TW581677B

TW581677B - Use of alkylated iminosugars to treat multidrug resistance

Info

Publication number: TW581677B
Application number: TW087118629A
Authority: TW
Inventors: Gary S Jacob
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1997-11-10
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2004-04-01
Also published as: WO1999024401A1; EP1030839B1; ZA9810210B; ES2216327T3; DE69821520T2; AU1297399A; AU753336B2; CA2309321A1; EP1030839A1; PT1030839E; MY122499A; DE69821520D1; AR018732A1; US6225325B1; ATE258919T1; DK1030839T3; JP2001522833A

Description

581677 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關癌症化學治療之領域。更詳細地，本發明係有關用以增進癌症化學治療有效性之一種化合物，其藉由防止、降低、或逆轉細胞在治療過程對化學治療試劑產生抗藥性，即所知之’’多重抗藥性（MDR广現象。此係藉由對病人施用N-烷基-1,5-二去氧4,5-亞胺基_D_葡糖醇或半乳糖醇化合物（”亞胺糖”）以及化學治療藥物而達成。多重抗藥性，係腫瘤細胞顯著暴露於單一化學治療試劑後，造成細胞對多種藥物之抗藥性的現象，據信其為腫瘤細胞存活之基礎（Bradley等人（1988年）Biochem· Biophys· Acta 948:87-128)。多重抗藥性係以對數種細胞毒性物質，其意外地可為結構上或功能上不相關者，同時獲致之細胞抗藥性，及通常在細胞長期暴露於，，多重抗藥性組之抗癌藥物後觀察到。後者包括彼此非常不同之化合物如放線菌素D，絲裂黴素c，氨茴環黴素，秋水仙素，鹼性蕊香紅，溴化乙錠，亞德里亞黴素，表鬼臼毒素， paclitaxel，紅豆杉醇，利血平，及長春花生物鹼。細胞暴露於該等藥物之一，可導致不僅對該藥物之專一性抗藥性，同時對該多重抗藥性組之其他藥物之非專一性交叉抗藥性。有關此現象之研究，係著重於數種不同之可能生物機制上。Volm等人（（1993年）Cancer 71:2981-2987)與Bradley 4 人（（1994年）Cancer Metastasis Rev. 13:223-233)曾研究 gp之過量表現，p-gp漿膜糖蛋白質，據信可迅速地排出多重抗藥性類型之藥物，因此藉由阻止該等藥物到達其細胞私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再读寫本頁}

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• I— I 1^1 II -4- 581677 A7 B7 五、發明説明（2) (請先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁) 間標的而保護細胞。Doige等人（（1993年）Biochem. Biophys. Acta 1 146:65-72)與 Wadkins 等人（（1993 年）Biochem. Biophys. Acta 1153: 225-236)曾研究脂質在多重抗藥性中所扮演之角色。雖然曾觀察到多重抗藥性與藥物敏感細胞之甘油脂與神經鞘磷脂組成之不同（Holleran等人（1986年 )CancerChemother· Pharmacol. 17: 11-15 ; Ramu等人（1984 年）Cancer Treat. Rep· 68: 637-641 ; May 等人（1988年）Int. J· Cancer 42: 728-733 ; Welsh 等人（1994 年）Arch· Biochem· Biophys. 315: 41-47 ; Wright 等人（1985 年）Biochem.

Biophys· Rev. Commun. 133: 539-545)，及曾調查多重抗藥性與藥物敏感細胞之神經節醣脂組成，該等研究並未對抗藥性之基礎提供清楚之解釋。最近，Lavie等人（（1996年）J. Biol· Chem. 271: 19530-10536)證明糖原神經鞘脂類之細胞含量與多重抗藥性之間的關連性。該等研究者顯示三苯氧胺，戊脤安與cyclosporin A等逆轉多重抗藥性之試劑，以及葡萄糖神經醯胺合成抑制劑1-苯基-2-十六烷醯氨基-3-嗎啉代-1-丙醇，在具多重抗藥性之人類乳癌細胞系中，相較於可蓄積大量的葡萄糖神經醯胺之親系野生型對藥物敏感的細胞系，其降低葡萄糖神經醯胺之量（Lavie等人（1997年）J· Biol. Chem· 272: 1682-1687)。其結論為細胞之高葡萄糖神經醯胺量濃度與多重抗藥性相關，及因此糖脂為多重抗藥性逆轉劑之作用標的。 1,5-二去氧-1,5-亞胺基-D-葡糖醇與半乳糖醇化合物本紙張尺ϋ州中國國家操率(CNS ) Α4規格（210X297公釐） 581677 A7 B7 五、發明説明（3 ) 好沪部屮呔«.^fXJh τ,消价合作衫卬$ (銷先閲讀背面之注意事項再硪寫本頁) 已知1，5-二去氧-1，5-亞胺基-D-葡糖醇（亦稱作1-去氧野尻黴素，DNJ)與其N-烷基衍生物，為N-連結寡糖處理酵素α-配糖酶I與II之抑制劑（Saunier等人J. Biol. Chem. (1982 年）257: 14155-14161 ; Elbein，Ann. Rev. Biochem. (1987年）56: 497-534)。身為葡萄糖之類似物，亦預期其具有抑制葡萄糖運輸、糖基轉移酶，及/或糖脂合成作用之潛能（Newbrun等人J. Biol· Chem.Arch. Oral. Biol· (1983 年）28: 516-536 ; Wang等人Tetrahedron Lett· (1993年）34: 403-406)。該等化合物抑制配糖酶之作用，使其發展成為抗高血糖劑與抗病毒劑。見例如PCT國際公報WO 87/03903 ，美國專利第 4,065,562號；第4，182,767號；第 4,533,668 號；第 4,639,436號；第 4,849,430號；第 4,957,926號；第 5,011，829號；第 5,030,638 號。N-丁基 DNJ 為 HIV 活體外複製之抑制劑（Fleet 等人（1988 年）FEBS Lett. 237: 128-132; Karpas等人（1988年）Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 9229-9233)。該化合物經臨床評估為具潛力之愛滋病治療劑 (Jacob等人（1992年）作為抗病毒劑之天然產品，C· K· Chu 等人編輯第137-152頁，紐約Plenum出版公司出版），及發現在活體外之細胞毒性極微（Platt等人（1992年）Eur. J. Biochem· 208: 187-193) 〇

Platt等人（（1994年）J. Biol. Chem· 269: 8362-8365)顯示DNJ之一些N-烷基化衍生物，抑制糖基轉移酶催化之葡萄糖神經醯胺生物合成作用，造成抑制所有以葡萄糖神經酿胺為基礎之糖原神經鞘脂類的生物合成作用。糖脂構成本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 581677 A7 B7 經Μ部中呔招枣XJh_t.消於合竹衫卬y P_ 細經五、發明説明（4 真核細胞膜中，特料t膜，之重要糖接合物種。該者推估N-烷基化衍生物專一地抑制娜葡萄糖_N_醯經勒素糖基轉移酶(EC 2.4.L80)。該轉移酶產生葡萄^神經酿胺⑼心），其為更複雜之糖原神經勒脂類與神經節醣脂之前體。Platt等人亦顯示N•丁基_抑制㈣在細胞表面之表現。該等作者認㈣.丁基贿適料治療溶_ 糖脂儲存之失調，如高歇氏病。在後續之文獻中，Platt等人顯示N-丁基^^〗之半乳糖類似物，即N-丁基-去氧半乳糖野尻黴素（N_丁基dgj)，係較專一性之糖脂生物合成作用抑制劑，僅微弱地抑制連結寡糖處理酵素α-配糖酶丨與！！，及並不抑制溶酶體卜葡萄糖腦苷脂酶（其為將葡萄糖神經醯胺分開成葡萄糖與神經醯胺所需）。顯示就作為UDP_葡萄糖_N_醯基神經鞘素糖基轉移酶抑制劑與在高歇氏病活體外模式中預防溶酶體糖脂蓄積而言’ N-丁基DGJ與N-丁基DNJ相當。在 1997年，Platt等人（Science 276:428-431)報導在泰薩氏疾病之老鼠模式中，以N-丁基DNJ阻止糖原神經鞘脂類之蓄積。§亥疾病之特徵為缺之分解gM2神經節_脂之己糖脒基酶的A同功酶。人類若缺乏該酵素，會造成腦胞溶酶體中Gw神經節脂之蓄積，進而導致嚴重的神退化。作者注意到該化合物為水溶性，其在活體外或活體内之廣泛濃度範圍不具細胞毒性。以口服方式施用至健康鼠’可在多種器官中造成糖原神經鞘脂類之耗盡，而不致引起顯明的病理副作用。在患有泰薩氏症之鼠中，基於肉本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

581677 A7 B7 五、發明説明（5 ) 眼檢視與動物之觀察以及解剖之器官重量，未觀察到N-丁基DNJ之毒性。雖然脾與胸腺組織為50%無細胞，並無明顯的免疫損害。作者之結論為：在活體之哺乳動物模式中，對N-丁基DNJ口服治療之承受能力良好，及能有效地抑制糖原神經鞘脂類之生物合成作用與其後於腦細胞溶酶體之蓄積。多重抗藥性之治療紐沪部中呔i?.^-XJ員消於合竹扣印¥ r--· 0-I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 據報導許多化學敏化劑在活體外系統可擷抗多重抗藥性，及部份在與適宜化學治療劑共同施用至患有多重抗藥性腫瘤之裸鼠時，亦顯示在活體中具有效用。不幸地，實驗室之成功，並不見得保證臨床上之成功。曾發現第一代多重抗藥性調節劑之劑量限制副作用。低治療指數與未能達到具治療性之血液濃度，亦是問題所在（Dalton等人（1995 年）Cancer 75:815-20 ; Tsuro 等人（1981 年）Cancer Res. 41:1967-72 ; Ries 等人（1991 年）Med. Oncol. Tumor Pharmacother 9:39-42 ; Chabner(1991 年）J. Clin. Oncol. 9:4-6 ; Raderer等人（1993年）Cancer 72:3553-63 ; Mulder等人（1996年）J. Exp· Ther· Oncol. 1:19-28 ; Fischer等人（1995 年)Hematol. Oncol. Clin. North Am. 9:363-82 ; Wishart等人（1994年）J. Clin· Oncol. 9:1771-71)。此外，病人的劑量有時因藥物動力學之藥物交互作用而更形複雜，該交互作用造成具細胞毒性藥物之血漿濃度增加或其排除作用之降低，而導致毒性之增加（Egorin等人（1996年）proc. Am. Soc. Clin. Oncol 15:473 ; Beketic-Oreskovic等人（1995年）J· Natl· 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 581677 A7 B7 五、發明説明（6 )

