TW575441B - Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same - Google Patents

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575441 (1) 玖、發明說明 一、發明所屬之技術領域 本發明相關於用來固持用於大數目的製藥粉末劑量的製 藥補給庫（depot )的粉末吸入器用製藥粉末卡匣，其具有 至少一儲存空間及一整合的計量裝置，該整合的計量裝置包 含至少一計量滑件，其可相對於製藥粉末從該至少一儲存空 間流出的方向幾近橫向地在一計量滑件通道中至少從一充塡 位置幾近橫向地移動至一淨空位置，並且相關於配備有該製 藥粉末卡匣的吸入器。 二、先前技術 在治療支氣管疾病以及可經由氣道給予藥物的其他疾病 的領域中，不只是已知將溶液或懸浮液霧化在可吸入的氣溶 膠中，並且也已知施予粉末藥劑。文獻中描述許多此種藥劑 的例子，並且在這些例子中，此處純粹以舉例方式參考 W093/1 1773，EP041 6950A1，及 EP041 695 1A1。 關於這方面的給藥的習慣形式爲經由吸入裝置（吸入器 )的遞送。 已知的粉末製藥的吸入器包含用於單一劑量的給藥的吸 入器，以及具有用於多個製藥劑量的儲存空間的吸入裝置。 在後者方面，已知對每一個別劑量提供分開的儲存空間，或 是提供用來接收一藥劑的多個劑量的單一接收空間。 內部有大數目的個別劑量設置在分開的儲存空間中的已 知吸入器包含吸入器的個別區域的每一個充塡有一製藥劑量 的吸入器。美國專利第5,30〗，666號中敘述此種吸入器的一 -6- (2) (2)575441 例。但是，也已知將大數目的製藥粉末劑量容納在被稱爲泡 包（blister pack)的分開區域中。DE4400083C2中敘述與吸 入器一起使用的此種泡包的例子。同時被設計成爲用後即棄 式吸入器的此種泡包在例如DE4400084A1中有所敘述。 可供每一個具有用於粉末製藥的個別劑量的分開的儲存 空間且可在吸入裝置的幫助下一個接一個地被淨空的泡包插 入的吸入裝置在例如DE 1 9523 5 1 6C1中所有敘述。 具有用於大數目的製藥劑量的儲存空間的吸入器的許多 例子在習知技術中有所敘述。德國專利說明書第846 770號中 敘述具有可更換的儲存容器的例子，而W095/3 1237中敘述 另一例子。 內部有大數目的醫藥活性物質的劑量被容納在一共同儲 存空間中的吸入系統的重要問題在於用於一次個別吸入的個 別劑量的分配。在此方面，已曾提出許多的解決方案，例如 美國專利第2,5 8 7,2 1 5號及美國專利第4,274,403號中所述者 。用來從用於大數目的製藥劑量的儲存空間計量製藥粉末的 一個別劑量的其他類型的配置另外在 WO92/09322， W093/16748，及 DE3 5 3 5 5 6 1 C2以及在 GB2 1 65 1 59A 中所有 敘述。從DE 1 95 224 1 5 A1已知一種用來接收大數目的製藥粉 末劑量的具有一整合的計量滑件的可更換式卡匣。 製藥粉末的吸入的另一重要問題與方鉛礦粉末處方（ galenic powder formulations)的粉碎成爲可進入肺部的粒 子有關。以此方式給藥的活性物質一般與賦形藥（vehicle )結合以達成合理的醫藥活性物質的計量容量，以及設定製 藥粉末的進一步性質，此例如可能影響儲存壽命。 (3) 曾被提出的與使可進入肺部的粒子被設計成爲可在用於 吸入的一空氣流中獲得的粉末吸入器的設計有關的解決方案 在例如EP06403 54A2，美國專利第5,505,1 96號，美國專利 第5,32〇,714號，美國專利第5,435,301號，美國專利第 5,301，666 號，DE 1 952241 6A1，及 W097/00703 中所有敘述 。也已知有使用輔助能量來產生空氣流的方案被提出，例如 在 ZA-A916741 中。 在粉末形式的吸入用藥物的使用中，一般也已知藉著給 予調製的活性物質混合物來結合活性物質。相應的方案在例 如EP04 1 695 1 A1及W093/1 1 773中被提出，用來結合沙美特 羅（salmeterol)與氟替卡松（fluticasone)或福莫特羅（ formoterol)與布地奈德（budesonide)。 WOOO/74754及遍及二十年以上的時間的許多其他的公 開文獻已經敘述如何會有濕氣的嚴重問題，特別是在粉末吸 入器中。濕氣不只是對藥物的製藥活性成分有不利的影響， 並且其也特別會損害活性物質與輔助物質的結合的物理及化 學參數的相互作用。結果，可能形成例如塊狀物，或是可能 損害可進入肺部的吸入粉末的粉碎成粒子。這些情況均可能 導致影響粉末藥物的給藥的計量及功效。 爲將這些不利點減至最小，過去已曾進行各種不同的嘗 試試圖藉著密封件來減少濕氣的穿透至粉末吸入器內。也已 曾進行嘗試試圖藉著提供乾燥劑來吸收濕氣而減小穿透的濕 氣的不利影響，特別是將儲存室中的空氣濕氣保持於最少。 