TW530061B - A process for the purification of 7-amino-vinyl-cephalosporanic acid - Google Patents

Description

530061 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關一種在乙烯基-ACA(胺基頭孢子菌酸） 與7-ADCA(胺基-去乙醯基-頭孢子菌酸）混合物内乙烯基-ACA之純化方法，其係藉由在一種乙烯基-Aca與7-ADCA 的混合物内7-ADCA之耗盡。 乙烯基-ACA的化學式

CH=CH, 在供製備高度活性，口服抗生素時可被用於當作中間體 (intermediate) ’ 諸如如下式所示之 cefixime 及 cefdinir (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^Τ N — h2n人

N-0-CHrC00HII ^s， _C—CO—NH 經濟部中央標準局貝工消費合作社印鬈

N-OH II c—CO-NH

CH=CH， CH=CH COOH 乙烯基-ACA之製備，例如，可經由一種相關的頭抱子 菌素-3 -亞炫基化物（CephalospQrin-3-ylide)之 Wittig 反 應，其可具有胺基及羧酸接到被保護的環系統，並與甲搭 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（210X 297公釐) 530061 Λ7 B7 五、發明説明（2 )

反應。（參照，諸如 Journal of Antibiotics,卷 38, No· 12, 1739 ff;或歐洲專利第503 453號專利案；或歐洲專利第597 429 號專利案）。我們曾經發現此種乙烯基-ACA被諸如7-ADCA 污染。此由膦烯烴基（亞烷基化物）四級媾化合物可經水解 形成相關的烧烴和膦氧化物（參照，諸如Houben Weyl， Methoden derorganischen Chemic, Phosphorverbin-dungen I, volumel2/l，尤其是第108及119頁）獲得相同的證明。因 此，我們發現，當經由Wittig反應製備式I化合物，副產 物如下式所示之7-ADCA (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 或其被保護的衍生物可能形成。再者，假使7-ACA之製備 經由頭孢子菌素C之醱酵法製備並隨後轉變成7-ACA，如 此所形成的7-ACA可含有7-ADCA，因為在醱酵過程中形 成7-ADCA-同系物頭孢子菌素，或未完全地代謝成頭孢子 菌素C。因此，例如7-ACA當作乙烯基-ACA之起始原料， 通常含有不要的7-ADCA含量，例如超過1%以上。 在製備活性的頭抱子菌素，諸如cefixime及cefdinir， 其中式I之中間體被使用，式I之乙烯基-ACA中的7-ADCA 含量必須儘可能的低，因為在式I化合物之適當的進一步 取代反應，7-ADCA可如同乙烯基-ACA相同方式反應，其 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） S ^_.丨_I_ ^ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 3 5 A7 -______ B7 發明説明（3 ) "~ 將在形成所需活性乙烯基-ACA化合物，諸如，cefixilTle 或cefdinir，被類彳以地取代的7_adca化合物所污染，其 難以分離。 依照本發明，在乙烯基與7-ADCA之混合物内的乙烤 基-ACA ’可以純化係藉由經濟的方法將7·α〇(：α耗盡，諸 如，低於0.1%至〇.8%,諸如低於〇.1〇/〇至〇6〇/(),例如（)3% 至0.8%。此為明顯的，因為7-ADCA與乙烯基·ACA為化學 上非常類似的化合物。 本發明的一個目的為提供一種在7-ADca與式I之乙 烯基-ACA之混合物内使式η之7-ADCA耗盡的方法，較佳 的一種方法，其中， a) —種式I化合物與式Π化合物之鹽類的混合物，經由結 晶作用’分離結晶的鹽類並轉化成為式I化合物，比式I 及式Π化合物之混合物，含有較少的式π化合物，或 b) 式I化合物和式Π化合物之混合物經由層析法處理。 此鹽類包括例如一種羧酸基元之陽離子鹽類以及羧酸 基元之胺鹽在式I及Π之化合物内。 本發明之其他目的為提供一種如上所揭示的方法，其 中式Ϊ化合物及式π化合物之鹽類的混合物為如下式所示 之化合物之混合物

(請I閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 線 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530061 Λ7 Β7 五、發明説明（4 ) 其中Χ+代表一種陽離子，或一種如下式所示之化合物 Η