Cancer Inst· 1539-605，88)。除了一些血癌之結果之外，大部份多重抗藥性逆轉試驗之結果是令人失望的 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (Chabner(1991 年）J. Clin. Oncol. 9:4-6 ; Raderer等人（1993 年）Cancer 72:3553-63 ; Mulder等人（1996年）J. Exp. Ther· Oncol· 1:19-28 ·，Fischer等人（1995年）Hematol.0ncol· Clin· North Am. 9:363-82)。因此，以化學治療劑治癒之共同與主要之障礙，在於對未來治療具有抗性之細胞的存活與繼續增生。因此多重抗藥性係阻礙化學治療成功之艱難障礙。技藝中持續尋找能於癌症化學治療期間用以阻止或降低此現象之藥劑。就本發明所知，使用N-取代-亞胺基_D-葡糖醇或半乳糖醇衍生物與化學治療劑，以阻止或降低化學治療期間多重抗藥性之程度乙節，迄今尚未被公開或建議。 - 針對治療技藝中需要能於化學治療期間避免有害結果之藥劑乙節，本發明意外地發現亞胺糖葡萄糖神經醯胺合成酶抑制劑能有效地達成該目的。該抑制劑可用以預防、降低、或逆轉常於以化學抗癌藥劑治療癌症病人期間觀察到之多重抗藥性。如上述，第一代之多重抗藥性調節劑具有數種不利的田】作用。此外，如戊脤安、三苯氧胺、cyclosporin A與1 -苯基十六烷醯氨基_3_嗎啉代-1-丙醇之藥物，具有不利於些病人之其他為人熟知的藥理效應。相反地，本發明之亞胺糖在治療多重抗藥性方面具有有利的優點，包括但不限於機械專一性、不具有藥與藥之間之交互作用、及對本紙張規格（2丨Gx297讀）-—- 581677 A7 —-------------------------- - B7_ 五、發明説明（7 ) 化學治療藥物排除作用之影響極微或完全沒有。 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此’就一方面而言，本發明提供一種化合物，以預防、降低、或逆轉接受化學治療病人之多重抗藥性，包括化學式I之抗多重抗藥性有效量的Ν-烷基4，％二去氧_丨，5_ 亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇化合物，或其藥學治療上可接受之鹽類： οχ

其中R係選自芳烷基、環烷基烷基、及鏈長為（^至(：^之支鏈或直鏈烷基，W、X、γ及Ζ各獨立地選自氫、烷醯基、芳醯基、及二氟烧醯基。其中R為正-丁基或正-己基之化合物為較佳。 Ν-取代-1，5-二去氧_ΐ55_亞胺基葡糖醇或半乳糖醇化合物或其組合，可依多種方式施用，包括在施用化學治療劑之前；在施用化學治療劑之前及與其一起施用；與化學治療劑一起施用；在施用化學治療劑之前及之後；或在整個化學治療期程每曰施用。在較佳貫施例中’在施用選自一種anthracycline、生物驗、抗微管劑、拓樸異構物II抑制劑之化學治療劑期間

581677 A7 ------------------------- B7 五、發明兑明（8 ) 一，每日施用約1，_毫克/日至約3,嶋亳克/日之(正-丁基 )_1，5_一去氧-ΐ，5-亞胺基_D-葡糖醇或半乳糖醇或Ν•(正·己基）-1，5-一去氧-ΐ，5-亞胺基_D_葡糖醇或半乳糖醇，或其藥學治療上可接受之鹽類。N_烷基化亞胺糖之施用，可在施用化學治療劑之前14天開始。在另一方面，本發明提供一種藥學組成物，其包括上述抗多重抗藥性有效量之至少一種N_取代·丨，5_二去氧_ 1，5-亞胺基葡糖醇或半乳糖醇化合物，抗腫瘤有效量之至y種抗遁瘤化學治療化合物，及一種藥學上可接受之載體。可自下列所提供之詳細說明與附圖明暸本發明進一步之應用範疇。然而，雖然下列之詳細說明與實例係本發明之較佳實施例，應暸解其僅作為說明之用，習知技藝者可自該詳細說明瞭解本發明精神與範疇内之各種變化與改良〇下列詳細說明之提供，係協助習知技藝者實施本發明。即使如此，該詳細說明不應被視作限制本發明，因習知技藝者可改良與變化在此所討論之實施例，而不致於偏離本發明之精神或範嘴。在此所引用之各參考文獻内容，包括該等參考文獻中所引用之參考文獻内容，在此完全納入供參考。本發明發現’在接受化學治療之病人中，與抗腫瘤化學治療劑共同使用之N-取代-1，5-二去氧-1，5-亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇化合物，能有效地預防多重抗藥性之形成本紙張尺度適财國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ 297公趁） -11 - 581677 A7 B7 五、發明説明（9 ) 、降低其程度、或將其逆轉。因此，本發明提供-種藥學組成物，其藉由對病人施 γ-I, €1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用一或多種N-取代-1,5-二去氧-i，5_亞胺基办葡糖醇或半乳糖醇化合物，而預防或降低經化學抗腫瘤化合物治療之病人或其他哺乳動物之多重抗藥性。本發明能以藥學上可接受之個別配方物、含有-種以上治療劑之配方物、各色各樣的單-藥劑與多重藥劑配方物方式，提供亞胺糖與化學治療藥物至活體外或活體内之細胞、組織、或器官，或提供至人類或哺乳動物病患，包括居家動物如貓與狗。不論施用方式為何，該等藥物組合形成抗多重抗藥性有效量與化學治療有效量之組成成份。本亞胺糖與化學治療藥物在活體外細胞、組織、或器官之施用，可作為調查多重抗藥性現象之模式實驗系統，以達成最佳化活體内治療之目標。 -^1. 如在此所用，，，抗多重抗藥性有效量，，係指冰取代-U — 一去氧-1，5-亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇化合物或其組合之量，能有效地預防接受抗腫瘤劑治療之病人腫瘤細胞中 ¥觀察到之多重抗藥性的形成、降低其程度、或將其逆轉。邊有效量為藥學上有利的，而其毒性效應低於使用Ν· 取代-1，5-二去氧-1，5-亞胺基葡糖醇或半乳糖醇化合物克服多重抗藥性不利效應之相關優點。最終結果係增強化學治療之有效性。如在此所用’，，多重抗藥性組”係指該等抗腫瘤劑，對其之暴露使得腫瘤細胞對抗癌化學治療化合物產生抗藥性本紙張尺度顧巾 IWi^TcNS ) AW ( 210X297^1 )--—- -12- 581677 A7 五、發明説明（ίο ) ~--- ’即該腫瘤細胞產生多重抗藥性’毋論其為對該特定抗癌化學治療化合物之專一抗藥性，或對結構與功能相關或不相關之其他化學治療化合物的非專—交又抗藥性。亞胺基半乳糖醇化合 ^用於本發明之沁取代-1，5·二去氧'5-亞胺基_D_葡糖醇或半乳糖醇化合物，係以化學式〖代表： ^ -- (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 ox

經沪部屮呔樣導’和災二消贽合竹i卬f

I 化學式I所包含之葡糖醇或半乳糖醇立體異構物不同之處，在於環上C-4羥基之定向。採用Fieet等人之慣例 ((1992年）Glycobilogy 2:199-210)，化學式〗之環平躺於此頁之平面。以虛線所示鍵結連接至環之基，其定向位於環平面之下；以實線、延長三角所示鍵結連接至環之基，其定向位於環平面之上。以彎曲線所示鍵結連接至環c-4之基’其定向位於環平面之下（葡糖醇衍生物）或環平面之上 (半乳糖醇衍生物）。在化學式I中，R係選自芳烷基、環烷基烷基、及主鏈鍵長為q至C2G，較佳C4至C2G，更佳C4SC14，較佳（：4至(310 本紙张尺㈣^準（CNS ) A4規格（21GX297公瘦） " 一 — -13- 好沪部屮呔i?.^-XJh.t.消贽合竹y卬^c 581677 A7 ---------------------------------B7 五、發明説明（11 ) ，更佳C4至cs，及最佳(：4至(：6之支鏈或直鏈烷基。較佳為正-丁基與正·己基。 R亦可為(^至<：2()院基，較佳〇2至（：14，更佳（：6至(^12，更佳C4至C1G烧基，含有1至5個氧原子，較佳1至3個，最佳1至2個，即氧雜衍生物。較佳R氧雜衍生物為弘氧雜壬基，3-氧雜癸基，7-氧雜壬基，7_氧雜癸基。 W、X、Y及Z各獨立地選自氫、烷醯基、芳醯基、及三氣烧醯基。如用於此，如用於，，芳烷基，，與，，環烷基烷基，，中未取代或含有於此界定之各種取代基之，，烷基，，，其主鏈含有自j 至約6個碳原子，及至多共15個碳原子。該烷基包括，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基、環丙基、環戊基、環己基等。述於此之經取代烷基之取代基包括，例如，選自烷基、環烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、異芳基、氧、硫、氮、磷、或鹵素（氣、氟、溴、或碘）原子。可選擇地，烷基、環烷基等取代基能以氧、硫、氮、磷、或鹵素（氣、氟、溴、或碘）原子取代。烷基、環烷基等取代基包括，例如，低級烷氧基如甲氧基、乙氧基、及丁氧基’及如i代基、硝基、氨基、及氧代基。此述未取代或具有此所界定的各種取代基之鏈烯基，較佳為其主鏈含有自約2至6個碳原子，及至多共15個碳原子之低級鏈稀基。其可為被取代、直鏈、或支鏈，及包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基等。本紙張尺度通ffl中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填泠本頁)