在習知技術中，WOOO/74754明確地敘述解決此問題的 嘗試一般而言如何只是藉著使用各種不同形式的乾燥劑來進 -8- (4) (4)575441 行。此前案的申請人宣稱已經藉著首次地提供被設計來防止 濕氣的穿透至吸入器內的密封件而解決此問題，特別是以特 別是彈性密封元件來防止濕氣穿透至粉末吸入器的儲存容器 內。 爲此目的，密封元件是由「所有傳統已知的材料例如天 然或合成橡膠，矽酮，或PTFE」及類似的材料製成。 隨後，參考來自InnovataBiomed的「Clickhaler」粉末 吸入器，該前案詳細敘述與此吸入器的計量機構的一特別配 置有關的配置，其中計量機構包含以傾斜截頭錐體形式的星 形進給器的方式的計量裝置。 在所述的實施例中，所提供的密封元件爲同樣的截頭錐 密封套筒，其裝配在截頭計量錐體上，並且被設計成爲可樞 轉’使得其可採取一密封位置及一非密封位置。此前案的第 5頁引人興趣地敘述此密封套筒如何較佳地由如同計量錐體 的材料的合成材料製成。此前案進一步提出密封套筒設置有 與計量錐體元件的計量空穴數目相同的孔。密封套筒及計量 元件被設計成使得當二者轉動時，由在密封套筒的開口形成 的計量室首先從貯器接納藥物，然後在進一步轉動時，將藥 物置放在實際計量錐體的計量空穴中，並且最後從該處被運 送至空氣通道內。 此前案敘述一特別有利的實施例，其中密封套筒的外部 輪廓形成一球形部段，並且提供與藥物儲存空間的相應曲率 良好的配合。密封套筒的內部輪廓被設計成爲可配合計量錐 體的截頭形狀。 從美國專利第6,1 3 2,3 94號已知在吸入器的藥物室中設 -9- (5) (5)575441 置含有乾燥劑的一分開的容器。此與美國專利第4,274,4〇3 號的不同在於使用完全封閉的分開的容器，其由盡可能可透 濕氣的材料製成，而例如矽膠的乾燥劑被放置在此容器中。 此之一重要的有利點在於與傳統的乾膠囊相比，沒有任何的 組裝或連接點會使小量的乾燥劑可通過至藥物室內而污染粉 末藥物。在傳統的乾膠囊中，此種連接點特別會存在於膠囊 本體與可供水汽通過至乾燥劑內的多孔狀膜片之間。 因此，分開的容器被設計成爲盡可能由單一材料製成， 而以具有高度的可透水汽性的材料較佳。所提出的合適材料 爲聚碳酸酯（PC )及ABS (丙烯腈-丁二烯-苯乙烯）。此處 的設計係經由容器的材料而有及於相當長的時間週期的乾燥 行爲。 WOO 1/4603 8揭示使用由具有以重量計3 5%至80%的乾燥 劑例如矽膠，黏土，或氯化鋅的EVA共聚物製成的止動件 (stopper )，箔片，錠片，或襯墊成爲乾燥劑膠囊，或將 其埋設在特別是用於封裝食品的儲存容器中，但是止動件等 有不夠充分的機械穩定性，並且於相當高的乾燥劑濃度有機 械分解的危險。此前案所述的合適的EVA類型具有相當高 比例的醋酸乙烯酯共聚物，使得這些材料具有非常高的可透 水汽性。 W 0 0 1 /2 1 2 3 8揭示在不使用時具有氣密性的粉末吸入器 。爲此目的，在具有藥物儲存空間且具有延伸通過儲存空間 下方的空氣通道的粉末吸入器的情況中，一密封裙部被設置 在儲存容器的每一側且在靜置位置覆蓋空氣通道的空氣入口 開□及吸入開口。當一致動蓋被致動而將一計量柱塞移動通 -10- (6) (6)575441 過儲存空間以將一藥物劑量從貯器運送至空氣通道內時，固 定在致動蓋上的二密封裙部也向下移動，直到計量柱塞到達 其淨空位置。通孔被設置於密封裙部，並且被配置成使得在 致動蓋於終點位置下，通孔釋放空氣通道的開口。只要致動 蓋保持被壓下，空氣就可被抽吸通過空氣通道。當致動蓋被 釋放且回至其開始位置時，空氣通道的開口再次被關閉。 藉著一附加的引導配置及密封裙部的彈性設計，密封裙 部被壓抵於外壁以增加密封效果。在此配置中，隨著從打開 位置行進至關閉位置的距離增加，密封裙部逐漸地被更強固 地橫向於移動方向被壓抵於吸入器的外壁。伸縮囊形式的彈 性密封件也被設置在致動蓋與吸入器殼體之間，以關閉結構 部件之間的間隙。 三、發明內容 因此，本發明的目的爲改進用來給予粉末製藥的已知系 統。 根據本發明，此目的的達成是藉著一種用來固持用於大 數目的製藥粉末劑量的一製藥補給庫的粉末吸入器用製藥粉 末卡匣，其具有至少一儲存空間及一整合的計量裝置，該整 合的計量裝置包含至少一計量滑件，其可相對於製藥粉末從 該至少一儲存空間流出的方向幾近橫向地在一計量滑件通道 中至少從一充塡位置幾近橫向地移動至一淨空位置，而具有 該至少一計量滑件的該計量滑件通道至少在該計量滑件的該 充塡位置被密封而與環境隔離。 藉著根據本發明的設計，並且只要有最些微的額外花費 -11 - (7) (7)575441 ，即可使製藥儲存空間獲得抵抗來自環境的濕氣的有效保護 ，特別是在病人已經開始使用儲存空間之後的使用週期期間 的中間儲存期間。在製藥卡匣裝配於吸入器內之下以及在製 藥卡匣被儲存於吸入器的外部時均有此有利點。與用於開始 時所述類型的可更換式製藥粉末卡匣的已知粉末吸入器的相 容性可被保持。 在一特別較佳的實施例中，根據本發明的製藥粉末卡匣 的特徵在於計量滑件通道在一端部處具有通至環境的一開口 ，而計量滑件的一部份可通過該開口，並且一接觸表面繞開 口被設置以用於一密封件。 