入顏色/色調資料，以便校正反射計3〇〇〇，，或選擇將執行之測試的類型，例如葡萄糖改爲膽固醇。可提供外部連接埠 (未顯不），容許使用者將反射計3〇〇〇，連接到個人電腦，或電話線，或以紅外線通訊連結以便傳送讀數。反射計 3000’更包括揚聲器4600(未顯示），其可產生聲音，像是鬧 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-58- 592664 A7 B7 i、發明說明（56 終聲或確定進入日期的聲音。經濟部智慧財產局員工消f.合作社印製反射計3000,的操作，藉著提出其與諸如在圖47中解釋之測試長條片2000 —起使用的下列實例而更徹底地瞭解。使反射計3000,啓動，並憑著電壓値來辨認是否將測試長條片放在溝槽7000中。如果沒有，反射計3000’便提醒患者插入長條片。反應將測試長片插入溝槽7〇〇〇内，反射計將 3 〇〇〇»將提醒患者放置足夠含量的體液，像是血液、尿、嗟液、汗及其類似物，將其放置在長條片2〇〇〇的測試區 2400上。關於在放下之流體内的感興趣的分析物，發生生物和化學反應，在長條片2〇〇〇上展開有顏色的指示劑，其色調可能與分析物的濃度範圍有關。然後開始計時器，以檢測到電壓量爲基礎，測量在預定的第一段時間内，是否充份地進行化學反應，該時間可能是使用者選擇的、反射叶計算的，或預先設計的。如果沒有，便催促患者利用新的長條片開始測試過程。如果在第一段時間發生充份的進订’便開始計時器，測量第：段時間，其可能是使用者選擇的反射计计算的，或預先設計的，以便檢測測試過程的完成。在一個受到支持的測試過程中，第二段時間期滿，啓動反射計3000,的操作，來檢測和測量在長條片2〇⑼ 上的顏色色調。然後在顯示器3_上輸出諸如相對於展開〈顏色色調的信號電壓値，或相對於展開之顏色色調的分析物農度的數據，以供使用者考量。在其他受支持的測試 =序中，反射計3,操作，以便測量在長條片麵上指示仏測到（顏色色調的電|値。如果在第二段時間期滿之 592664 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（57 前，測量到的電壓値穩定下來，然後在顯示器38〇〇上輸出諸如相對於展開之顏色色調的信號電壓値，或相對於展開之顏色色調的分析物濃度的數據，以供使用者考量。另外或額外的’該數據亦可經由外部連接埠輸出.，在遠處處理和分析’告知使用者分析物濃度的資訊。結果，丨）測量到的電壓値不穩定，或2 )測量到的電壓値下降至可接受的閾値之下，顯示錯誤的訊息，催促患者利用新的長條片開始測試過程。 ° 現在參考圖51，其中顯示在圖5〇中之桌上型反射計 3000’的讀取位置32〇〇’的橫切圖。讀取位置32〇〇，含有雙重的光源，增加反射信號的強度，並更均勻地照亮長條片 2000的標靶表面。關於長條片2〇〇〇，以對垂直線54〇〇的特定角度〇,將發出兩個光的兩極直空管（LEDs)5〇〇〇放在罩子5200上。相對於待檢測之顏色色調，LEDs 5000可以具有任何適當的顏色。例如，已經發現具有大約637毫微米之波長的紅色LEDs 5000，在膽固醇分析物的測試期間，檢測在得自使用適當的發光團或螢光團指示劑之長條片2〇〇〇上展開的顏色色調，產生極佳的結果。亦可使用其他顏色的 LEDs ’像是綠色，或紅外線，或許與紅色的LEDs連合使用’依據所選擇的發光團或螢光團指示劑。罩子52〇〇以低膨脹性的塑膠建造，像是Ryt〇n，最好是具有不-反射的表面’並應該對光源的波長而言是不透明的，以便實質上排除來自由LEDs 5000放出之光漫反射的任何背景信號。角度®可以是任何使鏡反射減至最少的角度，且最好是大約 -—m--,--------裝-----^----訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 592664 A7 B7__ 五、發明說明（58 ) 40或45度。LEDs 5000關於其放出的光輸出，分別具有相對上較窄的入射角，例如1 5度。從LEDs 5000輸出的光直接沿著光管（或平行光管）5600，通過在反射計盒子頂部 7200中沿著溝槽7000的洞孔5800。可在製造反射計的期間，沿著光管5600的長度調整LEDs 5000的位置，來改變標靶表面照明的強度，以及在光管中側反射的影響和要求。將光敏晶體管6000放在罩子5200上，並使其沿著垂直線5400，朝向長條片2000的標靶表面。光敏晶體管6000同樣地具有相對上較窄的觀察角，例如1 5度。從長條片2000 之標靶表面放出的光，通過洞孔5800，並直接沿著光管 (或平行光管）6200至光敏晶體管6000。可在製造反射計的期間，沿著光管6200的長度調整光敏晶體管6000的位置，來改變反射計在讀取標靶表面亮度和顏色色調時的敏感性和耐受性。以舉例説明的角度0補償和對稱的方位來排列 LEDs 5000和光敏晶體管6000，足以將在長條片2000之標靶表面扣除的鏡反射減至最低，並降低由於標靶表面稍微不平均之照明所引起的任何有害影響。現在參考圖52 A和52B，其中顯示根據本發明之反射計 3000/300CT電路的兩個具體實施例之方塊圖。光源1000由方波電流驅動，放出光10400之脈衝，其照亮標靶表面 10600。在一個具體實施例中，如同在圖52A中所示，藉著振盪器10200產生方波。在另一個具體實施例中，如同在圖52B中所示，藉著微處理器14200產生方波。如同在圖 4 9和5 1中所示，光源可包括一對相同或不同顏色的LEDs -61 - 木紙張尺谪用中國國玄橒準（CNS)A4規格（210 x 297公《 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-----^----訂-------- 592664 μ B7 五、發明說明（59 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5_。在使用不同顏色的情沉T，LEDs可同時或交替地發出脈衝。光10400的脈衝，以75赫兹之頻率和5〇%的佔 2因素從光源10000輪出。可選擇任何的頻率，其限制條件爲它不包括協振或亞-協振的A C線電壓，也褚暑5 〇山 6〇赫兹，並長得足喻標乾表面，並容許測量期間内，取得在統計學上有意義之數量的反射性試樣。由光源1000照亮的標靶表面1〇6〇〇，可包括例如類似在圖1 A、1 Β和1 c，以友圖2中所示的經皮貼片丨的膜 2000，或是類似在圖47中所示之長條片2〇〇〇的表面。另外，亦可藉著光源10000照亮任何其他的受酶質。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表出止被照亮的標靶表面10600，反射出被接受的光1〇4〇〇，並因此射出符合在標靶表面10600展開之顏色和色調的光 10800，其可藉著光學檢測器^ ι〇〇〇來檢測。如同在圖4 9和 5 1中所示，光學檢測器110〇〇可含有光敏晶體管6〇〇〇。光學檢測器1 1000在差示放大器之結構中，產生一對差示的輸出1 1200和1 1600，彼此異相18〇度，其峰間電壓代表檢測到之標靶表面10600的顏色和色調。將一對差示輸出i 12〇〇和Π600，應用在差示放大器上（進行不平均的轉換），產生單一輸出信號12200，其峰間電壓代表檢測調之標靶 w 10600的顏色和色調。將光學檢測器H〇〇〇的第二次輸 1 1600 ’在應用於差示放大器U4〇〇上之前，先應用於緩衝器1 1800。亦將緩衝器1 1800輸出應用於積分儀12〇〇〇，其將信號與參考電蜃做比較，並積分比較的結果，產生D C 信號1 6200，使光學檢測器產生偏壓，回到其設計的靜 62- 本紙張尺度適用國家標準（CNS)A4^格⑵Qx 297公爱 592664 A7 __________37 ___ 五、發明說明（60 ) 休作點，並因此補償任何檢測到之周圍⑴q背景光。差示放大备1 1400的輸出.12200，因此提供了信號，當光源照明時，其峰間電壓値指不標乾表面的顏色和色調，相反的當關掉光源時，則指示與周圍DC光在標靶表面之影響有關的任何顏色和色調。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製然後將差不放大器114〇〇的輸出122〇〇應用在同步檢測器 12400上同步檢測器12400亦接受光源1〇〇〇〇驅動的信號其從振盈器1〇2⑼輸出，並獲得與當光源1〇〇〇〇照亮和未照宂標靶表面時有.關的資訊。因爲將由光學檢測器 1 1000來檢測該照明，並因爲得自差示放大器n4〇〇的信號輸出12200受到被檢測之照明的影響，所以同步檢測器 12400可處理輸出122〇〇，全波整流得自差示放大器王μ⑻ =信號輸出12200，並產生實質上穩定的DC電壓，其指示 :靶表面的顏色和色調。然後在進行任何後續的處理之 d，使知自同步檢測器124〇〇的輸出126〇〇經過低頻濾波，移除任何包括由於同步檢測過程而產生的高頻率部份。與光源10000相鄰之處，爲溫度感應器128〇〇，或許有些 σ二、力學韓合。溫度感應器128⑽產生輸出13000，其代表在光源處或接近光源處的溫度。該資訊對於考量由光源10000放出之光10400的光度和強度是很重要的，其將隨者溫度的變化而改變。在放出的光1〇4⑻中，任何有經驗的光度或強度的改變，引起的相對應之輸出信號126〇二〇的改變。利用溫度指示資訊的知識，在後續處理由同步檢測器12400輸出之信號126〇〇的期間可進行適當的動作，以便 -63- 592664 A7 _________ _ B7 五、發明說明（61 ) 考量在放出的光中，溫度驅動的改變，以及在輸出信號 12600中的相對應變化。現在特別參考圖52A。根據本發明第一個具體實施例，先削描述的反射计j 〇〇〇 / 3 〇〇〇f的組件包含在該事例中，像疋上述之手提式或桌上型的裝置。反射計⑼0，經由外邵連接埠13200輸出信號12600和信號13〇〇〇，並經由通訊連結13400，至與反射計3000/3000,分開或遠離的個人電腦136，並在該處處理信號。如果反射計3〇〇〇/3〇〇〇,與個人電腦13600緊鄰，通訊連續13400可包括例如多股的電纜，如果與個人電知13 6 0 0遠離’則爲電話線或紅外線無線電話。可使用PC/MCIA卡（未顯示）做爲反射計3000/3000,與個人電腦1 3 600的界面。當然，亦將明瞭必定包含未顯示但在此項技藝中已熟知的適當設備，做爲反射計3〇〇〇與電話線的界面。在個人電腦1 3 6 0 0中，藉著内部的數位-對_ 類比的轉換器13800，將接受的信號12600和13000轉變爲數位値。然後藉著内部的處理元件14000處理這些數位値，產生與分析物濃度値有關的資訊。然後由個人電腦 13 600，在其顯示螢幕上顯示所檢測到的濃度資訊，並儲存在電腦記憶體中，以便隨後取回、考量、分析和傳送。在本具體實施例中，從反射計之”讀”按鈕3600、”目綠，，按短4000和π選擇”按叙4200輸出的信號，參見圖48A，亦經由外部連接埠13200並經過通訊連續13400傳送至個人電腦 13600 。現在特別參考圖52B。根據本發明第二個具體實施例， -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · m «n an n _1 I ϋ 訂------ 丨經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（62 ) 所有反射計3000/3000,必要的讀取和處理之組件均有利地包含在該事例中，像是上述之手提式或桌上型的裝置。其提供自備的手提裝置。將信號12600和信號13000提供給位在反射計3000/3000’箱子内的微處理器14200。微處理器 14200包括類比-對-數位的轉換器功能元件14400，將類比信號12600和13000轉變爲數位値。然後藉著微處理器 14200處理這些數位値，產生與受檢測之分析物濃度値有關的資訊。然後由反射計3000/3000,在液晶顯示器3800上顯示所檢測到的濃度資訊，並儲存在微處理器14200的記憶體14600中，以便隨後取回、考量、分析和傳送。提供外部連接埠14800，經由微處理器14000，以便容許經過通訊連結13400將已檢測之濃度資訊與個人電腦13600聯絡。通訊連結13400可包括例如，如果反射計3000/30〇〇,與個人電腦13600緊鄰。通訊連結13400可包括例如多股的電纜，如果與個人電腦13600遠離，則爲電話線。較佳的是，微處理器14200包括適當的電路組件，在反射計3〇〇〇/3〇〇〇,與電話線之間形成界面。另外，微處理器142〇〇亦可利用光源10000，以便容許越過光學通訊連結與已檢測之濃度資訊聯絡，像是紅外線連接。在本具體實施例中，處理器利用已檢測之濃度資訊適當地調節光源，以便完成數據的聯絡。將"讀’’按鈕3600、’’目綠”按鈕4〇〇〇和”選擇”按鈕4200輸出的信號，參見圖48A，連接輸入微處理器14200。使用”讀，，按紐36000，使用者使反射計3000/3000’啓動，進行顏色色 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐）丨丨 —·！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 592664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 — B7 --------------- 五、發明說明（63 ) 調的測量。然後液晶顯示器3800對使用者提供數字的輸出’其指示顏色色調，或與讀取之顏色色調有關的一些可測量之數量或品質。使用π目綠”按鈕4000和，，選擇，，按叙 4200，使用者可設定每天的日期和時間資訊，要求現在的每天的日期和時間資訊，設定鬧鈴，提醒使用者何時需要進行讀取，進入反射計的資料，像是經皮貼片丨的製造批號在、碼’或輸入顏色/色1周資料，以便校正反射計，並選擇將要進行之測試的類型，例如葡萄糖改爲膽固醇。可將揚聲器15000與微處理器14200連接，對使用者提供聽得見的信號，像是鬧鈴。現在參考圖53Α和53Β，其中顯示在圖52Α和52Β中分別解釋的本發明之反射計之相似部份的電路圖。在圖52α之具體實施例中的方波振盪器10200，包括利用適當連接之電阻器和電容器建構的傳統LM555計時器集成電路151〇〇，在線15200上以選出之頻率，例如大約75赫茲，並具有選出之佔空因素，例如大約50%，產生方波輸出。另外，在圖 52Β之具體實施例中，由微處理器丨42〇〇產生方波，並在線 15200上由緩衝器10200,提供輸出。將在線152〇〇上輸出的方波應用在一對串聯的LEDs 5000上，其放出光的脈衝，而光量調節電路15400包括在光源1〇〇〇〇内的電位計156⑻。經由使用電位計所提供之調節，包括工廠進行的調節，設定從反射計3000/3000^LEDs 5〇〇〇輸出的脈衝光之含量或強度。更特定而言，調節包括反射計3〇〇〇/3〇〇〇，的第二次校正。在T文中提供如何實行該校正i^呈更完整的解釋。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-66- 592664 A7 B7 五、發明說明（54 ) 經濟部智慧財產局消費合作社印製經過調制之光從標乾表面反射，並藉著光學檢叫器 1 1000來檢測（具有最少的光譜反射成份）。該光學檢測器 1 1000包括光敏晶體管6000差示連接至另一個晶體管15800，其中差不連接的光敏晶體管和另一個晶體管實質上共享類似的操作特徵。差示連接，意指光敏晶體管6〇〇〇的發^ 和印體管15800彼此連接。由從電壓分配器電路16〇〇〇輸 1仏唬驅動晶體管15800的管座，設定檢測器丨1⑻〇的靜操作點。光敏晶體管6000的管座則由在線162〇〇上的回信號驅動，在下文中將更詳細地描述，以便對光敏晶體加偏壓，使其回到最佳的靜態操作點，因此考量到^ DC光的檢測。電流鏡電路164〇〇對以差示連接來連接之敏晶體管6000的發射器和晶體管158〇〇，供應固定的恆電流。光敏晶體管6000在其收集器上產生第一個差示輸出作 1謂。晶體管15800在其收集器上產生第二個差示輸出 1 1600。第一個和第二個差示輸出信號112〇〇和116⑼，彼異相180度，並各自具有學間電譽，其代表檢測到的光包括其顏色和色調，其係從標靶表面反射出。將第二個疋示輸出信號1 1600應用在緩衝器118〇〇上，其包括連接雪壓隨動器的操作放大器16600。將從緩衝器118〇〇輸出的信應用在積分器12_上，其包括連接積分器的操作从大器16800。積分器12000進行緩衝之信號i i6〇〇#Dc參考電壓：比較’並積分該比較的結果，纟線162〇〇上產生反饋的信號’其電壓與在光學mn_之想要的靜態操出態饋管圍光定號信此差號放 i.--：--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -67- Λ7 B7 經濟部智慧財產局消費合作社印製五、發明說明（65 作點和it著光敏晶體管6_檢測之由於㈣（dc)光引起的千均電壓轉換、在不同對中的溫度改變，以及諸如组件老化〈類的其他外在因素之間檢測到的錯誤成比例。炊後將在線162〇0上產生之反饋信號應用在光敏晶體管6〇〇〇的基座，加偏壓使組件回到較佳的靜態操作點，並因此考量這些外在的因素，在所產生之[個和第二差示輸出信號 11200和1 1600的峰間電壓中，其將另外導致與從光源 10000中放出之反射脈衝光的顏色和色調檢測有關的測量錯誤。一將第一個和第二個差示輸出信號丨12⑻和i 16⑼應用在差不放大器1 1400上，其包括差示連接的操作放大器17〇〇〇。差不放大器1 1400從第二個差示輸出信號中扣除第一個差示輸出信號，在線172〇0上提供單一的輸出信號122〇〇,: 具有峰間電壓，代表檢測到的光，包括其顏色和色調，其係從標靶表面反射出的。藉著DC阻斷電容器174〇〇，移除任何在該輸出信號122〇〇中的DC成份。殘餘的Ac成份，包括一般所謂的方波，其峰間電壓與由光敏晶體管6〇〇〇檢測到的反射光成比例，並代表該光特有的顏色和色調，然後將其應用於同步檢測器12400上。同步檢測器12400接受由方波振盪器1〇2〇〇輸出的方波信號，並用它來進行輸出信號12200的同步全波整流（解調制作用）’產生只質上穩定的DC電壓’指示在標乾表面的顏色或顏色色調。該同步檢測過程更具有排除任何在由於周圍（AC)光引起之輸出信號Π200上的轉變的功能，例如藉 L____-68- 本纸張尺度適用t國國家標準（CNSM4規烙（210 x 297公f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592664 A7 B7____ 五、發明說明（66 ) 著光敏晶體管6000檢測到，得自螢光的周圍光。更特定而言，同步檢測器i 2400的功能爲產生實質上穩定的D C電壓，其精確地測量衍生自光學檢測器，並未受到任何D C 影響之輸出信號12200的峰間AC電壓。同步檢測器12400包括操作放大器19200，其以接受的方波信號爲基礎，選擇性地建構，提供輸出信號12200的反轉或未-反轉之單一增益處理。該功能係經由多個CMOS切換器的動作而提供。第一個CMOS切換器18000缓衝並反轉方波信號的相位，並驅動第二個CMOS切換器18200和第三個CMOS切換器18400。第二個CMOS切換器18200的功能爲相位轉換器，如此使第一個和第二個CMOS切換器在線 18600和18800上產生方波輸出信號，其彼此異相180度。將那些信號其中之一（線18800)應用在第三個CMOS切換器 18400上，並將信號中另一個（線18600)應用在第四個 CMOS切換器19600上。第三個CMOS切換器18400，當由線 18800信號使其啓動時，連接操作放大器19200的非-反轉輸入，至由兩極眞空管23 800提供之參考接地。第四個 CMOS切換器19600，當由線18600信號使其啓動時，連接操作放大器1 9200的非-反轉輸入，接受D C阻斷之輸出信號12200。進一步對操作放大器19200之反轉輸入提供輸出信號12200。當使第三個CMOS切換器18400啓動時，第四個CMOS切換器19600不啓動。因爲未-反轉終端的接地，建構操作放大器19200，以便提供輸出信號12200之單一增益的反轉處 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.-------訂--------- 592664 A7 B7 經濟部智慧財產局員X消費合作枝印製五、發明說明（67理。相反的，當使第三個CM〇S切換器ι84〇〇啓動時，第四個CMOS切換器19600便不啓動。因此舉起接地，並將輸出信唬1 2200連接到未_反轉和反轉的終端，所以建構操作放大器19200，以便提供輸出信號122〇〇之單一增益的非·反轉處理。藉著適當地使方波信號的應用同相，來控制 CMOS切換器的動作，而提供輸出信號122〇〇的同步全波整流作用。可藉著參考圖54A和54B，更完全.地瞭解操作本發明之同步檢測器12400，提供同步全波整流作用。在圖54八中，顯示由同步檢測器12400接受波形21000的輸出信號122〇〇。波形21000包括正部份212〇〇和負部份214〇〇，具有峰間電壓，其指示標靶表面的顏色或顏色的色調。反映方波信號 (使其正確地同相），使第三個CMOS切換器啓動，非-反轉終端接地，並因此建構操作放大器192〇〇，正在部份2丨2〇〇期間，提供輸出信號12200之非-反轉的單一增益處理。接下來，再度反映方波信號（使其正確地相同），使第四個 CMOS切換器啓動，將輸出信號122〇〇與非-反轉終端連接，並因此建構操作放大器192〇〇，在正部份214〇〇期間提供輸出信號12200之反轉的單一增益處理。按照方波信號的控制’連續旋轉第三和第四個CMOS切換器。該選擇性處理的結果，在線20800上產生輸出信號126〇〇，如同在圖 54B中所示，其具有實質上穩定的〇(：電壓，指示在標靶表面的顏色和顏色色調。波形22000包括第一個部份222〇〇，相對於輸出信號12200的非-反轉（正）部份2丨2〇〇，以及第