-14- A7 '——------------------— B7 五、發明説明（12 ) ~~~ ~ " 此述未取代或具有此所界定的各種取代基之鏈炔基，較佳為其主鏈含有自約2至6個碳原子，及至多共15個碳原子之低級鏈炔基。其可為被取代、直鍵、或支鍵，及包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、#丁炔基、己炔基等。此述未取代或具有此所界定的各種取代基之芳基部份，可含有自約6至15個碳原子，及包括苯基與萘基。取代基包括烧氧基、受保護之經基、函素、院基、芳基、鍵稀基、醯基、醯氧基、硝基、氨基、醯胺基等。其中以苯基為較佳之芳基。此述未取代或具有此所界定的各種取代基之環烷基部伤，可含有自約5至1 5個碳原子，及包括環丁基丁基與環己基己基等。取代基包括烷氧基、受保護之羥基、齒素、烷基、芳基、鏈烯基、醯基、醯氧基、硝基、氨基、醯胺基。此述未取代或具有於上述，，烷基，，部份所界定的各種取代基之烧醯基，其主鏈可含有自約1至6個碳原子，至多共 15個碳原子，及包括乙醯基、丙醯基、丁醯基等。此述未取代或具有此所界定的各種取代基之芳醯基，可含有自約 6至15個碳原子，及包括苯醯基。取代基包括烷氧基、受保護之羥基、函素、烷基、芳基、鏈烯基、醯基、醯氧基、确基、氨基、醯胺基等。其中以苯醯基為較佳之芳醯基〇構成鏈長為C2至Cm之支鏈或直鏈烧基主鏈的碳原子 ’即烧基與烷撐基，亦可如上述被取代。本紙张尺㈣ ^ { CNS ) A4im ( 210X 297^^ ) ~ ~ (請先閱讀背面之注意事項再硪寫本Η )

581677 糖醇或半乳糖醇 N- 發明説明（l3 =於本發明之N_取代·1>5_二去氧]，%亞胺基_D-葡醇或半礼糖醇化合物之代表包括，但不限於： (土）l5· —去氧-1，5·亞胺基-D_葡糖醇或半乳糖醇 N-(正-丙基Μ，5·二去氧·以-亞胺基办葡糖醇或半乳糖醇 (土）丨’5-—去氧-1,5-亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇 N (正-己基)]，5_二去氧·亞胺基_D•葡糖醇或半乳糖醇 N-(正-庚基Μ，、二去氧]，卜亞胺基办葡糖醇或半乳糖醇 N-(正-辛基M’s二去氧]，％亞胺基办葡糖醇或半乳糖醇 N-(正-辛基）]，5_二去氧亞胺基七·葡，四丁酯； (正-壬基二去氧*亞胺基-D_葡糖醇或半，四丁酯； N-(正-癸基Η，％二去氧]，5_亞胺基_D_葡糖醇或半乳，四丁酯； N-(正-十一烧基Μ，、二去氧+5·亞胺基七伽醇或半乳糖醇，四丁酯； N-(正-壬基)-1，5-二去氧-；ι，5-亞胺基-D_葡糖醇或半乳糖醇； N-(正-癸基)-1，5-一去氧-i，5-亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇· N-(正•十一烷基）-1，5-二去氧+5-亞胺基七_葡糖醇或半乳糖醇； N-(正-十二烷基）-1，5-二去氧+5-亞胺基_D_葡糖醇或半乳糖醇； N-(2-乙基己基）-1，5-二去氧-丨义亞胺基七_葡糖醇或半乳糖醇；本紙張尺度速州中國國家標導（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---,---*------- (讀先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁) 、11 581677 Μ Β7 葡糖醇或半乳葡糖醇或五、發明説明（Μ Ν-(4-乙基己基）-1，5_二去氧」，5_亞胺基_〇_葡糖醇或半乳糖醇； Ν-(5_曱基己基）-1，5_二去氧十5_亞胺基-D_ 糖醇； N-(3-丙基己基）〇二去氧十5_亞胺基_D_葡糖醇或半乳糖醇； N_(l-戊基戊基己基）-1，5-二去氧β1,5-亞胺基七_ 半乳糖醇； N (1-丁基丁基）-1，5-一去氧〈I亞胺基葡糖醇或半乳糖醇； N-(7-曱基辛基）-i，5-二去氧」，5_亞胺基葡糖醇或半乳糖醇； N-(8-曱基壬基w，5-二去氧]，亞胺基_D_葡糖醇或半乳糖醇； N_(9-曱基癸基）-1，5-一去氧- i，5-亞胺基-D_葡糖醇或半乳糖醇； N-(10-曱基十一烷基）-1，5-二去氧义％亞胺基七·葡糖醇或半乳糖醇； N (6-ί衣己基己基）-i，5 - 一去氧-1,5-亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇； Ν-(4-環己基丁基）-1，5-一去氧_ι，5·亞胺基葡糖醇或半乳糖醇； Ν-(2-環己基乙基）-1，5-二去氧_丨，5_亞胺基_D•葡糖醇或半乳糖醇；本紙張尺度通州屮國國家標率（（^^)八4規格（210\297公麓） --1---,------ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 -17- 581677 A7 ~ -------------------- B7 五、發明説明（15 ) ~~ ^ -- N (1 %己基甲基）]，5_二去氧」，5·亞胺基心葡糖醇或半乳糖醇； N-(l-苯基甲基H，5.二去氧]，亞胺基-D_葡糖醇或半乳糖醇； Ν·(3_苯基丙基R5-·^氧]，5-亞胺&-D-葡糖醇或半乳糖醇； N-(3-(4-曱基）苯基^基)]』·二去氧-亞胺基_d_葡糖醇或半乳糖醇；队(6-苯基己基）-1，5-二去氧]，5_亞胺基办葡糖醇或半乳糖醇； Ν-(正-壬基Η，5義二去氧]，5_亞胺基办葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； Ν-(正-癸基二去氧_U•亞胺基_D_葡*醇或半乳糖醇，四丁酯；队(正-十-烧基）-1，5-二去氧·u-亞胺基也葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； N-(正·十二烷基）-1，5·二去氧亞胺基七·葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； N-(2-乙基己基）-1，5-二去氧]，5_亞胺基七_葡糖醇或半乳糖醇，四丁 S旨； N-(4-乙基己基）-1，5-二去氧_i，5-亞胺基_D，葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； N-(5-甲基己基）-1，5-二去氧+5-亞胺基_D_葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯；本紙张尺度適)彳]中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） I - - —Ml - I， I -- - - I («先閲讀背面之注意事項再填寫本頁，> -訂· -18- 581677 A7 -------------------------- B7 五、發明説明（16 ) ' ^ - N-(3-丙基己基）_1，5_二去氧_丨，5_亞胺基葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； N-(l-戍基戍基己基H，5_二去氧」,5•亞胺基七·葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； N-(l-丁基丁基）-1，5-二去氧β1，5_亞胺基葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； Ν-(7-曱基辛基）-ΐ，5-二去氧q，％亞胺基葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； N-(8-甲基壬基）-1，5-一去氧_1，5 -亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； Ν·(9-甲基癸基）-1，5-一去氧- i，5_亞胺基葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； Ν-(10-甲基十一烷基）-1，5_二去氧^5-亞胺基七·葡糖醇或 .半乳糖醇，四丁酯； Ν-(6-環己基己基）-1，5-二去氧亞胺基葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯；己基丁基）-1，5_ 一去氧-1,5-亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； Ν-(2-%己基乙基）-1，5 - 一去氧-1，5-亞胺基葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； N-(l-環己基甲基）-1，5 -一去氧-1，5-亞胺基葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； Ν-(1·苯基曱基）-1，5-二去氧-ΐ，5_亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯；本紙張尺度適州中國國家標率（CNS ) Α4規格（210χ297公釐） (¾先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Jf 丁、-0 i 581677 A7 ------------------------- B7 五、發明测（17 ) " '~ ---- (苯基丙基）·1，5-一去氧- i，5-亞胺基葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； N-(3-(4-甲基）笨基丙基H，5_二去氧-15亞胺基_d_葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯；及 N-(6-苯基己基）β1，5_:絲]，％亞胺基葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯。在此所包括之任何葡糖醇或半乳糖醇化合物的藥學上了接受之鹽類’皆可用於本發明之方法中。較佳之化合物為N-(正-丁基二去氧亞胺基_ D-葡糖醇或半乳糖醇與N_(正_己基）_U5_二去氧_丨，5-亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇。適用於本發明之N-取代-1,5-二去氧-i，5-亞胺基_D_葡糖醇，可藉由如述於Fleet等人（1988年）FEBS Lett. 237:128-132，美國專利第 4,182,767號，第 4,639,43ό號，與第5,003,076號，以及PCT國際公報W0 95/19172與其中所引用之參考文獻之技藝所熟知的方法製備。去氧野尻黴素（DNJ)可自Sigma化學公司取得（美國聖路易，型錄號碼 D 3291) 〇如 Platt 等人（1994 年）J. Biol. Chem. 269:27108-271 14 所述，N-取代-1，5-二去氧-1，5-亞胺基-D-半乳糖醇化合物可自去氧半乳糖野尻黴素（DGJ)製備，DGJ可自Cambridge Research Biochemicals公司取得（英國 Northwich，Cheshire) 。簡言之，依Fleet等人（1988年）FEBS Lett. 237:128-132之方法，在氫氣中及鈀黑存在下，使用適宜的醛將DGJ還原本紙张尺度適州中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -20- 581677 A7 -------------------------------B7 五、發明説明（18 ) N-烷基化。反應混合物過濾通過矽藻土，及在真空中蒸發除去溶劑。然後在2M之含水氨中，以離子交換層析法 (D〇Wex®AG50_X12,氫離子形式）純化沁烷基化類似物，蒸發除去溶劑，然後將化合物親液化，以1D lHNMR與矩陣輔助之雷射解析作用分析。將氧導入烷基側鏈之方法，公開於Tan等人（1994年 )Glycobiol〇gy 4(2):141-149 ° 在下列第1-5例以說明性質呈現非限制性之製備方法〇在治療多重杭藥性時，醫學從業人員能以藥學上可接受之鹽類形式，使用本發明之小取代β1，5-二去氧“，弘亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇化合物。當可行時，可自無機酸如氫氣酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸、與硫酸，及有機酸如乙酸、己二酸、藻朊酸、丁氨二酸、苯酸、苯磺酸、硫酸氫酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、檸檬酸、二葡萄酸、環戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、葡萄酸、葡糖酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、反式丁烯二酸、2-羥基-乙烷磺酸、乳酸、順式丁烯二酸、羥基丁二酸、甲烷磺酸、菸酸、2-萘磺酸、乙二酸、十六烷酸、果膠酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、曱苯磺酸、曱笨磺醯酸、曱磺醯酸、及十一烷酸，衍生本發明化合物之藥學上可接受的酸加成鹽類。就醫學目的而言，氯化物鹽類為特佳。 -21 - 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 581677 A7 五、發明説明（19) 本發明^-取代义5-二去氧'5-亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇化合物具有鹼性氮原子，及能以藥學上可接受之鹽類形式使用。可藉由如低級烷基_化物，如曱基、乙基、丙基、與丁基氯化物、溴化物、及碘化物；硫酸二烷基醋，如硫酸二甲基、二乙基、二丁基、及二戊基醋；長鍵 _化物’如癸基、月桂基、十四㈣、與十八烧基氣化物、/臭化物、及碘化物；芳烷基_化物，如节基與苯乙基溴化物等之試劑而四級化鹼性含氮基。藉而如所需地獲得水或油可溶或可分散之產物。鹽類係藉由結合該驗性化合物與所需之酸而形成。本發明之其他酸類化合物，亦可形成鹽類。實例包括與驗金屬或驗土金屬，如納、鉀、舞、或鎮，或與有機驗或鹼性四級銨鹽形成之鹽類。本發明之化合物可為酸或鹼。因此，其可彼此形成鹽類。然後，該種類之鹽類能以藥學上可接受之配方物或以純的單鹽方式，提供給病人。 j匕學治療劑如後述，多種醫學應用、臨床評估、臨床前之發展中之抗腫瘤劑，可與本發明之沁取代'5_二去氧^5亞胺基葡糖醇或半乳糖醇化合物共同使用，以治療腫瘤細胞之生長。該抗腫瘤劑可分為數種類型，包括抗生素（如放線菌素D)，抗新陳代謝產物，anthracycHne，生物鹼，烷基化劑，抗微管劑（如長春花生物鹼與紅豆杉醇），抗腫瘤酵素，荷爾蒙試劑，免疫試劑，干擾素類型之試劑，含本紙張尺度朝巾_家標準（CNS )以規格（21Qx297公麓）； · — (請先閱讀背面之注意事項再楨涔本頁) 、1Τ • I: -I-- -22- 581677 A7 B7 五、發明説明（20 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鉑試劑，拓樸異構酶抑制劑，DNA破壞劑（造成DNA斷裂，如DNA中單股斷裂之試劑），及雜項試劑之類型。該最後一類型之化合物實例為carbetimer，經菌落分析（Kisner 等人（1983年）proc. ASCO 2)與具有多種人類腫瘤之裸鼠 (Ardalan等人（1986年）Cancer Res. 46)顯示：其為具有顯著細胞毒性活性之抗腫瘤劑。抗腫瘤化合物 17-β-雌二醇愛爾卡黴素愛達露琴（Aldesleukin) 異嘌呤醇愛地台明（Altretamine) 愛明夫提（Amifostine) 愛沙辛（Amsacrine) 阿南卓羅（Anastrozole) 天門冬素酶阿辛多皮（Azidopine) 卡介苗

