TW571097B - Chemical timer for a visual test strip - Google Patents

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reagent
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Ernest J Kiser
Michael F Tomasco
Edward G Rice
Yeung S Yu
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Lifescan Inc
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571097 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（i ) 相關發明之對 本申請案係相互關連之美國申請案序號411,238 ( 1995 年3月27曰申請）之部分繼績申請。 發明背景 1.發明領域 本發明係有關一種化學性測定時間間隔（尤其是在一試 條測定生物溶液中分析物濃度期間的間隔）的裝置。 2 ·相關技術之播 許多目測裝置已被發展用來測定生物溶液中某些分析物 的濃度。這些裝置已測定例如葡萄糖、膽固醇、蛋白質、 酮類、苯丙胺酸或在血液、尿液或唾液中之酵素。 組合以酵素爲底組成物之乾燥相試劑條已廣泛被用於臨 床實驗室、醫師珍所、醫院、及家庭中，以測試生物液體 樣品中之葡萄糖濃度。事實上，試劑條對許多國家數百萬 的糖尿病患而言，已成爲每日的必需品。因爲糖尿病患者 在血液化學上可能引起危險的異常狀況，其可能會造成失 明、腎功能不全及其他嚴重的醫療影響。爲降低這些影響 的危險性，大多數的糖尿病患必須定期自我測試，然後據 此調整他們的葡萄糖濃度，例如經由膳食控制及/或以胰 島素注射的方式。某些病患必須每曰測試他們的血糖濃度 多至四次或更多次。 對必須控制飲食以調節糖份攝取及/或提供胰島素注射 的病患，及對必須遵行頻繁的血糖濃度測試結果的病患而 言，能有快速、便宜且正確之用於葡萄糖測定的試劑條尤 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） I----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T • Iri i - IV - 571097 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明 乙， 其重要。 ，劑條已知包含一種可視被塗抹至試條上之生物液體中 的葡萄糖濃度而轉變不同顏色色調的指示劑。雖然某些此 ，試條使用還原性化學劑’但通常他們係與—種可氧化的 =料或染料偶合物有關。終試條包括—㈣素，諸如葡 萄糖=化轉，其能氧化葡萄糖爲葡萄糖酸和過氧化氫。他 們=a有一種可氧化染料和一種具有過氧化活性之物質， 其能在過氧化氫的存在下，選擇性地催化可氧化染料之氧 化作用（參見：例如美國專利案第5,3G6,623號）。 1976年6月22日頒給1{〇(：1181:以5361'之美國專利第 3’964’871號案揭示一種可丟棄的指示條，供直接測量生 物液體中之物質（如葡萄糖）。此種指示條指示物質之濃 度者係藉由包括-種指示劑，當其與物質反應時，會被氧 化及改變純；錢-種"#抗劑"，其料㈣式避免被 氧化的指示劑聚集，直到其完全被消耗掉爲止。 1989年5月24日別之歐洲專利中請案公開^ 317 _ 號中，Pal贈等人揭示-㈣於葡萄驗其他分析物之 "數位”定量檢測系統（亦參見1991年7月3〇曰頒發之美國 ,利案第5,036,000號）。該系統測量生物液髎中之有機 化合物的濃度係先以一種基質專一性之氧化酵素氧化該化 合物。該系統包括一種作爲過氧化氫還原劑的發色體及一 種具有較大還原能力之大氣安定的過氧化氫還原劑。較大 還原能力可延缓任何發色團之可偵測的顏色變化，直到大 氣安定之第一過氧化氫還原劑被消耗爲止。所以，^被測 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T •1 571097 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 量之過氧化氳低於相當於大氣安定之過氧化物還原劑濃度 之預定程度，就沒有顏色的變化發生。因此，該系統定量 地測量濃度，而與顏色變化的強度無關。 1987年3月10曰頒給lsmai 1等人之美國專利第4,649，122 號案，揭示一種活性（viability)試驗裝置，其可證實用 於測定分析物濃度之試驗組成物的活性。此活性係藉由濕 潤該裝置來測量。當試驗品被水濕潤時，會改變顏色或進 行某些其他變化，讓使用者證實該試條爲具活性的。 White-Stevens及St〇ver先生於臨床化學，28(4)，589_ 595 (1982)中，揭示抗壞血酸可能對診斷試驗造成干擾， 因爲抗壞血酸在以使用過氧化和氧化還原指示劑爲主之試 驗的顏色發展方面，會引起時間的延遲。 不論測试是在豕中、醫師診所、門診或醫院中進行，葡 萄糖测定之正確性及再現性是非常重要的。在顏色指示試 劑條之情況中，所期望的是，被包含在生物液體中之化合 物（葡萄糖除外），其顏色的變化爲明顯的且對變化爲不 敏感的。在目視讀取之試劑條的情況中，使糖尿病人（其 可能正患有視覺障礙）持有一種依葡萄糖濃度而有顯著顏 色變化的測試試劑尤其重要；雖説在特定波長下由吸光度 改變而呈現的顏色變化對於儀表讀取試條之正確性而言亦 爲重要的。 由於顏色變化涉及到一系列的化學反應，故其並不會瞬 間發生。因此，使用者必須等候一段時間_典型爲一分鐘 或低於一分鐘-使反應發生。當儀表對試條讀値時，計時 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I r 卜 -1·· - ^^1 —h 0 571097 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 電路會提供一個信號，表示反應完全了。然而，當試條係 以目視讀取，而不是用儀表讀取時，使用者可能會低估所 需要的時間，而過早讀取試條，且獲得不正確的結果。另 一種情形是，使用者可能覺得在讀取試條前需要等候—超 過的時間確使反應完全，反而造成不需要拖延和使用者的 不滿意。因此需要一種"化學”定時器，亦即一種在試條上 的組份，其不管樣品中之葡萄糖濃度（或其他有關的分析 物）如何均會改變顏色，但其僅在足夠的時間經過，完成 與樣品之顏色形成反應之後才會改變顏色。 