(210 χ 297 公;Ϊ ) (請先閱讀背面之注*事項再填寫本頁)

Γ— I 裝 1Ί· m 592664 經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（68 ) 二個部份22400，相當於輸出信號丨22〇〇的反轉（負）部份 21400。注思到波形.22000在每一點還包括略爲負的尖峰 21600，其中因爲CMOS切換器的影響，使得自方波振盪器 10200的輸出信號在低和高之間轉換。現在再一次參考圖53A和53B，藉著R_c一級低頻過遽器過濾在線20800上的輸出信號126〇〇，移除在波形22〇〇〇中，略爲負的尖峰21600。然後提供所得的經過過濾的輸出信號12600，做爲從反射計3000/3〇〇〇，之類比部份輸出的第一個類比信號，以供後續的數位處理，參見圖52八和52]3。兩極眞空管23800引導DC含量移位，影響從同步檢測器中輸出之信號12600的DC電壓値，並因此從反射計 3000/3000’的類比部份輸出第一個類比信號。因此必須考慮D C含量的轉移，以便確保輸出的第一個類比信號適當地説明在標靶表面檢測的顏色和色調。更特定而言，必須從輸出信號12600中扣除DC含量的轉移。因此，在線24〇〇〇上輸出之DC含量的轉移電壓，做爲從反射計3〇〇〇/3〇〇〇•之類比部份的第二個類比輸出信號，以供後續的數位處理。泛可在數位處理期間進行，或另外藉著使用差示放大器 (未顯示）處理反射計3000/3000,之類比部份，在任何後續的數位處理之前，完成從第一個類比信號中扣除第二個類比信號。如同上文所討論的，反射計3〇〇〇/3〇〇〇,更包括溫度感應器12800。承認LEDs 5000關於其光輸出，是對溫度敏感的通件。爲了能夠精確地追蹤因爲溫度改變而引起的操作變 •---Γ--------^ --------^ ---------^^1 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -71 - 592664 A7 ----_____B7 __ 一 ___ 五、發明說明（69 ) 化，溫度感應器12800最妤包括兩極眞空管23〇〇〇，具有與 LEDs 5000互補的操作特徵，以熱力學之方式與LEDs ⑻ 連接，並在接地和經由包括電位計234〇〇之平面調節的電路23200，從振盪器1〇2〇〇輸出的線152〇〇方波之間以電連接。該調節包括工廠進行的調節，設定代表從節點/線 23600輸出之電壓的溫度。因此，代表在線⑻上之電壓的溫度包括從反射計3000/3000,之類比部份輸出的第三個類比仏號’以供後續的數位處理。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、現在再度參考圖52A*52B。在扣除第二個類比信號輸出之後，接下來以數位處理第一個類比信號輸出，以及從反射计30/30’之類比部份輸出的第三個類比信號。更特定而言，將代表在標靶表面檢測到的反射光，並指示顏色和色調的第一個類比信號之DC電壓，以類比·對-數位轉換成第一個數位値。同樣地，將代表溫度的第三個類比信號之 DC電壓，以類比-對_數位轉換成第二個數位値。然後處理第一和第二個數位値，計算補償電壓，其與在標準條^ 下，不含非-靜反射之標靶表面的顏色和色調有直接關係。處理者，藉著使用與指示相對於某些分析物濃度之標靶表面顏色和色調的特定補償電壓有關的儲存查表^或= 由使用適當的數學公式，確認分析物渡度含量的輸出値：使用者選擇反射計數據，像是經皮貼片丨或測試長條片 2000的製造批號密碼，以及將要進行之測試的類型，例如葡萄糖改變膽固醇，在評估指示標靶表面顏色和色調之補償電壓時，確認應由處理者考量之多種儲存查表或公式中 ___ -72- 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（7〇 ) 的那一個，以便定出相對應之分析物濃度含量的輸出値。如同上文簡單討論的，從LEDs 5〇〇〇輸出之光的強度，受到周圍溫度的影響。隨著溫度的增加，光輸出的強度便降低。反之，溫度降低，則光輸出的強度便增加。因此，在光源處考量任何的溫度變化是緊急的，以便確保所檢測到的穩疋D C電壓是顏色和色調的精確代表。可使用許多不同的溫度感應機制。根據那些機制中的第一個，認出LEDs 5000爲兩極眞空管，並可有利地使用該兩極眞殳官23000做爲溫度感應器，其模仿LEDs的感溫操作。電壓落下越過兩極眞空管，以與溫度影響從 5000輸出之光強度相同的方式受到溫度的影響。測量該電壓的下降，與在已知溫度處的參考電壓下降做比較，有可能定出目前的溫度。例如’測量小信號兩極眞空管（像是1N4148)的壓降之溫度依賴性（VdC)純爲0·002丨伏特/。反射計3〇〇〇/3〇〇〇，的工廠校正時，藉著調整電位計234〇〇，在25。〇下將向前越過兩極眞空管的電壓下降設定爲例如〇·6〇9伏特。一旦建立基準線電壓下降，可輕易地將在確實之電壓下降和基準線電壓下降之間的差異轉變爲溫度的變化，並在評估LEDs 5〇〇0的操作和第一個類比輸出信號時，考量所定出之溫度的變化。關於14 一點’注意到溫度對LEDs 5000輸出之光強度的影響’將隨著在整個有關於反射計3〇〇〇/3〇〇〇，之感興趣的限定溫度範圍内，幾乎呈線性的檢測信號而改變。因此， -73- 本紙張尺度適用中國國家標率規格（21〇 ‘297公釐） , ^--------^------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592664 A7 B7 五、發明說明（71 在伏特對反射性中溫度錯誤的作圖，也就是代表性在標靶表面檢測到之反射光，並指示顏色和色調的第—個類:信號，顯示實質上垂直的線，其橫斷起點，並具有實質上 0.0035伏特TC的正斜率（在後文中爲ku。必須考^溫度從標準値之變化來進行如下計算的電壓調整（Δν):狐又 ^V=kl X SV X AC SV爲代表在標靶表面檢測到之反射光，並指示顏色和色調的信號；且 △ C爲感應到的溫度改變，也就是檢測到25乇之參考標準而來的補償，並等於：其中

