TW513303B - Dibenzocycloheptene derivatives, their preparation processes and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

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TW513303B TW087115535A TW87115535A TW513303B TW 513303 B TW513303 B TW 513303B TW 087115535 A TW087115535 A TW 087115535A TW 87115535 A TW87115535 A TW 87115535A TW 513303 B TW513303 B TW 513303B
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cycloheptene
acetic acid
propoxy
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TW087115535A
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William E Bondinell
William Henry Miller
Dirk Heerding
James Martin Samanen
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Smithkline Beecham Corp
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Description

513303 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明（ 本發明之範疇： 本發明係關於製藥上活性化合物，其抑制透明質蛋白 受體且可有效的用來治療發炎，癌症及心血管疾病，例 如，動脈粥狀硬化及再狹窄，以及以骨質耗損為因素的疾 病，如骨質疏鬆症。 本發明之背景： 整合素(Integrins)為細胞黏連受體之超族，其為在多種 細胞上表現之通透膜的糖蛋白。這些細胞表面黏連之受體 包括gpiib/ma(纖維蛋白原受體）及〜沒3(透明質蛋白受 體）。纖維蛋白原受體gPIIb/na在血小板表面表現，且傳 介在流血傷口位置上血小板的聚合及止血血塊的形成。見 菲力浦等之“血液” ，1988,71，831。透明質蛋白受體αν /3 3係在多種細胞上表現，包括内皮，平滑肌，蝕骨細 胞，及腫瘤細胞，且因此具有多種功能。在蝕骨細胞膜上 表現的受體傳介蝕骨細胞黏運到骨骼母質上，其為 骨質耗損過程之-個主要步驟。見羅斯等之“生物化學雜 諸’ 1987,262,7703。以過度骨質耗損為特徵的疾病為骨質 疏鬆症。在人類主動脈平滑肌細胞上表現之受體可 傳介其移行輯血管⑽，此轉可導舰自表皮冠狀動 脈血管形成術後之血管再狹窄，見布_之心、血管研究， 1994,28，1815。此外，普克等之細胞，1994,791157中提 及^3拮抗劑可藉著誘發血管原灰管之細胞自減而促進 腫瘤退化。因此，可崎透明質蛋自受體之試劑可用來治 87369A(9SMICOR) (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) ^ 513303 A7 B7 五、發明説明（2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 療疾病，例如，骨質疏鬆症，再狹窄及癌症。 現今已知透明質蛋白係指命名為，αν/?3及Q V/S 5之三種不同整合素。見贺頓等之Int. J. Exp· Pathol·， 1990,71，741。av/S丨係附在纖維蛋白原及透明質蛋白上。 αν/?3係附在多種配體上，其包括，血纖維蛋白，血纖維 蛋白原，海帶胺酸，栓塞橋質透明質蛋白 (thrombospondin)，苐八;旋血因子，骨橋質（〇Sfe〇p〇ntin)及 骨涎蛋白I。αν/?5結合至透明質蛋白上。透明質蛋白受 體顯示出涉及多種細胞型式之細胞黏連，包括微血 管内皮細胞，（大衛等之細胞生物學雜諸，1993,51206)， 且其在血管生成上的角色已被確定，見普克等之‘‘科 學’’ ，1994,264,569。整合素係在人類傷口肉芽組織的血 管上表現，而不是在正常皮膚上。 已知透明質蛋白質受體結合之含有三胜肽_Arg_Giy_ Asp(或RGD)區之骨骼母質蛋白質上。因此，贺頓等之 Exp. Cell Res. 1991，195,368中揭示含有RGD之胜肽及疒 透明質蛋白受體抗體卿6)可抑制齒質耗損及㈣細胞= 細胞之蔓延。此外，山多等之細胞生物學雜砷 1990，111，1713 中揭示厄蚩坦丁(echistatin)，一種含有 養t骨質耗損之有效抑制^ 且可抑制蝕骨細胞對骨骼之附著。 J ’ 現今發現某些化合物為〇^/33及〇^万$受體之 制劑，特別是發現到此等化合物對於透明質=白為體效抑 之抑 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
現 脂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（ 制性較對血纖維蛋白斤為 原又體之抑制性為有效。 本發明之摘要 質蛋白受體的述之式⑴化合物’其具有抑制透明 心血总、广 ;、/ #且可有效的用來治療發炎，癌症及 耗動脈粥狀硬化及再狹窄，以及以骨質 耗知為日素的疾病，如”疏鬆症。 藥組ίΓ㈣為—包括根據式⑴之化合物及製藥載體的醫 t發明又為_種治療由透明質蛋白受體所傳介之疾病 氣/ ’y尤肖別觀點言’本發明之化合物可有效的治療 脈粥狀硬化’再狹窄，發炎，癌症及以骨質耗損為因素 之疾病，如骨質疏鬆症。 詳細說明 本發明包含新穎化合物，其對於透明質蛋白受體之抑 制性較對血纖維蛋⑽受體之抑舰為有效。該新穎化合 物包含一二苯並環屬稀核心，其中含有氮之取代基係出 在二苯並環庚烯之芳族六元環之_上且含核性部份之朋 肪族取代基係出現在二苯並環庚烯的七元環上。一般相信 該二苯並環庚烯環系主導六元及七元環之取代基側鏈，因 此它們可與透明質蛋白受體有利的相互作用。較佳者為大 約12至14個經由最短分子内途徑之介於其間的共價鍵存 在於二苯並環庚烯之七元環之脂肪族上的酸性基團及二苯 並環庚稀之芳族六元環上之一個含氮取代基之間。 本紙張尺度適财關家轉（CNS) A4規格（21GX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
513303 A7 B7 五、發明説明（4 本發明包括式(I)化合物或其製藥上可接受的鹽 f— (CH2)2-3
(I) 其中： A 為CH2或Ο ;R1為Η，鹵素或（^_6烷基；R2 為 Η，（^_6 烷基或 CH2NRnR"; X 為Ο或CH2 ; Y 為
^n^nr- ()s\ /NR"
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NR" -