根據本發明，一種供測定生物液體中分柝物濃度之目、， 試條用的化學定時器，可確使試條之使用者等待夠長 】 間以獲得適當之讀數，而無須讓使用者等待不適當的長時 間。定時器包括下列之乾燥塗覆物： ^ # a) —種有顏色的指示劑組成物； b) —種包含酵素的試劑，其當被水合時，能與葡萄糖 應而改變指示劑的顏色； 反 c) 一種抑制劑，用以抑制指示劑顏色的變化； d) 葡萄糖；及 e) —種醛糖，其實質上不與試劑中之酵素反應； 其中在乾燥塗覆物中之抑制劑和葡萄糖濃度係經選擇， 葡萄糖在生物液體樣品被塗抹至試條之後，經過_預使 間能與試劑反應而改變指示劑的顏色。提到指示劑爲,，時 顏色的〃，吾等並非意味其非白色的；事實上，在—較隹 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁，} •衣 #1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 571097 A7 --_B7_ _ 五、發明説明（） 5 具體例中，白色爲水合前指示劑的顏色。 在本發明之另一具體例中，一種製備供測定被塗至試條 上之生物液體中分析物濃度之目測試條用化學定時時的方 法’包括下列步驟： w將一種包含酵素試劑（其當被水合時，能與葡萄糖反應 而形成反應產物）的溶液塗覆至多孔膜上； b) 乾燥塗覆物以形成第一層；及 c) 塗抹第二層至第一層上，該第二層包含： (i )〜種可與反應產物反應，引起顏色改變的指示劑； (a )〜種可抑制指示劑顏色變化的抑制劑； W)葡萄糖，及 (iv )〜種實質上不與試劑中之酵素反應的醛糖。 片讀1實質上不與試劑中之酵素反應"，當被使用於說明 書及申請專利範園中時，意謂與酵素之反應遠低於與葡萄 糖之反應；亦即低於葡萄糖反應性之約10%。 此種試條可對於被塗抹至試條之"樣品面"上之生物液體 t所包含的分析物濃度提供—視覺指示 。視覺指示出現在 試條之反雨（或"試驗面"）。當液體樣品被塗抹至樣品面 時’及當對應之視覺指示 (典型爲顏色變化）出現在測試 面時’兩匈時點之間通常有延遲。因此，除非使用者在讀 値之前等待至少一最小長度的時間，否則可能讀取不正確 的數値。a _且，適度之最小延遲時間可受到環境或試條化 學性質的?欠變（例如周園溫度或老化效應）所影響。本發 明之化學定時器當自液體樣品被塗抹至試條起，經過足 本紙張尺度適用中國歐^ l·---------^衣—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂‘
Jj — - - i · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 571097 A7 B7_ 五、發明説明（6 ) 夠的時間時，可對使用者提供一視覺指示。 試條之化學組成，當然係視待測之分析物/生物液體而 定。試條可被設計來偵測分析物，例如葡萄糖或其他糖類 、酒精、膽固醇、蛋白質、酮類、尿酸、苯丙胺酸、或在 生物液體如血液、尿液、及唾液中之酵素，以及水。一試 劑試條之化學定時器一般適合於（但非必要）對和試劑試 條本身相同的分析物/生物液體組合物起反應。舉例來説 ，如果試條被設計用來測定全血中之酒精時，則給化學定 時器加上酒精和用於酒精和試條中的試劑之間形成顏色反 應的抑制劑可能並不實際。於該情況中，定時器可包括葡 萄糖、用來與葡萄糖反應形成明顯顏色之試劑、及對該反 應之抑制劑。當血液被加至試條中時，定時器可被水合並 在一段時間的延遲（此期間與抑制劑的濃度有關）之後改 變顏色。當然，對於一適合用在”酒精試條"上之"葡萄糖 定時器”而言，調整葡萄糖反應的時間爲適合於酒精試條 之時間爲必要的。爲方便和簡明起見，於此説明書中被詳 細揭示之定時器及試劑試條乃偵測血液中之葡萄糖。一般 熟悉此項技術之人能容易地採用本説明之資訊而用於摘測 其他的分析物/生物液體組合物。 本發明之指示條提供血液中葡萄糖濃度之一種相當簡單 且快速的測定法。試條包括具有樣品面和測試面之多孔基 體。該基體通常爲一種薄膜，而此兩個術語在本説明書及 附隨之申請專利範園中被交替使用。測試試劑被塗抹至基 體上，且或多或少被浸潰於基體的孔洞中。爲簡單説明起 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 571097 A7 _ B7 五、發明説明（7 ^~------
見，吾等在本％ M 上之試劑爲"二1 隨之申請專利範園中描述在基體 種程度。基押^物，且發現到試劑塗覆物滲透基體至某 全血樣品（21合於接受被塗抹至樣品面上之未測定的 (例如)毛細管；;ί紅血球及葡萄糖：。基體的孔除’藉由 州，允許液體由樣ρσ面通過而到達測試面 此’賴袖可與血液巾之葡萄敍應，於接近或在 :;顏:二Ϊ顏色的變化。由於有強烈顏色的紅血球㈣ ^ 、色的變化更知困難，故基體可具有尺寸成梯度地由樣 品面上之大孔而縮至測試面上之較小孔的孔洞，藉此捕捉 紅血球遠離測試面。許多物質可被用作本發明指示試條及 定時器的各種組份。這些物質有-些被揭示於1994年4月 26日頒給Kiser等人之us專利第5,3〇6 623號中，於此併 入本文中作爲參考。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 測試試劑包括用於轉變葡萄糖爲過氧化氫之成份，如葡 萄糖氧化S每，及一或多種用於偵測由存在於樣品中之葡萄 糖所產生過氧化氫的成份。偵測過氧化氫的成份可爲一種 過氧化酹（較佳爲辣根過氧化酹）與一種在反應進行中改 變顏色的指示劑。指示劑可爲可氧化的染料或染料偶合物 。過氧化酹在過氧化氫的存在下催化指示劑之氧化反應。 試驗試條塗覆物之最後的組份爲一種抑制指示劑之變色氧 化反應的抑制劑。 在較佳具體例中，指示條被分段，即沿著其長度以一種 相鄰片段具有不同指示劑/抑制劑平衡的方式來區分。吾 等將此等區段指爲"結果區段"。如果當足夠的葡萄糖存在 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（X 297公釐） A7 B7 571097 五、發明説明（ 这1如社力有的抑制劑被用掉，然後再氧化指示劑並因此 徵的顏色變化時，僅有_特殊的結㈣段會改變顏 因此，在一特殊結果區段上的顏色變化證實了在原來 血液樣品中之低限葡萄糖濃度。沿著試條之一特别的方向 、’每個連續的結果區段都具有相當於漸增低限葡萄糖濃度 之一指示劑/抑制劑平衡；對此，若指示劑濃度對所有的 區段爲相同’且每個連績的區段都比前面一個區段具有漸 增的抑制劑濃度者，即可達成。