Vdt - V dr

V

dC 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中；Vdt爲目前測量到之越過兩極眞空管的電壓下降； Vdr爲在25C之參考標準處，越過兩極眞空管的電壓下降。考量溫度的影響，可經由使用標準的數學操縱，來計算補償電壓CV·，可如下計算補償電壓： cv = SV X (1 - k2 X (Vdt - VdC)) 其中：k2爲等於kl/VdCt常數。在特殊實例的案例中，上文提及的信號兩極眞空管，k 2 等於 0.0035/0.0021 = 1.667。現在參考圖55A，其中顯示解釋在補償溫度時所使用的第二個溫度感應機制之電路圖。在該實行中，提供因爲溫 -74- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

592664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7__ 五、發明說明（72 ) 度所引起之光強度變化的直接一級補償。將一或兩個兩極眞空管23000’彼此串，聯，並與在方波輸出連線15200和亮度調整電路15400之間，包含電位計15600之的LEDs 5000串聯。兩極眞空管23000’，就像兩極眞空管23000—樣，以熱力學方式與LEDs 5000耦合。利用增加溫度使越過串聯之兩極眞空管23000'的電壓下降，導致對LEDs 5000施加的電流增加。增加施加的電流，對於任何在因爲增加溫度而引起從LEDs 5000輸出之光強度上的減少，提供一級補償。對於該串聯兩極眞空管2300(V的補償計劃，最好是使用鍺或Schottky兩極眞空管，因爲這類型具有低的正向電壓下降，有利於控制調整光之電位計1 5600的敏感性。亦可將該串聯兩極眞空管2300(V的補償計劃與在圖53A和53B中解釋之兩極眞空管23000感應器結構一起使用，以便提供改良的溫度檢測和補償。現在參考圖55B，其中顯示解釋可用來補償溫度之第三個溫度感應機制的電路圖。在該實行中，越過一個LEDs 5000、越過每個LEDs或越過全部的LEDs來取得電壓下降的測量。利用測量到的即時LED電壓下降，可完成動力學的溫度補償，不僅考量目前經歷的溫度變化，還有LEDs 5000的長期衰退。關於在圖52A中解釋的反射計3000/300(^，提供電壓下降檢測器25200來測量越過一個、每個或全部的LEDs 5 000之電壓下降。然後可經由外部連接埠輸出測量到的電壓下降，以便藉著個人電腦，根據上文提及的 C V等式處理。關於在圖52B中解釋的反射計3000/300CT， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « •裝訂' ... -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592664 A7 B7 五、發明說明（73 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製換句語說，移開一對類比支線254〇〇,引起一個、古 …，比對數位轉換器將㈣量到的電壓轉換成數位 …U 〇除件自彼此的値，並決定所得的電壓降低，以便根據上文討論的CV等式進行後續的處理。洛ϋ再度參考圖53 Α*53Β，可用來補償溫度的第四個溫 ::應機制，有利地使用同步檢測器DC含量移轉兩極眞 2官23800，藉著感應跨越兩極眞空管之電壓下降來洌量溫度。在一個構型中，該兩極眞空管238〇〇可以欹力學之万式與LEDs 5000耦合，爲了根據上述之cv等式的後續處提供光源相對之溫度的資訊。在其他的構型中，兩極眞S管23800可位在遠離反射計3〇〇〇/3〇〇〇，内何熱源之以便提供周圍溫度資訊，可供後續處理，連同依賴已知與光源溫度相對之周圍溫度的評估。例如，在經皮貼片 ^或長條片上的生物和化學反應，是周圍溫度依賴性的爲了计算確貫的培養時間，可處理兩極眞空管23 8周圍度數據’確認何時是進行讀取的適當時機。現在再度參考48 A、49B和49。如同上文討論的，反射計 3000/3000’受到光之外在影響、謗發之噪音和溫度最少衫響。因此’感應器頭3200之圓筒形狀的突起鼻部48〇〇不一疋需要提供適合經皮貼片1之洞孔3 3的不透光蓋子，因爲周圍光線的漏出，剛好像皮膚的顏色，藉著同步檢測的特性補償。在内部，光源和檢測器電路的交流性質並隸屬於D C漂移。此外，亦經由溫度檢測和補償電路組的及溫的非件裝--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 76- 本...氏浪虼度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐） 592664 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（74 的使用，以及上述的處理，提供溫度補償的關連。然而，有其他的因素可能影響讀取之顏色和色調的精確性。例如，不穩定地操作反射計3000，因爲例如搖動或其他移動，可能改變在感應器頭3200和經皮貼片丄之間界面處的照明幾何學。其他的關連爲在反射計3〇〇〇和經皮Mi 之間應用各種程度的壓力。特別是有關於手提式的裝置，其例行地測量持續指示顏色和色調之輸出信號的可重覆峰値，必須容忍震動或不穩定的操作，是眞的很重要。欲達到該目標，以就像實際上輸入許多數據進行例行平均常規工作的速度一樣南的速度對數據進行採樣。平均這此試樣的技術，應該能夠決定在數秒内正確地讀取，然而，並不受進行讀取之時間的影響。爲了確保可保重覆之結果，使用尖峰檢測電壓穩定度來進行測試。如果，例如檢測電壓範圍在〇5到伏特之間，此時0.002伏特之尖峰檢測電壓穩定度將提供比1%更佳的解析度。在二又二分之一到四伏特的範圍内將導致信號增加五，該範圍更能夠與具有供應五伏特之類比對數位轉換器的微處理器相容。現參考圖56和59 ’其中顯示在處理代表在標乾表面反射的光，並指示顏色和色調的第一個類比信號中，所使用之尖峰持續檢測演算法的代表性操作。在特定採樣進度（步驟5000)處收集與未補償電壓有關的原始數據。然後對最後的η個試樣計算移動區塊平均値 (Αν⑴）（步驟50200)。然後在步驟504〇〇中將移動區塊平均 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規恪（210 X 297公釐） • f*--1----------------訂·-------* · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592664 A7 B7 五、發明說明（75 經濟部智慧財產局員 X 消費合社印製 :與最1的先決移動區塊平均値(師，做比較。如果在成動的移動區塊平均値> pg 」LAV⑴足間的偏差小於決移動區塊平均値Av(卜丨）的牿宏&于曰取、疋、υ旳特疋偏差電壓閾，則此時滿足了穩定態的條件，且产私沾你& 7 υ π 在步驟5漏中保持在尖峰;㈣區塊平均値Αν⑴，木疔在夫峰値，以供的DC電壓，指示在樟靶表而的^貝Η风馬％疋不祀表面的顏色和色調。如果步報 50400測量的偏差超過特 ^ 评疋的偏爰電壓閾，則處理回到步 ::。=計算新的流動之移動區域平均値。該處理持續木樣(步驟5咖）、計算移動區塊平均値（步驟5 較（步驟50400)，直到決泠Α、云& l ) ^ ^ 在動的移動區塊平均値Αν(1) 和取迎先決移動區塊平妁佶Λ " η、 w 偏差電壓闕爲止。 Αν(1·υ(間的偏差低於特定的然：處理保持的穩定Dc電壓尖峰値，t先調整％補 4貝’然後修正溫度，如右泰毋七有而要或必要，然後調整顏色及/ 3正比k iL f/f彳于的補償電壓直接與在標準條件下，標乾表：反射掉的顏色和色調有關。處理者，藉著使用者儲存的_表或數學公式’以或許與數據有關的查表爲基礎，使指示標^表面之顏色和色調的特定補償電壓與特定的分析來確認分析濃度含量之輸出値。如果補 ^壓值洛在查表的兩排之間，將最後的數據點插入分析物濃度含量中’產生輸出。使用者選擇反射計數據，像是經皮貼片1或測試長條片2咖的製造批號密碼，以及待進行〈測試的類型’例如葡萄糖改爲膽固酵，確認處理器鹿該考量多個儲存查表中的那-個，來評估指示標乾表面顏、本紙張尺_种aa家鮮（CNS) -78- χΐ97公髮) 請先閱讀背面之注