BCNU 比卡露他明（Bicalutamide) 硫酸博萊黴素二曱磺酸丁酯碳氣氨翻卡氮芥本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 581677 A7 B7 五、發明説明（21) 苯丁酸氮芥順氯氨鉑克萊卓比（Cladribine) 克萊多尼（Clodronate)二納環磷醯胺阿糖胞苷阿糖胞答歐弗菲（ocfosfate) 氮稀峻胺達克黴素氫氣酸多諾黴素丹卓克林（Dexrazoxane) 己烯雌酚多西他索（Docetaxel) 氫氣酸亞德里亞黴素卓尼比莫（Dronabinol) 依羅尼辛（Eflornithine) 紅血球生成刺激素雌二醇氮芥磷酸鈉羥乙二磷酸二鈉 Etoposide 填酸 Etoposide 菲卓羅（Fadrozole) 比格雷庭（Filgrastim) 弗羅塔羅（Fluasterone) 本紙張尺度適W中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (¾先閱讀背面之注意事項再功寫本頁) 、-口 -24- 581677 A7 B7 好沪部屮呔«.^-XJh.T.消於合竹ii卬？^ 五、發明説明（22) 填酸Fludarabine(弗羅達拉比）氟尿嘧啶氟羥甲基睪丸素氟硝丁醯胺弗羅雷定（Fluxuridine) 佛馬斯定（Formestane) 佛他莫提（Fotemustine) 硝酸鎵指西他比（Gemcitabine) 氫氯酸Gemcitabine(指西他比）乙酸Goserelin(歌西林）氫氣酸Granisetron(格萊寧卓）六癸基磷酸膽鹼羥基尿素義達黴素氫氯酸義達黴素異環磷酸胺干擾素a-2a 干擾素a-2b 干擾素a-2a，Toray(東雷）（β) Irinotecan(林諾他肯）氫氯酸Irinotecan(林諾他肯）香菇糖萊卓羅（Letrozole) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -25- 581677 A7 B7 ίί沪部屮戎i?.卑而卩_·τ.消费合竹私卬繁五、發明説明（23) 甲醯四氫葉酸鈣乙酸Leuprolide(留比羅林）左旋四咪峻環己亞硝脲羅尼他口定（Lonidamine) 氫氯酸曱基二氣乙基胺 6α-曱-17-羥孕酮乙酸酯甲地羥孕酮乙酸酯苯丙氨酸氮芥 Μ基嘌呤氨基曱葉酸鈉明羅來多（Mitolactol) 絲裂黴素明羅台（Mitotane) 氫氯酸Mitoxantrone(明羅卓多） (内達來庭）Nedaplatin (尼路他明）Nilutamide 乙酸Octreotide(歐克垂迪德）氫氯酸Ondansetron(歐達沙多）草酸氯氨鉑 (帕里他克索）Paclitaxel (帕明多納）Pamidronate二納 (背加斯巴拉吉斯）Pegasparagase (背加斯巴吉斯）Pegaspargase (請先閱讀背面之注意事項再填涔本頁) 、1Τ __ 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -26- 581677 A7 B7 五、發明説明（24 戊咪二氮箪毛果芸香驗派若黴素褶皺黴素 (布羅菲門）profimer納氫氣酸甲基T肼 (雷離垂克色德）Raltitrexed (羅目提德）Romurtide (沙格拉莫斯提）Sargramostim (西蘇菲林）Sizofilan (縮布蘇克萊）Sobuzoxane 鏈脲菌素2_去氧-2-((甲基亞硝基氨基）羰基）氨基）-α(與β)-比喃葡糖檸檬酸三苯氧胺氟吹尿,咬+尿喷σ定 TheraCys BCG活體硫鳥嗓α令三胺硫磷 ii\ 部屮 Jk II _τ 消作卬 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (拓樸他肯）Topotecan 氫氯酸Topotecan(拓樸他肯） (多雷明芬）Toremifene 全反視黃酸氣氣酸長春花驗硫酸酸基長春驗本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- 581677 A7 B7 ^?/ίΓ,部十戎«.^-XJmJ.消於合竹私卬繁

五、發明説明（25) (維諾雷比）Vinorelbine 酒石酸Vinorelbine(維諸雷比）新製癌菌素stimalamer(斯提馬雷門） (安巴目斯提）Ambamustine (芬納龍）Phenalon (優雷）Ukrain溴苷 EF-13 EF-27 (愛明他芬）Emitefur (萊爾羅卓）Liarozole (明多各羅）Mitoguazone 戊味二氮箪 (維盧力新）Virulizin (我柔羅）Vorozole 9-氨基喜樹鹼 AC疫苗技術 AD-32 AG-337 ALRT-1057 腺癌疫苗抗Her-2 Mab AS-101 自體淋巴細胞治療 CGP-19835A ---.---”----Φ II (請先閱讀背面之注意事項再硝寫本頁)

、1T ¢. 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28- 581677 A7 B7 ^¾部屮呔i.?.^-^h_T.消货合竹和卬製五、發明説明（26) 癌症治療，Aquila生物藥學公司甲磺醯酸Crisnatol(克里斯納多） (丹克馬明諾格盧化明達）Dexaminoglutetjimide (代爾夕昆）Diaziquone (卓羅西芬）Droloxifene (受西梅斯坦）Exemestane FGN-1 (菲瑞提寧）Fenretinide GMK ICI-182780 JM-216 (里索菲林）Lisofylline M-Vax (馬里梅斯達）Marimastat (馬西明）Maxamine (諾爾未斯達）Neovastat (歐克尼斯）〇nconase PALA (倍達辛）Peldesine (比里垂辛）Piritrexim 波福黴素 (里格雷辛）Regress in SDZ-PSC-833 SnET2 本紙張尺度適州屮國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29- (讀先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) 、11 581677 A7 B7 五、發明説明（27) 蘇拉明 (台模波菲）Temoporfin (台模羅明德）Temozolomide (台爾洛菲林）Tiazofurin (台若帕羅明）Tirapazamine 506U78 776C85 AGM-1470 ALRT-1550 腺苷三磷酸丙氨菌素氨基蝶呤安黴素安納黴素抗-Bcl2寡核苷酸抗腫瘤素A10 抗腫瘤素AS2-1 BCH-4556 BEC-2 BMS-182248-01 BPA (比斯尼菲德）Bisnafide (布多提南）Budotitane CM-101 CTP-37 ---;---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ __ 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -30- 581677 A7 B7 五、發明説明（28) (西里去明西）Calicheamicin 癌症疫苗，Wistar公司 (卡倍西他比）Capecitabine 羧基肽酶 (卡洛雷辛）Carzelesin (西斯坦目斯提）Cystemustine DA-125 DHAC DPPE (多西他比）Decitabine (適達明 B)Didemnin B (滴多斯）Didox EB-1089 EL-530 EL-532 E09 ET-743 GBC-590 GL-331 Gd-Tex HN-66000 HP-228 1¾二尖杉S旨驗 IST-622 ^---,------ (請先閱讀背面之注意事項再硝寫本頁)