如果計量滑件具有設置於幾近橫向於其從充塡位置至淨 空位置的移動方向的一平面中的一密封表面，則可達成特別 可靠的功能。以此方式，同時可避免摩擦力在計量滑件的移 動期間由於粉末殘餘物或密封件的磨耗而改變，此在已知吸 入器中可能會由於密封件的沿著密封表面的移動而造成。 如果密封是由一彈性密封件提供，則可達成特別可靠的 密封。 在製藥粉末卡匣被插入吸入器內之前的長時間儲存的情 況中，如果計量滑件可進一步移動至一額外的儲存位置且密 封件至少於計量滑件的儲存位置被密封地彈性地預加應力， 則可保證有特別永久及有效的密封，特別是如果計量滑件是 藉著有彈性的彈性機構而被固定於儲存位置。 在一較佳實施例中，根據本發明的的製藥粉末卡匣的特 徵在於計量裝置包含用來容納一預定量的粉末製藥的至少一 計量空穴。 -12- (8) (8)575441 對於活性物質組合的給藥，如果製藥粉末卡匣具有至少 二儲存空間，特別是如果製藥粉末卡匣具有一計量裝置，該 計量裝置具有用於二儲存空間的每一個的一計量空穴，用來 分配設置於二儲存空間中的各醫藥活性物質的一預定量，則 也很有利。取決於所提供的活性物質組合，如果個別製藥粉 末卡匣的計量裝置具有有相同或不同體積的計量空穴，則也 很有利。 如果製藥粉末卡匣另外具有一指示裝置，用來指示存留 在儲存空間中或已經從儲存空間被移去的製藥劑量的量，則 可有特別經濟的應用，特別適合只是偶然給藥的昂貴製藥粉 末。 本發明的有利點可被特別地用在一種用於粉末吸入器的 製藥粉末卡匣的長期使用中，其係用來固持用於大數目的製 藥粉末劑量的一製藥補給庫，此製藥粉末卡匣具有至少一儲 存空間及一整合的計量裝置，該整合的計量裝置可採取至少 一充塡位置及一淨空位置，並且可從該充塡位置移動至該淨 空位置，其中一密封件被設置來至少於該計量裝置的該充塡 位置密封該儲存空間，以使其與環境隔離以及抵抗濕氣的進 入’該密封件可在該計量裝置從該淨空位置移動至該充塡位 置的期間在該密封件相對於密封表面無任何滑動移動之下彈 性變形。 在本發明的一較佳實施例中，密封件是由矽酮橡膠或彈 性體製成’而以熱塑性彈性體更佳，該熱塑性彈性體較佳地 包括TPEE (熱塑性聚酯彈性體）。 由本發明特別是經由積極地減小在病人或醫院設施使闬 -13- (9) (9)575441 期間的濕氣對製藥粉末的影響所提供的應用性質的增進的進 一步達成是藉著一種用於具有至少一儲存空間的粉末吸入器 的製藥粉末卡匣，其係用來固持用於大數目的製藥粉末劑量 的一製藥補給庫，該製藥粉末卡匣包含圍封該至少一儲存空 間的一殼體及一蓋件，其中該殼體及/或該蓋件主要是由 PVDC (聚偏二氯乙烯），完全或部份地塗覆有PVDC的製 藥相容性塑膠，具有雜環側基[COC或mPP]的鏈烯烴（ olefin)共聚物，或PCTFE (聚氯三氟乙烯）製成。 在一特別有利的實施例中，根據本發明的製藥粉末卡匣 的特徵在於成爲計量裝置的組件的至少一計量滑件主要是由 PVDC (聚偏二氯乙烯），完全或部份地塗覆有PVDC的製 藥相容性塑膠，具有雜環側基的鏈烯烴（olefin)共聚物， 至少部份定向的PP (聚丙烯），或PCTFE (聚氯三氟乙烯 )製成。 爲限制已經穿透至卡匣內或存在於卡匣內的濕氣對製藥 粉末的影響，進一步的手段爲使根據本發明的用於粉末吸入 器的製藥粉末卡匣的特徵在於殼體及/或蓋件在面對儲存空 間之側的至少一部份上包含埋設在一熱塑性矩陣（m atriX ) 中的一乾燥劑摻合物。 爲避免乾燥劑殘餘物損害製藥，根據本發明有利地提供 一種製藥粉末卡匣，用於具有至少一儲存空間的粉末吸入器 ’用來固持用於大數目的製藥粉末劑量的一製藥補給庫，此 製藥粉末卡匣包含至少一成形體，其係由內部埋設有乾燥劑 的一熱塑性矩陣的摻合物製成，該乾燥劑較佳地包括矽膠， 膠質狀黏土（bentonite)，或分子篩（m〇iecular sieve)， -14- (10) (10)575441 特別是如果可藉著溶解可溶性共擠製物組份而獲得的通道形 成於具有低的水吸收性的熱塑性矩陣中。爲快速地吸收儲存 空間中的殘餘濕氣，在此情況中也可用的手段爲使吸收水汽 的纖維成爲塡料被埋設在具有低的水吸收性的熱塑性矩陣中 〇 對於經濟的大量生產特別有利是如果具有低的水吸收性 的熱塑性矩陣與埋設在其內部的乾燥劑的摻合物藉著多組份 射出成形而被設計成至少成爲儲存空間的一內壁的一部份， 其中該儲存空間係在由不透水汽的塑膠製成的一殼體中。 在本發明的意義內，進一步有利的是如果殻體及蓋件被 水密密封，而該水密密封較佳地包括藉著超音波熔接。 對於特別經濟的製造，密封件被共同射出在殼體或計量 滑件上。 本發明就經濟角度而言可被有利地開發，此係使用具有 根據本發明的製藥粉末卡匣的用於粉末製藥的吸入器，以及 以用於粉末製藥的吸入器，而其中製藥可由一病人藉著一空 氣流而服用，其特徵在於吸入器具有用於根據本發明的製藥 粉末卡匣的一固持件。 