填 · ί裝頁訂 592664 A7 B7 五、發明說明（76 ) 色和色凋的補償電壓，決定相對應之分析物濃度含量的輸出値。其他可影響對個體之校正的因素，亦可能受到查表之選擇的影響。在圖5 7中解釋了適合本發明反射計使用之查表的實例。在圖5 7足查表的前後文，或其相等的數學公式中，現在提供使用反射計30⑼/3000,來監視葡萄糖含量的實例。在早上10 · 00時，預設可聽見之鬧鈴提醒糖尿病患取得葡萄糖謂數。將經皮貼片丨貼在患者上臂的内側，並按下選擇按鈕，發出開始培養倒數計時的信號。在期滿之後，另一個具有不同音調順序的聽得見的鬧鈐提醒患者現在是讀取貼片1的時間。將感應器頭3200之圓筒形狀的突起鼻部 4800插入在經皮貼片1上的洞孔3 3中，並推讀按鈕。在大約1秒的讀取時間之後，第一個類比輸出信號，相對於特定偏差電壓閾，尚未達到穩定態的狀況。在大約2秒之後，達到穩定狀態，並調整〇(：補償，但溫度未-補償，獲得具有.664伏特之値的電壓。然後將該穩定的〇€電壓提供給處理态’做爲分析的第一個類比輸出信號。此外，溫度感應器兩極眞空管23〇〇〇提供第三個具有·611伏特之値的類比輸出信號。根據上述的溫度校正演算法，然後計算出指示標乾表面顏色和色調的補償電壓CV爲.662伏特。如果需要，亦可進行適當的顏色及/或整批校正的調整。在圖57之旦衣，或其相等的數學公式中，該補償電壓與在14000到1 8〇毫克/分升之間的葡萄糖含量有相互關係。廷兩個終點的内插法，產生170.4毫克/分升之最後結果。 -79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐請閱讀背面之注意再, 填二 ;裝本· 頁訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592664 A7 —-—__ B7 _ 五、發明說明（77 ) ^ 然，將該葡萄糖含量四拾五入成最接近的整數，並將最後的結果170亳克/分升展示给患者。亦將結果儲存於記憶體 t，連同日期和時間，以供進一步參考或下載至電腦，做爲患者的病史。、現在參考圖58A，其中顯示解釋反射計與經皮貼片之不適當銜接的橫切圖。如同先前提及的，可影響讀取顏色和色凋 < 精確度的因素之一，是在反射計3000和經皮貼片工、門應用各種等級的接觸壓力。關於此點，注意到精確 2測量依賴標靶表面位在適當的地方。然而，不平坦或過 =的壓力可扭曲，也就是彎曲或使膜2 〇產生波紋，並使標靶表面移動至適當的位置之外。在圖58A中以誇張的方弋員示該；5V響。已經觀祭到藉著反射計增加施加於貼片上 <壓力的結果，引起增加的反射信號，係歸因於標靶表面朝向光敏晶體管偏斜。此外，在一些案例中，膜本身就是扭曲的，或因爲生物和化學反應的結果而扭曲。、現f參考圖58B，其中顯示解釋在反射計感應器頭32〇〇 ^圓筒形狀之突出鼻部4800上使用窗户29000的橫切圖。 a户29000係用來將任何在膜2 〇上出現之扭曲、彎曲或波紋及其類似者弄平，並進一步使測量過程對於施加壓力之變化變得較不敏感。因此爲了讀取顏色和色調，精確地定位標靶表面。窗户29〇〇〇是透明的，且最好是以塑膠或玻璃製成，其在所使用之光源光的波長下，顯示出高透射係數’在本案例中，是由LEDs 5000發出的波長。額外的需要包括對洗滌液和刮磨的耐久性和抵抗力。窗户29〇〇〇的 -80- 本纸張尺度適用中國國家鮮（CNS)A4~ii^1{) X 297 ^¥7 ,l· —,--------Aw --------訂·--------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明說明（73 Α7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =加，點爲預防污垢、灰塵和碎片進入並堆積在感應器頭，/、可能降低反射計的敏感性，亦可影響校正。現在參考圖58C，.其中顯示解釋使用反射計感應器頭 3200之逐漸變細之圓筒形狀鼻部48〇〇,的橫切圖。如同上文討論的：反射計3000/300〇1實質上對光的外在影響免疫。因此，感應器頭3200的鼻部4800/4800,不必在經皮貼片】之洞孔33内提^不透光的裝置。周圍光的漏出，正好像是皮膚的顏色’藉著内含的反饋信號和同步檢測特性而得到補償 '然而，如同在圖58A中的解釋，以相關於頭48〇〇/48〇〇, =適當位置來放置標乾表面是很重要的。m筒形狀的感應器頭4800,像是在圖49、58a*58b中所示，具有與在經皮貼片1之圓形洞孔之直徑幾乎相同的直徑，在使用者不小心的案例中，在洞孔内可能沒有對膜齊平而適當地密封它自己。至於其他，經皮貼片的上表面可具有黏膠層，能夠抓住鼻部，使其更不易適當地將鼻部密封在貼片洞孔内。欲幫助使用者獲得反射計3 〇〇〇的齊平位置，反射計感應器頭3200的逐漸變細之圓筒形狀鼻部48〇〇，，具有在插入並促進對該膜適當地放置反射計的期間内，發現在貼片1中之洞孔的功能。窗户29000最好是置於鼻部内的凹處，並藉著本身的厚度密封在感應器頭中的洞孔，並防止在操作期間内，勾住和可能損傷或移動窗户的邊緣。現在再度參考圖52A和52B。如同先前提及的，藉著由使用者壓下選擇按鈕開始讀取過程。該按妞發出開始培養倒數計時的信號。承認完成在貼片i或長條片2〇〇〇上發生之 81 - 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « -裝 . 592664 A7 B7 五、發明說明（79 物物學和化學處理所需的時間，反射計3_/3_，的處理器 £皿的。因此’ 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁周圍溫度的資訊。當啓_擇=^2# 238_得指示眞空管23_共的現在；園，;:寺，理器使咖 0 ^ J固/皿度貝訊，決定在利用聽得見的鬧鈐對使用者發出信號 * 和不進仃謂取的時間之前，長得足以確保在貼片1或長條 \反怿片2000上芫成生物學和化學處理的培養倒數計時。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製現在參考圖似㈣Β”χ及請，其巾顯讀釋實行反射计300G/3GGG之-級;^正處理過程的流程圖。注射到該一級校正必須在經過控制的溫度下完成，像是25。〇。在步驟3_〇中選擇在補償電壓_分析物濃度曲線上的點，像是由圖57之查表代表的，其中較佳是是能夠精確讀取的反射計。在大多數的案例中，該點將在或靠近曲線的中段。然後在步驟35200中，將反射計3〇〇〇/3〇〇〇，暴露在相當於選出I分析物濃度的標準顏色色調下。然後在步驟354〇〇中輸出所得的補償電壓或分析物濃度値。然後利用在步驟 35800中輸出的調整補償電壓，在步驟356〇〇中調整亮度調整電路15400的内部電位計15600。在步驟36000中進行測試，決定步驟35600的調整是否在步驟35800中產生經過調整的補償電壓，其與在補償電壓-分析物濃度曲線上的步驟35000選擇點相配合。如果不是，回到實行步驟356〇〇、 35800和36000再重覆進行。重覆直到電位計15600的調整’產生與在補償電壓-分析物濃度曲線上之選擇點處的補償電壓相配合的調整補償電蜃爲止。如果對反射計 82 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 592664 A7 ______ B7_____ 五、發明說明（80 ) 3000/3000’分別執行一級校正過程，此時每個反射計將在中點以相同的方式正確地讀取，因此在反射計操作上提供從裝置到裝置的一致性。現在參考圖52 A和52B，以及圖61，其中顯示解釋實行反射計3000/3000’之二級校正處理過程的流程圖。注意到該二級校正必須在經過控制的溫度下完成，像是25乇。在步驟37000中選擇在補償電壓-分析物濃度曲線一端上的點，像是由圖5 7之查表所代表的。然後在步驟372〇〇中，將反射計3000/30’暴露在相當於選出之分析物濃度的標準顏色色調下。在步驟37400中輸出所得的補償電壓値。然後在步驟37600中’決定在輸出之補償電壓値和在補償電壓_分析物濃度曲線上之選擇結束點處的補償電壓之間的第一個結束點補償’並在步驟37800中由處理器儲存在不變性記憶體中。在此時，亦進行越過溫度感應器128〇〇兩極眞空管23000的電壓下降之測量，並在步驟362〇〇中由處理器儲存在不變性記憶體中。在步驟38〇〇〇中選擇在補償電壓-分析物濃度曲線另一端上的點。然後在步驟38200中，使反射計3000/3000’暴露在相當於選出之分析物濃度的標準顏色色調下。然後在步驟38400中輸出所得的補償電壓値。然後在步驟38600中，決定在輸出之補償電壓値和在補償電屢-分析物濃度曲線上之選擇結束點處的補償電壓之間的第二個結束點補償，並在步驟388〇〇中由處理器儲存在不變性記憶體中。然後在步驟39000中選出在補償電壓-分析物濃度曲線之中點内的點。然後在步驟39200中，使反 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !裝--------訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 592664 A7 五、發明說明（81 ) 射計3000/300CT暴露在相當於選、、％ K足分折物色色調下。在步驟39400中輸出所得 2展度的標準顏在步驟39600中，決定在輸出之補償電慝^兒壓饭。然後分析物濃度曲線上之選擇結束％ I ^和在補償電壓_ 點補償，並在步驟39800中由處理器儲存在間的中- 中。然後可在使用儲存的查表或數學演又，k圮憶體考量所儲存的第一和第二個沾束./日、，由處理器士口束點補償和中-點補償，使指π所：取I標靶表面顏色和色調的某個補償電壓與某個分析物濃度發生關連，以便確認分析物濃度含量的輸出値。雖然沒有特別解釋，但爲了提供更精確的操作，:選擇在曲線上兩個或三個以上的點來進行二級校正。注意到圖61的二級校正處理過程，在其中該計量器可能用來讀取:同類型之測試的狀泥下，例如葡萄糖和膽固醇，可在單一的計量器上多次進行。在這樣的案例中，將反射計3000/3000’設計成帶有複數儲存的查表，或數學演具法’其分別使指示所讀取之標靶表面顏色和色調的某個補Α卷壓與某個分析物濃度發生關連。對於那些測試的每一種’都必須對可應用的數據校正反射計，以便確保獨特的貫行。承認在經皮貼片或長條片上展開的顏色指示，可能在製造的批次之間有所改變。應付此種擔憂的一種方式，是根據其顏色指示記錄每一批的號碼。然後利用指定的批號預先I又汁每個計量器，並在第一和第二個結束點和中-點適切地補償。在其中不可能以該方式預先設計的狀況下，對 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇x 297公釐） (請先閱讀背面之注*事項再填寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592664 A7 B7 五、發明說明（82 ) 於每-批使用的經皮貼片或長條片，與在工廠中相對地，可由患者實行在圖61中解釋的方法。欲供給該患者批號 (三級）校正處理過程，每-批經皮貼片或長條片將包含三個標準顏色色調’分別帶有相當於由該批測量之某個物濃度的色調。在完成該過程之後，在使用儲存的杏表或數學^算法時，由處理器考量與批號變化有關之所儲的第 —和第二個結束點補償和中_點補償，使指示所讀取之標乾表面顏色和色調的某個補償電壓與某個分析物濃度發: 關連’以便確1¾分析物渡度含量的輸出値。之現在考量圖57和圖62 ’其中分別顯示解釋代表性補償電壓·分析物濃度曲線40000，以及對圖6〇和61之一級和二級校正處理過程之影響的圖表。曲線4〇〇〇〇代表在y•轴上某個測量到之補償壓和在χ _軸上相對應之分析物濃度之間的關係。更精確地説，曲線4〇〇〇〇代表在圖5 7中解釋特定補償電壓-分析物濃度的關係。曲克之補經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁：> 首先轉向圖60的一級校正處理過程，選擇在圖。之線40000上的中-點402〇〇,在這種情況下，代表3〇〇⑻毫 /分升的分析物濃度。然後使反射計暴露在相當於選出分析物濃度的標準顏色色調之下。不產生相對應的預期侧償電壓40400讀數（在這種情況下，包括55〇毫伏特），反射計改而報告不同的補償電壓4〇6〇〇。然後爲了使反射計報告補償電壓40600，成爲與預期之補償電壓4〇4〇〇相配合，執行適曰的電位计15600調整。亦在越過溫度感應器128〇〇兩極眞空管23000之電壓下降的時候，進行儲存。 -85- 本紙張尺度適用中g國家標準（CNS)A4規格（21Q χ 297 ) 592664 A7 B7 五、發明說明（83 ) 接下來轉向圖61的二級校正處理過程，選擇在圖62之曲線40000上的第一個結束點4〇8〇〇，在這種情況下代表 625毫克/分升的分析物濃度。然後使反射計暴露在相當於選出之分析物濃度的標準顏色色調之下。不產生相對應的預期補償電壓41000讀數，在這種情況下，包括4〇〇毫伏特，反射計改而報告不同的補償電壓4丨2〇〇。定出並儲存在預期之補償電壓41000和反射計報告之補償電壓412〇〇之間的補仏d 1。選出在曲線40000上的第二個結束點414⑻，在這種情況下，代表5 5毫克/分升之分析物濃度。然後使反射計暴露在相當於選出之分析物濃度的標準顏色色調之下。不產生相對應的預期補償電壓4丨6〇〇讀數，在這種情況下’包括850毫伏特，反射計改而報告不同的補償電壓 41800。定出並儲存在預期之補償電壓416〇〇和反射計報告 4補償電壓41800之間的補償d2。選出在曲線4〇〇〇〇上的中 -點42000，在這種情況下，代表3〇〇毫克/分升之分析物濃度。然後使反射計暴露在相當於選出之分析物濃度的標準顏色色凋之下。因爲上文提供的一級校正，反射計應該產生預期的補償電I 40400讀數，在這種情況下，包括55〇毫伏特。如果不是，則應該再度執行一級和二級的校正處理過程。結果，設計成可供不同類型之測試共同使用的反射计，例如葡萄糖和膽固醇，反射計可能將不產生預期的補償電壓40400讀數。反射計寧可報告不同的補償電壓 40600。定出並儲存在預期的補償電壓4〇4〇〇和反射計報告的補償電壓40600之間的補償d3。在使用儲存的查表，參 -86- 衣紙張尺度適用中國國蓼f示準（CNS)A-J規格（210 X 297公爱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·! 裝--------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592664 A7 B7 五、發明說明（84 ) 見圖5 7，或數學演算法時，由處理器考量所儲存的第一和第二個結束點補償d 1和d 2，以及中_點補償d 3，此時處理已檢測到之指TF謂取的標靶表面顏色和色調的補偾電壓，以便確認分析物濃度含量的輸出値。事實上，該二級校正的結果，產生調整過的補償電壓-分析物濃度曲線 40000’，以破折號圖解，對於每種類型的測試考量爭論中之特定反射計3000/30001的耐受性。在處理反射計圖57之查表的3000/3000,曲線40000上，在結束點4〇8〇〇和414〇〇之間檢測到的補償電壓時，可計算適當之以、们或们補償的内插，連同在查表或數學公式中數據點之間進行計算時所需的任何内插，決定最後的分析物濃度含量之輸出値。然後對於每批貼片或長條片，由患者重覆前述的過程，以便計算額外的dl、d2和d3補償，並藉產生其他調整的補償電壓-分析物濃度曲線39000’，以破折號圖解之。現在參考圖63 ’其中顯示解釋將指示所讀取之顏色色調的輸入電壓’轉變爲濃度値輸出之方法的流程圖。作爲例證之方法不僅考量在產生補償電壓時的任何溫度顧慮，還考！藉著一級校正補償所需的任何内插，參見圖6 1，以及在參見5 7之查表中的數據點之間的計算。在步驟6〇〇〇〇中’穩疋的輸出電|指示已經定出之顏色和色調，參見圖 59。如果任何的DC補償影響提供穩定輸出之電壓的精確性’像是關於同步檢測器提供的，便在步驟60200中從穩定的輸出電壓中扣除這些補償（們）。接下來，在步驟 60400中，使用上述的等式處理補償調整過的穩定輸出電 -87- 本斌張尺度遡用中g國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公；^ ------------* 裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592664 A7 -----___ B7 五、發明說明（85 ) 補償因爲溫度和產生補償轉（cv)所引起之在光源強又上的變化。然後在步驟60600中處理補償電壓，進行任可有關於_級顏色;^正和三級批號校正所需的調整，參見圖61和62。然後在步驟6〇8〇〇中，使用查表（或數學演算 ^)，將顏色（批號）的校正調整之補償電壓轉變爲濃度$ 夏。在步驟61000中進行任何必要的内插法，決定濃度含量。然後在步驟61200中，決定對於將進行之特定測二: (内插法）決定的濃度含量是否在可接受之預期範圍内。如果不是，則在步驟61400中顯示錯誤的訊息，並在步驟 61600中將錯誤的記綠連同當天的日期和時間一起儲存。如果是，便在步驟61800中顯示（内插法）決定之濃度含量，並在步驟61600中將該含量之記綠連同當天的日期和時間一起儲存。現在將參考下列的實例，更進一步來解釋本發明之各種具體貫施例的實例。除非在特定的實例中另行説明，在下列實例中如下分別處理和製備標靶皮膚區和乾的化學膜。欲製造乾的葡萄糖化學膜，首先製備1〇〇毫升的基本製品。基本製品含有：大約6 0克聚乙烯吡咯烷酮Κ-30(分子量4〇,〇〇〇) 大約1.2克檸檬酸三鈉鹽大約0.1克檸檬酸單水合物大約0.028克NaBH4(硼氩化鈉）大約0.1克牛血清白蛋白（BSA)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X ---^--------I --- 請先閱讀背面之注音P事項再填寫本頁} 二^1· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π -88 - 592664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（86 ) 將基本溶液的成份徹底溶解和混合。一旦製備好基本溶液，便加入下列含量的調節流動和穩定劑，以及指示劑·· 大约0.546克〇-聯甲苯胺調整pH値至大約5.9到大約6.0 加入大約2.0毫升10% Ganttrez S-95(10.0克/100毫升），並以NaOH將pH値調整至大約5.9到大約6.0 大约 4.0 克 / 公升 75% DOSS[0.5 3 3 克]。將調節流動劑、穩定劑（B S A)和指示劑（〇-聯甲苯胺）溶解於基本製品中’並徹底混合。一但製劑和指示劑密切地混合到基本製品中，便加入與葡萄糖反應的特定酵素：大約121.0毫克葡萄糖氧化酶（60D) 150單位/毫升 [150單位* 1〇〇毫升/124單位/毫克] 大約38.53毫克辣根過氧化酶（POD) 100單位/毫升 [100單位* 1〇〇毫升/259.55單位/毫克] 加入酵素並徹底攪拌。