R-S- i NHR

R

V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R!’ R2及R3為相同或相異並彼此獨立地代表氫，炫 基，芳基，芳烷基或環烷基；或 心與R2與気原子一起形成一種雜環而r3之定義如上所述。 陽離子包括一種鹼金屬系列之陽離子，例如u+，K+ , Na+。 K較佳代表氩而I及I彼此獨立地代表烷基或芳烷 基。心及只2與氮原子一起可代表一種雜環，較佳為一種 5-或6-員雜環，例如，具有1至3個雜原子❶ 在此假使沒有特別的定義，任何含碳基元包含高達1〇 個碳原子。烷基包括直鏈或分歧的Cia烷基，較佳為 u烷基，諸如«烷基。芳基包括未取代的芳基或取代的 芳基，較佳為苯基，或單-或多取代的苯基。芳烷基包括未 取代的芳烷基，或取代的芳烷基，例如，苄基。環烷基包 括C3_8環炫基，諸如，^我基…種雜環包括未取= 的雜環或取代的雜環，例5-或6·員雜環。一種雜環可含有 一或數個雜原子，例如，N、S、〇。住仿婪i 4 任何方基，芳烷基 和任何雜環之取代基包括取代基，其. 八® 丹在相當的反應條件下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公楚） C婧先聞讀背面之法意事項真填寫本貢) 530061 A7 五、發明説明（5 ) 為惰性，例如，烧基，芳基，淀氧基，芳氧基，函素，确 基’任意地保護的胺基，任意保護的羥基。 製法a)的變化可依如下所述進行： 一種式Ϊ及式II化合物之鹽類的混合物得以製備，例如， 在一種溶劑内之7-ADCA和乙烯基-ACA之混合物添加—種 鹽類形成劑’鹽類形成劑包括，例如，一種鹽基。一種鹽 基包括，諸如，一種無機鯰，諸如氩氧化物，例如，—種 驗金屬氩氧化物；和一種鹽類具有陽離子源；諸如，一種 無機鹽類，例如，一種鹼金屬鹽，諸如，碳酸鹽，酸式碳 酸鹽，和一種有機鹽，例如，一種羧酸的鹽類，例如乙酸 或2-乙基乙酸之鹸金屬鹽；和一種有機鹽基，例如，一種 氮鹼，例如，氨或胺，例如一種如下式所示之胺

R—NIR

1 V 2 R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Ri ’ R2及r3的定義如上所述β 本發明之其他目的為提供一種如上所揭示之製法，其 中式I化合物及式II化合物之鹽類的混合物之製備係藉由 將如申請專利範圍第1項所定義之式〖化合物及如申請專 利範圍第1項所定義之式II化合物的混合物在一種溶劑 内，加入一種鹽類形成劑，較佳的製法，其中該鹽類 形成劑為一種無機鹼，一種無機鹽類，一種有機鹽類或一 8

(請先_閲請背面之注意事項再填寫本頁}

530061 α7 Λ 7 ___ Β7 五、發明説明（6 ) 種氣驗；較佳為，該無機鹼為一種氩氧化物；該無機鹽類 為一種無機驗金屬鹽類；該有機鹽類為一種羧酸之檢金屬 鹽；而氮檢為一種如下式所示之化合物 N* I R-

R, VI 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中Ri’ I及R3的定義如上所述。 一種溶劑包括一種非質子性溶剤和一種質子性溶劑 例如’一種酸胺，諸如N，N•二甲基甲醢胺；一種酮類， 如丙酮；一種醇，諸如甲醇，乙醇或異構化丙醇或丁醇 一’例如’異丙醇；一種腈類諸如乙腈；鰱類或氯化烴類 水；和溶劑之混合物。 在一種方面，乙烯基-ACA和7-ADCA之混合物可溶 於水或一種水性有機溶劑内，例如水與酮類之混合物， 與醇類之混合物，諸如乙醇或異丙醇之混合物；在鹽類形 劑的存在下。pH可以適當地調整，例如，藉由添加一 鹽基’具有，例如Li，Na或K-源，諸如乙酸鹽；特別 在一種有機鹽基情況下，諸如，一種氮鹼被用於當作鹽 形成命丨°可以加入一種反溶剤（anti-s〇lvent),例如一 精類’諸如乙腈；一種醇類諸如甲醇，乙醇或異構化丙醇 丁醇之一；一種醚，諸如乙醚，四氩呋喃或第三丁基甲 越’種鋼類’诸如丙綱；或一種醋，諸如乙酸乙或 諸 之 解 水成 種是 類 種或基 乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 I ί r r

