TW517050B - Imidazoles and related compounds as Α1A agonists - Google Patents
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Description
517050 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1 ) 本申請案爲1998年8月7日申請之美國臨時申請案系號 09/130,799(其併於本文供參考）之部份接續申請案。 技術範圍 本發明係關於β i A激動劑化合物，含有這些化合物之醫 藥組合物，及使用這些化合物治療之方法。 發明背景 該從1腎上腺受體在平滑肌緊張度之交感維持中起作用， 且已知•腎上腺素激導性受體可增加下尿道中之肌肉緊 張度（Testa，R· Eur· J· Pharmacol. (1993) 249, 307-315)。苯 基丙醇胺（Cummings，J.M. Drugs of Today (1996) 32，609-614)及米多寧（midodrine)爲已經使用以治療尿失禁之從1 激動劑。這些藥劑可刺激存在於尿道及膀胱頸（三角形）中 之從1受體，因此可增加尿道内壓。然而，這些藥劑會產生 與心血管性有關之副作用（Taniguchi，N. Eur. J· Pharmacol· (1996) 318, 117-122)。因此，需要一種能有效治療尿失 禁，且不會產生心血管性副作用之藥劑。 經由藥理學技術已確認至少有3種亞型之該α 1腎上腺受 體（α 1 A，從1 Β，及α 1 D )。已確認該對應分子純系（α 1 a， 汉 ib ， a id) (Hancock, A.H. Drug Development Research (1996) 39, 54-107)。研究已顯示該a 1A受體存在於尿道中 (Testa，R. Eur. J. Pharmacol. (1993) 249, 307-315)。已證明 該泛ία亞型爲尿道中最主要亞種（Takahashi，H. Neurourol. Urodyn. (1996)，15, 342-343)。 壓力性尿失禁爲起因於壓力（例如，咳嗽，打噴嚏，彎腰 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 _ -----^---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 Α7 -—-- Β7 五、發明說明（2 ) 或舉重物）之非隨意尿喪失。該病症係因尿道窄縮之能力衰 弱而發生。該α 1 A受體之選擇性刺激作用可以使膀胱頸（三 角形）及尿遒收縮，因此使尿道壓力增加，並且血壓作用減 少。本發明化合物爲選擇性從ι A激動劑，其比非選擇性以工 激動劑（例如，米多寧（mid〇drine )與苯基丙醇胺）更能增加 尿迢内之壓力。因此，這些藥劑可用以治療尿失禁。 法國專利2768〇54·Α1與法國專利2768〇55·αι揭示一系列 續醯胺與磺醯基苯胺作爲窄縮三角形平滑肌之藥劑，且宣 稱可用以治療射精病症，尤其逆行性射精或精液缺乏。本 發明化合物亦可用以治療射精性疾病。 本發明化合物可用以治療鼻充血解除（Pr〇ct〇r pharmac
Ther. Β· (1976) 2, 493-509)及敗血性休克（Cole，L Bl0〇d Purif (1997) 15, 309-318)。 歐洲專利0717037 A1揭示一組宣稱爲泛2激動劑與從i拮 抗劑之4 - ( 1，2，3，4 -四氫-1 _莕基）_ 1 η _咪唑可用以治療局 邵缺血症及高血壓。α 2 ·腎上腺素激導性配位體之咪唑化 合物在 Zhang,等人之 J· Med· Chem. (1997) 40, 3014-4024 中 有揭示。本發明化合物在結構上與藥理學上與歐洲專利 0717037 A1及Zhang，等人A1所揭示之化合物不同。 世界知識產權組織國際局（W 0 ) 99/05 115揭示一組宣稱爲 Η3 (組織胺-3 )受體配位體之經取代咪也衍生物，其可作爲 鎮靜劑，睡眠調節劑，抗痙攣劑，下視丘-腦垂體分泌之調 節劑’抗抑鬱症’腦循環碉節劑，治療氣喘，治療過敏性 腸道疾病，及研究組織胺作用之工具。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) -----^---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、歐洲專利G887346 A2揭示—組作爲〜/1L腎上腺激動劑 又苯基烷基磺醯胺之4_咪唑衍生物，其可用以治療尿失禁 及鼻充血解除。 ” 摘述 在其主要具體實例中，本發明揭示具有下式之化合物：
或其醫樂上可接受之鹽’酿胺，S旨，或前體藥物，其中 Ri係爲選自包括-S(0)2R9與-C(O)R10 ; 及9係爲選自包括烯基，烷基，炔基，芳基，芳烯基，芳烷 基，環烷基，環烷基烷基，鹵烷基，雜環，及-NZJ2，其 中21與22係爲獨立選自包括氫，烷基，烷羰基，芳基，芳 烷基，及甲醯基； ^ R10係爲選自包括烯基，烷氧基，烷基，炔基，芳基，芳 烷基，環烷基，環烷基烷基，、_烷基，及-NZiZs ; 係爲選自包括氫，烯基，烷氧基，烷基，鹵素，鹵燒 基’及經基； R3係爲選自包括氫，烯氧基，烷基，烷氧基，烷氧烷 基，炔氧基，芳烷基，環烷基烷基，i烷基，及羥基； R4係爲選自包括氫，烷基，烷氧基，鹵烷基，及羥基； -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公董）， ^ --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050
、發明說明（ 或7- 鹵素，_坑基，及 炔基，芳基，芳烷 且 或 R3與R4和彼等所連接之該碳原子一起形成5_，6 員碳環；或 I與L和彼等所連接之該碳原子一起形成含1種選自包 括〇，NRU，及8(0)11雜原子之5_或6_員環；
Rl 1係爲選自包括氫，烯基，烷氧羰基，烷基，烷羰，块 基，芳烷基，甲醯基，_C(〇)NZiZ2，及·s〇2NZiZ2 ; η爲 〇_2 ; R5係爲選自包括視需要經1或2種獨立選自包括烯基，烷 氧基，燒氧羰基，烷基，烷羰基，烷羰氧基，块基，芳烷 氧羰基’環烷基，環烷基烷基，羥基，低碳數烷氧基，低 碳數烷基，-NZiZ】，（NZiZ2)烷基，-CCCONZiZa 及 •SC^NZiZs取代基取代之味咬_4_基，咪峻-5-基，说峻， 崎峰，遠峻，異P塞峻，$二峻，三峻，遠二吐，ΪΖ比淀，P密 淀，P比P井，及缝P井； r6係爲選自包括氫，烷氧基，烷基 羥基； R7係爲選自包括氫，烯基，烷基 基，環烷基，環烷基烷基，及i烷基 R 8係爲選自包括氫及燒基·，或 R3與R8和彼等所連接之該碳原子一起形成3- ’ 4· ’ 5-或6 -員碳環；或 R3與R8 —起形成 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐了 - ^---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 五、 發明說明.( 5
R =< 12
R 15 . ρ Ri5係爲獨乂選自包括氫，燒氧基，烷基，芳基，芳 故基，環燒基，及環燒基垸基，· 4 ‘ i "與！^5和彼等所連接之該碳原子一起形成八，，5·， 6_，或7-員碳環；或 =12與R14和彼等所連接之該碳原子—起形成5·，厂 貝碳環； 二限制條件A當Ri^R4和彼等所連接之該碳原子一起形 、5· ’6- ’或7-員碳環時，則Ri5爲氫；或 、4和彼等所連接之該碳原子一起形成含1種選自包括 〇，nru，及s(0)n雜原子之5或6_員環； 2制條件爲當Ri2m4和彼等所連接之該碳原子一 成含1種選自句，χτη 時，則NR"，M(〇)n雜原子之5·或6·員環 本發明另_項具體實例係關於含治‘療 ::可或::载藥^鹽 柒上了接又载劑組合之醫藥組合物。 :發：另-項具體實例係關於一種治療 限於逆行性射精)之方法，其包括投予治療上; 或;體f合物或其醫藥上可接受之鹽ϋ胺, 本發明又另-項具體實例係關於-種治療尿失禁之方 -8- 517050
A7 B7 五、發明說明（6 ) · 法，其包括投予治療上有效量之式^‘χ化合物或其醫藥上 可接受之鹽，酯，醯胺，或其前體藥物。r 發明詳述 ' 本專利説明書中所列舉全部專利，專利申請案，及文獻 參考資料皆完整併於本文供參考。就不一貫性而音，本發 明揭示文（包括定義）會説明。 % 已知前文詳細説明及附加實例只爲例證説明用，因此不 被認爲對本發明範園（其僅由附加申請專利範圍及其同等物 走我）限制。熟悉本技藝的人輕易可知該揭示具體實例可以 有各種改變及修飾。只要不違背其精神及範圍，可以有改 變及修飾，其包括不需限制本發明相關之化學結構，取代> 基’衍生物，中間物，合成法，調配物及/或使用.方法。 在其主要具體實例中，本發明係揭示如下式I之化合物： R7、N，R1 或其醫藥上可接受之鹽，醯胺，酯，或前體藥物，其中 係選自包括-S(0)2R9 與-C(O)R10 ; R9係爲選自包括烯基丨烷基，炔基，芳基，芳晞基，芳嫁 基，·攀烷基·，環烷基烷基，鹵烷基，雜環，及-NZlZ2，其 中ζι與Z2係爲獨立選自包括氫，烷基，烷羰基/芳基，芳 -9 - 本紙張尺度適用中國周家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----；---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 B7 五、發明說明（7 ) 燒基，及甲醯基； R1 〇係爲選自包括晞基，燒氧基，嫁基，块基，芳基，芳 烷基，環烷基，環烷基烷基，_烷基，及-NZiZs ; R 2係爲選自包括氫，稀基，貌氧基，燒基，鹵素，鹵院 基，及經基； R3係爲選自包括氫，晞氧基，燒基，坑氧基，燒氧燒I 基，炔氧基，芳烷基，環烷基烷基，商烷基，及羥基； 尺4係爲選自包括氫，烷基，烷氧基，鹵烷基，及羥基； 或 R3與R4和彼等所連接之該破原子一起形成5_，6-，或7-員碳環；或 R3與R4和彼等所連接之該碳原子一起形成含1種選自包 括〇，NRn，及s(0)n雜原子之5_或6-員環； R 1 1係爲選自包括氫，晞基，燒氧羰基，燒基，燒羧基， 炔基，芳垸基，甲醯基，-C^CONZiZs，及-SC^NZiZs ; η 爲 0 - 2 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 5係爲選自包括視需要經1或2種獨立選自包括烯基，烷 氧基，燒氧羧基，院基，烷羰基，燒羰氧基，炔基，芳烷 氧羰基，環烷基，環烷基烷基，羥基，低碳數烷氧基，低 碳數烷基，-NZJ2，（ΝΖΘ2)烷基，-CCC^NZiZs 及 -SC^NZiZ】取代基取代之咪峻-4-基，咪峻-5-基，u比峻， 崎唑，禮唑，異p塞唑，$二唑，三唑，遠二唑，吡啶，嘧 淀，井，及缝p井； R6係爲選自包括氫，燒氧基，燒基，鹵素，鹵燒基，及 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " " ------ 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7_二 五、發明，說明（8 ) , 襄基； r7係爲選自包括氫，烯基，烷基，块基，芳基，芳燒 基，環坑基，環燒表貌基，及_故基；且 . R8係爲選自包括氫及烷基；或 R3與R8和彼等所連接之該碳原子7起形成3 -，4_，5_， 或6 -員碳環；或 R3與Rs —起形成 _ =< ^15 · » -ν:
Rl2與R15係爲獨立選自包括氫，燒氧基，燒基，芳基，芳 燒基，環燒基，及環燒基貌基；或 ^^與！^5和彼等所連接之該碳原子一起形成3_，4_，5_， 6-，或7 -員碳環；或
Ru與和彼等所連揍之該碳原子一起形成5_，6_，或7_ 員碳環； 其限制條件爲當R i 2與R *和彼等所連接之該碳原子一起形 成5- ’ 6-，或7_員碳環時，則ri5爲氫；或
Ri2與R4和彼等所連接之該碳原子一起形成含丨種選自包括 〇 ’ NR!! ’ &S(〇)n雜原子之5_或6_員環； 限制條件爲當r i 2與I和彼等所連接之該碳原子一起形 =含1種選自包括〇，NRu，及s(〇)n雜原子之5_或6員環 時，則Ri5爲氫。 在本發明ϋ具體實射，化合物具有式I，其中1爲 --：____ - 11 - 本紙張規格⑵㈣犯公餐） ------^---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) · -S(0)2R9 ; R9係爲選自低碳數烷基，芳基，芳烯基，芳 i 烷基，.環烷基，低碳數鹵烷基，及雜環；R2係爲選1氫， 低碳數烷氧基，低碳數烷基，_素，低碳數自烷基，及羥 基；r3係爲選自氫，低碳數烷基，^低碳數烷氧基，及羥 基；R4係爲選自氫及低碳數烷基；或R3#R4形成5-， 6-，或7·員碳環，·或尺3與1^4形成含1個〇雜原子之6_員 環；R5係爲選自視需要經1或2種選自低碳數烷基及-NZJ2 取代基取代之咪峻-4-基，咪峻-5-基，崎吐，及禮峻；R6 係爲選自氫’低碳數燒氧基，低破數燒基，自素，及經 基；R7係爲選自氫及低碳數烷基；R<8係爲選自氫及低碳數 坑基；或R3與R8 —起形成 _/ 闩 12 R15 其中r12與r15之一爲氫，而另一個係爲選自氫， 烷氧基，烷基，芳基，芳烷基，環烷基，及環烷基烷基； 或Ri2與Ri5形成3 -，4·，5_，6-，或7-員碳環；或R12與 R4形成6 -員碳環，其限制條件爲當女12與114形成6 -員碳環 時，R15爲氫。 在本發明另一項具體實例中，，化合物具有式I，其中，I 爲·\(0)2 R9 ; R9係爲選自低碳數烷基，芳基，芳烯基， 芳烷基，環烷基，低碳數南烷基，及雜環，其中芳基爲視 需要經1或2種選自低碳數烷氧基，低碳數烷基，及_素取 代基取代之苯基；R2係爲選自氫，低碳數烷氧基，低碳數 烷基，鹵素，低碳數鹵烷基，及羥基；R3係爲選自氫，低 -12 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------^---------------—訂--------·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 10 五、發明說明（） 碳數燒基，低碳數燒氧基，及巍基；R4係爲選自氫及低碳 數燒基’或R3與R4形成5·，6_，或7_員碳環；或^^與、 形成含1個Ο雜原子之6-員環；Rs係爲選自視需要經 種選自低碳數烷基及-NZ!Z2取代基取代之咪唑_4-基及咪唑 -5 -基’ R6係爲選自氫’低碳數燒氧基，低碳數燒基，鹵 素，及羥基；R?係爲選自氲及低碳數烷基；R8係爲選自氫 及低碳數坑基；或r3與r8 —起形成 其中Ri2與R15之一爲氫，而另一個係爲選自氫， 烷氧基’烷基，芳基，芳烷基，環烷基，及環烷基烷基； 或Ri2與Ri5形成3 -，4-，5-，6-，或7 -員碳環；或r12與 IU形成6 -員碳環，其限制條件爲當化^與心形成6 -員碳環 時，R i 5爲氫。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式I，其中，R i 爲- S(0)2R9 ’· R9係爲選自低碳數烷基及低碳數_烷基； R2係爲選自氫，低碳數烷氧基，低凌數烷基，鹵素，低碳 數鹵烷基，及羥基；R3係爲選自氫，低碳數烷基，低碳數 貌氧基，及羥基；R.4係今選自氫及低碳數烷基；或r3與 fU形成5·，6-，或7-員碳環；或尺3與1^4形成含！個氧雜原 子之6-員環；R5係爲:選自視需要經種選自低碳數烷基 及-ΝΖΘ2取代基取代之咪咬_4_基及咪吃-5-基〖R6係爲選 自氫，低碳數烷氧基，低碳數烷基，鹵素，及羥基；r7係 爲選自氫及低碳數烷基；r8係爲選自氫及低碳數烷基；或 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——^---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 ^ ------^^~—Η--- 五、發明說明（11 ) R3與R8 —起形成 r 1 R-|2 r —< R15 並 一 八中Rl2與Rl5之一爲氫，而另一個係爲選自氫， &氧基’燒基’芳基’芳燒基，環燒基，及環嫁基燒基； 或Ri2與R15形成3_ ’ 4_，5·，6-，或7-員碳環；或R12與 4形成6 -員碳環，其限制條件爲當R 1 2與r4形成6 _員碳環 時，則R15爲氫。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式I，其中R3與 和彼等所連接之該碳原子一起形成含1個〇雜原子之$ _ 員；衣’且R〗’ R2，r5，R6，R7，及R8如式！之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式I，其中，r3 與及4和彼等所連接之該碳原子一起形成含1個NRii雜原子 之 5-員 ％ ;且1^ ’ R2，r5，r6，R?，R8&Rii 如式 J所定 義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式I，其中， 與R4和彼等所連接之該碳原子一起形成含1個s (〇) η雜原 子冬5_員環；且Ri，r2 ，r6，R7，R8及η如式I之定 義。 ，. 在本發明’另一項具體實例中，化合物具有式I，其中，R3 與R4和.彼等所連接之該碳原子一起形成5_員碳瓖；且Ri， R2 ’ R5 ’ R6，R7，及r8如式！之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式I，其中，R3 與及4和彳束等所連接之該碳原子一起形成含5_員碳環；r5係 -14- 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --,---一---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項-#填寫本頁) 517〇5〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（12) 爲選自經1種選自晞基，烷基羰基，烷羰基，烷羰氧基， 块基’芳烷氧羰基，環烷基，環烷基烷基，r羥基，低碳數 • 燒氧基，低碳數烷基，-NZiZs，（NZJ2)烷基， ’及-SC^NZiZs取代基取代之咪唑_4-基及咪唑·5_基；且 Rl ’ R2，R6，R7，及R8如式I之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有下式II : R7、N，Rl
或其醫藥上可接受之鹽，酯，醯胺，或前體藥物，其中 Rl，R2，H6，及R7如式I之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式Π，其中， ； R7.爲氫；且R2，R6，及Rig如式I之定 義^ ? 在本發明另一項具鐘實例中，化合物具有式π，其中， 1爲S(〇)2R9 ; r7爲氫；且尺2，，及R9如式I之定 義。… . · 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式II，其中， Rl爲_S(〇)2r9 ; r7爲氫；係爲選自低碳數烷基及低碳 數鹵燒克；且R2與R6如式I之定義。 ， 在本發明另一項具體實例中，化合物具有，其中， ___ - 15- 冬識仏聊㈣«家標準（CNSM4規格（210 x 297公釐） —一—：---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 -—____ B7 五、發明說明（13 )
Rl爲-S(〇)2R9 ; R2爲氫；R6爲氫；R?爲氫；且〜係爲選 自低碳數烷基及低碳數自烷基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式π，其中，
Rl爲-S(〇)2R9 ; R7爲氫；汉9係爲選自乙基及2,2,2_三氟 乙基；且R2與R0如式定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式π，其中， R^_S(〇)2R9 ; R2爲氫；R6爲氫；R7爲氫；且R9係爲選 自乙基及2,2,2-三氟乙基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式I，其中，& 與R4和彼等所連接之該碳原子一起形成含1個〇雜原子之 6-員？哀；且1，r2，r5，r6，r?，及尺8如式^定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式I，其中，& 與R4和彼等所連接之該碳原子一起形成含1個NR"雜原子 义 6_ 員環；且 Ri，R2，，R6，R7，R8，及 Rii 如式 k 定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式I，其中， 與R4和彼等所連接之該碳原子一起形成含1個s (〇 h雜原 子之6 -員環；且，R2，R5，r6，r7，R8&n如式！之定 義。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式I，其中， 與尺4和彼等所連接之該碳原子一起形成6-員碳環；且Rl， ，R5，R6，R7，及尺8如式工之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式I，其中，I 與反4和彼等所連接之該碳原子一起形成含1個〇雜原子之 ___—___-16- 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵Q x 297公餐） 517050 A7 B7 五、發明說明（14 ) 6 -員環；R5係爲選自視需要經丨種選自烯基，烷基羰基， 羥基，低碳數烷氧基，低碳數烷基，-NZ^Za，（ΝΖΘ2)烷 基，-CCC^NZiZa，及-SC^NZiZ:取代基取代之咪唑-4-基及 咪唑-5-基；且Ri，R2，，R7，及R8如式I之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式I，其中，R3 與R 4和彼寺所連接之该碳原子· 起形成6 -貝碳壤；R 5係爲 選自視需要經1種選自烯基，烷基羰基，烷羰基，烷羰氧 基’块基，芳烷基羰基，環烷基，環烷基烷基，羥基，低 碳數烷氧基，低碳數烷基，-NZJ2，（NZJ2)烷基， -C^CONZiZz，及-SC^NZiZa取代基取代之咪唑_4_基及咪唑 -5-基；且Ri，，R6，R7，及R8如式I之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有下式III :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------ 訂--------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其醫藥上可接受之鹽，酯，醯胺，或前體藥物，其中·_ X係爲選自CH2，Ο，S(0)n，及NR" ; R13係爲選自氫及 低碳數燒基；且Ri，r2，，玟7，Rii，及11如式I之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式π I，其中， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7 B7 五、發明說明（15) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Xach2 ; Rl 爲-C(〇)Ri〇 ; R7爲 IL ; R2，R6，及尺10如式 1之定義；且R13如式in之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式111，其中， X爲CH2 ; r^_c(〇)Rig ; R7爲氫；Rw係爲選自低碳數 燒基及低碳數鹵烷基；心與、如式I之定義；且Ri3如式 ΙΠ之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式]fH，其中， X 爲 CH2 ; Ri 爲; R2 爲氫；R6 爲氫；R7 爲氫；
Rio係爲選自低碳數烷基及低碳數自烷基；且Ri3爲氫。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式m，其中， X爲CH2 ; Ri爲-S(〇)2r9 ; R?係爲選自氫及低碳數烷基； R2，R6，及R9如式I之定義；且R13如式ΠΙ之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式III，其中， X爲CH2 ’· Ri爲·δ(0)2κ9 ; 係爲選自氫及低碳數烷基； R9係爲選自低碳數烷基，低碳數_烷基，及環烷基；尺2及 R6如式I之定義；且R13如式Π][之定義。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式III，其中， x爲CH2 ; Ri爲- S(0)2R9 ; R2係爲選自氫，低竣數烷氧 基’及羥基；R6係爲選自氫，低碳數烷氧基，低碳數燒 基’鹵素及羥基；R7係爲選自氫及低碳數烷基；R9係爲選 自低碳數烷基，低碳數_烷基，及環烷基；且R13如式III 之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式III，其中， X爲CH2 ; Ri爲-S(0)2R9 ; R7係爲選自氫及低碳數烷基； -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5l7〇5〇 A7 五 、發明說明（16 ) 汉9係爲選自芳基，芳烯基，芳烷基，及雜環；r2與^如 式I之定義；且R13如式III之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式ΠΙ，其中， X爲CH2 ; Ri爲-S(0)2R9 ; 係爲選自氫及低碳數烷基； R9係爲選自芳基，芳烯基，芳燒基，及雜環，其中芳基爲 視需要經1種選自低碳數烷氧基及低碳數烷基取代基取代 之苯基’且其中雜環係爲選自視需要經1，2，或3種選自 烷氧羰基，低碳數烷基，_素，及NZiZ2取代基取代之苯弁 喧吩’咪峻，異$峻，林，吡峻，p塞咬，及p塞吩；R2與 反6如式I之定義；且Rl3如式ΠΙ之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式〗π，其中， X 爲 CH2 ; Ri 爲 _S(0)2R9 ; r2 爲氫；爲氫；r7 爲氫； 及9係爲選自芳基，芳晞基，芳烷基，及雜環，其中芳基爲 視需要經1個選自低碳數烷氧基及低碳數烷基取代基取代 之苯基，且其中雜環係爲選自視需要經1，2，或3種選自 烷氧羰基，低碳數烷基，_素，及ΝΖιΖ2取代基取代之苯幷 達吩’咪峻’異崎峻，4淋，p比峻，遠峻，及遠吩；且 R 1 3爲氫。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有Sin，其中， X爲CH2 ; R^_S(0)2R9 ; r7係爲選自氫及低碳數烷基； R9係爲選自乙基及2,2,2-三氟甲基；且R2及如式j之定 義；而R13如式III之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有，其中， X爲CH2 ; L爲_s⑼山；爲氫；&係爲選自氳，齒 -----!---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 素，及低碳數烷氧基；R7爲氳；尺9係爲選自乙基及2,2,2_ —鼠乙基，且R 1 3爲氫。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式〗〗I，其中， X爲 0 ; Rj-C(0)R1() ; R7 爲氫；且尺2，，及 Ri。如式 Ϊ之定義；且1^3如式III之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式〗〗〗，其中， X爲 0 ’ R^-S(0)2R9 ; R7 爲氫；且化2，，及 如式 J 之定義；而1^3如式III之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式ΠΙ，其中， X爲0 ; R!爲- S(0)2R9 ; R7爲氫；r9係爲選自低碳數烷 基及低碳數！S燒基；且1及尺6如式I之定義；而Ri3如式 III之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式III，其中， X爲〇 ; Ri爲- S(0)2R9 ; r2爲氫；r6係爲選自氫及鹵 素；及7爲氫；R9係爲選自低碳數烷基及低碳數_烷基；且 R 1 3爲氫。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式〗π，其中， X爲〇 ; Ri爲- S(0)2R9 ; r7爲氫；r9係爲選自乙基及 2,2,2-三氟乙基；且反2及汉6如式I之定義；而R13如式m 之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有Sin，其中， X爲 0 ; r^_S(〇；)2R9 ; R2 爲氫；r6 爲氫；r7 爲氫；r9 係爲選自乙基及2,2,2_三氟乙基；且r13爲氫。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式I，其中，r3 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) —一—t---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 B7 *
HO 五、發明說明（） 與R4和彼等所連接之該碳原子一起形成7-員碳環，·且Ri， R2，R5，R6，r7，及尺8如式工之定義。” 在本發明另一項具體實例中，'化合物具有式I，其中，R 3 與R4和彼等所連接之該碳原子一起形成7-員碳環；R5係爲 選自視需要經1種選自烯基，烷氧羰基，烷羰基，烷羰氧 基，块基，芳烷氧羰基，環烷基，環烷基烷盖，羥基，低 碳數烷氧基，低碳數烷基，-NZiZa，（NZiZ2)烷基， -〔(CONZiZ2，及-SC^NZiZs取代基取代之咪唑-4_基及咪唑 -5-基；且Rl，r2，r6，R?，及&如式定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式IV : R、N為 或其醫藥上可接受之鹽，酯、醯胺，或前體藥物，其中 R1，尺2，R6，及R7如式I之定義。 在本發明另一項具體實’例中，化合物具有式IV，其中， R1爲-C(〇)R1G ; Ry爲氫；且尺2 ? r6，及R1G如式I之定 義、 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式IV，其中， R1爲- S(〇)2r9 ; R7爲氫；且&2，r6，及r9如式I之定 1 _ -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —-—.---------------IT---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5l7〇5〇
五、發明說明（19) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式IV，其中，
Rl爲_S(〇)2R9 ; RT爲氫；R9係爲選自低碳數烷基及鹵烷 基；而汉2與116如式I之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式IV，其中，
Rl爲-S(〇)2r9 ; r2爲氫丨R6爲氫；R?爲氫；且&9係爲選 自低碳數烷基及_烷基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式IV，其中， R1爲-S(〇)2r9 ; r7爲氫；尺9係爲選自乙基及2,2,2三氟 乙基；且民2與116如式I之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式IV，其中，
Rl爲_S(〇)2R9 ; r2爲氫；r6爲氫；r7爲氫；且尺9係爲選 自乙基，犮2,2,2-三氟乙基。 ， 在本發明另一項具體實例中，彳匕合物具有下式V : R7、N 為 或其醫藥上可接受之鹽，醯胺，自旨，或前體藥物，其中： Rl，，R3，r4，r6，及尺7如式工之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中， Ri 爲-C(〇)R1() ; R7 爲氳；r2，r3，r4，r6，及 RlG 如式 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——„---------------"訂--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 ---- B7 五、發明說明（20 ) I之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中， Rl爲- C(〇)R1G ; R7爲氫；rig係爲選自低碳數烷基及低 碳數鹵烷基；且R2，R3，R4，及r6如式定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中， Rl爲- C(〇)R1G ; r7爲氫；R2係爲選自氫及羥基；R3係爲 選自風及低碳數燒基；R4係爲選自氫及低破數燒基；R6係 爲選自氫，低碳數烷基，及自素；且Rw係爲選自低碳數 燒基及低碳數自烷基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中， Rl 爲 _S(〇)2R9 ; R7 爲氫；且 ，R3，R4，Rs，及尺9 如 式I之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中， Ri4_S(〇)2R9 ; r7爲氫；反9爲低碳數燒基；jlr2，r3 ’ R4，及116如式定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中， Rl 爲-S(〇)2R9 ; R7 爲氫；爲甲基；且尺2，r3，r4， 及R6如式I之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中， R1爲-S(0)2R9 ; R2爲羥基；R3爲氫；r4爲氫；R6爲氫； R7爲氫；且R9爲甲基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中， Ri爲-S(〇)2R9 ; R2爲氫；r3爲甲基；爲氬；R6爲氫； R7爲氫；且r9爲甲基。 -23- 本紙張尺度剌中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——.---------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 ------------—-- 五、發明說明（21 ) 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中， Rl=S(〇)2R9 ; R2爲氫；爲氫；R4爲氫；R6爲氫； R?爲氫；且R9爲甲基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中，
Rl爲-S(〇)2R9 ; R7爲氳；尺9爲乙基且R2，R3，R4， 及尺6如式I之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中， T，-s(o)2r9 ; r2爲氫；R3爲低碳數烷基；R4爲氫；R6 爲氫；R?爲氫；且R9爲甲基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中，
Rl爲7(〇)山；R2爲氳；R3爲甲基；R4爲氫；R6爲氫； R7爲氳；且、爲乙基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中， Rl，_S(〇)2R9 ; R2爲氫；R3爲氫；R4爲低碳數烷基；R6 爲氫；爲氫；且R9爲乙基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中，
Rl爲· S(〇)2R9 ; R2爲氫；R3爲氫；化4爲甲基；R6爲氫； R?爲氳；且R9爲乙基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V ,其中， R1爲-S(〇)2R9 ; R2爲氫；R3爲氫；R4爲氫；R6爲氫； R7爲氫；且R9爲乙基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V’其中， Rl爲-S(〇)2R9 ; r7爲氫；尺9爲低碳數鹵烷基；且汉2， R3 ’ R4，及如式I之定義。 -24- 本紙張侧t _家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（22 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V’其中’ Ri爲-S(〇)2r9 ; r2爲氫；尺3爲低碳數烷基；R4爲氫；R6 爲氣’尺7馬氫；且R9爲低碳數_燒基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V’其中’ Rl爲-S(〇)2R9 ; r2爲氫；r3爲氫；尺4爲低碳數坑基；R6 爲氫’ R7爲氫；且R9爲低碳數卣燒基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中， R1爲-S(〇)2R9 ; R2爲氫；爲氫；R4爲氫；R6爲氫； R7爲氫；且R9爲低碳數鹵烷基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中， R1爲-S(〇)2R9 ; R7爲氫；&9爲2,2,2-三氟乙基；且汉2, R3 ’ R4，及116如式I之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中， Rl爲-S(〇)2R9 ; R2爲氫；R3爲低碳數烷基；R4爲氫；R6 爲氫；反7爲氫；且R9爲2,2,2-三氟乙基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中， Rl爲-S(〇)2R9 ; r2爲氫；R3爲氫；R4爲低碳數燒基；R6 爲氳；L爲氫；且R9爲2,2,2_三氟乙基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式V，其中， Rl爲·3(0)2Κ9 ; r2爲氫；Rs爲氫；R4爲氫；R6爲氫； 爲氫；且R9爲2,2,2_三氟乙基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有下式VI : ________-25-
本紙張尺度棚 (CNS)A4 (210 X -----,---------------訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517〇5〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23)
VI， 或其醫藥上可接受之鹽，醯胺，酯，或前體藥物，其中 ，尺2，R4，R6，R7，及R8如式I之定義；且尺4係爲選 自氫，缔基，烷基，及炔基。 在本發明另一項具體實例中，化合呦具有式VI，其中， Ri爲-c(〇)Rl0 ; R7爲氫；且R2，R4，R6，r8，及Ri〇如 式1之定義；而R14如式VI之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式VI，其中， R1爲- C(〇)R1G ; R7爲氫；R1G係爲選自低碳數燒基及低 碳數滷烷基；且r2，.r4 'r6，&r8如式定義；而R14 如式VI之定義。 在本發明另一項具癥實例中，化合’物具有式VI，其中， H-C(〇)R1Q ; R2爲氫，· r4爲氫；r6爲氫；r7爲氫； R 1 0係爲瑪自低碳數燒基及低碳數鹵燒基；R 8如式][之定 義，而Rl4如式VI之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式VI，其中， Ri 爲-$(b)2R9 ; R7 爲氲；且 R2，R4，r6，r8，及尺9如 式Ϊ之定義；而r14如式VI之定義。 在本發明另一項真體實例中，化合物具有式VI，其中， -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——,---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ________-— 五、發明說明（24 )
Ri爲_S(〇)1 2R9 ; r7爲氫；r9係爲選自低碳數烷基及低碳 數南垸基；且R2，R4，R6，及r8如式I之定義；而r14如 式VI之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式VI，其中， 尺1爲-8(〇)2119 ; r2爲氳；R4爲氫；R6爲氫；R7爲氫； R9係爲選自低碳數烷基及低碳數鹵烷基；R8如式I之定 義’且Rl4如式VI之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式v I，其中， R1 爲- S(〇)2R9 ; R7 爲氫；化9爲乙基；且 R2，R4，R6， 及R8如式I之定義；而！^4如式¥1之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式VI，其中， Rl爲_S(〇)2R9 ; R2爲氫；R4爲氫；R6爲氫；、爲氫； h爲乙基；Rs如式定義；且尺“如式…之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式乂〗，其中， HS(0)2r9 ; r2爲氫；R4爲氫；R6爲氫；R7爲氯；
Rs爲低碳數烷基；R9爲乙基；且!^4爲氯。 在本發明另一項具體實例中，化合物1有式VI，其中， 心爲-S(0)2R9 ; R7爲氫；尺9爲2 2,2-三氟乙基；且尺2， R4 ’ ^，及RS如式I之定義；而尺“如式¥1之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式乂丨，其中， Hs(0)2R9 ; R2爲氫；R4爲氫；^爲氫；R7爲氯； 9爲2,2,2 -二氟乙基；Rs如式定羲；且R14如式…之 定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有下式νπ: -----一---------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 ___ -27- 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
15 517050 五、發明說明（25 R7、n，Ri 或其醫藥上可接受之鹽，醯胺，酯，或前體藥物，其中 R1 ’ R2，R4，R6，及R7如式I之定義；且r12與r15係爲 獨立選自氫，烷氧基，烷基，芳基，芳烷基，環烷基，及 環k基坑基；或R i 2 _ R i 5和彼等所連接之該碳原子一起形 成 3: ’ 4-，·5·，6-，或 7_ 員碳環。 在本發明另一項具體實例中，化合物’具有式VII，齐中， Ri 爲-C(0)R1() ; r7 爲氫；且尺2，r4，R6，及 Ri。如式 Γ 之足義，且r1;2與Rls如式VII之定義。 在本發，明另一項具體實例中，化合物具有式VII，其中， Ri爲G ; R7爲氫；Rig係爲選自低碳數烷基及低 碳數適燒基；且R2，R4，及&6如式〗之定義；而ri2與ri5 如式VII之定義。 * 在本發明另一項具體實例中，.化合物具有式V11，其中， Ri爲-C(〇)R1() ; r2爲氫；r4爲氫；r6爲氫；爲氫； R 1 0係爲選自低碳數貌基及低碳數燒基；且R i 2與R i 5之一 爲氫；而另一個係爲選自氫，低碳數烷氧基，烷基，及環 坑基；或汉以與!^5和彼等所連接之該碳原子一起形成3-， 4-，5_，6_，或7 -員碳環。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 -----.---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制私 517〇5〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（26 ) 在本發明另一 /、/、體實例中，化合物具有式VII，其中， R1 爲 _S(0)2R9 ’ 爲氫；且化2，r4，r6，及 r9 如式 R 毛羲；而尺1：2與R15如式VH之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式νπ，其中， Ri爲-S(0)2R9 ; R7爲氫；R9係爲選自低碳數烷基及低碳 數ΐ燒基；且R2，R4，及反6如式！之定義；而Ri2與Ri5如 式VII之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式¥11，其中， Hs(o)2r9 ; r2爲氫；r4爲氫；R6爲氫；r7爲氫； 尺9係爲選自低碳數烷基及低碳數鹵烷基；且與之一 爲氫；而另一個係爲選自氫，低碳數烷氧基，烷基，及環 烷基；或尺口與尺。和彼等所連接之該碳原子一起形成3_， 4_，5_，6-，或7_員碳環。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式νπ，其中， I爲-s(o)2r9 ; r7爲氫；R9爲乙基；且1，、，及& 如式I之定義；而1^2，及1^5如式VII之定義。 在本發明另-項具體實例中，化合物具有式νπ，其中， Hs(o)2R9 ; r2爲氫；R4爲氫；&爲氫；r?爲氯； R9爲乙基；且Rl2與Rl5之-爲氫；而另_個係爲選自氯， 低碳數燒氧基，燒基，及環燒基；或R”與Ri5和彼等 接之該碳原子-起形成3-，4.，5_，6.，或7_貝碳環。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式VH，其中，
Ri爲- S(0)2r9 ; r2爲氫；r4爲氫；R6爲氫；R7爲氣. R9爲乙基；R12爲氫；且R15爲氫。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 Α7 Β7 27 五、發明說明（ 在本發明另一項具體實例中，仆人 p ^ 化合物具有式VII，其中， 化1爲_8(0)2尺9 ;尺2爲氫；尺盏与 ώ ^ ^ . :氧，尺0爲1氫；R7爲氫； 尺9馬乙基；且化12與Ri5之一良气 基。 馬風’而另一個爲低碳數烷氧 在本發明另一項具體實例中，入 p . 化合物具有式VII，其中，