、1T tr 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 581677 A7 B7 :¾¾‘部屮呔ii.^-^hJT.消於合竹私卬來

五、發明説明（29) (艾多西菲）Idoxifene異環磷酸胺+曱撐藍介白素-3 synthokin(辛縮奇） KRN-5500 KRN-8602 L-Vax LY-231514 三氫氯酸Ledoxantrone(雷多沙羅） (羅北布拉提）Lobaplatin (羅梅卓索）Lometrexol Lu-Tex MAK治療 MAK-Bab MGDF MS-209黑色素瘤疫苗葡糖酸酸Metesind(梅德西德）填酸Miproxifene(明布羅西菲） MK-611 NKS01 寧莫黴素 Nitrullyn(&E*) NOAC O-Vax OC-TR 本紙張尺度適W中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I今訂 #1 581677 好7^部十-3);.|.?.^-而’^^3消抡合作^>::-¥ A7 B7五、發明説明（30 ) ONO-4007 POLYDAN PPI-149 RF1010 RFS-2000 RII視醯胺 RMP-7 (若羅辛）Rhizoxin S-1 SKI-2053R SU101 (色拉地袼）Theradigm-黑色素瘤 VX-710 VX-853 YM-511 42/6抗體 5-FP AG-2034 AG-3340 乙酸Abiraterone(阿比雷達羅） BTG (阿色門南）Acemannan 腺癌疫苗腺苷三磷酸 Alnorin 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33- (讀先閱讀背面之注意事項再蛾寫本頁) 581677 A7 B7 五、發明説明（31 ii\ 部中 il 而 )1 j. 消合作私卬

Antide 甘氨酸Aphidicolin(阿菲迪可林） Asulacrine(阿蘇拉克林） BAB-447 BBR-2778 BCH-4556 BIWB-1 (比雷萊辛）Bizelesin (布萊爾他提）Bryostatin-l CEP-2563 CGP-41251 CGP-55847 CI-994 CT-2584 癌症疫苗，Genzyme公司 (克羅梅松）Clomesone (可多西比）Cordecypin 甲磺醯酸Crisnatol(克里尼多）環肌氨酸 D-19575 D-21266 DX-8951f 二乙基降精胺 (多拉他提）Dolastatin-10 本紙張尺度通州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -34- (詞先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 581677 A7 B7 ii\ 部中 Jk il )i 二消合竹卬 t 五、發明説明（32 ) (愛達羅西）Edatrexate EM-800 FCE-28068 FK-317 (弗來臥比林多）Flavopiridol GF-120918 (引多布林西）Intoplicine KT-6149 KW-2170 KW-2189 LU-103793 LU-79553 LY-309887 淋巴瘤疫苗，Apollon公司 MAC-DC MDAM ME-2906 黑色素瘤疫苗，UCLA MEN-10755 MGI-114 MGV MKC-454 甲硫氨酸酶 Muc-1疫苗 NB-506 5---,------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\-口本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -35- 581677 A7 B7 五、發明説明（33 ) Μ 部中 k ii 义:j η -Τ 消 fc 合作印 Ϋ (若卡薩迪）Norcantharidin OGT-719 OM-174 寡核苷酸AML OncoLipin-2 PG-2 PR-350 肽G 丁酸新戊醯氧甲基酯單檸檬酸Quinocarmycin(醒》卡黴素） S-16020-2 SDZ-62-434 SDZ-MKT-077 TAS-103 茶驗組醯胺 Theratope MUC-1 二氣壞戍二稀欽土拉菌素活體疫苗腫瘤疫苗，Medac公司 UCN-01 XR-5000 ZD-933 1 ZnPc A-007 (翱先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁) •Φ今訂本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 36- 34581677 A7 B7 五、發明説明（

C21FAb-SEA

CAI (迪拉日帕）Dilazep，化學保護物質 (歌西波）Gossypol HSP癌症疫苗

神經肽，ICRT 紫蘇子醇副鋇長石 TOP-53 TZT-1027 文獻中可發現上述多種抗腫瘤劑之製備方法。例如，亞德里亞黴素之製備方法述於美國專利第3,59〇,〇28號與第4,012,448號。另類地，能以商品形式取得一些藥劑。藥學治療組成物為達成其治療目的，用於本發明方法之免疫糖與化學治療化合物，能以讓該化合物與其活體外或身體體内之作用位置接觸的任何方式施用。該等化合物可分別配方，或與藥學上可接受之載體、稀釋劑、或賦形藥配方成單一藥學組成物。載體等可為固態、液態、或二者，及較佳與該化合物配方成單位劑量組成物，如藥片，其中含有自約〇〇5 重篁％至95重量％之活性化合物。亦可存在其他藥學活性物質。本發明之藥學組成物，能以藥學上熟知之任何技術製備，其貫質包括摻合組成成物。藥品之配方論述於，例如’雷明頓製藥科學，第16版，Arthur Oslo編輯，美國賓

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581677 A7 ------------------------------------B7 五、發明説明（35 ) "~' 州Easton Mack出版公司（1980年），及製藥劑量形式，H.A.

Liberman與L. Lachman編輯，美國紐約州紐約市Marcel Decker出版（1980年）。本發明之各藥學組成物與其組合，能以適合與藥品共同使用之任何傳統方式施用。本發明之藥學組成物包括適合口服、頰部（如舌下）、非經腸的（如皮下、肌内、皮内、胸骨内、或靜脈注射，或注入技術）、直腸、經皮的、與局部施用以及吸入喷劑者，劑量單位配方物中視需要含有傳統的藥學上可接受之無毒性载體、佐藥、與賦形藥。局部施用涉及使用經皮的施用方式，如皮膚貼布或離子透入裝置。為達成治療目的，用於非經腸施用之配方物，如無菌可注射之含水或油脂懸浮液，能依已知技藝以適宜的分散或濕湖劑與懸浮劑，配方成含水或非水等張無菌注射溶液或懸浮液。無菌注射製備物亦可為在無毒、非經腸方式可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌注射溶液或懸浮液，如以丁二醇中之-種溶液。該溶液與懸浮液可自具有上述用於口服配方物之-或多種載體或稀釋劑的無菌粉末或顆粒製備。本發明化合物之藥學上可接受的賦形藥包括水、乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、林格氏溶液、芝麻油、节醇、等張氣化鈉溶液、及/或各種緩衝液。此外，無菌、固定油類係傳統上作為溶劑或懸浮基質。就此目的而言，可使用任何溫和的固宏、、占 U疋油類，包括合成單 -或雙-甘油醋。此外’如油酸之脂肪酸，冑用於製備可注本紙張尺度適州中國國家標率（CNS〉A4規格（210X297公酱） •^1^— *·ί · ^ Γ -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -38- :¾¾部中戎i?.^·^,，：^二消抡合竹ii卬？士 581677 A7 ____________________________ B7 五、發明説明（36 ) _ ~ 射物。其他佐藥與施用模式亦為製藥技藝中所熟知與廣知者。如本發明之可注射組成物，可包括自約Q丨％至約5〇/〇重量/重量之此所公開的化合物。口服之固態劑量形式可包括膠囊、扁囊劑、錠劑、藥片、或藥丸，各含有預定量之至少一種本發明化合物，或為粉末與顆粒。在該固態劑量形式中，本發明化合物一般與適合該施用途徑之一或多種佐藥混合。若經口施用，該化合物可摻合乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷醇酸之纖維酯類、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸與硫酸之鈉與鈣鹽、明膠、亞拉伯膠、藻朊酸鈉、聚乙烯基吨咯烷酮，及/或聚乙烯醇，然後再製成藥片或膠囊以方便施用。該膠囊或藥片可含有一種控制釋出配方物，如在經基丙基甲基纖維素中之活性化合物懸浮液所能提供者在膠囊、藥片、及藥丸之情況，劑量形式亦可包括緩衝劑如檸檬酸鈉，或碳酸或重碳酸鎂或鈣。藥片與藥丸可附加地以腸塗覆物製備。口服之液態劑量形式可包括藥學上可接受之乳膠、溶液、懸浮液、糖漿、及酒劑，其含有一般用於技藝中之惰性稀釋劑如水或其他藥學上可接受之非水液體，或作為油於水中或水於油中之乳化液。該組成物亦可包括佐藥，如濕潤劑、乳化劑與懸浮劑，及甜味劑、風味劑、與香味劑 Ο 適用於頰部（舌下）施用之藥學組成物包括錠劑，其在通#為蔗糖、亞拉伯膠、或西黃耆膠之矯味基質上包含本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