顯然地 ，其他的指示劑/ 抑制劑平衡亦爲可能的。 若結果區段對一特殊的測試樣品具有適當範園之指示劑 /抑制劑濃度，則鄰近的區段會與分析物反應，致使一個 結果區段有顏色而另一個則無。此結果顯示樣品中葡萄糖 濃度爲至少相等於改變一區段之顏色所需要的低限濃度， 但並非與改變鄰近區段之顏色所需要的低限濃度一樣。定 時器組份塗覆物包括指示條組份-一種具有測試試劑塗覆 於其上之多孔基體-此外還有葡萄糖。較佳地，葡萄糖存 在於定時器中之用量爲超過克服抑制劑所需要的量。該該 情況中，改變顏色所需要的時間（在樣品水合定時器塗覆 物之後）爲較長或較短，端視是否存在某種程度的抑制劑 而定。在試條和在定時器中之顏色變化可直接以肉眼觀察 ，或以偵測反射率改變之光學儀器來觀察。 理想中，試劑之化學性質在乾燥狀態中十分安定，且不 會被定時器組份塗覆物中之葡萄糖所活化。然而，如上所 述，定時器並不是十分安定的，即使當其被維持在乾燥狀 -10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） l·—--------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 571097 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 態時亦然；安定的化合物反而是在定時器中的葡萄糖和低 分子量蛋白質之間，及或許在葡萄糖和塗覆物中之酵素之 間所形成的。爲避免葡萄糖被上述糖苷化反應所消耗，可 添加一安定劑。安定劑之糖荅化較之葡萄糖者更有效，但 其不與葡萄糖氧化反應。 定時器顯示所需要的時間係受到試條參數所影響，該參 數爲類似於影響葡萄糖濃度之可見指示出現所需的時間。 因此’如果低的周園溫度或試條成份之老化延長葡萄糖濃 度之有效測定所需要的時間，則其亦會延長化學定時器指 示的時間。最後，如果試條處理不當的話，例如曝露於濕 氣中’則會在試條被使用前即引起表示化學定時器反應完 全之顏色變化的產生，使用者將會知道該試條已無法正確 表示而不再使用。 圖式之簡要説明： 圖1爲本發明直讀式試劑試條之基體的透視圖。 圖2爲本發明直讀式試劑試條之測試面的平面圖。 圖3爲圖2試條之樣品面的平面圖。 發明之詳細説明： 本發明之定時器化學性地測量一預定時間的間隔。其特 别適合於被包含在一目測試條上，供測量生物液體中分析 物之濃度。此種試條包含一多孔基體，其結合有一種測試 試劑，可對被塗抹至試條上之生物液體樣品中的分折物起 反應，而產生顏色的改變。 基體可爲均一之組成物或可爲一種塗覆基質且可爲各向 -11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γ-------•衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 571097 A7 ' — --_____ B7 五、發明説明（1〇 ) ^ '一~- 同性或各向異性者。基體具有被樣品塗抹之樣品面，及一 可觀察顏色改變之測試面。較佳地，基體爲-種各向異性 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的薄膜’尤佳爲-種具有大範園孔徑大〗、的各向異性薄膜 例如，由为〇·1微米至約15〇微米之梯式孔徑可延伸整個 基體在大孔徑‘，孔後大小較佳爲在約3〇微米至约4峨 米<範園。在孔徑最小之基體端，孔隙體積相當小，且薄 膜的材質通f相當料，爲在可構成2⑽薄膜厚度之一層 内1此一層内，孔徑大小較佳爲在約0·1微米至约〇·8微 米之範園，而標稱孔徨大小較佳爲约0.3微米。當生物液 體被塗抹至樣時’樣品在其滲透薄膜時會逐漸面臨較 小的孔徑’最後’諸如紅血球細胞之固體達到薄膜上之一 ^置’到&他們就不能再進-步滲透了；而其餘的樣品（ 仍包含洛解的葡萄糖）則滲透到測試面。薄膜的各向異性 &質及/或-種分離成份（如下討論）在基體中的使用， 允許以相當快的流動逡率通過薄膜，即使當固體的過減作 用發生時亦然。 當樣品通過基體時，其與試劑之反應即引起吸光染料被 形成或分解於靠近測試面之空隙體積中，藉此實質地影響 自基體而來的反射率。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 聚ί風及聚酿胺（耐给）爲適當的基體材料實例。其他具有 相等特性的聚合物亦可被使用。聚合物可被改質，以導入 其他提供帶電結構之官能基困，使得基體的表面可爲中性 、正電性、或負電性。 製造形成基體之多孔材料的較佳方法爲鑄造無支撐核心 -12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 571097 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（η) 的聚合物。此種基體，例如爲各向異性聚丨風薄膜，可得自 Memtec公司，Timonium，MD。通常使用少於約2〇〇微米厚 度之基體’以約115至155微米爲較佳，最佳爲約13〇至ho 微米之厚度，特别是當基體爲耐綸或各向異性聚颯時。基 體可視需要被附著至一支撐體上，以提供物理形式及剛性 (雖然此非爲必須的）。較佳地，可將基體插入於熱塑性片 材之間而提供支撐。在樣品面上之片材包括一開口，樣品 可被引導通過其間。在測試面上之片材則容許基體之測試 面的顏色被觀察。 以試劑處理薄膜，可將薄膜浸入成份的混合物中，藉此 飽和薄膜基體。過量的試劑可藉機械的方法，例如刮板或 玻璃桿來去除，然後乾燥薄膜。 測試試劑包括（i )一種轉變葡萄糖爲過氧化氫的成份， (ϋ ) 一種偵測過氧化氫的成份，及（gj ) 一種成份，用以抑 制债測過氧化氫之成份。視需要，此試劑可進一步包栝一 分離成份，其可使固體（如紅血球細胞）被附著或陷入基 體中，而有效地自生物液體中移除固體。如下文及實施例 所述，其他的成份亦可被包括在内。 轉變葡萄糖成爲過氧化氳之較佳的成份包括葡萄糖氧化 西每’這是一種一般可自麴菌屬或青黴菌屬取得之酵素。葡 萄糖氧化5每與葡萄糖和氧化應，產生葡萄糖酸内酯和過 氧化氫。最適化之葡萄糖氧化I每濃度係依指示劑系統之级 成而定。例如，若指示劑系統爲MBTHSB_ANS (其被描述於 下）’則葡萄糖氧化絲在约500-10,000 U/mL範固爲適當 -13 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) M規格（BOX29?