欲製備膜，簡短地將Biodyne A膜（〇·45微米孔隙大小）浸於所製備之酵素雞尾酒中大約3 〇秒，直到均勻地弄濕爲止。然後在大約37°C下風乾大约丨5分鐘。將已乾燥的膜與乾燥劑一起儲存，以避免濕氣和光線。可將已乾燥之葡萄糖化學膜切成大小約0.75英吋之長條片，具有大約英叶的暴露測試區，並可將切開的長條片包膠或封入塗有= 膠的聚S旨薄膜的擅層内，像是在貼片構造中的〇_以X P:將:IT圖3的解釋。咸相信大約5公升的酵素雞尾酒將有效地處理200平方英尺的Bl〇dyne A膜。 Μ氏張尺度賴中_家g^NS)A4祕⑽χ 29Τ^ --------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592664 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（87 ) 在經營實驗之前，除非另行指示，如下處理使用者的標靶皮膚區。首先，使用者以去離子水（1 8毫當量歐姆）徹底清潔他/ 她自己的手和標靶皮膚區。可利用去離子水標靶皮膚區和 τ ’或以已經以去離子水弄濕的未-漂白之紙巾擦栻。然後以未-漂白的紙巾擦乾清潔好的皮膚區和手。使用者應避免使用漂白過的紙巾和含氣的水。如果以皮膚參透促進劑預先處理標乾皮膚區，然後以利用大約0.5毫升選出之滲透促進劑弄濕的Kimwipe®擦拭清潔和乾燥的標靶皮膚區一或多次。應用05毫升皮膚滲透促進劑之適當大小的KimWipe®，面積爲5x5公分。在使用Kim Wipes®的同時，可以使用任何其他的超清潔、無-棉花、未-漂白的紙巾。由Kimberly Clarke提供KimWipes®。一旦以皮膚滲透促進劑處理預先清潔好的標靶皮膚區，便檢查預先處理的皮膚，以確保在皮膚上沒有過量的皮膚滲透促進劑。如果已經塗抹太多，就不可放置貼片黏膠。因此，應該在應用貼片之前，先以例如KimWipe®移除過量的皮膚滲透促進劑。如果選擇有機溶劑類的皮膚滲透促進劑，像是異丙醇或醋酸乙酯，最好在黏貼片應用於經過處理的皮膚區之前’ 先容許該有機溶劑乾燥或蒸發，以避免在有機溶劑類的皮膚滲透促進劑與在膜上的化學試劑之間，可能發生負的交互作用。如果選擇的皮膺滲透促進劑不是有機溶劑，則可在以這類皮膚滲透促進劑處理皮膚區之後，馬上應用貼 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公沒） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ—雅裝訂- . 592664 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（S8 片在應用貼片之前，將其從帶有1克乾燥劑的銘落封卷中移出。在移出之後，將選出之運送介質或凝膠裝載到貼片底部的孔中，肖勻並持續地弄濕膜。一旦以凝膠弄渴膜，便應該在隨後的5到10分鐘内經營該試驗。再者，弄濕膜不應該暴露在亮光下。 -旦將貼片放在標靶皮膚區，便使其停留大約5分鐘，隨後藉著反射計讀取顏色的變化，以便檢測葡萄糖的存在。此外’除非另行説明，所使用之濕的化學轉爲在去離子水（1 8耄當量歐姆）中大約丨％的羧〒基纖維素。實例1 下列兩個圖代表利用根據本發明之葡萄糖貼片所獲得的數據。以類似上文剛才的描述來製備葡萄糖膜。圖11顯示在三個小時的期間内，在非-糖尿病個體上進行:f糖耐受性試驗的結果。在圖u中的這些結果顯示在葡萄糖貼片和目前普遍的刺手指方法之間關: 性。在該實例中，擦拭的是丙二醇。實例2 圖η顯示在21天的期間内，在第㈣姨島素依賴性糖尿病患中進行一連患試驗的纟士吴。| $、2峰从 1 ^ ^母天以隨機的方式取得一個試樣-並未控制每天的採樣時間和患者之胰島素的關係。實例3 圖13描述得自測試葡萄糖貼片的反應化學對漸增之葡萄糖濃度的線性之一連串實驗的數據。每天對_系歹:的標準 -91 - 參纸張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規1各（210 X 297公爱） , ^--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592664 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（89 ) 物進行四個葡萄糖測定，並在四天的測試之後，使結果亙相產生關連。這些結果顯示檢測膜能夠測量微少的葡萄糖。圖14描述葡萄糖貼片的確貫校正曲線。在圖ΜΑ中描述數據。利用校正標準物評估這些葡萄糖貼片組，每個標準物使用九個貼片。在5分鐘的反應時間之後，標準曲線的偏離系數平均低於4%，並具有〇,99之Γ _値。實例4 下列的疋志願者口服葡萄糖耐受性試驗所得的數據。設計該試驗，以便將利用葡萄糖貼片與得自其他公司之，，科技現狀，，毛細血管血液葡萄糖方法所獲得的結果做比較。使用在本文中描述的反射計獲得貼片反射數據。在測試之前12小時内，這些人未進食。在最初的葡萄糖測定之後，他們在5分鐘内喝下100克葡萄糖的溶液。在15_3小時的過权中，持續進行比較測試。注意到毛細血管血液葡萄糖値在30-50分鐘後升高至尖峰含量，然後回到”正常値,，，這在尿病患中是預料得到的。貼片反射値與毛細血管血液葡萄糖値平行，且非常容易獲得的。使用舰"可接受的，，標準刺手指毛細血管葡萄糖方法，其帶有指示每次測試的_ 』忒扪l&者的電子計量器和長條片，藉著建議的程序獲得所有的血液結果。一t者1是正常人（年長的白種男性），在禁食階段到100克葡萄糖之餐後的3小時中進行測試： (請先M讀背面之注意事頊再填寫本頁) 0 裝 '

592664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 、發明說明（90 ) 時間（分鐘）血糖貼片葡萄糖餐後活體掃瞄π 毫克/分升毫克/分升 0 78 80 15 94 78 25 120 130 32 117 110 68 92 95 110 92 95 150 76 75 180 73 85 一患者2是正常人（年長的白種男性），葡萄糖之餐後的3小時中進行測試：在禁食階段到100克時間（分鐘）血糖貼片葡萄糖餐後活體掃瞄II 毫克/分升毫克/分升 0 73 92 15 91 99 50 128 125 90 99 98 120 95 95 180 75 60 患者3是正常人 (年輕的白種女1生），在早餐後到午餐，適度運動和小點心，的3小時中進行测試 -93- k紙張尺度適用中國國家標準〈CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592664 A7 B7 、發明說明（91 ) 時間（分鐘）血糖餐後活體掃瞄II 毫克/分升 0 77 24 130 90 111 120 113 180 143 患者4是正常人（年輕的非裔美國男性）中進行測試：時間（分鐘）血糖餐後 ---------- 活體掃瞄II 毫克/分升 0 ίΓ- 30 103 60 90 120 98 貼片葡萄糖毫克/分升

貼片葡萄糖亳克/分升經濟部智慧財產局員工消費合作社印製患者5是第I型糖尿病患（年長的白種男時間（分鐘）血糖餐後活體掃瞄II 毫克/分升 -------- 1 268 ^ 2 196 3 109 4 108