或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 513303 A7 B7 、豕. \梂支>_* 五、發明說明（5 ) G 為 NR"，S 或 〇 , SC 1 _6燒基 R’為H’Cl_6烷基，0Ci6烷基 NW或鹵素； 母個R，，各自獨立為Η或Cle6燒基；且 S為〇，1或2 ; 類 二明，本發明包括可藉習用技藝合成::: t炭咖咖，靖含有不飽和碳 又內」順式(z)及反式⑻異構物兩種均包括在本發明 祀可内。虽化合物以互變異構型式存在時，例如酮烯醇 訂 互變異構體，如人及」^，且每個互變異構型 式可匕3在本發明中，不論平衡存在或藉R，之適當取代而 鎖定在一種型式。 式⑴化合物抑制了透明質蛋白及其他含有RGD之胜 肽、5到透明質蛋白受體。抑制位於蝕骨細胞上之透明質 蛋白X to則亦抑制钱骨耗損且可用來治療伴隨病變的骨質 耗損，例如骨質疏鬆症和骨關節炎。 另一觀點言，本發明為一種刺激骨質生成之方法，其 包括施用可造成增加骨鈣釋放的化合物。增加骨質之生成 對於礦物化骨質塊缺乏或需要骨質重塑之疾病狀態具顯著 之利显’例如，骨折癒合及骨折預防。起因於骨質結構流 -7- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱 經满部中央標率局只工消費合作社印裝 513303 Λ7 -___ _ B7 -J— . .....-......... ” . 五、發明説明（6 ) —— ~' 失之疾病及代謝障礙亦會蒙受此等治療之益。例如，副甲 狀腺機能亢進，培基氏症(paget，S disease),惡性高血鈣， 口月貝轉移造成之骨質流失病灶，因固定或性荷爾蒙缺乏 造成之骨質流失，貝斯氏症（BehCet，s disease)，骨質疏鬆 症，骨肥大及骨質石化病，可因施用本發明之化合物= 益。 此外，由於本發明之化合物可抑制多種不同形態之細 胞上的透明質蛋白受體，該化合物有用於治療發炎反應障 礙，例如，類風濕性關節炎及牛皮癖，以及心血管疾病， 例如’動脈粥狀硬化及再狹窄。本發明之式⑴化合物亦可 用來治療或預防其他疾病，包括，但非侷限於，血检检子 引起之障礙，氣喘，過敏，成人呼吸箸迫症，移植物對宿 主排斥疾病，器官移植排斥，敗血性休克，濕修，接觸性 皮膚炎，腸道發炎疾病，以及其他自體免疫疾病。本發明 化合物亦有用於傷口之癒合。 本發明化合物亦可用來治療及預防血管原障礙。此声 所提“血管原障礙，，-詞係涉及到不正常之血管新生二 況。其中該新血管之生成為伴隨著疾病之病變的起因或為 可促成該病變者’抑制血管生成將降低疾病之有害效庶。 此等疾病之例為糖尿病視_症。新血f = 害組織的生成’抑制血管生成將降低對該組織之血液提 供，且因而可導致仰賴血液提供需求之組織量的減少。杂 例包括艘瘤之生長，其中新生血管係腫瘤生長及固態腫^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ^-------- (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 、yab A7 B7 五、發明説明 移：建：的持續需求。因此本發明之化合物抑制 組知血官生成，因而阻止腫瘤轉移及腫瘤生成。 》 因★此，根據本發明之方法，使用本發明之化合 病。官生成可改善_之症狀，且於某些情況下可治⑽ 本七明化合物之另—治療標的為以新生血管為 眼疾。例如’包括角臈新生血管疾病 性角獏炎，梅毒性角膜炎，眼翼 多植炮秀 之新生血管翼。A他目;讀观鏡使用引走 外ρ P ,疾亦包括與年齡有關之黃斑部岛 青光眼織㈣病，早產性視網料變及新生血管相 本發明亦提供~_腫瘤生長之方法，其包括逐步每 予式⑴化合物或以其與抗癌劑，例如，多㈣(t()p()tecan 及順始（cisplatin)形成之物理組合形式給藥。 式(I)化合物中， ’、 適合之Y為 .NRH-
R， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中，R’為Η，CM烷基，0CM烷基，SCi 4烷基 NR"R"或Cl且每個R”各自獨立為Η或q 4烧基。 或Y為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 513303 Α7 Β7 五、發明説明彳)
R"R"N、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中，每個R"為Η或q_4烷基 或Y為 丫 NR" UR" 其中，每個Rn各自獨立為Η* (：卜4烷基 且s為1。 或Y為 R._R"N—^ || G」 其中，G為S且每個R”各自獨立為Η或（^_4烷基 或Υ為
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中，R’’為氫或(^_4烷基。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 川303 A7 B7 五、發明説明（9 ) 下列為本發明具代表性之新穎化合物或其製藥上可接 受的鹽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (±)-10，11-二氫|[2-(6-胺基吡啶-2_基)小乙氧基]_511_ 二苯並[a，d]環庚晞-10-醋酸； (±)-1〇，11-一 氣-3-[4七比口定-2-基胺基)-1-丁基]-5H-二苯 並[a，d]環庚烯_10_醋酸； (±)-10，11_二氫-3_[3-(4_乙氧基吡啶_2_基胺基)-1-丙氧 基]-5H-一本並[a，d]環庚稀_ι〇_醋酸； ⑻_10，U_二氫_3-[3-(吡啶-2-基胺基)小丙氧基]-5H-二 苯並[a，d]環庚浠-i〇_醋酸； (R) _10，l 1-二氣_3-[3·(σ比淀-2-基胺基)-1-丙氧基]-5H-二 苯並[a，d]環庚浠-10-醋酸； (土H〇，ll-二氫_3_[3_(3,4,5,6_四氫嘧啶_2_基胺基)_丨_丙 氧基]-5H-二苯並[a，ci]環庚烯·10_醋酸； (土M〇，ll-二氫冬[2-[2-(乙基胺基）噻唑-4·基]小乙氧 基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-1〇_醋酸； (±)_10，11-二氫-3-[3-(異喳咁-1_基胺基)小丙氧基]-5化 一苯並[a，d]環庚烯_1〇_醋酸； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (±)-10，11_二氫_7-氟_3-[3-(吡啶-2-基胺基)小丙氧基]_ 5H-二苯並[a，d]環庚烯-1〇_醋酸； (S) -10，l 1-二氫_3_[4_曱基吡啶^基胺基)小丙氧基]_ 5H-二苯並[M]環庚稀_1〇_醋酸； ⑻-10，11_二氫_3_[3_(4_乙氧基吡啶_2_基胺基)]_丙氧 -11- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 513303 A7 B7 五、發明説明（10 ) 