本發明的有利點對於需要以含有具有以下的活性物質中 的一種或多種的粉末的根據本發明的製藥粉末卡匣來治療的 病人特別有益處，其中活性物質包括止痛藥（analgesics) ，抗過敏藥（anti-allergies)，抗生素（antibiotics)，抗 副交感神經劑 （anti-cholinergics )，抗組織胺（ antihistamines ) ，抗發炎物質（anti-inflammatory substances)，退燒藥（antipyretics)，腎上腺類皮質素（ -15- (11) (11)575441 corticoids) ’ 類脂醇（steroids)，止咳劑（antitussives) ，支氣管擴張劑（bronchodilators )，利尿劑（diuretics ) ，酵素（enzymes)，對心與血管（cardiovascular)系統作 用的物質，賀爾蒙（hormones)，蛋白質（proteins)，及 胜類（peptides)。 藉著本發明，可使藥效學上的活性物質以粉末製藥的形 式在很長的使用期間內使用，甚至是在其對於濕氣很敏感或 是在處於不利的氣候情況下時，並且在如此實施時，也可獲 得具有可更換的製藥粉末卡匣的可再使用的吸入器的有利點 〇 也可在改進的儲存情況下以不同的活性物質組合來使用 吸入用的粉末製藥，其中個別活性物質係對影響其儲存壽命 ，其穩定性，或其可配藥性具有增加的敏感性。本發明可使 用的活性物質也可例如來自yS -擬交感神經作用藥（beta-sympathomimetics )的群類：羥甲叔丁腎上腺素（ salbutamol )，茶丙喘寧（reproterol)，酣丙喘寧（ fenoterol )，福莫特羅（formoterol )，沙美特羅（ salmeterol)。來自腎上腺皮質類固醇（corticosteroids)的 群類的可能例子爲：布地奈德（b u d e s ο n i d e )，倍氯類松（ beclomethasone)，氟替卡松（fluticasone)，抗炎類類固 醇（triamcinolone )，氯替潑諾（loteprednol )，莫米松（ mometasone )，氟尼縮松（flunisolide)，西克奈德（ c i c 1 〇 s ο n i d e )。來自抗副交感神經劑（a n t i c h ο 1 i n e r g i c s )的 群類的可能例子爲：異丙托溴錢（ipatropium bromide)， 硫托溴銨 （thiotropium bromide )，葡萄糖吡咯 （ -16- (12)575441 glycopyrrolate ) 0

來自止痛藥 （analgesics ) 及抗偏頭痛藥 （antimigraines) 的群類 的可能 例子爲 ：嗎啡 （m〇rPhine) ， 曲馬 多（tramadol )，氟比氨酯（flupirtine )，舒馬曲坦（ sumatryptan)。以下爲可使用的來自胜類（peptides)及蛋 白質（proteins)的群類的例子：西卓瑞力克斯（cetrorelix )，胰島素（insulin )，降血錦素（calcitonin )，曱狀旁 腺內泌素（parathyroid hormone)，因素VIII同功異質體（ factor VIII analogs)，干涉病毒蛋白素 a ( interferon alpha )，千涉病毒蛋白素石（interferon beta )，肝燐脂（ heparin )，濾胞刺激內泌素（FSH ( follicle-stimulating hormone) )，土壤細菌抗生物質（colistin)，妥布黴素（ tobramycin ) °

本發明不受限於使用此處所述的活性物質。所述的製藥 粉末卡匣適合於可用粉末形式計量且可藉著吸入來給藥的所 有活性物質。藉著系統及計量裝置的適當修正，所述的本發 明也適合用於含有液體處方的活性物質的組合，例如藥效學 上的活性物質的溶液或懸浮液。 可方便地與根據本發明的製藥粉末卡匣系統一起使用的 製藥粉末處方可含有各種不同的活性物質，例如止痛藥（ analgesics )，抗過敏藥（anti-allergies )，抗生素（ antibiotics )，抗副交感神經劑（anti-chο 1 inergics )，抗組 織胺（antihistamines)，抗發炎物質（anti-inflammatory substances) ’退燒藥（antipyretics)，腎上腺類皮質素（ cortic.oids)，類脂醇（steroids)，止咳劑（antitussives) -17- (13)575441