貼片葡萄糖亳克/分升 -裳--------訂— f锖先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 禮丨 247 157 110 101 -94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 592664 A7 B7 五、發明說明（92 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 314 265 6 207 251 7 140 106 8 267 203 9 367 248 10 267 256 11 267 228 12 267 251 13 267 218 14 227 190 15 216 196 16 213 200 17 222 180 18 214 181 19 183 127 20 179 130 21 180 127 .22 178 125 患者6是正常人（年輕的非裔美國男性），在兩小時的期間中進行測試：時間（分鐘）血糖貼片葡萄糖餐後活體掃瞄II 毫克/分升毫克/分升 0 132 116 30 113 110 60 115 120 90 144 142 120 116 118 -95- ..—J--------* 裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 聲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592664 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 A7 ___ _____ __B7 五、發明說明（93 ) 患者7是正常人（年輕的白種女性），在早餐後到午餐適度運動和心的2小時半中進行測試：時間（分鐘）餐後金糖活體掃瞄II 毫克/分升貼片葡萄糖毫克/分升 0 111 120 30 237 160 60 167 98 90 121 125 120 173 140 150 180 165 患者8是正常人（年輕的白種男性） ’在禁食階段到1〇〇克葡萄糖之餐後的2小時中進行測弒·· 時間（分鐘）血糖貼片葡萄糖餐後活韓掃瞄II 毫克/分升毫克/分升 0 95 70 15 113 104 25 120 122 40、 83 78 50 90 86 75 92 75 110 79 69 患者9是正常人（年輕的亞洲女性），在早餐後到午餐和小點心的2小時中進行測試： -96- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) γ裝--------訂---------線| 本紙張尺度綱中酬家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 時間（分鐘）餐後血糖活體掃8¾ 11 毫克/分升貼片葡萄糖毫克/分升 0 141 120 30 91 110 60 97 100 90 144 126 120 233 165 患者1 0是正常人（年輕的白種男性）：予葡萄糖的2小時中進行測試：，在早餐後到大量給時間（分鐘）血糖貼片葡萄糖餐後活體掃瞄II 毫克/分升毫克/分升 0 89 105 30 125 123 60 97 105 120 105 120 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592664 A7 B7 五、發明說明（94 ) 患者的關鍵字 N =正常的 D =糖尿病第I型〇=年長的 =中年的（沒有測試） Y =年輕的 C =白種人 A =非裔美國人 A S =亞州人 Μ =男性 F =女性 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

592664 A7 -一----------- 五、發明說明（95 ) 比較標準的刺手指方法和葡萄糖貼片的結果，在圖16、和1 8中侦返經葡.萄糖耐受性試驗的個體。包括第I型糖尿届患者（#5)。爲了進行比較，亦使用兩個不同的”未擦式”刺手指方法。個體#9(參見圖u)在測試之間忙於一些 f泛的手工操作勞動’如同所述’無論她接受的葡萄糖裝載I馬何，她的葡萄糖含量均降低。稍後她亦開始葡萄糖耐艾性試驗，並在測試結束之前吃午餐。個體5(參見圖18，上圖）是糖尿病患者，他隨後在各種皮膚亿置進行2 2次測定。代替其他9個患者接受大量給予的葡萄糖、，該糖尿病患者延遲了姨島素的投予，然後在兩次分開的四個測試期間’在騰島素之前和之後測試。比較圖1 8，上圖中的#8_22，反映一系列測試，一天包括6次同時的貼片’使用不同的皮膚位置，在投予胰島素之前進行，並容許在相同位置處5次同時的貼片，在當天進食之後，但在糖尿病的注射之前進行，以及最後4次在不同位置處同時的貼片，在給予足以使騰島素降低糖尿病患之血糖含量的時間之後進行。實例5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製圖19解釋在八（8)個非-糖尿病患的血糖含量上，比較貼片對刺手指的結果。證實在從士〇 53_〇 93的範圍内，在刺手指測試和血漿葡萄糖之間的關《，可與使用兩種商標名和總稱之長條片的不同刺手指測試相比擬。實例6 對糖尿病患者進行一系列類似的實驗。參見圖2 〇。圖本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格U10 297公釐） 592664 A7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製五、發明說明（96 ) 2 0顯示貼片和刺手指的血糖含量，在極重相互關係，具有決定系數一吲791，和=的模式中有度。在一個個體上，在數個月内獲得這的顯著程實在100-300毫克/分升的葡萄择範圍内一，^ 3孩數據證性。在整個測試期間，並未改變捧艮好的相關劑量。一部份的糖尿病數據定義了島素的在每個手臂上分別有三個貼片。μ像…的患者實例7 兩紹以，MM和，志願測試與本發明之超敏或調節過的葡萄糖膜混合的5種不同的凝膠和6種不同的擦拭。關於任意的葡萄糖反應性膜，按照在本文中較^的描述來製備原型的葡萄糖膜。在其中放置葡萄糖膜的葡萄糖貼片，類似在圖3中描述的貼片。凝膠：_ 五個凝膠如下： 1 ·在去離子水中大約1% carbopol ; 2.在去離子水中大約10%甘油和大約1%以此叩〇1 ; 3·在去離子水中大約10。/。聚乙二醇和大約1% carb〇p〇1 ; 4·在去離子水中大約1〇%丙二醇和大約1% carb〇p〇1 ; 5·大約十二燒基硫酸鋼和大約1% carbopol。按照在本文中的描述，藉著簡單地將成份徹底混合在，起，來製造凝膠。擦拭： -99 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 tr· ·#· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592664 ---~-----B7_ 五、發明說明（97 ) ^^ ~ 六種擦拭如下： 1.在去離子水中大約10%甘油；在π離子水中大約丨0%聚乙二醇（丨8毫當量歐姆）； 3.在去離子水中大約1〇%丙二醇（18毫當量歐姆）；離子Κ中大約1 〇%十一燒基硫酸納（18毫當量歐姆）； 5· 1.1.1之乙醇：異丙醇：去離子水； 1 l·1^醋酸乙酯：異丙醇：去離子水（18毫當量歐姆）；如I進行擦拭：混合並徹底攪拌，儲存在具有鐵氟龍襯裏I蓋子的琥珀色瓶子中，將污染和蒸發減至最少。在測試時，藉著LSII方法定出每個人的血糖。測量出 MM的血糖爲96毫克/分升，而JM的血糖爲ι〇〇毫克/分升。在詳述得自葡萄糖貼片的反射時，使用具有在本文中描述之説明書的反射計。在進行該程序時，首先藉著以去離子水擦拭徹底的清潔每個人將要應用貼片的標靶皮膚區。在清潔之後，在一個測試中，直接將五個不同的凝膠葡萄糖貼片應用在乾淨的皮膚區，沒有第一次的擦拭。在所有其他的測試中，首先以六種擦拭的其中一種預先處理乾淨的皮膚區。在預先-處理皮膚區時，藉著用大量的擦拭。如果塗抹太多，以乾的除超過的量。在擦拭之後，在1 0秒内將五種不同的凝膠葡萄糖貼片應用於擦拭過的皮膚區。在將凝膠施用於乾淨的皮膚區之前，先使乾的化學葡萄糖膜與凝膠持續接觸，以便均句地弄濕乾的化學葡萄糖膜。該貼片與乾淨的皮膚區接觸大約 -100- 本紙献細用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（98 ) 5分鐘，此時由反射計藉著計量器讀取該膜的顏色改變，以便檢測在Μ Μ和J Μ之間質液中的葡萄糖。在圖21、22、 23、24和25和下表中，分別以柱狀圖描述Μ Μ和JM之關於每種凝膠和擦拭的反射値。在此處指定的凝膠和擦拭之編號，與在圖21、22、23、24和25中的號碼相符合。 ΜΜ 擦拭/凝膠 L 1 2 3 4 5 6 7 1 2504 2399 2415 2428 2411 2388 2456 2 2542 2463 2465 2428 2463 2433 2494 3 2471 2542 2529 2549 2561 2545 2590 4 2684 2454 2640 2467 2493 2405 2443 5 2480 2449 2516 2431 2468 2452 2385 JM 擦栻/凝膠 L 1 2 3 4 5 6 7 1 2495 2519 2398 2463 2468 2481 2478 2 2557 2532 2532 2488 2628 2545 2486 3 2526 2578 255 1 2525 2604 2578 2532 4 25.07 2 520 2635 2556 2528 2478 2613 5 2502 2636 2633 2593 2438 2386 2585 實例8 對於滲透促進力測試下列的皮膚滲透促進劑。首先以下列滲透促進劑調配物之一弄濕的墊子擦栻皮膚。藉著〇 -環密封以玻璃圓筒保護擦拭過的皮膚，並在玻璃圓筒的内部 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----i-------I .— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -laj. 592664 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明說明（99 ) 加入限定體積的蒸館水（參見圖26)。在水與皮膚接觸5分鐘之後，移開水，並藉著高效率液體層析法，利用 Bl〇analytlcal Systems，Inc.酵素檢測系統，分析其葡萄粹濃度:使用檢測到之葡萄糖相對於以蒸館水擦栻所檢測到之含量（對照組）的比例，來評估每種調配物的滲透促進力。 HPLC的結果如下：皮膚滲透促谁存丨 1) 在50 · 50-異丙醇：去離子水中之2〇%水楊酸 2) 吐溫80 3) 寧烯 4) 異丙醇 5) 丙_ 6) 1 : 1 : 1-乙基丙酮：異丙醇：水 7) 90 : 5 ·· 5-異丙醇：吐溫8〇 ··葶晞 8) 在異丙醇中的1〇%乳酸 9) 90%乳酸和1〇%吐溫一與^實例7之層析研究同時，藉著預先擦拭，連同精確的葡萄糖監視貼片試聽它們，來評估某些滲透促進劑調配物。藉著與利用蒸餾水預先擦栻所獲得的結果做比較，評估某些滲透促進劑調配物的效能。該調配物在重覆的測定中得到可再現的結果，如同在圖2 7中所示。接下來’利用各種經皮貼片獲得患者的結果，與使用商對水之結杲的比例 7.02—10.9 3.5 —6.5 1->5.7 1.1 — 1 · 8 1·1 —1·8 1 — 2.3 1.7 — 8 4—11 7—16 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * 裝訂· __ 一 -102- 令國國表標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公复） 592664 A7 B? 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1(χ) 匕：：糖監視器所獲得的那些做比較。進行口服 y =性試驗(也就是對禁食的志願者，使其飲用％ =:然後在3小時的期間内進行定期的再測試，線的讀値）。利用葡萄糖貼片和商業上刺手指實基準線和後續的測定。參見圖28。在本中❹撼貼片凝膠爲在去離子水（18毫當量歐姆）中的 1 /〇 Carbopol®和 10%丙二醇。 :旦葡萄糖從間質液中擴散至貼片基質之物質中，便使用萄糖氧化酶和過氧化酶以酵素方式定量，最好 $ =風膜上。然後藉著光學反射計測量過氧化酶反應的有= 產^聯甲苯胺。可藉著以動力學方式測量在定時間隔處 …度上的改變來執行該測量，或另外可在五分一固定時間結束點處測定之。後者爲在本文中使用的一種万法。酵素階梯和顏色展開系統在本文中已徹底定出其特徵^匕學系統提供精確並可再現的結果，此時藉著眼睛或精考反射計評估，並’顯示穩定性超過一年。獲得標準曲線的可再現斜率，表示可使用儲存的校正，將光度計毫伏特的瀆數轉變爲以毫克/分升表示的葡萄糖濃度。裝置的敏感性顯不大約〇·5毫克/分升，如同在圖2 〇中所示。一如_下製備在圖29中測試和出示的葡萄糖濃度。首先製備葡萄糖母液1000 ¾克/分升。然後&dH2〇（18毫當量歐姆）稀釋$母液的試樣，達到想要的葡萄糖濃度。在圖2 9中進仃每種葡萄糖濃度的測試，並解釋之。然後以本發明之 1 /〇羧基聚亞甲基和丨0%丙晞凝膠將個別的葡萄糠農度稀 -103 冬紙張尺度中關I辟（CNS)A4祕（21Q ;公餐「 - ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592664 A7 B7 五、發明說明（1〇1 ) 釋成1 ·· 5 0來進行測4 的敏感性顯示约爲二根據圖29，本發明之葡萄糖系域文指示和在圖29=兄/分升或5毫當量/毫升，如同上實例1 1 在圖30-33中描诚士4、個體的結果。凝膠二:;標準刺手指方法和葡萄糖貼片之片…以丙二醇擦栻標靶皮膚區。句掩貼在圖3 0中〈個體在進行第一次 10分鐘接受大量給 …里似〈後大约葡萄糖之後，使用俨準 ”預期的’在大量给予 ‘準刺手指方法和葡萄糖貼片兩者@ # 體…糖含量均升高，如同在圖3〇中所示。者的個在:3 1中的個體在進行第一次葡萄糖 =，攝取高糖的—餐。如同在圖”中所示，= 兩糖的-餐之後，該個體的葡萄糖含量升高。 “ 在圖32中，個體在進行第一次葡萄糖含量測試之後 50分鐘用餐。在圖32中觀察到葡萄糖含量稍微上升。在圖33中，個體在進行第一次葡萄糖含量歸鐘接受大量給予的葡萄糖。不論大量給予的麦^ 糖，僅觀察到葡萄糖含量的少量升高，可能是因爲個體在 =間從事辛苦的工作，如同在圖33中葡萄糖貼片和標準刺手指方法所示。沒些結果證實在葡萄糖貼片和標準剌手指方法之間，在 50-200毫克/分升的葡萄糖範圍内有良好的關連。實例11 在圖3 4 - 3 5中描述比較接受兩種標準刺手指方法，也广尤 λ-----------«-裝 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n ϋ H ϋ · ϋ ίβ ί I n n ϋ I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -104- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592664 A7 ___ B7 _ 丨· ----—丨丨· ----―― __ 五、發明說明（102 ) 是Blood LSP和Blood LSII和葡萄糖貼片之個體的結果。在所有的個體中，除了在圖37和44-45中描述的個體之外，均未使用擦拭。在圖3 7和44-45中之個體，預先以丙缔擦拭。在本實例1 2之葡萄糖貼片中裝載的凝膠爲在去離子水（1 8愛當f Sv姆）中的1 % Carbopol®和10%丙二醇凝膠。結果顯示在兩種標準刺手指方法，也就是Bl〇od LSP和 Blood LSII與葡萄糖貼片之間，在大約7 5毫克/分升到大約 350毫克/分升的葡萄糖範圍内有好的關連。實例1 3 對於滲透和擴散的促進，在六個個體中測試三種不同的凝膠。二種减膠爲在水離子水（18毫當量歐姆）中的α