公菱） Γ--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ·丨 571097 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12) 的，較佳爲约700-2000 ϋ/mL，最佳爲约1000 U/mL。一般 而言，葡萄糖氧化薛之濃度愈高，引起反應的進行愈快； 而愈低則愈慢。 如此所製得之過氧化氫可與偵測過氧化氫的成份反應； 該成份包括一過氧化酹，選擇性催化過氧化氫和指示劑之 間的反應。過氧化氫使用過氧化氫作爲一種氧化劑，其能 夠由各種基體中移除氫原子。一種適合的過氧代包含高 鐵原紫質，這是一種獲自植物之紅色的氣化氧化原血紅素 。由動物（例如來自動物的甲狀腺）所獲得之過氧化_爲 適合的。辣根過氧化縣（HRPO)尤宜作爲偵測過氧化氫成份 之構成要素。 過氧化氫（較佳爲經過氧化酹所催化者）可直接或間接 地反應，而形成或分解一可吸收預定波長範園光線的指示 劑染料。較佳地，指示劑染料可在一不同於測試試劑所強 烈吸收的波長下強烈吸收。指示劑的氧化形式可爲有顏色 的、淡色的或無色的終產物，其證實了基體測試面的顏色 改變。也就是説，測試試劑可藉有色區被漂白，或者，另 -種方式，藉無色區產生顏色來指示樣品中分析物的存在 〇 可用於本發明之指示劑包括（a)3-甲基_2_苯骄 腺氫氣化物（ΜΒΤΗ)與3,3-二甲基胺基苯甲酸⑽Β)之組人 ;(b)MBTH與3,5-二氫-2-辣苯-磺酸（DCHBS)之組人 〇 4_胺基安替_林（4傭）和5-氧-卜（p-續苯基） 琳—3-羧酸（OPSP) ; (d)4-AAP和N-(間-甲苯基〉一乙醇 -14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 衣. 、11 571097 A7 五、發明説明（13 y 胺（NDA) ; (e)2,2’_次偶氮基-二（3-乙基苯駢噻唑琳磺酸 UBTS) ; (f)4-AAP和4-甲氧蓁酚；（g)苯三酚紅（PGR); (h)溴苯三酚紅（BPR) ; (i)酸綠25 (AG);或（j)〔3-甲基_ 2-苯駢d塞唑b林酮腙〕N-磺醯基苯磺酸單鈉（MBTHSB)與8―苯 胺基-1-蒸磺酸銨（ANS)之組合。以MBTHSB-ANS爲較佳者。 其他有關MBTHSB-ANS之資料出現在共同繼續申請之pcT申 請案序號第US95/12091號（1995年9月7日申請），特併入 本文作爲參考。 抑制劑成份藉由（例如）還原過氧化氳或還原經氧化的染 料而抑制過氧化氫和染料或染料先質之間的反應。大體上 ，一種抑制劑可有兩種不同的操作模式。第一，抑制劑可 與指示劑競爭，因而減慢指示劑中顏色變化發生的速率。 另一方面，抑制劑可爲非競爭性的，致使大體上所有的抑 制劑在指示劑中實質顏色變化發生之前被用掉。理想中， 本發明之抑制劑可藉由後者之機制來操作。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Γ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 屬於適宜之抑制劑者爲2,3,4-三羥基苯甲酸；沒食子酸 丙酯；3,4-二鲽基桂皮酸；3,4-二鲽基苯甲醛；沒食子酸 ;5,6-二胺基尿嘧啶；抗壞血酸；及異抗壤血酸。抗壞血 酸爲較佳的；然而，抗壞血酸會在水溶液中氧化。爲降低 氧化作用，可使用其他溶劑。較佳之溶劑爲一級醇，如乙 基、曱基、或異丙醇。乙醇爲較佳的，尤其是濃溶液，亦 即50%或更多乙醇之溶液。 雖然各向異性薄膜（其爲較佳基體）可過濾出紅血球且 使他們離開測試面，但視需要此測試試劑亦可包含一分離 -15 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 571097 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（14) 成份。分離成份應能由包含紅血球細胞之液體（如全血） 中，藉分離基體中之紅血球，而產生相當澄清的無色液體 。用於本發明之分離成份包括（但非受限於）聚乙二醇、 聚（甲基乙烯醚/順丁婦二酸）酐、聚丙二醇、聚苯乙烯 磺酸、聚丙烯酸、聚乙烯醇、及pH约爲4.0-8.0之聚乙烯 磺酸。此種分離成份存在於基體中之含量係依彼等之電荷 及分子量、其他被包埋在基體中之成份、基體pH及孔徑大 小、以及乾燥後基體之殘餘水份而改變。此等變數爲熟悉 此項技藝之人所易於測定者。例如，當聚丙二醇（如來自 BASF，Wyandotte，MI之PPG-410)被用作分離成份時，其 較佳之存在量爲约2-30%重量對體積比（w/v);尤佳爲8-1〇 % w/v。其他分離成份亦可以約2-30% w/v之濃度被應用。 聚合性分離成份可被浸潰於或被包埋於基體中。某些水可 溶鹽類亦可影響此種分離。鹽類中，適合用於分離血液成 份者爲檸檬酸鹽、甲酸鹽及硫酸鹽，還有某些酸類，如胺 基酸、擰檬酸、植酸及順丁烯二酸（參見，例如1971年1 月5日頒給1«.(：.?61^61"之美國專利案3,552,928 )。包含 分離成份的優點爲，隨著諸如紅血球細胞之固體實質地由 生物液體中移除，在測試位置上會有較少的背景色來模糊 由測試試劑所產生之顏色變化。 其他成份亦可被包埋於基體中以促進試劑條之著色及可 讀性，且保持基體的均一及完整性。例如，測試試劑可包 括鹽類及/或缓衝劑，以幫助基體中染料的分離。此種缓 衝劑可包含例如檸檬酸，以約〇·〇1Μ至約iom (較佳爲約 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） I--------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -口 4 /1097 A7