Ri 爲-s(o)2r9 ; r2 爲氫；R 爲 ， R . r K4馬虱；R6爲氫；r7爲氫； R 9馬乙基；且R丨2與R i5和彼等户斤鱼、 守斤連接之該碳原子一起形成 j·，4-，5_，6-，或 7·員碳環。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式VII，其中， HS(0)2R9 ; 爲氫；R42 2v2_三氣乙基；且、， h，，r6如式r定義；而Rl2，·及Ri5如式νπ之定義。 在本發明另一項具體實.例中，化合物具有式¥11，其中， Ri爲-S(〇)2R9 R2爲氫；R4爲氫；.r6爲氫；r7爲氮； R9爲2,2,2 -二氟乙基；且R12與r15之一爲氫；而另一個係 爲選自氫，低碳數烷氧基，烷基，及環烷基；或r12與r15 和彼等所連接之該碳原子一起形成3_，4_，5-，6-，或7-員碳環。 ： 在本發明另一項具體實例中，化合物具有下式V111 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-30 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（28 ) 或其醫藥上可接受之鹽，醯胺，酯，或前體藥物，其中： ，R2，r6，及r7如式I之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式VIII，其 中，Ri爲-C(O)R10 ; R7爲氫；且r2，R6，及R10如式I之 定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式VIII，其 中，Ri爲- (:(0)1 〇 ; r7爲氫；Rl0係爲選自低碳數烷基 及低碳數鹵悦基；且R2與化6如式I之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式VIII，其 中，1^爲_(：(〇)111() ; R2爲氫；R6爲氫；r7爲氫；係 爲選自低碳數烷基及低碳卣烷基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式VIII，其 中，Ri爲-s(o)2r9 ; r7爲氫；且R2，r6，及R9如式I之 定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式VI11，其 中，Ri爲_S(0)2R9 ; R7爲氫；r9係爲選自低碳數燒基及 低碳數卣烷基；而尺2及1^6如式！之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式VI11，其 中，R^_s(o)2R9 ; R2爲氫；R6爲氫；R7爲氫；且反9係 爲選自烷基及低碳數齒烷基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式v 111 ’其 中，Ri爲-S(0)2R9 ; R7爲氫；r9爲乙基；而仏2及R6如式 I之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式νπι ’其 -31 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----·---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 B7 五、發明說明（ 29 中’尺1爲_8(0)2尺9 ; R2爲氫；R6爲氫；R7爲氫；且R9爲 乙基 〇 r 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式VIII，其 中’尺1爲_8(0)2119;117爲氫；1^9爲2,2,2-三氟乙基；且 尺2與汉6如式I之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式VIII，其 中’ R^_S(0)2R9 ; R2爲氫；R6爲氫；R7爲氫；且尺9爲 2,2,2 -三氟乙基。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有下式IX :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酯，或前體藥物，其中 Rl Ί，R6，及R7如式I之定義；且m爲1-4。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式IX，其中， Rl 爲-C(〇)R10 ; R7 爲氫；且 R2，R4，R6，及 R1G 如式 I 之定義；且m如式IX之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式IX，其中， 化1爲-<：(〇)1^1();117爲氫；111()係爲選自低碳數烷基及低 碳數自烷基；而r2，r4，及化6如式I之定義；且甲如SIX 之定義。 32 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)A4規格（21〇 x 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（30 ) 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式IX，其中， R1爲-C(〇)R1Q ; R2爲氲；r4爲氫；r6爲氫；r7爲氫； R1 0係爲選自低碳數烷基及低碳數鹵烷基；且m如式IX之 定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式Ιχ，其中， Ri 爲-S(〇)2r9 ; r7 爲氫；且尺2，r4，R6，及 如式 定義；且m如式IX之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式IX，其中， Rl爲- S(〇)2R9 ; R7爲氫；R9係爲選自低碳數烷基及低破 數卣燒基；且R2，R4，及1^6如式I之定義；且m如式！\之 定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式IX，其中， Rl爲-S(o)2R9 ; r2爲氫；r4爲氫；r6爲氫；r7爲氫； R9係爲選自低碳數烷基及低碳數鹵烷基；且m如式IX之定 義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式IX，其中， Ri爲- S(0)2r9 ; r7爲氫；R9爲乙基；且r2，r4，及尺6 如式I之定義；且m如式IX之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式IX，其中， Ri爲-S(0)2R9 ; R2爲氫；R4爲氫；R6爲氫；r7爲氫； 尺9爲乙基；且m如式IX之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式IX，其中， Ri舄-S(0)2R9 ; R2爲氫；R4爲氫；R6爲氫；R7爲氫； R9爲乙基；且m爲1。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 、發明說明（31 ) 在本普明另一項具體實例中，化合物具有式IX，其中， Ri爲-S(〇)2r9 ; R7爲氫；汉9爲2,2,2_三氟、乙基；且1， R4 ’及如式I之足義；如式ιχ1定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式IX，其中， RiA-S(〇)2R9 ; R2爲氫；R4爲氫；R6爲氫；r7爲氯； R9爲2,2,2·二鼠乙基，且m如式IX之定義。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有式IX，其中， Rl爲-S(〇)2R9 ; r2爲氫；R4爲氫；r6爲氫；R:7爲氯； R9爲2,2,2_三氟乙基；且^爲！。 在本發明另一項具體實例中，化合物具有下式χ，：
或其醫藥上可接受之鹽，醯胺，酯，’或前體藥物，其中，
Ri 爲- S(〇)2R9 ; R3 爲氫；R9 爲乙基；且 ，r6， 及R7如式I之定義。 ，，， 未發明另一項具體實例包括含有治療上有效量之式J _ X化 合物與醫藥上可接受載劑組合之醫藥組合物。 本發明另一項具體實例包括一種活化需要此種治療法之 宿主哺乳動物之腎上腺素受體之方法，其包括投予治療 上有效量之式I-X化合物。， -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS0A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --------訂---------線· 517050 A7 B7 32 五、發明說明（ 本發明另一項具體實例包括一種治療需要此種治療法之 宿主哺乳動物之尿失禁之方法，其包括投予治療上有效量 之式I_X化合物。 本發明另一項具體實例包括一種治療需要此種治療法之 宿主哺乳動物之逆行性射精之方法，其包括投予治療上有 效量之式I-X化合物。 名詞定義 如文中使用，該名詞”烯基”係指含有2至i 〇個碳並含有 至少一個由移除兩個氫所形成之碳_碳雙鍵。”晞基”之代表 實例包括（但不限於）乙烯基，2-丙烯基，2_甲基_2_丙晞 基，3 -丁烯基，4-戊烯基，5 -己烯基，2 -庚烯基，2_甲基 _ 1 -庚烯基，3 -癸烯基及諸如此類。 如文中使用，該名詞”烯氧基”係指經由一個氧原子附加 至該母體分子部份之文中定義之烯基。烯氧基之代表性實 例包括（但不限於）4_戊烯氧基，3_丁烯氧基，乙烯氧基， 及諸如此類。 如文中使用，該名詞”烷氧基”係指經由一個如文中定義 之氧基附加至該母體分子部份之如文中定義之烷基。烷氧 基之代表性實例包括（但不限於）甲氧基，乙氧基，丙氧 基，2·丙氧基，丁氧基，第三.丁氧基，戊氧基，己氧基及 諸如此類。 如文中使用，該名詞"烷氧羰基，，係指經由一個如文中定 義，羰基附加至該母體分予部份之如文中定義之烷氧基。 坑氧羰基之代表性實例包括（但不限於）甲氧羰基，乙氧幾 -----^----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35- 517〇5〇
五、發明說明（33 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基，第三-丁氧羰基，及諸如此類。 如文中使用，該名詞”烷基"係指含有i至i 0個碳原子之 直鏈或刀支鏈故。燒基之代表性實例包括（但不限於）甲 基，乙基，正_丙基，異·丙基，正_ 丁基，第二丁基，異_ 丁基，第二·丁基，正-戊基，異戊基，新戊基，正-己基， 3 -甲基己基，2,2_二甲基戊基，2,3_二甲基戊基，正-庚 基，正-辛基，正-壬基，正-癸基，及諸如此類。 如文中使用，該名周”燒窥基”係指經由一個如文中使用 之羰基附加至該母體分子部份之如文中使用之烷基。烷羧 基之代表性實例包括（但不限於）乙醯基，丨_氧基丙基， 2,2-二甲基_1_氧基丙基，i•氧基丁基，卜氧基戊基，及 諸如此類。 如文中使用，該名詞”烷羰烷基”係指經由一個如文中使 用之貌基附加至該母體分子部份之如文中定義之燒羧基。 坑羰燒基之代表性實例包括（但不限於）2 _氧基丙基，3，3 - 二甲基-2-氧基丙基，3-氧基丁基，3_氧基戊基，及諸如 此類。 如文中使用，該名詞”烷基羰氧基”係指經由一個如文中 定義之氧基附加至該母體分子部份之如文中定義之烷羰 基。烷羰氧基之代表性實例包括（但不限於）乙醯氧基，乙 基黢乳基，第三-丁基羰氧基，及諸如此類。 如文中使用，該名到”燒硫基”係指經由一個如文中定義 之硫基附加至該母體分子部份之如文中定義之燒基。燒硫 基之代表性實例包括（但不限於）甲硫基，乙硫基，第三-丁 -36- 本紙張尺度適用中國國家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公釐) —" " ' —^---.---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7
517050 五、發明說明（34 ) 硫基，己硫基，及諸如此類。 如文中使用，該名詞”块基”係指含有2至i 0個碳原子且 含有至少一個碳-碳三鍵之直鏈或分支鏈烴。炔基之代表性 實例包括（但不限於）乙炔基，：U丙炔基，八丙炔基，3_丁 块基，2 -戊烯基，1 · 丁块基及諸如此類。 如文中使用，該名詞”炔氧基”係指經由一個氧原子附加 至該母體分子部份之如文中定義之块基。块氧基之代表性 實例包括（但不限於）4-戊炔氧基，％ 丁炔氧基，乙炔氧 基’及諸如此類。 如文中使用，該名詞，，胺基”係指_Nh2基。 如文中使用，該名詞”芳基”係指單環系統或雙環狀稠合 環系統，其中一或多種該稠合環爲芳香族環。芳基之代表 性實例包括（但不限於）甘菊藍，茚滿基，茚基，莕基，苯 基’四氯善基，及諸如此類。 本發明之芳基可以經1，2，3，4，或5種獨立選自烯 基，烷氧基，烷氧羰基，烷基，烷羰基，烷羰氧基，烷硫 基，炔基，芳烷氧羰基，羧基，氰基，環烷基，環烷基燒 基’甲酸基’卣素，自燒基，義基，輕燒基，鏡基，硝 基，-NZJ2，（NZJ2)烷基，-C^CONZiZs，及-SC^NZiZs 取 代基取代。 如文中使用，該名詞”芳烯基”係指經由一個如文中定義 之晞基附加至該母體分子部份之如文中定義之芳基。芳烯 基之代表性實例包括（但不限於）2 -苯基乙烯基，3 ·苯基丙 烯-1-基，2_莕-2-基乙烯基，及諸如此類。 -37- 3氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " " --------------^^衣--------訂---------線· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 517050 A7 -— ___ B7 五、發明說明（35) 如文中使用，該名詞”芳烷氧基”係指經由一個如文中定 義之烷氧基附加至該母體分子部份之如文定義之芳基。芳 烷氧基之代表性實例包括（但不限於）2_苯基乙氧基，3_蓁· 2_基丙氧基，5-苯基戊氧基，及諸如此類。 如文中使用，該名詞”芳烷氧羰基”係指經由一個如文中 定義之羰基附加至該母體分子部份之如文中定義之芳烷氧 基。芳烷氧羰基之代表性實例包括（但不限於）苄氧羰基， 審·2 -基甲氧羧基，及諸如此類。 如文中使用，該名詞”芳烷基”係指經由一個如文中定義 之燒基附加至該母體分子部份之如文中定義之芳基。芳燒 基之代表性實例包括（但不限於）苄基，2_苯基乙基，3_苯 基丙基’ 2 -奈_2_基乙基，及諸如此類。 如文中使用，該名詞’’羰基”係指-C ( 0 )-基。 如文中使用，該名詞”羧基”係指-C02Η基。 如文中使用，該名詞”氰基”係指-CN基。 如文中使用，該名詞”環燒基”係指含有3至8個碳之飽和 環狀烴基。環燒基之代表性實例包括（但不限於）環丙基， 環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基及諸如此類。 本發明之環烷基可以經1，2，或3種獨立選自烷氧基， 燒氧羧基，燒硫基，瘦基，甲醯基，自素，卣燒基，魏 基，低碳數燒基，鲩基，-NZJ2，及-(^(CONZiZ】取代基取 代。 如文中使用，該名詞”環烷基烷基”係指經由一個如文中 定義之烷基附加至該母體分子部份之如文中定義之環烷 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格m〇 X 297公釐） ------.---------------訂—------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 517〇5〇 517〇5〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（36) 基。環烷基烷基之代表性實例包括（但不限於）環丙基甲 基，2 -環丁基乙基，環戊基甲基，環己基甲基與4_環庚基 丁基，及諸如此類。 如文中使用，該”甲醯基”係指·〇：(〇)Η基。 如文中使用’該”自素（halo )或（halogen ) ”係指-c 1，- B r ’ _ I 或 _ F 〇 如文中使用’該’’鹵抗基’’係指經由一個如文中定義之燒 基附加至該母體分于部份之如文中定義之至少一種_素。 鹵烷基之代表性實例包括（但不限於）氣甲基，2 -氟乙基， 二氟甲基’五氣乙基’ 2_氣-3_氟戊基，及諸如此類。 如文中使用，該名詞”雜環”或”雜環狀”係指單環或雙環 系統。#亥单架系統之實例舄任何含1，2或3種雜原子（該雜 原子係爲獨立選自氮，氧及硫）之5 -，6 -或7 _員環。該5 -員環具有0-2個雙鍵，而該6 -及7 -員環具有0-3個雙鍵。單 環系統之代表性實例包括（但不限於）一氮四圜，一氮七 圜，氮丙啶，二（一氮七圜），1，3·二氧伍圜，二唠烷，二 P塞燒，吱喃，咪峻，味咬淋，味处虎，異ττ塞也，異P塞峻 淋，異〃塞峻燒，異$峻，異崎峻P林，異吟峻坑，嗎琳，崎 二峻，吟二峻琳，4二峻虎，$峻，$峻琳，$吃嫁，六 氬外t； P井，六氫峨淀，峨喃，峨_，P比峻，被峻琳，被峻 淀，ϊί比淀，P密淀，噠P井，ϊί比洛，p比洛P林，说P各烷，四氫咬 喃，四氫Ρ塞吩，四_，四峻，Ρ塞二峻，Ρ塞二峻淋，遠二峻 燒，ΤΤ塞峻，遠峻琳，遠峻燒，遠吩，硫嗎淋，Τ7塞嗎ΤΤ林戚， Ρ塞喃，三p井，三峻，三Ρ塞燒，及諸如此類。雙環系統之實 -39- -------Ί -------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 ---- --B7 五、發明說明（37) 例爲上任單環系統與一個任何如文中定義之芳基，如文中 疋義 < 環烷基，或另一個單環系統稠合。雙環系統之代表 性實例包括（但不限於）苯幷咪唑，苯并噻唑，苯并嘧吩， 苯幷噚唑，苯并呋喃，苯幷吡喃，苯幷嘍喃，苯幷二羥基 峻淋，1，3 -苯並二痤基p奎蛛，噌琳，嘀唑，啕哚，峭哚 啉，吲哚畊，莕啶，異苯弁呋喃，異苯并嘧吩，異嘀哚， 異吲哚啉’異喹啉’酞畊’吡喃幷吡啶，喹啉，喹啉畊， 喹噚畊，喹唑啉，四氫異喹啉，四氫喹啉，嘍吡喃幷吡 淀’及諸如此類。 本發明之雜環可以經1，2，或3種獨立選自晞基，烷氧 基’烷氧羰基，烷基，烷羰基，烷羰氧基，烷硫基，炔 基，芳烷氧羰基，羧基，氰基，環烷基，環烷基烷基，甲 醯基，卣素，自烷基，羥基，羥烷基，巯基，硝基， -NZA ’（NZiZ2)烷基，-(:⑼似山，及-SC^NZ^取代基 取代。 如文中使用，該名詞”羥基”係指_〇H基。 如文中使用，該名詞”羥烷基”係指經由丨個如文中定義之 燒基附加至該母體分子部份之如文中定義之藉基。禮跪基 之代表性實例包括（但不限於）經甲基，2 _輕乙基，3 _經丙 基’ 2 -乙基-4 -經庚基，及諸如此類。 如文中使用，該名詞”低碳數烷氧基”係指經由如文定義 之氧基附加至該母體分子部份之如文中定義之低碳數燒 基。低碳數垸氧基之代表性實例包括（但不限於）甲氧基， 乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，第三·丁氧基，及諸 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----.---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（38) 如此類。 如文中使用，該名詞’’低碳數烷基”係指含有1至4個碳原 子之直鏈或分支鏈烴基。低碳數烷基之代表性實例包括（但 不限於）甲基，乙基，正·丙基，異_丙基，正丁基，異-丁 基，第三-丁基，及諸如此類。 如文中使用，該名詞”低碳數_烷基”係指經由1個如文中 定義之低碳數烷基附加至該母體分子部份之如文中定義之 至少一種卣素。低碳數卣烷基之代表性實例包括（但不限於) 氟曱基，二氟甲基，三氟甲基，五氟乙基，氯甲基，3_氯 丙基，2 -氟乙基，2,2,2_三氟乙基，2,2·二氟乙基，及諸 如此類。 如文中使用，該名詞”巯基”係指-SH基。 如文中使用，該名詞’’硝基’’係指0 2基。 如文中使用，該名詞” -ΝΖΘ2”係指經由一個氮原子附加 至該母體分子部份之21與22兩種基團。^與匕係爲獨立 逼自氫’燒基’坑談基’芳基，芳燒基，及甲醯基。 -NZiZ2之代表性實例包括（但不限於）胺基，爷胺基，甲胺 基，乙醯胺基，乙醯甲胺基，及諸如此類。 如文中使用，該名詞”（NZ^2)烷基”係指經由1個如文中 定義之烷基附加至該母體分子部份之如文中定義之-ΝΖΘ2 基團。（NZ32)規基之代表性實例包括（但不限於）胺甲基， 苄胺乙基’甲胺甲基，乙醯胺甲基，乙醯甲胺甲基，及諸 如此類。 如文中使用，該名詞，’氧基”係指（· 〇 -)。 -41 - 玉紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(21G X 297公餐) ---- —-—----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517〇5〇
五、發明說明（39) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 如文中使用，該名詞”磺醯基”係指_s(0)2_基。 如文中使用，該名詞”硫基”係指（_s_)。 :發明化合物可以呈立體異構物之型式(其具有不對稱或 對掌中心）存在。本發明涵蓋各種立體異構物及其混合物。 及體異構物包括鏡像異構物及非對映異構物。本發明之各 別化合物立體異構物可以自含有不對稱或對掌中心之商業 上可得之起始物質以合成方法製成，或經由製備外消旋混 合物。繼而由熟悉本技藝的人皆已熟知之方法進行拆解而 製成。這些拆解方法之實例爲（1)使鏡像異構物與對掌性輔 助物連接，經由再結晶反應或層析法分離所形成之非對映 異構物，然後自該輔助物釋放該旋光純產物，或（2)直接在 對掌性層析柱上使旋光性鏡像異構物混合物分離。 头:何異構物亦可存在於本發明化合物中。本發明涵蓋由 取代基排列在一個碳-碳雙鍵周圍上所形成之各種幾何異構 物及其混合物。在一個碳碳雙鍵周圍之取代基被稱爲該 (Z)或（E)構型’其中該名詞（Z)表示取代基在該碳-碳雙鍵 同側上’而該名詞（E )表示取代基在該碳-碳雙鍵對側上。 可以經由層析法（例如，驟層分析法，中壓液體層析法，或 高壓液體層析法）將本發明幾何異構物分成個別（E )及〇 異構物。經由使取代基排列在一個環之周圍，本發明化合 物亦可包含幾何異構物。在環周圍之取代基排列稱爲順式 或反式，其中該名詞”反式，，表示取代基在該環平面之同側 上，而該名詞”反式”表示取代基在該環平面之對側上。該 取代基配置在該環平面之同側及對側之化合物混合物稱爲，， -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —；—----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 Α7 Β7 五、發明說明（ 40 順式/反式”。 較佳之式I化合物包括， Ν-{3_[1·(1Η_咪唑_4 -基）乙基]-2,4_二甲基苯基}乙磺 醯胺， Ν-{3-[1-(1Η·咪唑·4 -基）乙基]_2,6_二甲基苯基}乙磺 醯胺， 閱 讀 背 之 注 意 事 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N_{6 -乙基- 3- [1_(1Η -咪唑-4_基）乙基]-2 -甲基苯基} 乙續醯胺， Ν·{5-[1·(1Η -咪唑_4_基）乙基]_2_甲基苯基}乙磺醯 胺， Ν-{3·[1-(1Η·咪唑-4-基）乙基]甲基苯基}乙磺醯胺， Ν-{5_[1·(1Η_咪唑-4-基）乙基]_2,4_二甲基苯基}乙磺 醯胺， Ν_{3-[1-(1Η-咪唑_4_基）乙基]-2,4,6_三甲基苯基}乙 續醯胺， Ν_{3-[1-(1Η_味峻-4-基）乙基]-2 -甲基苯基}乙續醯 胺， Ν·{3_氟_5-[1-(1Η -咪唑-4-基）乙基]_2 -甲基苯基}乙 績醯胺， Ν_{5 -氟- 3- [1_(1Η·咪唑基_4_基）乙基卜2·甲基苯基} 乙磺醯胺， Ν_{3·氟- 5- [1_(1Η_咪唑_4_基）乙基卜4_甲基苯基}乙 續醯胺， 項 再 填 寫 本 頁 I I I I I訂 線 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 __ _ B7 五、發明說明（41) Ν·{3-[1-(1Η -咪唑_4_基）丙基]-2_甲基苯基}乙磺醯 胺， Ν_{3-[1-(1Η_咪咬-4-基）丙基]-4_甲基苯基}乙續醯 胺， Ν·{5·[1-(1Η -咪唑-4_基）丙基]甲基苯基}乙磺醯 胺， Ν-{3-[1_(1Η_咪唑_4_基）乙基]-2 -甲氧基-6·甲基苯基} 乙續酸胺， Ν-{2 -羥基_3_[1_(1Η·咪唑-4-基）乙基]-6_甲基苯基} 乙續醯胺， Ν-[3_(1Η_咪唑_4_基甲基）-2,4,6·三甲基苯基]乙磺醯 胺， Ν_[5·(1Η_咪唑_4_基甲基）·2·甲基苯基]乙磺醯胺， Ν_[5-(1Η_咪唑-4-基甲基）_2,4_二甲基苯基]乙磺醯 胺， Ν-[3_(1Η_咪唑-4_基甲基）-4-甲基苯基]乙磺醯胺， Ν·[3-(1Η_咪唑-4-基甲基）·2,4 -二甲基苯基]乙磺醯 胺， Ν-[3-(1Η -咪唑-4-基甲基）-2,6 -二甲基苯基]乙磺酸 胺， Ν_[6·乙基- 3- (1Η -咪唑-4-基甲基）-2 -甲基苯基]乙磺醯 胺， N - [ 2 乙基-3 ·( 1 Η -味峻-4 -基甲基）_ 4 -甲基本基]乙酿 胺， -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.—----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（42 ) N-[3 -氟- 5- (1Η -味也·4 -基甲基）_2_甲基苯基]乙續醯 胺， Ν·[5 -氟·3-(1Η -味峻-4-基甲基）_2_曱基苯基]乙續酿 胺， Ν_[3·氟- 5- (1Η -味峻-4-基甲基）·4·曱基苯基]乙續驗 胺， Ν·[3-(1Η-咪唑-4-基甲基）-2-甲氧基苯基]乙磺醯胺， N_[2·羥基_3·(1Η-咪唑-4-基甲基）苯基]乙磺醯胺， Ν-[5,6,7,8_四氫_5_(4_嘍唑基）-1·蓁基]乙磺醯胺， ^[5,6,7,8-四氯-5-(4-崎峻基）_1-蕃基]乙續酿胺， Ν-[5-(2 -胺基- 4-Ρ塞峻基）_5,6,7,8_四氯-1-審基]乙續 醯胺， Ν·[5-(2·胺基_4-ρ号峰基）-5,6,7,8_四氮-1-蕃基]乙續 醯胺， Ν·[5·(2_ 胺基 _1Η_ 味峻-4-基）_5,6,7,8-四氮-1-奈基] 乙續酿胺， Ν_[3-[1-(1Η·咪唑-4-基）-1_甲基乙基]苯基]乙磺酿 胺， Ν_[3·[1·(1Η·咪唑-4-基）環丙基]苯基]乙磺醯胺， !^-[5,6,7,8-四氫-5-(5-甲基_111-咪唑_4_基）-1_莕基] 乙續酿胺， >^[5,6,7,8-四氫-5-(111-咪唑-4-基）-5-甲基-1-審基] 乙續醯胺， Ν·[2,3-二氫_3-(1Η_咪唑_5_基）·1·苯幷硫苯-7-基]乙 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） II——·-------餐--------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
517〇5〇 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（43 續驢胺， Ν-Π，％二氫· hdH·咪唑_5_基）_4_異苯并呋喃基]乙磺 驗胺， N-[l，3-二氫_1-(1H_咪唑-5·基）_2_苯并硫苯_4基]乙 續醯胺， Ν_[3·[1_(1Η_咪唑_5_基）_2_苯基乙晞基]苯基]乙磺醯 胺， Ν-[3-[1·(1Η·咪唑_5_基）_3_甲基_ι· 丁烯基]苯基]乙磺 酶胺， Ν_[3-[1-(1Η_咪唑-5-基）·2·甲基_1_丙烯基]苯基]乙磺 醯胺， Ν-[3-(環亞戊基-1Η -咪唑_5_基甲基）苯基]乙磺醯胺， Ν·[3-[1·(1Η·咪唑·5_基）·1_ 丁烯基]-2 -甲基苯基]乙磺 醯胺， Ν·[5·(1Η·咪唑-5·基）·556,7,8_ 四氫-卜莕基]_Ν，Ν -二 甲基磺醯胺， ^-[5,6,7,8-四氫-5-(111-咪唑-5-基）-1-莕基]-1-六氫 吡啶續醯胺， 5_(1Η·咪唑-5_基）_5,6,7,8 -四氫-1-莕基胺基甲酸乙 酯， 5-(1Η -咪唑-5·基）_5,6,7,8-四氫_1-莕基胺基甲酸芊基 酯， Ν-[5·(1Η·咪唑-5-基）·5,6,7,8 -四氫-卜莕基]尿素， >^-[5-(111-咪唑-5-基）_5,6,7,8-四氫-卜茬基]-1^，-苯基 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !1--------管------I —訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 44 五、發明說明（） 尿素， >1-[5-(111-咪唑_5-基）-5,6,7,8-四氫-1_莕基]-『-異丙 基尿素， Ν·[2·乙基-1，2,3,4·四氫-味峻-5-基）-5 -異口奎淋 基]乙續酿胺， N-[3,4 -二氫-1-(1H_ 咪唑-5_ 基）-H-2 -苯幷嘍喃-5·基] 乙磺醯胺， >1-[1，2,3,4_四氫_4-(111-咪唑-5-基）-2-甲基-8-異喹啉 基]乙續酸胺， Ν_[3,4·二氫·4-(1Η -咪唑-5_ 基）_1Η-2 -苯并嘍喃-8-基] 乙磺醯胺， >^-[1，2,3,4-四氫-4-(111-咪唑-5-基）-8-喹啉基]乙磺醯 胺，及 N-[3,4 -二氫 _4·(1Η·咪唑-5-基）-2Η-1-苯并嘧喃-8-基] 乙磺醯胺 及其醫藥上可接受之鹽，酯，醯胺，或其前體藥物。 更佳之式I化合物包括， Ν_[5·(1Η·咪唑-4-基）_2_甲氧基_5,6,7,8·四氫-1_签基] 甲磺醯胺， Ν-[2·羥基·5·(1Η·咪唑-4-基）-5,6,7,8_ 四氫-1-莕基] 甲續醯胺， Ν-[2·羥基-5-(2 -甲基 _1Η-咪唑 _4_ 基）_5,6,7,8·四氫- 1-莕基]甲磺醯胺， Ν_[2·羥基·5_(1·甲基 _1Η_ 咪唑 _5_ 基）_5,6,7,8_ 四氫· -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（45) 1·莕基]甲磺醯胺， Ν·[2·羥基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基）-5,6,7,8·四氫· 1_奈基]甲績酿胺， N - [5-(1-乙基-1H -咪唑 _4_ 基）-2 -羥基 _5,6,7,8_ 四氫- 1-秦基]甲績酿胺， Ν·[2·羥基·5·(1·丙基-1H-咪唑-4_ 基）-5,6,7,8-四氫- 1-莕基]甲磺醯胺， Ν-[5_(1Η·咪唑-4·基）_5,6,7,8 -四氫-1-萘基]甲磺醯 胺， (1〇-!^-[5_(111-咪唑-4-基）_5,657,8-四氫-1-蓁基]甲續 酸胺， (S)_N-[5-(lH-咪唑-4-基）_5,6,7,8_ 四氫-1-莕基]甲續 酸胺， Ν_[2·羥基_5-(1Η -咪唑-4-基甲基）苯基]甲磺醯胺， N-[5_(1H -咪唑-4-基）-5,6,7,8 -四氫-1·莕基]乙磺酸 胺， N[5,6,7,8-四氫_5(l甲基lH咪唑-l_基）-l_莕基] 甲續醯胺， ^^[5,6,7,8-四氫-5-(111_咪唑-1-基）-1_莕基]_>^_甲基 甲續si胺， N-[5,6,7,8-四氫_5(lH_咪唑-l-基）l_莕基]乙醯胺， 2,2,2-三氟-!^_[5_(111-咪唑-4_基）-5,6,7,8_四氫-1-莕 基]乙醯胺， N_[5,6,7,8-四氫5(lH-咪唑4基）_l-莕基^2-甲基 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.—.---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 517050 A7 B7 五、發明說明（46) 乙續醯胺， Ν-[4·(1Η·咪唑-4-基）-·3,4 -二氫- 2H·色晞·8_ 基]甲磺 醯胺， N-[5,6,7,8-四氫·5_(lH_咪唑_4基）-卜萘基]_2,2,2-三氟乙磺醯胺， Ν-[3·(1Η-咪唑-4-基甲基）苯基]甲磺醯胺， Ν-[1-(1Η·味峻-4 -基）-2，3 二氯-1Η -印-4-基]甲酿 胺， N[5,6,7,8-四氫-5-(lH_咪唑-4-基）4_甲基-l莕基] 甲磺醯胺， N-[5,6,7,8_四氫-5(lH·咪唑-4-基）_l-莕基]甲磺醯 胺， 1^-[5,6,7,8-四氫-5-(111-咪唑-4_基）-4_甲氧基-1-莕基] 乙續酸胺， ^-[5,6,7,8-四氬-5-(111_咪唑-4_基）-4-甲氧基_1-蓁基] 甲磺醯胺， 1^[5,6,7,8-四氳-5_(111-咪唑-4-基）-1_審基]環丙基醯 胺， Ν-[3-(1Η-咪唑-4-基甲基）-2·甲基苯基]甲磺醯胺， Ν_[3-(1Η·味峻-4-基甲基）-2 -甲基本基]乙續酿胺， Ν-[3-(1Η -咪唑-4-基甲基）苯基]乙磺醯胺， N-[3-(1-(1H-咪唑-4-基甲基）苯基]甲磺醯胺， (+ )-1^-[5-(111-咪唑-4_基）-5,6,7,8-四氫-1-莕基]乙磺 酿胺， -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ——.---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（47) (·)·Ν-[5-(1Η_ 咪唑 _4_ 基）·5,6,7,8 -四氫-1-荅基]乙碍 醯胺， 0)_>^-[5,6,7,8-四氫_5_(111-咪唑_4_基）-卜莕基]· 2.2.2- 三氟乙磺醯胺， (+ )_1^-[5,6,7,8-四氫_5-(111-咪峻_4-基）-1-蕃基]_ 2.2.2- 三氟乙磺醯胺， N-[3-(l-(lH-咪唑_4_基）乙基）苯基]乙磺醯胺， Ν_[5-(1Η_ 咪唑·4·基）_6,7,8,9_ 四氫 _5Η -苯幷[a]環庚 晞-1-基]甲續醯胺， Ν·[1_(1Η_咪峻-4-基）_2,3_二氫-1H -茚-4-基]乙續醯 胺， Ν-[5·(1Η -咪峻·4_ 基）·6,7,8,9 -四氫- 5Η -苯幷[a]環庚 缔-1-基]乙續酿胺， [4 -氟- 3- (1Η_咪峻·4·基甲基）苯基]甲續醯胺， ^[4-氯-5-(111-咪也-4_基）-5,6,7,8-四氫_1-莕基]乙 績醯胺， >^-[4-氯_5-(111-咪唑-4·基）-5,6,7,8 -四氫-卜莕基]甲 磺醯胺， Ν -[4 -氟-5·(1Η_咪唑 _4_ 基）-5,6,7,8·四氫-1-莕基]曱 磺醯胺， Ν-[3·(1_(1Η -咪唑_4_基）乙晞基）苯基]乙磺醯胺， Ν·{3·[(Ζ)_1_(1Η·咪唑-4-基）-2·甲氧基乙烯基]苯基} 乙續酸胺， Ν-[5_(1Η-咪唑_4_基）-7,8-二氫-1-茶基]甲磺醯胺， -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------·-------#衣------ --訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 Α7 Β7 五、發明說明（48) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-[3_(l -羥基_1-(1H -咪唑_4·基）丙基）苯基]乙磺醯 胺， Ν·[3_(環亞己基-(1H-咪唑-4-基甲基）苯基]乙磺醯胺， Ν·[5·(1Η·咪唑·4_ 基）-5,6,7,8-四氫-1-莕基]-3,5-二 甲基-4-異崎也續酸胺， Ν·[5·(1Η·咪唑 _4_ 基）-5,6,7,8_ 四氫-1-莕基]·1·丙基 磺醯胺， Ν-[5_(1Η·咪唑 _4_ 基）_5,6,7,8·四氫-1-莕基]_1_ 丁基 磺醯胺， 3 -氯-Ν-[5·(1Η·咪唑 _4·基）-5,6,7,8-四氫-1_莕基]-1- 丙基續醯胺， Ν-[5·(1Η·咪唑 _4·基）-5,6,7,8_四氫-l-莕基]-l甲基-lH·咪咬·4-續Si胺， Ν-[5_(1Η·咪唑·4_基）-5,6,7,8 -四氫-1·荅基](苯基）甲 磺醯胺， Ν·[5·(1Η_ 咪唑-4-基）-5,6,7,8·四氫 _1_ 莕基]·4·甲基 苯續驗胺， Ν-[5_(1Η·咪唑 _4_ 基）·5,6,7,8·四氫-1-茬基]-2 -甲基 苯續酸胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν·[5_(1Η·咪唑-4-基）-5,6,7,8-四氫-1-莕基]-2-苯基- 1 -乙基續酿胺， Ν·[5·(1Η -咪唑-4-基）·5,6,7,8·四氫-1-蓁基]·4_ 甲氧 基苯續酿胺’ 5·氯-Ν·[5·(1Η·咪唑 _4_ 基）-5,6,7,8-四氫-l_萘基]_2 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517〇5〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（49) 嘍吩磺醯胺， Ν-[5-(1Η -咪唑-4-基）_5,6,7,8 -四氫-1-蓁基]-8 -喹淋 續醯胺， 5_氣->^-[5_(111-咪唑-4_基）-5,6,7,8_四氫_1-葚基]· 1，3 -二甲基-1H-P比峻_4_確醯胺， 2-{[(5_(1Η-咪唑 _4_基）_5,6,7,8-四氫_1-蓁基]胺基] 續醯基}-3 -噻吩羧酸甲酯， Ν-(5-{[(5_(1Η·咪唑-4-基）·5,6,7,8 -四氫-1-萘基）胺 基]磺醯基}-4 -甲基_1，3-噻唑-2-基）乙醯胺， 5-氯 _Ν-[5·(1Η_ 咪唑-4-基）·5,6,7,8·四氫_1_ 莕基]-3-甲基-2,3 - 一鼠·1_表幷ρ塞吩_2_橫酿胺， 2,2,2_三氟4-[3_(11^咪唑-4_基甲基）苯基]乙磺醯 胺， Ν-[4·(1Η -咪唑·4_基）_3,4·二氫- 2Η-色缔-8-基]乙磺 驢胺， Ν-[6_ 氟·4-(1Η·咪唑·4·基）-3,4_ 二氫·2Η_ 色晞-8-基] 乙續酿胺，及 Ν-{3-[(Ε)-1-(1Η·咪唑-4_基）-2 -甲氧基乙烯基]苯基} 乙續驢胺 及其醫藥上可接受之鹽，酯，醯胺，或前體藥物。 縮寫 以下流程圖及各實例之説明文中所使用之縮寫爲：DMF 表示Ν，Ν·二甲基甲醯胺，· NBS表示N-溴琥珀醯亞胺；NCS 表示Ν-氯琥拍酸亞胺；ΡΡΑ表示多磷酸，pyr表示ρ比淀，而 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —_—----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） THF表示四氫吱喃。 本發明化合物之製法 可參考以下説明可製備本發明化合物之方法之合成流程 圖及方法更瞭解本發明化合物及製法。 可以經由各種合成方法製備本發明化合物。 代表性程序顯示在流程圖1 - 3 8中。
可以如流程圖1所述，製備通式（7 )咪唑（其中R3爲烷 基，而Ri，R2，R4，及R6如式I之定義）及通式（9)咪唑 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） II---_-------•衣--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517〇5〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（51 ) (其中R3爲烷基，而Rl，R2，R4，R6，及R7如式J之定 義，其限制條件爲R?不是芳基）。在乙基溴化鎂存在下， 以通式（2)碘咪唑（其中PG爲根據（化.]^.丁111^1*，1.〇1^·
Chem· (1991)，56, 5739_5740)製成之 N，N-二甲基胺磺醯基） 處理通式（1 )硝基酮，得到通式（3 )醇。可以於酸性條件（例 如’水性HC1，對-甲苯磺酸，三氟醋酸或諸如此類）下使 該通式（3)中間物醇脱水以得到該通式不飽和產物，其 中R1 2與R i5係爲獨立選自氫及烷基。使用觸媒（例如，碳 載赵或諸如此類）在溶劑（例如，甲醇，醋酸乙酯或諸如此 類）中使通式（4)化合物進行氫化反應，得到通式（5)苯胺。 可以在溶劑（例如，二氯甲烷）中使用溫和鹼（例如，吡 呢），以磺化劑（例如，磺醯氯）或醯化劑（例如，酸酐或氯 化醯）處理通式（5 )苯胺，得到通式（6 )化合物。於酸性條件 (例如，回流水性HC1)下，去除該咪唑保護基團，N，N二 甲基胺續酸基，得到通式（7)味峻。 可以在溶劑（例如，DMF或諸如此類）中，以非親核性強 鹼（例如，氫化鈉或諸如此類）及親電性物（例如，燒基卣化 物，烯基齒化物，炔基_化物，芳烷基卣化物，環燒基鹵 化物，或環烷基烷基_化物）處理通式（6 )化合物，得到通 式（8)化合物。可以於酸性條件（例如，回流水性HC1)下， 去除該咪唑保護基團，N，N-二甲基胺磺醯基），得到通式 (9 )咪唑 就通式（7)與（9)化合物（其中R2爲烷氧基）而言，在溶劑 (例如，二氣甲烷）中以路易斯酸（例如，BBo)處理或（9) -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ；—.---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 52 五、發明說明（） 可得到通式（7 )或（9 )化合物，其中R2爲羥基。 可以商業上購得或使用以下資料中所述乏程序製備硝基 酮：（Blumer，Helv. Chim· Acta，（1949)，32，2547，2551)， (Claus，J.Prakt.Chem.(1890)，41，493)，（Adams，R.，J· Amer. Chem. Soc. (1961)，83，2559-2563)，（Binder，D. Arch. Pharm· (Weinheim Ger·)，（1980)，313，587-602)，及（Kaye，J. Chem. Soc·，（1964)，2816) 〇 ---------------------訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 流程圖2
-55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7 B7 五、發明說明（） 流程圖2係説明另一種製備通式（7 )咪唑（其中R 3爲燒 基，而Ri，R2，R4，及尺6如式！之定義）及通式咪峻 (其中R3爲烷基，而Ri，r2，r4，，及R7如式I之定 義，其限制條件爲R7不是芳基）之方法。在乙基溴化鎂存 在下，以通式（2)4·碘咪唑（其中Pg爲酸不穩定保護基團， 例如，根據（K· Kirk，J. Het· Chem. (1985)，22, 57_59)所製 成之三苯基甲基）處理通式硝基酮，得到該通式（3)醇， 其中P G爲三苯基甲基。可以於酸性條件（例如，水性 HC1，對-甲苯磺酸，三氟醋酸或諸如此類）下使該通式（3) 中間物醇脱水’得到該通式（10)不飽和產物，其中R12與 R15係爲獨立選自氫及烷基。可以使用酸不穩定保護基團 (例如，Boc)再保護通式（1〇)化合物，得到通式（4)化合 物，其中P G爲Boc。可以使用流程圖1中所述之程序得到 通式（7)與（9)咪唑，其中係在酸性條件（例如，水性HC1) 下，使用或不使用共溶劑（例如，甲醇或THF )移除Boc。 ----------------------訂---------線 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2川x 297公釐） 517050 A7 B7 五、發明說明（ 54 流程圖3 NO,
15
RiCl 〇r(Ri)2〇
R 15 PG
l15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
丨15 酸
丨15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可以如流程圖3中所述製成通式（15)與（17)咪唑，其中 Ri ’ R2，R4，R6，及117如式！之定義，且Ri2與Ri5係獨 立選自氫與烷基。可以溶劑（例如，醋酸）中，使用金屬（例 如，鋅）使通式（4)硝基咪唑（其中pG爲B〇c)還原成哕 胺三且不會使該碳-碳雙鍵進行還原反應。在溶劑（例二， 二氣甲烷）中，使用溫和鹼（例如，吡啶），以醯化劑或^釀 - 57 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 517050 A7 B7 55 五、發明說明（ 劑處理所形成通式（13)苯胺，得到通式（14)化合物。可以 使用叙（例如，具有或不具有其溶劑（例如，'甲醇或Thf )之 水性HC1)脱除通式（14)中間物之保護基團，得到通式（15) 化合物，或在溶劑（例如，DMF或諸如此類）中使用非親核 性強驗（例如，氳化.鈉或岸如此類），以烷化劑處理通式 (1 4)中間物，得到通式（16)化合物。於酸性條件（例如具 有或不具有共溶劑（例如，甲醇或THF)之水性HC1)下，除 去該（16)咪唑保護基團，得到通式（17)咪唑。 * 流程圖4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(20)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一種如流程圖4中所述製備通式（9)與（17)咪;峻（其中 R3爲烷基，Rl，R2，R4，尺6，及R7如式I之定義，其限 制條件爲R7不是芳基，而係爲選自氫與燒基）之 方法。可以在醋酸中使用金屬（例如，鋅）使通式（〖）硝基酮 還原，得到通式（1 8)苯胺。可以在溶劑（例如，二氯甲燒） 中，在溫和驗（例如，峨淀）存在下，使用氯化醯，酸肝， -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7 '~ -----B7____—五、發明說明（56 ) 或橫酿氯使通式（18)苯胺驗化或續酿化，得到通式（19)化 合物。可以在溶劑（例如，歷或諸如此類')中，使用核性 強鹼（例如，氫化鈉或諸如此類），以烷化劑（例如，苄基 ,氯甲基甲酸，知i基硤或諸如此類）處理通式（19)_， 得到通式（2 0 )酮，其中不是氫。可以如流程圖丄或流程 圖2所述，以通式（2)咪唑格里納試劑處理通式（2〇)酮，得 到一種中間物醇，其並未經離析，但卻使其經酸性條件處 理（例如，在水性HC1中經加熱），得到該通式（17)不飽和 咪峻，其中，當R7爲酸敏性基團（例如，甲氧甲基或諸如 此類）時，該尺7可能損失。在溶劑（例如，甲醇）中，使用 觸媒（例如，碳載免1或諸如此類）使（17)進行氫化反應可以 還原該非芳香族碳碳雙鍵，且當R7爲苄基（或諸如此類） 時，可移除該R7，得到通式（9 )咪唑。 流程圖5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取
NaOtBu
(23)
,R3 (Rl)2〇 甲苯 Re s pyr R6(24) (20) 〇 -59- i紙張尺I適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵ϋ x⑼/么厘 —-—,---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 B7 57五、發明說明（） 在流程圖5中説明另一種製備通式（20)苯胺（其中，r3爲 统基，Ri ’ R2 ’ R4 ’ R6，及R7如式I之定義）之方法。可 以在溶劑（二氯甲烷或諸如此類）中，以路易斯酸（Alcl3或 諸如此類）使通式（2 1)經取代之曱氧基酮轉化成通式（2 2) 酚。可經由中間物喹唑啉（其經熱重排轉化成喹唑啉酮，並經由如（Newman, A.H.J· Med. Chem. (1992), 35, 4135-4142) 中所述之鹼去除）使酚（2 2)轉化成所要通式（18)胺基酮。 可以使用此等類似流程圖4中所述之方法使化合物（1 8 )轉 變成通式（2 0 )化合物，其後並轉化成本發明化合物。 或者，可以在溶劑（例如，二氯甲烷）中，在非親核性鹼 (例如，2，6 -二第三-丁基_ 4 曱基吡啶或諸如此類）存在 下，以三氟甲基磺酸酐處理酚（22)，得到該通式（23)三氟 甲基磺酸苯酯。可以於Buchwald (J· Org· Chem· (1997)，62, 1264-1267)所述之條件下，在鈀觸媒（例如，醋酸鈀（Π))存 在下’以第一胺（例如，苄基胺）或視需要經取代之苯胺處 理磺酸酯（2 3 )，得到通式（2 4 )化合物。可以在溶劑（例 如，二氯甲烷）中，使用溫和鹼（例如，吡啶），以醯化劑或 磺化劑（例如，磺醯氯，酸酐，氯化醯，或諸如此類）處理 通式（2 4 )化合物，得到通式（2 〇 )化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 -60- 度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 5l7〇5〇
五、 發明說明（58 流程圖6 R2
1 SOCI2 r2 R4
(26)
,〇H 2. (R3)2Zn or , R3ZnX、 D 〇 R6 (25) ^ X=CI, Br, or I
(27)
R3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在流程圖6中説明另一種製備通式（1 )硝基酮（其中，r3 爲燒基；R2，r4，及化6如式I之定義）之方法。可以使用亞 硫醯氯或諸如此類處理通式（25)苯甲酸，得到氯化醯，然 後可以在溶劑（例如，四氫吱喃）中，在觸媒（例如，反式-爷基（氯）雙（三苯基膦）鈀（11))存在下，使其經烷基鋅試劑 (例如，二甲基鋅）處理，得到通式（2 6 )酮。可以使通式 (2 6 )酮經硝酸化（例如在硫酸中使角硝酸），得到硝基酮 (1)。或者，可以使酸（2 5 )經硝酸化，得到硝基酸（2 7 )， 其可以經由上述方法轉化成硝基酮（丨）。 可以以商業方法購得苯甲酸，或可以使用在（Claus，J.