Carbopol® (CAR)、1% Carbopol® 和 10% 丙二醇（CARPG)，以及在去離子水（1 8毫當量歐姆）中的ι〇/σ carbopol®和10% 十二院基硫酸鈉。在測試凝膠時，將它們裝入葡萄糖貼片中，並放置與皮膚接觸大約5分鐘，使葡萄糖擴散至化學反應和檢測的膜中。結果顯示在圖4 6中，而圖4 6描述，三個凝膠在全部個體中均是有效的，除了在一個個體中， l%Carbopol®和10%丙二醇凝膠是較有效的。對熟諳此，藝的讀者而言，在本文中描述的本發明延伸至所有這類的修改和變化將是明顯的，並亦延伸至本説明和附圖之特徵的組合和亞組合。雖然已經在附圖中解釋了本發明之方法和裝置的較佳具體實施例，並描述在前文的詳細説明中，但將瞭解本發明並不限於所揭示的具體實施例，還包括許多不違背本發明之精神重新排列、修改和取代，藉著下列的申請專利範圍陳述並定義之。 _____^105· Θ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規烙（210 X 297公复） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims

592664 第〇891〇4392號年利申請案益中文申請專利範·圍替換本(92年10月）g 六、申請專利範圍

1 · 一種非侵入性經皮系統，用來檢測在從個體皮膚之中或之下萃取的間質液中之分析物，該非侵入性經皮貼片系統包括： A (a) 非侵入性經皮貼片，包括標靶表面，其具有與分析物進行交互作用之乾的化學成份，在該標靶表面產生顏色或顏色的色調，該乾的化學成份具有敏感性，使其得以檢測從間質液中萃取出的分析物，以及濕的化學成份，用來將分析物從皮膚之中或之下的間質液，中以足以使該乾的化學成份得以檢測該分析物的含量，運送至該乾的化學成份處；以及 (b) 反射計，包括調節的光源，其發出光照亮該標靶表面，該標靶表面在與分析物交互作用之後，具有某種顏色和顏色色调，光學檢測器，用來檢測從該標靶表面反射的光，並產生指示所檢測到之光的第一個輸出；處理第一個輸出，產生反饋信號以便應用於該光學檢測器上，補償由於該光學檢測器檢測到周圍光，而在第一個輸出上產生任何移轉的工具，並差示放大第一個輸出，產生第二個輸出；以及將第二個輸出同步解調制，產生實質上穩定的D c輸出包壓，其指示在該標革巴表面上的顏色或顏色色調的檢測器。 … 本紙私尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210X 297公羡) A8 B8 C8 D8

592664 六、申請專利範圍 2·根據巾請專利範圍第Η之非侵人性經皮系統，其中調節的光源發出具有隨著溫度的改變而改變之強度的光，該反射計更包括：、 :熱力學方式與該調節光源偶聯的溫度感應器，該感應器產生指不孩碉節光源之溫度的第三個輸出；以及根據第三個輸出，考量在調節光源溫度上檢測到的變化’以數學方式修正實質上穩定的DC輸出電壓的工且。 3. 根據申請專利範圍第2項之非侵入性經皮系统中該調節光源包括至少一個發出光的兩極真空管，且其中該溫度f應器包括兩極真空管裝置’具有與發出光之兩極真空管互補的操作特徵。 4. 根據申請專利範圍第工項之非侵入性經皮系、统，其中該調節光源發出具有隨著溫度的改變而改變之強度的光，該反射計更包括：溫度補償計，以熱力學方式與調節光源偶聯；以及具有溫度補償計，考量任何因為在調節光源溫度上之變化而引起的光強度改變，來控制調節光源之操作的工具。 5. 根據中請專利範圍第4項之非侵人性經m其中該調節光源包括至少一個發出光的兩極真空管，其中該溫度補償計包括兩極真空管，且其中該工具具有以電盘發光之兩極真空管連接的一連串兩極直空管。 6·根據申請專利範圍第1項之非侵入性經皮系、统，其中該肩印光源發出的光，具有隨著跨越調節光源之電壓下降 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準元NS) A4規格--—

裝訂

592664 A BCD 六、申請專利範圍的改變而改變的強度，該反射計更包括：在照亮標靶表面期間，測量跨越調節光源之電壓下降的感應器；以及根據測量到的電壓下降，考量在光強度上的變化，以數學方式修正實質上穩定之D c輸出電壓的工具。 7 ·根據申請專利範圍第丨項之非侵入性經皮系統，其中該光學檢測器包括：用未接受和檢測從標革巴表面反射出的光，並產生第一個差示信號的光敏晶體管；用來設定靜止操作點，並產生第二個差示信號的晶體管；以及在不同結構之共同發射器連接處，連接光敏晶體管和晶體管的工具。 8 ·根據申請專利範圍第7項之非侵入性經皮系統，更包括電流鏡，用來將固定不變的電流，提供給在差示連接之光敏晶體管和晶體管之間的共同發射器連接處。 9·根據申請專利範圍第7項之非侵入性經皮系統，其中該處理工具處理第二個差示信號，產生反饋信號，以便應用於光敏晶體管，對該光敏晶體管加偏壓至靜止操作點。 10·根據申請專利範圍第9項之非侵入性經皮系統，其中該處理工具包括對參考電壓比較第二個差示信號，並積分比較的結果，產生反饋信號的積分儀，其中該反饋信號扣示在靜止操作點和因為在光敏晶體管處檢測到D C周圍本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

申凊專利範圍光所？丨起之移轉之間的錯誤。請專利範圍第1項之非侵入性經皮系、统，其中該二源包括至少兩個發出光的兩極真空管；以及將發出光的兩極真空管分別以學檢測器之定A, 疋门周度放在逆離光地、β角又，而得以提供標靶表面實質上均勻 u ’並對光學檢測器有最少鏡反射的工具。第11項之非侵入性經皮系統，其中該，先的兩極真空管具有不同的顏色。利範圍第1項之非侵入性經编，其中用二個於J制的檢測器包括全波同步檢測器，產生與第 m乜號之峰間電壓成比例的D C電壓。請專利範圍第1項之非侵入性經皮系統，更包括 5讀調節光源、差示光學檢測器、差示放步檢測器的手提箱。 ΐ5·=:睛專利範圍第14項之非侵入性經皮系、统，其中該 ::表面包括經皮贴片展開顏色的膜，以及包含改造 L便配合該經皮貼片之展開顏色的膜之讀取頭的手提相0 16.^申請專利範圍第15項之非侵入性經皮系、统，其中該 j皮貼片包括露出展開顏色之膜以供觀看的洞孔，以及二又頭’其包括建造成可插入該經皮貼片之洞孔的鼻申2利範圍第16項之非侵入性經皮系統，其中該 "取頭的鼻邵包括透明的窗戶，以便在將該讀取頭插入 -4- 經皮貼片之洞孔中時，队根據申請專利rif^ 展開顏色的膜弄平。 τ Μ寻利靶圍第16項之非铐經皮貼片上的洞孔具有特定的==皮系統’其中在 19根攄ΐ:: 有互補的大小和形狀。、申叫專利範圍第16項之非侵入性洞孔是圓形的，且其中該鲁立二皮系、，死，其中該的圓筒形狀。 π〜構具有適合該圓形洞孔入性經皮系統，其中該容許讀取頭找到該圓形 2〇·根據申請專利範圍第1 9項之非侵鼻部結構的圓筒形狀逐漸變細，洞孔。 21. 根據申請專利範圍第卜員之非侵入性經皮系統，更包括包含碉節光源、差示光學檢測器、差示放大測器的桌上型盒子。標靶表面包括展開顏色的測試長條片，以及包含適合用來壓制展開顏色之測試長條片的讀取器位置的桌上型盒〇 22. 根據中請專利範圍如項之非侵域經皮系統，其中該 23·根據申請專利範圍第1項之非侵入性經皮系統，其中該標靶表面顏色色調係指示某種可測量的數量或品質，該反射計更包括用來將指示在該標靶表面之顏色或顏色色調之穩定的D C電壓轉變為相對應之數量或品質測量值的處理器。 24·根據申請專利範圍第2 3項之非侵入性經皮系統，更包括使穩定的D C電壓值與相對應之數量或品質測量值發生關 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇 χ 297公爱) b()4 ABCD 申請專利範圍 ^緒存的查表或數學公式，該處理器在進行其轉變作用時，求助於該查表或數學公式。 25. 根據_請專利範圍第24項之非侵人性經皮手u中可測量的數量或品質包括分析物濃度。 26. 根據申請專利範圍第25項之非侵入性經皮系統，其中該分析物濃度包括葡萄糖含量或膽固醇含量^ 27. 根據中請專利範圍第i項之非侵人㈣皮系統，其中該凋即光源發出的光具有隨著溫度之變化而改變的強度，且其中該標把表面的顏色色調指示某種可測量的數量和品質，該反射計更包括：產生指示光源溫度之溫度信號的感應器；以及修正指示在標靶表面之顏色或顏色色調的穩定之DC電壓的處理备，其根據溫度信號產生補償D c電壓，並將補償DC電壓轉變為相對應之數量或品質的測量值。 28. 根據申請專利範圍第丨項之非侵入性經皮系統，其中該濕的化學成份為凝膠。 29·根據申請專利範圍第2 8項之非侵入性經皮系統，其中該凝膠包括幾基聚亞甲基和丙二醇。 30·根據申請專利範圍第28項之非侵入性經皮系統，其中該凝膠基本上由1 %羧基聚亞甲基和丨〇 %丙二醇所組成。 31· —種非侵入性經皮系統，用來檢測在從個體皮膚之中或之下萃取之生物流體中的分析物，該非侵入性經皮系統包括： (a) 非侵入性經皮貼片，包括 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 592664 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍標乾表面，具有與分析物進行交互作用的乾的化學成份’在該標革巴表面產生顏色或顏色色調，乾的化學成份與分析物進行交互作用，以便檢測該分析物，該乾的化學成份具有敏感性，其能夠檢測從間質液中萃取出的分析物，以及濕的化學成份，在大約15分鐘或更短的時間内，以 ^以使該乾的化學成份與該分析物進行交互作用的含 1，將分析物從在皮膚之中或之下的間質液運送至乾的化學成份處，在該標靶表面產生顏色或顏色色調，以便檢測該分析物，該濕的化學成份基本上由凝膠和皮膚滲透促進劑所組成； (b) 反射計，包括發出光照亮標靶表面的光源，該標靶表面具有某種顏色和顏色的色調；光學檢測器電路，用來檢測從標靶表面反射的光，並產生實質上穩定的DC輸出電壓，其指面的顏色或顏色的色調；儲存的查表絲學公式，修正穩定的^電壓值 ^於每個多種的不關試之數量或品質的測量值；以及 $理器’為了某個將進行之測試’求教於儲存的查表或數學公式，並根據確定的測試，將指 - 表面之顏色或顏色色調的穩定之D μ τ巴的數量或品質的測量值。變為相對應 A根據中請專利範圍第31项之非侵人性經皮㈣，其中該