I Μ % y z 經濟中央標準局員工消費合作社印製 530061 Λ7 B7 五、發明説明（7 ) 酸異丙酯；或反溶劑之混合物。乙烯基-ACA之鹽類，或乙 烯基-ACA與7-ADCA之鹽類的混合物，其中該7-ADCA之 含量低於混合物内可供鹽類製備者，可以結晶。 在另一種方面，乙烯基-ACA和7-ADCA之混合物可以 懸浮在一種實際上無水之有機溶剤，諸如一種醯胺；一種 酮類；一種醇類；一種腈類；一種醚類；一種氣化烴類； 和無水有機溶劑之混合物。較佳的溶劑包括甲醇與一種-種酮類或高級醇之混合物。一種氮鹼，例如式VI，和一種 如上所定義之反溶劑，可以加入。 驚異地，該不需要的7-ADCA之鹽類比所需的乙烯基 -ACA之鹽類較容易溶解，而乙烯基-ACA之鹽類或乙烯基 -ACA和7-ADCA之藥類的混合物，其t 7-ADCA之含量低 於在滬合物内用於供鹽類製備的被沉澱。沉澱物之分離可 用傳統方沬進行之，俾進行式III化合物與式IV化合物之 分離。 假使必要時，製法a)的變化可以重複，係依照製法a) 的變化所獲得之產物可以進一步粍盡不需要的式II化合 物。所獲得之乙稀基-ACA和7-ADCA之壅類的混合物可再 懸浮於溶劑系統，其中可進行結晶作用，而溶解度積可以 調整，例如添加適當的溶劑或反溶劑，以進一步耗盡7-ADCA 〇 式III化合物在結晶形式為新穎的。 本發明之另一個目的為提供一種如下式所示之化合物 ____10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I 1111 訂 I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明u )

m 其中X+的定義如上所述，為結晶形式。 本發明之其他目的為提供： 〜7-胺基-3-乙烯基-頭孢子菌酸之二環己基銨鹽，為結晶 形式； —7-胺基-3·乙烯基·頭孢子菌酸之第三辛基銨鹽，為結晶 形式； 一 7-胺基-3·乙烯基-頭孢子菌酸之Ν·窄基-第三丁基銨 鹽，為結晶形式； 一 7-胺基-3-乙烯基-頭孢子菌酸之乙基-^己基銨鹽，為 結晶形式； 一 7·胺基-3-乙烯基-頭孢子菌酸之鉀鹽，為結晶形式。 乙烯基-ACA之鹽類或乙烯基-ACA和7-ADCA之鹽類 的混合物可以分離並轉化成式I及式II之游離化合物，可 依傳統方法為之，例如，以酸，諸如，一種無機酸，例如 曼酸’硫酸，較佳為硫酸，或一種有機酸，諸如有機羧酸， 處理之》 依照本發明製法b)的變化之進行如下所述： 層析法較佳為吸附層析法。 乙歸基-ACA和7-ADCA之混合物可以溶解於，例如 __ 11 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） L---------Φ------II--^---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 530061 A7 B7 五、發明説明ί ) 水，例如在一種鹽基，諸如在氨之存在下為之。此湾1液經 由層析法並使用吸附劑❶一種吸附劑包括活性破’諸如Norit CG-1或Cecarbon GAC 40 ;或一種吸附性樹脂，諸如苯乙烯 *二乙烤基苯共聚物，例如，Di夺nion HP 2〇 (CAS No· 55353-13-4)，Dianion HP 21 (CAS No· 92529-04-9)或 207 (CAS No· 98225-81-1)來自三菱公司；Amberlite )CAD 1 i80 (CAS No. 97396-56-0)， Amberlite XAD 1600 (CAS No. 153796-66.8)或 Amberlite XAD 16 (CAS No- 102419-63-8)來自 Rohm 和 Haas 或 Amberchrom CG 161 (CAS No· 131688-63-6)來 自TosoHaas ;較隹為CG 161及XAD-1600。以水進行溶離。 首先被溶離出來的化合物一般為7-ADCA。因此，式II化 合物的部份，式I及式II化合物之混合物及式I之純化合 物可以獲得。式I化合物之分離可藉由含有式I化合物部份 之pH的調節進行之。藉由獲自本發明調節至式I化合物之 等電點，例如，依據傳統方法，諸如，藉由添加酸，諸如， 一種無機酸，例如鹽酸該式I之化合物可以結晶6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製法b)的變化可以簡單地進行。溶離可用純水性介質 進行，而不用有機溶劑。該所需要的設備簡單。我們發現 溶離不需要梯度，不需要岑步地溶離，在層析法純化過程 中不需要pH的改變。 製法a)的變化可與製法b)的變化合併，直到從乙烯基 -ACA與7-ADCA混合物内能更有效地耗盡7-ADCA。 在本發明之其他目的為提供如下所示之化合物的用途 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 530061 at B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 10 /(\明説明發 Η

RINIR

R

V

其中X+的定義如上所述，或使用一種在7-ADAC與式I之 乙烯基-ACA之混合物内，使式II之7-ADAC耗盡的方法， 在製備高度活性之頭抱子菌素，例如cefixime及cefdinir。 本發明之製法a)及b)代表非常經濟的方法，可由乙烯 基-ACA與7-ADCA混合物分離7-ADCA，其為簡易進行並 適用於工業規模。 本發明之其他目的為提供如下式所示之乙烯基-ACA