Prakt. Chem· (1890)，41，500) ’ (DE 1247323 )，及（Bailing-arth，Μ· J· Med· Chem. (1997)，40, 2017-2034)中所述之程序 製備苯甲酸。 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0产297公釐） 517050 A7 B7 i、發明說明（ 59 流程圖7
NH.
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂----------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可以如流程圖7所述，製備通式（33)及（32)咪唑，其 中，R2，R4，R6，及R7如式I之定義，其限制條件爲化7不 是芳基。可以使用得自流程圖1或流程圖2之格里納（2)處 理通式（28)硝基苯甲趁，得到通式（29)醇。在溶劑（例 如’甲醇’醋酸乙g旨或諸如此類中，使用觸媒（例如，碳載 飽或諸如此類）移除該咪峻保護基團，繼而進行氮化反應， 得到通是（3 1)苯胺。可以在溶劑（例如，二氣甲燒）中f使 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 用溫和驗（例如，P比哈、 氣，酸奸，氯化辟二，：驢化劑或續化劑(例如，續醯 通式(32)咪C類)處理通式(31)苯胺，得到 I在二鼠醋酸或諸如此類中，使用-r 烷使（3 2 )進行脱蓋6j —乙基矽 氫。 乳反應，得到通式⑴）咪峻，其中汉7爲 t者’可以在三氟醋酸中，使用三乙基矽烷使通 化合物脱水，得到诵Θ , € ) 仵】通疋（3 4)咪唑，可在溶劑（例如， =酸乙酿)中使用觸媒(例如，pd/c)進行氫化反應，使 ”迷原成通式（36)化合物。可以如先前（（5)轉變成⑺或 (5)轉變成（9)之流程圖1或流程圖2)所述，處理通式（36) 苯胺’得到通式（3 3 )化合物。 亦可以在溶劑（例如，甲醇或醋酸乙酯）中，使用觸媒（例 如，Pd/C)氫化通式（29)咪唑，得到通式（Μ)苯胺。使 (3 5 )進行脱氧反應得到（3 6 )，再以如上述方法處理得到通 式（33)味也。 可以在商業上購得硝基苯甲醛，或可以使用（Hinkel j Chem. Soc. (1931), 1170) ^ (Fieser, J. Amer. Chem. Soc. (1936), 58 ; 2052) ^ (Gattermann, Justus Liebigs Ann. Chem. (1906)，347 ; 372)，(Goh，S.H.J. Chem· Soc, Perkin，Trans 1，（1981)，423-426)，及（Asahina，Chem. Ber. (1936)，69， 1367)中所述之程序製備硝基苯甲醛。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） } ： --------t---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 517050 :_ B7 五、發明說明（61 ) 流程圖8
(42) 流程圖8係説明另一種製備通式（2 8)硝基醛（其中，R2， R4，及R6如式I之定義）之方法。可以使用熟悉本技藝的人 已知之標準反應條件使通式（2 5 )酸還原成該通式（3 8 )相應 醇。可以在例如，斯沃（Swern )反應條件下，氧化通式（3 8 ) 醇，得到通式（3 9 )醛。可以使通式（3 9 )醛經硝酸化（例 如 '在硫酸中使用硝酸），>寻到通式（2 8 )硝基醛。 或者，可以使酸（2 5 )經硝酸化，#到通式（2 7 )'硝基酸， 可以在溶劑（例如，THF )中，使其經硼燒-四氫吱喃複合物 或諸如·此類處理。可以經由，例如，斯沃氧化反應之條 件’使該硝基醇（40)氧化成該相應醛(·28)。 -64- ______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐·） --..---,---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 ^ _______B7 _五、發明說明（62 ) 或者’可以使該通式（4 1 )酯（其中，R爲低碳數烷基）水 解成酸（25)，並如上述經處理。亦可以使該酯（41;)經硝酸 化，得到通式（42)中間物硝基酯，可以在溶劑（例如，乙 醇）中，使用硼氫化鈉或諸如此類使其還原，得到該硝基醇 (4 0 )，其可以如上述經處理。 可以在商業上購得苯甲酸，苯甲酸酯，或硝基苯甲醛， 或可以使用（86111^比1^.1^(1.0^111.(1981)，24，382- 389)，（Weissensteiner，W.J· Org· Chem· (1987)，52，mo-1215) ， （Baciocchi， E. Tetrahedron Lett. (1991)， 32， 2647-2650)，(Kessar，S.V.J. Chem. Soc· Chem· Commun. (1992)， 11，840-841)，（Claus，J· Prakt. Chem. (1890)，41，500)， (DE 1247323)，及（Baumgarth，M.J. Med· Chem. 1997，40, 2017-2034)中所述之程序製備。 流程圖9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
N〇2 R2Yl R4 R2- ,R4 Fe - BaMn04 Re I toluene Π6 X NH4CI Λ rT s H20 (29) Vn PG (44) ^ PG 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (H or R7)-n^Ri r2
r6 义〜 R8MgX Re X=Clf Br, or I N / (49) ^NH (48) [nh (H or R7)-n^i
N f (47) ^ PG -65- 7紙張尺度iFf關家標規格m〇、297 S"
r Φ ·11111111I 517050 A7 B7 五、發明說明（ 63 可以如流程圖9所述，製備通式（49)咪峻，其中&爲烷 基而Rl ’ R2 ’ R4 ’ R6，及汉7如式I之定義。可以在溶劑 ·(例如，甲苯）中，使用氧化劑（例如，氣酸鋇）使得自流程 圖7之通式（29)硝基醇氧化成通式（44)酮。可以在水性氯 化銨存在下，使用金屬（例如，鐵）使硝基酮（44)還原成通 式（45^苯胺。可以以醯化劑或磺化劑（例如，磺醯氯，酸 酐，氯化醯，或諸如此類）處理苯胺（45)，得到通式（46) 酮。爲了製備化合物（其中，R?爲烷基），可以在溶劑（例 如，DMF或諸如此類）中，使用非親核性強鹼（例如，氫化 鈉或諸如此類），以烷化劑（例如，烷基碘，苄基溴或諸如 此類）處理化合物（46)，得到通式（47)N•烷化產物，可以 於酸性條件下，移除該（4 6 )或（4 7 )咪唑保護基團，得到該通式（48)咪唑。以格1納試劑處理（48)，得到通式（49) / • 流程圖1 0(H或 R7)、wFh Τ Τ οΗ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (49) ^-νη
流程圖1 0係説明另一種製備通式（5 i )咪唑（其中，r i， r2，R4，r6，及r7如式I之定義，且Rl2與Ri5之一爲氫， -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂----------線· 517〇5〇 A7 B7 五、發明說明（64) 而另一個爲基）之方法。在落劑（例如，水性二崎燒^ )中， 以鹼（例如，氫氧化鉀）切除（4 9 )之該咪唑保護基團，得到 該通式（5 0 )未經保護之醇。可以在鹼（例如，吡啶）存在 下，以醋酸酐處理（50)，使其進行脱氧反應，繼而，在酸 (例如，水性HC1)存在下，經加熱，得到該通式（5 1)咪 流程圖1 1
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 流程圖3 流考玉圖3
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可以如流程圖1 1所述，製備通式（9 )，（ 5 4 )，及（5 5 )咪 唑，其中Ri，R2，R4，R6，R7，R12，及R15如式I之定 義，且R3係爲選自烷基，烷氧烷基，芳烷基，環烷基烷 基，及鹵燒基。可以在溶劑（例如，THF )中，在驗存在 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗〇 X 297公釐） 517050 A7 B7 五、發明說明（ 65 下，以鱗試劑（Wittig反應）或膦酸自旨（Horner-Wadsworth-Emmons反應）處理通式（44)硝基酮，得到通式（52)與（5 3) 不飽和產物之混合物，可以經由技術（例如，在矽膠上進行 層析法）使其分離。可以如流程圖3所述個別處理中間物 (52)與（53)，得到通式（54)及（55)不飽和咪唑。 可以經由，例如，碳載鈀催化氫化反應，還原通式（5 4 )與 (5 5 )咪唑，得到通式（9 )咪唑。 流程圖1 2
%人
NCS or NBS
r3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 寸以如流程圖1 2所述，製備通式（6 Ο )苯胺，其中，R3爲 烷基；R2與R4如式I之定義。可以在溶劑（例如，DMF ) 中，以醋酸酐或乙醯基氯使得自流程圖4之通式（;18)苯胺 (其中，R 6爲氫）經酿化’並經親電性源或氯或溴（例如， N-氯琥珀醯亞胺或N-溴琥珀醯亞胺）處理，得到通式（59) -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公餐） 517050 Α7 Β7 五、發明說明（ 66 鹵化酮，可以在水性酸中加熱，脱除其保護基團，得到該 通式（6 0)酮基苯胺，可以如先前流程圖中所述，經處理， 轉孿成本發明化合物。 ' 流程圖1 3
R13X X= Cl, Br, or I LDA;
N、 戶 NS〇2NMe2 ^13 可以如流程圖1 3所述，製備通·式（6 1)咪唑，其中，R2， R 4，R 6，R 1 2，R 1 3，及R 1 5如式I之定義。可以在溶劑（例 如，THF )中，使用非親核性強驗（例如，二異丙基酸胺裡） 使通式（4)咪唑（其中，PG爲Ν，Ν·二甲基胺續醯基）中該咪 唑環之第2位置處去質子化，然後經烷化劑（例如，烷基 碘，乙基碘，或諸如此類）處理，得到通式（6 1 ) 2 -烷化咪 唑。可以遵照先前流程圖中所述之程序，處理通式（6 1)2 _ 烷化咪唑，使其轉化成本發明化合物。 流程圖1 4 —..—,---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 517050 A7 B7 67 五、發明說明（ 可以如流程圖1 4所述，製備通式（6 2 )與（6 3 )咪唑，其中 汉2，R4，R6，R12，R13,’及R15如式I之定義。可以在溶 劑（例如，DMF )中以鹼（例如，氫化鈉或諸如此類）使通式 (1 〇)硝基咪唑去質子化，並經烷化劑（例如，烷基碘，乙 基碘或諸如此類）處理，得到該通式（6旬與（6 3)Ν·1及N-3 經取代咪唑之混合物，並經由前述流程圖中所述之程序使 其個別分離並經處理，得到本發明化合物。 ( 流程圖1 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HS為 (65)
Cl2l aq. HCI
A cr$(66) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可以如流程圖15所述，製備通式（66)磺醯氣，其中R9W 式 I 之定義。可以於如（Bunyagid，C.J. Chem. Eng. Data， (1981)，26, 344-346)所述之水性條件下，以氯處理通式（6 5) 硫醇，得到通式（6 6 )續醯氣。硫醇可以以商業方法購得， 或可以使用（Harris，J.J· Amer. Chem· Soc. (1963)，85，749-754)及（Bunyagid，C.J. Chem. Eng. Data，（1981)，26，344_ 346)中所述之程序製備。 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7B7 五、發明說明（ 68 流程圖1 6 h2n N〇2 ’ F D V=Y,r4 soci2;) 丫、r〈3 R2 k R3 (70) .^2
O" OH
(68) Y = NH Ri3 = NH2
N-PG PG-N
F^CI or (Ri)2〇 Y-NH R13 not = NH2
(79) ^.N.PG R13
H2, Pd/C
V
r3 CH2N2； HBr Re j 丫 = 0，N，orS 〇 (69) βγ
r3 H H2. Pd/C Y = O or S R^3 n〇t = NH2
(76)
RtCI or (Ri)2〇 v 驗
h2, Pd/C
R^CI or (Ri)2〇 鹼
-----,----------------訂---------線(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
PG-N N-PG H、N'Ri r2
(84) ^NH H2N
r2
(75〉 可以如流程圖1 6所述，製備通式（7 5 )，（ 7 7 )，（ 7 8 )，及 -71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7 B7 五、發明說明（69) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (84)化合物，其中113係爲選自氫及烷基；尺1，尺2，114, R6，R7，及R13如式I之定義，而Y係爲選自NH，0及S。 可以經由（Schumack W. Arch· Pharm· (1975)，308，755·759) 中所述之標準3步驟方法使通式（6 8 )硝基苯基醋酸轉化成 通式（6 9 )溴基酮。可以在溶劑（例如，DMF )中以通式（7 0 ) (其中Y係爲選自NH，Ο，及S)之適合含氮部份處理溴基 酮（6 9)，得到通式（71)雜芳香族化合物。如（Lynch J. Amer. Chem. Soc. (1994)，116，11030-11038)中所述，於 150 °C下以甲醯胺處理（69)，得到通式（7 1)咪唑，其中Y爲 ΝΗ，而 R13 爲氫。如（Chabaka Pol· J· Chem· (1994)，68, 1317-1326)中所述，以胍處理（69)，得到通式（71)咪唑， 其中 Y 爲 NH，而 Ri3 爲 NH2。如 Gompper 在（0：1^111.661·· (1959)，92，1944)中所述，以尿素處理（69)，得到通式（7 1) 噚唑，其中Y爲0，而Ri3爲NH2。如Whitney在（J· Org· Chem. (1990)，55, 929-935)中所述，以甲酸銨處理（69)， 得到通式（7 1)呤唑，其中Y爲〇，且R13爲氫。如Hammar， W·在（J· Het· Chem· (1981)，18, 885-888)中所述，以乙醯胺 處理（69)，得到通式（71) 4咬，其中γ爲0 ’而Rl3爲甲 基。如（Penning J. Med. Chem· (1995), 38，858-868)中所 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 述，並如 Hara 在（Heterocycles, (1981), 16, 1295-1299)中所 述，以硫咪處理（6 9 )，得到通式（7 1 )。嘧峻’其中Υ爲 S，而 S13 爲氫。如 Mahajanshetti 在（J· Indian Chem. Soc-i^G])， 39， 420_426) 中 所述’ 以硫尿 素處理 （ 6 9 ) ’ 传到通 式（71)遠峻，其中，Y爲S，而Ri3爲NH2。如Garnaik在（J. -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（70 )
Indian Chem· Soc (1988)，65, 435-437)中所述，以硫乙醯胺 處理（69)，得到通式（71)嘧唑，其中，Y爲S，而R13爲甲 基。 就（71)(其中Y爲0或S，而R13爲NH2)而言，以適合基 團（例如，第三-丁氧基羰基）進行保護作用，得到通式（7 2 ) 雜芳香族化合物，其中PG爲第三·丁氧基羰基。可以在氫 存在下，經由觸媒（例如，碳載鈀），或在醋酸中經由金屬 (例如，鋅）使通式（7 2)雜芳香族化合物還原，得到通式 (7 3 )苯胺。可以在溶劑（例如，二氯甲烷）中，使用溫和鹼 (例如，u比淀），以酿化劑或續化劑（例如，續酿氯，酸肝’ 氯化醯，或諸如此類）處理通式（7 3 )苯胺，得到通式（7 4 ) 化合物，移除該保護基團可得到通式（75)化合物。 就（71)(其中Y爲〇或S，且R13並非NH2)而言，在醋酸 中’在氫或金屬（例如，鋅）存在下，經由觸媒（例如，碳載 鈀）使該芳香族硝基還原，得到通式（7 6 )苯胺。可以在溶 劑（例如，二氯甲烷）中，使用溫和鹼（例如，吡啶），以醯 化劑或續化劑（例如，續醯氯，酸奸，氣化醯，或諸如此類） 處理通式（76)苯胺，得到該通式（77)化合物。爲了製備化 合物（其中R7爲烷基），在溶劑（例如，DMF或諸如此類）中 使用非親核性驗（例如，氫化鋼或諸如此類），以規化劑（例 如，烷基碘，乙基碘，或諸如此類）處理通式（7 7 )化合 物，得到該通式（78)Ν·烷化化合物。 就（71)(其中，而R13並非ΝΗ2)而言，以適合基 團（例如，第三-丁氧基羰基）進行保護作用，得到通式（7 9 ) -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------.---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 517050 A7 B7 五、發明說明（ 71 化合物。可以在醋故中’在氫存在下，經由觸媒（例如’破 載鈀 >’或經由金屬(例如，鋅）使通式（7 9 )化合物還原，得 到通式（8 0 )苯胺。可以如先前浼程圖中所述，處理通式 (80)苯胺，得到本發明化合物。 就（71)(其中Y爲NH，而1^3爲n H:2 )而言，以適合基團 (例如，第三丁氧基羰基）進行保護作用，得到通式（8丨）化 合物。可以在醋酸中，在氫存在下，經由觸媒（例如，碳載 鈀），或經由金屬（例如，鋅）使通式（8 i )化合物還原，得到 通式（8 2 )苯胺。可以在溶劑（例如，二氯甲燒）中，使用溫 和鹼（例如，吡啶），以醯化劑或磺化劑（例如，磺醯氯，酸 酐，氯化醯，或諸如此類）處理通式（82)苯胺，得到通式 (83)化合物。移除該保護基團，得到通式（84)化合物。流程圖1 7
R3 EtOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------------線' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
可以如流程圖1 7所述，製備通式（8 8 )硝基苯基醋酸，其 中R3爲燒基，而r2 ’R4 ’及R6如式I之定義。可以在溶劑 -74- 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公复） 517〇5〇 A7 五、發明說明（72 (Ί歹 女I，一.甲 | 、 一 丞甲酸胺）中，使通式（l·)酮經適合之氰化物源 氯基騰酸二乙酯及氰化鐘）處理，繼而於80 °C下， =無水條件（例如，對_甲苯㈣之甲苯溶液）下，經酸處理 歹 物使其轉化成通式（8 6 )不飽和腈。可以在溶劑 ,\ 、乙醇）中，使用硼氫化鈉使（8 6 )進行還原反應，得 二1-式（87)不飽和腈。該腈（87)可以被水解成通式 酸，其可以如流程圖16所述經處理。 流程圖1 8
H EtOH R4 NaBH4 R2
KCN ——_► aq. EtOH
R4 SOCI2 甲苯 N〇2 r. r4 aq. H2S04 2 -► 二呤烷
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 可以如流程圖1 8所述，製備通式（6 8 )硝基苯基醋酸，其 中尺2，R4，及R0如式I之定義，。可以在溶劑（例如，乙醇） 中使用還原劑（例如，硼氫化納）使通式（28)硝基苯甲醛還 原成通式（9 0)硝基苄基醇。可以在溶劑（例如，甲苯）中您 使用亞硫醯氯使（9 0)醇气化成通式（91)苄基氯。在溶劑 (例如，乙醇）中，以氰化鉀處理苄基氯（91)可得到通弋 (9 2 )腈。可以於水性叙性條件下使通式（9 2 )腈水解，彳？到 75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517〇5〇 A7 B7 五、發明說明（73) 通式（6 8 )，可以如流程圖1 6所述，使其經處理。 流程圖1 9 '
------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可以如流程圖1 9所述，製備通式（9 9)化合物，其中R i， R2，R4，R6，R7，.R8 '及R13如式I之定義，且r3爲烷 基，或尺3與118形成3-，4·，5-，或6-員碳環。可以以亞 硫醯氣（或乙二醯氯）▲理通式（68)硝基苯基醋酸，得到通 式（9 4 )氯化醢。可以在溶劑（例如，四氫吱喃）中，在觸媒 (例如，反.式-苄基（氯）雙（三苯基膦）_鈀（Π))存在下，以烷 •t ， -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7 B7
五、發明說明（74 ) 基鋅試劑處理氯化醯（94)。得到通式（95)酮。可以在驗 (例如，氫氧化鉀或諸如此類）存在下，以烷基自化物（例 如，碘甲烷或諸如此類）使通式（9 5 )酮之苄基位置經單烷 基化，得到通式（96)化合物。可以在鹼（例如，氫氧化抑 或諸如此類）存在下，以烷基鹵化物（例如，碘甲烷或諸如 此類）使通式（96)化合物之芊基位置第二次被烷基化，得 到通式（97)化合物，其中R3與1^8可相同或不同。 亦可以使用燒化劑（例如，1，2 ·二溴乙燒，1，3 -二硤丙 燒，或諸如此類）使通式（9 5 )酮被燒基化，得到通式（9 7 ) 酮，其中R3與Rs和彼等所連接之該芊基碳原子一起形成 3 -，4·，5 -，或6·員碳環。 可以使通式（9 7 )酮經溴化，得到通式（9 8 )化合物。可以 如流程圖1 6所述處理通式（9 8 )化合物，得到通式（9 9 )化合 物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7 B7 五、發明說明（75
H2S04 流程圖2 0 NOo r2
(102)
(103) 流程圖3 p2〇5 —^~It 甲苯
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中Ri，R2，R6，及R7如式I之定義。可以使通式（101) 經取代酚經硝酸化，然後經3 -溴丙皞處理，得到適式（103 ) 酸。，可以使用五氧化磷使通式（103)酸經環化，得到通式 (104)色滿酮。可以如前述流程圖（尤其，流程圖1，流程圖 2，或流程圖3 )之方法處理色滿酮（104 )，得到通式（105 ) 色烯及通式（106)色滿。 78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7 B7 五 、聲明說明（76 流程圖2 1 K2C〇3 ΜθΟΗ •胺基丙酸
(115) ^ΝΗ (117) 可以如流程圖2 1所述，製備通式（115 )二氫喹啉及通式 (117)四氫喹啉，其中Ri，R2，R6，R7，及Rii如式I之定 義。可以使用硝化劑（例如，硝酸）使通式（107)苯胺進行硝 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------% {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 B7 五、發明說明（） 酸化反應，得到通式（108)硝基苯胺。可以在溶劑（例如， 醋酸）中，使用丙烯酸使通式（108 )苯胺經烷化，得到通式 (109)丙酸。亦可以自通式（11〇)之經取代硝基鹵化物製成 通式（109 )丙酸。可以在鹼（例如，碳酸鉀）存在下，以3 _胺 基丙酸處理通式（110)硝基_化物，得到通式（1〇9)丙酸。 亦可以於水性酸性條件下皀化通式（1〇9 )化合物，得到通式 (111)二元酸，可以使用如（Bolotina，l.A Chem. Het. Compd· (Engl. Transl·)，（1982)，18，671_673)中所述之醋酸 鉀及醋酸酐使其轉化成通式（112)8 -硝基-2,3_二氫-1H -喳 琳-4 -酮。可以在溶劑（例如，二氯甲燒）中，使用溫和鹼 (例如’峨淀），以醯化劑或橫化劑（例如，續酷氯，酸肝， 氣化醯，或諸如此類）處理硝基4琳酮（丨)，得到通式 (113)N-醯化硝基4淋酮，或通式（113)n-續化硝基4琳 酮。或者，亦可以在鹼（例如，碳酸鉀）存在下，以烷基鹵 化物（例如，甲基碘，乙基碘，芊基溴，或諸如此類）使通 式（112)硝基峻琳酮經垸化，得到通式（丨13 )N -燒化硝基喹 啉酮。可以如先前流程圖（尤其流程圖3 )中所述，處理通式 (1 1 3 )硝基P奎琳酮，得到通式（1 1 5 )及（1 1 7 )之本發明化合 物0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 線< 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 51^〇5〇 A7 B7 五、 發明說明（ 78 流程圖2 2
CI (120) NO〇 hno3 - H2S〇4 r2
Cl (121)
N02 Na2S --^ DMSO
r6 (122)
SH
(123) 023)
(124) 流裎圖3 R2
(125) ^NH (!26) L‘ H2, Pd/BaS04 THF
m-CPBA (127). ^NH
(128) Mh 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可以如·流程圖22所述，製備:通式（125)，（126)， (127)，及（128)化合物，其中Ri，r2，r6，及R7如式I之 疋義，且η爲1-2。可以在通式（12〇)之經取代氣苯之鄰位 處4行‘化反應，得到通式（121 )鄰-氯硝基苯。可以在二 甲基亞颯中，以硫化鈉處理通式（121)鄰-氣硝基苯，得到 通式（122)硝基硫酚。可以在六氫，吡啶存在下，以3-溴丙酸 處理通式（122 )硝基硫紛，得到通式（123 )酸。可以如 (Schaefer，Τ· Can· J· Chem· (1987)，65, 908-914)所述，使通 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —-—；—.—--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 ____B7 79 五、發明說明（） 式（123)酸經環化成通式（124)8-硝基_2,3_二氫-4H•硫色 滿_4_酮。可以如先前流程圖（尤其，流程圖3)所述，處理 硫色滿-4-酮（124)，得到通式（125)硫色烯，可以分別使用 1或2當量氧化劑（例如，3-氯過氧苯甲酸（m_CPBA)或諸如 此類）使其選擇性氧化成該通式（126)亞颯或颯。可以在溶 劑（例如，甲醇）中使用還麥劑（例如，聯胺）處理通式（125) 硫色烯，或在硫酸鋇存在下，使用鈀進行催化氧化反應， 得到通式（127 )硫色滿，可以分別使用1或2當量氧化劑（例 如，3-氯過氧苯甲酸（m-CPBA)或諸如，此類）使其經選擇性 氧化成該通式（12·8)亞颯或颯。 、 流程圖2 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可以如流程圖23所述，製備，通式（132)異色滿，其中Ri 與泛7如式I之定義。可以如（Anzalone，L· J· Org. Chem. 1985, 50, 2128_2133)中所述，使 1H -異色滿- 4(3H)_ 酮經 硝化。得到8·硝基-1H-異色滿-4(3 Η)-酮，可以如先前流 程圖（尤其，流程圖1及流程圖2 )所述，使其經處理，得到 通式（132)異色滿。 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐）^ 517050 A7 B7 五、發明說明（ 80 流程圖2 4
V. H, (HorFV)、^^ (H or R7)-N^1 no2
0 (135)
PMB 酸
n，b r2 流.程圖 3 NaC_3 (136)
N (137)
MeOH
.PMB (138) (H or R7)、n-Ri
R*i iX or (r”)2o t鹼 N R2' XNH4)2Ce(N03)6 R6 I ~~ Rg 丨 MeCN, H20 b N、〕 (139) N,
PG PG 脱除保護基團 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (H〇rR7)、N-Ri
N(H or Rt1)脱除保護基圈 (140) (H or R7)>N^1
(141) ^NH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可以如流程圖24所述，製備通式（14〇)四氫異喹啉，其 中Ri ’ R7及尺丨i如式I之定義。可以在驗（例如，三乙胺）存在下’以如（Weygand，F. Chem. Ber· 1968, 101，3623-3641) 中所述之N_(4 -甲氧基苄基）甘胺酸甲酯處理如流桂圖25所 述政成之通式（144)硝基苄基溴，得到通式（134)二酯。可 以在溶劑（例如，苯）中以鹼（例如，乙氧基鈉）處理二醋 (13 4 )’仔到通式（13 5 )酮基酯，可以於酸性條件下，使其 經去羧基化，得到通式（136)異喹啉酮。可以如先前流程圖 (尤其’流程圖3)所述之方法處理通式（136)異喹咻_，得 -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------- 丨訂---------線一 517050 A7 _____ B7 五、發明說明（81 ) 到通式（137)化合物。可以在甲醇中，以還原劑（例如，氰 硼氫化鋼）使通式（137)化合物被還原，得到通式（138)四氫 異4淋。以硝酸銨鈽移除該（138)甲氧基苄基（pmb)保護 基團’得到通式（139 )第丄胺。可以在鹼（例如，吡啶或碳 酸钾）存在下以親電子物處理通式（139)化合物，得到通式 (14’0)N-經取代四氫異喹啉。 . 1 *· • 流程圖2 5 (請先閱讀背面袁意事頊存填寫本貢) ϋ 1 -7. 0 n #
Et3N, THF
(146) aq. HCI, Δ
(147)
Snf HCI - EtOH
(148) 流程圖4 訂---------線< 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7、N，Ri
m-CPBA (149) (150) H
S(0)n (151) ^-nH -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_________ 五、發明說明（82 ) 可以如流程圖25所述，製備通式（149) ’（150) ’及（151) 化合物，其中R!，R2，R6，及如式1之定義，且n爲1-2。可以使通式（142 )經取代之2 -甲基苯甲酸酯經硝化，得 到通式（143 )硝基化合物。可以如（Soederberg，B· J. 〇rg_ Chem. (1997)，62, 5838-5845)中所述，在過氧化二苯甲醯 及光存在下，以溴處理通式（143)硝基化合物，得到通式 (144)苄基溴。可以在THF中，在三乙胺存在下，以氫硫基 醋酸甲酯處理通式（144)苄基溴，得到通式（145)二酯，可 以於鹼性條件（碳酸鉀之甲醇溶液）使其經環化，得到通式 (146)酮基酯。可以在水性酸中，經加熱，使通式（146)酮 基酯經去羧基化，得到通式（147) 8-硝基-1H_異硫色滿-4 ( 3 Η )·酮，可以使用金屬（例如，錫）使通式（147 )異硫色 烯-4(H)-酮經還原，得到通式（148)苯胺。可以遵照先前 流程圖（尤其，流程圖4)所述之程序處理通式（148)苯胺， 得到通式（149)化合物。可以在鹽酸中，使用鋅使通式（149) 化合物經還原，得到通式（150 )化合物。可以分別使用1或 2當量氧化劑（例如，3-氯過氧化苯甲酸（m-CPBA)或諸如 此類）使通式（15 0 )化合物經選擇性氧化成該通式（丨5丨）亞石風 或石風。 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐了 -------,---------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線| 517050 A7B7 五、發明說明（ 83 流程圖2 6
N〇2 丨）草醯 t，DMJF CH2CI2>0to23C
OH . ii) HNCH3(〇CH3) HCI, (155) N〇n r2
(MeO)2CHNMe2 回流 R6 (156) 〇
(157) NO, R2
TBSCI,咪嗤 H DMF 0 to 23 C (160)
OTBS
THF -78 to 0 C (159)
LiAIH 4 矽膠 ch2ci2/h2o
(158) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NH R2
H
Fe, NH4CI Et0H/H20 回流 0 ^
RtCI OTBS 〇r (Ri)2〇 P比咬 ο II CH2Ci2
6 〇 23 C (161)
DMAP, CH3CN 23 C (162)
BOCN^ (B〇C)2° R2-JX ^\^〇TBS
(163) ’ MgBr CH2CI2 -NS02NMe2 (2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 BOCM 1 R2 Ms
OR BOCN MsCI, Et3N R2 ^NS02NMe2
BOCN
-86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 B7 五、發明說明（84 ) 流程圖26係説明通式（166)與（167)化合物（其中Rl， R2，及R0如式I之定義）之合成法。可以於〇°C下，在二氯 甲烷中以乙二醯氯及DMF處理通式（155)2·甲基-3-硝基苯 甲酸’並溫熱至23 °C以形成氯化酸，其可當場與ν，〇·二 甲基經基胺鹽酸鹽及吡啶立即反應，形成通式（156)化合 物。可以於回流下，在二甲基甲醯胺中以二甲基甲醯胺二 甲基縮醛處理通式（156)化合物，產生通式（ΐ57)Ν，Ν-二甲 基 2 _苯基乙晞胺。可以在二氯甲燒與水之混合物中以矽膠 攪拌通式（157)化合物，得到通式（158)醛。可以在四氫呋 喃中，以氫化鋁鋰使通式（158)醛，得到通式（159)化合 物，並自78°C至0°C溫熱。可以於〇°C下在DMF中使通式 (159)化合物與第三·丁基二甲基甲矽烷基氣及咪唑化合， 並溫熱至2 3 °C以形成通式（160 )甲矽烷基醚。可以在回流 乙醇與水之溶液中，以Fe及NH4C1使通式（160)甲矽烷基醚 被還原’得到通式（161 )苯胺。可以如先前流程圖（尤其， 流程圖1及流程圖2)所述，處理通式（161)苯胺，得到通式 (162)化合物。可以於23 °C下在乙腈中，以二碳酸二-第三 -丁酯及N，N-二甲胺基吡啶處理通式（162)化合物，得到通 式（163)化合物。可以於23°C下，以（2)及乙基溴化鎂之二 氯甲燒預混合溶液處理通式（163 )化合物，得到通式（164 ) 醇。可以在0 °C與2 3 °C之間，在四氫p夫喃中以氟化四丁基 銨處理通式（164)醇以脱除該第三-丁基二甲基甲矽烷基醚 之保護基團，並形成通式（165)二醇。可以於〇°C下在二氯 甲烷中以2當量甲磺醯氯及三乙胺處理通式（165)二醇，得 -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） —·—----------------訂---------^ AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 B7 五、發明說明（ 85 到通式（166)化合物。亦可以於〇°C下，在二氯甲炻中以1 當量甲磺醯氯及三乙胺處S通式（165)二醇〗得到通式（167) V , 化合物。 。 •, 流程圖2 7 „
BOCN
NH2Rn w ^NS〇2NM©2 (166) BOCN .Ri
NS02_e2 (168) * HN 2N HCI 7等烷 回流
可以如流程圖2 7所述」製備通式（169 )異喹啉，其中 Ri，R2，R6，及Rn如式I之定義。可以於環境溫度下， 在二氯甲烷中以各種第一胺處理如流程圖2 6所述製成之通 式（166)化合物，得到通式（168)異〃|:啉。可以於回流下， 以2當量濃度HC1及二崎烷處理通式（168)異喹啉，以移除 " I 該BOC及胺磺醯基保護基，得到通式（169)化合物。 流程圖2 8 ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 訂-------！線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
BOCN
OMs ^-NS〇2NMe2 (167) k2co3 THF 回流 Λ
BOCN
HN Ri
-88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（86 ) 可以如流程圖28所述，製備通式（171)異色滿，其中 R1 ’，R2，及116如式I之定義。可以於回流下，在四氫吱喃 中以KzCO3處理如流程圖26所述裂成之通式（I67)化合物， 得到通式（170)化合物。可以於回流下，以2當量濃度HC1 及二吟燒處理通式（170)化合物以移除該BOC及胺磺醯基保 護基團，，得到通式17丨）異色滿。 流程圖2 9
可以如流程圖29所述，製備通式（174)異硫色滿，其中 Ri，，及尺6如式I之定義。可以於環境溫度下，在DMF 中以硫醋故及氫化鈉處理如流程圖2 6所述製成之通式（167 ) 化合物，形成通式（172)化合物。可以於環境溫度下，在苯 中以偶氮一 ^叙一乙酯及二苯基騰處理通式（172)化合物， -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —·—；---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 B7 五、發明說明（87 形成，通式（I73)異硫色滿。可以於回流下，以2當量HC1及 二吟烷處理通式（173)異硫色滿，以移除該BOC及胺磺醯基 ' V 保護基團，得到通式（I74)異硫色滿。. 流程圖3 0 〇♦ 1 R6 "OH NaBH4, BF3-OEt2 、Br
二乙夢二甲畔/THF Rg 0 to 23 C nq (180)
Br， (181)
H (182) (182) HSCH2C〇2H Ν^2〇〇3 H2〇, reflux
(184) (183)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可以如流程圖30所述，製備通式（185)苯幷嘧吩，其中 R2與R0如式I之定義。可以在，0 °C與2 3 °C之間，在 二甲醚及THF中，以硼氫化鈉及三氟化醚酸硼處 乙醇 理通式 (180)硝基苯甲酸，得到通式（181)苄基醇。可以於23 ^ 下，在氯仿中以二氧化魏處理通式（181)苄基醇，得到通气 (182)醛。可以於回流下在水性碳酸鈉中，以巯基醋駿處稷 通式（182)醛，得到通式（183) 7-硝基苯幷嘧吩幾酸， 90 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（10 X 297公釐） --,---1----------；-----—訂---------線 丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 B7 五、發明說明（88 )
BrCH(C〇2Et)2, H K2C〇3，TBAB 甲苯，回流 Rf
Re
可以在180/C與20·0Ό之間，在喹啉中以氧化亞銅使其脱羧 基化，得到通式（184)7-硝基苯弁嘍吩。可以在醋酸中，以 溪及無水醋酸鈉處琿通式（184)7」硝基苯弁嘧吩，形成通式 (185)3 -溴-7-硝基苯幷嘍吩。 ^ • -· 流程圖3。1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可以如流程圖3 1所述，製備通式（191 )苯幷呋喃，其中 R2與R6如式I之定義。可以於回流下，在甲苯中以溪丙二 酸二乙酯，碳酸鉀，及四丁基溴化銨處理通式（186)硝基苯 甲醛，得到通式（187)硝基苯幷呋喃可以在水中，以氫氧 化鉀水解通式（187)硝基苯并呋喃，得到通式（188)酸。可 以於180 °C與200 °C之間，在4淋中以氧化亞銅使通式（188) 酸脱羧基化，形成該通式（187)7_硝基苯幷呋喃。可以於回 流下，在醋酸中與溴反應使通式（189)7-硝基苯幷吱喃去溪 化’得到通式（190 )二溴苯弁吱喃。可以在乙醇中以乙氧化 鉀處理通式（190)二溴苯并呋喃，得到通式（191)3_溴_7_ 硝基苯幷吱喃。 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 517050 A7 B7 五、發明說明（89 ) (196) R6
N〇2 (192) 流程圖3 2
Re NaN02 H2O, 0 C
Cl㊀ N02 (193)
Y〇Et KOH
Re EtOH/H2〇 R2
N02 (194) 〇
OEt (194) 嶙酸
MeoNSOo1 NaOK €1 ' KOH 回流
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
acid, 195 C 2CuO-Cr2〇3 p奎琳 205 C
HoO/THF 0 C to 23 C
S02NMe2 "78C
NBS
N S〇2NM02 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 可以如流程圖32所述，製備通式（199)3-溴-7·硝基吲 哚’其中R2與R6如式I之定義。可以於〇°C下在水中以硝酸 納處理通式（192)2-硝基苯胺，得到通式（193)化合物。可 以在乙醇及水中，以2·甲基·3 -氧基-丁酸乙酯及氫氧化鉀 處理通式（193)化合物，得到通式（194)腙。可以於195。〇 下在多磷酸中使通式（194)腙加，熱，以促使環閉合，得到通 式（I95 )嘀哚。可以於回流下，以氫氧化鉀及水處理通式 (195)吲嗓，形成通式酸。可以於：㈦^下，在喹啉 中以亞鉻酸銅使通式（196)酸去羧秦化，得到通式（197)7_ 硝基吲哚。可以於〇°C與23°C之間，在THF及水中#N,N-甲基胺磺醯氯芩氫氧化鈉處理通式（197)7_硝墓啕哚，得 92-
517050 A7 B7 五、發明說明（ 90 到通式（198)N-經保護^哚。可以於-78°C下，在THF中以 N-溴琥珀醯亞胺處理通式（198)N-經保護崎嗓’得到通式 v j (199)3-溴-7-硝基哬哚。 流程圖3 3
N
CH2CI2i 23 C H〇、
B—OH N S〇2NM〇2 (2)
2.硼酸三異丙酯 CH2CI2, -78 C to 23 C
NIL
3. 1NHCI N S〇2NMe2 (200) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 可以如流程圖3 3所述，製備1 -[(二甲胺基）磺醯基]-1 H _ 咪唑-4·基硼酸。可以於2 3 QC使4-啕哚-N，N_ 二甲基-iH· 咪唑-1 -磺醯胺（2 )經溴化乙基鎂之二氯甲烷連續處理；並 於-7 8 °C與2 3 °C之間，經硼酸三異丙酯之二氯甲烷處理； 然後經1當量濃度HC1之水溶液處理，得到硼酸（200)。 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I 3 9 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7 B7 五、發明說明（ 91 HV〇h / 〜」Br S〇2NM®2 (200) s^Y Pd(PPh3)4t Na2C03 N〇2 DMF/H20 ' Y = O, S, NS02NMe2 (205) 流程圖3 4
V = O, S, NS02NMe2 (206)
^NS02NMe2 H2, Pd/G
EtOH
Y=0, S, NSO2NM02 (207) ^NS02NMe2 R^l (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
•么、NH .^^NH
(209)
.?比淀 ch2ci2 23 C