基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (土）-1〇，11·二鼠-6-甲基-3-[3-(吼σ定-2-基胺基）-1 -丙乳 基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (土）-10,11-二鼠-2-(二甲基胺基）甲基-7-氣-3比11 定_ 2·基胺基)-1-丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (8)-10，11-二氫-3-[3_[4-(2-丙氧基）吡啶-2-基胺基]-1-丙 氧基]_5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (S)-10，l 1-二鼠-3-[2-[6-(甲基胺基）0比咬-2-基）-1 -乙氧 基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (S)-10，ll-二氫-3-[3-[4-(二曱基胺基)吡啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (土）-10，11-二鼠-3-[3_[4-(乙基硫）σ比 ϋ定 _2_ 基胺基）-1 -丙 氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (S)-10，ll·二氫-3-[3-[4-(氯咐啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-5H_二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (土）-1〇，11-二鼠-2-甲基-3-[3-(π比σ定-2-基胺基）-1 -丙氧 基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯_10_醋酸； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (8)-1〇，11-二氣-3-[3-(4-胺基0比0定-2-基胺基)-1-丙氧基]_ 5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (土）-1〇，11·二鼠-3-[3·(4-甲基°比°定-2-基胺基）-1 -丙氧 基]-二苯並[b，f]吟平(oxepine)_10-醋酸； (土）-1〇，11 -二鼠-3-[2-[6-(甲基胺基）17比ϋ定-2·基]_ 1 -乙氧 基]-二苯並[b，f]畤平-10-醋酸；及 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 513303 五 、發明説明（1 (S)-10，ll-二氫邮你胺心心 二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸。 丙氧基]-5Η- 田本發明之化口物具有_或多 別說明，本發明包括可藉習用技蓺人Τ旱中心時，除非特 的非外消旋化合物。根攄太"合成及解析之各個獨特 較佳。 據本發明，式⑴化合物之⑻. 當化合物中含有不飽和碳 (E)異構物_均包括在杯广鍵時，料⑺及反式 取代基的定義與其他任何^況月任—情況中之任何 的定義各自獨立。 之疋義或任何其他取代基 本發明化合物之生藥亦涵蓋 母藥的*價鍵合的載趙=定 的為式(π)之新賴生藥，其亦為製備式⑴ • - ΒΙ«ιϋ —m [ 2i .^ϋ. m HI il_· ιι •I裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) il一 (CH2)2.3-
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11 2中 A R ώ其 c°2ci-6alkyl (Π) 為CH2或〇 ; 為Η，鹵素或烷基； 為 Η，C1-6 烷基或 CH2NR”R” ； -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 513303 A7 B7 五、發明説明（12 X 為〇或ch2 ; Y 為 N R"R"N—
N\ /NR"
G
R，
RW 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R， G 為 NR”，S 或 Ο ; R，為Η，q_6烷基，OCk烷基，SCi_6烷基 NRnRn或鹵素； 每個Rn各自獨立為η或q_6烷基；且 s 為0，1或2 ; 或其製藥上可接受的鹽。 本發明亦關於式（Π)之新穎中間體： ο- Ι (HI) -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13 ) 其中： A 為CH2或0 ; R1為Η，鹵素或(^_6烧基； R2 為 Η，Ck 烷基或 CH2NR，，R，，； X 為0或ch2 ; R，為Η，Ci-6烷基，OCK烷基，SCy烷基， nr”r”或鹵素；且 母個R各自獨立為Η或Cu烧基； 或其製藥上可接受的鹽。 胜肽及化學技藝中常用的縮寫及符號亦於本文中使用 來說明本發明之化合物。通常胺基酸的縮寫係依據揭示於 Eur· J· Biochem·，158, 9 (1984)中之 IUPAC_IUB 聯合會之生 化命名法。 本文中Cle4烷基係指經選擇取代之具丨至4個碳原 子的烧基，且包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁 基，異丁基及第三丁基。Cl_6烷基另包括戊基，正戊基， 異戊基，新戊基及己基以及其簡單的脂族異構物。c〇_4烷 基及C0-6烷基另指明不需烷基出現者（亦即出現一共價 鍵）。 任何烧基或Cl_6烷基可選擇的被Rx基所取 代，其可位於任何碳原子上以導致一穩定結構且其可藉習 用合成技藝獲得。rx之適當基團為Cl_4烷基，〇R，，， SR，CM烧基磺醯，Ci_4烷基次硫酸基，_CN， N(R )2 ’ CH2N(R’’)2，_n〇2，-CF3，-CON(R，，)2，- -15- 本紙張尺度適用中國國家( 21〇χ297公羡 1--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 . 513303 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（Μ ) COR” ’ -NR"C(0)R" ’ f ’ a ’ Br ’ I 或 CF3S(0)r_，其中， r 為 0，1 或 2。 ^、 ’ 鹵素係指F，Cl，Br及I。 本文中之Ar或芳基係指苯基或萘基，或被1至3個 取代基取代之苯基或萘基，取代基為，例如，那些烷基中 所定義者，尤其是cK4烷基，Cl_4烷氧基，Cl_4烷硫 基，CF3，NH2，OH，F，a，Br 或 I。 比 某些基團於本文中係呈縮寫。t-Bu係指第三丁基， Boc係指第三丁氧羰基，Fmoc係指芴基甲氧羰基，ph係 指苯基，Cbz係指苄氧羰基，Bn係指苄基，]Me係指甲 基’ Et係指乙基’ Ac係指乙醯基，Aik係指C1 4燒義 Nph係指1_或2-萘基且cHex係指環己基。