CH=CH,

與7-ADCA混合物内，使如下式所示之7-ADCA

CH. Π 耗盡的方法，其特徵在於： a) —種乙烯基-ACA與7-ADCA混合物轉化成如下式所示之 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公梦·） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 53〇〇61

A7 B7 c

其中 X®為 Li®，Na@ , Κ®或一 CH^CHj χΘ

Η· -k，

V ---Μ------^jp-丨 {請先έ讀背面之注意事項再填寫本頁} R* 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 其中R!’’ R/及R3’為相同或相異並彼此獨立地代表 氫，烷基，任意地取代辛基或苯基或（(：4 8)環烷 基’或Ri’及R:與氮原子一起形成一種5-或6員雜環， 其任意地含有另外一種或二種雜原子而r3,的定義如 上所述， 藉由乙烯基-ACA與7-ADCA之混合物與一種鋰，納或 卸鹽基或與一種如下式所示之胺反應

RUN—R αΓ ----- 14 本紙浪尺度適用中國國家標準（cns ) Μ規格（2_297公楚） 訂* -線 530061 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印袋 A7 B7 _ 五、發明説明（12 ) 其中R"，R2’及R3’的定義如上所述，在此 α) 在一種溶劑或溶劑混合物中進行反應，其中式III 及式IV之鹽類具有不同之溶解度，或 β)式ΙΠ及式IV之鹽類懸浮在一種溶劑或溶劑混合 物内，而溶解度積予以調整， 南在分離式III之化合物之後，使界一種酸轉化成式I 化合物不含或降低7-ADCA的含量，或 b)乙烯基-ACA與7-ADCA之混合物的溶液經由層析法處 理〇 在以下所示之實施例中所有溫度均以攝示（°c)表示6 係使用下列之縮寫： 乙烯基-ACA: 式I化合物 7-ADCA: 式II化合物 GC: 氣艘層析法 KF: Karl Fischer(水分測定法） HPLC: 高效液體層析法 實施例1 : 6烯基-ACA的純化經由二環己基銨鹽 lal 乙烯基-ACA之二環己基銨鹽 取12.7克之乙烯基-ACA，含有1.1%之7-ADCA(HPLC) 懸浮在56 ·5毫升之丙鲷與3.75毫升水之混合液内。加入 一份12毫升之二環己基胺。混合物攪拌大約5分鐘。獲得 一種溶液，停止攪拌，並將溶液讓其放置大約15分鐘。結 晶作用開始。該結晶物質經由攪動。在大約30分鐘時間内 逐滴加入115毫升之丙蜩。該反應混合物在-10°攪拌2 I _____________15 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） : τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 530061 A7 B7 五、發明説明（13 ) 小時*結晶之沉澱物經分離，用丙酮洗滌，並乾燥。 獲得19.3先之乙烯基-ACA之二環己基銨鹽，為結晶形式。 分析值： 乙烯基-ACA 48.4% (HPLC) 7-ADCA 0.3% (HPLC) 二環己基胺 37.7% (GC) 丙酮 10·2% (CG) 水份 3·7% (ΚΡ) iH-NMR (D20,三甲基甲矽烷基丙酸鈉鹽-d4): 6·71 (dd, J=ll 及 18, C=CH); 5.40 (d, J=18, C=CH2); 5.22 (d, J=ll C=CH2); 5.07 (d, J=5, H7); 4.75 (d, J=5, H6); 3.70 (d, J-17, H2); 3.56 (d, J=17, H2); 3.12^3.70 (m); 2.00 (br); 1·79 (br); 1.65 (m); 1.00-1.34 (m)。 lb) 乙烯基-ACA之二環己基銨鹽 取2·26克之乙烯基-ACA，含有0.5%之7-ADCA，懸 浮在11.3毫升之丙酮與1毫升水之混合液内。在攪拌下加 入2.4€升之二環已基胺並獲得一種溶液。結晶作用開始， 停止攪拌並將所生成之懸浮液讓其放置大約10分鐘。該結 晶物質經由攪動並在大約10分鐘時間$逐滴加入22·6毫 升之丙綢。該懸浮液在室溫攪拌30分鐘，沉澱物經濾除， 以丙網洗滌，並乾燥。 獲得3.0克之乙烯基-ACA之二環己基銨鹽，為結晶形 式。 分析值： 乙烯基-ACA 52.4% (HPLC) 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) L------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530061 at __ Β7 五、發明説明（l4 ) 7-ADCA 0.2% (HPLC) 二環己基胺 39.6% (GC) 丙嗣 3.6% (CG) 水份 0.7% (KF) 乙熳基-ACA之純化經由乙烯篡-ACA之二環己基銨鹽 取獲自如實施例la)所揭示之8.15克乙烯基-ACA之二 環己基銨鹽，在室溫下溶解於16〇毫升的水中。該溶液以 〇 · 8克活性碳授拌1 〇分鐘。活性碳經遽除而滤液用2 5毫 升的水洗滌。濾液用10 N硫酸在室溫經大約15分鐘時間 内調節至pH 3·4。沉澱作用發生。該懸浮液攪拌1小時同 時以冰冷卻之，沉澱物經由抽吸過濾器分離，分別以1〇 毫升的水洗滌3次及以1〇毫升的丙酮洗滌3次並乾燥之。 獲得3.9克乙烯基-ACA，含有0.5%之7-ADCA。 實施例2 :乙烯基-ACA的純化經由乙烯基-ACA之第三辛 基銨鹽 2a).乙烯基-ACA之笫三辛基銨鹽 取12·7克之乙烯基- ACA，含有1.1%之7-ADCA，懸 浮在56.5毫升之丙酮與56.5毫升水之混合液内。加入一 份10毫升的第三辛基胺。在大約5分鐘時間内獲得一種溶 液。加入226毫升的丙酮。停止攪拌。結晶作用發生。在 約15分鐘後，該結晶物質經由攪動，並在大約30分鐘時 間内逐滴加入400毫升之丙酮。該懸浮液攪拌2小時同時 以冰冷卻之，分離沉澱物，以50毫升之丙酮洗滌並乾燥 之0 _ 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ^---------裝_-----訂------線一ιφ: (請先閱讀背面之注意事項洱填荇本頁) A7 530061 五、發明説明ί5 ) 獲得18 ·9克之乙烯基-ACA之第三辛基銨鹽，為結晶 形式。 . 分析值： 乙烯基- ACA 56.8% (HPLC) 7-ADCA 0.5% (HPLC) 第三辛基胺 30.6% (GC) 丙酮 8.4% (CG) 水份 3.3% (KF) 'H-NMR (甲醇-屯，D20): 6·91 (dd, J=ll 及 18, OCH); 5·31 (d，J=18, C=C：H2); 5·11 (d，J=ll CsCHJ; 5.01 (d，J=5, br, H7); 4f67 (d, J=5, br, H6); 3.65 (d, J=17, H2); 3.52 (d, J=17, HJ； 1.66 (s, CH2); 1.43(s, CH3); 1·05 (s, CH3)。 6烯基-ACA之笫三辛基銨鹽 取2.26克之乙烯基- ACA，含有〇·8%之7-ADCA，懸 浮在11·3毫升之丙酮與η·3毫升水之混合液内。加入2 毫升的第二辛基胺並獲得一種溶液。加入“份22.6毫升之 丙嗣，並將該混合物讓其放置1〇分鐘。結晶作用發生。該 結晶物質經由挽動，並另外與22.6毫升之丙酮混合《該懸 浮液在室溫下再額外攪拌30分鐘，沉澱物經分離，並每次 以10毫升之丙酮洗滌兩次。產物經乾燥之。 獲得3.0克之乙烤基-ACA之第三辛基錄鹽，為結晶形 式。 分析值： 乙烯基-ACA 57.1% (HPLC) K-----------^0------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