經濟部中夬檩準局員工消費合作衽印製 ϋ·ΐΜ)存在於溶液中。其他酸性缓衝劑亦可被使用。 使基體爲親水性之化合物或可作用爲安定劑之化合物， 如水解蛋白質，亦可被使用。此種化合物包括（但非限制 於）例如牛血清白蛋白、多肽及以CR〇TEIN SPA爲名販售 之低分子量蛋白質（CR0DA公司，紐约，N.Y.)。此種化 〇物所使用的滚度，例如在約1 .Omg/mL至約l〇〇.〇mg/mL。 若爲CR0TEIN，則以约20mg/mL爲較佳。 其他的安定劑及防腐劑亦可被包含於基體的塗覆物中。 例如四醋化乙二胺（EDTA)、五醋化二乙三胺（DTPA)及相關 的化合物可在濃度（例如）約〇 · 〇 1 mg/mL至約1 〇mg/mL下被使 用。保存劑之目的在於幫助安定抑制劑。 某些指示劑（如BPR)具有在基體中轉移之非所欲的傾向 。當使用此種指示劑時，可包含一離子成對劑以避免此種 轉移。例如，以P〇LYQUART(H)(Henkel公司，Ambler, PA) 之名販售之聚乙二醇衍生物，特别能促進指示劑和其他基 體替代物之間的離子成對。 當分析物之存在係由顏色形成（如MBTHSB-ANS)所指示 時，可加入表面活性劑使顏色鮮明和提高與周遭的對比。 有機溶劑亦可被用於本發明之實施例中，且可被包括在 基體之測試試劑的配方中，當然先決條件爲它們可與基體 及測試試劑組成物相容。可能適合的有機溶劑包括氣仿、 丙酮、醇類、二氣甲垸、二乙醚和石油醚類、乙胩及彼等 之混合物。於本發明之實施中，水中含70%乙醇尤佳。 被塗覆於或被浸潰於基體中的測試試劑並非均句地覆在 -17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T • Αν__ 571097 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（16 ) 試條表面，該試劑反而較好是被塗抹在連續平行試條的基 體上或"結果區段"上，其中鄰接，，結果區段，，之組成物增加 (逐漸地）抑制劑濃度。因此，每個連續的區段需要（逐 漸地）一較大的葡萄糖濃度於樣品中以引起此區段變色。 基體的定時器區段被塗覆或浸潰有一種組成物，其包括 測試試劑，除此以外還有葡萄糖和不與試劑中之酵素反應 的醛糖。添加葡萄糖係爲使定時器區段於其被添加到試條 之水性樣品所水合時，能經時改變顏色。添加醛糖係爲安 定定時器區段。雖然我們並不希望受制於任何特别的理論 ,但基於許多單醣與蛋白質的胺基形成安定之共償複合物 的事實，我們相信對醛糖的需求會升高。因此，在定時器 中之某些葡萄糖能與測試試劑中之低分子量蛋白質，或許 是與酵素’反應而形成複合物。此方法（"糖荅基化"）係 以兩步驟、非酵素性地進行。第一步驟（其爲相當可逆的） 爲希夫鹼的形成；若爲醛糖，則爲醛亞胺。經過時間之後 ’其於不可逆的反應中轉變成高度安定的酮胺型。 爲避免葡萄糖在糖菩基化反應中被消耗掉（我們相信此 係於定時器中發生），我們採用作爲安定劑的是一種糖， 其爲一種較有效的糖荅予體且可順利地與葡萄糖競爭蛋白 質的胺基；很顯然的，其亦須使用不會與葡萄糖氧化f每反 應的糖。 於Science，213，222 (1981年7月 1〇曰）中，Bunn和
Higgins發現早酷類之糖备化效率與溶液中呈直鍵酸組態 之糖的比例有關。表1(採自他們的文章），提供許多鳋 -18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） - 『 ί II- m - - - —II I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 571097 A7 B7 五、發明説明（17 ) 糖（其等全部不與葡萄糖氧化f每反應）與血紅蛋白之反應 速率（K)的列表。大體而言，K値應儘可能地高，且在任 何情況中爲高於葡萄糖之K値。事實上，安定劑必須較葡 萄糖更容易與此部份（moieties)反應（否則該部份即輿葡 萄糖反應並用掉葡萄糖）。因此，足夠的安定劑應存在， 得與所有這些部份反應（亦就是説安定劑至少與此部份等 莫耳）。較佳地，可添加過量的安定劑，特别是若其K値 僅稍高於葡萄糖之K値者。於該情況中，沒有可查覺的葡 萄糖消耗。依上述標準，甘露糖和半乳糖業經測定爲適合 的安定劑，因爲他們便宜且容易取得，故爲較佳的。 ^_L_ 醛糖 反應速率（κ) D-葡萄糖 0.60 D-甘露糖 3.2 6-去氧甘露糖（海藻糖） 0.7 D-阿洛糖 1.4 D-半乳糖 2.8 D-木糖 2.9 D-塔羅糖 5.2 D-阿卓糖 5.0 D-核糖 10.0 D-艾杜糖 55 5,6_二-0-甲基-D-葡萄糖 104 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 測試試劑之目的在於對葡萄糖起反應而改變顏色。因此 -19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 571097 A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ’於定時器中組合葡萄糖與試劑而不引起顏色改變，需要 —些注意。超過定時功能所需之抑制劑用量必須存在以補 償此效應。於含葡萄糖之溶液被塗抹之後，定時器區段被 乾燥的逶率係受到控制。事實上，薄膜係先被含有缓衝劑 和酵素之溶液塗覆，且乾燥該塗覆物以形成第一層；然後， 第二種塗覆物通過塗抹一含有指示劑、抑制劑、葡萄糖和 酸擦之溶液而形成第 二層。變數，諸如覆網（web)速度、 供箱溫度及流速、及所沉積塗覆溶液的量，均爲事先固定 ’且可視抑制劑及/或葡萄糖濃度作適度調整。取代被塗 抹作爲塗覆物之第二層，另一種選擇（非優先選擇的）涉 及在分開的網狀物上形成第二塗覆物，然後將其積層在第 一層上。 當一樣品被塗抹至試條上時，定時器區段組成物的水合 容許形成顏色的反應進行。定時器區段改變顏色所需的時 間係由溫度及測試試劑的特性，特别是抑制劑濃度、葡萄 糖濃度、及水合度和氧擴散速率所決定。 定時器變色的時間可視樣品中葡萄糖的濃度而定，或可 能地，無關該濃度。若組合相當過量的葡萄糖於定時器中 ’則時間大體上與樣品之葡萄糖濃度無關。若組合較少量 的葡萄糖於定時器中，則時間即與樣品之葡萄糖有關；亦 即，若樣品中之葡萄糖濃度愈大，則定時器變色愈快。較 佳地，在定時器塗覆溶液中之葡萄糖濃度爲大於約1500 mg/dL，其使定時器實質上與在所欲範園約40-400mg/dL及 在此範園外之樣品的葡萄糖濃度無關。故定時器組成物與 -20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝· 訂 __. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 571097 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（19 ) 具有最高抑制劑濃度之結果區段（其相當於最高葡萄糖讀 數）相比較，應包括至少一樣多，或更多，的抑制劑。 定時器亦提供一重要的品質控制功能，即當試條已受刻 曝露於濕氣所污染時，可將其顯現出來。試條必須保持乾 燥直到其被使用時，這是因爲轉變葡萄糖爲過氧化氫的成 份（通常爲酵素）在曝露於濕氣時容易分解。 因此，若試條過早曝露於濕氣，其將變得不可靠。佴試 條之不可靠度對一使用者而言並不是明顯的，所以使用責 可能會使用此一試條而獲得錯誤的結果。然而，若試條包 括一定時器區段，則曝露於濕氣會引起定時器變色，其將 警告使用者試條有害的事實。 