Tet係指$四 σ坐基。 某些試劑於本文中係呈縮寫。DCC係指二環己基卡 二亞胺，DMAP係指二甲基胺基吡啶，DIEA係指二異兩 基乙基胺’ EDC係指1-(3-二甲基胺基丙基)-3 -乙基__亞 胺，氫氯化物。HOBt係指1-羥基苯並三唑。THF係指四 氫呋喃，DIEA係指二異丙基乙基胺，DEAD係指偶氮二 羧酸二乙酯，PPh3係指三苯基膦，DIAD係指偶氮二缓酸 二異丙酯，DME係指二甲氧基乙烷，DMF係指二甲基甲 醯胺，NBS係指N-溴琥珀醯亞胺，Pd/C係指披把炭催 化劑，PPA係指聚磷酸，DPPA係指二苯基磷醯基叠氮化 物，BOP係指苯並三唑-1-基氧基-三（二曱基胺基)鱗六氣 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -丁 . 、-- 513303 A7 B7五、發明説明（15 ) 磷酸鹽，HF係指氫氟酸，TEA係指三乙胺，TFA係指三 氟醋酸，PCC係指紕錠氣鉻酸鹽。 通常式(I)化合物係藉著將式(IV)化合物與式(V)化合物 進行反應而製備：
^ Y-(CH2)2.3-l1 (IV) (V) 其中，R1，R2，Y及A定義如同式(I)中者，其任何 反應官能基係經保護的，且L1為OH或鹵素； 且之後移除任何保護基，且選擇地形成一製藥上可接 受的鹽。 適當的，某些式（I)化合物可藉著將式(IV)化合物與 式(VI)化合物進行反應而製備： 〇- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -jml衣. 一:填寫木 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
，N\/NR"-(CH2)2-3 —〇H
R, (VI) 其中，R1，R2，R，、R·’及A定義如同式（I)中者，其 任何反應官能基團係經保護的； -17· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /V4規格（210 X 297公釐） v513303 A7 B7 〇-
(CH2)2_3—OH (VII) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16 ) 且之後移除任何保護基，且選擇地形成一製藥 受的監。 接 適當的，式(no化合物及式(VIM匕合物間之反應 偶二缓酸二以旨及三祕膦存在之下於―對質子為堕性之 溶劑中進行。 此外，某些式(I)化合物係藉著將式(IV)化合物與 (VII)化合物進行反應而製得： 〃
R" 其中’ Rl’R2，R，，及A定義如同式(I)中者，其任何 反應官能基係經保護的； 且之後移除任何保護基，且選擇地形成一製藥上 受的鹽。 >適當的’式(ivm匕合物及式(VII)化合物間之反應係在
偶氮一缓SiL 一乙g曰及二苯基膦存在之下於一對質子為堕性 之溶劑中進行。 A 式⑴化合物係藉著揭示於邦迪尼等之pcT公告號碼 WO簡⑽(國際專射請案號PCT/US %/111叫之方法 製備，其全部揭示内容亦併入本文作為參考。 此外，式(I)化合物可藉著類同於下列圖式而將於文中 詳述之方法製備。 -18-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
513303 A7 _____ B7 五、發明説明Γ )
圖式I 〇
a)10% Pd/C，HOAc; b)SOCl2，甲苯；C)A1C13，CH2C12 圖式I係詳述有用於製備式(I)化合物之中間體的方法。 圖式II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 〇
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a)LiN(TMS)2，溴醋酸乙酯；b)瓊斯試劑，〇s〇4 ; c)H2，10% Pd/C，HOAc; d)C2〇2Cl2，DMF ; e)AlCl3， CH2C12，RT ; f)H2，1〇〇/0 Pd/C，HOAC -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513303 A7 B7 五、發明説明（8 )
圖式II亦係詳述有用於製備式(I)化合物之中間體。 圖式III
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) (a)EtOAc/LiHMDS，THF; (b)H2，10% Pd/C，濃 HC1， AcOH ; (c)EtSH，A1C13，CH2C12 ; (d)2-[(3-羥基-1_丙基） 胺基]_4_硝基吡啶-N-氧化物，DEAD，（Ph)3P ; (e)NaOEt， EtOH ; (f)環己烷，i〇〇/0 Pd/C，EtOH ; (g)1.0N NaOH， EtOH ; (h)HC卜 圖式III係詳述式(I)化合物之製備。111-1(其為圖式1-3 化合物）與醋酸乙酯之烯醇的醇醛_型式反應可得到III-2， 其中烯醇可藉由醋酸乙酯曝露於一適當醯胺鹼下，例如， 二異丙基醯胺鋰（LDA)或雙（三曱基甲矽烷基）醯胺鋰 (LiHMDS)，而生成。通常，THF被選作為醇醛反應之溶 劑’即使THF經常在各種附加劑，如HMPA或 TMEDA，存在之下被使用。ΙΠ_2成為m_3(其為圖式jjj 化合物）之還原反應係藉著在一適當催化劑上，例如披|巴 金屬之活性炭(Pd/C)上，於一適當溶劑中，例如醋酸中， 在一無機酸存在之下，例如HC1，進行氫解作用而完成。 選擇地，此還原反應可藉著用三乙基甲矽烷在三氟醚酸硼 存在之下用 〇rfanopoul〇s 及 Smonou(Symh c⑽腿η· 1988, 833)之常用方法處理而完成。移除ΠΙ_3之甲基醚而得到 m_4之反應可用BBr3在一情性溶劑中，例如，CH2cl2 中而完成，或藉著與乙硫赶及A1C13在一情性溶劑中，宜 為ch2ci2，進行反應而完成。其他移除曱基醚之有效方 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（20) 法係闡明於葛林之“有機合成之保護基”（由John wiley 及Sons發行）。圖式3之化合物4(111-4)係與2-[(3-經基-1-丙基）胺基]-4-硝基吡啶氧化物於一麻山奴布-型式偶合 反應（有機反應1992，42，335-656 ;合成1981，1-28)中 進行反應而得到III-5。該反應係藉著在偶氮二羧酸二乙酯 與三苯基膦之間形成的絡合物促成，且係在一對質子為堕 性之溶劑中，例如THF，CH2C12或DMF中進行。化合物 III-5係與適當醇之鹼金屬鹽進行反應而得到ΠΙ-6。適合之 鹼金屬包括鋰，鈉，鉀，及铯，且置換反應中所使用的醇 為通常使用作為溶劑者。形成醇類之鹼金屬鹽類的方法早 已為精於此方面技藝者所熟知。III-6之吡咬氧化物部 份係在轉移氫化作用條件下用鈀催化劑，宜為披鈀金屬之 活性炭，於一惰性溶劑中，例如，甲醇，乙醇，或2_丙醇 中’而還原成相關之吡咬III-7。環己浠，1，4_環己二烯， 甲酸，及甲酸之鹽類，例如，甲酸鉀或甲酸銨，為此型態 反應中常用的氫轉移試劑。III-7之乙酯係用含水驗予以水 解，例如，於含水THF中之LiOH或於含水曱醇或乙醇中 之Na〇H，且該中間體羧酸鹽係用一適當酸，例如TFA或 HC1，予以酸化，得到羧酸πΐ-8。或者中間體羧酸鹽可被 單離，如果想要，游離羧酸之羧酸鹽可藉精於此方面技藝 者所熟知之方法製備。 -22- 本K張尺度適 1 中CNS )八4規^/—( 21〇;297公釐)~~~---- j—-------—. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· ：)丄