Y = O, S, NS02NMe2 (208) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可以如流程圖34所述，製備通式（209)與（210)化合物， 其中Ri，R2，R4，及Rh如式I之定義，而Y係爲選自Ο， S，’及ΝΗ。可以在水及DMF中以硼酸（200)(如流程圖33所 述製成），鈀四個三苯基膦，及碳酸鈉處理如流程圖3 0 - 3 2 所述燊成之通式（205)化合物，其中Y係爲選自〇，S，及 NS02NMe2，得到·通式（206)硝基咪峻，其中γ係爲選自〇， S，及NS02NMe2。可以在乙醇溶液中，以氫及pd/C使通式 (206)硝基咪唑（其中Y係爲選自〇，S，及NS02NMe2)被還 原，得通式（207)苯胺，其中Y係爲選自〇，s，及 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7 B7 五、發明說明（92 NS02NMe2。可以如先前流程圖（尤其，流程圖1及流程圖2) 所述，處理通式（207 )苯胺（其中Y係爲選自〇「s，及 NS02NMe2)，得到通式（208 )化合物，其中Y係爲選自〇， S，及NS02NMe2。可以於回流下，以2當量HC1及二噚烷處 理通式（208)化合物（其中γ係爲選自Ο，S，及 NS02NMe2)，以移除該BOC及胺磺醯基保護基團，得到通 式（209)化合物，其中γ係爲選自〇，S，及NH。 可以使用醯化劑，磺化劑，或烷化劑處理通式（209)吲哚 (其中Y爲NH)，得到通式（210)啕哚。 ， ^_ 流程圖3 5 〇 R2
Re (210)
Η H2丨 Pd/C -^
NaH, DMSO
BrTh3P+"，^Nv^C〇2H Π2
c〇2H (212〉
EtOAc 、〇
PPA 一i ’
(214) ------Φ--------訂---------線· C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可以如流程圖40所述，製備遍式（214)5 -甲氧基莕滿 酮，其中R2及R6如式I之定義。可以如（Hunsberger，J. Amer. Chem. Soc· (1955)，77, 2466, 2474)中所述，以Ν·甲 基甲醯替苯胺之氧氯化磷處理通式（210)茴香醚，得到通式 (2，11)醛。或者，可以在溶劑（例如，醚）中以丁基鋰使通式 (210)茴香醚去質予化，並如（Murray，P.J. Bioorg. Med. -95 本紙張尺度適用中國國家標单（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7 B7 五、發明說明（93 )
Chem. Lett (1996)，6, 403-408)所述，以甲醯臉（例如，二甲 基甲醯胺）使所形成陰離子中止反應，得到通式（211)酸。 可以在溶劑（例如，二甲基亞减）中，在氫化鈉存在下，如 (Abdukakharov, V.S. Chem. Nat. Compd. (Engl. Transl ) (1990)，4，486-487)所述，以溴化（2-痠乙基）三苯基鳞處理 通式（211)醛，得到通式（212)酸。可以在溶劑（例如，醋酸 乙酯）中使用觸媒（例如，鈀）使通式（212 )酸經氫化，得到 ，通式（213)丁酸。可以於酸性條件下（例如，在多轉酸中經 加熱）使通式（213) 丁酸經環化，得到通式（214)5-甲氧基蕃 滿酮。可以如流程圖5所述’處理通式（214 ) 5 甲氧基篇:滿 酮，得到本發明化合物。， 流程圖3 6
R6 (215) 呙二酸 --► 六氫定·
、^C〇2H Mg, Pd/c r2
•c〇2h (217) BH3-THF R2
OH Re (218)
TsCI,W^ R2
(219) vCrcr\ —^：---------------訂---------線 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NaCN -^ DMSO
R； (220) PPA ‘— Δ R2
Re (222) CN 叫― 乙二醇 Δ HNOq h2so4
-96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7 _ _ B7 五、發明說明（94 ) 可以如流程圖3 6所述，製備通式（223 )確基萘滿酮，其 中R2與R6如式I之定義。可以在驗（例如，六氫p比淀）存在 下，在溶劑（例如，外t；淀）中以丙二酸處理通式（215 )經取代 酸，得到通式（216 )不飽和丙酸。可以在溶劑（例如，醋酸 乙酯）中，使用觸媒（例如，鈀）使通式（216)不飽和丙酸經 氫化’得到通式（217 )飽和酸。可以在溶劑（例如，thF ) 中’以硼四氫呋喃複合物使通式（217)酸還原成通式（218) 醇。可以使用對_甲苯磺醯氣處理通式（218)醇，得到通式 (219 )甲苯續酸酯，可以在溶劑（例如，二甲基亞规）中使用 氰化鈉（例如）使其轉化成通式（220)腈。可以於鹼性（例 如，使用乙一轉作爲溶劑在水性硫酸中加熱）或酸性（例 如’使用醋酸作爲溶劑在水性硫酸中加熱）條件下使通式 (220 )腈轉化成該相應通式（221 ) 丁酸。可以在例如，多磷 酸中進行加熱使通式（221) 丁醚環化成通式（222)茬滿酮。 可以在例如，硫酸中，使用硝酸使該通式（222)莕滿酮經硝 化’知到通式（223 )硝基萘滿酮。可以如先前流程圖（尤 其，流程圖1，2或4 )所述，處理通式（223 )硝基蓁滿酮， 得到本發明化合物。 , ^--------------- 訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公f ) 517050 A7 五 、發明說:明（95 流程圖3 7
Be (225)
NaN3, H2S04 ______丨_丨丨_"" .............. 甲苯
r6 (226)
MeOH Δ
co2m© η、ν々 RtClor — (Rl)2〇
ΡΡΛ Η COpMe -卜 Δ
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 * ' (229) 可以如流程圖（3 7)所述’製備通式（229 )莕滿酮，其中 R!，R2，及Re如式I之定義。可以在硫酸存在下，在溶劑 (例如，甲苯）中，以疊氮化鈉處理得自流程圖36之通式 (225)經取代葚滿酮，得到通式（226)内醯胺。可以在甲醇 中進行加熱，以鹽酸處理通式（226)内醯胺，得到通式（227) 苯胺。可以在溶劑（例如，.峨啶）中以醯化劑或確化劑處理 通式（227)苯胺’得到通式（228 )酯。*可以在酸（例如，多磷 酸）中經加熱使通式（228)酯經環化成通式（229)苯滿酮。可 以如先前流程圖（尤其，流程，圖4犮1 2)所述，處理通式 (22^ ) 4滿嗣’得到本發明化合物。 -98- 本紙張尺度適用中國國，家標準（CNS)A毛規格（21〇 X 297公爱） ----------— ΙΦ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------線泰 517050
A7 ___B7 五、發明說明（96 ) 流程圖3 8
流程圖38係説明巧一種製備通式（210)甲氧基萘滿酮， 雩 其中R2與R6如式1之定義。可以在驗（例如，碳酸抑j存在 下，在溶劑（例如，丙酮）中以晞丙基溴處理通式（、23 0)紛， 得到通式（23 1)烯丙醚。可經由使用或不使用溶劑（例如， N，N-二乙基苯胺），進行加熱使通λ (231)醚進行克莱森 (Claisen)重排，得到通式（232)驗。可以在溶劑（例如，丙 _)中使用驗（例如’碳酸_)’以甲基碱或諸如此類使通式 (232)酸經甲基化，得到通式（233)茴畚醚。可以在溶劑（例 如，THF )中以硼氫化劑（例如，9 -硼雙環[3 · 3 · 1 ]壬:烷或諸 如此類）處理通式（233 )茴香醚，·繼而在水性氫氧化鈉或諸 如此巔中經過氧化氫氧化，得到通式（234 )醇。可以使用流 程圖36所述之程序處理通式（234)醇，使其轉化成通式 (210)莕滿酮。可以如先前流程圖（尤其，流程圖5)所述， 處理通式（210)莕滿酮，得到本發明化合物。 實例1 -99 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "' iil------令------- 丨訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 B7 97 五、發明說明（ 1^-『5_(1!^_味峻-4_基）_2-甲氧基-5,6,7,8-四氡-1-莕基1
甲磺醯胺，鹽酸鹽 實例1 A 4-(1-#呈基-6-甲氧基_5-硝基-1，2,3,4_四氫_1-蓁基）· N，N -二甲基-ΙΗ-味峻-1-橫酿脖 以5分鐘使4 -破_N，N -二甲基-1H -味峻[續酿胺（3.0 克，10 毫莫耳）（R.M. Turner，J. Org· Chem. (1991)，56, 5739-5740)之二氯甲燒（40毫升）溶液經乙基鍰化溴（在二乙 醚中3.0莫耳濃度，3.3毫升）處理，擾拌3〇分鐘，經6_甲氧 基·5_硝基-1-莕滿酮（2.6克，11.8毫莫耳）處理，擺拌16小 時，經氯化銨溶液處理，並經二氯甲烷萃取。使該萃取物 經乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，得到所要化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)、
實例1 B i-(6·甲氧基_5·硝基_3,4_二氫-1-審基）·ιη_味峻 使實例1 Α( 1.1克，2.2毫莫耳）之1莫耳濃度HC1(3 0毫升） 懸浮液加熱至9 0 °C費時1 6小時，冷卻至環境溫度，經 Na2C〇3溶液處理，並經5 : 1二氯甲燒/乙醇萃取。使該萃 取物經乾燥（MgSCU)，過濾，並濃縮。在矽膠上以2%乙醇 /氨-飽和二氯甲燒純化該殘留物，得到所要化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 272 (M+H)+ 〇 實例1 c 味峻·4·基）·2_甲氧基·5,6,7·8 -四氫_1-慕色 於氮氣氛下攪摔實例1Β與10%碳載鈀（6〇毫克）之甲醇 —-—--------——訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -100- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱y 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（ (4 0毫升）混合物1 6小時，經由寒夬4土 ^ 田脊力特矽藻土（Celite⑧）過 濾，並濃縮。在矽膠上以2 %乙醇/^ 。匕呼/風-飽和二氯甲烷純化該 殘留物，得到所要化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 244 (M+H)+ 〇
實例1 D 基_6·甲氧基_ 1,2,3,4j^J〇J^基）_ih-咪唑 竣酸第三-丁西^ 以二碳酸-二第三-丁醋(370毫克，17毫莫耳)處理實例 1叩70毫克’ L5毫莫耳）之乙猜（25毫升）懸浮液，於環境 溫度下攪拌5小時’於代下辟藏…'時’並經濃縮。切 膠上以3 : 2己烷：醋酸乙酯純化該殘留物，得到所要化合 物。 口 MS (DCI/NH3) m/z 344 (M+H)+ 〇
實例1 E ^L5-(1H-味峻-4_基）-2·甲•荃^ 甲磺醯胺，鹽_睫_ 以吡啶（0J6毫升，2.0毫莫耳）及甲磺醯氯（〇12毫升， 1.6亳莫耳）連續處理實例1D(460亳克，1 34毫莫耳）之一 氯甲規（20毫升）溶液，擾摔60小時，使該溶劑蒸發。在碎 膠上以2%乙醇/氨-飽和二氣甲烷純化該殘留物，得到一種 油，使其轉化成該鹽酸鹽，得到該標題化合物。 熔點 209-211 °C ; lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.65-1.72 2H) j g8_ 2.01 (m，2H)，1.88 (t，2H)，3.00 (s，3H)，3·79 (s，3H)，4 27 (t ，一 :—-------------訂---------線* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 101 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 __—^ B7 五、發明說明（99 ) 1H)，6.88 (q，2H)，7.20 (s，1H)，8.66 (s5 lH)，9 〇 1H) 14.33 (bs，2H); ’ ’ MS (DCI/NH3) m/z 322 (M+H)+ ; c15h20n3o3s之分析計算値：c，50 35; H，5 63; n，^ 74。 實測値·· C，50.12; H，5.80; N，11.65。 ’ 實例2 茬基1 甲 續醯胺，鹽_鹽 於〇°C下以5分鐘使用BBrs(在二氯甲烷中J 〇莫耳濃度， 4」〇毫升）處理實例…㈠加毫克，4·0毫升）之二氯甲烷（1〇〇 宅升）懸浮液，於0 °C下攪拌2小時，冷卻至-7 8 ，經甲醇 (1 〇晕升）處理，溫熱至環境溫度，並濃縮。在矽膠上以 2 0 %乙醇/氨·飽和二氯甲烷使該殘留物進行純化，得到一 種油，使其轉化成該鹽酸鹽，得到該標題化合物。 熔點135-137°C(泡沫）； 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.61-1.74 (m9 2H)? 1.88- 2.00 (m，2H)，2.86 (t，2H)，3·03 (s, 3H)，4·21 (s，1H)，6.69 (d， 1H)，6.75 (d，1H)，7.18 (d，1H)，8.58 (s，1H), 9.05 (d，1H)， 9.85 (s，1H)，14.38 (bs，2H); MS (DCI/NH3) m/z 308 (M+H)+ ; C14H18ClN303S.CH3CH2OH之分析計算値：C，49.29; H，6.20 N, 10.78。實測値：C，48·98; H，5·73; N，10.70。 實例3 N-[2-羥基-5-(2-甲基-111-咪唑-4_基）_5,6,7.8-四^11_ -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ) ： --------訂---------線* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1QQ)
莕基1甲磺醯胺，鹽酸鹽 實例3 A 4_(6·甲氧基-5-硝基·3,4_二氮-1-奈基）-Ν·Ν_二甲基_ 1 Η -咪唑-1 -磺醯胺 以5分鐘使用乙基鎂化溴（在二乙醚中3.0莫耳濃度，54 笔升）處理4 -石典_ Ν，Ν _二甲基_ 1 Η -味峻-1 -續*酸胺（4 · 8克， 16毫莫耳）之二氯甲烷（65毫升）溶液，攪拌30分鐘，經6-甲氧基-5-硝基-1-萘滿酮（3·9克，18毫莫耳）處理，加熱至 l〇〇°Cl小時，冷卻至環境溫度並過濾。以Na2C03中和該濾、 出物，並經5 : 1二氯甲烷/乙醇萃取。使該萃取物乾燥 (MgS04)，過滤並濃縮。使該殘留物與滤出固體組合，並 在矽膠上以梯度爲20%-33%醋酸乙酯/二氯甲烷進行純 化，得到所要化合物。進一步以1 0 %乙醇/二氯甲燒洗提， 得到實例1 B。 MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)+ 〇
實例3 B i~(6 -甲氣基·5_硝基·3,4·二氳-1-莕基）-2 -甲基-1H -咪唑 於_78°C下以正-丁基鋰（0·60毫升，4.3毫莫耳）處理二異 丙基胺（0.60毫升，4.3毫莫耳）之THF(10毫升）溶液，於 -78°C下攪拌3〇分鐘，以5分鐘經實例3A之THF(20毫升） 處理，於-78 °C下攪摔2小時，經甲基碘（1毫升）處理，於 環境溫度下攪拌1小時，經飽和氯化銨溶液處理，並經醋 酸乙酯萃取。使該萃取物乾燥（MgS04)，過濾並濃縮。以1 莫耳濃度HC1處理該殘留物，加熱至1〇〇 °C 12小時，冷卻至 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------Φ------- 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 517050 A7 B7 101 五、發明說明（ 裱境溫度，經NaHC〇3中和，並經二氣甲烷萃取。使該萃取 物乾燥（MgSCU)，過濾，並濃縮。在矽膠上以2%乙醇/氨· 飽和二氯甲烷使該殘留物進行純化，得到所要化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 286 (M+H)+。
實例3 C Μ6·甲氧基·5·硝基二^^氫小茬基）_2_甲基_1H_呔岫 二1^酸第三-丁酯
以二碳酸二第三-丁酯（i克，4 6毫莫耳）處理實例3 B (400 ¾克，1.4¾莫耳）之DMF(20毫升）溶液，擾拌30分 鐘，加熱至7 5 C 1 5分鐘，並經濃縮。在矽膠上，以3 : 2 己fe :醋酸乙酯使該殘留物進行純化，得到所要化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H)+。
實例3 D t 胺基-6-甲氧基-1.2 J 氫-1·荃基）-2-甲某_1Η· 來唑 1-#酸第三-丁酯 如實例1 C處理實例3 C，得到所要化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H).。
實例3 E 4-{卜甲氧基_5-丨（甲磺醯某）胺基卜1，2,3,4-四氫-1-莕 基}·2·甲基-1H -咪唑-1-瘦酸第三-丁酯 以吡啶（0.30毫升，3.7毫莫耳）及甲磺醯氯（0.14毫升， 1.8毫莫耳）連續處理實例3D(440毫克，1.2毫莫耳）之二氯 甲烷（1 5毫升）溶液，並攪拌i 6小時，經NaHC03溶液處 理，並經二氯甲烷萃取。使該萃取物乾燥（MgS04)，過 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —,—；---------------訂---------線‘ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 B7 102 五、發明說明（ 滤’並濃縮。在碎膠上以2 : 3己烷：醋酸乙酯使該殘留物 進行純化，得到所要化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 436 (M+H)+。
實例3 F 基 _5_(2甲基-1H -咪也-4 -基U 6,7,8·四氫 _1- 莕基1甲確疏胺，鹽酸鹽 如實例2處理實例3 E，得到所要化合物。 熔點233 - 235 °C ; 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.61-1.78 (m9 2H)? 1.82- I. 97 (m，2H)，2.52 (s，3H)，2.86 (t5 2H)，3.03 (s，3H)，4_13 (t， 1H)，6.73 (q，2H)，7.04 (s，1H)，8.58 (s，1H)，9.83 (s，1H), 13.98 (bs，2H); MS (DCI/NH3) m/z 322 (M+H)+ ; C15H2〇N303SC1 之分析計算値：c，50.35; H，5.63; N， II. 74。實測値：C，50.07; H，5·67; N，11.55。 實例4 N『2羥基-5(l-甲基-lH咪唑5·基）5,6,7,8_四氫l- 莕基1甲磺醯胺，鹽酸鹽 實例4 A與4 B 4 A(小部份） 5-(3,4_二氫-6·甲氧基-5-硝基-1-萘基）-1-甲基_1Η·咪唑 4Β(大部份)一 4_(3,4_二氫-6 -甲氧基_5_硝基-1-莕基）·1_甲基-1Η-呔一 以氫化鈉（6〇%分散液，200毫克，5·〇亳莫耳）處理實例 105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ini-------Φ--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 ___B7 五、發明說明（103 ) 1Β(1·14克，4.2亳莫耳）之DMF(5毫升）溶液，攪掉30分 鐘，經甲基碘（0.32毫升，5.0毫莫耳）處理，攪摔15小 時，經水（300毫升）處理，並經二乙醚萃取。以水及鹽水連 續洗滌該萃取物，經乾燥（MgS04)，過濾並濃縮。在硬膠 上以12 : 1 : 1醋酸乙酯/水/甲酸使該殘留物進行純化得到 (經由分開^一氣甲燒與碳酸氮鋼溶液’然後乾燥（^/[g § 〇4)， 過濾並濃縮各該二氯甲烷層使其轉化成該游離態鹼）較少極 性異構物（命名爲4A)及較多極性異構物（命名爲4B)。 各產物 MS (DCI/NH3) m/z 286 (M+H)+。
實例4 C ?-甲氧基-5_(1-甲基-111-味峻_5_基）-5,6,7<>8 四氫- 1 墓 如實例1 C處理實例4 A，得到所要化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+。
實例4D Ν·[~2·甲氧基- 5- (1-甲基_1H-咪峻_5_基）-5,6,7,8_四羡_ 1-莕基1甲磺醯胺 如實例1E處理實例4C，得到所要化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+H)+。
實例4 E N-[2_爽基-5-(1-甲基·1Η -味峻-5-基）-5,6,7,8·四象 _ ι · 蓁基1曱磺醯胺，鹽酸鹽 於_78°(：下，以BBrWl莫耳濃度）之二氯甲烷（3_2毫升）處 理實例4D(0.27克，0.80毫莫耳）之二氣甲烷（50毫升）溶 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —；—------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 517050 A7 _B7_ 五、發明說明（1Q4 ) 液，於0°C下攪拌1.5小時，冷卻至_ 78 °C，經甲醇（5毫升） 處理，溫熱至環境溫度，並濃縮。在矽膠上以1 0 %乙醇之 氨-飽和二氯甲烷使該殘留物進行純化，得到一種油，使其 轉化成該鹽酸鹽，得到所要化合物。 熔點260°C ; lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.62-1.73 (m9 2H), 1.71- I. 85 (m，1H)，1.88-2.01 (m，1H)，2.77-2.94 (m，2H)，3.03 (s， 3H), 3.80 (s，3H), 4.33 (t，1H)，6.73 (q，2H)，6.97 (d， 1H)，8.59 (s，1H)，9.03 (s，1H)，9.86 (s，1H)，14.25 (bs，1H); MS (DCI/NH3) m/z 322 (M+H)+ ; C15H19N303SC1 之分析計算値：C，50.35; H，5.63; N， II. 74。實測値：C5 50.34; H，5.60; N，11.53。 實例5 1^-『2_岁呈基^_5-(1-甲基^_11^_味^^^_4_基^)_5，6,7，8_四風-1·
莕基1甲磺醯胺，鹽酸鹽 實例5 A 2_甲氧基- 5- (1-甲基-1H-咪唑-4-基）-5,6,7,8-四氫-1-茬 如實例1 C處理實例4 B，得到所要化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+。
實例5 B 1^_『2-甲氧基-5-(1_甲基_111-咪唑_4-基）-5,6,7,8-四氫· 1-莕基1曱磺醯胺 如實例1 E處理實例5 A，得到所要化合物。 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7
517050 五、發明說明（105 ) MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+H)+。
實例5 C 皋基-5-(1-甲基_1H-咪唑 茬基1甲磺醯胺，鹽酸鹽 如實例2處理實例5B，得到所要化合物。 熔點 256_258〇C ; 'Η NMR (300 MHz? DMSO-d6) ci 1.61-1.72 (m? 2H)9 1 87- I. 98 (m，2H)，2.85 (t，2H)，3.03 (s, 3H), 3.78 (s，3H)，4·20 (t 1H)，6.75 (q，2H)，7.17 (s，1H)，8.59 (s，1H)，9.00 (s: 1H); ’ MS (DCI/NH3) m/z 322 (M+H)+ ；
Ci5H2()N303SC1 之分析計算値：c，50.35; H，N II. 74。實測値：C，50.15; H，5.57; N，II.45。 ’ 實例6 Κτ[5·(1_ 乙基-1H_ 咪峰·4_ 基）·2_ 羥基-5-6 7 8四氫]二 奈基1甲確酿胺，鹽酸鹽 實例6Α k乙基_4_(6·甲氧基-5-硝基·3,4·二氬-ΐ_墓篡、口_呻士 以氫化鈉（6 0%分散液，270毫克，6·6毫莫耳）處理實例 1Β(1·5克’ 5.5¾莫耳）之DMF(25毫升）溶液，攪；摔3〇分 鐘’經乙基破（0.53毫升，6.6毫莫耳）處理，擾拌1小時， 經水（300毫升）處理，並經二乙醚（2〇〇毫升）萃取。以水， 以鹽水連續萃取物，並經乾燥（MgS04)，過濾並濃縮。在 矽膠上以氨-飽和醋酸乙酯使該殘留物進行純化，得到如該 較少極性異構物之0.95克（57%)所要化合物。 108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
! I 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（1Q6) MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+。
實例6 B 5-(1-乙基·1Η·咪唑_4 -基）-2_甲氧基-5,6,7,8-四氫-1_莕 如實例1C處理實例6A(0.91克，3.0毫莫耳），得到所要 化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 272 (M+H)+。
實例6 C N-『5_( 1-乙 - 1 Η 4 _ ) 2 _ 甲乳 _5，6,7，8_四鼠睡 1-莕基1甲磺醯胺 如實例1 E處理實例6 B，得到所要化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+。
實例6 D Ν-『5·(1·乙基^ 1 Η -嗦^ _ 4 基^)麵 2 _ 岁呈基^ _5,6，7，8·四鼠 1 茬基1甲磺醯胺，鹽酸鹽 如實例2處理實例6 C，得到所要化合物。 熔點230_234°C (分解）； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) ^ 1.40 (t, 3H)? 1.62-1.73 (m, 2H)，1.88-2.01 (m，2H)，2.85 (t5 2H)，3.03 (s，3H)，4.13 (q, 2H)，4.20 (t，1H)，6.77 (q，2H)，7.29 (d，1H)，8.61 (s，1H)， 9.12 (d，1H)，9.91 (s, 1H)，14.64(bs，1H); MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+H)+ ； C16H22CIN303S 之分析計算値：C，51.68; H，5.96; N, 11.30。實測値：C，51.64; H，5.91; N，11.10。 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) —-—^---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 517050 A7 一 B7 五、發明說明（107) 實例7 N_丨2 -羥基- 5_Π·丙基·1Η_咪唑-4-基）-5,6,7,8-四氫-l-
莕基l甲續醯胺，鹽酸鹽 實例7 A 生-（3,4·二氫_6 -甲氧基_5_硝基-1-荃基）_1丙基·1Η_咪唑 除了以丙基碘取代乙基碘不同處，如實例6 Α處理實例 1B，得到如所要化合物之較少極性異構物。 MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+。
實例7 B 2 -甲氧基- 5- (1-丙基·1Η·咪峻-4·基）-5·6,7,8 -四氫_1-芏 如實例1 C處理實例7 A，得到所要化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 286 (M+H)、
實例7 C 1^-[2-甲氧基-5-(1-丙基-111-咪峰-4-基）-5,6,7,8-四氡- 1 -莕基1甲碏醯脉 如實例1E處理實例7B，得到所要化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 364 (M+H)+。
實例7 D ]^二12-羥基-5_(1-丙基-111-咪唑-4-基）-5,6,7,8_四^12^ 莕基1甲續醯胺，鹽醢驗 如實例2處理實例7C，得到所要化合物。 熔點128-133°C(泡沫）； XU NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.83 (t5 3H)? 1.61-1.72 (m? -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^—；---------------訂---------^ AWI (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 _B7 ____ 五、發明說明（1Q8) 2H)，1·72·1·85 (m，2H)，1.86-2.02 (m，2H)，2.85 (t，2H)，3.03 (s，3H)，4.07 (t，2H)，4.20 (t，1H)，6_75 (q，2H)，7.28 (s，1H)， 8.59 (s，1H)，9.10 (d5 1H)，9.83 (s，1H)，14.59 (bs，1H); MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+。 C17H24CIN303S 0.75CH3OH 之分析計算値：C，52.01; H， 6·64; N，10.25。實測値：C，52.15; H，6.24; N，9.84。 實例8 士[5-( 1H-咪峻-4-基）_5,6,7·8·四氫-1-苯基1甲磺醯胺，
鹽酸鹽 實例8A Μ·-苄基- N_(5 -氧基_5,6,7,8·四i, ·1·苯基）甲續醯胺 如 Meyer，M.D，J. Med. Chem. (1997)，40，1049-1062 中所 述’處理5 -胺基-^:滿酮，得到所要化合物。
實例8 B 2二节基-Ν_.[5·(1Η_咪唑 _4_ 基）_7.8_ 二氫-1·:某1 甲碏！ 霞 以2分鐘’使用乙基鎂化溴（在二乙醚3()莫耳濃度，I# 毫升）處理4·碘Ν，Ν_二甲基·1Η咪唑卜磺醯胺（13克， 4.2¾莫耳）之二氣甲烷（17毫升）溶液，攪拌3〇分鐘，經實 例8A( 1.1克，3·5毫莫耳）處理，攪拌16小時，並經濃縮。 以2莫耳濃度HC1(30亳升）處理該殘留物，並於i〇〇£>c下加 熱2小時，冷卻至環境溫度，經NaHCCb中和，並將二氯甲 烷萃取。使該萃取物經乾燥(MgS〇4)，過濾，i濃：:、在 砍膠上以2%乙醇/氨飽和二氯甲燒使該殘留物進行純化， -111 - 本紙張尺度翻巾目目家標準（CNS)A4規格（210 X 297公料） —.—---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 __B7 五、發明說明（1Q9) 得到所要化合物。
ttl8C
如實例1C處理實例，得到所要化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 熔點113_114°C (泡沫）； ^ NMR (300 MHz? DMSO-d,) d i.7〇-i.82 (m? 2H)? 1.92-2.04 (m? 2H), 2.83 (t9 2H)9 3.03 (s? 3H)5 4.34 (t, 1H), 6.82 (d, 1H)，7.14 (t，1H)，7.23 (d，1H)，7.26 (s，1H)，9.G3 (s，1H)， 9_07 (s，1H)，14.36 (bs，2H); MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+。
Ci4H18CIN3〇2S· 0·25Η2〇 之分析計算値：c，5〇 60; H，5.61; N，12.64。實測値：C，50.75; H，5.74; N，12.31。 ^JN9_ ( + )- N_[(5R)-5_(lH_ 咪唑 _4-^ ^ 7 8-四
甲續si脖 實例9 A 4-{5_丨（甲續醯胺）胺基1·1，2,3,4 -四氫-1_基基-咪峻 • 1 -羧酸第三-丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以二碳酸·二第三-丁酯（3.0克，14毫莫耳）處理實例8C 該游離態鹼（3.6克，12毫莫耳）之DMF(50毫升）溶液，授 拌8小時，經二乙醚（500毫升）處理，連續經水，及鹽水洗 滌，經乾燥（MgS04)，過濾，並濃縮。在矽膠上以2 : 1己 烷：醋酸乙酯使該殘留物進行純化，得到3·6克（74%)所要 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 517050 A7 B7 110 五、發明說明（ 化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+。
實例9 B 11{5-|~(甲續一座胺）胺基]-1，2,3士四氫-1-荃某11只_4〇^ 羧酸（ + )·第丁酯 在Chiralcel OJ柱（5.0厘米内徑，50厘米長，2〇微米填料） 上，使用流率爲200毫升/分鐘之9 0 ·· 1〇己烷··乙醇作爲流 動相，使實例9 A鏡像異構物經對掌性層析法分離。以4 次’每次150毫克分別注入9 5 : 5乙醇：二氯甲烷（6亳升） 中，得到320毫克該更快速移動之鏡像異構物。 [a ]23d +71.5。（c 1.0，MeOH); MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+。
實例9C
[士）-.[(5尺）-(111-咪峻-4-基）-5^，8-四氫_丄^1 甲 磺醯胺 以1當量濃度HC1(5毫升）處理實例9b(i3〇毫克，〇33其 莫耳）之甲醇（10毫升）溶液，於45。(：下攪拌L5小時，經^ 縮，並利用眞空乾燥30分鐘。使該殘留物溶解在甲醇;敬 經棉過濾，濃縮並利用眞空乾燥3小時，得到所 ^ ' 受'化合 物0 熔點118_123°C (泡沫）； [從]23d +41.8。（c 1.0，MeOH); MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+ ； 咜 NMR (300 MHz, DMSO-d6” 1.70]·82 (m，2h) i % —；—---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -113-
111 517050 A7 _B7 五、發明說明（ 2.04 (m5 2H)，2.83 (t5 2H)，3.03 (s，3H), 4.34 (t，1H)，6.82 (d， 1H)，7·14 (t，1H)，7·23 (d，1H)，7.26 (s，1H)，9.03 (s，1H)， 9.07 (s，1H)，14.36 (bs，2H); C14H18CIN302S 0.5H2O.0.5MeOH : C，49.36; H，6·00; N， 11.91。實測値：C，49.36; H，6.00; N，11.91。 實例1 0 L_)-N_f(5S)-5-(lH-咪唑-4-基）_5·6·7,8-四氫·1·萘基1
甲橫醯胺 實例1 0 A 丨（甲磺醯胺）胺基1_1·2·3·4 -四氫_1·蓁基卜1H_咪唑 -1·羧酸第三-丁酯 自實例9 B所述之程序得到如較慢移動鏡像異構物之標題 化合物（340毫克）。 [a ]23d -69.4。（c 1.0，MeOH); MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+。
實例1 0 B 1^-『(58)-5-(111_味峻_4_基)_5,6,7,8_四氳_1 _ 甲續酿胺 以1當量濃度HC1(5毫升）處理實例10A(95毫克， υ·24 毫 莫耳）之曱醇（10毫升）溶液，然後如實例9C處理， 许到所 要化合物。 1 熔點118_123°C(泡沫）； D -40.8。（c 1.0，MeOH); lU NMR (300 MHz? DMSO-d6) δ 1.70-1.82 (m? 2H) χ •114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —；------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I 2 3 a *92. 517050
五、發明說明（112) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •04 (m，2H)5 2.83 (t，2H)，3.03 (s，3H)，4.34 (t，1H)，6.82 (d， 出)，7.14 (t，1H)，7.23 (d，1H)，7.26 (s，ih)，9 〇3 (s，1H)， 9.07 (s, 1H), 14.36 (bs9 2H); ’ MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+ ;
CuHuClN^S· 0.5CH3〇H.0.5H2〇 之分析計算値：c, 49 36; Η，6·00;Ν，11.91。實測値：C，49.63;h，6 〇4;n，n 65。 實例1 1 基_5·(1Η_咪唑基-4_茱甲基丄^基]甲磺醯胺，蹩 酸鹽
實例1 1 A 1^·咪峻_4·基（4·甲氧基-3 _硝I苯基）甲醇 以2分鐘，在氮氣下，使用乙基鎂化溴（在二乙醚中，33 毫升）處理4·硪N，N_二甲基-1H-咪唑-卜磺醯胺（3〇克， 10¾莫耳）之二氯甲燒（40毫升）溶液，擾拌30分鐘，經4_ 甲氧基-5-硝基苯甲酸（2.0克，1 1毫莫耳）處理，授拌i小 時’於0 C下貯藏1 6小時’濃縮至乾燥，經1莫耳濃产 HC1( 100亳升）處理，加熱至1〇〇 °c 16小時，冷卻至環境、w 度，經NaHC〇3中和，並經3 : 1二氯甲烷：乙醇（5χ)萃 取。使該化合物萃取物經乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮。在 碎膠上先後以10%及2 0%乙醇/氨飽和二氯甲烷使其經純 化’得到所要化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+H)+ 〇
實例1 1 B (3 -胺基-4·甲氧基苯基）（1H -咪峻-H、甲 Γ --------訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -115-
517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7______ 五、發明說明（113 ) 如實例1C處理實例11Α(3·2克，13毫升），得到所要化 合物。 MS (DCI/NH3) m/z 220 (Μ+Η)+ 〇 實例1 1 c 11111:[輕基-5-(111-咪唑-4-基）甲基1_2-甲％^^基}甲 磺醯胺，反丁烯二酸鹽
I 以10分鐘，使用甲磺醯氯（0.56毫升，7.2亳莫耳）處理實 例11Β(1·5克，6.8毫莫耳）之8 : 1吡啶：二氣甲烷（45毫升） 溶液，並濃縮該混合物。在矽膠上使用8 : 1 : 1醋酸乙 酯：H2〇 : HCOOH使該殘留物進行純化，得到該所要化合 物之甲酸鹽，使其轉化成該游離態鹼，以矽膠20〇/〇乙醇/氨 -飽和二氯甲烷使其轉化成所要化合物，並使其轉化成該反 丁烯二酸鹽。 熔點90-93°C(泡沫）； iH NMR (300 MHz, DMSO-d6) J 2.93 (s，3H)，3.80 (s, 3H)， 5.57 (s，1H)，6.61 (s5 1H)，6.72 (s5 1H)，6.99 (d，1H), 7·18 (dd，1H)，7.30 (d，1H)，7.55 (d，1H)，8.72 (bs，1H); MS (DCI/NH3) m/z 298 (M+H)+。 C12H15N304S C4H4O40.75 (C2H60)之分析計算値：C，47 75; Η, 5·56; N，10.78。實測値：C，47.40; H，5·32; N，10.52。
實例1 1 D N-[5_(1H -咪唑·4·基甲基）-2 -甲氧基笨某i甲磺醯胺，鹽 酸鹽 以三乙基矽烷（3毫升，2 0毫莫耳）處理實例丨丨c游離態鹼 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —Γ—^----------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明說明（114) (〇·59克，2.0毫莫耳）之三氟醋酸，擾拌3〇分鐘並濃縮至乾 燥。在矽膠上使用1 0 %乙醇/氨·飽和二氯甲烷使該殘留物 進行純化，得到所要化合物，使其轉化成該鹽酸鹽。 熔點 206-208°C ; 1h NMR (300 MHz，DMSO-d6) β 2.91 (s，3H)，3.76 (s，3H), 3.93 (s，2H)，6.99 (d，1H)，7.07 (dd，1H)，7.10 (d，1H)，7.37 (d，1H), 8.84 (s，1H)，8.97 (d，1H)，14.33 (bs，2H); MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H)+ ;
Ci2H16C1N303S 之分析計算値：c，45·35; H，5.07; N，13.22 。實測値：C，45.45; H，5·27; N，13.05。
實例1 1 E N_[2-經基-5-(lH-咪峻-4-基甲基）苯基1曱續醯胺，鹽酸 鹽 如實例2處理實例1 1 D，得到所要化合物。 熔點 167_169°C ; lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) ^2.94 (s? 3H), 3.92 (s, 2H), 6.87 (d，1H)，6.96 (dd，1H)，7.10 (d，1H)，7·40 (s, 1H)，8.77 (s，1H)，9.00 (s，1H)，9_93 (s，1H)，14.31 (bs，2H); MS (DCI/NH3) m/z 268 (M+H)+ ；
ChHmCINsOsS 之分析計算値：C，43.49; H，4·65; N， 13.83。實測値：C，43.58; H，4.76; N，13.80。 實例1 2 Ν-[5·(1Η -咪唑-4·基）-5,6,7,8-四氫-1-茬基1乙磺醯胺， 順丁晞二酸鹽 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —：—---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 ______B7___ 五、發明說明（115)
實例1 2 A 生 ( 5 ·硝基-3 · 4 -二氫 1 ·荃基） 1 η -咪4 以4分鐘使用乙基鎂化溴（在二乙醚中3〇莫耳濃度，42 耄升）處理4_碘-1_三苯甲基“Η_咪唑（5·5克，13毫莫耳） (由 Kirk，K.J· Heterocyclic Chem_ (1985)，22, 57-59所述製成） I二氯甲烷（50毫升）溶液，攪拌3〇分鐘，經硝基莕滿酮 (由 Zhang，MJ· Amer. Chem. SoC，（1994)，116, 4852-4857 所 述製成）處理，攪拌6小時，經氯化銨溶液（5 〇毫升）處理， 並經二乙醚（300毫升）及醋酸乙酯（50毫升）之混合物萃 取。離析該有機層，經二氯甲烷（500毫升）處理，以溶解該 產物，使其開始晶化，經乾燥（MgS〇4)，過濾，濃縮，經 三氟醋酸（80毫升）處理，攪拌48小時，濃縮成一種油，經 碳酸氫鈉溶液中和，並經二氯甲烷萃取2次。使該化合二 氯甲燒層經乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮。在矽膠上以梯度 爲5%-10%之曱醇/二氯甲烷純化該殘留物，得到所要化合 物0 MS (DCI/NH3) m/z 242 (M+H). 0
實例1 2 B 4-(5-硝基-3,4_二氫-1-茬基）-^-咪唑-1-羧酸第三-丁酯 以二碳酸二_第三-丁酸（3.4克，16毫莫耳）處理實例 12Α(1·9克，7.9毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（25亳升）之 溶液，於環境溫度下攪拌2小時，加熱至5 0。(： 1 5分鐘，經 冷卻，經二乙醚（250毫升）稀釋，以水（2x，100毫升）洗 滌，以鹽水洗滌，經乾燥（MgS04)，過濾並濃縮。在矽膠 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - -- -------Φ--------訂-------- f請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 線- 517050 A7 B7 五、發明說明（116) 上以3 : 1己烷··醋酸乙酯使該殘留物進行純化，得到所要 化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 342 (M+H)+。
實例1 2 C 生^(5_胺基-1，2,3,4-四氳-1-莕基）-1!1-咪唑_1_」1藥第三- 丁酯 除了以醋酸乙酯取代甲醇作爲溶劑不同外，如實例1 C處 理實例1 2 B。在砍膠上以1 : 1己燒：醋酸乙酯使該殘留物 進行純化，得到所要化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)、