，支氣管擴張劑（bronchodilators)，利尿劑（diuretics) ，酵素（enzymes)，對心與血管（cardiovascular)系統作 用的物質，賀爾蒙（hormones )，蛋白質（proteins )，及 胜類（peptides)。止痛藥（analgesics)的例子爲可待因（ codeine )，代耶嗎徘（diamorphine)，二氫嗎啡（ dihydromorphine )，麥角胺（ergotamine)，芬太尼（ fentanyl )，及嗎啡（morphine );抗過敏藥（anti-allergies ) 的 例子爲 色甘酸 （ cromoglycinic acid ) 及 奈多羅 米（nedocromil);抗生素（antibiotics)的例子爲頭孢菌 素類（cephalosporins )，夫沙芬淨（fusafungine )，新黴 素（neomycin )，青黴素（penicillins )，戊雙米（ pentamidine )，鏈黴素（streptomycin )，氛苯磺胺（ sulphonamides)及四環重（tetracyclines) ，土壤細菌抗生 物質（colistin)，妥布黴素（tobramycin);抗副交感神經 劑（anticholinergics )的例子爲阿托品顛琉素（atropine ) ，曱硝酸阿托品（atropine methonitrate )，異丙托溴銨（ ipratropium bromide )，氧托溴銨(oxitropium bromide )， 曲司氯錢（trospium chloride)，及硫托溴銨（thiotropium bromide);抗組織胺（antihistamines)的例子爲氮拉斯汀 (azelastine )，氟拉斯汀（flezelastine )，及抗組織胺劑 (methapyri 1 ene );抗發炎物質（anti-inflammatory substances )的例子爲倍氯松類（beclomethasone )，布地 奈德（budesonide)，氟替潑諾（loteprednol)，可作抗炎 劑的類脂醇（dexamethasone )，氟尼縮松（flunisolide )， 氟替卡松（fluticasone )，替培H定（tipredane )，抗炎類固 -18- (14)575441

醇（triamcinolone)，莫米松（mometasone );止咳劑（ antitussives)的例子爲那可汀（narcotine)及生物鹼止咳劑 (noscapine);支氣管擴張劑（bronchodilators)的例子爲 班布特羅（bambuterol )，雙甲苯苄醇（bitolterol )，尿喘 寧（carbuterol )，雙氯醇胺（clenbuterol )，麻黃素（ ephedrine ) ’腎上腺素（epinephrine)，福莫特羅（ formoterol )，酚丙喘寧（fenoterol )，海索那林（ hexoprenaline)，伊布特羅（ibuterol)，異丙腎上腺素（ isoprenaline )，治喘寧（isoproterenol )，奧西那林（ metaproterenol)，異丙喘寧（orciprenaline)，擬交感神經 加壓劑 （phenylephrine) ， 去曱麻黃鹼 （ phenylpropanolamine )，吼 丁醇（pirbuterol )，丙卡特羅 (procaterol)，茶丙喘寧（repr〇terol)，二羥苯哌啶甲醇 (rimiterol )，羥甲叔丁腎上腺素（salbutamol )，沙美特 羅（salmeterol )，舒泛特羅（sulfonterol )，叔 丁喘寧（ terbutaline )，及托洛特羅（tolobuterol );利尿劑（ diuretics )的例子爲氣氯D[t咪（amiloridej及D夫喃苯胺酸速 尿靈（furosemide);酵素（enzymes)的例子爲胰蛋白酵 素（trypsin ):心與血管（cardiovascular )劑的例子爲地 爾硫卓（diltiazem )及三硝酸甘油酯（nitroglyCerin );賀 爾蒙（hormones )的例子爲可體松（cortisone )，氫化可體 松（hydrocortisone )，及生醣型腎上腺皮質類脂醇（ prednisolone);蛋白質（proteins)及胜類（peptides)的 例子爲環胞黴素（cyclosporine )，西卓瑞力克斯（ cetrorelix)，高血糖原質分解因子（glucagon)，及胰島素 19- (15)575441

(insulin )。可使用的另外的活性物質爲腎上腺素色素（ adrenochrome )，抗痛風藥（colchicine)，肝燐脂（ heparin )，莨萣鹼（scopolamine )。以舉例方式列出的活 性物質可成爲自由鹼或酸或成爲製藥上可接受的鹽被使用。 可使用的抗衡離子（counterion )包括例如生理鹼土金屬或 驗金屬或胺（amines )，例如醋酸鹽（acetate )，苯磺酸鹽 (benzene sulphonate )，苯酸鹽（benzoate )，碳酸氫鹽（ hydrogen carbonate )，酒石酸氫鹽(hydrogen tartrate )， 溴化物（bromide)，氯化物（chloride)，砩化物（iodide )，碳酸鹽（carbonate)，棒檬酸鹽（citrate)，富馬酸鹽 (fumarate)，蘋果酸鹽（malate)，馬來酸鹽（maleate) ，庫康酸鹽（cluconate )，乳酸鹽（lactate )，帕馬酸鹽（ pamoate )，及硫酸鹽（sulphate )。