530061 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明“ ) ^ '一 7-ADCA 0.3% (HPLC) 第三辛基胺 31.0% (GC) 丙綱 5.8% (CG) 水份 2.1% (KF) 2^1 6烯基-ACA的純化經由乙烯基-ACA之^鹽 取獲自如實施例2a)所揭示之7.11克乙烯基-ACA之第 二辛基錄II ’在35。溶解於280毫升的水中並以克活 性碳攪拌10分鐘。活性碳經濾除而濾液用25毫升的水洗 滌。該濾液以冰水冷卻至5。，並在大約15分鐘時間内用 10N硫酸調節至pH 3.4。該所生成之懸浮液攪拌30分鐘 同時以冰冷卻之，該沉澱物經分離，分別以10亳升的水洗 滌3次及以10毫升的丙酮洗滌3次並乾燥之。 獲得4·0克乙烯基-ACA，含有0.8%之7-ADCA。 實施例3 ·· 6烯基-ACΑ的纯化經由乙烯基-ACΑ之鉀鹽 3al 乙烯基-ACA之鉀鹽 取10克之乙烯基-AfA，含有1·〇%之7-ADCA(HPLC)， 懸浮在40毫升95%之乙醇與5毫升水之混合液内。並將懸 浮液以冰水冷卻。逐滴加入8.0毫升之三乙胺又同時攪拌。 所生成之溶液經由過濾且該濾液與10克之乙酸鉀在15毫 升之6醇溶液混合❶結晶作用發生。該結晶物質經由攪動 並攪拌15分鐘同時以冰冷卻。沉澱物經由過濾作用分離， 用乙醇洗滌並乾燥之。 獲得6·7克之乙烯基-ACA之鉀鹽，為結晶形式。 分析值： ________19___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） L---；-------Φ,-----1Τ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ7 530061 五、發明説明& ) 乙烯基-ACA 78.7% (HPLC) 7-ADCA 0.4% (HPLC) 乙醇 0·7% (GC) 水份 1.8% (KF) 3b) 乙稀基-ACA之钟犟 取獲自如實施例3a)所揭示之3克乙烯基-AQA之鉀 鹽，含有0.4%之7-ADC A之鉀鹽，溶解於50毫升的水中。 並加入以0·3克活性碳且該混合物在室溫下攪拌大約10分 鐘。法性碳經濾除，而濾液用10毫升的水洗滌。該濾液冷 卻至5° ，在大約15分鐘時間内用1〇 Ν硫酸調節至pH 3.4。在攪拌1小時以後同時以冰冷卻之，該沉澱物經分 離，分別以10毫升的水洗滌3次及以1 〇毫升的丙酮洗滌3 次，並乾燥之。 獲得2·38克乙稀基- ACA之卸鹽，含有〇·$%之7-ADCA 之奸盤，為結晶形式。 實施例4 ··乙烯基-ACA的純化經由乙烯基_AC a之Ν_窄基 •第三丁基銨鹽 lal乙烯基- AC A之N-y基-第三丁基銨瑭 取5.13克之乙稀基- ACA，含有1 ·〇ό/0《7· adcA，懸 浮在22.6毫升之丙酮與6毫升水之混合液内。加入一份5 毫升之N-辛基-第三丁基胺。在短暫的時間内獲得一種溶 液並發生結晶作用。結晶懸浮液讓其放置15分鐘，該結晶 物質經由挽動並在大約30分鐘之時間内逐滴加入2〇〇毫 升之丙網。懸浮液額外的挽拌1〇5分鐘同時以冰冷卻，沉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公髮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530061 Λ7 -------- B7 五、發明説明{) 一 澱物經由分離，以丙輞洗滌， 並乾燥之。獲得3·2克之乙 烯基-ACA之N-苄基 分析值： -第三丁基銨鹽，為結晶形式。 乙烯基-ACA 51.3〇/〇 (HPLC) 7，ADCA 0.2% (HPLC) N-苄基-第三丁基胺 40.4% (GC) 丙明 7.0% (GC) 水份 2.0% (KF) iH-NMR φ20,三甲基甲矽烷基丙酸鈉鹽-d4): 6·70 (dd，J=ll及18, C=CH); 5.37 (d, J=18, C=CH2); 5.20 (d, J=ll C=CH2); 5.02 (d, J=5, H7); 4.69 (d, J=5, H6); 3.67 (d, J=17, H2); 3.53 (d, J=17, H2); 7.6 (ηι, ArH); 4.19 (s, CH2); 1.42 (s, CH3) 〇 4M. i烯基-ACA的純化經由乙烯基-ACA之N-芊基·第三 丁基銨鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 (請先閱讀背面之注意事項苏填寫本頁) 取獲自如實施例4a)所揭示之2克乙烯基-ACA之N-苄 基-第三丁基銨鹽；溶解於30毫升的水中，且該溶液與〇.2 克活性碳在室溫下攪拌10分鐘。