實例1 2 D ^[5-(1!1-咪唑-4_基）_5.6.7,8-四氫-1-莕基1乙磺醯胺， 順丁烯二酸鹽 以吡啶（0.20毫升，2.5毫莫耳）與乙磺醯氯（0.087毫升， 0.91毫莫耳）連續處理實例12C(260毫克，0.83毫莫耳）之 二氯甲烷（5毫升）溶液，攪拌1 6小時，經三氟醋酸（3毫升） 處理，攪拌30分鐘並濃縮。在矽膠上以梯度爲5 %-10 %乙 醇之氨-飽和二氯甲烷使該殘留物進行純化，得到一種固 體，使其轉化成該順丁烯二酸鹽，得到所要化合物。 熔點 129-132°C ; NMR (DMSO-d6) ά 1.28 (t, 3H), 1.67-1.85 (m, 2H), 1.87-2.06 (m，2H)，2.83 (t，2H)，3.13 (q，2H)，4.30 (t，1H)，6.05 (s, 2H)，6.80 (d，1H)，7.12 (t，1H), 7.16-7.23 (m，2H); MS (DCI/NHs) m/z 306 (M+H)+ ； -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5l7〇5〇 A7 B7 五、 發明說明（ 117 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ci5H19N302S.C4H4〇4之分析計算値. 9.97。實測値：C，54 24;H, 5·53 ，54·15; H，5.50; N， 5 ^·〇7 〇 tMl± ^^，6,7,8-可^5-(1-甲基-1H-吃 ~基[1-荃基1甲 續酸胺’鹽、
實例1 H 基-Ν·[5-11^甲基-1H-咪峻y π 氫·卜菩基1 如實例4 A與4 B處理實例8 B，得刭』 要產物。 σ更核性異構物之所 MS (DCI/NH3) m/z 394 (Μ+Η)+。 實例1 @ ^5’6’7’8_^〔^_(1-^：-丄1^咪唑-4-某11_蓁基1甲 續縫胺，鹽_鹽 如實例1 C處理實例1 4 A，得到所要產物，使其轉化成該 鹽酸鹽。 熔點 130-135°C ; lU NMR (DMSO-d6) ά 1.68-1.79 (m9 2H), 1.93-2.03 (m? 2H)? 2.88 (t，2H)，3.03 (s，3H)，3.79 (S，3H)，4.33 (t，1H)，6.87 (d， 1H)，7.15 (t5 1H)，7.20-7.26 (m，2H)，9.01 (s，1H)，9.06 (s5 1H)? 14.57 (bs, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+ ; C15H19N3O2S.HC1.0.5H2O之分析計算値：C, 51·35; H，6.03; N，11.98。實測値：C，51.10; H，5.98; N，11.82。 •120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —；—1---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（118) 實例1 5 二[5,6,7-8-四氪-5-(111-咪唑-4-基）-1_莕基卜>^_甲基1
續醯胺，順丁烯二酸鹽 實例1 5 A ^-(5-氧基_5,6,7，8圆四鼠_1_奈基>)甲辱~酸胺 如 Meyer，M.d. J. Med. Chem. (1997)，40，1049-1062 中所 述之方法處理5_胺基_1-莕滿酮（Itoh，K. Chem. Pharm. Bull. (1984)，32, 130-151)，得到所要產物。
實例1 5 B U甲氧基甲基）_Ν·(5_氧基-5,6,7,8-四氫_1-萘基）甲磺 醯胺 於氮氣氛下，以5分鐘一部份一部份使用氫化鈉（0.74 克，18毫莫耳）60%分散液處理實例15Α(4·0克，17毫莫 耳）之無水DMF(40亳升）溶液，攪摔45分鐘，、冷卻至〇 ，經氯甲基甲醚（1.3毫升，18毫莫耳）一滴滴處理，於環 境溫度下攪掉2小時，經冷水（250毫升）處理，並經二乙醚 (3 X)萃取。以水洗滌該化合二乙醚萃取物，以鹽水洗滌， 經乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮。在矽膠上以1 : 1己烷：醋 酸乙酯使該殘留物進行純化，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 265 (M+NH4)+。
實例1 5 C U·二甲基-4-{5-『（甲績酸基）胺基卜3,4_二氫-1-荅基1- 1 Η -味咬· 1 -橫酸胺 如實例3 Α處理實例1 5 Β，得到所要產物。 -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---------------訂---------線* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（119) MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+。
實例1 5 D N，N-二甲基_4_{5_『（甲磺醯基）胺某l· 1，2,3,4_U^·卜莕 基卜1 Η -咪唑-1 _碏醯胺 如實例1 C處理實例1 5 C，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 399 (Μ+Η).。
實例1 5 E 也N_二甲基二4-{5-[甲基（甲磺醯基）胺基1-12· 四氫· 1-莕基1-1H-咪峻·〗·續酿胺 於氮氣氛下，以60%氫化鈉（0.033克，0.83毫莫耳）處理 實例15D(0.30克，0.75毫莫耳）之無水DMF(3毫升）溶液， 攪拌15分鐘，經碘甲烷（0.056毫升，〇·9〇毫莫耳）處理，擾 拌16小時，經二乙醚（100毫升）稀釋，以水洗滌，以鹽水 洗滌，經乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮。在矽膠上以醋酸乙 酯使該殘留物進行純化，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 413 (M+H)+ 〇
實例1 5 F Ν·[5·(1Η_咪唑-4_基）-5,6,7j_四氳 1 -芏其卜N_甲基甲 續醯胺，順丁嫌二鹼鹽 使實例15Ε(0·28^;克，0.68亳莫耳）之1莫耳濃度沉1(1〇 毫升）及THF( 10毫升）溶液回流48小時，冷卻至環境溫 度，經二氣甲烷處理，以碳酸氫鈉溶液洗滌，經乾燥 (MgS〇4)，過濾並濃縮。在矽膠上以4%乙醇/氨·飽和二氣 甲坑使邊殘留物進行純化，得到一種固體，使其轉化成該 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ijI11------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線在 517050 A7 ______ 五、發明說明（12Q) 順丁晞二酸，得到所要產物。 熔點 146_147°C ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H NMR (DMSO-d6) d 1.67-2.07 (m, 4H), 2.70-2.86 (m9 1H), 2.87-3.01(111，111)，3.08與3.09(8及5，311)，3.12與3.13(5及8, 3H), 4.24-4.35 (m5 1H), 6.05 (s? 2H), 6.94 (t? 1H), 7.13-7.24 (m，2H)，7.37 (d，1H)，8.85 (s，1H); MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+ ; C15H19N302S.C4H4〇4之分析計算値：c, 54 15; H，5 5〇; n, 9.97。實測僖：C5 54·15; H，5.67; N，9.77。 實例1 6 β _ [ 5，6，7，8 _四氫_ 5 ( 1 η -咬咏· 4 基）_ 1 · 1：農1乙醯胺，順 丁烯二酸鹽 除了以醋酸酐取代乙磺醯氣不同外，如實例丨2D處理實 例1 2 C，得到所要產物，使其轉化成該順丁烯二酸鹽。 熔點 159-160〇C ; lH NMR (DMSO-d6) ^ 1.67-1.86 (m? 2H)? 1.88-2.04 (m9 2H)? 2.06 (s，3H)，2.68 (t，2H)，4.30 (t，1H)，6.05 (s，2H)，6.73 (d， 1H)，7.19 (t，1H)，7.21 (s，1H)，7.30 (d，1H)，8.86 (s，1H)， 9.22 (s，1H); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+H)+ ; C15H17N3O.C4H4〇4之分析計算値：C，61.45; H，5.70; N， 11.31。實測値：C，61.47; H, 5.87; N，11.33。 實例1 7 2,2,2-三氟-1^_丨5-(111_咪唑-4-基）-5,6,7.8-四氫-1-莕 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7 五、發明說明（ 121 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 碁]乙醯硬希二酸見 除了以三氟醋酸酐取代乙磺醯氯不同 理以，得到所要產物，使其轉化成該順丁^實例—處 熔點181_182°C ; 〜^鹽。 ^NMRCDMSO-d^.^KSs (m, 2H, 2-65 (t, 2H), 4.33 (t, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.93 (dd ' ； ^ 7.23 (m，3H)，8.83 (s5 1H)，10.92 (s，1H) ; )，]6- MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+ ; c15h14n3of3.c4h4o4之分析計算値· c 53 6s l，〕乂H，4 27· N 9.88。實測値：C，53·53; H，4 17;N 9 87。 ·，， 實例1 8 M5,6,7,8·四氫-5_n 旦基乙 磺醯胺，順丁烯-酹赞 除了以異丙基磺醯氯取代乙磺醯氯不同外，如實例U D 處理實例12C，得到所要產物，使其轉化成該順丁烯二酸 鹽。 _ 熔點 124_125°C ; lU NMR (DMS0-d6) ^ 1.30 (d5 6H), 1.69-1.83 (m? 2H), 1.89. 2.02 (m，2H)，2.83 (t，2H)，3.25-3.36 (m，1H)，4.28 (t ih) 6.04 (s，2H)，6.79 (d，1H)，7.10 (t，1H)，7.16-7.23 (m，2H) 8.82 (bs? 1H)? 8.94 (s9 1H)； ’ ’ MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+ ; Ci6H21N3OS.C4H4〇4之分析計算値：c，55.I6; H，5 79. n 9.65。實測値：C，55.12; H，5.82; N，9.56。 ’ -124- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------ 訂---------線秦 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（122) 复例1 9 Ν-[4-(1Η·咪吐_4-基）·3，_4-二氫- 2H -色烯_8_基1甲續醯
胺，順丁烯二酸鹽 免例1 9 A 4 ( 8 -硝某_ 2 Η _色烯-4 -基） Η -呔毗 如實例12Α處理8 -硝基色滿-4-綱（Chakravarti，D.J. Indian Chem. Soc. (1939)，16, 639-644)，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 244 (M+H)+ 0
實例1 9 B 4-(8硝基- 2H -色晞-4 -基）_1H_咪咬-l-瘦酸第三· 丁酉旨 如實例1 2 A處理實例1 9 A，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 344 (M+H)+ 0
實例1 9 C 4-(8 -胺基·3,4 -二氫 _2H -色烯- 味 4-1-棱酸第 三-丁酯 除了以醋酸乙g旨取代甲醇作爲該溶劑外，如實例1 C處理 實例1 9 B，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)+。
實例1 9 D 1^'[4-(111-咪峻-4-基）-3,4-二氫_211-色烯-8-基1甲磺醯 胺，順丁烯二酩睡 除了以甲橫酿氯取代乙橫酸氯不同外，如實例12D處理 實例1 9 C ’得到所要產物，使其轉化成該順丁烯二酸鹽。 熔點 172-174°C ; -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —-—---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明（） 1H NMR (DMSO_d6) d 2.22 (m，2H)，2.99 (s，3H)，4.25 (m， 2H)，4.40 (t5 1H)，6.06 (s，2H)，6.78 (dd，1H)，6.83 (t，1H)， 7.16 (dd，1H)，7.29 (s，1H)，8.80 (s，1H)，8.88 (s，1H); MS (APCI+) m/z 294 (M+H)+ ; C13H15N303S.C4H404之分析計算値：c，49 87; H，4 68; N 10.26。實測値：C，50.03; H，4.88; N, 10.24。 實例2 0 >^-[5,6,7,8-四氫-5-(1只-咪唑_4-基）-1-莕基卜2.2,2-^：^
氟乙續驗胺，順丁烯二酸鹽 實例20 A 4-(5-{『2,2,2-三氟乙基）續醯基~|胺基}_1,2,3,4-四氤-1二 審基）-1Η -咪唑-1·#酸第三-丁酯 除了以2,2,2 -三氟乙磺醯氯取代乙磺醯氯不同外，如實 例33 A處理實例12C，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 460 (M+H)+。
實例2 0 B ^[5,6,7,8-四氫_5-(111_咪唑_4-基）_1_基基卜9_^1^ 氟乙確醯胺，順丁烯二酸鹽 攪拌實例2 0 A之三氟醋酸（1 〇毫升）溶液丨5分鐘，經濃 縮，溶解在5 : 1甲醇：水（6毫升）中，並施用離子交換樹 脂（2 5克Dowex® 50 X 8-200離子交換樹脂）。以水洗滌該樹 脂直到中性爲止，以甲醇洗滌，然後使用5%氫氧化銨之 1 _ 1甲醇· 一氯甲燒溶液自該樹脂沖洗所要產物。使該含 有餾份之產物進行濃縮，得到一種固體，使其轉化成該順 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — Ji —------备--------訂---------線· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7
五、發明說明（124 ) 丁綿·二酸鹽，得到所要產物。 熔點 138-140°C ; H NMR (DMSO-d6) d 1·68-1·82 (m，2H)，1.90-2.05 (m，2H)， 2.81 (t，2H)，4.30 (t，1H)，4.52 (q，2H)，6·05 (s，2H)，6·88 (d， lH)，7.10-7.20(m，2H)，7.21(d，lH)，8.83(s，lH)，· MS (DCI/NH3) m/z 360 (M+H)+ ;
Ci5h16n3o2sf3.c4h4o4之分析計算値·· c，48 〇〇; H，4 24; N， 8.84。實測値：C，47.99; H，4.35; N，9.09。 實例2 1 H3-(1H_咪峻-4_基甲基）笔基1甲磺醯胺，_ 丁烯 '醴鹽
實例2 1 A id：择基（3·硝基苯基）甲基lrN，N_二甲某_1H呋吨_卜磺 醯吃 除了以3 -硝基苯甲醛取代6 -甲氧基_ 5 _硝基_丨_萘滿酮不 同外，如實例1 A處理，得到所要產物。
實例2 1 B 4-[(3_胺基苯基）（幾基）甲基ι_ν，Ν -二甲基_1H_咪峻-1- 續酸胺 除了以醋酸乙酯取代甲醇不同外，如實例1 C處理實例 2 1 A，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H)+。
實例2 1 C i"(3_胺基芊基）-Ν，Ν·二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺^ 以三乙基矽烷（3.5毫升）處理實例21Β(0·72克，2·4亳莫 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^ ---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 ^ A7 B7 " —----1----------- ---— 五、發明說明（125) 耳）之三氟醋酸（2 0毫升）溶液，回流3小時並經濃縮。在碎 膠上使用2 %乙醇/氨-飽和二氯甲烷使該殘留物進行純化， 得到一種產物，在矽膠上使用醋酸乙酯使其純化，得到所 要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 281 (M+H)+ 〇
實例2 1 D j二[3-(lH -咪峻-4-基甲基）苯基1甲確驗脉，順丁烯二酸躏 以吡啶（0.19毫升，2.4毫莫耳）處理實例21(：(〇.22克， 〇·78毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）溶液，經甲磺醯氯（〇 〇67 毫升，0.86毫莫耳）處理，攪拌1小時，濃縮至乾燥，經1莫 耳;辰度HC1 (5毫升）及四虱吱喃（2¾:升）處理，回流2小時並 濃縮。在碎膠上先後以10〇/〇及20〇/〇乙醇/氨-飽和二氯甲燒 使該殘留物進行純化’得到一種產物，使其轉化成該順= 烯二酸鹽，得到所要產物。 熔點 142-144°C ; 4 NMR (DMSO-d6) d2.99 (S，3H)，3.99 (s，2H)，6 〇5 (s，2h) 6.98 (d，1H)，7.08 (m，2H)，7.30 (t，1H)，7.39 (s，1H)，8.83 (s’ 1H)，9.75 (s, 1H) ; ’ ’ S’ MS (DCI/NH3) m/z 352 (M+H)+ ;
CnHuNsC^S.C^I^C^之分析計算値：c 49w „ ? ^ 4.06; ]Sf 11.44。實測値：C，49.02; H，4·67; N，11.24。 ’ 實例2 2
-128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I J---「I-------------訂---------線^^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 126 五、發明說明（ λΐ112_Α 4 (7 硝 1 Η -茹-1 莘、_ Η 呔吨 如實例26Β處理4_硝基茚滿酮（Hasbun，j A J Med chem. (1973)，16，847-847)，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 228 (M+H)+ 〇
實例2 2 R 4·Γ丄I·硝基 1 H 印-3 _蓋丄唑-i _羧酸第三丁酯 如實例38C處理實例22A，得到所要產物。 實例2 2 4-(土-...肤基_2,3-二氯_111二!^1^1二111_咪唑_1_羧酸第三 -丁酯 除了以醋酸乙酯取代甲醇不同外，如實例1(：處理實例 22B，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+ 〇
t n 2 2 D Ν-[1_(1Η·咪唑-4-基）_2,3 -二蠢· ！ u 斗 朴 1 印-4-基1甲續酿 胺，員丁烯二^^ 除了以甲磺醯氯取代乙磺醯氯， τ 亚以三乙胺取代吡啶不 同外，如實例i 2 D處理實例2 2 C，捏r 仏々、、is ^ 件到所要產物，使其轉 化成？茨順丁烯二酸鹽。 熔點 168-169X：; 'H NMR (CD3OD) δ2ΛΊ (m, 1H), 2 64 . (m，1H), 2.97-3.09 (m， 1H)，3.01 (s，3H)，3.19 (m，1H)，4.62 “ 02 (t，1H)，6.25 (s，2H)， 6.95 (d，1H)，7.23 (t5 1H)，7.29 (d5 1H、，， H)，7.31 (d，1H)，8.75 (d， -129 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —j —：-------------—訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1H); MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)h C13H15N302S.C4H4〇4之分析計算値：c 51 9〇; H，4 87; N， 10.68。實測値：c，52.12; H，4·72; N，10.57 實例2 3 土[5,6,7,8-四氤-5_(1!1-咪吨_4_基）-4-甲基_1-基基1甲
績醯胺，順丁烯二酸鹽 實例2 3 A K4 -甲基·5·氫基_5·6·7·8 -四氫·1·苯基）甲磺醯胺 以峨啶（0.35毫升，4.3毫莫耳）處理5-胺基-8-甲基荅滿 酮（De, Β· Synth· Commum. (1988)，18, 481-486)(0.25 克， 1.4¾莫耳）之二氯甲烷（7毫升）溶液，經甲磺醯氯（〇12毫 升’ 1.5毫莫耳）處理，於環境溫度下攪拌ι·5小時，經氯化 銨水溶液（2〇毫升）處理，並經二氯甲烷（4 χ 25毫升）萃 取。以鹽水洗滌該化合二氯甲烷萃取物，經乾燥（Na2S〇d 並濃縮。在矽膠上以1 :丨醋酸乙酯：己烷使該殘留物進行 純化，得到所要產物。 MS (APCI+) m/z 244 (M+H)+。 實例2 3 Β Ν··-Χ·甲氧基曱基）-Ν-(4 -甲基-5 基）甲續醯胺_ 如實例15B處理實例23A，得到所要產物 MS (APCI) m/z 298 (M+H).。 實例2 3 C -130- 張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --ί---^---------------訂--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 128 五、發明說明（ 1·[5-(1Η·咪唑-4·基）-4 -甲基_7,8_二氫-1-萁基1甲磺醯 於氮氣氛下，以4分鐘，使用乙基鎂化溴（0.33毫升，1.0 毫莫耳）處理4·碘-1-三苯甲基·1Η·咪唑（0.44克，1.0毫莫 耳（如 Kirk，Κ. J.J. Heterocyclic Chem. (1985)，22, 57-59 中所 述製成）之二氯甲烷（5毫升），攪拌1小時，冷卻至〇°C，經 實例23B處理，於環境溫度下攪拌2小時，經水處理，並經 醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃取。以鹽水洗滌該化合醋酸乙酯 萃取物，經乾燥（Na2S〇4)，濃縮，經三氟醋酸（20亳升）處 理，攪拌1.5小時，經水（7毫升）處理，攪摔一夜，並濃 縮。在矽膠上以7%乙醇/氨-飽和二氯甲烷使該殘留物進行 純化，得到所要產物。 MS (APCI+) m/z 304 (M+H)+。
實例2 3 D N 二 J 5,6，_7,8·四氫·5·(1Η·咪峻-4-基-甲基-1·:其1 甲 橫醯胺，順丁烯二酸鹽 如實例1C處理實例23C，得到所要產物，使其轉化成該 順丁烯二酸鹽。 熔點 192-195°C ; 4 NMR (DMS0-d6) d 1.38 (m，1H)，1.69-2.07 (m，3H)，2 01 (s，3H)，2.66 (m，1H)，2·94 (m，1H)，3.00 (s，3H)，4·31 (m 1H)，6.06 (s，2H)，6.75 (s，1H)，7.05 (d, 1H)，7.19 (d，1H) 8.92 (s，2H); ’ ’ MS (APCI+) m/z 306 (M+H)+ ; --r---Μ--------------訂---------線 ^一^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -131 - 冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297 ^^7 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（129) MS (APCI-) m/z 304 (M-H)', 340 (M+Cl)'; c15h19n3〇2S.C4h4〇4.〇.5H2 〇_25 C4C8〇2之分析計算値 c 53·〇9; H, 5.79; N，9.29。實測値：c, 52 87; h 5= n, 9.20 〇 ’ ’ 療酸胺’―龜工烯二酸鹽 如實例2處理實例26F，得到所要錢，使其轉化成該順 丁烯二酸鹽。 熔點 127-13TC ; 4 NMR (DMS0-d6) H.44 (m’ 1H)，174 (m，1H)，i 85 (π1, 1H)，1.96 (m，1H)，2.62 (m，1H)，2.91 (m，1H)，2·95 (s，5H)， 4.29 (d，1H)，6.04 (s，2H)，6.66 (d，1H)，6.85 (s，ih)，7.07 (d， 1H)，8.75 (S，1H)，8.85 (s，1H); ’ MS (DCI/NHs) m/z 308 (M+H)+ ;
Cl4Hl7N302S·C4H404之分析計算値：c,4999·H513.N， 9.72。實測値：C5 49·96; H，5.21; N，9.60。 實例2 5 士[5,6,7,8-四氫-(11!-咪唑_4-某>>-4-甲氣某-1-苯基1乙 磺醯胺，順丁嫌二酸鹽 如實例1 2 D處理實例2 6 D，得到所要產物，使其轉化成 該順丁烯二酸鹽。 熔點 149-151°C ; 1h NMR (DMSO_d6) J 1.28 (t，3H)，1·42 (m, 1H)，1·74 (m， 132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） — T--^---------------訂--------- (請先間讀背面之注意事頊爯填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 ______ B7 五、發明說明（13Q) 1H)，1_84 (m，1H)，1.98 (m，1H)，2.66 (m，1H)，2.94 (m，1H)， 3·08 (q，2H)，3.63 (s，3H)，4.33 (d，1H)，6.04 (s，2H)，6.78 (s5 1H)，6.84 (d，1H)，7·02 (d，1H)，8.83 (s，2H) ·， ’ MS (DCI/NHs) m/z 336 (M+H)+ ; C16H21N302S.C4H404之分析計算値：c，53 21; H，5 % & 9.31。實測値：C，53.11; Η, 5·72; N，9.14。 實例2! 氫-丄LH_咪峻甲氧基芏葚1审 續醮胺，順丁歸·二醢鹽 實例26! 8 -甲氧基 _5·硝基- 使8-甲氧基-1·萘滿酮（2·26克，13毫莫耳）（如chatterjee， Α·在 Tetrahedron，（1980)，36, 2513_2520 中所述製成）之醋酸 肝（11 ·5毫升）溶液冷卻至〇 C，以1小時經發煙硝酸（〇 9〇毫 升）之醋酸（0.70毫升）混合物一滴滴處理，於〇°c下擾拌1.5 小時，經水（150亳升）處理，並經二乙醚（3〇〇毫升）萃取。 以水（15 0宅升）洗滌'该二乙酸層，以碳酸氫鈉溶液（3 X )洗 滌，以鹽水洗滌，經乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮。在矽膠 上先後使用梯度爲2 __ 1，3 : 2，及1 ·· 1之己院：醋酸乙 酯使該殘留物進行純化，得到如更多極性異構物之所要產 物。 熔點 65-71°C ; lU NMR (CDC13) d 2.09 (m, 2H)? 2.68 (7, 2H), 3.21 (t9 2H)? 4.00 (s，3H)，6.96 (d5 1H)，8.13 (d，1H); -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --^---_----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 131 五、發明說明（） MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+H)+。
實例2 6 B
4 - ( 8 •甲—氧基_5_硝基_3,4·二氫-1-¾某Uh -吹砷 於氮氣氛下，以2分鐘使用乙基鎂化溴（ι·7亳升，5. i毫 莫耳）處理4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑（如Kirk，K J L
Heterocyclic Chem· (1985)，22，57-59 中所述製成）（2.2 克， 5·1毫莫耳）之二氣甲烷（2 0毫升）溶液，攪拌30分鐘，經實 例26Α(0·94克，4.2毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）處理，禮 拌2小時，經氯化銨溶液處理，並經二氯甲烷叉2)萃取。使 該化合二氯甲烷層經乾燥（MgS04)，過濾，濃縮，經醋酸 乙酯己烷處理，於此時，使該產物晶化1 5分鐘。經由過滤 法收集該結晶，以5 ·· 1己烷：醋酸乙酯洗滌，利用眞空乾 燥’經三氟醋酸（2 5毫升）處理，加熱至回流3 0分鐘，經濃 縮，經碳酸氫鈉溶液處理，並經二氯甲烷（x2)萃取。使該 化合二氣曱烷萃取物乾燥（MgS〇4)，經過濾並濃縮，得到 所要產物。
實例26C 4二（8 -甲氧基_5_硝基-3,4-二氫-1_莕基）-1Η-咪唑-1-#酸 第三-丁酯 以二碳酸二·第三丁酯克，4.6毫莫耳）處理得自26B之 該產物之乙腈（20毫升）懸浮液，在蒸汽浴上加熱20分鐘並 濃縮。在矽膠上以1 :己烷：醋酸乙酯使該殘留物進行純 化，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 372 (M+H)+。 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） — 4 — — —-------------- 丨IT---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（132 )
實例2 6 D £：(5-胺基____8_甲氧基_1，2,3.4-四氫-1-莕基）_丄廷^咪峻_複 敌第三-丁酉旨 除了以醋酸乙酯取代甲醇作爲溶劑不同外，如實例i c處 理實例2 6 C，得到所要粗產物。 MS (DCI/NH3) m/z 344 (M+H)+ 〇
實例2 6 E £_{8-甲氧基_5-丨（甲磺醯某>>胺基卜1，2-34_'氫_1-蓁 基}-1只-咪唑_1-羧酸第三_丁酯 以吡啶（0.34毫升，4·4毫莫耳）處理實例26D(〇5〇克， 1.5 *莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液，使其經甲磺醯氣 (〇· 17毫升，2.2毫莫耳）處理，並攪拌15小時。在矽膠上 先後以氨-飽和二氣甲烷及1〇%醋酸乙酯/氨_飽和二氯甲烷 使該混合物進行純化，得到所要產物，使其經眞空乾燥。 MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+。
實例2 6 F 續醯胺，順丁 鹽 如實例33C處理實例26E，得到所要產物，使其轉化成 該順丁烯二酸鹽。 熔點 181_184°C ; 4 NMR (_-d6H M3 (m，1H)，i 75 (m，ih)，i 85 ㈣ 1H), 1.97 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.93 (m, iH), 2.98 (s 3H) 3.64 (S,3H)，4.34 (d,1H), 6.04 (s，2H)，6.82(s，iH),6.86(d, iJ! Φ------- 丨訂----- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -135- 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 — ___B7_____ 五、發明說明（133) 1H)，7.24 (d，1H)，8.85 (s，1H)，8.87 (s，1H); MS (DCI/NHa) m/z 322 (M+H)+ ;
Ci5H19N303S.C4H4〇4之分析計算値：c，52.17; H，5.30; N， 9.61。實測値：C，51.95; H，5·34; N，9.31。 實例2 7 Ε_· [ 5，6，7,8 •四氫 ( 1 Η -咪唑· 4 - H 1 -蓁基1瑷丙醯胺，順 丁烯二酸鹽
除 了以環丙醯氯（如 King，J.F.J. 〇rg· Chem·，（1993)，58, 1128-1135所述製成），取代乙磺醯氣不同外，如實例1 2D 處理實例1 2 C，得到所要產物，使其轉化成該順丁烯二酸 鹽。 熔點 156-157°C ; 1h NMR (DMSO_d6)汐 0.88 (m，2H)，0.97 (m，2H)，1·76 (m， 2H)，1.97 (m，2H)，2.65 (m，1H)，2.87 (t，2H)，4.30 (t，iH) 6.04 (s，2H)，6.82 (d，1H)，7.12 (t，1H)，7.17 (s，1H)，7.24 (d， 1H)，8.85 (s，1H)，9.07 (s，1H); ’ MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+H)+ ; C16H19N302S.C4H404之分析計算値：c，55.42; H，5.35; N， 9.69。實測値：C，55.40; H，5.35; N，9.67。 實例2 8 N-[3-(lH_咪唑_4_基甲基）-2 -甲基笨基1甲磺醯農丄順丁
晞二酸鹽 實例2 8 A 2 -甲基-3-硝基苯甲醛 136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -τ!7--------------1T--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（134 ) 如（Pitzele，B.S.J. Med· Chem·，（1988), 31，138-144)中所 述使鄰-甲本酸經硝化並移除大部份不想要2 _甲基_ 5 _硝 基苯甲醛，得到一種2.7 : 1比率之2·甲基_3_硝基苯甲醛： 2 -甲基-5 -硝基苯甲趁^。
實例2 8 B 生-【罗莖基（2·甲基-3-硝基苯基）甲基l-N，N -二甲基-1H -咪 唑-1 -續醯胺 除了以醋酸乙酯進行再結晶純化取代層析法純化不同 外，如實例1A處理實例28Α(0·66克），得到如該硝基異 構物富集之混合物之所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 341 (Μ+Η)+。
實例2 8 C 二甲基-4·(2 -甲基-3-硝基芊基咪唑小旙醢脍 以三乙基矽烷（1·5毫升）處理實例28B之三氟醋酸（15毫 升）溶液，加熱至回流1 6小時，經冷卻，濃縮，以己嫁碾 磨，經碳酸氫鈉處理，並經二氯甲烷（x2)萃取。使該化合 二氯甲烷層經乾燥（MgSCU)，過濾並濃縮。在矽膠上以醚 使該殘留物進行純化，得到該3 -硝基異構物富集之所要產 物。 MS (DCI/NH3) m/z 325 (M+H)、
實例2 8 D U3_胺基·2 -甲基字基）-Ν，Ν·二甲基-1H·咪♦二j二續酿胺 除了以醋酸乙酯取代曱醇作爲溶劑不同外，如實例i c處 理實例2 8 C。在矽膠上以2 〇/〇醋酸乙酯/氨-飽和二氯甲燒使 -137· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —------------------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（135) 該殘留物進行純化，得到如較少極性異構物之所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H)+ 〇 jj：[3_(lH -咪吐-4-基基)二基笨基i甲磺醯胺，順丁
如實例3 1D處理實例28D，得到所要產物，使其轉化成 該順丁烯二酸鹽。 熔點 143-144°C ; lU NMR (DMSO-d6) δ 2.25 (s? 3H)? 2.96 (s? 3H), 4.02 (s, 2H)9 6.05 (s，2H)，7.05 (dd5 1H)，7.18 (t，1H)，7.22 (dd，1H)，7.26 (s5 1H)，8.83 (d, 1H)，9.12 (s，1H); MS (DCI/NH3) m/z 266 (M+H)+ ;
Ci2H15N302S.C4H4〇4之分析計算値：C，50.39; H，5.02; N， 11.02。實測値：C，50.32; H，4.86; N，10.90。 實例2 9 N-[3-(lH-咪峻-4-基甲基）-2 -甲基笨基1乙綠崎胺，順丁 烯二酸鹽 除了以乙確醯氯取代甲橫醯氯不同外’如實例31D處理 實例2 8 D，得到所要產物，使其轉化成該順丁晞二酸鹽。 熔點 146_147°C ; iH NMR (DMSO-d6) d 1.26 (t，3H)，3.25 (s，3H)，3·〇6 (q，2H)， 4.01 (s，2H)，6.05 (s, 2H)，7.02 (dd，1H)，7.17 (m, 2H)，7.24 (d，1H)，8.80 (d5 1H)，9.07 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 280 (M+H)+ ； -138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) —)------------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MW, 517050 N. Μτ A7 C13H17N302S.C4H404之分析計算値：C，51.64; Η，5·35; N 10.63。實測値：c，51.64; Η，5·08; Ν，1.045。 實例3 0 ΐ!ΐΙ1_-(1Η_咪唑-4-基甲基）苯某〗乙磺醯胺，順丁烯二酸鹽 除了以乙磺醯氯取代甲磺醯氯不同外，如實例2 1 D處理 實例2 1 C，得到所要產物，使其轉化成該順丁烯二酸_。 熔點 107_109°C ; ^ 'H NMR (DMSO-d6) d 1.18 (t9 3H), 3.08 (q5 2H)? 3 Qq , ^ y (s，2h) 6.05 (s，2H)，6.96 (d，1H)，7.08 (m，2H)，7.28 (m，1H) 7 (d，1H)，8.80 (d，1H)，9.77 (s，1H) ; ’ 7·37 MS (DCI/NH3) m/z 266 (M+H)+ ；
之分析計算値：C，5〇39. H ，n， 5.02 11.02。實測値：c，50.44; H，4.91; N，10.89。 實例3 1 β-[3 -丨1-(1H -咪峻-4_基）乙基]苯羞u橫醯胺， 酸鹽
實例3 1 A 4-[l-#k基·1_(3_硝基苯基）乙基1·Ν >了 - 1-磺醯胺 如實例1 Α處理3 -硝基乙醯苯，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 341 (M+H)+。
實例3 1 B NI:..二甲基·4_·,[1-(3-硝基苯基卜 醯胺 ~ 139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注杳W事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（137) 以三氟醋酸（3 0毫升）處理實例3 1 A，在蒸汽浴5短暫加 ，為’於環境溫度下授拌1 6小時，加熱至回流1小時，經滚 縮，經碳酸氫鈉溶液處理，並經二氯甲燒（2 x )萃取。使該 化合二氣甲烷萃取物經乾燥（MgS04)，過濾並濃縮。在矽 膠上以4 : 1醋酸乙酯：己烷，然後醋酸乙酯使該殘留物進 行純化，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)+。
實例3 1 C 1ΐ·[1_(3_胺基苯基）乙基二甲基·1Η-咪唑-1-磺氣 霞 除了以醋酸乙酯取代甲醇作爲該溶劑不同外，如實例1C 處理實例3 1 B，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H)+ 〇
實例3 1 D
[ 1 - (1Η -咪神士基）乙基·[苯基1甲磺醯胺，順丁浠二 酸鹽 以吡啶（0.U亳升，I·7毫莫耳）處理實例3lc(〇丨9克， 0·55笔莫耳）之二氣甲烷（7毫升）溶液，並使其經甲磺醯氯 (〇·65毫升，〇·83毫莫耳）處理，於室溫下攪拌“小時，濃 縮=乾燥，經2莫耳濃度HC1(7毫升）處理，回流16小時， 並;辰縮在矽膠上以1 〇 〇/〇乙醇/氨-飽和二氯甲烷使該殘留 物進仃純化’得到所要產物，使其轉化成該順丁烯二酸 鹽0 熔點 135-136X：; I I ϋ n βϋ ϋ ϋ— f^i » n I ϋ— ·1 n n «^1 一^J· ·_1 n in II ϋ π請先間讀背面M漆意事頊存填寫本頁) MW, -140- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 Α7 ------______—-- 五、發明說明（138) H NMR (DMSO-d6) d 1.55 (d，3Η)，2·98 (s，3Η)，4.02 (q， 叫，6.05 (s，2H)，6.98 (d，1H)，7.05 (s，1H), 7.08 (d, 1H)， 7.30 (t，1H)，7.47 (s，1H)，8.84 (s，1H)，9 75 (s，1H); MS (DCI/NH3) m/z 266 (M+H)+ ;
Ci2H15N302S.C4H404之分析計算値：c，5〇 39; H，5 〇2; N， 11.02。實測値：C，50.27; H，4.99; N，10.90。 實例3 3
Lth.N _丨5_(1H -咪唑-4-基)_5,6.7.8_四氤-1-芏某1乙磺 醯胺，順丁烯二酸鹽 實例3 3 A t{5 -丨（乙磺醯基）胺基ι·ι,234·四氣·i苯基卜ih_生^ -1 -瘦酸第三-丁酯 以峨淀（1.6毫升，19毫莫耳）處理實例12C (2.0克，6.4毫 莫耳）之二氣甲貌（3 〇毫升）溶液。使其經乙續醯氯（〇·91毫 升，9.6毫莫耳）處理，攪拌16小時，經二氯甲烷稀釋，益 經1莫耳濃度HC1洗滌。以二氯甲烷（2χ)萃取該水性層，並 使該化合二氯甲烷層經乾燥（MgS04)，過濾並濃縮。在矽 膠上以2 : 1 : 1醋酸乙酯：二氯曱烷：己烷使該殘留物進 行純化，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H)、
實例3 3 B 4-{(lR)-5-『（乙續驗基）胺基卜1,2,34-四氫-1_莕基}二 1H -咪唑-1·瘦酸（ + )_第三-丁 在Chirarcel OJ柱（5·〇厘米内徑，50厘米長，20微米填料） -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^------------------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（139) 上使用流率爲117愛升/分鐘之9 5 : 5己嫁：乙醇作爲流動 相，經由對掌性層析法使實例33 A鏡像異構物分離。 [從]23d +59.9 (c 1.1，CHC13)
實例3 3 C 匕）-Ν_『5·(1Η-咪唑·4_基）_5,6,7,8·四氫·1_^:某旙 醯胺，順丁烯二_骧 以三氟醋酸（5毫升）處理實例3 3 Β較快速移動鏡像異構物 (〇·26克，0.64毫莫耳）之二氣甲烷（4毫升）溶液，在蒸汽浴 上加熱1分鐘，並濃縮。在矽膠上先後使用5 %與10%甲醇/ 氨-飽和二氯甲烷使該殘留物進行純化，得到一種固體，並 使其轉化成該順丁晞二酸鹽。 熔點 129-130°C ; [從]23d(游離態鹼）+55.2 (c 1·1，1 : 1甲醇：氯仿）； 4 NMR (DMSO-d6) d 1.28 (t，3H)，1.67-1.85 (m，2H)，1·87_ 2.06 (m，2H)，2.83 (t，2H)，3·13 (q，2H)，4.30 (t，1H)，6·〇5 (s， 2H)，6.80 (d，1H)，7.12 (t，1H), 7.16-7.23 (m，2H); MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+ ; 之分析計算値：C，54.15; H，5.5〇i 9.97。實測値：C，54.03; H, 5.40; N，9.87。 實例3 4 (-)_N-丨5-ΠΗ-咪唑_4_ 基）·5,6,7,8-四氫_1-荃基1 乙^^
胺，順丁烯二酸鹽 實例3 4 A 4-{(lR)_5-『（乙磺醯胺）胺基卜1，2,3,4-四氫-1-莕毛^ -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