現將參照圖式進一步描述本發明。圖丨顯示本發明之一 基體10’用以測定生物液體中分析物的量。雖然係以弓形 的位置顯示，但基體1〇爲可撓性的，其當被使用時，通常 爲平面狀態。基體包括一樣品面〗2，其爲生物液體樣品所 塗覆之處；及一測試面14，於此處或接近此處之顏色變化 乃指示分析物的存在。顏色改變係由分析物與浸潰於孔洞 16中之試劑的交互作用所致。較佳地，爲測量血液中葡萄 糖的濃度，孔洞尺寸在接近樣品面12爲相當大的，而在接 近測試面14時則縮小尺寸。孔洞尺寸的梯度係用來捕捉接 近樣品面12之紅血球細胞，致使他們的顏色不會干擾看見 指示分析物存在之顏色變化的能力。 四個結果區段a，b, c及d係示意表示。每個連績的區段 都具有較前一個區段逐漸增多的抑制劑。因此，舉例來説 -21 本紙張尺度適用(⑽）A4規格（2i〇X297公¢7 ί · -1--— ! I -I 1— I · — m (請先聞讀背面之注意事項存填寫本fo 訂 571097 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（2〇 ) ，如果一樣品引起區段a ’ b及c變色，而d不變（如圖1 所示），此表示在該樣品中之葡萄糖濃度至少和用來消耗 眞段c之抑制劑的量所需要者一樣大，但不足以克服區段 d中之抑制劑。一旦結果區段被校準，該結果即產生葡萄 搪濃度之定量測定。區段t (定時器）除了被浸潰於結果 區段中之測試試劑外，尚結合有高濃度之葡萄播。區 中之抑制劑至少與結果區段一樣多，且消耗區段t中之抑 制劑所需要的時間至少相等於消耗在其他區段中之抑制劑 所需要的時間。因此，當區段t產生顏色改變時（如圖1 所示），已經經過足夠的時間，以引起所有結果區段（彼 等之抑制劑濃度夠低足以被樣品中之葡萄糖濃度所消耗） 之顏色變化，並可作出正確的測定而無進一步的延遲。 於一眞正的試條中’圖1之薄膜基體被夾於兩個表面片 枋（其可爲此技藝中所習知之任何適當的熱塑性薄膜）之 間。圖2和3各别爲試條20上之樣品面22和測試面24之平 面圖。使用時，血液樣品被塗抹至在樣品面22上之孔26。 樣品藉由毛細管作用縱向地向試條之頂部及底部展開且渗 遂基體而至測試面24上。任意的孔洞28促使樣品沿著試條 展開。樣品通過任意透明窗口 30而出現，證實了充份的樣 品已被提供用於測量。在測試面24上之指示圓圈讓顏色形 成反應所需要的氧進入，且被標示以顯示血糖之濃度。當 川試進行時，若樣品中之血糖濃度符合或超過相當於該圓 圈的含量，則在測試面24上之指示圓圈即依序改變顏色。 由此’圖3所述之結果指出樣品之葡萄糖濃度爲至少12() -22 (CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 571097 五、發明説明（21) mg/dL，但低於i5Qfflg/dL。在 呼器圓圈32變色之後的任 顏==到=:葡:糖反應所造成的 ::劑=乍由r料可被葡萄_==所 破壞，而有對應〈由有色至白色的顏色變化。 之瞭:ί::，下列實施例進-步説明各種本發明 之具體例，而實施例並非意欲在佐何方面成爲限制。 實施例1-BPR指示劑 製備下面的溶液： 蒸餾水 83.5克 l%(w/w)EDTA Na 2 23 8克 烏頭酸 6.0克 2.2克 4.2克 0.6克 3.0克 3.0克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
NaOH (固體） CROTEIN SPA 咪咬 甘露糖醇 5%(w/w)SURFACT0L Q1 調整PH至L80 乙醇 PPG-410 酵素溶液
酵素溶液 〇·2Μ烏頭酸27.0克 葡萄糖氧化酶165,000U HRp〇 340,000U (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r 40.0 克 5‘6克 28.0 克
Memtec BTSH 55薄膜被浸泡塗覆於此溶液中，且以玻璃 桿將過量物刮除。將經塗覆的薄膜在一浮動乾燥機中，方 180T適度氣流下乾燥，使得網狀物在20秒内爲大體上乾 -23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 丨·· 於 571097 A7 B7 五、發明説明（22 ) 燥的。網狀物被捲繞以準備作第二層，描述如下。 製備下列的溶液： 抗壞血酸鹽（抑制劑）儲備溶液 稀釋劑 蒸餾水 190 克 370 克 1%EDTA Na2 55 克 1〇7 克 BPR 0.36 克 〇·71 克 POLYQUART® Η 6 克 11 · 8 克 PPG-410 14. 2克 27.8 克 抗壞血酸 1. 37克 — 乙醇 243 克 477 克 定時器溶液 稀釋劑（每一上述配方） 120克 抗壞血酸 〇·885克 葡萄糖溶液* 17.25 克 ：----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 *葡萄糖溶液爲16,000mg/dL之葡萄糖水溶液，使其變旋 24小時’冷藏貯存。 製備下面儲備溶液的稀釋劑： 0.0405:1, 0.108:1, 0.236:1, 0.369:1, 0.569:1, 1.260:1。抑制劑濃度之逐漸增加係相當於結果圓圈所報 告之漸大葡萄糖濃度。這些溶液，連同定時器溶液，並排 地被塗覆至裝有酵素之薄膜的大孔面上，致使每平方毫米 的薄膜沉澱有大約IX 1〇_4毫升。薄膜在遭遇到如上述用 於酵素塗覆步驟相同的乾燥條件之前，被濕潤大约15秒。 結果顯示定時器在約70秒内反應，而約95%的結果落在64 -24 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A#規格（21〇X297公釐） 571097 A7 B7 五、發明説明（23) 和79秒之間。 實施例2 —MBTHSB-ANS指示劑 製備下面的溶液： HPLC 水 1500毫升 擰檬酸 16.92克 檸檬酸鋼 20.88克 甘露糖醇 15 克 EDTA 二鈉 1·26 克 GANTREZ S95 6·75 克 Crotein SPA 36 克 葡萄糖氧化香每 1.69MU HRP0 1.5MU CARB0P0L 910* 75毫升 擰檬酸二鈉 225毫升 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * 11%乙胯溶液 pH 5.0 於一水槽中塗覆Memtec BTS 30，使大孔表面接觸塗覆 溶液；如同前述，以玻璃桿將過量溶液除去。如實施例1 將薄膜乾燥及捲繞。