活性碳經濾除而濾液用 10毫升的水洗滌❶該濾液冷卻至5。。在大約15分鐘時 間内用10 N硫睃調節至pH 3 ·4。該懸浮液再額外挽拌2 小時同時以冰冷卻之，該沉澱物經分離，以水與丙酮洗滌， 並乾燥之。 猓得1·03克乙烯基-ACA ，含有〇·3〇/0(ΗΡΙΧ)的7-ADCA 〇 實施例5 : 6烯基-ACA的纯化經由乙烯基-Aca之2_乙基 ___21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公# 530061 Λ 7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 五、發明説明（19 ) ·ι_己基銨鹽 5al 6烯基-ACA之2-乙基-1·己基銨鹽 取5·13克之乙烯基-ACA，含有1.0%之7-ADCA，懸 浮在22· 6毫升之丙酮與4毫升水之混合液内，並加入一份 4.7毫升之2-乙基-1-己基胺。在大約5分鐘之時間内獲得 一種溶液。逐滴加入200毫升之丙酮並同時攪拌◊所生成 之懸浮液在-10°緩慢地攪拌17小時。沉澱物經由分離， 以曾被冷卻至-10°的丙酮洗滌，並乾燥之。 獲得4.4克之乙烯基- AC Α之2-乙基-1-己基銨鹽，為 結晶形式。 分析值： 乙烯基-ACA 55.9% (HPLC) 7-ADCA 0.3% (HPLC) 2·乙基-1-己基胺 31.8% (GC) 丙酮 11·1 (GC) 水份 0.6% (KF) W-NMR (D20,三甲基甲矽烷基丙酸鈉鹽-d4); 6.72 (dd，J=ll及18, C=CH); 5.39 (d, J=18, C=CH2); 5.22 (d, J=ll 0=^; 5.05 (d, J=；5, H7); 4.72 (d, J=5, H6); 3.70 (d, J=17, H2); 3.56 (d, J=17, 2.91 (d, J=6, CH2N); 1.60-1.70 (m, CH); 1.20-1.40 (m, CH2); 0.85 (2xt, J=7, CH3)。 5M 乙烯基-ACA的純化經由乙烯基-ACA之2-乙基-1-己 基銨鹽 取獲自如實施例5a)所揭示之2.5克乙烯基·Α(：Α之2-乙基·1·己基錢鹽，溶解於40毫升的水中並與0.25克活性 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 530061 λ7 Λ7 _ Β7 五、發明説明（20 ) 碳在室溫下攪拌10分鐘。活性碳經遽除而波液用10毫汁 的水洗滌。該濾液冷卻至5。，在大約10分鐘時間内用 10 N硫酸將pH調節至3.4 ^該所生成之懸浮液攪拌2小 時同時以冰冷卻之，該沉派物經分離，以水與丙酮洗滌， 並乾燥之。 獲得1·41克乙烯基-ACA，含有0.4%的7-ADCA。 實施例6 :乙烯基-ACA的纯化經由層析法 取10克之乙烯基-ACA，含有1.0%之7-ADCA，溶解 於40毫升之水中，並加入氨水將pH調節至8.5。該溶液 置於充填300毫升HP-20樹脂之管柱。以水進行溶離，並 將溶出液以25毫升部份收集。以7-ADCA<1.0 HPLC面積 %部份合併之，而乙烯基-ACA藉由添加濃鹽酸將pH調節 至3·5後沉澱之。該沉澱物經濾除，以水和丙酮洗滌，並 乾燥之。該樹脂之純化係藉由80%之甲醇洗滌，並以水再 作調整。 獲得6·2克之乙烯基-ACA，含有0.1%(HPLC)之7· ADCA。 實施例7 ··乙烯基_ACA的純化經由層析法 取獲自依據實施例6之部份的10克之乙烯基-ACA， 含有1.0%之7-ADC A，藉由加入氨水將pH調鲔至8.5並予 以溶解。該溶液置於充填350毫升XAD-1600樹脂之管柱 並以水進行溶離，在乙烯基-ACA/7-ADCA 1:1之HPLC分 離比率，該第一部份被取出並被丟棄，在大約1.0 HPLC 面積％之溶出液7-ADCA含量，該第二部份被分離並用於 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 530061 Λ7 B7 五、發明説明Q ) 隨後之試驗溶解乙烯基-ACA/7-ADCA原料混合物。該最後 部份以濃攀酸予以酸化將pH調節至3.5 6所獲得之結晶物 經濾除，以水和丙酮洗滌，並乾燥之。該樹脂之純化係藉 由80%之甲醇洗滌並以水再作調整。 獲得7·6克之乙烯基-ACA，含有（K2%(HPLC)之7-ADCA。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 24 本紙張尺度遴爯本國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公贽）