581677 妗沪部屮次ir^-^h-T消於合竹ii卬則★ A7 B7 五、發明説明（37 ) 發明化合物，以及糖錠，其在如明膠與甘油或蔗糖與亞拉伯膠之惰性基質上包含本發明化合物。用於直腸施用之化合物單位劑量拴劑，可藉由摻合活性劑與一種適宜之非刺激性賦形劑如椰子油、合成的單_ 、雙-或三-甘油酯、脂肪酸、或聚乙二醇，其在一般溫度為固態而在直腸溫度為液態，及因此在直腸中熔化而釋出藥劑。適用於局部施用至皮膚之藥學組成物，較佳為軟膏、乳霜、乳液、糊膏、凝膠、喷劑、氣溶膠、或油。適用之載體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類、及其二或多者之組合。活性化合物之濃度自約〇1%至約15%重量/組成物重量，例如自約0.5%至約2%。亦可進行經皮施用。適用於經皮施用之藥學組成物，可為適合長期與受者表线密接觸之貼藥形式。該貼藥適宜具有於緩衝水溶液中、溶解及/或分散於黏著劑中、或分散於聚合物中之本發明化合物。活性化合物之適宜濃度介於自約1%至約35%重量/重量，更佳自約1%至約。可能性之-，係藉由電子傳輪或離子透入法自貼藥傳送該化合物，如述於PharmaceuticalResearch(i986年成⑽。藥學上可接受之載體包括所有前述者。

除了前述之藥學組成物種類外，本發明之免疫糖與化學治療化合物能以延遲釋出或控制釋出之藥學製備物形式施用、，即藉由操作劑量形式而延遲及/或延長活性藥物分子運送至作用位置之時間的藥學製備物。在該H 本紙張纽ϋ则，國家 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --!· 腎衣· 581677 A7 -------------------------- B7 五經y部屮呔i!.卒XJ'hJ.消抡合竹私發明説明（38 ) :活f生狀釋出，使得其能達成預定效果之藥學有效量，月匕狀長之時間存於活體外或活體内。本發明範_所涵蓋之製備物，其中免疫糖與化學治療化合物分別存在，二藥物一起存在’或其中二藥物存在於單—配方物中，但其中、免疫糖或化學治療化合物之_係以延遲或控制釋出之形式 :在，另-者則非。鑑於藥理動力學性質，如長期維持血 /月虞度恆&之有利性，較佳為本發明免疫糖之延遲或控釋出。此能以數種不同機制達成，如劑量形式基於小腸pH 值變化之pH值敏感釋出，藥丸或膠囊之緩慢糜爛，基於配方物之物理性質而在胃中滯留，劑量形式對腸管黏膜之生物黏著作用，活性藥物自劑量形式之酵素性釋出等。延遲輸送之劑量配方物公開於美國專利第5，19〇,765號。緩慢釋出之藥學組成物亦為技藝所熟知者。例如，美國專利第4,524,060號公開非壓縮丸狀形式之一種組成物，其具有胃腸液可渗透之腸塗覆或持久釋出塗覆。其他控制釋出' 配方物述於美國專利第4,880,830號與第5,〇68，112號。除了上述延遲釋出與控制釋出劑量配方物之外，技藝中用以持續輸送藥物之已知劑量形式如公開於美國專利第 4,327,725號，第 4,612，GG8號，第 4,765,989號與第 4,783,337 號，其包括圍繞一個間隔之半滲透性壁。該間隔含有藥物配方物與一個變位膜，當流體穿過該半透膜而被劑量形式吸入時，藥物配方物自劑量形式被推出。該劑量形式可傳送難以傳送之藥物，以達成其預定目標。另一類型之控制本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） -41 - 581677 五、發明説明（39 A7 B7 釋出藥物配方物或裝置，為扁片（Guilford藥學公司）。該賦形藥可用於化學治療劑如BCNU之局部施用，例如在腦瘤之腫瘤床。在任一情況下，能與載體物質結合產生單一劑量形式之活性組成成份施用量，依病人、配方物之性質、及施用模式而異。一些如本發明方法施用之本發明藥學化合物，可作為本發明其他化合物之前藥。前藥為在活體中或活體外可藉由生物系統轉換成活性衍生物之藥物。前藥能以實質與本發明其他藥學化合物相同之方式施用。非限制性之實例為本發明N-取代-1，5-二去氧-i，5 -亞胺基葡糖醇或半乳糖醇化合物的酯類。本發明之藥學組成物可含有抗多重抗藥性有效劑量之各免疫糖或其組合。該免疫糖亦可與抗多重抗藥性有效劑量之其他適合作為抗多重抗藥性劑的化合物，如戊脤安、三苯氧胺、cyclosporin A等，一起使用。此外，本發明涵蓋之藥學組成物，其包括至少一種本發明之N_取代二去氧-1,5-亞胺基葡糖醇或半乳糖醇化合物，以及至少一種抗腫瘤化學治療化合物。在該組合之組成物中，免疫糖應以抗多重抗藥性有效量存在，而該抗腫瘤化學治療化合物應以抗腫瘤有效量存在。特定之劑量詳述於後。施用 N-取代-1，5_二去氧-1,5-亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇化合物或一與多種抗腫瘤劑，能以各配方物依序使用，或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-42 Α7 Β7 發明説明（4〇乂單配方物同時使用。免疫糖或抗腫瘤劑，或二者，能與微月曰粒配方物共同使用，以將免疫糖及/或抗腫瘤劑傳适至標的腫瘤，同時保護較敏感之組織免受抗腫瘤劑毒性之影響。能以上述適合之途徑，施用藥學組成配方物。就本發明免疫糖而言，較佳為口服，但其他途徑亦可接受。抗腫瘤化學治療劑能以任何傳統途徑施用，包括口服，或靜脈、肌内、或皮下注射或注入。因此，同時包含免疫糖與抗腫瘤化學治療劑之藥學組成物，能以適合該二化合物種類之任一途徑施用，如後者之途徑。配方物之組合可為巨丸劑之形式，或為含水或非水等張無菌注射溶液或懸浮液。邊溶液或懸浮液能自無菌粉末或顆粒，其具有一或多種藥學上可接受之載體、賦形劑、或稀釋劑、或一種黏結 wj如明膠或羥基丙基_甲基纖維素，以及一或多種潤滑劑、防腐劑、表面活性劑、或分散劑而製備。劑量為預防、降低、或逆轉化學治療期間之多重抗藥性，本發明之N-取代-1，5-二去氧-1，5-亞胺基葡糖醇或半乳糖醇化合物，應以抗多重抗藥性有效量施用至病人或居家動物如貓與狗。就功能而言，不論施用途徑為何，有效量係產生自約5 μΜ至約500 μΜ，較佳自約1〇 μΜ至約250 μΜ ’更佳自約15 μΜ至約100 μΜ，甚至更佳自約2〇 μΜ至約60 μΜ之血清濃度範圍之量。較佳濃度約為50 μΜ。此可藉由施用自約10毫克/日至約3,000毫克/日，較佳自約1〇〇毫克/ 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (許先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -#口 -43- 581677 A7 -----------— —____ΒΊ 五、發明説明（41 ) ~~ 日至約3,000晕克/日，最佳自約1，〇〇〇毫克/日至約3,000毫克範圍之化合物量而達成。較佳劑量約為），⑼〇毫克/日。當施用非持續釋出之配方物時’上述免疫糖之每日總劑量，能每八小時以等量、三分之一的亞劑量施用，即約每八小時1，000毫克/日。當使用持續釋出之配方物時，每曰總劑量可-次施用。在任一情況下，藥學組成物所含之免疫糖量，應在八小時之連續期間，有效達到上述微莫耳範圍之血清濃度。在感染HIV-1病人中測試N-丁基〇>^安全性與效力之為期24週的研究中，Fischl等人（（1994年}j Acquired