C8 D8 六、申請專利範圍光源：：即的光源’且其中該光學檢測器電路包括： ^态’用來檢測從該標靶表面反射的光，並產生指示所檢測到之光的第一個輸出；、，理帛個輸出，|生反饋信號以便應用於該光學檢測器上，補侦由於該光學檢測器檢測到周圍光，而在第個輸出上產生任何移轉的工具，並差示放大第一個輸出產生第一個輪出；以及不t第一個輸出同步解調制，產生實質上穩定的DC輸出私壓其扣示在戎標靶表面上的顏色或顏色色調的檢測器。 33·根據申請專利範圍第32項之非侵入性經皮系統，其中該光學檢測器包括：用來接受和檢測從標靶表面反射的光，並產生第一個差示信號的光敏晶體管；設定靜止操作點，並產生第二個差示信號的晶體管；以及在不同結構之共同發射器連接處，連接光敏晶體管和晶體管的工具。 34·根據申請專利範圍第3 3項之非侵入性經皮系統，其中該處理工具處理第二個差示信號，產生反饋信號，以便應用於光敏晶體管，對該光敏晶體管加偏壓至靜止操作點。 35.根據申請專利範圍第3 4項之非侵入性經皮系統，其中該處理工具包括對參考電壓比較第二個差示信號，並積分 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 592664 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍比較的結果，產生反饋信號的積分儀，其中該反馈信號指示在靜止操作點和因為在光敏晶體管處檢測到Dc周 ^ 圍光所引起之移轉之間的錯誤。丨 36·根據申請專利範圍第3 2項之非侵入性經皮系統，其中用：· 來同步解調制的檢測器包括全波同步檢測器，產生與第丨二個輸出信號之峰間電壓成比例的D C電壓。 I 37.根據申請專利範圍第3 1項之非侵入性經皮系統，更包括；為了多種不同測試中的每一種，對每種查表或數學公式 φ 校正反射計的工具。丨 38·根據申請專利範圍第37項之非侵入性經皮系統，其中該 ^ 权正工具包括設定反射計在相當於某種顏色或顏色色調丨之中點，去讀取某個D C輸出電壓的工具。；说根據申請專利範圍第3 8項之非侵入性經皮系統，其中該 ▲ 权正工具更包括決定在分別相當於某種顏色或顏色色調 | 之結束點處，應用讀取D C輸出電壓的補償之工具。； .根據申叫專利範圍第3 8項之非侵入性經皮系統，其中該；扠正工具更包括決定在分別相當於某種顏色或顏色色調之中點處，應用讀取D c輸出電壓的補償之工具。 ·；根據申咕專利範圍第3 8項之非侵入性經皮系統，其中該；校正工具更包括決定在分別相當於特定一批内的某個顏卜或顏色色调之結束點處’應用讀取D c輸出電壓的補償；之工具。厂 2·根據申睛專利範圍第31項之非侵入性經皮系統，其中該 | — 生物流體為間質液。 i

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申請專利範圍 43·根據申請專利範圍第31項之非侵入性經皮系統，其中該分析物為葡萄糖。 44·根據申請專利範圍第3丨項之非侵入性經皮系統，其中該屬的化學成份為凝膠，其包括羧基聚亞甲基，且該皮膚滲透劑為丙二醇。 45.根據申請專利範圍第4 4項之非侵入性經皮系統，其中該凝膠基本上含有1 %羧基聚亞甲基和1〇%丙二醇。

裴 46·種非知入性經皮系統，用來檢測在從個體皮膚之中或之下萃取的生物流體中之分析物，該非侵入性經皮貼片系統包括： (a) 非侵入性經皮貼片，包括標革巴表面，其具有與分析物進行交互作用之乾的化學成份’在該標乾表面產生顏色或顏色的色調，該乾的化學成份與分析物進行交互作用，以便檢測該分析物，該乾的化學成份具有敏感性，使其得以檢測從間質液中萃取出的分析物，以及

濕的化學成份，在大約1 〇分鐘或更短的時間内，以足以使該乾的化學成份得以檢測該分析物的含量，將得自皮膚之中或之下的間質液之分析物運送至該乾的化學成份處’使得該乾的化學成份與該分析物進行交互作用，在標革巴表面產生可用來檢測該分析物的顏色或顏色色調，該濕的化學成份基本上包括凝膠和皮膚滲透促進劑； (b) 反射計，包括 -10-

國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) D8 六、申請專利範園面的光源，該標靶表面具有某發出光照党該標革巴表種顏色和顏色色調；光學檢測器電路，用办4人、BT ^ …、、用來測從該標靶表面反射的光’並產生指不在標革巴矣而士 * 表面 < 顏色或顏色色調之實负上穩定的D C輸出電壓；曰與相當於多個不同測試中每一個的數量或品質之測里值之fe疋的D C電壓值有關的儲存查表或數學公式；枚反射计之工具，決定應用在相當於某個顏色成顏色色調之讀取DC輸出電壓時的補償；以及決疋凋整指π在標靶表面之顏色或顏色色調的穩定之DC電壓的補償，並考量儲存的查表或數學公式，炎將經過調整的穩定之DC電壓轉變為相對應之分析物的數！或品質之測量值的處理器。 47·根據申請專利範圍第4 6項之非侵入性經皮系統，其中該才父正工具更包括決定在相當於某個顏色或顏色色調之結束點處，應用來讀取〇 C輸出電壓之補償的工具。 48.根據申請專利範圍第4 6項之非侵入性經皮系統，其中該才父正工具更包括決定在相當於某個顏色或顏色色調之中點處’應用來讀取D C輸出電壓之補償的工具。 49·根據申請專利範圍第4 6項之非侵入性經皮系統，其中該處理器更包括插入應用來讀取不相當於某個顏色或顏色色調之DC輸出電壓的補償。 5〇.根據申請專利範圍第4 6項之非侵入性經皮系統，其中該生物流體為間質液。 -11 - 本紙張尺度適用中關家標準(cns) A视格(2ΐ()χ 297公釐) A8 B8 C8

51·根據申凊專利範圍第4 6項士非一八姒楠炎$ #、，、又非知入性經皮系統，其中該刀析物為葡萄糖。 52. 根據申請專利範圍第“項之非侵濕的化學成份為凝膠，甘具中β 以刀為欺膠，其包括羧基滲透劑為丙二醇。且邊皮^ 53. 根據申請專利範圍第5 2項 ^ ^ /、艾非知入性經皮系統，其中該疋膠基本上包括1%羧基聚亞甲基和1G%丙二醇。 54·根據申請專利範圍第52項負艾非侵入性經皮系統，其中在勺刀鐘或更短的時間内運送該分析物。 ^據申請專利範圍第η之非侵入性經皮系统，其中在大約5分鐘或更短的時間内運送該分析物。 561據中請專利範圍第31項之㈣人性經皮系統，其中在大約5分鐘或更短的時間内運送該分析物。 57·Γ種檢測在從個體的皮膚之中或之下萃取的生物流體中《分析物的非侵人性方法，包括下列步驟： 0)和根據申明專利範固第i項之非侵入性經皮貼片放在個體的皮膚上；並 (b)在將該非侵入性妳由、、又1王、、工皮貼片放在皮膚上之後大約1 5 分鐘或更短的時間内，夺丨丨m = A，、、> Π ^利用反射計來檢測該分析物。 58·根據申請專利範圍箆s 7 Jii、& β 昂7員又非佼入性方法，其中該檢測係在大約10分鐘或更短的時間内發生。 59.根據申凊專利聋巳圍第5 7項之非侵入性方法，其中該檢測係在大約5分鐘或更短的時間内發生。 6〇·根據申凊專利範圍第5 7，之非侵入性方&，其中該濕的 -12- 申請專利範圍化學成份為凝膠。其中該凝膠其中該凝膠其中該濕的其中該凝膠其中該凝膠其中該濕的其中該凝膠 61.根據申請專利範圍第6〇項之非侵入性方法包括羧基聚亞甲基和丙二醇。 62·根據申請專利範圍第61項之非侵入性方法基本上包括1 %羧基聚亞甲基和10〇/〇丙二醇 63·根據申請專利範園第5 8項之非侵入性方法化學成份為凝膠。 64·根據申請專利範圍第63項之非侵入性方法包括羧基聚亞甲基和丙二醇。 65.根據申請專利範圍第M項之非侵入性方法基本上包括1 %羧基聚亞甲基和1〇%丙二醇 66·根據申請專利範圍第59項之非侵入性方法化學成份為凝膠。 67.根據申請專利範圍第66項之非侵入性方法包括幾基聚亞甲基和丙二醇。其中該凝膠吼根據申請專利範圍第67項之非侵入性方法基本上包括1 %羧基聚亞甲基和1〇%丙二醇。级一種檢測在從個體的皮膚之中或之下萃取的生物流體中 <分析物的非侵入性方法，包括下列步驟·· (a)將根據申請專利範圍第3 2項之非侵入性經皮貼片放在個體的皮膚上；並 Y(b)在將該非侵入性經皮貼片放在皮膚上之後大約1 5 分鐘或更短的時間内，利用反射計來檢測該分析物。 7〇·根據申請專利範圍第69項之非侵入性方法，其中該檢測 -13- >x 297公釐）申請專利範圍係在大約10分鐘或更短的時間内發生。其中該檢測其中該濕的其中該凝膠其中該凝膠其中該濕的 7 i ·根據中請專·圍第6 9项切侵人性方法係在大約5分鐘或更短的時間内發生。 72·根據巾請專利範圍第㈣之非侵入性方法化學成份為凝膠。 73. 根據巾請專利範圍第72項之非侵人性方法包括羧基聚亞甲基和丙二醇。 74. 根據申請專利範圍第73項之非侵入性方法基本上包括1%羧基聚亞甲基和1〇%丙二醇。 75. 根據申請專利範圍第7〇項之非侵入性方法化學成份為凝膠。其中該凝膠 76.根據申請專利範圍第75項之非侵入性方法包括幾基聚亞甲基和丙二醇。其中該凝膠 77·根據申請專利範圍第％項之非侵入性方法基本上包括1〇/。羧基聚亞甲基和1〇%丙二醇其中該濕的其中該凝膠其中該凝膠 78. 根據申請專利範圍第71項之非侵入性方法化學成份為凝膠。 79. 根據申請專利範圍第78項之非侵入性方法包括羧基聚亞甲基和丙二醇。 / 8〇·根據申請專利範圍第7 9項之非侵入性方法基本上包括1 %羧基聚亞甲基和1〇%丙二醇。 81. —種檢測在從個體的虔声、似版扪反扁足中或 < 下萃取的生物流體中 <分析物的非侵入性方法，包括下列步驟： ω將根據申請專利範圍第π項二 ^一 #知入性經皮貼片 -14- 本紙張尺度it S國家標ί^)ΓΑ4規格(210X297公釐)

放在個體的皮膚上；並 (b)在將該非侵入性經皮貼片放在皮膚上之後大約i 〇刀益里或更短的時間内，利用反射計來檢測該分析物。 82·根據申請專利範圍第8丨項之非侵入性方法，其中該檢測係在大約5分鐘或更短的時間内發生。 83·根據申請專利範圍第8丨項之非侵入性方法，其中該濕的化學成份為凝膠。 84·根據申請專利範圍第8 3項之非侵入性方法，其中該凝膠包括羧基聚亞甲基和丙二醇。 85·根據申請專利範圍第84項之非侵入性方法，其中該凝膠基本上包括1 %羧基聚亞甲基和丨〇%丙二醇。 86.根據申請專利範圍第8 2項之非侵入性方法，其中該濕的化學成份為凝膠。 87·根據申請專利範圍第8 6項之非侵入性方法，其中該凝膠包括羧基聚亞甲基和丙二醇。 88·根據申請專利範圍第87項之非侵入性方法，其中該凝膠基本上包括1%幾基聚亞甲基和10%丙二醇。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 592664 第0891〇4392號專利申請案中文圖式替換頁(92年10月J 13400- 13200- 130 12000 A/D 〈13800 SSA 麵ίΐϋ、盒As 14000 13400 R—C /nR15&c6 12600 13600 h^-13200 13400 13200 S 方波振盪器- 又-10200 4200 V > | · Λ \ 4000 3600 1 r 同步檢測器 C :1 > d 1 C 3 3 - > -Η 3 12000, 12400 k^l2200 10600

1000 11000 10400 10800 11600 If Q3&Q4 /11200 U2A '110000 11400 啉升麻翁S 翁念涔A1' U2D 592664 第089104392號專利申請案中文圖式替換頁(92年10月）

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