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備下面的溶液： -25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 571097 A7 B7 五、發明説明（24 ) 溶液B (濕潤劑） MAPHOS®60A 41 克 70%(v/v)乙醇 205毫升 溶液A (指示劑） 70%(v/v)乙醇 2819毫升 MBTHSB 2·98克 (NH4 )ANS 25.83克 溶液B 205毫升 2% DTPA 51.25毫升 溶液C (抗壞血酸鹽儲液）溶液D (定時器） 水 115毫升 水 53毫升 抗壞血酸 4.58 克 抗壞血酸 8.75 克 乙醇 267毫升 乙醇 123毫升 以70% EtOH使體積 成爲 175毫升 葡萄糖溶液 40.5毫升 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對每種抑制劑溶液，溶液A之體積固定在263毫升。對 不同的結果圓圈而言，70% EtOH:溶液C之比例係由58.9 至0.200作變動，致使被加至溶液A之70% EtOH+溶液C 之體積對所有的抑制劑溶液爲87·5毫升。在每個溶液中僅 抑制劑的濃度可有效地被改變。包含漸增抑制劑濃度的溶 液及定時器溶液（溶液D)並排地被塗覆至薄膜的大孔面 上。調整沉澱速率使每平方毫米薄膜達到〜8X 10-s毫升 的抑制劑。如上述將薄膜乾燥，但在塗覆和乾燥之間延遲 了 1·6分鐘。結果顯示定時器在约60秒内反應，而血液之 血液容積由30到55%或葡萄糖由78至420 mg/dL者有些許的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） 571097 A7 B7
五、發明説明（25 ) 影響。 實施例3 —增進的定時器安定性 將一各向異性聚ί風薄膜，Memtec BTS-30，以試劑A塗 覆。形成的薄膜在一維持在56eC之氣流循環烘箱中乾燥1〇 分鐘。然後將薄膜以試劑B塗覆且在上述條件下乾燥。然 後將薄膜形成條狀供試驗。 試劑A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 重量（克） 水 3963 檸檬酸 45.12 檸檬酸三鈉 55 · 68 甘露糖醇 40 EDTA 3.36 GANTREZ S95 18 CROTEIN SPA 57.72 葡萄糖氧化f每（126 U/mg) 37.6 辣根過氧化縣（410 U/mg) 12.25 CARB0P0L 910於MeCN中（0.55mg/5ml) 177.18 0.1M擰檬酸二鈉 598.3 試劑B 染料溶液： 乙醇 22.5毫升 -27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 _ 开填寫太
、1T # 571097 A7 B7 五、發明説明（26 ) 水 2.5毫升 MBTHSB 36.3毫克 (NH4 )ANS 472·5毫克 fe萄糖溶液： (1) 16,000mg/dL D-葡萄糖於水中 (2) 16,000mg/dL D-葡萄糖 + 16,000 mg/dL半乳糖水溶液 (3) 16,000mg/dL D-葡萄糖+ 16,000 mg/dL核糖水溶液 (4) 16,000mg/dL D-葡萄糖+ 16,000 mg/dL甘露糖水溶液 葡萄糖 (控制組） 葡萄糖+ 半乳糖 葡萄糖+ 核糖 葡萄糖+ 甘露糖 杂料溶液 5毫升 5毫升 5毫升 5毫升 乙醇 4.5毫升 4.5毫升 4.5毫升 4.5毫升 水 0.06毫升 0.06毫升 0.06毫升 0.06毫升 溶液（1) 0.44毫升 — — — 溶液（2) — 0.44毫升 — — 溶液（3) — — 0.44毫升 — 溶液（4) — — — 0.44毫升 抗壞血酸 40毫克 40毫克 40毫克 40毫克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 全部四種組成物的試條被分成兩組貯存： •一組被貯存於56°C達7天-加速老化 •另一組被貯存於5°C達7天-控制組 在7天之後，以包含100 mg/dL葡萄糖、42.5%血球容積 -28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 571097 A7 B7 五、發明説明（27 ) 之全血試驗試條 僅包含葡萄糖之老化"試條較諸"新鮮的試條（即貯存 於5°C者）顯示需更長的睛間產生濃顏色（反應終時，，） 。包括醛糖之試條顯承明顯較少的反應終時的延伸。 表2顯示此結果 表 糖 反應終時的差異 (56¾ vs. 5¾) 葡萄糖（控制組） 28秒 半乳糖/葡萄糖 16秒 Γ--------乘衣—丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 核糖/葡萄糖 14秒 甘露糖/葡萄糖 12秒 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在上述説明及實施例中’出現下列的商標： CARB0P0L 910聚丙烯酸象舍物（B.F· Goodrich) CROTEIN SPA水解膠原黃白（Cr〇da公司） GANTREZ 595聚（曱基乙烯醚/順丁烯二酸K國際特殊產品） MAPHOS 60A複合有機磷睃礎（PPG工業） POLYQUART Η聚乙二醇-I5牛脂多70胺（Henkel加拿大有限 公司） SURFACTOL Q1乙氧基化篥麻油（Ca，S Chem公司） 熟悉此項技術者應了解前面的説明和實施例係用來說明 本發明的實施而決非用以限制本發明。本文所提出之細節 可在未偏離本發明之範疇與精神下加以變化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -訂

Claims (1)