Immune Defic. Syndr. 7:139)發現與施用 3,〇〇〇毫克/日义丁基DNJ有關之主要毒性為痢疾。該作者認為可藉由低複合奴氫化合物飲食及/或抗痢疾藥物，減輕痢疾症狀。在本發明方法中，N-烷基化葡糖醇與半乳糖醇免疫糖，各具有獨特之優點。N-丁基DNJ並不抑制半乳糖基轉移酶，其啟始作為鞘磷脂重要組成成份之半乳糖神經醯胺的生物合成作用。因此，N-丁基DNJ與相關之葡糖醇衍生物，並未破壞病人之鞘磷脂化作用與鞘磷脂安定性，其為攸關病人之處。另一方面，當α-配糖酶I與II或溶酶體卜葡萄糖腦苷脂酶之抑制作用對病人不利時，就化合物專一性之觀點而言，如Ν- 丁基DNJ之抑制糖原神經鞘脂類的生物合成作用 (Platt等人（1994年）J· Biol· Chem. 269:27108-27114)，較佳為N-烷基半乳糖醇免疫糖。 44 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格U10X297公釐） 581677 A7 _________________________________B7______ 五、發明説明（42 ) 在一些情況下，較佳使用包含N-烷基葡糖醇與N-烷基半乳糖醇免疫糖混合之藥學組成物，以避免或改善化學治療期間之多重抗藥性。整體而言，該免疫糖應構成抗多重抗藥性之有效量。 ife學治療却丨治療癌症之藥物選擇與劑量準則可見癌症：腫瘤學之原則與應用，第6版，1996年，Vincent T. DeVita，Jr.等人編輯’美國費城JB. Lippincott公司出版。鑑於可藉由使用本發明斗取代-丨，％二去氧十5_亞胺基葡糖醇或半乳糖醇化合物而抑制多重抗藥性，醫學從業者藉由採行在此所公開之方法與組成物，而得以施用傳統量之化學治療劑，或甚至降低其量。該降低之量可藉由例行性地偵察化療病人之腫瘤抗原，如血清或身體組織中之CEA、PSA、或CA15-3 ,或藉由其他免疫方法；CT MRI、起音波、或pet掃猫；活組織檢法；觸診法·，觀察病人之綜合狀況、功能狀態等技藝所熟知者而測定。因此，在化學治療與施用N-取代二去氧十5_亞胺基_D_ 葡糖醇及/或半乳糖醇化合物與抗腫瘤劑期間，可偵察病人，以測定個別之最低有效劑量。上述劑量能以單一劑量或成比例之多重亞劑量施用至病人。在後者之情況下，劑量單位組成物可含有該亞劑量之量，以加總達成總劑量。若對施藥之病人有利，可於用多重亞劑量以增加總劑量。混合藥學組成物本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 4 -45- :¾¾.部屮呔i?.^-XJh.T.消贽合竹私卬纪 581677 A7 -------------------------------- 五、發明説明（43 ) ~~ ^ 如上藥學組成物所述，本發明方法所用之免疫糖與化學治療劑，可配方成同時含有二種藥物之單一藥學組成物。該組成物應含有抗多重抗藥性有效量之免疫糖與抗腫瘤有效量之化學治療劑。毋論施用途徑為何，免疫糖之抗多重抗藥性有效量係產生自約5 μΜ至約5〇〇 μΜ，較佳自約10 μΜ至約250 μΜ，更佳自約15 μΜ至約1〇〇 μΜ，甚至更佳自約20 μΜ至約60 μΜ之血清濃度範圍之量。較佳濃度約為50 μΜ。當施用延遲釋出或控制釋出配方物時，此可藉由施用自約10毫克/日至約3,000毫克/日，較佳自約1〇〇晕克/日至約3,000毫克/日，最佳自約ι，〇〇〇毫克/曰至約 3,〇〇0毫克/日範圍之化合物量而達成該濃度。較佳劑量約為3,000毫克/日。非持續釋出之配方物應含有每曰總劑量之二分之一，即約I000毫克，及應每隔八小時施用至病人。抗腫瘤劑之劑量述於癌症··腫瘤學之原理與應用，第六版，1996年，¥丨1^加丁.〇£¥如，化等人編輯，費城；3 Lippincott公司出版，或其他技藝中已知者。當施用含有免疫糖之延遲釋出或控制釋出形式的混合配方物時，抗腫瘤劑與免疫糖能以其標準每曰單一施用劑量施用。當施用含有免疫糖之非控制釋出形式的混合配方物時，抗腫瘤劑能以每日總劑量之三分之一量存在；該非持續釋出混合配方物應每隔八小時施用至病人，以達到該二種藥物所需之每曰總劑量。另類地，當施用一種適宜之抗腫瘤劑時，該抗腫瘤劑之每日總劑量能以每日一次施用之控制或非控制本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --^---r---—— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 581677 A7 B7 五、發明説明（44 釋出形式存在，而免疫糖能以每日總劑量之三分之一量存在，免疫糖每日總劑量所剩餘之三分之二，能於該日以後續之八小時間隔施用。治療方式依多種因素選擇以本發明化合物及/或組成物治療化療病人之方式’包括年齡’體重，性別，飲食，病人之醫療狀況，癌症嚴重程度，施用途徑，所用特定化合物活性、效力、藥學動力學、毒性之相關藥理考量，及是否使用藥劑傳送系統。典型之化學治療方式包括六至八個治療週期之期程，各週期一般涉及施用抗腫瘤劑三至四星期。本發明之N-取代-1，5_二去氧_丨，5·亞胺基葡糖醇或半乳糖醇化合物，能依數種不同方式每日施用至接受化療的病人。基本上，該免疫糖之施用量應能維持一段期間之抗多重抗藥性有效量，使其足以有效預防、降低、或逆轉腫瘤細胞之多重抗藥性作用。在不受限於本發明之任何特定理論的前提下，發明者假設該效應係藉由抑制UDp-葡萄糖-N-醯基神經鞘素糖基轉移酶（EC 2418〇)一段時間，使足以降低癌症細胞膜中葡萄糖神經醯胺之濃度，及接著降低更複雜的糖原神經鞘脂類與神經節醣脂之濃度。基於活體外系統與泰薩氏鼠所得之結果，免疫糖可在化學治療劑施用開始前約14天至3天之期間開始施用，及之後每曰持續施用至化學治療劑施用開始前或開始時。在化學治療劑施用後，免疫糖可持續每曰施用一段短期間，如約ι --^---T---0^ II (fi先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 訂 47- A7 〜·、-------------------- ------ -B7_ 五、發明説明（45 ) ^ ' 至5天’以減輕或避免化學治療劑仍殘存於腫瘤細胞期間 ’可能發生之多重抗藥性效應。因此’一般而言，本發明之N_取代二去氧亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇化合物可在化學治療劑施用前施用。N-取代二去氧-1，5-亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇化合物可同時在化學治療劑施用前及與其同時施用；或與化學治療劑同時施用；或在化學治療劑施用前、與其同時、及在其施用之後施用；或在化學治療劑施用前及施用之後施用。更詳細地，可在施用化學治療劑前約14天之期間，開始對病人施用本發明之N-取代-1，5-二去氧-1,5-亞胺基·D_ 葡糖醇或半乳糖醇化合物。更佳，可在施用化學治療劑前約10天之期間，開始對病人每日施用該免疫糖。對一些病人而言，可能需要或較佳在施用化學治療劑前約7天，開始施用該免疫糖。在其他情況下，可在施用化學治療劑前約5天’或甚至約3天，開始施用該免疫糖。如上述，該免疫糖可進一步以日為基礎，與化學治療劑同時施用，及/ 或在化學治療劑施用之後施用，在施用化學治療劑各劑量後約1至5天之期間，較佳約2天。本發明之N-取代-1，5-二去氧-1，5-亞胺基葡糖醇或半乳糖醇化合物，應同時與上述所處方之化學治療方式持續施用，直至癌症被控制或消除。此所公開免疫糖之經證實的長期施用安全性（見，例如，Fischl等人（1994年）J· Acquired Immune Defic. Syndr 581677 A7 B7 五、發明説明（46 部十 •λ il )1 X 消 fc 合竹卬 7:139之相關方面），亦容許另一方式：病人之全程化療期間，每日施用本發明N_取代葡糖醇或半乳糖醇衍生物。在此方式中，及與上述方式類似之方法中，可在施用化學冶療劑刚約7天，開始施用該免疫糖。在其他情況下，可在施用化學治療藥物最初劑量前約14天，約1〇天，約7天，約5天，或約3天，開始施用本發明沁取代葡糖醇或半乳糖醇衍生物，及之後持續每日施用。如别述，接受此所公開之藥物組合治療的病人，能以例行性測量血清抗原濃度，腫瘤之χ射現攝影影像，活體組織檢查，觸診等測定治療之功效。藉由持續分析前述方法所得之數據，可修正化療期間之治療方式，使能施用本發明Ν-烷基β1，5_二去氧」5-亞胺基葡糖醇或半乳糖醇化合物及化學治療劑之最佳量，及能決定治療期程之長度。因此，在化學治療期間可修正治療方式/劑量施用期程，使能達成本發明Ν_烷基q 二去氧-1，5-亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇化合物及化學/口療劑展現滿意的抗癌功效之個別最低劑量，及使得該等化合物之施用僅在為成功治療癌症所須之情況下進行。以下列非限制性實例，說明本發明之各方面。第1例 1^5-(丁基亞氣基）-1，5-二去氧-D-葡變備氫化(60’Psi/29 /21 小時）l，5c 葡糖醇（5·14克，0.0315莫耳），丁醛（3 35亳升，〇〇38〇舅耳）與鈀黑（1克）於200毫升甲醇中之溶液。過濾所產、 D· 生之 --τ---^---•衣|丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -49- 581677 A7 B7 五、發明説明（47 混合物之後’在真空中將漁液遭输忐、狀/辰雉成，由。自丙酮結晶標題化合物，及自曱醇/丙綱中再έ士晶价

4 τ幵、、口日日熔點約132 °C。以NMR ’紅外光譜及元素分析確定結構。 c10h21no4計算分析得··碳，54.78;氣，9 65;氮，6 39 。發現：碳，54.46 ;氫，9.33 ;氮，6.46。第2例丁基·亞氨基）-1}二去氧-D-葡後乙酸酯之製備將乙酸酐（1.08克，0.0106莫耳）添加至於在5毫升吡啶中之第一例標題化合物（〇·5〇克，0 0023莫耳），在室溫中擾摔17天。產物在氮氣流中蒸發。以氧化矽凝膠層析法純化所產生之標題化合物。以NMR，紅外光譜及元素分析確定結構。 c18h29no8計算分析得：碳，55 80;氫，7·54 ;氮，3.62 。發現··碳，55.42 ;氫，7.50 ;氮，3.72。第3例經沪部屮呔i!.^-XJh.T.消於合竹打卬剰 (丁基亞氨基）-15-二去氧_D_半乳糖醇之製備將30毫克（184微莫耳）去氧半乳糖野尻黴素溶解於1毫升pH值5.0之乙酸鈉緩衝液中，及添加2〇亳克之把黑。在反應谷器中維持氫氣環境，及導入1〇〇微升（11毫莫耳）丁路。在室溫（約20。〇中攪拌反應16小時。藉由過濾通過矽藻土（30-80網孔）床（1克）而終止反應，使用含有4毫升填充 Dowex® AG50-X12(氫離子形式）之管柱以層析法分離反應產物。以2M氨自管柱中洗提出N-丁基DNJ，其分子質量與化學結構分別以雷射吸收質量光譜與1D !H NMR測定。 -50- -----^----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本覓) m 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 581677 A7 B7 五好沪部中戎忆消价合竹私卬y 發明説明（48) 第4例 1，5-(丙基亞氨基）-1，5-二去氧-D-半乳糖醇之製備除了以丙醯醛取代等量之丁醛而進行N-丙基DNJ之類似製備之外，重複第3例之合成方法與化合物分析。第5例丄，5-(己基亞氨基）-1，5-二去氧-D-半乳糖醇之製備除了以己醛取代等量之丁醛而進行N_己基DNJ之類似製備之外，重複第3例之合成方法與化合物分析。如上述第3-5例所述製備之N-烷基DNJ之總產量為68-74%，以啟始DGJ為基礎，而其純度超過95%。本發明如上所述，但應暸解能於許多方面變化。該變化不應視作偏離本發明之精神與範疇，及習知技藝者所暸解之所有該等變化與其相當者，應納入下列申請專利範圍之範疇。本紙張尺度4州十國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -51 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本筲)