I Ί------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> _I 517050 A7 140 五、發明說明（ 物 [叫23d _60.4。（c 11，chci3)。
耋例3 4 B ^ 美上—5,6,7,8 -四氫-1-奈基1乙錯赫 眞丁烯二酸鹽 如實例3 3 C所述，處理實例3 4 a，得到所要產物，使其 轉化成該順丁晞二酸鹽。 熔點 129_130°C ; [從]d(游離慼鹼）_56.1。（c ! 0，丄：！甲醇：氯仿）； lU NMR (DMSO-d6) d 1.28 (t? 3H)? 1.67-1.85 (m9 2H), 1.87- 2.06 (m，2H)，2.83 (t，2H)，3.13 (q，2H)，4.30 (t，1H)，6.05 (s， 2H)，6.80 (d，1H)，7.12 (t，1H)，7.16-7.23 (m5 2H); MS (DCI/NH3) m/z 360 (M+H)+ ; C15H19N302S.C4H404之分析計算値：c，54.15; H，5.50; N， 9.97。實測値：C，54.44; Η, 5·70; N，9.97。 實例3 5 _(-) N -丨 5，6，7，8 _ 四氫-5 Π Η _ 咪唑 4 -基）· 1 _ 签基卜
2,2,2_三氟乙續驢胺 實例3 5 A 4-(5_{丨（2,2,2-三氟乙基）磺醯基1胺基1_1,厶3,4_四氫-1-签基卜1H·咪峻圓瘦酸（_)_第三酉旨 在Chiralpak AD柱（5.0厘米内徑，26厘米長，20 uDp )上 143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —「------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 使用流率爲117毫升/分鐘之94: 相，經由對掌性色層法 、兄 知作馬流動 ,4 男例2 〇 A鏡像異構物分離，得到 如孩較快速移動鏡像晟摄 ^侍到 r 構物心標題化合物。 [^] d-48.90 (〇 0.95, CHC13) 〇 ( )-N_「5,6,7.8_ra_ c. -咪唑-4_ 基 基卜 磺醯胺 、=氟醋酸(:毫升)處理實例35M0.20克，。·44毫莫耳) (一氣甲:M4笔升)落液，在蒸氣浴上加熱i分鐘並濃縮。 在砍膠上先後使用1G%與20%甲醇/氨飽和：氯甲燒使該 殘留物進行純化，得到所要產物。 熔點>260°C ; Η 丽R (DMSO-d6) d 1.61-1.83 (m，2H)，1.83-2.06 (m，2H)， 2.67-2.87 (m，2H)，4·〇6 (t，1H)，4.48 (q，2H)，6.64 (s，1H); 6.95 (d，1H)，7.08 (t，1H)，7.17 (d，1H)，7.54 (s，1H), 9.8 (bs: 1H)，11.5 (bs，1H); [a ]23D -30.2。（c 0.95，醋酸）； MS (DCI/NH3) m/z 360 (M+H)+ ; C15H16N302SF3之分析計算値·· C 50 13; H, 4.49; N，u 69。 實測値：C，50.30; H，4·52; N，11.51。 實例3 6 (+ )-1^-[5,6,7,8_四氮-5-(11^味峻-4-基）-1-篇某1- 2,2,2-三氟乙磺醯胺 如實例35B處理得自實例35 A之較慢移動鏡像異構物， 144 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --7------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（142) 得到該標題化合物。 熔點 >260°C ; [a ]23D +30.4。（c 0.97,醋酸）； lU NMR (DMSO-d6) δ 1.61-1.83 (m9 2H), 1.83-2.06 (m, 2H), 2·67·2·87 (m，2H)，4.06 (t，1H)，4.48 (q，2H)，6.64 (s5 1H)， 6.95 (d，1H)，7.08 (t，1H)，7.17 (d5 1H), 7.54 (s，1H), 9.8 (bs， 1H)，11.5 (bs，1H); MS (DCI/NH3) m/z 360 (M+H)+ ； C15H16N302SF3之分析計算値：C，50.13; H，4.49; N，11.69。 實測値：C，50.26; H，4.47; N，11.49 〇 實例3 7 Ν-{3-Π_(1Η_咪唑-4-基）乙基1苯基}乙續醯胺，順丁烯 二酸鹽 除了以乙磺醯氯取代甲磺醯氯不同外，如實例2 1 D處理 實例3 1 C，得到所要產物，使其轉化成該順丁烯二酸鹽。 熔點 >114-119°C ; lR NMR (DMSO-d6) ^ 1.17 (t9 3H), 1.55 (d9 3H), 3.07 (q, 2H)，4.20 (q，1H), 6.05 (s, 2H)，6.96 (d，1H), 7.04-7.12 (m， 2H), 7.28 (t，1H)，7.45 (s5 1H)，8.82 (d，1H), 9.76 (s，1H)， 14.00 (bs，1H); MS (DCI/NH3) m/z 280 (M+H)+ ； C13H17N302S.C4H404*0.25H20 之分析計算値：C，51.05; H， 5·52; N，10.5 卜實測値：C，51.20; H，5.53; N，10.3 卜 實例3 8 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） — ------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5l7〇5〇 經 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（143 ) ^!1^(1_^咪峻-4_基）_6,7.8.9-四氫-511_苯#卜]^^^
-1 -基1甲磺醯胺，順丁烯二酸鹽 實例3 8 A 1_硝基-6,7,8,9-四氫_511-苯并丨31環庚烯-5·^ 於_15°(：下以機械攪拌6,7,8,9_四氫·5Η_苯弁[a]環庚缔 -5 _酮（18.5克，11.5毫莫耳），並以5分鐘經濃硫酸（41亳升） 處理，攪拌10分鐘，以10分鐘，使用發煙硝酸（9亳升）與 濃硫酸（1 4毫升）之混合物一滴滴處理，於_ i 5 °c下攪拌J 5 分鐘，並小心注入冰（200克）及水（200毫升）之混合物中。 經過濾收集所形成固體，以水（1〇〇毫升，2χ)洗滌，經乾 燥並自乙醇（200耄升）再結晶化。經由過濾移除所使成固 體，並使該濾出物懸浮在矽膠上，並在矽膠上以醋酸乙 酯：己烷洗提純化，得到所要產物。 H NMR (CDC13) ci 1.78-1.87 (m, 2H), 1.97-2.06 (m? 2H), 2.74 (7, 2H)，2.98 (t，2H)，7.44 (t，1H)，7.82 (dd，1H)，7.91 (dd，1H)。 ’ ’
實例3 8 B 1_(4·硝基_6,7_ 一風- 5H -表幷丨a 庚晞_9_基）味4 如實例26B處理實例38A，得到所要產物，不需經純 化，使其進行下一個步驟。 實例3 8 ^4·硝基·6,7_ 二產烯 _9-某 V1H_ 呔 羧酸第三：^^ 除了使該混合物分開在醚與水之間，而非濃縮該二甲基 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I n n n I n n n I n Μϋ ϋ « n n n 1 I n I 一一口、 «ϋ -ϋ n -ϋ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) S. 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（144) 甲醯胺不同外，如實例3C處理實例38B。離析 ,%嘴層，經 水，鹽水洗滌，經乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮。 MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+H)、
實例3 8 D Μ!·胺基四氫_5H_笔丑基m 生唑-1-羧酸第三-丁酯 除了以醋酸乙酯取代甲醇作爲溶劑不同外，如實$
理實例3 8 C，得到所要產物。 、僉1 1 C MS (DCI/NH3) m/z 328 (M+H). 〇
實例3 8 E ^[5·(1Η_咪^1·基）_6,7,8,9~^Αζΐϋ^^ι 環庚烯 d -基1曱橫酸胺，順丁晞二酸鹽 除了以甲磺醯氯取代乙磺醯氯不同外，如實例i2D處理 實例38D，得到所要產物，使其轉化成該順丁烯二酸鹽。 熔點 162-164°C ; | ^HNMR^OD), 1.58 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 2.06 (m 1H), 2.17 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.〇〇 (m, 1H), 3.18 (m 1R) 4.54 (dd, 1H), 6.25 (s, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.26 (dd，1H)，7.29 (s，1H)，8.81 (d，1H); MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+ ; c15h19n3o2s c4h4o4 〇.5c4h8o2之分析計算値：c 54 i8; h 5·85;N，9·03。實測値：C553.97;H55 82;N，8 86。·，， 實例3 9 N-[1-(1H-电座_-4_ 基）-2,3_二^^|1^4_基1 乙磺醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------- —訂--------- -147- 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（145) 胺，順丁烯二酸鹽 除了以三乙胺取代吡啶不同外，如實例1 2 D處理實例 2 2 C，得到所要產物，使其轉化成該順丁烯二酸鹽。 熔點 148-149°C ; lU NMR (CD3OD)d 1.36 (t, 3H)9 2.16 (m9 1H), 2.64 (m? 1H), 2.64 (m，1H)，2.96-3.24 (m, 2H)，3.14 (q，2H)，4.62 (t，1H)， 6.25 (s，2H)，6.92 (d5 1H)，7.21 (t，1H)，7.29 (m，2H)，8.76 (d， 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+ ； C14H17N302S C4H404之分析計算値：C，53.06; H，5.20; N, 10.31。實測値：C，53.06; H，5.17; N, 10.30。 實例4 0 N-『5(lH咪唑_4基）6,7,8,9_四氫5H-苯并『al環庚烯 -1 -基1乙磺醯胺，順丁烯二酸鹽 如實例1 2 D處理實例3 8 D，得到所要產物，使其轉化成 該順丁烯二酸鹽。 熔點 155-156°C ; 4 NMR (CD3OD)d 1.39 (t，3H)，1.58 (m，1H)，1·73·1.92 (m, 3H)，2.05 (m，1H), 2.18 (m，1H)，2.99 (m，1H), 3.10 (q，2H)， 3.19 (m，1H)，4.54 (dd5 1H)，6.25 (s5 2H)，6.67 (d，1H)，7.13 (t，1H)，7.24 (dd，1H)，7.29 (s5 1H)，8.81 (d，1H); MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+ ； C16H21N306S C4H404之分析計算値：C，55.16; H，5.79; N， 9.65。實測値：C，55.96; H，5_67; N，9.47 ° -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --7------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（146) 實例4 1 N-H-氟-3·丄1H-咪唑-4-基甲某）笨某1甲磺醯胺，順丁烯
二酸鹽 實例4 1 A i-Ii2 -氟_5_硝基苯基U藉基）甲基卜NN•二甲基_1H咪 峻-1 -確醯胺 除了以2-氟-5-硝基苯甲醛取代6_甲氧基_5 •硝基•莕滿 酮外，如實例1 A處理，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 345(M+H)+。
實例4 1 B i-(2-氟·5-硝基苄基）·Ν,Ν_二甲基-1H_咪唑-1-磺醯胺 使實例41Α(0·45克，1_3毫莫耳）與三乙基矽烷（05克， 4·3 I莫耳）之二氟醋酸（5¾升）混合物回流6小時，冷卻至 環境溫度’經濃縮，經水性碳酸氫鈉中和並經二氣甲烷 (2x)萃取。使該化合二氣曱烷萃取物經乾燥（MgS04)，過 濾並濃縮。在矽膠上使用1 : 1醋酸乙酯：己烷洗提，使該 殘留物純化，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 329(M+H)+。
實例4 1 C K 5 -胺基氟芊基-二甲基-1H·咪唑-1·磺醯胺 除了以醋酸乙酯取代甲醇作爲溶劑不同外，實例1 C處理 實例4 1 B，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 299(M+H)+。
實例4 1 D ____ - 149- 本紙張尺度翻巾關家標準規格⑽x29Rt) . ---訂--------- S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 B7 五、發明說明（147) 咪唑·4_基甲基1甲磺醯胺，順丁象 二酸及 如實例3 1 D處理實例4 1 C，得剎k 4 丄. %判所要產物，使其轉化成 該順丁烯二酸鹽。 熔點 146-147°C ; NMR (DMSO-d,)^ 2.95 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 6.06 (s, 2H)，7·12 (m，2H)，7.21 (t，1H)，7 32 (s，間，8 75 (s, m)， 9.65 (s, 1H); ’ MS (DCI/NH3) m/z 270 (M+H)+ ;
CiiHuNsC^SF.CaHaCU之分析計算値：46 75; h，4 is· n， 10.90。實測値：C，46·63; H，4.32; N，10.85。 實例 Ν·[4_氣- 5_(1H-咪峻-4_基）-5,6,7,8·四氫-1-萘基1乙續 酿胺，順丁晞二鱗鹽 實例42Α_ 2_胺基_8_氯_3,4_二氤- ι(2Η)_基酮 以Ν_氯琥珀醯亞胺（0.49克，3.7毫莫耳）處理5·胺基-1· 莕滿酮（Itoh，Κ· Chem· Pharm. Bull· (1984)，32, 130-151 ) (0.50克，3·1毫莫耳）之二甲基甲醯胺（15亳升）溶液，攪摔 6 0小時，經水處理，並經醚（4 X 3 0毫升）萃取。以鹽水洗條 該化合醚萃取物，經乾燥（Na2S04)並濃縮。在矽膠上以1 : 1醋酸乙酯：己烷使該殘留物進行純化，得到所要產物。 lH NMR (CDCI3) ci 2.16 (m, 2H), 2.67 (m9 4H)5 3.72 (s, 2H), 6.75 (d，1H)，7.14 (d，1H); -150- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 B7 148 五、發明說明（ MS (APCI+) m/z 196 (M+H)+。
實例4 2 B ^^-(4-氣一-立二氧基-5,6,7,8-四氫_1_基基）乙磺醯胺 以吡啶（0·18毫升，2·2毫莫耳）處理實例42A(〇14克， 〇·72耄莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液，使其經乙醯氯（〇11 毫升，1 · 1 *莫耳），攪拌1 6小時，經吡啶（丨毫升）處理，經 乙磺醯氯（0.5毫升）處理，攪拌3小時，並濃縮，在矽膠上 以5 %乙醇/氨·飽和二氯甲烷使該殘留物進行純化，得到所 要產物。 MS (ESI-) m/z 286
實例42C N"4-氯 _5.·.氧二5,6,7,8-四鏡'菩羞丄1^^1^1-41^ 醯胺 如實例15Β所述，處理實例42Β，得到所要產物 MS (ESI+) m/z 332 (Μ+Η)+，349 (Μ+ΝΗ4)+ 〇
實例42D Ν:[4-氯-5·(1Η-味峻 _4-卷^蕃基 ^ 除了使該2莫耳濃度HC1混合物加熱至回流16小時，接著 使該混合物濃縮至乾燥不同外，如實例 具W 8 Β所述，處理實例 4 2 C，且不需進一步純化即可使用。 、 實例4 2 Ε N-[4 -氯·5-(1Η_ 咪唑 _4_ 基 7 k ^ --荃某J 乙磺 醯胺，順丁烯二 如實例43D所述，處理實例42D，卢、 待到所要產物，使其 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---；------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 5 ο 05 7 A7R7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（149) 轉化成該順丁烯二酸鹽。 熔點 151_155°C ; 4 NMR (DMSO_d6)d 1·28 (t，3Η、ι ^ 1.36-1.49 (m9 1H), 1.72- 2.06 (m，3H)，2.57-2.74 (m，1H) 2 / ’ · 6 (dd，1H)，3· 16 (q 2H) 4.43 (d，1H)，6.05 (s，2H)，6.80 ( / …2H)， v 5 AW), 7.31 (s9 2H) 8 81 1H), 9.12 (s，1H) ; v δ.δΐ (s, MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+ ；
Cl5Hl8N3〇2sa.c4H4〇4 0.25C4H8〇2 之分析計算値：[ 5〇·26; H，5.06; N，8.79。實測値：c，5〇.44;h，5.11;n 8.70 0 ’ ’ 實例土^
Ml[4_ 氯-5_(1H-咪唑-4_ 基）j 6 7 Q 卜 ^荃基 1 甲綠 -胺，順丁 實例 -基）甲磺醯腙 除了以甲崎醯氯取代乙確醯氯不 ,/ T . 七个问外，如實例4 2 B處理 實例42A，得到所要產物。 MS (APCI_) m/z 272 (M-Η)-。 實例4 N-H-5-氧基-5,6,7,8·四氧二^茶基甲氣其审其 甲磺醯％ 如實例15B處理實例43 A，得到所要產物。 MS (APCI+) m/z 318 (M+H)+, 335 (M+NH4)+。
實例4 3 C 152 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ _---------------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 一_____B7 五、發明說明（150) 攻二[4-氯_5-(111_咪峻-4-1)-7^^二氫-1_苯基1甲磺醯胺 除了使該2莫耳濃度HC1混合物加熱至回流16小時，然後 使该混合物蒸發至乾燥不同外，如實例8 b處理實例4 3 B， 且不需要進一步純化即可使用。 實例 U4-氯_5-(1Η_咪峻_4_基）-ϋ，7 8_四氫蓁基1甲磺 驢胺’順丁餘二酸鹽 於氫氣氛（1氣壓）下擾拌實例43C(0.16克，0.50亳莫耳） 與10%Pd/C之5 : 1四氫呋喃：5莫耳濃度HC1(6毫升）混合 物1小時’過濾並濃縮。在矽膠上以丨〇 %甲醇/氨·飽和二氯 甲烷使該殘留物進行純化，得到所要產物，使其轉化成該 順丁烯二酸鹽。 熔點 175_178°C ; 4 NMR (DMSO-d6)d 1.30-1.85 (m，2H)，1·86·2·08 (m，2H), 2.60-3.00 (m，2H)，3.06 (s，3H)，4.44 (m，1H)，6.05 (s，2H)， 6.82 (s，1H)，7·32 (s，2H)，8.80 (s，ih)，9.15 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 326 (M+H)+ ; MS (APCI-) m/z 324 (ΜΗ)' ；
Ci4H16N302SCl C4H404之分析計算値：c，48.91; H，4.56; N， 9.51。實測値：C，48.62; H，4·51; N，9.26。 實例4 4 N-[4_氟·5·(1Η -咪唑-4-基匕5,6,78_四氫_1_審基1甲續 醯胺，，JT烯二酸鹽 -153 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） ------------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（151 ) 8-氟-5-羥基-3,4·二氣_1(2H)_蓁酮 以氣化銘（21克’ 157毫莫耳）處理8_氣-5·甲氧基茶滿綱 (Owton, W.M.J. Chem. Soc.? Perkin Trans.1 (1994), 2131-2135)(7·0克，36毫莫耳）之1，2-二氯乙烷（150毫升）溶 液，回流3.5小時，冷卻至環境溫度，小心地注入4莫耳濃 度HC1(500毫升）中，攪拌16小時，經二氯甲燒（4〇〇毫升） 處理，並徹底搖晃。經由賽力特矽藻土（Celite®)過濾移除 黑色固體。離析該二氯甲烷，與該黑色固體化合，並經5 % 氫氧化鈉溶液（3x150毫升）處理。以4莫耳濃度鹽酸使該化 合氫氧化鈉萃取經酸化，並經由過濾收集所形成固體，得 到如褐色固體之所要產物。 MS (APCI+) m/z 181 (M+H)+。
實例4 4 B 三氟甲續酸4_氟_5_氧_5,6,7，j二g氫-1 :酷 於氮氣氛下使實例44Α(1·0克，5.5亳莫耳）之峨淀（3毫 升）溶液冷卻至〇°C，經三氟甲磺酸奸（1〇亳升，62毫莫耳） 一滴滴處理，於環境溫度下攪拌16小時，經2莫耳濃度Ηα (25毫升）處理，攪拌30分鐘，並經醋酸乙酯毫升） 萃取。以鹽水洗滌該化合醋酸乙酯萃取物，並濃縮。在矽 膠上以40%醋酸乙酯/己烷使該殘留物進行純化，得到所要 產物。 MS (APCI+) m/z 330 (Μ+ΝΗ4)+。
實例4 4 C
Id,苄胺基）-8 ·氟_ 3，4 酮 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------訂--------- 517050 A7 B7 五、發明說明（152) 於氮氣氛下，使三（二亞爷丙嗣）二免（0)(0.36克’ 0.34¾ 莫耳）之甲苯（136亳升）混合物經（R)-( + )-2，2’-雙（二苯基 膦基）_1，1’-聯莕（0.96克，1.5毫莫耳）處理，經第三·丁氧 基鈉（0.98克，10毫莫耳）處理，經苄胺（1.1毫升，10毫莫 耳）處理，溫熱至85°C，以45分鐘實例44Β(2·1克，6.8毫 莫耳）之甲苯（3 0毫升）溶液一滴滴處理，於8 5°C下攪拌1小 時，並經水（5 0毫升）處理。離析該有機層，並以醋酸乙酯 萃取該水性層。以鹽水洗滌該化合有機層，經乾燥（Na2S〇4) 並濃縮。在矽膠上以3 0 %醋酸乙酯/己烷使該殘留物進行純 化，得到所要產物。 MS (APCI+) m/z 348 (M+H)+，365 (M+NH4)+ 〇
實例4 4 D N- +基·Ν·(4·敦·5·氧基-5,6,7,8-四氫-1_莕基）甲續酸良 使實例44 C (0.40克，1.5毫莫耳）之二氣甲烷（9亳升）溶液 經峨啶（0_36毫升，4.4毫莫耳）處理，經甲磺醯氯（〇13毫 升，1.6毫莫耳）處理，攪拌4小時，經吡啶（〇·2毫升，2.5 Φ莫耳）處理，經甲橫醯氯（〇· 10毫升，1.3亳莫耳）處理， 攪拌1 6小時，回流9小時，冷卻至環境溫度，經水（2 5毫升） 處理，並經二氯甲烷（3x20毫升）萃取。以鹽水洗滌該化合 二氯甲烷萃取物，經乾燥（NajCU)並濃縮。在♦膠上: 1醋酸乙酯：己烷使該殘留物進行純化，得到所要產物。
實例4 4 E
N—苄基-N_『4 -氟-5-(1Η_咪唑_4_基）·7·8_三氫莕基L 甲續醯胺 -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -— — — — — — II 1T--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 517050 B7 "" __________ 五、發明說明（153) 如實例8B處理實例44D ’得到所要產物。 MS (APCI+) m/z 398 (M+H)+ 〇 社二.14-氟-5_(1只_咪峻-4-基〜^^，7,8_四氫_1^^1^ H 酸鹽 如實例1C處理實例44Ε，得到所要產物，使其轉化成該 順丁晞二酸鹽。 熔點 182-186°C ; 1h NMR (DMSO-d6) J 1.50 (m，1H)，i 76 (m，1H)，！ 95 (m， 2H)，2.70 (m，1H)，2.92 (m，1H)，3 〇2 (s，3H)，4.42 (m，1H), 6·07 (s，2H), 6.99 (s，1H)，7·05 (t，ih)，7.30 (dd，1H)，8.86 (s， 1H)，9.08 (s，1H); MS (APCI+) rn/z 310 (M+H)+ ; MS (APCI-) m/z 308 (M-H)' ;
C14H16N302SF C4H404之分析計算値：c 5〇 81; H 4 74; N 9.87。實測値：C，50.71; H，4·87; N，9.72。 實例4 5 Κ-{3_Π·(1Η·咪唑-4-基）乙烯某基}乙磺醯胺，順丁
烯二酸鹽 實例4 5 A 如實例4 6 B處理實例3 1 B，得到所要產物。 MS (APCI+) m/z 293 (M+H)+ 〇
實例4 5 B N - {3-Π-ΠΗ -咪峻-4-基）乙烯基}乙續驢胺，順丁烯二酸 -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1517050 A7 B7 154 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 除了以乙磺醯氯取代甲磺醯氯不同外，如實例3丨D處理 實例45A，得到所要產物，使其轉化成該順丁烯二酸鹽。 熔點 151-155°C ; 4 醒R (DMS0-d6) η·2〇 (t，3H)，3 n (q，2H)，5 44 (s，ih)， 5.81 (s，1H)，6.11 (s，2H)，7.15 (d，1H)，7.25 (d5 1H), 7.27 (s5 1H), 7.34 (s? 1H)? 7.38 (dd, 1H)? 8.65 (s? 1H)? 9.89 (s9 1H)； MS (APCI+) m/z 278 (M+H)+ ; MS (APCI-) m/z 276 (M-H)'； C13H15N3〇2S C4H4〇4之分析計算値：c，51.31; Η, 4·94; N, 10.56。實測値：C，51.37; H，5·07; N，10.22。 實例4 6 ^二13_[(2)-1_(111-味峰-4-甚、_9-甲氰莘'、哺甘1芊甘、Λ
續醯胺，順丁烯二酸鹽 實例46A 4二I (Ζ)-2·甲氧基_ι·(3•硝基苯基）乙烯基i_n，N -二甲基_ 1 Η -咪唑-1 ·磺醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於氮氣氛下，使氯化（甲氧基甲基）三苯基鱗（0 67克，i 9 毫莫耳）之四氫呋喃（6·4毫升）溶液經2.5莫耳濃度正-丁基 II之己烷（0·78毫升，1.9毫莫耳）溶液處理，經實例 55Β(0·67克，2.0毫莫耳）之THF(30毫升）溶液處理，攪拌 1 6小時，經氯化銨溶液處理，並經醋酸乙酯（3 X 6 0毫升）萃 取。以鹽水洗滌該化合醋酸乙酯萃取物，經乾燥（Na2S04) 並濃縮。在矽膠上以醋酸乙酯使該殘留物進行純化，得到 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（155 如較少極性異構物之所要產物。 'H NMR (CDC13) ^ 2.90 (s? 6H), 3.94 (s, 3H), 6.49 (s? 1H), 7·50 (dd，1H)，7.66 (d，1H)，7.74 (m，1H)，7·83 (d，1H)，8·12 (m，1H)，8.24 (t5 1H); MS (APCI+) m/z 353 (M+H)+ 〇
實例4 6 B 生-『（Z)-l-(3 -胺基苯基）-2 -甲氧基乙晞基1-N，N 甲基- 1ϋ_咪姝-1·磺醯胺 使實例46Α(0·15克，0.43亳莫耳）之甲醇（0.70毫升）溶液 冷卻至0C ’經濃HC1(0.35毫升）處理，經辞（0.28克’ 4.3 亳莫耳）一份份處理，於環境溫度下攪摔20分鐘，經碳酸 氫鋼水溶液（15毫升）中和，並經醋酸乙酯（4x20毫升）萃 取。使該化合醋酸乙酯萃取物經乾燥（Na2S〇4)並濃縮，得 到所要產物。 MS (APCI+) m/z 323 (M+H)+ 〇
實例4 6 C 4-(Ζ)-1_{3·[(乙確酸基）胺基1苯基}-2_甲氣基乙烯基1· N，N - 一甲基-1 Η -味峻-1 -續酸胺 使實例46Β(0·32克，0·"毫莫耳）之二氯曱烷（5毫升）溶 液經吡啶（0_24毫升，3.0毫莫耳）處理，經乙磺醯氯1〇毫 升’ 1.1耄莫耳）處理，授掉5小時，經1莫耳濃度HC1處 理，並經二氯甲说（3 X)萃取。使該化合二氯甲貌萃取物經 乾燥（Na2S04)並濃縮，得到該標題化合物。 MS (APCI+) m/z 415 (M+H)+ 〇 158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---j.------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 517050 A7 五 、發明說明（156 ) 甲氣基乙嫌某1芄其 莖醢胺·」L順丁嬌二醢_ 以1莫耳濃度HC1(15毫升）處理實例46c(〇 13克，〇 32毫 莫耳）< 四氫呋喃（1 0毫升）溶液，加熱至5 〇 〇c i 6小時，冷 卻至環境溫度，經碳酸氫鈉中和並經醋酸乙酯（2 X)萃取。 以鹽水洗滌該化合醋酸乙酯萃取物，經乾燥（Na2S〇4)並濃 縮。在矽膠上以10%甲醇/二氯甲烷使該殘留物進行純化， 知到所要產物，使其轉化成該順丁烯二酸鹽。熔點 146-148°C ; 4 NMR (DMSO-d6) β1·20 (t，3H)，3.10 (q，2H)，3.88 (s，3H)， 6.05 (s，2H)，6.81 (s，1H)，7.06 (d，1H)，7.11 (s，ih), 7.15 (d， 1H)，7.34 (dd，1H)，7.42 (s，1H)，8.81 (s，1H)，9.81 (s，1H); MS (APCI+) m/z 308 (M+H)+ ; MS (APCI-) m/z 306 (M-H)';Ci4H17N303S C4H404之分析計算値：C, 51.06; H，5.00; N， 9.92。實測値：c，51.03; H，5.05; N，9.79。 實例4 7 4^^5-( 1H_咪唑-4-基) 7，8 二氫-1-莕基1甲磺醯胺，順丁
Z (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------· 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 烯二酸鹽 除了添加該2莫耳濃度HC1後，使該混合物加熱至回流6 小時不同外，如實例8 B處理實例1 5 B。在矽膠上以1 〇 〇/0乙 醇/氨-飽和二氯甲烷使該殘留物進行純化，得到所要產 物，使其轉化成該順丁晞二酸鹽。 159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（157) 熔點 161_165°C ; lU NMR (DMSO-d6) ^ 2.28-2.38 (m? 2H), 2.85 (t, 2H), 2.98 (s，3H)，6.07 (s，2H)，6.49 (t，1H)，7 ii (d，1H)，7.19-7.29 (m， 2H)，7.61 (s，1H)，8.78 (s，1H)，9·21 (s，1H);
MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)\ 3〇7 (M+NH4)+ ; Ci4Hi5N3〇S.C4H4〇4之分析计鼻值·· c，53 33· H 4 72· N 10.36。實測値：C5 53.28; H，4·83; N，10.20。 實例立^ H 3 · (1:藉棊-1二(1 H 咪峻二基）丙基）茉某1乙磺醯胺 實例5J^ L [經基- (3 -硝基赛基）甲基U,N·二甲基-1H -咪峻-1-橫 除了以3 _硝基苯甲酸取代6 _甲氧基_ 5 -硝基_ 1 _莕滿酮不 同外，如實例1 Α所述處理，得到所要產物。 MS (DCI/NH3) m/z 327 (M+H)+ 〇
實例5 5 B jj，N_二甲基_4_(3_硝基苯甲醯基）_1H-味唑磺醯胺 使實例55Α(9·78克，30毫莫耳）與錳酸鋇（4〇克，150毫 莫耳）之甲私（毫升）混合物回流3 0分鐘。滤出該固體， 並經二嘮燒（500毫升）洗滌。使該濾出物及洗滌物化合，並 於減壓下經濃縮，得到9.7克（8 4%)標的化合物。 lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) ^ 2.92 (s, 6H)? 7.87 (t? J=9 Hz, 1H)，8.50 (m，3H)，8.59 (m5 1H)，9.08 (m5 1H); MS (APCI+) m/z 325 (M+H)+ ; MS (APCI-) m/z 359 _ -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公髮) "" —N ^------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 B7 158 五、發明說明（ (M+C1)·;
實例5 5 C 4-Π-胺基苯甲醯基）_N，N-二甲基_1互-咪唑·卜磺塗^ 添加鐵粉末（3.92克，70毫莫耳）至實例55B(3.24克，10 毫莫耳）與NH4C1(540毫克，1〇毫莫耳）之水（15毫升）及乙 醇（3 5毫升）混合物中，並使該混合物回流1小時。過濾該 混合物，以THF洗滌該固體，且於眞空下移除該化合濾出 物及洗務物，得到3克（〜100 %)標題化合物。
實例5 5 D 4-{3_『（乙橫醯基）胺基Ί苯甲驢基Ι-Ν,Ν -二甲基-1H -味峻 -1-磺醯胺 於0°C下，以乙橫醯氯（0.11毫升，11毫莫耳）處理實例 5 5 C之p比淀（3 0毫升）;表液。於▲溫下再揽掉該混合物1 $小 時，然後利用眞空濃縮。經由柱式層析法（碎膠，醋酸乙酉旨） 純化該殘餘物，得到2.31克（57%)標題化合物。 MS (APCI+) m/z 387 (M+H)+ ; MS (APCI-) m/z 385 (M-H)_ ; m/z 421 (M+C1)_ 0
實例5 5 E Ν_[3·(1Η -咪峻·4_基羧基）苯基i乙谱 以1當量濃度HC1(5毫升）處理實例55〇(193亳克，〇5古 莫耳）之二嘮烷（5毫升），甲醇（5毫升），及水（5亳升），且 使所形成混合物回3 5分鐘。使該混合物經眞空濃縮，並使 該殘留物通過Dowex® 50x8_400離子交換樹脂，並^ NH4〇H洗提。使該氨溶液經眞空濃縮，並在柱（砂膠，* 〇 -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 公釐） --7--CI---------------訂--------- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 B7 五、發明說明（159) 1 CHsCl2·甲醇）上純化該殘留物，得到85毫克（6 0〇/〇)標題 化合物。 MS (APCI+) m/z 280 (M+H)+ ; MS (APCI-) m/z 278 (M-H)_ ; m/z 314 (M+Cl)·。
實例5 5 F N_[3_(l-^基咪峻-4-基）丙基1乙碍醯胺 於0°C下，一滴滴添加2莫耳濃度乙基鎂化溴之醚（〇6毫 升，1.2毫莫耳）溶液至實例55E( 84毫克，0.3毫莫耳）之 T H F ( 1 0毫升）溶液中，並使所形成混合物溫熱至室溫6小 時。以飽和ΝΗβΙ中止該混合物反應，並利用眞空濃縮。 以5 % NH4OH作爲溶離劑使該殘留物通過Dowex® 50x8_ 400離子交換樹脂。利用眞空使該氨溶液濃縮，然後再經 由層析法（矽膠，9 : 1 CH2C12 :乙醇）純化，得到2 0毫克所 要產物。 熔點 120-124°C ·， lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.71 (t? J=7 Hz? 3H)? 1.15 (t? J=7 Hz，3H)，2.12 (m，2H), 3.04 (q，J二7 Hz，2H)，5.67 (bs， 1H)，7.09 (m，3H)，7.22 (m，2H)，7.38 (m，1H)，8.20 (bs，1H)， 9.71 (bs，1H); MS (APCI+) m/z 310 (M+H)+ ; MS (APCI-) m/z 308 (M-H)_ ; m/z 344 (M+Cl)-。 實例5 6 N-丨3_(環亞己基-(1Η·咪唑-4·基甲基）苯基1乙磺醯胺
實例56A -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Φ--------訂1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 __B7 五、發明說明（160) ilX環己基{3 -丨C乙磺醯胺基）胺基1苯基}羥曱基）_n，N -二 甲基·1Η_咪峻-1-續醯胺 於〇°C下添加1莫耳濃度玢2〇之氯化環己基鎂（1毫升，1 笔莫耳）溶液至實例55D(154毫克，0.4毫莫耳）之THF(10 毫升）溶液中，且於室溫下置留該混合物6小時。以飽和 NH4C1中止該混合物之反應，並利用眞空濃縮。以醋酸乙 醋萃取該殘留物，經乾燥（MgS04)並利用眞空濃縮。經柱 式層析法（矽膠，3 : 5己烷：醋酸乙酯）純化，得到160毫 克（68%)醇。 MS (APCI+) m/z 471(M+H)+ ； MS (APCI-) m/z 469 (M-H)"； m/z 505 (M+Cl)-。
實例5 6 B U3 -丨環己某（羥基）ih -咪唑-4-基甲基1苯基}乙磺醯胺 使實例5 6 A溶於二噚烷（1 〇毫升）中，並於回流下經2 % KOH (2毫升）處理4 8小時。使該混合物經眞空濃縮，且使 該殘留物經層析（矽膠，9 : 1 CH2C12 :乙醇，及幾滴濃 NH4OH)，得到90毫克（62%)標題化合物。 MS (APCI+) m/z 364 (M+H)+ ； MS (APCI-) m/z 362 (M-H)- ; m/z 398 (M+C1)_。
實例5 6 C N · [3-(環亞己基- (1H_咪唑-4-基甲基）苯基1乙磺醯胺 首先於0 °C下在吡啶（5毫升）中，以醋酸酐（2毫升）使實例 5 6 B經乙醯化6小時。使該混合物經眞空濃縮，然後立刻於 回流下經1當量濃度HC1( 10毫升）處理15小時。使該混合 -163- 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " " I ^------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 i、發明說明（161 ) 物經眞空濃縮，且以5% NH4〇H處理該殘留物，並利用眞 空濃縮。使該殘留物經由柱式層析法（梦膠，9 : 1 <^112(：12:曱醇）純化，得到20毫克（2 4%)所要產物。 熔點 75-7 8°C ; H NMR (300 MHz? DMSO-d6) ^ 1.16 (t, J=7Hz? 3H)? 1.55 (m, 6H)，2.06 (m，2H)，2.55 (m，2H)，3.03 (q，J=7 Hz，2H)，6.61 (s，1H)，6.80 (m，1H)，6.98 (m，1H)，7.07 (m，1H)，7.24 (t， J=9 Hz，1H)，7.55 (m, 1H)，9.72 (s，1H); MS (APCI+) m/z 346 (M+H)+ ; MS (APCI-) m/z 344 (ΜΗ)' ;m/z 380 (M+Cl)·； 實例6 1 咪峻-5-基）-5,6,7,8 -四氫-1-茬基 ι·3,5_ 二甲
基1-4·異崎处確醯胺 實例6 1 A 5-{[d5 -二甲基_4_異崎唑基）確醯基1胺基 _L2,3,4-四氫-1-莕基）_1H_咪唑_1_#酸第三丁酯 添加吡啶（0.078毫升，0.96毫莫耳）與3,5-二甲基異崎峻 4-磺醯氯（65.4毫克，0.34毫莫耳）至以手工方法攪動之實 例12C(100毫克，0.32毫莫耳）之二氯甲烷毫升）23°c溶 液中，並使該均相反應混合物靜置1 〇分鐘。利用眞空移除 該二氯甲烷。使所形成濃稠油再靜置2小時，然後在急驟 矽膠（1 : 1醋酸乙酯/己烷）上使其經層析，得到該標題化合 物（150毫克，0.318毫莫耳，>99%產率）。
實例6 1 B -164 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1^------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（162) N-[5(lH咪4_4基）5,6.7-8四氣1_苳基l_3,5_二甲 基_4_異吟峻確醯胺 以三氟醋酸（3·2亳升）處理實例61A(i5〇亳克，〇 318毫莫 耳）之二氣甲燒（1 0毫升）0 °C溶液，並擾拌1.5小時。使該反 應混合物溫熱至室溫2小時，然後冷卻至_ 2 〇 °C 1 6小時。使 該反應混合物溫熱至環境溫度，並經二氯甲燒及水稀釋， 然後經水性飽和NaHC〇3中和。分離該二氯甲燒層，並以二 氯甲fe再萃取該水性相兩次。使該化合萃取物經乾燥 (MgS〇4) ’過濾，並利用眞空濃縮。在急驟矽膠（79 : 2 0 ·· 1二氯甲燒/甲醇/氳氧化銨）上使該殘留物經層析，得 到標題化合物（87¾克，0.23毫莫耳，74%產率）。 熔點 85_210°C ; lU NMR (300 MHz, CD3OD) ά 1.67 (m, 2H), 1.98 (m9 2H)5 2.17 (s，3H)，2.29 (m，3H)，6.62 (m, 2H)，4.12 (dd，J=6.9, 6.9 Hz，1H)，6.52 (bs，1H)，7.01 (m，3H)，7.61 (d，J=1.2 Hz， 1H)； MS (APCI+) m/z 373 (M+H)+ o 實例6 3 ^[5-(111-咪唑-5-基）-5,6,7,8_四氫-1-墓基卜1-丙磺醯 先後添加吨淀（78毫升，0.96毫莫耳），及5-(iH-咪峻-4-基）_5,6,7,8-四氫-1_莕胺（30毫克，〇.〇96毫莫耳）之 CH2C12(1毫升）至1_丙績醯氯（20.5毫克，〇·ΐ4毫莫耳）之二 氯甲烷（250毫升）溶液中，利用眞空移除該ch2C12，然後於 165· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1^------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