  1. 571097--^公告本 六 申清專利範圍 91. 4. 26 ^ H Q 修正褊充 專利申請案第86112792號 ROC Patent Appln. No. 86112792 修正之申請專利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - Enel. (T) (民國91年4月4日送呈） (Submitted on April >b, 2002) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一種供測定被塗至試條上之血液中葡萄糖濃度之目a 、 試劑試條用之化學定時器，此定時器包括以 喟式 覆物·· <乾燥塗 a) —種有顏色的指示劑組成物， b) —種試劑，其當被水合時，能與葡萄糖 > _ 人應而改變 指示劑的顏色，且包含葡萄糖氧化酶， 夂 c) 一種抑制劑，用以抑制指示劑的顏色變化，及 d) 葡萄糖； 其中在乾燥塗覆物中之抑制劑和葡萄糖濃度係經選擇 致使葡萄糖在血液被塗抹至試條之後，經過—預定日卞門 與試劑反應而改變指示劑的顏色；該指示劑係選自（&) 3 甲基-2-苯駢噻唑咁酮腙氫氯化物(mbt)與3,3_二甲其Γ 基苯甲酸(DMAB)之組合；（b)MBTB與3,5、二氫_2__笨 磺酸(DCHBS)之組合；（c)4-胺基安替π比啊4、ΑΑρ^ $ 氧-1-(ρ-磺苯基)-2-吡唑咁-3-羧酸(0PSP);(句4_ααρ和 Ν-(間-甲苯)二乙醇胺(仰八）；（e)2,2，_次偶氮基_二(3_乙 基苯駢噻唑啩)磺酸(ABTS) ; (f)4-AAP和4·甲氧英紛； (g)苯三酚紅（PGR) ; (h)溴苯三酚紅（BPR);⑴酸綠 25(AG);或⑴〇甲基-2-苯駢噻唑啉酮腙]队績酿基苯石黃 酸單納（MBTHSB)與8-苯胺基-1 -萘績酸錢(ans)之組 -30- 86423-claim -------------擎--------訂---------線· Γ%先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 571097 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 合；及該抑制劑為抗壞血酸。 2.根據申請專利範圍第1項之定時器，其中該染料為 MBTHSB-ANS。 3· —種供測定被塗至試條上之生物液體中分析物濃度之目 讀式試劑試條，其包含根據申請專利範圍第1項之化學 定時器。 4. 一種製備根據申請專利範圍第1項之化學定時器的方 法，包含下列步驗： a) 將一種含試劑（其當被水合時，能與葡萄塘反應而形 成反應產物）的溶液塗覆至多孔膜上，其中該試劑包 含葡萄糖氧化酶； b) 乾燥塗覆物以形成第一層； c) 將第二層，其包含： ⑴葡萄糖， (ii) 一種可與反應產物反應而引起顏色改變的指示 劑，及 (iii) 一種可抑制指示劑顏色變化之抑制劑， 塗抹至第一層上。 5· —種測定生物液體中葡萄糖濃度的方法，包括下列步 驟： a)塗抹液體至根據申請專利範圍第3項之試條上，該試 條包含： (i)多數個結果區段，其中每個區段當與含有至少一 種預定量葡萄糖（不同於引起其他區段顏色改變 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂 —-------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 90. 11. 2,000 571097
    申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (g) 綠 之續萄糖的量)之賴接觸 ⑼一定時器區段，其在-段時顏色；及 上與液體中葡萄糖的量無關），會間實質 b)當定時器區段改變顏色時，藉觀員色，及 段來測定葡萄糖濃度。 取後奸之結果區 :::;0，上之…分析物濃度之目測試 條用之化伐日^，此定時器包細下之乾 a) —種有顏色的指示劑組成物， ， b) :種:有酵素的試劑，其當被水合時，能與葡萄糖反 應而改變指示劑的顏色，其中該試劑中之酵素包含一 種乳化酶酵素。 ' 0 —種抑制劑，用以抑制指示劑的顏色變化， d) 匍词糖；及 e) —種與試劑中酵素反應小於1〇%葡萄糖反應性的醛 糖，其中指示劑係選自（a)3-甲基-2-苯駢噻唑啉酮腙 氫氯化物(MBTH)與3,3-二甲基胺基苯甲酸(dmAB) 之組合；（b)MBTB與3,5·二氳-2-經苯-石黃酸(DCHBS) 之組合，（c)4-胺基安替ϋ比ρ林(4-AAP)和5-氧-l-(p-石黃苯 基)-2-吡唑咁-3-羧酸(0PSP) ; (d)4-AAP和N-(間-甲 苯)-二乙醇胺(NDA) ; (e)2,2’_次偶氮基-二(3-乙基苯駢 噻唑啡)磺酸(ABTS) ; (f)4-AAP和4-甲氧萘酚； 苯三酚紅（PGR) ; (h)溴苯三酚紅（BPR) ; (i)酸 25(AG);或⑴[3-甲基-2-苯駢噻唑咁酮腙]N-磺醯基苯 磺酸單鈉(MBTHSB)與8-苯胺基-1-萘磺酸銨(ANS)之 -32- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 90. 11. 2,000 571097 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 組合；及該抑制劑為抗壞血酸。 7. 根據申請專利範圍第6項之定時器，其中醛糖係選自包 括甘露糖和半乳糖之組群。 8. 根據申請專利範圍第6項之定時器，其中該分析物為 葡萄糖。 9. 根據申請專利範圍第6項之定時器，其中該指示劑為 MBTHSB-ANS。 10·根據申請專利範圍第6項之定時器，其中該氧化酶酵素 為葡萄糖氧化酶。 11· 一種供測定被塗抹至試條上之生物液體中分析物濃度之 目測試條，其包含根據申請專利範圍第6項之化學定時 器。 12. —種製備根據申請專利範圍第6項之化學定時器的方 法，包含下列步驟： a) 將一種含酵素試劑（其當被水合時，能與葡萄糖反應 而形成反應產物）的溶液塗覆至多孔膜上，其中該酵 素包含葡萄糖氧化酶； b) 乾燥塗覆物以形成第一層；及 c) 將第二層，其包含： i) 一種可與反應產物反應以引起顏色改變的指示 劑； ii) 一種抑制劑，以抑制指示劑顏色的變化， iii) 葡萄糖，及 iv) —種與試劑中酵素反應小於10%葡萄糖反應性 -33- ----------------------訂---------線^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） 90. 11. 2,000 571097 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 的醛糖， 塗抹至第一層上。 13·根據申請專利範圍第12項之方法，其中該分析物為葡萄 糖0 —------------------訂---------線11^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000
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