Claims

581677 丨公告衣丨 B8 ' C8 D8 申請專利顧—~^ 叫第87118629號專利申請案申請專利範園修^^ 1· 一種N-取代-1，5-二去氧-1，5-亞胺基_D_葡糖醇或半乳糖醇化合物，或其藥學上可接受之鹽類，該化合物具有下述化學式I之結構··

2. 其中R係選自鏈長為C2至Cl8之支鏈或直鏈烷基，及w 、X、γ及z係各獨立地選自於由氫及鏈長為C4至c2〇之烷醯基所構成之組群，其限制條件為w、χ、¥及2 中至少一者為烷醯基。一種N-取代-1，5-二去氧亞胺基葡糖醇或半乳糖醇化合物，或其藥學上可接受之鹽類，該化合物具有下述式I之結構： . Μ .— (請先閱ti背面之注意事項本頁) i蛣. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中R係選自鏈長為Cl9*C2G之支鏈或直鏈烷基，及w 、X、Y及Z係各獨立地選自氫及鏈長為匕至。^之烷醯基所構成之組群。本紙張尺度適用中國國家標準 581677 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3· 一種預防、降低、或逆轉對於處在以化學治療劑治療之病人所產生之多重抗藥性的醫藥組成物，其包括化學式I之抗多重抗藥性有效量的N-取代“，5_二去氧 -1，5-亞胺基葡糖醇或半乳糖醇化合物，或其藥學上可接受之鹽類：

其中R係選自鏈長為（^至^^之支鏈或直鏈烷基，及w 、X、Y及Z各獨立地選自氫及鏈長為（：1至(：烷醯基 -------------装·— (請先閱讀背面之注意事項本頁) 5. 6. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7. 8. 9. 如申請專利範圍3項的醫藥組成物，其中R為鏈長為。至匸2〇之直鍵烧基。如申凊專利範圍4項的醫藥組成物，其中R為鏈長為C4 至C14之直鏈烷基。如申凊專利範圍5項的醫藥組成物，其中R為鏈長為C4 至匸1()之直鏈烷基。如申請專利範圍6項的醫藥組成物，其中R為鏈長為匕至匸8之直鏈烷基。如申請專利範圍7項的醫藥組成物，其中R為鏈長為。至c6之直鏈烷基。如申請專利範圍8項的醫藥組成物，其中R為正_丁基。 •綉 581677 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - A8 B8 C8 ---—. _ 六、申請專利範圍 10·如申請專利範圍8項的醫藥組成物，其中R為正-己基。 U.如中請專利範圍第3項的醫藥組成物，其中&為鏈長為 C4至（：2〇之直鏈烷基。 12.如申請專利範圍第3項的醫藥組成物，其中該冰取代 -1’5-一去氧]，5_亞胺基葡糖醇或半乳糖醇化合物係選自： ’、 N (正-乙基）-i，5-一去氧- i，5-亞胺基葡糖醇或半乳糖醇； N-(正-丙基）-15-二去氧-：1，5_亞胺基-D•葡糖醇或半乳糖醇； N-(正·丁基）-1，5-二去氧-I，5-亞胺基葡糖醇或半乳糖醇； N-(正-己基）-1，5_二去氧-I，5-亞胺基办葡糖醇或半乳糖醇； N-(正-庚基）-1，5-一去氧_ι，5-亞胺基-D-葡糖醇咬半乳糖醇； N-(正-辛基）-1，5-二去氧-i，5-亞胺基-D-葡糖醇咬半乳糖醇； N-(正-辛基）-1，5_二去氧-I，5-亞胺基-D-葡糖醇咬半乳糖醇，四丁酯； N-(正壬基）-1，5_—去氧-I，5-亞胺基-D-葡糖醇咬半乳糖醇，四丁酯； N-(正-癸基）-1，5-二去氧-I，5·亞胺基-D-葡糠醇气半乳糖醇，四丁酯； ____________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公发） SA (請先閲ί#背面之注意事本頁) 装 · 581677 六、申請專利範圍 8889? ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(正-十一烷基）-i，5_二去氧亞胺基葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； N-(正-壬基）-i，5-二去氧q，5-亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇； N-(正-癸基）-i，5-二去氧亞胺基葡糖醇或半乳糖醇； N-(正-十一烷基）-1，5_二去氧β1，5_亞胺基葡糖醇或半乳糖醇； N-（正-十二烷基）-1，5_二去氧]，5_亞胺基葡糖醇或半乳糖醇； N-(2-乙基己基）-1，5-二去氧亞胺基_D-葡糖醇或半乳糖醇； N-(4-乙基己基）-1，5_二去氧β1，5-亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇； Ν-(5-甲基己基）-1，5-二去氧-込弘亞胺基-D·葡糖醇或半乳糖醇； Ν-(3-丙基己基）-ΐ，5-二去氧j，弘亞胺基葡糖醇或半乳糖醇； N_(h戊基戊基己基）-1，5-二去氧-1，5-亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇； N-U-丁基丁基）-1，5·二去氧•亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇； N_(7-曱基辛基）-1，5-二去氧-：1，5-亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇；

-------------.•裝，— (請先閱ti背面之注意事項本頁) ;綉· 581677 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 N_(8-曱基壬基）-l，5-二去氧-Μ-亞胺基_D-葡糖醇或半乳糖醇； N_(9-曱基癸基）-1，5-二去氧-L5-亞胺基-D-葡梅醇或半乳糖醇； N-(10-曱基十一烷基）-1，5-二去氧-ΐ，5·亞胺基七、葡糖醇或半乳糖醇； Ν-(正-壬基二去氧_1，5_亞胺基葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； N-(正-癸基）4,5-二去氧-i，5_亞胺基_D_葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； N-(正-十—烷基）-ΐ，5·二去氧亞胺基-1}-葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； N-(正-十二烷基）-1，5-二去氧亞胺基葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； N-(2-乙基己基）-1，5-二去氧_i，5_亞胺基葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； N-(4-乙基己基）-1，5-二去氧]，5_亞胺基葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(5-甲基己基）-1，5-二去氧+5•亞胺基葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； Ν·(3-丙基己基）-1，5-二去氧q，、亞胺基_d·葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； N_(l-戊基戊基己基）-1，5-二去氧-：1，5_亞胺基_D-葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯；本紙張尺;^綱中國國家標準（cns)A4規格（210 X 297^6 '〜'—^ 581677 88899 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 N-(l-丁基丁基）-1，5-二去氡β1，5_亞胺基·；[)-葡糠醇或半乳糖醇，四丁酯； Ν-(7-甲基辛基）-1，5-二去氧]，5-亞胺基葡糠醇或半乳糖醇，四丁酯； N_(8-甲基壬基）-i，5-二去氧-15•亞胺基葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； .N-(9-甲基癸基）_ι，5-二去氧亞胺基葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯； N-(10-曱基十一烷基）-1，5_二去氧亞胺基βΙ> 葡糖醇或半乳糖醇，四丁酯；或其藥學上可接受之鹽類。 13·如申請專利範圍第12項的醫藥組成物，其中該沁取代一去氧-1，5·亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇化合物係選自Ν-(正-丁基卜^·二去氧亞胺基葡糖醇或半乳糖醇與N-(正-己基）-l，5-二去氧-i，5-亞胺基葡糖醇或半乳糖醇。 14.如申請專利範圍第3項的醫藥組成物，其中該化學治療劑係選自生物鹼’拓樸異構酶II抑制劑，及Dna破壞劑。 15·如申請專利範圍第14項的醫藥組成物，其中該生物鹼為一種長春花生物鹼。 16·如申請專利範圍第15項的醫藥組成物，其中該長春花生物驗係選自醛基長春驗，長春花驗，與長春花驗醯胺。本紙 ^Si??iiiF(CNS)A4 規格^ (請先閱請背面之注意事項本頁) ·- 581677 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 17·如申請專利範圍第14項的醫藥組成物，其中該拓樸異構酶11抑制劑係選自蔥賽克林（anthracycline)與表鬼臼毒素。 18·如申請專利範圍第17項的醫藥組成物，其中該蔥赛克林（anthracycline)係選自多宼黴素，多諾黴素，義達黴素’及麥特深 ^(mitoxantrone)。 19·如申請專利範圍第17項的醫藥組成物，其中該表鬼臼毒素係選自表鬼臼毒响喃葡糖苷提若波塞（tenoposide) 〇 2〇·如申請專利範圍第14項的醫藥組成物，其中該dna破壞劑為放線菌素D。 21·如申請專利範圍第3項的醫藥組成物，其中該冰取代 -1，5-二去氧“，5_亞胺基葡糖醇或半乳糖醇化合物之有效量，係毋論施用途徑為何，產生自約5 μΜ至5〇〇 μΜ範圍的血清濃度之量。 22·如申請專利範圍第21項的醫藥組成物，其中該^取代 -1，5-二去氧-ΐ，5-亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇化合物之有效量，係毋論施用途徑為何，產生自約⑸^“至仙 μΜ範圍的血清濃度之量。 23·如申請專利範圍第22項的醫藥組成物，其中該^取代 -1，5-二去氧-1，5-亞胺基-D-葡糖醇或半乳糖醇化合物之有效量，係毋論施用途控為何，產生企清漢产約 50μΜ之量。 24. —種用於抗腫瘤之醫藥組成物，其包含一抗多重抗藥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） · I I (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂- --絲. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 581677 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍性有效量之至少一如申請專利範圍第1項的N-取代去氧]，％亞胺基_D_葡糖醇或半乳糖醇化合物； —抗腫瘤有效量之至少-抗腫瘤化學治療化合物 ;以及一藥學上可接受之載體。 25·如申請專利範圍第24項的醫藥組成物，其中該A取代亞胺基或半乳糖醇化合物與該抗腫瘤化學治療化合物，皆以控制釋出形式存在 0 26· ^請專利範圍第24項的醫藥組成物’其中僅該N_取，5-_去氧]，5·亞胺基_D_葡糖醇或半乳糖醇化合物以控制釋出形式存在。装·-- (請先閲讀背面之注意事項本頁) 1Ί- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製規格（210 X 297公芨）