517050 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（163) 環境溫度下溫和搖晃一夜。先後添加1.0毫升CH2C12，及 200毫克聚合物承載之三甲醇胺基甲垸（Argonaut實驗室）爻 該反應中。於室溫下，搖晃該反應3 0分鐘，收集該濾出 物，並使用二氯甲烷使該體積達到5毫升。以1 〇 %水性檸 檬酸（3x4毫升），鹽水（2x4毫升）萃取該有機層，經過遽 (Varian CE 100M)®，並利用眞空移除該溶劑。使所形成 油溶解在2毫升乙腈中，並添加0.5克Amberlyst樹脂。於室 溫下，搖動該反應72小時，並過濾。以乙腈（2x2毫升）， 甲醇（2x2毫升）洗滌該樹脂，並懸浮在2莫耳濃度甲醇系氨 (2毫升）中2小時。過濾該樹脂，以0.5毫升甲醇洗滌，然後 再經如文中所述之氨處理。使該氨及甲醇濾出物化合，並 利用眞空移除該溶劑。使用逆相製備HPLC純化該粗物質。 (6·7毫克，21.9%產率）。 lR NMR (500 MHz, DMSO-d6) ^ 0.99 (t? J=7.5 Hz, 3H), 1.67 (m，1H)，1·74 (m，3H), 1.88 (m，1H), 2.02 (m，1H)，2.74 (m， 1H)，2.79 (m，1H)，3.06 (t5 J=7.7 Hz，2H), 4.00 與 4.12 (2m， 2.4 ·· 1，1H)，6·44與6.54 (2bs，1 ·· 2.4，1H)，6·78與6.91 (2bd, 1 : 2.4, J=7.7，1H)，7.02 (m，1H)，7.10 (m，1H)，7.49與7.51 (2bs，1 : 2.4，1H)，8.85 (bs，1H)，11.70與 11.84 (2bs，2.4 : 1， 1H); MS (APCI-) m/z 319 (Μ·Η)· 〇 實例64 N -丨5·(1Η_咪唑-5-基）-5,6,7,8_四氫-1_莕基1-1_ 丁磺醯 默 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _τ ^ --------訂--------- i請先間讀背面Μ注意事頊再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（164) 除了以1-丁磺醯氯取代1·丙磺醯氯不同外，根據上述實 例63之方法製成所要產物（7.5亳克，23.5%產率）。 NMR (500 MHz, DMSO-d6) ά 0.88 (t? J=7.4 Hz, 3H)? 1.40 (m，2H)，1.69 (m，3H)，1.76 (m，1H)，1·89 (m，1H)，2.02 (m, 1H)，2.74 (m，1H)，2.79 (m，1H)，3.08 (t，J=7.7 Hz，2H)，4.00 與4.13 (2m，2 : 1，1H)，6.43 與6.53 (2bs，1 : 2，1H)，6_76 與 6·92 (2bd，1 : 2, J=7.7, 1H)，7.03 (m，1H)，7.10 (m，1H), 7.49 與 7.51 (2bs，1 : 2，1H)，8.85 (bs，1H)，11.70 與 11.85 (2bs， 2 : 1，1H); MS (APCI-) m/z 333 (M_H)-。 實例6 5 3·氣 _N -丨5-(lH-味峻-5-基）_5,6,7,8·四氮-1·答基1-1- 丙續酸胺 除了以2 -氯丙續酸氯取代1_丙續醯氯不同外，根據上述 實例63之方法，製備所要產物（7.4毫克，21.8 %產率）。 4 NMR (500 MHz, DMSO_d6) d 1.68 (m，1Η)，1.77 (m，1Η)， 1.89 (m，1H)，2.00 (m，1H)，2.18 (q，J=6.8Hz，2H)，2·80 (m， 2H)，3.25 (m，2H)，3.77 (t，J=5.0 Hz，2H)，4.05(m，1H)，6.51 (m, 1H)，6.91 (m，1H)，7.05 (t，J=7.0 Hz，1H)，7.10 (d，J=7.〇 Hz，1H)，7.51 (d，J=1.9 Hz，1H)，9·02 (s，1H)，11.72與 11.91 (2bs，1 : 2, 1H); MS (APCI·) m/z 705 (2M-H)、 實例6 6 Ν·Γ5·(1Η_咪唑 _5_ 基）-5,6,7,8_四氫-1-莕基1-1_甲某' -167- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐1 I ^------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 B7 五、發明說明（165 1 Η ·咪也 4 - 除了以1-甲基_1Η·咪峻-4_續醯氯取代^丙伽氯不同 外，根據上述實例63之方法，製成所要產物（5 〇毫 14.6% 產率）。 'H NMR (500 MHz? DMSO-d6) d 1.56 (m lm , , v u，ill)，1.64 (m，1H) 1.80 (m，1H)，1.97 (m，1H)，2.63 (m，1H)，2 67 (m，lH)，3 & (s，3H)，3.97 (m，1H)，6.34 與 6.43 (bs，1 ·· i 1H) 6 仏 1H)，6·9 (m，2H)，7·49 (m，1H)，7.57 (s，1H)，7 77 (s iHj’ 9.15 08，1印，11.67與11.82(268，1:1，1扣； ’ ’ MS (APCI-) m/z 357 (M-H)- 〇 實例6 7
醯胺 除了以苯基甲橫醯氯取代1-丙續醯氯不同外，根據上述 實例63之方法，製成所要產物（6.4毫克，18.2%產率）。 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) β 1.64 (m，1Η)，1.73 (m 1H) 1.88 (m，1H)，2·02 (m，1H)，2·63 (m，1H)，2.67 (m，1H)，4.00 與4.13 (m，2 : 1，1H)，4.43 (s，2H)，6.45 與 6.54 (2bs, 1 : 2, 1H)，6.83 (m，1H)，7.02 (m，1H)，7.10 (m，ih), 7.35 (s，5H)， 7·49與7·52 (2bs，1 ·· 2, 1H)，8.85 (bs，1H); 11.70與 11.83 (2bs， 2 : 1，1H); MS (APCI·) m/z 367 (Μ·Η)- o 實例6 8 N-[5-(1 H-咪唑-5-基）-5,6,7,8-四氫-1-¾:基卜4_甲篡茉 -168- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ---------訂---- 秦. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 _ 五、發明說明（166) 磺醯胺 除了以對-甲苯磺醯氯取代丨_丙磺醯氯不同外，根據上述 實例63之方法，製成所要產物（10 9毫克，31 〇%產率）。 1h NMR (500 MHz，DMSO_d6) J 1.50 (m，1H)，1.78 (m，1H)， 1·93 (m，1H)，2·36 (s，3H)，2·41 (m，1H)，2·46 (m，1H)，4.00 (m，1H)，6·33與6.42 (2bs，1 : 2，1H)，6.77 (m，1H)，6.86 (m， 1H)，6.92 (m，1H)，7.33 (d, J=8.1 Hz，2H)，7.48 (m，1H)，7.54 ((1，1=8.0沿，211)，9.31如，111)，11.68與11.80(258,2:1， 1H); MS (APCI_) m/z 367 (M-H)_ 〇 實例6 9 Ν-[5·(1Η·咪唑-5-基）-5·6·7,8·四氫_1-莕基卜2_甲某苽 績醯胺 除了以鄰-甲苯磺醯氯取代1-丙磺醯氯不同外，根據上述 實例63之方法，製成所要產物（ι〇·8毫克，30.7%產率）。 lR NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (m, 1Η), 1.65 (m, 1H), 1.86 (m，1H)，2.01 (m5 1H)，2.62 (s，3H)，4.15 (m，1H)，6.49 (bs，1H)，6·79 與 6.87 (m，2 : 1，1H)，6.99 (m，2H), 7.5 (m， 5H)，7.77 (d，J=5.6Hz，1H)，9.47 (bs，1H)，11.75與 11.80 (2bs， 2 : 1，1H); MS (APCI_) m/z 367 (Μ·Η)、 實例7 0 Ν·『5·( 1H -味峻-5-基）_5,6,7,8 -四氯-1-奈基1 _ 2 苯基_ 1-乙磺醯胺 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ^------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（167) 除了以（E)-2 -苯基乙磺醯氯取代1-丙磺醯氯不同外，根 據上述實例63之方法，製成所要產物（12.2毫克，33.6%產 率）。 4 NMR (500 MHz, DMSO_d6) d 1.63 (m，1H)，1.70 (m，1H)， 1·84 (m, 1H)，1.95 (m，1H)，2.80 (m，1H)，4.00 (bs, 1H)，6·45 (bs，1H)，6.89 (bs，1H)，7.01 (t，J=7.5 Hz，1H), 7.08 (m，1H)， 7.24 (d，J=15.3 Hz，1H)，7.30 (d，J二 15·4 Hz，1H)，7.42 (m， 3H)，7.49 (bs, 1H)，7.68 (m, 2H)，9.15 (bs，1H)，11.67與 11.82 (2bs，2 : 1，1H); MS (APCI·) m/z 379 (M-H)_。 實例7 1 N-丨5_(1H_咪唑-5-基）-5,6,7,8_四氬_1-莕基1_4-甲氧基 苯磺醯胺 除了以4 -甲氧基苯磺醯氯取代1-丙磺醯氯不同外，根據 上述實例63之方法，製成所要產物（3.0毫克，8.2%產 率）。 lR NMR (500 MHz, DMSO-d6) ^ 1.50 (m, 2H), 1.78 (m9 1H), 1.94 (m，1H)，2.44 (m，2H)，3·80 (s，3H)，4.00 (m，1H), 6.32 與6.42 (2bs，1 ·· 2，1H)，6.79 (m，1H)，6.87 (m，1H)，6.93 (m， 1H)，7.05 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.49 (m，1H)，7.58 (d，J=8.8 Hz， 2H)，9.24 (bs，1H)，11.67與 11.80 (2bs, 2 : 1，1H); MS (APCI-) m/z 383 (M-H)_。 實例7 2 5 -氯·Ν_『5·(1Η·咪唑-5_基）-5,6,7,8-四氫_1-莕基卜2· 170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---- 517050 A7 B7 五 、發明說明（ 168 羞度胺 除了以5-氯噻吩-2-磺醯氣取代卜丙磺醯氣不同外，根據 上述實例63之方法，製成所要產物（2 8毫克，7.4%產 率）。 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) β 1 54 (m，1H)，1.60 (m，1H)， 1.82 (m，1H)，1.93 (m，1H)，2.50 (m, 2H)，4.00 (m，1H)，6·43 (s，1H)，6.89 (m，2H)，7.02 (t，J=7.9 Hz，1H)，7.20 (d，J=4.0 Hz，1H)，7.30 (d，J=4.0 Hz，1H)，7.51 (d，J=l.l Hz，1H)，9.86 (bs，1H)，11.70 (bs，1H); MS (APCI_) m/z 393 (M-H)_ 〇 實例7 3 攻_丨5-( 1H-咪唑-5·基）·5.6，7,8 -四氫小荅基卜8 -喹啉磺 醯胺 除了以8-喹啉磺醯氯取代ι·丙磺醯氯不同外，根據上述 實例63之方法，製成所要產物（4.0毫克，10.3%產率）。 4 NMR (500 MHz，DMSO_d6) d 1.49 (m，1Η)，1.58 (m，1Η)， 1.78 (m，1H), 1.91 (m，1H)，2·58 (m，1H)，2.65 (m，1H)，3.89 與4.02(m，2 : 1，1H)，6.32與6.42 (m，1 : 2, 1H)，6.56 (m，1H)， 6.63 (m5 1H)，6.78 (m，2H)，7.47 (s，1H)，7.72 (t，J=6.4 Hz， 1H)，7.76 (dd，J=3.2，6·8 Hz, 1H)，8.25 (dd，J=1.2，6·0 Hz， 1H)，8.31 (d，J=6.4 Hz，1H)，8.58 (dd，J二 1·6, 6·8 Hz，1H)，9.2 (bs，1H)，9.13 (dd，J=l.2，3·2 Hz，1H)，11.66 與 11.80 (2bs， 2 : 1，1H); MS (APCI·) m/z 404 (M-H)_。 -171 -____ ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 B7 五、發明說明（169) 實例7 4 氯·Ν_『5_(1Η -咪峻-5-基）_5,6,7,8_四氣-1-蕃基1_ 1，3 -二甲基_ 1 Η -峨峻-4 -確醯胺 除了以5 -氯-1，3 -二甲基-4·吡唑磺醯氯取代卜丙磺醯氯 不同外，根據上述實例6 3之方法，製成所要產物（9 6亳 克，24.7%產率）。 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) d 1.55 (m，1Η)，1.82 (m，1Η)， 1.98(m，lH)，2.08(s，3H)，2.52(m，2H)，3.71(s，3H)，3.97. 4.08 (m，2 : 1，1H)，6.28與6.39 (m，1 : 2, 1H)，6.97 (m，3H)， 7.50 (s，1H)，9.45 (m，1H)，11.69與 11.84 (bs，1 : 1，1H); MS (APCI-) m/z 405 (M-H)_。 實例7 5 (丨『5·(1Η_咪唑-5-基）_5,6,7,8 -四氫-1·基某1胺基}磺 醯基）-3 -嘍吩#酸甲酯 除了以2·甲氧基羰基-3-嘧吩磺醯氯取代丨_丙磺醯氯不同 外’根據上述實例6 3之方法，製成所要產物（3.6毫克’ 9.0%產率）。 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) d 1.6 (m，1H)，1.54 (m，1H)， 1·69 (m, 1H)，1.80 (m, 1H)，2.48 (m，2H)，3.70 (s，3H)，3.86 (m，1H)，6.32 (bs，1H)，6.66 (d，J=8.1 Hz，1H)，6.72 (m，1H)， 6.81 (t，J=7_7 Hz，1H)，7.19 (dd，J=5.1 Hz，卜0.8 Hz, 1H)， 7.36 (s，1H)，7.87 (d，J=5.1 Hz, 1H)，8.89 (bs，1H)，11.58 (bs, 1H)； MS (APCI·) m/z 417 (M_H)_。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ---------訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 172-
517050 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 B7_—五、發明說明（170) 實例76 ({|~5-(1HH5 -基）-5，_ 莕基1 胺基} 隻孽棊）_4_甲基_1，3-盡酿胺 除了以2 -乙醯胺基-4-曱基-5_嘧唑磺醯氣取代丨_丙磺醯 氯不同外，根據上述實例63之方法，製成所要產物（6.3毫 克，15.3%產率）。 ln NMR (500 MHz, DMSO-d6) ^ 1.54 (m? 1H), i.58 (m 1H) 1.81 (m，1H)，1.90 (s，3H)，1.93 (m，1H)，2.13 (s，3H)，215 (s，3H)，2.56 (m，2H)，4.00 (m，1H)，6.38 (bs，1H)，6 82 (bs 1H)，6_87 (d，J=6.0 Hz, 1H)，6_96 (t，J=6.0 Hz，ih) 7 49 (d J=1.0 Hz，1H)，10.3 (bs，1H)，11.7 (bs，1H); MS (APCI-) m/z 431 (M-H)-。 實例7 7 5-氯-1^彳5-(11^咪唑-5-基）-5,6,7，^_1^^-1^^^1：; 甲基- 2,3_二氯-1-苯幷遠吩二^ 除了以5_氯_3_甲基苯幷[2,3_b]嘧吩磺釀氣取代^ 丙磺醯氯不同外，根據上述實例63之方法’製成所要產物 (5.8毫克，13.2%產率）。 iH NMR (500 MHz，DMSO-d6) d 1.36 (m，1H)，！ 42 (m ^ 1.73 (m，1H)，1.85 (m，1H)，2.29 (s，3H)，2.41 (軋叫，2 55 (m，1H)，3.97 (m，1H)，6.41 (bs5 1H)，6.87 (m，2H)，6 96 ㈣ 1H)，7.49 (d，J=〇.8 Hz, 1H)，7.55 (dd，J=〇 8, 6 8 Hz，m)， 7.96 (s，1H)，8.06 (d，J=6.8 Hz，1H)，9.9 (bs，ijj)，U 7 (bs 1H); -173- 適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^---- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) • 0 IBM— 1 ϋ I I —Bi m 一 口，> I n
Aw, 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（171) MS (APCI·) m/z 379 (M-Η)-。 實例7 8 2,2,2-三氟_1^-「3-(11^咪唑-4_基甲基）苯基1乙磺醯胺， 順丁烯二酸鹽 除了以2,2,2 -三氟乙磺醯氯取代甲磺醯氯不同外，如實 例2 1 D製備實例2 1 C，得到該標題化合物，使其轉化成該 順丁晞二酸鹽。 熔點 161-162°C ; iH NMR (DMSO-d6) d 4.00 (s，2H)，4.51 (q，2H)，6.05 (s, 2H)，7.03 (d，1H)，7.07-7.13 (m, 2H)，7.28-7.34 (m, 1H)，7.36 (d, 1H), 8.81 (d，1H), 10.46 (bs，1H)，14.10 (bs，1H); MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+ ； C12H12N302SF3.C4H404之分析計算値：C，44.14; H，3.70; N， 9.65 ° 實測値：C，44.18; H，3.72; N，9.59 〇 實例7 9 Ν-[4·(1Η -咪唑-4-基）_3,4_二氫·2Η·色烯_8 -基1乙磺醯 m_ 如實例12 d處理實例19 c，得到該標題化合物。 4 NMR (DMSO-d6) d 1.25 (t，3H)，2.05-2.30 (m, 2H)，3.01 (q，2H)，4.06 (t，1H)，4.22 (m，2H)，6.69 (s，1H)，6.74 (t，1H)， 6.89 (d，1H), 7.08 (d, 1H)，7.56 (s，1H), 8.75 (s，1H); MS (APCI+) m/z 308 (M+H)+ ; C14H17N302S之分析計算値：C，54.71; H，5.57; N，13.67。 實測値：C，54.43; H，5.63; N，13.54 ° _ 174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) I ^------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 Α7 __ _ Β7 五、發明說明（172) ϋΑ^4·4·(1Η:咪唑·土基二氫· 2H_ 斧嬌 ^_基1 乙 磺醯胺，二酸鹽 6 -氟-8·硝蓦二2,31^1Ji_4H_ 色烯 _4一酮 使濃硫酸（5毫升）冷卻至-1 5 °C，經6 -氟· 2，3 _二氫_ 4 Η _ 色烯-4-酮（1·〇克，6.0毫莫耳）處理，經7〇%硝酸（1·8毫升） 及濃硫酸（2.8毫升）之混合物處理，於〇°c下攪拌時，並 注入水中。經由過濾收集所形成固體，經水洗滌，並利用 眞空乾燥。在矽膠上以1 : 1醋酸乙酯：己烷洗提，使該殘 留物進行純化，得到該標題化合物。 MS (APCI-) 210 (Μ_Η)_。 實例8 0 Β ϋ6 _氟_4 -每基·8_ 硝基·3,4 -二氫- 2Η -色烯·_4 -某、- Ν，Ν_ 二甲基· 1 Η ·咪唑-1 -磺醯胺 如實例1 Α製備實例80 A，得到該標題化合物。
實例8 0 C 4-(6 -氟-8-硝基-2H -色綿~_4_基）-N，lNf -二甲基-1H·咪峻· 1-磺醯胺 如實例3 1 B製備實例8 0 B，得到該標題化合物。 MS (APCI+) m/z 369 (M+H)+。
實例8 0 D 4·(8-胺基-6-氟-3,4-二氣-2H -色烯·4-基、·Ν，Ν-二甲某· 1 Η -呔崦-1 -磺醯胺 -175- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（173 ) 除了以醋酸乙醋取代甲醇作爲該溶劑不同外，如實例1€ 製備實例80C，得到該標題化合物。 氟· 4 - (1 Η 咪峻-4二二氫·2H色婦 磺醯希二酸鹽 除了以乙磺醯氣取代甲磺醯氯不同外，如實例3丨D處理 實例8 0 D，得到孩標題化合物，使其轉化成該順丁烯二酸 ττΛε 鹽0 4 NMR (DMSO-d6) d 1.25 (t，3Η)，2.19 (m，2Η)，3.12 (q， 2H)，4.22 (m，2H)，4.35 (t，1H)，6·06 (s，2H)，6.62 (dd，1H)， 7.01 (dd，1H)，7.27 (s，1H)，8.69 (s，1H)，9.12 (s，1H); MS (APCI+) m/z 308 (M+H)+。 C14H16N303SF.C4H404之分析計算値：c, 48 98; H，4 57; N， 9.52。實測値：C，49.25; H，4·73; N，9.33。 實例8 1 Ν·{3_Γ(Ε)·1·(1Η -咪唑- 4- m_甲氧基乙烯基1苯某}乙
磺醯胺 實例8 1 A 4二[(Ε)-1-(3·胺基笨基）_2_甲氫某苽基卜Ν，Ν·二甲某 1 Η _咪唑 1 -磺醯胺 除了在矽膠上以9 : 1己烷：醋酸乙酯使該產物純化不同 外，如實例4 6 Β所述，處理得自實例4 6 Α之更多極性產 物，得到該標題化合物。 MS (APCI+) m/z 323 (M+H)+。 -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨^------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（174)
實例8 1 B 鱗基）胺基1苯基卜2_甲氫某乙烯基）_ Ν，Ν· 一甲基·1Η·味峻-1-續酸胺 除了保持該殘留物於室溫下77天（在此時，一部份該標題 化合物分解成未經保護之咪唑）不同外，如實例46(：所述， 處理得自實例81Α之產物。在矽膠上以醋酸乙酯洗提使其 純化，得到如較少極性產物以及更多極性產物之含該未經 保護咪峻之標題化合物。 MS (APCI+) m/z 415 (Μ+Η)+。
實例8 1 C l：l{3_f(E)-l-(lH-咪唑-4·基）-2 -甲氧基乙烯基1苯某卜 乙續酿胺 再於碎膠上以1 0 %乙醇/氨-飽和二氯甲烷洗提，使該得 自實例8 1 B之更多極性產物經純化，得到該標題化合物。 士 NMR (DMSO-d6) d 1.19 (t，3H)，3.05 (q，2H)，3.67 (s，3H)， 6.65 (d，1H)，6·85 (bs，1H)，7.07 (m，2H)，7.22-7.30 (m5 2H)， 7.58 (s，1H)，9.68 (s, 1H)，11.91 (bs5 1H); MS (APCI+) m/z 308 (M+H)+ ;
C14H17N3O3S.0.5 H20 之分析計算値：c，53 15; H, 5 73; N 13.28。實測値：C，53.25; H，5.49; N，13.28。 活體内結合分析 爲了討論從！腎上腺受體亞型，已遵照使用小寫字母以定 義分子純系，並使用大寫字母表示藥理學上所定義之腎上 腺受體之IUPHAR會議。如Knepper，等人在J· Pharm. Exp -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(21G χ 297公-- -丨 1 ^^^衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 五、發明說明（175) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ther. (1995)，274，97-103 中所述，使用[3H]·普唑辛 (prazosin )作爲放射性配位體，以放射性配位體結合分析法 評估式I化合物對於α ιΑ(鼠顎下腺），a ib(以鼠纖維母細 胞表示之大頰鼠細胞受體）及α 1 d (以鼠纖維母細胞表示之 鼠細胞受體）之特效。結果顯示在表1中。 表1 :放射性配位體結合Ki(毫微米） 實例 從1A(鼠） a lb(大頰鼠） 汉Id(鼠） 1 500 1700 482 2 36.1 2520 1260 3 991 50400 8290 4 24600 31600 31600 5 136 6140 1550 6 2080 100000 16700 7 661 100000 3780 8 176 4620 1590 9 91.0 2000 1910 10 11.50 10400 1690 11 82.2 1400 311 12 95.9 6980 1670 14 277 2020 1040 15 204 10000 701 16 520 10000 10000 17 167 10000 3300 18 1140 10000 2050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7 B7 五、發明說明（176 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19 475 10000 1150 20 253 10000 10000 21 361 1270 212 22 91.9 2030 761 23 391 10000 2670 24 712 10000 10000 25 2460 10000 10000 26 1680 10000 10000 27 531 10000 2670 28 525 10000 815 29 258 3880 678 30 135 882 279 31 837 10000 685 33 46.8 1300 1080 34 1300 10000 842 35 2180 10000 10000 36 124 10000 10000 37 772 2280 452 38 1360 10000 2540 39 22.6 2010 969 40 1340 10000 10000 41 752 1630 348 42 359 10000 2280 43 445 10000 2860 44 310 10000 3050 -179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨 1------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（177 ) 45 565 1730 971 46 553 1140 358 47 830 10000 2140 55 3650 10000 2340 56 229 15.1 1.98 61 1560 10000 10000 62 1910 10000 10000 63 1720 10000 10000 64 4150 10000 10000 65 1160 4400 5300 66 366 1130 458 67 901 2390 3740 68 5280 69 4470 10000 10000 70 430 387 353 71 1540 1050 2290 72 1510 1000 2280 73 1020 1190 2230 74 5060 75 4600 76 3210 77 650 320 111 活體内功能分析 除了移除該鼠主動脈片之内皮不同外，如Knepper,等人 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ^------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（178) 在 J· Pharm· Exp· Ther· (1995)，274，97-103 中所述，亦評定 式I化合物刺激含π 1A(鼠附睪輸精管），從ιΒ(鼠脾）及“ iD (鼠主動脈）受體之平滑肌组織收縮之能力。使用鼠尿遒如 下測試大部份該化合物之從i A功能活性。以（^〇2使紐西蘭 雄性白兔（2.0-3.5公斤）鎮靜，並殺頭。移除整個尿道，然 後立即放入具以下毫莫耳濃度之Krebs Ringer碳酸氫鹽溶液 中：120 NaCl，20 NaHC03，1 1 右旋糖，4.7 KC1，2.5 CaCl2，1·5 MgS04，1.2 KH2P04，〇·〇ι k2EDTA(其經 5% C02 : 95%02(於37°C下，ΡΗ = 7·4)平衡）。後續實驗條件 如上述其它組織使用之條件。除了輸精管分析（其中該暫時 反應使此種測定法不具實用性）外，累積激動劑濃度反應曲 線。 該活體内功能資料顯示在表2中。 表2 :激動劑組織反應（pD2) 實例 從1A(鼠尿道） Q1B(鼠脾臟） A η(鼠屯動脈） 1 <3.00* 3.02 2 7.77* 6.64 --- ___. 5 72 3 5.71* 4.89 4 4 3.51* <3.00 _______--- Λ 09 5 6.29 5.03 ---- ____ __5.48 7 <3.00* <3.00 8 6.35 5.29 ~~~—.—______ 4 37 9 6.45 <3.00 -----J —-- 181 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 B7 五、發明說明（179 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 4.67 4.19 4.19 11 6.83 5.92 6.16 12 6.20 <3.00 <3.00 14 5.25 <3.00 <3.00 15 6.16 5.65 <3.00 16 5.89 4.84 <3.00 17 6.28 5.47 <3.00 18 5.17 4.85 4.96 19 6.00 5.09 5.08 20 5.55 <3.00 <3.00 21 5.73 <3.00 <3.00 22 6.78 5.52 5.07 23 4.40 <3.00 <3.00 24 4.61 <3.00 <3.00 25 4.48 3.12 <3.00 26 4.81 4.74 <3.00 27 5.25 28 5.25 5.11 <3.00 29 5.60 <3.00 <3.00 30 6.22 6.16 <3.00 31 5.38 <3.00 <3.00 33 6.77 5.42 <3.00 34 4.55 <3.00 <3.00 35 4.09 <3.00 <3.00 36 5.73 <3.00 <3.00 182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.一------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 B7 五、發明說明（18Q) 37 5.27 38 4.72 39 7.18 <3.00 <3.00 41 4.87 42 <3.00 43 4.35 <3.00 <3.00 44 5.31 <3.00 <3.00 45 5.70 <3.00 <3.00 46 4.90 47 4.54 <3.00 <3.00 56 4.79 <3.00 67 3.97 70 4.09 73 4.75 77 4.54 78 5.05 *使用鼠附睪輸精管進行試驗 11------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經麻醉之狗之尿道内壓（IUP)及平均動脈血壓（MAP)之活 體内功能分析-評估 在這些研究中使用大於2歲並重約1 2與1 5公斤間之雌性 小獵犬（Marshall Farms，North Rose，NY)。服用任何激動劑 前至少2星期，將遙測術變換器/發射機（TA11PA-C40， Data Sciences International, St. Paul，MN)植入頸動脈中， 長期測定這些狗之動脈血壓。 -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7 B7 五、發明說明（181) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由於前一天下午已經使用硫戊塔納1 5毫克/公斤i. v · (PentothalTM，Abbott)並插入喉管，預先麻醉，所以在試驗 當天，狗已禁食。使狗自然呼吸經由Narkomed Standard麻 醉系統（North American Drager，Telford，PA)遞送之異氟倫 (isoflurane)(2.5至3體積％)及氧之混合物，以維持麻醉。將 Abbocath-TTM i.v·導管（18-G，Abbott)插入該頭靜脈内， 以投予激動劑。將遙測術接受器（RA 1310，Data Sciences) 放在每一隻狗的頭下，並與電腦化資料獲取系統（Modular Instruments Inc· (MIZ)，Malvern，PA)成爲界面，以便連續 校準記錄動脈血壓r，其經電子方法過濾以測定平均値 (MAP)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以背側橫队之姿勢放置如上述經長時間遙測術植入物麻 醉之狗，並將氣球導管插入該尿道口内，移前約15厘米， 直到頂端完全在膀胱内爲止。然後以1毫升室内空氣使該 氣球膨脹，並缓慢抽出導管，直到明顯碰到阻力（相當於該 膀胱頸）爲止。然後將該汽球之空氣放掉，並再抽出導管2 厘米。然後再使該氣球膨脹，並使其導管口與和電腦化資 料獲取系統（Modular Instruments，Inc·, Malvern, PA)成爲界 面之Gould Statham P23Dd麼力變換器連接，以測定尿道内 壓。投予增加iv劑量之試驗激動劑，並記錄各劑量對IUP 之最大影響。使各劑量之效果返回基線，然後再提供下一 個劑量。 自使5毫米Hg壓力之IUP增至最大之該劑量之所形成劑 量反應曲線可測定ED5値。亦可測定使20毫米Hg壓力之 -184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（182 ) MAP增至最大之該劑量之ED 2G値。可計算MAP ED20對 IUP ED5之選擇性比率。該MAP ED2〇對IUP ED5之選擇性比 率平均値顯示在表3中。 表3 :試驗化合物之IUP EDjl 實例 平均IUP ed5 平均MAP ED2〇 平均選擇性比MAP (毫微莫耳/公斤） (毫微莫耳/公斤） ED20/IUP ed5 8 25.5 102 4.8 9 20.4 48.7 4.4 10 >300 >300 晒 12 10.7 69.3 7.6 14 >1000 >1000 垂 15 91.9 225 2.5 16 68.4 220 3.1 17 187.7 216 1.1 19 67.1 164 2.3 20 208.9 885 6.1 21 22.7 52.3 2.7 26 653 1850 2.6 28 77.1 158 2.1 29 41.1 202 5.6 30 12.1 80.5 6.5 31 91.6 234 3.4 33 10.5 34.0 3.3 -185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨^------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517050 A7 B7 五、發明說明（183) 34 >100 >1000 36 156 508 3.6 39 4.4 5.6 1.3 44 844 632 1.0 45 273 633 2.6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 已經麻醉之狗之尿道恩力分佈之評價 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以左側橫臥之姿勢放置如上述經植入儀器並麻醉之狗， 並將雙壓力感測器導管（SPC-771， Millar Instruments, Houston, TX)導入該尿道内並移入膀胱内。使該近侧壓力 感測器與ΜΙ2電腦化資料獲得系統成爲界面以測定下尿道 壓力。於約5厘米Η20之靜止膀胱内壓力，當使用改良唧 筒泵（Model 22，Harvard Apparatus，South Natick，ΜΑ)以 0.83毫米/秒之最大速率抽出該導管時，可以自該感測器測 定尿道壓力。已獲得該總壓力分佈後，當該導管末侧端5 厘米仍然在該尿道中時，該近側感測器得到之測定値可以 使其容易再插入。服用前以5分鐘間隔獲得靜止尿道壓力 分佈，然後在相當於該劑量之最大動脈壓力作用之時間 内，每次增加i v劑量後3 0秒，引發單一分佈。在提供下一 次劑量前，使各激動劑劑量返回基線，可以發現動脈壓力 增加。 圖1顯示本發明實例8之尿道壓力分佈。Y軸表示該尿道 壓力。X軸表示自該近側至末側端之尿道長度距離。圖1説 明實例8之濃度增加會使該尿道壓力相應增加。 -186- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） )丄7〇5〇
五、 發明說明（184) 圖1 ··實例8(i.v·狗）之尿道壓力分佈（UPP)
距離(毫米) 表1與表2顯示本發明化合物可結合以產生刺激作用，並 顯示具有該從1A腎上腺受體之特性，因此可使用以治療經 由使用可活化該⑶1A腎上腺受體之化合物預防或改善之疾 =表3説明本發明化合物可有效窄縮該尿道。表3亦説明 這些化合物對於增加該平均動脈壓力而言，具有窄縮該尿 逍之選擇性。圖1説明本發明化合物能夠以在臨床上被認 爲是治療尿失禁之適當方法有效地窄縮尿道。 表3中之資料證明本發明化合物可窄縮尿道之平滑肌，因 此可使用以治療由該尿遒與膀胱頸之平滑肌緊張度不足所 引起I病症，例如，逆行性射精。 _____ -187_ 本紙張尺度適用中國國家標WcNS)A4規格咖x挪公髮了 IJ --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（185 ) 式I乙基磺醯胺化合物（其中&3與114不能形成環）使尿道 内壓力增加超過動脈壓力之活體選擇性明顯優比甲基磺醯 胺。Ν-(3-(1Η·咪峻_4_基甲基）苯基]乙基磺醯胺及Ν_(3· (1Η-咪唑-4-基甲基）-2 -甲基苯基]乙基磺醯胺使尿道内壓 力增加超過動脈壓力之選擇性分別比N _( 3 - ( 1 η -咪唑-4 · 基甲基）-2 -曱基苯基]甲基磺醯胺化合物大2.5與3倍。 如文中使用，該名詞”醫藥上可接受載劑”係意指非毒 性，惰性固體，半固體或液體填料，稀釋劑，包膠材料或 任何種類之調配物輔助劑。可作爲醫藥上可接受載劑之部 份物質實例爲糖，例如，乳糖，葡萄糖及蔗糖；澱粉，例 如，玉米澱粉及馬鈐薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如， 羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素及醋酸纖維素；粉末狀黃蓍 膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如，可可油與检劑 蠟’油’例如’花生油，棉子油，紅花油，芝麻油，橄欖 油玉米油及大且油；二醇，例如，丙二醇；酉旨，例如， 油酸^酯與月桂酸乙醋；壤月旨；緩衝劑，例如，氯氧化鐵 及氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等張鹽水；林格氏 (Ringed)溶液；乙醇，與碍酸鹽緩衝劑溶液，根據調配者 (判斷4它非毒性相容潤滑劑，例如，月桂基硫酸鋼與 硬脂酸鎂’以及著色劑，脱模劑，塗料劑，甜味劑，調味 劑”香味P方腐劑及抗氧化劑亦可存在於該組合物 =明=含有與一或多種非毒性醫藥上可接受載劑一起 括二J化合物〈醫藥組合物。在本發明範園内尚包 括含與-或多種非毒性醫藥上可接受組合物一起製備並調 私紙張尺度_中關冢標準（CNS)A4規格（2; -188 x]97公爱) I -------------------訂--------- (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 517050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（186) 製< 一或多種該式I_X化合物之醫藥組合物。該醫藥組合 物可以以固體或液體型式調配成適合口服，非經腸胃的注 射或直腸投藥。 一可以以口服，直腸投藥，非經腸胃的給藥，腦池内給 藥，陰道内給藥，腹膜内給藥，局部性用藥（例如，經粉 末，油膏或滴劑），頰投藥或口或鼻噴劑之型式對人及其它 哺乳動物投予本發明醫藥組合物。如文中使用，該名詞”非 經腸同的給藥”係意指包括靜脈内，肌内，腹膜内，胸骨 内，皮下，關節内注射。 適於非經腸胃的注射法之本發明醫藥組合物包括適合可 重組成無菌可注射溶液或分散液之醫藥上可接受無菌水（或 非水性）落液，分散液，懸浮液或乳液及無菌粉末。適合之 水性及非水性載劑，稀釋劑，溶劑或賦形劑實例包括水， 乙醇，多元醇（丙二醇，聚乙二醇，甘油，及諸如此類）， 其適合混合物，蔬菜油（例如，橄欖油）及可注射有機酯， 例如，油酸乙酯。可以經由例如，使用塗料（例如，卵磷脂） 以維持適合流動性，就分散劑而言，經由使用表面活化劑 以維持所要粒子大小。 這些組合劑亦可含有佐劑，例如，防腐劑，潤濕劑，乳 化劑，及分散劑。可經由各種抗細菌劑及抗眞菌劑（例如， 對羥基苯甲酸酯，氣丁醇，酚，山梨酸，及諸如此類）確實 防止微生物作用。較佳亦可包含等張劑，例如，糖，氯化 鈉及諸如此類。可經由使用延緩吸收作用之藥劑（例如，單 硬脂酸銘及明膠）延長該可注射醫藥型式之吸收作用。 la --------1T--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •189- 517050
發明說明（187 4伤h況中，爲了延長藥物之效果，通常最好使該皮 下或肌内注射藥物之吸收作用慢下來。此可以經由使用具 ^低^溶性之結晶狀或無定形材料之液體懸浮液達成。接 ^居藥物之吸收速率取決於其溶解速率，而該溶解速率接 著取決於結晶大小及結晶型式。或者，經由使該藥物溶解 或懸浮在油_中延緩以非經腸胃方式投予之藥物型式之 吸收作用。 除了該活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，例如，乙 氧基化異硬脂醯醇，聚氧化乙烯山梨糖醇與山梨糖醇酐 酯，微結晶狀纖維素，偏氫氧化鋁，膨潤土，洋菜，黃蓍 膠，及其混合物。 右而要，且爲了更有效分配，可以將本發明化合物摻入 te:釋放或目標遞送系統（例如，聚合物基質，脂質體，及微 球體）内。可以經由，例如，保留細菌之濾器過濾，或摻入 呈無菌固體組合物型式之滅菌劑使其經減菌，在使用前可 以立即使其溶於無菌水或部份其它無菌可注射介質中。 若適合，則該活性化合物亦可以呈微包膠型式，並具有 一或多種如上述賦形劑。可以使用塗膜及殼（例如，腸塗 膜，脱模控制塗膜及其它在該醫藥調配技藝中皆已熟知之 塗膜）製備固體劑型之錠劑，片劑，膠囊，丸劑，及顆粒。 在此種固體劑型中，該活性化合物可以與至少一種惰性稀 釋劑（例如，蔗糖，乳糖，或澱粉）摻合。在正常應用時， 除了惰性稀釋劑外，此種劑型亦可含有額外物質，例如， 壓片潤滑劑及其它壓片輔助劑，例如，硬脂酸鎂及微結晶 -190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — ^ --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 B7 五、發明說明（188) 狀纖維素。就膠囊，錠劑及丸劑而言，該劑型亦可含有缓 衝劑。其可視需要含有遮光劑，且亦可以具有此種能夠以 延緩方式只釋放該活性成份（群），或較佳，釋放在該腸道 某邵份中之組合物。可以使用之包埋組合物實例包括聚合 物質及蠟。 可注射儲存型式之製法爲在生物可分解聚合物（例如，聚 交醋-聚乙交酯）中形成該藥物之微包膠基質。根據該藥物 與聚合 < 比率，及所使用特定聚合物之性質，可控制該藥 物釋放速率。其它生物可分解聚合物之實例包括聚（原酸酯） 及聚（酸酐）。亦可以將該藥物截留在與身體組織相容之脂 質體或微乳液中以製成儲存可注射調配物。 可以經由，例如，保留細菌之濾器過濾，或摻入呈無菌 ^體組合物型式之滅菌劑使該可注射調配物減菌，在使用 前可以立即使其溶於無菌水或部份其它無菌可注射介質 中〇 I以根據已知技藝，使用適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑 製成：注射製劑，例如，無菌可注射水性或含油懸浮液。 4典囷可注射製劑亦可以是左 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 稀釋劑或溶劑中之：：二母非經腸胃性可接受 Γ:=t齊:中注射溶液’懸浮液或乳液。例如 ， 丁 一醇之溶液。可以# h < 火，妓、 使用心咸了接雙載劑及溶劑爲 ^林格氏溶液，U.S.p及等張氯化㈣液。此外，習用 :二，不揮發油作爲溶劑或懸浮介質。根據此目的，可以 使用任何無刺激性的揮 二醢西匕田具a括甘油一酸酯或甘油 曰。卜’可使用脂肪酸（例如，油酸）以製備可注射 -191 - ^97 ^紙張尺度iSM關家鮮(CNS)A4^i72l〇" 517050 A7 B7 五、發明說明（189 ) 劑 口服之固體劑型包括膠囊，錠劑，士 & 丸劑，粉末，及顆 粒。在此種固體劑型中，該活性化合私 " 物與至少一種選自以 下各物摻合：惰性，醫藥上可接受之賒 <賦形劑或载劑（例如， 檸檬酸鈉或磷酸二鈣）及/或a)填料每 X增量劑，例如，澱 粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，乃 夂矽鉍；b)結合劑， 例如，羧曱基纖維素，藻酸鹽，明膠 月修，聚乙晞基吡咯烷 酮，蔗糖，及阿拉伯樹膠；c)保濕劑，例如，甘油；句分 解劑，例如’洋菜，碳_，馬铃薯或樹著殿粉'，藥酸: 某些矽酸鹽，及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，例如，鏈烷烴；f) 吸收加速劑，例如，第四銨化合物；g)潤濕劑，例如^鯨 纖醇與單硬脂酸甘油脂；h)吸收劑，例如，高嶺土及膨潤 土；及i)潤滑劑，例如，滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固 體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，及其混合物。就膠囊，錠劑 及丸劑而言，該劑型亦可含有緩衝劑。 亦可以使用類似種類之固體組合物作爲軟與硬填充明膠 膠囊中之填料，例如，使用賦形劑，如乳糖或牛奶糖以及 高分子量聚乙二醇及諸如此類。 可以使用塗膜及殼（例如，腸塗膜及其它在本醫藥調配技 藝中皆已熟知之塗膜）製備該固體劑型之錠劑，片劑，膠 囊’丸劑’及顆粒。其可視需要含有遮光劑，且亦可以具 有能夠以延緩方式只釋放該活性成份（群），或較佳，釋放 在該腸道某部份中之組合物。可以使用之包埋組合物實例 包括聚合物質及壞。 -192- 参紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) Φ------- -訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 «_-___ B7 五、發明說明（19Q) 直腸或陰道用藥之組合物較佳爲栓劑，其製法爲使本發 明化合物與適合之非刺激性賦形劑或載劑（例如，可可油， 聚乙二醇）或栓劑蠟混合，該栓劑於環境溫度下係固體，但 是於體溫下係液體，因此可熔解在直腸或陰道腔中，並釋 放該活性化合物。 口服之液體劑型包括醫藥上可接受乳液，微乳液，溶 液，懸浮液，糖漿及酏劑。除了該活性化合物外，該液體 劑型可含有本技藝習知之惰性稀釋劑，例如，水或其它溶 劑’增溶劑及乳化劑，例如，乙醇，異丙醇，碳酸乙酯， 醋酸乙酯，苄甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，13•丁二醇， 一甲基甲酸胺’油（尤其’棉子，落花生，玉米，胚芽，揪 揽，箆麻，及芝麻油），甘油，四氫吱喃甲基醇，聚乙二醇 與山梨糖醇酐之脂肪酸酯，及其混合物。 除了惰性稀釋劑外，該口服組合物亦可包含佐劑，例 如，潤濕劑，乳化劑與懸浮劑，甜味劑，調味劑，及香味 劑。 本發明之局部或皮膚用藥劑型包括油膏，糊劑，乳劑， 洗劑，凝膠，粉劑，溶液，噴劑，吸劑或貼劑。該活性組 份係於無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及任何必需防腐 劑或可能需要之缓衝劑掺合。已知在製備皮膚貼劑調配物 時，部份藥劑需要特別處理。例如，具揮發性之化合物需 要與特別調配劑或特別包裝材料摻合，以確保適合劑量交 付。此外，可以很快經由皮膚吸收之化合物需要經吸收阻 滯劑或阻擋劑調配。眼調配物，耳滴劑，眼膏，粉劑及溶 -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517050 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 發明說明（191 液亦涵蓋在本發明範園内。 除了本發明活性化合物外，該油膏，糊劑，乳劑及凝膠 可含有賦形劑，例如，動物與蔬菜脂，油，壤，鏈燒烴， 澱粉’頁蓍膠，纖維素衍生物，聚乙二醇，矽酮，膨潤 土，矽酸，滑石與氧化鋅，或其混合物。 除了本發明化合物外，粉劑與噴劑可含有賦形劑，例 如，乳糖，滑石，梦酸，A氧化銘，碎酸躬與聚驢胺粉 劑，或這些物質之混合物。噴劑可額外含有習知推進劑， 例如，氯氟烴。 皮膚貼劑之附加優點爲可控制交付至身體之化合物量。 此種劑型之製法爲使該化合物溶解或分散在適合介質中。 亦可使用吸收增強劑以增加該化合物經過皮膚之通過量。 可以經由提供速率控制膜或使該化合物分散在聚合物基質 或凝膠中以控制該速率。 亦可以以脂質體之型式投予本發明化合物。如本技藝中 已知，脂質體通常衍生自磷脂或其它脂質。脂質體係分 在水性介質中之單-或多·層狀水合液體結晶形成。可以使 用任何可形成脂質體之生理學上可接受並可新陳代謝脂 質。除了本發明化合物外，呈脂質體型式之本發明組合物 可含有安定劑，防腐劑，賦形劑，及諸如此類。該較佳脂 質爲可分別或一起使用之天然與合成磷脂及磷脂醯膽鹼（卵 磷脂）。 形成脂質體之方法在本技藝中係已知。見，例如， Prescott, Ed., Methods in Celi_Bi〇lagx，Volume XIV? I u --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -194- 517050 A7 B7____ 五、發明說明（192)