也可使用酯，例如醋酸 酯（acetate )，丙酮化物（acetonide )，丙酸酯（ propionate )，雙丙酸酯（dipropionate )，戊酸酯（ valerate ) 〇 本發明也容許醫生使劑量在長時間週期非常準確地配合 病人，而不須拋棄部份淨空的卡匣而對治療成本有不利的影 響，並且不須犧牲與具有不同計量裝置的其他卡匣的相容性 ，例如從W097/00703已知的卡匣。 四、實施方式 圖1顯示用來可更換地插入粉末吸入器2內的根據本發明 的製藥粉末卡匣1的殼體Π的立體圖。此處所示的製藥粉末 卡匣1在其殼體1 1的上方區域處具有包含二握持區域4的一1 -20- (16) (16)575441 緣3，以容許製藥粉末卡匣1易於被插入粉末吸入器2內。在 所示的實施例中，用來指示存留在儲存空間6中或已經從儲 存空間6被移去的製藥劑量的量的指示裝置同時於邊緣3被設 置於形成於其的環狀通道5中（但是此裝置未被詳細顯示） ，例如以如W097/00703中詳細敘述的具有相應刻度標記的 箔片條帶形式。屆時，使用者可經由於邊緣3的觀看窗口 7來 讀取刻度標記。 邊緣3也作用來接收蓋件8，而形成製藥粉末卡匣1的主 要部份的儲存空間6可用蓋件8來密封。此蓋件8以水密方式 方便地密封於例如藉著超音波熔接而形成於邊緣3內的軸環 10 ° 儲存空間6的下方配置有一計量滑件通道1 2，而作用成 爲計量裝置的一計量滑件可移動地配置在計量滑件通道1 2中 ，此處所述的實施例中的此計量滑件是由三個部份構成，亦 即托架1 3，實際的計量滑件本體1 4，及密封件1 5 (圖2，3， 4A，及4B )。計量滑件形成爲使得圖2所示的密封件15被插 入圖3所示的托架13內，並且托架13與密封件15—起被夾在 計量滑件本體14上。 如從圖1可淸楚地看見的，計量滑件通道1 2在一端部處 具有開口 1 6，並且用於計量滑件的密封件1 5的接觸表面1 7繞 開口 1 6形成。接觸表面1 7同時被設置成爲一密封表面，並且 在幾近垂直於計量滑件從如圖5所示的充塡位置至如圖6所示 的淨空位置的移動方向的平面中延伸。 圖4A及4B所示的計量滑件本體14包含一計量空穴18， 其容納體積代表可用於吸入的劑量的量。密封件1 5可例如在 -21 - (17) (17)575441 多組件射出成形時被共同射出，並且爲此目的其可由例如熱 塑性彈性體製成。 相應地，一密封表面可被設置在計量滑件上，並且彈性 密封件1 5可被安裝或較佳地被射出成形於計量滑件通道〗2的 開口 16的區域。 殼體1 1及/或蓋件8及/或計量滑件本體14可有利地藉著 射出成形由COC製成。名稱爲TOPAS®8007的合適材料在 商業上可從德國的Ticona獲得成爲試驗製品。 對於粉末無法被儲存或無法被適當地儲存成爲混合物的 製藥組合，也可方便地提供二儲存室來取代單一儲存空間6 〇 圖5及6顯示通過插入吸入器2內的製藥粉末卡匣1的縱向 截面。如從這些圖中可見的，整體以9標示的計量滑件可在 計量滑件通道12中至少從圖所不的充填位置移動至圖5所示 的淨空位置。 在圖6所示的充塡位置，製藥粉末可從儲存空間6落入計 量空穴I8內。當計量空穴18已經如所想要的被製藥粉末塡滿 時，計量滑件9可在粉末吸入器中的嚙合機構的幫助下移動 至圖5所示的淨空位置，其中嚙合機構在此處只被示意地顯 示，其係例如美國專利第5,840,2 79號中所述者，並且其與 托架13合作。 淨空位置是在計量空穴1 8位在淨空開口 1 9上時到達。當 計量滑件9已經到達此位置時，製藥粉末可從計量空穴；[8落 下通過淨空開口 19而至例如吸入器2的粉末通道20內。 計量滑件9的充塡位置可在圖6中淸楚地看見，其中計量 -22- (18) (18)575441 空穴1 8是在在儲存空間6的底側的一孔2 1的下方。爲到達淨 空位置，計量滑件9被推向圖6中的左側，直到此計量空穴i 8 覆蓋淨空開口 19，因而製藥粉末可從其落下。 在圖6中也可淸楚地看見計量滑件9的密封件1 5位在計量 滑件通道12的接觸表面17上並且確保良好的密封，其較佳地 有些微的彈性變形。此可藉著用有彈性的彈性機構來預加應 力而達成，特別是經由吸入器中的用於計量滑件9的致動裝 置，其也方便地在製藥劑量已經被移去之後立即實施計量滑 件9的從圖5所示的淨空位置至圖6所示的密封充塡位置的立 即反向移動。 爲使計量滑件9的密封件1 5在計量滑件通道1 2的接觸表 面1 7上有較高的接觸壓力，且因而在根據本發明的製藥粉末 卡匣的儲存期間有特別可靠的密封，特別是在其在粉末吸入 器中的首次使用之前，可有利地在稍微朝向圖6的視圖中的 右側設置用於已充塡的製藥粉末卡匣1的計量滑件9的額外儲 存位置，而使計量滑件9可藉著所示的可釋放的扣合連接機 構22而被固定於此儲存位置。在此儲存位置，計量滑件通道 1 2的接觸表面1 7上的計量滑件9的密封件1 5承受增加的預加 應力。 儲存空間的上方區域也有利地有一成形體2 3，其較佳地 經由相應的成形邊緣24而固定於其位置，以避免製藥粉末的 機械負荷。