Μ
Η
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鹽 2- 2供(3_甲糾酸氧基-1·丙基)也(第： 式H。魏物’ DMS〇;(b)TFA，CH2Q2;(c)見圖 物一 i閣明式⑴化合物之另一個製備*法。化合 物V係”一驗，宜為驗金屬 化钟，於一極性，對質子為塑性之溶劑中，通==風 DMF，DMSO，或且、、曰人从由…1 :通韦為THF， a物中，進仃反應而得到相關之鹼 金屬酚鹽。或者，驗金屬醯胺，例如，LDA，或 ^ 石夕氨烧之經，納或鉀鹽可用於去f子作用。通常不將ς- 單離出來，而係於原處將之與適當的親電子體，例如， -23-本纸張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Α4規格(2Τ〇7ΐ9Ί^) 513303 A7 B7 五、發明説明纟2 ) [N-(3-甲烷磺醯氧基小丙基)-N-(第三丁氧羰基）胺基]吡啶-N-氧化物，進行反應，得到偶合產物IV-2。該於IV-2上 之第三丁氧羰基保護基係在酸性條件下，例如於1，4-二口号 烷之4M HC1或於CH2C12之TFA中，予以移除而得到 IV-3。移除第三丁氧羰基保護基之條件為精於此方面技藝 者所熟知，且數種有效的方法業已闡明於標準參考書籍， 例如葛林之“有機合成之保護基”。IV-3隨即根據圖式 III中概述之步驟轉化為IV-4。
圖式V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23 ) (a)PhOH，Cu，K2C〇3; (b)硫，嗎福咁；（c)KOH，H20, i-PrOH; (d)SOCl2，苯；（e)AlCl3，CH2C12; (f)EtOAc， LiN(TMS)2, TMEDA，THF; (g)Et3SiH，BF3, 〇Et2, CH2C12; (h)H2, Pd/C，EtOH; (i)BBr3, CH2C12。 市售可得之2-氟-4-甲氧基乙醯苯酮(V-l)係與醇，例 如，苯酚，在銅金屬及一適當鹼，例如，k2co3存在之 下進行反應，得到二芳基醚V-2。用硫及適當第一胺或第 二胺，宜為嗎福啉處理時，根據哈里斯（醫藥化學雜誌， 1982, 25, 855)之一般方法，V-2係於一典型威格-坎得勒 (Willgerodt-Kindler)反應中轉化為V-3。將如此得到的硫醯 胺藉著與鹼金屬氫氧化物，宜為KOH，在含水醇溶劑 中，例如，含水MeOH、EtOH或i-pr〇H中進行反應而水 解。羧酸V-4係藉著與S0C12或草醯氣根據精於此方面技 藝者所熟知之條件進行反應而轉化為相關的醯基氣。用適 當的弗瑞迪-克來福特催化劑，例如A1C13或SnCl4在一惰 性溶劑中，例如，ch2ci2或CS2中處理此醯基氯，得到 環_ V-5。或者酸V-4可直接在酸性條件下，例如與聚填 酸一起而轉化為酮V_5。V-5與醋酸乙酯之烯醇的醇醛-型 式反應可得到V-6,其中烯醇可藉由醋酸乙酯曝露於一適 當醯胺驗下，例如，二異丙基醯胺經(LDA)或雙（三甲基甲 石夕烧基)醯胺經(LiHMDS) ’而生成。通常，thf被選作為 醇醛反應之溶劑，即使THF經常在各種附加劑，如 HMPA或TMEDA，存在之下被使用。ν-6成為ν-7之還 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I--- 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^τ. 川303 A7 B7 五、發明説明（24 ) 原反應係精者在二默鱗酸侧存在之下將V-6用三乙基甲梦 烧藉 Orphan〇P〇ul〇s 及 Smonu(Synth commun· 1988, 833) 之常用方法處理而完成。任何因醇之脫除反應而生成的烯 屬田彳產物係藉著在適當催化劑，例如，彼把金屬之活性炭 (Pd/C)上，於一適當溶劑中，例如，Me〇H或Et〇H中藉 氫化作用而還原。或者，V_6成為v-7之還原反應可在無 機酸，例如HC1，存在之下藉氩解作用而完成。典型的， 此等反應係用Pd/C來催化，且最好在醋酸中進行。移除 V-7之甲基醚成為V_8之反應可藉著與ΒΒ^於一惰性溶 劑中，例如，CH2C12中進行而完成，或藉著與乙基硫赶 及A1C13於一惰性溶劑中，宜為Ch2C12中進行反應而完 成。其他移除甲基醚之有效方法係闡明於葛林之“有機合 成之保護基，，（由John Wiley及Sons發行）。ν-8係隨即根 據圖示III概述之步驟轉化為式⑴。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i β化合物之酸附加鹽類係於一適當溶劑中由母化合物及 過量的酸，例如，氫氣酸，氫溴酸，氫氟酸，硫酸，磷 ，，醋酸，三氟醋酸，蘋果酸，丁二酸或甲基磺酸，藉一 標準方法而製得。某些化合物形成可被接受的内鹽或兩性 離子。陽離子鹽係藉著將母化合物過量之含有適當陽離子 的驗性試劑，例如氫氧化物，碳酸鹽或醇鹽處理或用適當 有+機胺處理而製備。陽離子，例如:
Li，Na+，K+，Ca++，Mg+lNH4+^jWti^k 鹽類的特別陽離子實例。 -26- 本紙張尺度適用中國 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) ~~~ 本發明亦提供一包括如式⑴化合物及製藥上可接受之 載體的醫藥組成物。因此，式⑴化合物可用來製造醫藥 口口。别文敛述中所製得之式⑴化合物的醫藥組成物可配製 成非、、、里腸月給藥使用之溶液或親液性粉末。粉末可在使用 月j藉添加適當的稀釋劑或其他製藥上可接受的載體而重 、、且液恶配方可為緩衝，等滲壓，含水溶液。適當稀釋劑 之例為標準等滲壓鹽水溶液，於水中之標準辦葡萄糖或 緩衝之醋酸納或醋酸銨溶液。此等配方尤其適用來非經腸 胃給藥，但亦可絲Π服給藥或料吹人紅計量吸氣器 或喷霧器中。可能需要添加賦形劑，例如，聚乙稀基轉 凝膠，誠纖維素，金合歡膠，聚乙稀乙二醇，甘 疼糖醇’氣化鈉或擰檬酸納。 或者，這些化合物可製成膠囊，_或製成乳濁液或 =以Γ服給藥。亦可加入製藥上可接受的固態或液態 ^ ^ , Λ 飞促進该組成物之製備。固 j體包括：澱粉，乳糖，俩k水合物，石膏粉，硬 月曰酉文鎂或硬脂酸，滑石，果膠， 金合歓膠，瓊脂或凝膠。 液悲載體包括：糖漿，花生油， 撖饭油，鹽水及水。該載 ㈣’心’單硬脂酸甘油醋或二 f甘，，其係單獨或與徵1。固態載體之含量可 變化但宜在每劑量單位大約2〇毫克至大約i克間變化。 