Claims (1)

1. 530061 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 26 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中R1 ’ R2及R3為相同或相異並彼此獨立地代表氨， 烷基，芳基，芳烷基或環烷基；或 R1與R2與氮原子一起形成一種5_或6_員雜環，其任 意地含有另外一種或兩種雜原子，而r3之定義如上所 述； 經由結晶作用，分離結晶的鹽類並轉化成式丨化合物 及式丨丨化合物的混合物，其含有比當作起始混合物之 式丨化合物及式II化合物之混合物較少的式丨丨化合物。 2.如申請專利範圍第所述如式|所示之乙烯基-ACA 與7-ADCA之混合使式丨丨化合物耗盡的方法，其 &括： i)製備如申请專利第1項所述如式丨11化合物與 式丨V化合物之混合物，藉由添加一種鹽類至如申 請專利範圍第1項所述之式I化合物及式I丨化合物 之混合物，在溶劑中何任一 H)將如申請專利範圍第1項所述如式|丨|化合物與式 IV化合物之混合物，經由結晶作用，分離結晶的 鹽類並轉化成式丨化合物及式丨丨化合物的混合物， 其含有比當作起始混合物之式丨化合物及式I丨化合 物之混合物較少的式丨丨化合物。 3·如申請專利範圍第2項所述之方法，其中鹽類形成劑 為一種無機鹼，一種無機鹽類，一種有機鹽類或一種 鼠驗。 4_如申請專利範圍第2項所述之方法，其中無機鹼為一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 —,---------m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----------線· 530061 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   種如式VI 義者