Academic Press，New York，Ν·Υ·，（1976)，p33 及下述等等。 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如文中使用，該名詞”醫藥上可接受陽離子”係意指通常 適於人消耗之正電荷無機或有機離子。醫藥上可接受陽離 子之實例爲氫，驗金屬（麵，鈉及神），鍰，亞鐵，正鐵， 铵，纟元基銨，二燒基銨，三規基铵，四垸基錢，二乙醇 銨，及膽驗。可以經由本技藝中已知之方法（例如，離子交 換法）互換陽離子。當本發明化合物係以該羧酸型式製成 時，添加鹼（例如，氫氧化物或游離態胺）可產生適合陽離 子型。 如文中使用，該名詞”醫藥上可接受鹽，酯，醯胺，及前 體藥物”係意指在正常醫學判斷範園内適於使用以和人及低 等動物組織接觸，且不會產生不當毒性，刺激性，過敏反 應及諸如此類之式卜X化合物之羧酸鹽，胺基酸加成鹽， 兩性離子，酯，醯胺，前體藥物，且其具有合理的利益/危 險比，並對其目的用途有效。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可以以衍生自無機或有機酸之醫藥上可接受鹽之型式使 用本發明化合物。”醫藥上可接受鹽”係意指此等在正常醫 學判斷範圍内適於使用以和人及低等動物組織接觸且不會 產生不當毒性，刺激性，過敏反應及諸如此類之鹽，且其 具有合理利益/危險比。醫藥上可接受鹽在本技藝中皆已熟 知。例如，S.M· Berge 等人在 mmrmaceut 彳⑼ 1 1977，66: 1及下述中詳細説明醫藥上可接受之鹽。可以在 最終離析並純化本發明化合物時當場製成該鹽，或分別使 游離悲驗官能基與適合有機酸反應以製成該鹽。酸加成鹽 -195- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7 B7 193 五、發明說明（ 之實例包括（但不限於）醋酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，檸檬 酸鹽，天冬胺酸鹽，苯甲酸鹽，苯續酸鹽，硫酸氫鹽，丁 酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，二葡萄糖酸鹽，甘油磷酸 鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，反-丁烯二酸鹽，鹽酸 鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-#呈基乙續酸鹽（isethionate)， 乳酸鹽，順·丁烯二酸鹽，甲磺酸鹽，菸鹼酸鹽，2-莕磺酸 鹽，草酸鹽，pamoate，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸 鹽，苦味酸鹽，三甲酸醋酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石 酸鹽，硫氰酸鹽，磷酸鹽，穀胺酸鹽，碳酸氫鹽，對-甲苯 磺酸鹽及十一酸鹽。同樣，該鹼性含氮基團可以經以下藥 劑季鹼化，例如，低碳數烷基卣化物，如，甲基，乙基， 丙基，及丁基氯，溴及碘；二烷基硫酸酯，例如，硫酸二 甲酯’二乙酯’二丁醋及二戊醋；長鏈鹵化物，例如，癸 基，月桂基，肉豆蔻基及硬脂醯氯，溴及碘；芳烷基_化 物，例如，苄基與苯乙基溴及其它。因此可獲得水或油溶 性或可分散產物。可以使用以形成醫藥上可接受酸加成鹽 之酸實例包括無機酸，例如，氫氯酸，氫溴酸，硫酸及磷 酸；有機酸，例如，草酸，順-丁烯二酸，琥珀酸及擰檬 酸。 可以在最終離析並純化本發明化合物時，經由使含羧酸 部份與適合驗（例如，醫藥上可接受金屬陽離子之氮氧化 物，碳酸鹽或碳酸氫鹽）或氨或有機第一筮_ ^ 弟—或第三胺反 應，當場製成鹼性加成鹽。醫藥上可接爭蹄4 ^ _ 接又鹽包括（但不限於） 神’鈣，鎂與鋁鹽及 I ^------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 以驗金屬或驗土金屬（例如，鐘，納 -196- 5Π〇5〇 A7 B7 五、發明說明（194) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 諸如此類）爲主之陽離子，及非毒性第四氨與胺陽離子，其 包括銨，四曱基铵，四乙基按，甲胺，二甲胺，三甲胺’ 三乙胺，二乙胺，乙胺及諸如此類。其它使用以形成驗加 成鹽之有機胺實例包括乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，六氫 吡啶，六氫吡畊及諸如此類。本發明化合物之較隹鹽包括 磷酸鹽，三個經甲基胺基甲燒（tris)及醋酸鹽。 如文中使用，該名詞”醫藥上可接受酯，，或”酯”，係指可 活體内水解之本發明化合物之酯，且包括此等可在人體内 輕易分解以留下母體化合物或其鹽。本發明之醫藥上可接 受，非毒性酯實例包括C i -至-C 6烷基酯及C 5 ·至-C 7環烷 基酯，但是，以C i -至 C 4烷基酯較佳。可以根據習用方法 製成該式I · X化合物之酯。 如文中使用，該名詞”醫藥上可接受醯胺”或，，醯胺”，係 意指衍生自氨，第一 Ci -至_C6烷基胺及第二Ci-至-C6二 燒基胺之本發明非毒性醯胺。就第二胺而言，該胺亦可以 呈含一個氮原子之5-或6-員雜環。較佳爲衍生自氨，Cl· 至-C3坑基第一醯胺及〇^•至-c2二燒基第二醯胺。可以根 據習用方法製成該式I-X化合物之醯胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如文中使用，該名詞”醫藥上可接受前體藥物”或”前體藥 物”係表7JT此等在正常醫學判斷範圍内，適於使用以和人及 低等動物組織接觸，並不會產生不當毒性，刺激性，過敏 反應，及諸如此類之本發明化合物之前體藥物，其並具有 合理利益/危險比，且對其目的用途有效。經由，例如，在 血液中I水解作用，本發明前體藥物可快速在活體内變成 -197- 517050 A7 B7 五、發明說明（195) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上式之母體化合物。在T· Higuchi與V. Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series，and in Edward B. Roche, ed·，Bioreversible Carriers in Drug Design· American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987 )中有詳細討論，這些資料皆併於文 中供參考。 如文中使用，該名詞”前體藥物酯基團”係意指任何於生 理條件下可水解之一些酯形成基團。前體藥物酯基團之實 例包括pivoyloxymethyl，醋酸基甲基，g太基，茚滿基與甲 氧基甲基，以及其它在本技藝中係已知之此種基團。前體 藥物酯基團之其它實例可以在上述由Higuchi及Stella之書 名” Pro-drugs as Novel Delivery Systems"中找到。 本發明涵蓋由式Ι·Χ化合物在活體内生物轉化所形成之具 醫藥活性新陳代謝產物。如文中使用，該名詞”具醫藥活性 新陳代謝產物”係意指一種由式Ι-Χ化合物在活體内生物轉 化所形成之化合物。本發明化合物涵蓋式Ι-Χ化合物及其 新陳代謝產物。在 Goodman 與 Gilman之The Pharmacological Basis of Therapeutics.第7版中有詳細討論，該資料併於本 文供參考。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物（其包括，但不限於此等在各實例中所特定 者）爲從1 A腎上腺素激導性激動劑。如i A激動劑。本發明 化合物可使用以治療並預防各種疾病，例如，尿失禁及射 精性機能障礙，例如，逆行性射精。 可以根據（Testa, R· Eur· J· Pharmacol· (1993)，249，307_ -198- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517050 A7 B7
-------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 517050 A7 B7 五、發明說明（197) 劑量可分成多份劑量以方便用藥；因此，單一劑量組合物 可含有此種數量或其次多份量，以構成該每日劑量。 本發明醫藥組合物中活性成份之實際劑量可不同，以獲 得能夠有效達成特定患者，組合物及用藥模式之所要治療 反應之該活性化合物（群）用量。所選擇之劑量取決於該特 定化合物之活性，用藥方法，欲被治療病症之嚴重性，及 欲被治療患者之病症及先前醫學病歷。然而，熟悉本技藝 的人皆知可以以比達成所要療效之必需化合物劑量還低之 劑量開始，然後逐漸增加劑量，直到達成所要療效爲止。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -200- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- 517050 第〇88113524號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(91年8月) A B c D 六、申請專利範圍或其醫藥上可接受之鹽，醯胺或酯，其中 Ri係為選自包括-S(〇)2R9與-C(〇)R10 ; R9係為選自包括C2-6埽基，Cl-6烷基，C2-6炔基，苄 基’苯基，芊基C2-6晞基，苯基C2-6晞基，芊基Cl-6烷 基’苯基Cl-6烷基，C3-8環烷基，C3-8環烷基Cl-6烷 基’鹵C 1 -6烷基，雜環其係選自包括吟唑基，異哼唑 基，咪嗤基，噻吩基，喹啉基，吡唑基及苯并噻吩基所 組成之群組，及 -NZ!Z2其中21與22係為獨立選自包括氫，Ci-6烷基， Ci-6燒基羰基，苄基，苯基，芊基Cl-6烷基，苯基Cl-6 烷基，及甲醯基； R 1 0係為選自包括C2-6缔基’ Cl-6 fe氧基，C 1 - 6燒基， C2-6炔基，芊基，苯基，芊基Ci-6烷基，苯基(31-6烷基, C 3 -8環烷基，C 3 -8環烷基C 1 - 6烷基，函C 1 · 6烷基，及 NZ!Z2 ; R2係為選自包括氫，C2-6烯基，CTl-6烷氧基，Ci-6烷 基，鹵素，鹵Cl-6烷基，及羥基； R6係為選自包括氫，CU6烷氧基，Cl-6烷基，自素， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 517050鹵C 1 · 6烷基，及羥基； 汉7係為選自包括氫，C2-6晞基，Cl-6烷基，C2-6決 基，卞基，苯基，芊基Cl·6烷基，苯基匸1-6烷基，c3 8 環k基’ C 3 - 8環燒基C 1 - 6燒基，及鹵C 1 - 6貌基。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 Ri 為- C(〇)R1();及 R7為氫。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 Rl 為-S(〇)2R9 ;及 R7為氫。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中r9係為選自c 6境基及鹵C 1 - 6燒基。 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中 R2為氫；及 R6為氫。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其係選自包 (111-咪唑-4-基）-2 5 3 -二氫-111-茚-4-基）曱磺醯胺及!^ (1-(111-咪唾-4-基）-2,3-二氫-111-茚-4-基）乙磺醯胺。 7·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中係選自乙其 及2,2,2 -二氣乙基。 8· —種根據式III之化合物： -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 517050 A8 B8 C8或其醫藥上可接受之鹽m g旨，其巾 Rl係為選自包括-s(〇)2R9與-C(O)R10 ; 係為選自包括c2-6缔基，Cl-6烷基，C2-6炔基，苄土苯基，下基C2-6烯基，苯基C2·6烯基，苄基Ci-6烷 基苯基C 1 - 6燒基’ C 3 · 8環烷基，C 3 - 8環烷基C 1 · 6烷 基’齒C 1 - 6烷基，雜環其係選自包括呤唑基，異嘮唑 基味唆基’嘍吩基，喹啉基，吡唑基及苯并噻吩基所 組成之群組，及 訂 NZ J2其中^與^2係為獨立選自包括氫，Ci-6垸基， Cl-6烷基羰基，芊基，苯基，芊基Cl-6烷基，苯基Ci6 烷基，及甲醯基； 鲁線 R 1 0係為選自包括c 2 - 6烯基，C 1 - 6烷氧基，C 1 - 6烷基， C2-6決基’苄基，苯基，芊基Cl·6烷基，苯基Cl_6烷基， c 3 - 8環垸基，C 3 · 8環烷基c i - 6烷基，自c ^ 6烷基，及 ΝΖιΖ2 ; R2係為選自包括氫，C2-6烯基，Ci·6烷氧基，<：1-6燒 基’鹵素，鹵Cl-6烷基，及羥_基； R6係為選自包括氫，Ci_6燒氧基7 Ci·6燒基，卣素， 鹵Ci-6燒基，及經基； R7係為選自包括氫，C2-6晞基，C〗-6烷基，C2,6^ -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)f ’爷基’苯基，芊基Cl-6烷基，苯基Cl-6烷基，c3-8 3衣燒基’ C3-8環烷基C!-6烷基，及鹵Cl-6烷基。 X係為選自包括CH2，〇，S(0)n，及NRu; n為〇至 2 ’ Rii係為選自包括氫，C2-6晞基，Cl-6烷氧羰基， 1 基’ Cl-6fe羰基，C2-6块基，罕基Cl-6垸基，苯 基~-6燒基’甲醯基，_c(〇)NZiZ2&_s〇2Nz山；且 R 13係為選自包括氫及C 1 - 6烷基。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物，其中 X為ch2 ; Rl 為-c(〇)R1{);且 R7為氫。 1〇.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中 R 1 〇係為選自包括C 1 - 6烷基，_ C丨· 6烷基，及C 3 _ 8環 烷基。 η·根據申請專利範圍第10項之化合物，其中 R 2為風； 汉6為氫；且 R 1 3為氫。 12·根據申請專利範圍第η項之化合物，其係為選自包括 [，6,7,8 -四氫- 5-(1Η -咪唑-4_基）-1-莕基]乙醯胺及 2,2,2-三氟-Ν-[5·(1Η•咪唑基）·5,6,7,8·四氫 ^審 基]乙醯胺。 ~ 13·根據申請專利範圍第8項之化合物，其中 X為CH2; -4- )Π〇5〇Rl為-s(〇)2r9 ;而 R7係為選自包括氫及Cl-6烷基。 •根據申請專利範圍第13項之化合物，其中 R9係為選自包括Cl-6烷基，鹵Cl-6烷基，及C3-8環烷 基。 根據申凊專利範圍第1 4項之化合物，其中 R2係為選自包括氫，Cl-6烷氧基，及羥基； 心係為選自包括氫，Cl-0烷氧基，Cl-0烷基，鹵 羥基。 t及 16·根據申請專利範圍第15項之化合物，其係為選自包括· Ν-[5-(1Η-咪唑-4-基）-2 -甲氧基-5,6,7,8-四氫· 基]甲續醯胺， 奈 ]^[2-羥基_5-(111_咪唑_4-基）-556,7,8_四氫·^ 甲磺醯胺， ·、基] N-[2-羥基-5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基）·5 6 7 〇 J 5 ，’，谷、四 氫-1-莕基]甲磺醯胺， 四 Ν·[2 -經基- 5- (1-曱基-1H -咪唑-4-基）-5,6,7 g 氣-I-審基]甲續酿胺， N-[2-羥基-5-(1-曱基-1H-咪唑-4-基）-5 6 7 〇 ’ 5 ，/，石，四 氫-1-蕃基]甲續酿胺， N-[5-(l -乙基-1H -咪唑-4-基）-2 -羥基-5 6 7。 ’ ，’ 3 8、四 氫-1-莕基]甲磺醯胺， 一 基- 5- (1-丙基-1H -味咬-4-基）-5 6 7。 J ’ ’ ’ 3 8、四 氫-1-莕基]甲磺醯胺， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 517050 六、申請專利範圍 N-[5_(1H-咪唑-4-基）-5,6,7,8-四氫-1-莕基]甲磺醯 胺， (R)-N-[5-(lH-咪唑-4-基）-5,6,7,8-四氫-1-莕基]曱 磺醯胺， (8)->1-[5-(1^1-咪唑-4-基）-5,6,7,8-四氫-1-莕基]甲 磺醯胺， Ν-[5-(1Η-咪唑-4-基）-5,6,7,8-四氫-1-莕基]乙磺醯 胺， N-[5,6,7,8-四氫-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基）-1-莕基] 甲磺醯胺， !^[5,6,7,8-四氫-5-(111-咪唑-4-基）-1-莕基]-1^-甲 基甲磺醯胺， N-[5,6,7,8-四氫-5-(1Η-咪唑-4-基）-1-莕基]-2 -甲 基甲磺醯胺， 1^-[5,6,7,8-四氫-5-(111-咪唑-4-基）-1-莕基]-2,2,2-三氟乙磺醯胺， N-[5,6,7,8 -四氫- 5- (1Η-咪唑-4 -基）-4 -甲基-1-萘基] 甲續酿胺， 1^-[5,6,7,8-四氫-4-羥基-5-(111-咪唑-4-基）-1-莕基] 甲磺醯胺， 1^-[5,6,7,8-四氫-(111-咪唑-4-基）-4-曱氧基-1-莕基] 乙磺醯胺， - !^-[5,6,7,8-四氫-(111-咪唑-4-基）-4-甲氧基-1-萘基] 甲續醯胺， -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 517050 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N-[5,6,7,8-四氫-(1H-咪唑-4-基）-1-莕基]環丙醯 胺， ( + )-Ν-[5-(1Η-咪唑-4-基）-5,6,7,8 -四氫-1-莕基]-1-乙磺醯胺， ， (-)-Ν-[5-(1Η-咪唑-4 -基）-5,6,7,8-四氫-1-莕基]-1 -乙磺醯胺， (-)-^-[5,6,7,8-四氫-5-(111-咪唑_4-基）-1-莕基]-2,2,2-三氟乙磺醯胺， ( + )-N_[5,6,7,8 -四氫-5-(1Η-咪唑 _4_ 基）-1-莕基]-2,2,2 -三氟乙磺醯胺， N-[4 -氯-5-(1Η-咪唑-4-基）-5,6,7,8 -四氫-1-莕基]-1 -乙磺醯胺， N-[4 -氯- 5- (1Η -咪唑-4-基）-5,6,7,8 -四氫-1-莕基] 甲磺醯胺， N-[4 -氟-5-(1Η-咪唑-4-基）-5,6,7,8 -四氫-1-莕基] 甲磺醯胺， 1^-[5-(111-咪唑-4-基）-5,6,7,8-四氫-1-莕基]-1-丙 續醯胺， Ν-[5-(1Η-咪唑-4 -基）-5,6,7,8 -四氫-1-萘基]-1-丁 磺醯胺， 及 __ 3 -乳- Ν- [5-(1Η -味 · 4 -基）-5,6，7，8-四鼠-1 -奈基]_ 1 -丙確酿胺。 17.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 517050 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 X為ch2 ; Ri為-s(o)2r9 ; R7係為選自包括氫及Cl-6烷基； R9係為選自包括芊基，苯基，芊基c2-6烯基，苯基 C2-6埽基，芊基Cl·6烷基，苯基Cl_6烷基，及 雜環’該雜環係選自包括視需要經1，2，或3種選自 包括烷氧羰基，低碳數烷基，自素，及NZlZ2取代基取 代之苯并噻吩，咪唑，異呤唑，喹啉，吡唑，嘧唑，及 遠吩；且 丰基係視需要經1種選自包括Cl4烷氧基與Ci_6烷基 所取代。 18·根據申請專利範圍第17項之化合物，其中 R2為氫； R6為氫； R7為氫；且 R 1 3為氫。 19.根據申請專利範圍第18項之化合物，其係為選自包括： Ν-[5-(1Η-咪唑-4-基）-5,6,7,8-四氫 _丨_ 萘基]·3 5_ 一甲基-4-異σ号也績醯胺， &[5-(111-咪唑-4-基）-5,6,7,8-四氫_1-莕基]-1_甲 基-1Η -咪峻-4-績酿胺， — >1-[5-(111-咪唑-4-基）-5,6,7,8-四氳_1_莕其 甲磺醯胺， 土](枣土） Ν-[5-(1Η-咪峻冬基）-5,6,7,8_四氣」·審基卜4_基· -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A BCD 517050 六、申請專利範圍 甲基苯磺醯胺， Ν-[5-(1Η-咪唑-4-基）-5,6,7,8-四氫-1-莕基]-2 -甲 基苯續醯胺， Ν-[5-(1Η -咪唑-4-基）-5,6,7,8 -四氫-1-莕基]-2 -苯 基-1-乙磺醯胺， Ν-[5-(1Η-咪唑-4-基）-5,6,7,8-四氫-1-莕基]-4 -甲 氧基苯磺醯胺， 5 -氯-Ν-[5-(1Η-咪唑-4-基）-5,6,7,8-四氫-1-莕基]-2-嘍吩磺醯胺， Ν-[5-(1Η-咪唑-4 -基）-5,6,7,8 -四氫-1-莕基]_8_喹 啉磺醯胺， 5 -氯-Ν-[5-(1Η-咪唑-4-基）-5,6,7,8 -四氫-1-莕基]-1，3 -二甲基-1H -吡唑-4-磺醯胺， 2-{[(5-(1Η-咪唑-4-基）-5,6,7,8 -四氫-1-莕基]胺基] 磺醯基卜3 ·噻吩羧酸甲酯， Ν-(5-{[(5-(1Η-咪唑-4 -基）-5,6,7,8 -四氫-1-莕基） 胺基]磺醯基}-4 -甲基-1，3 -噻唑-2-基）乙醯胺，及 5 -氯-Ν-[5-(1Η-咪唑-4-基）-5,6,7,8 -四氫-1-莕基]-3 -甲基-2,3 -二氫-1-苯并嘍吩-2-磺醯胺。 20. 根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中R9係為選自包 括乙基及2，2,2 -三氟乙基。 21. 根據申請專利範圍第2 0項之化合物，-其中 R 2為鼠， R 6係為選自包括氫，鹵素，及C 1 - 6燒氧基； -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） ^>17050R7為氫；且 R13為氫。 22·根據申請專利範圍第8項之化合物，其中 x為0 ;及 R1 為-C(〇)R1();且 R 7為氯。 3.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中 X為Ο，及 Ri 為-S(〇)2R9 ;且 R 7為氣。 ’其中R9係為選自包 ’其中R9係選自包括 ，其中 24.根據申請專利範圍第2 3項之化合物 括Cb6烷基及iCl-6烷基。 25·根據申請專利範圍第2 4項之化合物 乙基及2,2,2-三氟乙基。 26.根據申請專利範圍第乃項之化合物 R2為氫； 汉6係為選自包括氫及鹵素；且 R 1 3為氫。 27·根據申請專利範圍第24項之化合物，其係為選自包括 N-[4-(1H_ 咪唑-4-基）-3,4-二氫-2H-色歸基]甲 續酿胺， ν·[4-(1Η-咪唑-4-基）-3,4-二氫'2Η-色烯-8_ 基]乙 磺醯胺，及 Ν·[6 -氟-4-(1Η-咪唑-4 -基）-3,4 -二氫·2Η-色缔 _ -10- 本紙張尺度適财g时標準(CNS) ^規格(21GX297公釐) ' 517050 A B c D 、申請專利範圍 基]乙續酿胺。 28· 一種根據式I v之化合物：或其醫藥上可接受之鹽，醯胺或酯，其中 Ri係為選自包括- S(0)2R9與_C(0)R1〇 ; R9係為選自包括C2-6埽基，C1-6境基，C2-6块基，爷 基，苯基，苄基C2·6烯基，苯基C2·6晞基，芊基d-6烷 基’苯基Ci·6烷基，C3·8環烷基，C3·8環烷基d-6燒 基，鹵Ch-6烷基，雜環其係選自包括呤唑基，異呤唑 基，咪唑基，嘍吩基，喹啉基，吡唑基及苯并嘍吩基所 組成之群組，及 -NZiZ2其中z i與Z2係為獨立選自包括氫，c i ·6烷基， Ci-6垸基羰基，芊基，苯基，苄基Cl6烷基，苯基cn 烷基，及甲醯基； R 1 〇係為選自包括C 2 - 6稀基―，c 1 - 6燒氧基，C 1 - 6燒基’ C2·6炔基，芊基，苯基，芊基c1-6烷基，苯基Cl-6烷基， C3·8環烷基，C3-8環烷基Cl-6烷基，卣Cl-6烷基，及 ΝΖιΖ2 ; _ -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 517050 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R2係為選自包括氫，C2·6婦基，Ci-6烷氧基，Cl-6% 基，鹵素，鹵Cl-6烷基，及羥基； R6係為選自包括氫，Cl-6烷氧基，C 1-6烷基，函素’ 鹵C 1 - 6燒基，及經基； R7係為選自包括氫，C2-6婦基，Cu烷基，Cr6：^ 基，芊基，苯基，芊基Cl-6烷基，苯基d-6烷基， 環燒基’ C 3 - 8環燒基C 1 - 6坑基’及鹵C 1 · 6燒基。 29. 根據申請專利範圍第28項之化合物，其中 RiA-CCCORi。；且 R 7為氣。 30. 根據申請專利範圍第28項之化合物，其中 Ri 為-S(0)2R9 ;且 R 7為風。 31. 根據申請專利範圍第30項之化合物，其中r9係為選自包 括C 1 - 6燒基及卣C 1 - 6燒基。 32·根據申請專利範圍第31項之化合物，其中R9係選自包括 乙基及2,2,2-三氟乙基。 33·根據申請專利範圍第3 2項之化合物，其中 R2為氫；且 為氫。 34·根據申請專利範圍第3 i項之化舍物，其係為選自包括· 1^-[5-(111-味嗅-4-基）-6,7,8,9-©氫-511-苯并[&]财 庚晞-1-基]甲續酿胺及 Ν-[5-(1Η-咪唑-4 -基）_6,7,8,9 -四氫-5H -笨并[a]p -12- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 517050 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 庚烯-1-基]-1-乙磺醯胺。 35· —種根據式VI之化合物： R7、N，R1或其醫藥上可接受之鹽，醯胺或酯，其中 Ri係為選自包括-S(o)2R9與-C(0)R1(); R9係為選自包括C2·6埽基，Cl-6烷基，C2-6炔基，苄 基冬基’ +基C：2-6晞基，苯基C2·6婦基，字基Ci-6燒 基’苯基C 1 - 6烷基，C 3 · 8環烷基，C 3 · 8環烷基c 1 · 6烷 基’鹵C i 4烷基，雜環其係選自包括嘮唑基，異嘮唑 基’咪峻基，噻吩基，喳琳基，吡唑基及苯并嘍吩基所 組成之群組，及 ΝΖ ιΖ2其中^與冗〗係為獨立選自包括氫，Ci-6燒基， Ci·6燒基羰基，芊基，苯基，芊基Ci6烷基，苯基Cl-6 燒基’及甲醯基； Rio係為選自包括C2-6烯基，Cl-6烷氧基，Cl-6烷基， C2-6块基，苄基，苯基，芊sCi 6烷基，苯基Cl-6烷基， c 3 - 8環燒基，C 3 · 8環烷基c丨-6烷基-，函c b 6烷基，及· ΝΖιΖ2 ; R2係為選自包括氫，C2-6烯墓，Cl_6烷氧基，Cl_6烷 -13- 5 ο 5ο A B c D κ、申請專利範圍 基，鹵素，鹵Cl-6燒基，及經基； R4係為選自包括氫，Cl-6烷基，Ci-6烷氧基，鹵Cl-6 fe基及♦基； R6係為選自包括氫，Ci-6烷氧基，Cl-6烷基，鹵素’ ώ C 1 - 6 fe基，及經基； R 7係為選自包括氫，C 2 - 6晞基，C 1 - 6燒基，C 2 - 6块: 基，苄基，苯基，芊基Cl-6烷基，苯基Cl-6烷基，C3-8 環烷基，C3-8環烷基Cl-6烷基，及函Cl-6烷基。 R8係為選自包括氫及Cl-6烷基；及 R 1 4係為選自包括氫，C 2 - 6烯基，C 1 - 6烷基，及C 2 - 6 炔基。 36·根據申請專利範圍第35項之化合物，其中 R1 為-(3(0)10 ;且 R 7為氫。 37·根據申請專利範圍第3 6項之化合物，其中Rl 〇係為選自 包括C 1 - 6燒基及卣C 1 - 6统基。 38·根據申請專利範圍第37項之化合物，其中 R 2為氯； R4為氫；且 尺6為氫。 39·根據申請專利範圍第35項之化合物，其中 Ri為-s(o)2r9 :且 - 為氫。 4〇·根據申請專利範圍第3 9項之化合物，其中R9係為選自包括Cl-6烷基及自Cl-6烷基。 其中 41·根據申請專利範圍第40項之化合物 I為氫； R4為氫；且 為氫。 其中R9為乙基 其中 42·根據申請專利範圍第4 1項之化合物 43·根據申請專利範圍第42項之化合物 R 8為C 1 - 6烷基；且 Rl 4為氫。 44·根據申請專利範圍第43項之化合物，其為N-[3-(l-羥 基咪唑-4-基）丙基）苯基]乙磺醯胺。 45·根據申請專利範圍第4〇項之化合物，其中、為夂]，〕-三 鼠乙基。 46·根據申請專利範圍第45項之化合物，其中 R2為氫； R4為氫；且 R 6為風。 47· —種根據式VII之化合物： R7、rRl___ -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 517050 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或其醫藥上可接受之鹽，醯胺或酯，其中 Ri係為選自包括-S(〇)2r9與-C(O)R10 ; R 9係為選自包括C 2 - 6烯基，C 1 - 6烷基，C 2 - 6炔基，芊 基’苯基，芊基C2·6烯基，苯基C2·6晞基，芊基Cl-6烷 基’革·基C 1 - 6 基，C 3 - 8環燒基，C 3 · 8環垸基C 1 - 6燒 基，鹵C 1 烷基，雜環其係選自包括呤唑基，異崎唑 基，咪唑基，噻吩基，喹啉基，吡唑基及苯并噻吩基所 組成之群組，及 -NZiZ2其中ζ!與22係為獨立選自包括氫，Cl-6烷基， Cl-6：fe基羧基，芊基，苯基，芊基Ci-d完基，苯基c!-6 烷基，及曱醯基； R 1 0係為選自包括C 2 · 6稀·基，C 1 · 6垸氧基，C 1 - 6燒基， C2-6炔基，芊基，苯基，芊基Ci_6烷基，苯基c1-6烷基， C3-8環烷基，C3-8環烷基Cl-6烷基，自Cu烷基，及-ΝΖιΖ2 ; R2係為選自包括氫，C2-6烯基，Cl-6燒氧基，Cl-6燒 基，鹵素，鹵C 1 - 6烷基，及羥基； R4係為選自包括氫，Cl-6垸基，氧基，自Cl.6 烷基及羥基； R6係為選自包括氫，Cl·6烷氧基，Cl·6烷基，卣素， 鹵C 1 - 6烷基，及羥基； R7係為選自包括氫，C2-6烯基，-C 1-6烷基，C2-6 _ 基’卞基’苯基’ +基C1-6燒基’苯基Ci-6燒基，Ci ^ · 8 環烷基，C3·8環烷基Cl·6烷基，及鹵Ci-6烷基； -16- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 517050 A8 B8 C8 六R12及R"係為獨立選自包括氫，Ci^ 基，：基，笨基’爷基〜燒基，苯基c“燒基二 環烷基及Ch8環烷基Cu6烷基；及 R〗2及1^5和彼等所連接之碳原子一起形成-3· ，6 -或7 -員碳環。 ’ _ ’ t 48·根據申請專利範圍第47項之化合物，其中 R i 為· C ( Ο) R 丨 G ;且 R7為氫。 49·根據申請專利範圍第48項之化合物，並中只在么肪 /、T K 〇係為選自包 括C 1 -6烷基及鹵c 1 - 6烷基。 50.根據申請專利範圍第49項之化合物，其中 R2為氫； R4為氫； R6為氫；且 Ri2與R15之一為氫，.而另一個為選自包括氫，Ci 6浐 氧基，Ci·6烷基，及C3-8環烷基；或尺以與!^5和彼等所 連接之該碳原子一起形成3-，4-環。 6_，或7_員碳 51·根據申請專利範圍第47項之化合物，其中 R!為-S(0)2R9 ;且 R7為氫。 52·根據申請專利範圍第51項之化合物，-其中R9係為選自包 括C 1 - 6燒基及鹵C 1 - 6燒基。 53·根據申請專利範圍第52項之化合物，其中 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 517050R 2為氣； R 4為氯； 汉6為氫；且 連接之該碳原子一起形成3-，私 1S2. 立衣。 54·根據申請專利範圍第52項之化合物 55.根據申請專利範圍第54項之化合物 R2為氫 # Rl2與Rl5之一為氫，而另一個為選自包括氫，Ci-6烷 氧基Cl-6烷基，及C3·85募烷基；或R12與Rl5和彼等所 或7 -貝碳 其中R9為乙基 其中 且 R 4為風 R6為氫 — 之一為氫，而另一個為選自包括氫，Cu烷 或7 -貝碳 乳基，CH燒基，及C3-8環燒基；或Ri2與Ri5和彼等所 連接之該碳原子一起形成3-，4_ 環。 其中 56.根據申請專利範圍第54項之化合物 R 2為氮 R4為氫 R6為氫 R 1 2為氫；且 R 1 5為氫。 57·根據申請專利範圍第56項之化合物 咪唑-4-基）乙烯基）苯基]乙磺醯胺 18- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） A B CD 517050 六、申請專利範圍 58·根據申請專利範圍第54項之化合物，其中 R 2為氮， R 4為氮， R6為氫；且 R12與R15之一為氫，而另一個為Cb6烷氧基。 59.根據申請專利範圍第58項之化合物，其係為選自包括： Ν·{3-[(Ζ)-1-(1Η -咪也-4-基）-2 -甲氧基乙晞基]苯 基}乙磺醯胺及 Ν-{3-[(Ε)-1-(1Η-咪唑-4-基）-2 -甲氧基乙晞基]苯 基}乙續醯胺。 60·根據申請專利範圍第54項之化合物，其中 R 2為氣， R 4為致， R6為氫；且 尺12與尺15和彼等所連接之該碳原子一起形成3-，4- ，5-，6-，或7_員碳環。 61·根據申請專利範圍第60項之化合物，其為N-[3-(環亞己 基-(1H-咪唑-4-基甲基）苯基]乙磺醯胺。 62·根據申請專利範圍第5 2項之化合物，其中2，2，2 -三氟乙 基 63.根據申請專利範圍第62項之化舍物，其中 R 2為氮； — R4為氫； R6為氫；且 _____ -19- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)一"一 70 1X 5"尺以與!^5之一為氫，且另一個為選自包括氫，⑴“烷 氧基，C!·6烷基，及ο·8環烷基；或汉以與及㈠和彼等所 連接之該碳原子一起形成3-，4·，5_，或6-員碳環。 6屯一種式VIII之化合物：或其醫藥上可接受之鹽，醯胺或酯，其中 Ri係為選自包括-S(〇)2R9與-c(〇)R10 ; R9係為選自包括C2-6晞基，Ci-6烷基，C2-6炔基，； 基’私基’ +基C2-6晞基，苯基C2-6晞基，；基Ci.6燒 基，苯基Ci-6烷基，C3-8環烷基，C3-8環烷基（：1-6烷 基，鹵C 1 -6烷基，雜環其係選自包括呤唑基，異σ号唆 基，咪咬基，Ρ塞吩基，4淋基，说嗤基及苯并邊吩基所 組成之群組，及 -ΝΖΑ其中21與冗2係為獨立選自包括氫，Cl-6烷基， Ci_6燒基談基’苄基，苯基，苄基^；^6垸基，苯基ci6 燒基，及甲酿基； 係為選自包括C2-6烯基，C!-6_燒氧基，d-6烷基， C2-6炔基，芊基，苯基，芊基Ci_6烷基，苯基Ci-6烷基， C3·8環烷基，C3·8環烷基d-6烷基，卣Cu6烷基，及- _ -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格Gl〇X297公釐) " A B c D 517050 六、申請專利範圍 NZiZ2 ; R2係為選自包括氫，C2-6烯基，Cl-6烷氧基，C1-6烷 基’鹵素，鹵C 1 - 6燒基，及輕基； R 6係為選自包括氫，C 1 - 6燒氧基，C 1 - 6燒基，自素， 鹵C 1 - 6烷基，及輕基； R7係為選自包括氫，C2-6烯基，Cl-6烷基，C2-6炔 基’爷基，苯基，爷基Cl-6乾基’苯基Cl-6燒基，C3-8 環fe基，C 3 - 8環燒基C 1 - 6燒基’及卣C 1 - 6燒基。 65·根據申請專利範圍第64項之化合物，其中 Ri 為-C(0)R1Q ;且 r7為氫。 66.根據申請專利範圍第65項之化合物，其中R10係為選自包 括Cl-6燒基及自Cl-6fe基。 67·根據申請專利範圍第66項之化合物，其中 R2為氫；且 R 6為氮。 68·根據申請專利範圍第64項之化合物，其中 Ri 為-S(0)2R9 ;且 R 7為氮。 69.根據申請專利範圍第68項之化合物，其中R9係為選自包 括Cl-6燒基及_(1：1-6燒基。 _ 70·根據申請專利範圍第69項之化合物，其中 R 2為SL，且 R6為氫。 -21 -71 ·根攄由二太杰 甲#專利範圍第69項之化合物，其為N-[5-(lH-咪 ?2 -叭基）·7,8-二氫莕基]曱磺醯胺。 乃根據申請專利範圍第69項之化合物，其中119為乙基。 根據申請專利範圍第72項之化合物，其中 I為氫；且 R 6為氣。 4·根據申請專利範圍第69項之化合物，其中R9々2,2,2-三 氟乙基。 75·根據中請專利範圍第74項之化♦物，其中 I為氳；且 R*6為氫。 76· 一種根據式IX之化合物：或其醫藥上可接受之鹽，醯胺或酯，其中 心係為選自包括-S(0)2R^-c(0)Ri(); R9係為選自包括C2-6婦基，Cl-6烷基，C2-6炔基，芊 基私基’爷基C2·6晞基’苯基C2-6稀基，字基Cl-6、庑 基’苯基。、烷基，C3-8環烷基，C3-8環烷基Cl-6燒 ____ -22- 本纸張尺度適用中國國家標$CNS) A4規格(21〇χ 297公爱） 517050 A B c D 申請專利範圍 基，鹵C 1 -6烷基，雜環其係選自包括嘮唑基，異$竣 基，咪唑基，嘍吩基，喹啉基，吡唑基及苯并噻吩基所 組成之群組，及 -NZJ2其中Zi與冗2係為獨立選自包括氫，Cl-6烷基， Ci·6燒基談基’卞基’苯基’卞基Ci·6燒基，苯基Ci_6 文元基’及甲感基， R 1 0係為選自包括C 2 · 6婦基，C 1 - 6烷氧基，C 1 - 6烷基， C2-6炔基，苄基，苯基，芊基Cl·6烷基，苯基Ci_6烷基， C3-8環烷基，C3-8環烷基Cl-6烷基，鹵Cl-6烷基，及-NZiZ2 ； R2係為選自包括氫，C2-6烯基，Cl-6烷氧基，Cl-6烷 基’鹵素，鹵C 1 - 6燒基，及禮基； R4係為選自包括氫’ Cl-6fe基’ Cl-6燒氧基，鹵Cl-6 烷基及羥基； R 6係為選自包括氫’ c 1 · 6 氧基，C 1 - 6燒基，鹵素， 鹵C 1 - 6烷基，及羥基； R7係為選自包括氫，C2-6晞基，Cl-6燒基，C2-6块 基，芊基，苯基，苄基Cl-6烷基，苯基Cl-6烷基，C3-8 環燒基，C 3 - 8環燒基C 1 · 6燒基，及1¾ C 1 · 6燒基；及 m 為 1 - 4 〇 77·根據申請專利範圍第76項之化合物，其中 Ri 為-C(0)R1();且 — R7為氫。 78.根據申請專利範圍第77項之化合物，其中R1()係為選自包 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 7050 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 括C 1 - 6烷基及_ C 1 - 6烷基。 79·根據申請專利範圍第78項之化合物，其中 為氫； R 4為風^，且 汉6為氫。 8〇·根據申請專利範圍第76項之化合物，其中 尺1 為-S(〇)2R9 ;且 R7為氫。 81·根據申請專利範圍第8〇項之化合物，其中R9係為選自包 括c 1- 6垸基及自C 1 · 6燒基。 82.根據申請專利範圍第$ 1項之化合物，其中r $係為乙基。 83·根據申請專利範圍第82項之化合物，其中 為氫； R4為氫；且 R6為氫。 84. 根據申請專利範圍第83項之化合物，其中m為1。 85. 根據申請專利範圍第8丨項之化合物，其中為2，2，2 _三 氟乙基。 86. 根據申請專利範圍第85項之化合物，其中 R2為氫； R4為氫；且 R 6為氫。 - 87·根據申請專利範圍第86項之化合物，其中m為i。 88· —種化合物其係選自包括： ___ -24- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 7050 申請專利範圍 Ν-[3-(1-(1Η-咪唑-4-基）乙基）苯基]乙磺醯胺； Ν-[3-(1Η-咪峻-4-基）曱基）-2•曱基苯基]乙磺醯胺； Ν-[3-(1Η-咪唑-4-基）甲基）苯基]乙磺醯胺； 胺 2,2,2_三氟·Ν-[3-(1Η-咪唑-4-基曱基）苯基]乙磺縫 89. 一種用於活化α i腎上腺受體之醫藥組合物，其含有治癌 上有效量之根據申請專利範圍第1、8、2 8、3 5、47、 64、76或88項之化合物與醫藥上可接受之載劑組合。 9〇·根據申請專利範圍第89項之醫藥組合物，其係用於治癌 尿失禁。 4 91.根據申請專利範圍第89項之醫藥組合物，其係用治 行性射精。 μ @ 92·根據申請專利範圍第88項之化合物，其中該化合物』 Ν-[3-(1Η-咪唑-4-基）甲基）苯基]乙磺醯胺。 93·根據申請專利範圍第88項之化合物，其中該化合物』 Ν-[3-(1Η-咪嗅-4-基）甲基）-2 -曱基苯基]乙磺醯胺。 -25 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
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