該醫藥製劑，如果需要，係依包括料，混合，粒化，及 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準^ CNS ) A4規格（210X29^J- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .^^衣· 訂_ A7 ~--~__ B7 發明説明（26 ) " 一 ~'一一~一~-〜— 壓製成錠劑，式；或依碾磨，混合及填充成硬凝膝膠囊型 式之習用製藥技藝製備。t使用液態載料 聚’ _ ’乳騎或合水或不含水财液之型式。此2 態製劑可直接Π服給藥或填朗—軟_膠囊中給藥。 於肛門,Ό藥時，本發明之化合物亦可與賦形劑合併， 例如’與椰子柚，甘油，_或聚乙烯乙二醇合併而模 成栓劑。 、衣 本文中敘述之化合物為透明質蛋自受體之拮抗劑，且 可用來治療歸因於因配體或細胞與透明質蛋白受體作用弓丨 起之潛在病變的疾病。例如，這些化合物有用於治療因骨 絡母質流失引起之病變的疾病。因此，本發明之化合物可 用來治療骨質疏鬆症，副甲狀腺機能亢進，培基氏症，惡 性高血約，因骨質轉移造成之骨質流失病灶，因固定或性 荷爾蒙缺乏造成之骨質流失。本發明之化合物被相信可作 為有用之抗腫瘤，抗血管生成，抗發炎及抗轉移試劑，而 用來治療動脈粥狀硬化及再狹窄。 此化合物可口服或非經腸胃給藥至病患，其方式係使 得藥物濃度足以抑制骨質耗損，或其他此等說明。含有該 化合物之醫藥組成物係以大約O.i至大約50毫克/公斤之 口服劑量依與病患狀況一致之方式給藥。較佳之口服劑量 為大約0.5至大約20毫克/公斤。緊急治療時，宜採#經 腸胃給藥。縱然肌肉巨丸注射亦為有用，在5%葡萄糠水 溶液或生理食鹽水之胜肽的靜脈用浸劑，或含適當賦形劑 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------·裳！ (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) -、ττ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
發明說明（ 27、 B7 丨補I孤 ·」 之類似配方為最有效。典型的，非_胃給藥之劑量為大 ^0·01至大約刚毫克/公斤；宜在（U及20毫克々 斤間。化t物係每天給藥1至4次以達到每天大約0.4至 大錢/公斤/天總劑量之程度。化合物給藥之精 確程Ϊ及方法可由慣f精於此方面技藝者藉著比較試劑之 血液濃度及需要達到治療效果之濃度而輕易決定。 、本發明又提供-治療骨質疏鬆症或抑制骨質流失的方 法’其包括將式(I)化合物逐步給藥或與其他骨質耗損抑制 劑，例如，雙膦酸鹽（亦即艾倫達__allendr〇nate)，荷爾蒙 代替療法’抗動情素，紐血料，以物理性混合方式给 藥。此外，本發明係提供一種使用本發明化合物及一促合 成代謝試劑，例如，骨質成形蛋白質，異丙黃酮以便用來 預防骨質流失及/或增加骨質量之治療方法。 此外，本發明提供一種抑制腫瘤生長的方法，其包括 將式(I)化合物逐步給藥或與抗腫瘤劑以物理性混合方式給 樂。與吾树驗類同之化合物’例如，多帕获(t〇p〇tecan)， 伊諾莰(irinotecom)及9-胺基喜樹鹼，以及鉑配位錯合物， 例如’川員翻（cisplatin) ’歐母始（〇rmapiatin)及四鉬 (tetraplatin)為熟知之抗腫瘤劑。與喜樹鹼類同之化合物係 闡述於美國專利號碼：5,004,758，4,604,463，4,473,692， 4,545,880，4,342,776，4,513，138，4,399,276。歐州專利申 請案公開號碼：0418099及0088642，華尼等之藥物化學 雜誌，1986, 29, 2358，華尼等之藥物化學雜誌，1980, 23, •29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------ί --I--I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（28 ) 554，華尼等之藥物化學雜誌，1987, 30, 1774，及尼塔等 之Proc· 14th國際會議化學療法，1985，抗癌劑第1節， 28，每個個案之全部内容係合併於本文中作為參考。該鉑 配位絡合物，順鉑，可由布里斯托梅爾-斯莰伯公司以 Platinol®之商品名購得。順鉑之有用的配方係闡明於美國 專利號碼5,562,925及4,310,515，每個個案之全部内容係 合併於本文中作為參考。 於抑制腫瘤生長的方法中，其包括將式⑴化合物逐步 給藥或與抗腫瘤劑以物理性混合方式給藥，該鉑配位化合 物，例如順始，可以慢速靜脈注入給藥。較佳之載體為包 括甘露糖醇之葡萄糖/食鹽水溶液。該鉑配位化合物之劑 量規劃表可根據每一療程每一平方公尺身體表面積大約i 至大約500毫克（毫克/平方公尺）而定。鉑配位化合物之 注入可以一星期一次或二次給予，且此等週治療法可重覆 數次。當使用喜樹驗類同化合物於非經腸胃給藥時，通常 治療的過程係使用每天體表面積由大約〇」至大約3〇〇〇 毫克/平方公尺給藥約達連續5天。更佳者為，使用多帕 莰之療程為每天體表面積由大約1_〇至大約2〇毫克/平 方公尺給藥約達連續5天。療程以至少大約7天至大約28 天期間至少重覆一次為佳。 該醫藥組成物可以由式(I)化合物與抗腫瘤劑在相同容 器中配製，但以在不同容器中配製為佳。當兩種試劑以溶 液型式提供時，它們可以同時或一前一後之安排包含於注 -30- 本紙張尺度S?iii5i7CNS) ----- C请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11' 513303 A7 -- -- B7 五、發明説明（29 ) ~ 〜~ ' 入或注射系統中。 為了方便式(I)化合物可與抗腫瘤劑㈣目同或不同之時 間使用，製備-組器具，包括，於一單—容I例如，箱 子’紙盒或其他容n，各觀子，袋子，管形瓶或其他容 器，其各自包含如前所述為非經腸胃給藥之有效量之式⑴ 化合物，以及如前所述為非經腸胃給藥之有效量之抗腫瘤 劑。此組器具可包括，例如’兩種藥劑裝在分開的容器或 在同-容器；選擇地為親水性栓塞，以及重組用之溶液的 谷器。其變化包括將重組用溶液及親水性栓塞置於單一容 器之兩個槽中，其可在使用前摻和。依此安排，該抗腫瘤 劑及本發明之化合物可各別包裝於兩個容器中，或結合成 親水性粉末而裝在單一容器中。 當兩種試劑以溶液型式提供時，它們可以同時或依一 前一後之安排包含於注入或注射系統中。例如，式(1)化合 物可以是靜脈注射型式，或與輸入袋串連，經由管子接到 第二個注入袋之抗腫瘤劑。使用此等系統時，病患可以先 接受式(I)化合物之巨丸一型式注射或注入，接著注入抗腫 瘤劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物可用一或多種生物學之評估來測試以決定其須 具備有藥理學上之效果的濃度。 透明質蛋白結合之抑制性 固態相[%卜驗卜107260結合到av/j3 :將於緩衝液 τ(含有2mM CacL2及1%辛基葡糖苷）中之人類胎盤或人 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 ----- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 類血小板αν冷3(〇·1 —0.3毫克/毫升)用含有lmM CaCh ImM MnCh，ImM MgC€2(緩衝液 A)及 0.05% NaN3 之緩 衝液T稀釋，且然後立即以每孔洞〇」毫升之量加到96一 孔洞之ELISA(酶聯免疫吸附測驗)板(康寧，紐約市，紐約 州）。