成形體23係方便地藉著射出成形從熱塑性矩陣與 乾燥劑的摻合物製成。乾燥劑係被設計用來特別是吸收在儲 存空間6中或是已經穿透通過計量空穴1 8的濕氣。此成形體 2 3的使用確保沒有任何典型上是矽膠的乾燥劑的碎屑可通過 -23- (19) (19)575441 至製藥粉末內且因而至病人的空氣道內。此成形體可由pp 矩陣製成，其本身不吸收水且其係與可溶解於水的化合物及 乾燥劑混合地被射出，例如聚乙二醇（polyethylene glycol )，然後可溶解於水的化合物被洗去。此導致具有通道的海 綿狀結構，其在成形體已被乾燥之後容許（不可溶解於水的 )矽膠利用毛細冷凝經由大的表面而有快速的水吸收。 爲於整個成形體23獲得快速的水吸收，也可方便地用合 適的纖維成爲塡料埋設在乾燥劑與熱塑性矩陣的摻合物中， 其中纖維藉著其毛細管作用確保空氣濕氣及水被快速地傳遞 至乾燥劑。 成形體23也可以插入件的方式被設計成爲壁襯墊的形式 ，如圖5純粹以舉例方式顯示者，或是可藉著製造製藥粉末 卡匣時的多組件射出成形而形成爲儲存空間6的內壁的全部 或一部份。 五、圖式簡單說明 圖1以ία體圖顯不根據本發明的製藥粉末卡匣。 圖2顯示根據本發明的製藥粉末卡匣的密封件的平面圖 〇 圖3顯示根據本發明的製藥粉末卡匣中的計量滑件的托 架機構的視圖。 圖4 A威示根據本發明的製藥粉末卡匣中的計量滑件本 體的視圖。 圖扣顯示通過圖4A的根據本發明的製藥粉末卡匣的計 量滑件本體的縱向截面。 -24- (20)575441 圖5顯示在計量滑件於淨空位置之下的通過吸入器中的 根據本發明的製藥粉末卡匣的縱向截面。 圖6顯示在計量滑件於充塡位置之下的通過吸入器中的 根據本發明的製藥粉末卡匣的縱向截面。 主要元件對照 1 製藥粉末卡匣 2 粉末吸入器 3 邊緣 4 握持區域 5 環狀通道 6 儲存空間 7 觀看窗口 8 蓋件 9 計量滑件 10 軸環 11 殻體 12 計量滑件通道 13 托架 14 計量滑件本體 15 密封件 16 開口 17 接觸表面 18 計量空穴 19 淨空開口

-25- (21)575441 20 粉末通道 2 1 孔 22 可釋放的扣合連接機構 23 成形體 24 成形邊緣

-26-

Claims (1)

1. (1) (1)575441 拾、申請專利範圍 L 一種製藥粉末卡匣（1)，用於粉末吸入器，用來固 持用於大數目的製藥粉末劑量的一製藥補給庫，該製藥粉末 卡厘具有至少一儲存空間（6)及一整合的計量裝置，該整 合的計量裝置包含至少一計量滑件（9，1 3，1 4 )，其可相 對於製藥粉末從該至少一儲存空間（6 )流出的方向幾近橫 向地在一計量滑件通道（1 2 )中至少從一充塡位置幾近橫向 地移動至一淨空位置，其特徵在於具有該至少一計量滑件（ 9 ’ 1 3 ’ 1 4 )的該計量滑件通道（1 2 )至少在該計量滑件（9 ’ 1 3 ’ 1 4 )的該充塡位置被密封而與環境隔離。 2 ·如申請專利範圍第丨項所述的製藥粉末卡匣（1 )，其 中該計量滑件通道（12)在一端部處具有通至環境的一開口 (1 6 )，而該計量滑件（9，1 3，1 4 )的一部份可通過該開 口（16)，並且一接觸表面（17)繞該開口（16)被設置以 用於一密封件（1 5 )。 3 .如申請專利範圍第2項所述的製藥粉末卡匣（1 )，其 中該計量滑件（9，13，14)具有設置於幾近橫向於其從該 充塡位置至該淨空位置的移動方向的~平面中的一密封表面 〇 4 ·如申請專利範圍第1項所述的製藥粉末卡匣（1 )，其 中該密封是由一彈性密封件（1 5 )提供。 5.如申請專利範圍第4項所述的製藥粉末卡匣（1)，其 中該計量滑件（9，13，14)可進一步移動至一儲存位置， 並且該密封件（1 5 )至少於該計量滑件（9，〗3，；! 4 )的該 儲存位置被密封地彈性地預加應力。 -27- (2) (2)575441 6. 如申請專利範圍第5項所述的製藥粉末卡匣（i)，其 中該計量滑件（9，1 3，1 4 )藉著有彈性的彈性機構而被固 定於該儲存位置。 7. 如申請專利範圍第1項所述的製藥粉末卡匣（1 )，其 中e亥δ十量裝置包含用來容納一預定量的粉末製藥的至少一計 重空穴（18)。 8 .如申請專利範圍第1項所述的製藥粉末卡厘（1 )，其 中該製藥粉末卡匣具有至少二儲存空間（6)。 9 .如申請專利範圍第8項所述的製藥粉末卡匣（1 )，其 中該製藥粉末卡匣具有一計量裝置，該計量裝置具有用於該 一儲存空間（6)的每一個的一計量空穴（18)，用來分配 設置於該二儲存空間（6 )中的各醫藥活性物質的一預定量 〇 1 〇.如申請專利範圍第1項所述的製藥粉末卡匣（1 )， 其中該製藥粉末卡匣的該計量裝置具有有相同或不同體積的 計量空穴（1 8 )。 1 1 .如申請專利範圍第1項所述的製藥粉末卡匣（1 )， 其中該製藥粉末卡匣另外具有一指示裝置，用來指示存留在 該儲存空間（6 )中或已經從該儲存空間（6 )被移去的製藥 劑量的量。 12.