   -------^---------^ I C請先153讀背面之法意事項存球寫本貢) 鹽；而

   CH=CH. 申請專利範圍 種無機驗金屬鹽類;有機 所示之化合物 其中R1 ’ R2及R3如申缚直妥丨 ^ ^ 、 3專利轭圍第1項戶斤〜 5· —種如式||丨所示之化合物 、疋 Ill 6 mi物咖第1項所定義者，為結晶形式。 6·如申凊專利範圍第5項所述之化合物，其係選自一群 包括： 7:胺基-3-乙烯基-頭孢子菌酸之二環己基錢鹽，為結晶 形式， 7-胺基-3-乙稀基_頭孢子菌酸之第三辛基按鹽，為結晶 形式； 7-胺基-3-乙烯基-頭孢子菌酸之N_苄基-第三丁基銨 鹽，為結晶形式； 7-胺基-3.乙烯基，孢子_之2•乙基_彳_己基敍鹽， 27

   為結晶形式，及 7-胺基-3-乙烯基-頭孢子菌酸之鉀鹽，為結晶形式。 7·如申清專利範圍第彳項所述之方法，其中式丨化合物 及式II化合物的混合物’其含有比當作起始混合物之 式丨化合物及式丨丨化合物之混合物較少的式丨丨化合 物，獲自申請專利範圍第q項所述者，俾進一步反應 以製備高度活性頭孢子菌素。 8. —種如式I所示之乙烯基_八(：八與7_八1：)(：八 ^^1 i n· i_l n HI n n ^1· f ϋ· ·ϋ I —ϋ 11 n n 一 口’ I I t· ίβ 1 —i I 線丨· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 耗盡的方法，其特徵在於： 一種乙烯基-ACA與7-ADCA混合物轉化成 所示之鹽類 式 IIMV

   CH, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） X® 530061 六、申請專利範圍 其中X®為u®，Na©， 陽離子 K㊉或 種如下式所示之 =，：及R3,為相同或相異並彼此獨立地代 iRA 1·^基’任忍地取代$基或苯基或（C4-8) 衣说基，或R]，及R，盘_6_員雜環，其任意地起形成一種&或 U3'的定義如上所述卜—種或二種雜原子糟由乙烯基-ACA與7_ADCA之混合物與一種鋰， 納或鉀鹽基或與-種如下式所示之胺反應 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 I I I訂 V VI IV 經濟部智慧財產局員工消費合作社印I 其中R1，R2及R3’的定義如上所述，在此 α)在一種溶劑或溶劑混合物中進行反應，其中式 丨丨丨及式IV之鹽類具有不同之溶解度，或 β)式III及式IV之鹽類懸浮在一種溶劑或溶劑混 合物，而溶解度積予以調整， 而在分離式ΠΙ之化合物之後，使用一種酸轉化成 式I化合物不含或降低7-ADCA含量。 線 I β 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 申請曰期 -- 案 錢 麵 别

   幕望專利説明書 6 00 3 5 發明 新型名稱 發明 創作v 中文 英文 姓 名 國 籍 住、居所 一種7-胺棊-3-乙烯基-頭孢子菌酸之綽化方法 A PROCESS FOR THE PURIFICATION 0] VINYL-CEPHALOSPORANIC ACID_ 約哈納盧德斯特 威納維特 奥地利 奧地利 奥地利布來坦巴赫A-6250克萊恩索爾101號 奥地利庫佛斯坦A-6330凱瑟約格銜27號 0- -裝· 訂 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印装 三、申請人 姓 名 (名稱） 國 籍 住 、居所 (事務所） 代 表人 姓 名 生化股份有限公司 奥地利 奥地利孔德市A6250號 約哈納斯•克萊恩·得特斯 漢斯·魯道夫·豪斯 1 本紙張尺度適用中國國赛標準（CNS ) A4規格（210XW7公釐） 線 530061 A8 B8 C8 D8 申清專利圍 一種如式I所示之乙烯基_胺基頭孢子菌酸（viny|_ACA) 與7_胺基-去乙醯基-頭孢子菌酸（7-ADCA)

   包括 種如式III、IV所示之化合物之混合物

   CH=CHn Ο Η2Νη~|^S、 X-XT

   Ν、 ch3 COO、χ + IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線_▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中x+代表Li_ 合物 Na+或K+，或一種如式示之化 R. Η—N—R〇 V I * 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）