—種製藥粉末卡匣（丨），用於粉末吸入器，用來固 持用於大數目的製藥粉末劑量的一製藥補給庫，該製藥粉末 卡匣具有至少一儲存空間（6 )及一整合的計量裝置，該整 合的計量裝置可採取至少一充塡位置及一淨空位置，並且可 從該充塡位置移動至該淨空位置，其特徵在於一密封件（】5 -28- (3) (3)575441 )被設置來至少於該計量裝置的該充塡位置密封該儲存空間 (6 )，以使其與環境隔離以及抵抗濕氣的進入，該密封件 (1 5 )可在該計量裝置從該淨空位置移動至該充塡位置的期 間在該密封件（1 5 )相對於密封表面（ϊ 7 )無任何滑動移動 之下彈性變形。 1 3 .如申請專利範圍第4項或第1 2項所述的製藥粉末卡匣 (1 )，其中該密封件（1 5 )是由矽酮橡膠或彈性體製成。 14. 如申請專利範圍第4項或第12項所述的製藥粉末卡匣 (1 )，其中該密封件（1 5 )是由熱塑性彈性體製成，該熱 塑性彈性體包括ΤΡΕΕ (熱塑性聚酯彈性體）。 15. —種製藥粉末卡匣，用於具有至少一儲存空間 (6 )的粉末吸入器，用來固持用於大數目的製藥粉末劑量 的一製藥補給庫，該製藥粉末卡匣包含圍封該至少一儲存空 間（6 )的一殼體（1 1 )及一蓋件（8 )，其特徵在於該殼體 (1 1 )及/或該蓋件（8 )主要是由pVDC (聚偏二氯乙烯） ’完全或部份地塗覆有PVDC的製藥相容性塑膠，具有雜環 側基[COC或mPP]的鏈烯烴（〇iefin )共聚物，或pcTFE ( 聚氯三氟乙烯）製成。 16. 如申請專利範圍第丨項或第12項或第15項所述的製藥 粉末卡匣（1 )，其中成爲計量裝置的組件的至少一計量滑 件（9，13’ 14)主要是由PVDC (聚偏二氯乙烯），完全 或部份地塗覆有PVDC的製藥相容性塑膠，具有雜環側基的 鏈燦烴（〇 1 efiη )共聚物，至少部份定向的PP (聚丙烯）， 或P C T F E (聚氯三氟乙烯）製成。 1 7 .如申請專利範圍第；[5項所述的製藥粉末卡匣（1 )， -29- (4) (4)575441 其中該殻體（11)及/或該蓋件（8)在面對該儲存空間（6 )之側的至少一部份上包含埋設在一熱塑性矩陣（matrix ) 中的一乾燥劑摻合物。 18. 如申請專利範圍第17項所述的製藥粉末卡匣（1 )， 其中可藉著溶解可溶性共擠製物組份而獲得的通道形成於具 有低的水吸收性的熱塑性矩陣中。 19. 如申請專利範圍第17項所述的製藥粉末卡匣（〗）， 其中吸收水汽的纖維成爲塡料被埋設在具有低的水吸收性的 熱塑性矩陣中。 2 0.—種製藥粉末卡匣（1)，用於具有至少一儲存空間 的粉末吸入器，用來固持用於大數目的製藥粉末劑量的一製 藥補給庫，該製藥粉末卡匣包含至少一成形體（23 )，其係 由內部埋設有乾燥劑的一熱塑性矩陣的摻合物製成，該乾燥 劑包括矽膠。 2 1 .如申請專利範圍第20項所述的製藥粉末卡匣（1 )， 其中可藉著溶解可溶性共擠製物組份而獲得的通道形成於具 有低的水吸收性的熱塑性矩陣中。 22. 如申請專利範圍第20項所述的製藥粉末卡匣（1)， 其中吸收水汽的纖維成爲塡料被埋設在具有低的水吸收性的 熱塑性矩陣中。 1 23. 如申請專利範圍第15項或第20項所述的製藥粉末卡 匣（1 )，其中具有低的水吸收性的熱塑性矩陣與埋設在其 內部的乾燥劑的摻合物藉著多組份射出成形而被設計成至少 成爲儲存空間（6 )的一內壁的一部份，該儲存空間（6 )係 在由不透水汽的塑膠製成的一殼體（1 1 )中。 -30- (5) (5)575441 24·如申請專利範圍第15項所述的製藥粉末卡鼠（1 )， 其中該殼體（1 1 )及該蓋件（8 )被水密密封，該水密密封 包括藉著超音波熔接。 25. 如申請專利範圍第4項所述的製藥粉末卡匣（〗）， 其中s亥拾封件（1 5 )被共同射出在該計量滑件（9，1 3，1 4 )上。 26. 如申請專利範圍第i項或第12項或第15項或第2〇項所 述的製藥粉末卡匣（1)，其中該製藥粉末卡匣含有具有以 下的活丨生物質中的一*種或多種的粉末：止痛藥（analgesics )，抗過敏藥（anti-allergies )，抗生素（antibiotics )， 抗副交感神經劑（anti-cholinergics )，抗組織胺（ antihistamines )，抗發炎物質（anti-infiammatory substances)，退燒藥（antipyretics)，腎上腺類皮晳素（ corticoids )，類脂醇（steroids )，止咳劑（antitussives ) ’支氣管擴張劑（bronchodilators )，利尿劑（diuretics ) ，酵素（enzymes)，對心與血管（cardi〇vascuUr)系統作 用的物質，賀爾蒙（hormones)，蛋白質（pr〇teins)，及 胜類（peptides)。 2 7.—種吸入器’用於粉末製藥，該吸入器具有如申請 專利範圍弟1項或弟12項或弟15項或第2〇項所述的製藥粉末 卡匣。 2 8 . 一種吸入器’用於粉末製藥，其中製藥可由一病人 藉著一空氣流而服用’其特徵在於該吸入器具有用於如申§靑 專利範圍第1項或第I2項或第15項或第20項所述的製藥粉末 卡匣的一固持件。 -31 -