每個孔洞加入0.1-0.2//g之αν/33。將該板於4°C 培育過夜。於實驗之時，將孔洞緩衝液清洗並於室溫培育 於含有〇·1毫升之3.5%牛血清白蛋白之相同緩衝液中達1 小時。培育後，將孔洞徹底抽吸並用0.2毫升緩衝液Α清 洗兩次。 將化合物溶解於100% DMSO中，得到2mM之原料 溶液，將之用結合緩衝液（15mM三一HCL(pH7.4)， 100mM NaCf，ImM CaCh，ImM MnC^2，ImM MgC^2) 稀釋到化合物最終濃度為100//M。然後將此溶液稀釋到 所需之最後化合物濃度。將各種濃度之未標記拮抗劑 (0.001 — 100//M)添加至孔洞中重覆三次，接著加入5〇nM 之[3H]-SK&F— 107260(65-86 Ci/毫莫耳）。 將該板於室溫培育1小時。培育後，將孔洞徹底抽吸 並用0.2毫升冰冷緩衝液A以一孔洞接著一孔洞之方式清 洗兩次。受體用〇·1毫升1 %毫升SDS增溶，並將被結 合之[3H] — SK & F— 107260 藉添加 3 毫升 Ready Safe 於 貝克曼LS液體閃爍計數器中予以液體閃爍計數測定，具 有40 %效率。[3H] — SK & F— 107260之非專一性結合係 在2/zM SK & F— 10726存在之下測定且一致的少於輻射 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ••衣· 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) 配體總輸入量之1%。1(：5〇(抑制[3H] — SK&F — 1〇726〇 50/。L合之拮抗劑的濃度）係用一非線形，最小二次曲線 一配合慣例來測定，其係由LUNDON— 2程式改良而成。 &(拮抗劑之解離常數）係根據陳氏及普蘇方程式叩 and Prusoff equati〇n): Ki=IC5〇/(1+L/K^計算，其中乙 及Kd分別為[3H] — SK&F— 107260之濃度及解離常數。 本發明化合物以大約2.5至大約0.001微莫耳之濃戶 範圍來抑制透明質蛋白結合到SK&F 10726。 本發明化合物亦依技藝上之標準分析法進行於試管 於活體之骨質耗損以評估骨質形成之抑制，例如，揭=於 EP 528 587中之凹痕形成分析，其亦可如羅斯基等之、； 胞與物質”，199卜Sup· 1 69_74中所闡明之用人類餘〜田 胞代替老鼠蝕骨細胞，及用去卵巢老鼠來進行。 月細 血管平滑肌細胞移動分析 使用老鼠或人類主動脈平滑肌細胞。細胞的移 具8 um (Costar)孔之聚碳酸鹽薄膜於穿孔細胞培育挣係， 控。濾板下表面塗敷以透明質蛋白。細胞係以曰中監 1〇6細胞/毫升之濃度懸浮於含有〇2%牛血清白|·〇 X DMEM巾，且事先於抓以·濃度之實驗化=之 2〇分鐘。單獨之溶劑視為控制組。將〇2毫升細跑/理 置於槽之上格。下格裝有〇·6毫升含〇·2%牛血清$洋液 DMEM。培育係在37°C，95%空氣乃％ c〇2氣墨白之 24小時。培育後，將渡板上表層未移動之細胞輕=進行 療掉。 -33- 本紙張尺度適用^國家標準（CNS ) A4規格（ (請先閲讀北te面之注意事項再填寫本頁j .幾衣 訂 513303 A7 _____________B7 五、發明説明（32 ) 然後將濾板於甲醇中固定並用10%金沙(Giemsa)染料染 色。移動後用下法測量：a)計算移動到濾板下表面之細胞 數目或b)用10%醋酸萃取被染色之細胞接著於6〇〇n]VI決 定其吸收度。 甲狀腺副甲狀腺切除之老鼠模式 每一實驗組中有5 — 0隻成年雄性史柏格一道來 (SpragUe —Dawley)老鼠(MO —4〇〇克體重）。老鼠係在使用 前7天切除甲狀腺副甲狀腺（由賣主處理，坦康尼農場）。 所有老鼠每3天給予取代劑量之甲狀腺素。老鼠處理後，循 %離子鈣程度係於全血從尾部靜脈穿刺並放流到肝精化試 管之後，立刻測試。 離子化Ca程度（用汽巴一康寧模式634 #5 pH分析儀測定） <l，2mM/升之老鼠則被採用。每隻老鼠固定以一内裝式 靜脈及動脈導管以分別用來傳送測試物質及用來血液取 樣。然後給予老鼠一個無鈣食物及去離子水之飲食。測定 基礎鈣程度且每隻老鼠用外接注射器泵經由靜脈導管予以 連續靜脈注入而給予控制組載體或人類副曱狀腺素卜料 胜肽(Hpth 1_34,劑量1.25ug/公斤/小時於食鹽水 /〇牛血清白蛋白，Bachem，鈣）或hPTH 1-34及測試物質 之混合物。每隻老鼠的鈣離子反應則於6-8小時的注入期 間每間隔2小時測量1次。 人類姓骨細胞耗損及黏連分析 凹痕耗損及黏連分析已發展並標準化到使用由人類破 ί- - j 1 I , ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -34-
513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（33 ) 骨細胞瘤組織所衍生出之蝕骨細胞。分析1係發展藉由雷 射共焦顯微鏡來測定蝕骨細胞凹痕體積。分析2係發展成 為一較高之物料通過篩選，其中，膠原碎片（於耗損中釋 出）係用競爭性ELISA測定。 分析1(使用雷射共焦顯微鏡） •將整份人類破骨細胞瘤衍生細胞之懸浮液態氮儲存中移 開’快速加溫到37°C並於RPMI— 1640培養基中藉由 離心（l〇0〇rpm，5分鐘，4。〇清洗一次。 •將培養基抽吸並用老鼠的抗-人類白血球抗體一DR抗體 置換然後PRMI-1640培養基中以1:3稀釋。將懸浮液於 冰中培育30分鐘並時時攪勻。 •將細胞用冷PRMI_164〇清洗2次接著離心（1000rpm，5 分鐘，4。〇且然後將細胞移轉到經消毒之15毫升離心管 中。單核細胞之數目係於一改良之紐伯（Neubauer)計數 槽中計算。 •將塗數以山羊抗老鼠IgG (Dynal，Great Neck，NY)之足夠 量的磁性小球體（5/單核細胞）由其儲放瓶中移出並 放置於5毫升新鮮培養基中（此舉清洗掉有毒之疊氮化 物防腐劑）。此培養基係藉著將小球體固定在磁鐵上而 移除並代之以新鮮培養基。 •將該小球體與細胞混合且將懸浮液於冰中培育30分 鐘°時時攪勻該懸浮液。 •將塗數小球體之細胞固定在磁鐵上且將賸餘的細胞（富 -35- 本紙張尺度適财_家標準（CNS ) A4規格(2 ^797公釐了 I--------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 513303 A7 B7 五、發明説明（34) 含蝕骨細胞的碎片）倒入一個消毒過的50毫升離心管 中。 •將新鮮的培養基加到塗敷小球體之細胞中以移除任何游 走的蝕骨細胞。此等清洗過程重覆10次。丟掉塗敷小 球體之細胞。 •於計數槽中用螢光素二醋酸酯來標記活細胞而計算存活 的蝕骨細胞。用大孔拋棄式塑膠巴斯德移吸管來添加樣 本到槽中。 •將蝕骨細胞藉由離心作成小球且於EMEM培養基中將 密度調整到適當數目（腫瘤與腫瘤間之蝕骨細胞數目不 同），添加入10%死的牛血清及1.7克/升之碳酸氫 鈉。 •將3毫升之整份細胞懸浮液（每化合物處理組）倒至15 毫升離心管中。將細胞藉離心作成小球。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •於每一管中，加入3毫升適當的化合物處理組（於 EMEM培養基中稀釋到50uM)。亦包括適當的載體控 制組，即正控制組（抗透明質蛋白受體鼠單株抗體 〔87MEM1〕稀釋到100 ug/毫升）及一異型控制組 (IgG2a稀釋至100 ug/毫升）。樣品於37°C培育30 分鐘。 •將0.5毫升的整份細胞接種到於48孔洞板之無菌牙質切 片上並於37°C培育2小時。每一處理組予以篩選重覆四 次。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513303 A7 B7 五、發明説明（35 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •將切片於溫PBS ( 10毫升/孔洞於一 6_孔洞板）之六 孔洞中清洗且然後置於含有化合物處理組及控制組樣品 的新鮮培養基中。將樣品於37°C培育48小時。 酒石酸鹽耐受酸填酸酶(TRAP)過程（餘骨細胞增殖 株之細胞選擇性染色） •將含有附著蝕骨細胞的骨切片於磷酸緩衝食鹽水中清洗 並於2%谷朊醛（於0.2M卡可基酸鈉中）中固定5分 鐘0 •然後將之於水中清洗且於37°C時在TRAP缓衝液中 (0.5毫克/毫升萘酚AS-ΒΙ磷酸鹽溶解於n，N-二甲基 曱醯胺中）培育4分鐘，並與含有lOmM酒石酸鈉之 0.25M檸檬酸鹽緩衝液（pH 4.5)混合。 •將切片於冷水中清洗後，接著浸於含有丨毫克/毫升堅 牢紅紫醬之冷醋酸鹽緩衝液（0.1 M, pH 6.2)中並於4 °C培育4分鐘。 •除去過量的緩衝液，並將切片風乾，接著於水中清洗。 •將TRAP正蝕骨細胞(磚紅/紫色沈澱）用明亮視野顯 微鏡檢查法計數且後將之藉超音波由牙質表面移除。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 •凹痕體積用Nikon/LasertacILM21W共焦顯微鏡測定。 分析2 (用ELISA讀取） 人類蝕骨細胞係如同分析1之最先9個步驟般被增 充並製備以用於化合物篩選。為了清楚起見、這些步驟 於下文中重覆。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X W公釐） 513303 A7 ____ _ B7 五、發明説明（36 ) •將整份人類破骨細胞瘤衍生細胞之懸浮液態氮儲存中移 開’快速加溫到37°C並於RPMI— 1640培養基中藉由 離心（lOOOrpm，5分鐘，4。〇清洗一次。 •將培養基抽吸並用老鼠的抗-人類白血球抗體—DR抗體 置換然後PRMI-1640培養基中以1:3稀釋。將懸浮液於 冰中培育30分鐘並時時攪勻。 •將細胞用冷PRMI-1640清洗2次接著離心（l〇〇〇rpm，5 分鐘，4°C)且然後將細胞移轉到經消毒之15毫升離心管 中。單核細胞之數目係於一改良之紐伯（Nenbauer)計數 槽中計算。 •將塗敷以山羊抗老鼠IgG (Dynal，Great Neck, NY)之足夠 量的磁性小球體（5/單核細胞）由其儲放瓶中移出並 放置於5毫升新鮮培養基中（此舉清洗掉有毒之疊氮化 物防腐劑）。此培養基係藉著將小球體固定在磁鐵上而 移除並代之以新鮮培養基。 •將該小球體與細胞混合且將懸浮液於冰中培育3〇分 鐘。時時攪勻該懸浮液。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —---------•批衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •將塗敷小球體之細胞固定在磁鐵上且將賸餘的細胞（富 含蝕骨細胞的碎片）倒入一個消毒過的5〇毫升離心管 中。 •將新鮮的培養基加到塗敷小球體之細胞中以移除任何游 走的餘骨細胞。此等清洗過程重覆1 〇次。丟掉塗敷小 球體之細胞。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1513303
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •於計數射用螢光素二轉絲標記活細胞而計算存活 的餘月細胞。用大孔抛棄式塑膠巴斯德移吸管來添加樣 本到槽中。 •將姓骨細胞藉由離心作成小球且於EMEM培養基中將 密度調整到適當數目（_與軸間之#骨細胞數目不 同），添加入10%死的牛血清及17克/升之碳酸氳 鈉0 與分析1巾說明之方法相反，化合物剌4劑量筛選 以達到IC50，如下所示： •蚀骨細胞製劑在37。(:時用剩試化合物（4劑量）或控制 組事先培育30分鐘。 •然後將之植人置於48·孔洞組織培養盤之孔洞中的牛皮 質骨切片上並於37。(：再培育2小時。 將月切片於一六孔洞之溫磷酸鹽緩衝食鹽水(pBS)中清 洗，以移除未黏附的細胞，然後將之倒回含有新鮮化合 物或控制組之48-孔洞培養盤的孔洞中。 •然後將組織培養盤於3rt培育48小時。 •將各孔洞之上層清液抽吸到各別的管子中且於一競爭性 ELISA中篩選以檢測在耗損過程中釋出的〗型膠原終 端胜肽。此等市售可得之EUSA(〇ste〇meter，丹麥）含 有兔子之抗體，其可與出現在丨型膠原al_鏈的羧基終端 胜肽上的 8_ 胺基酸序列（Glu-Lys_Ala-His-Asp-Gly-Gly_ Arg)專一反應。結果以與載體控制組比較之耗損抑制％ -39- 本紙張尺度適用中國國家( CNS ) A4規格(2?^297公釐了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I I 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 - —«-— --~* _____ B7 — 五、發明説明（38 ) 表示。 人類蝕骨細胞之黏連分析 人類钱骨細胞係如同分析1之最先9個步驟般被增充 並製備以用於化合物篩選。為了清楚起見，這些步驟於下 文中重覆。 •將整份人類破骨細胞瘤衍生細胞之懸浮液態氮儲存中移 開’快速加溫到37°C並於RPMI— 1640培養基中藉由 離心（lOOOrpm，5分鐘，4。〇清洗一次。 •將培養基抽吸並用老鼠的抗一人類白血球抗體—DR抗 體置換然後PRMM640培養基中以1:3豨釋。將懸浮液 於冰中培育30分鐘並時時授勻。 •將細胞用冷PRMI-1640清洗2次接著離心（lOOOrpm，5 分鐘，4°C)且然後將細胞移轉到經消毒之15毫升離心管 中。單核細胞之數目係於一改良之紐伯（Neubauer)計數 槽中計算。 •將塗敷以山羊抗老鼠IgG (Dynal, Great Neck，NY)之足夠 —量的磁性小球體（5/單核細胞）由其儲放瓶中移出並 放置於5毫升新鮮培養基中（此舉清洗掉有毒之疊氮化 物防腐劑）。此培養基係藉著將小球體固定在磁鐵上而 移除並代之以新鮮培養基。 •將該小球體與細胞混合且將懸浮液於冰中培育3 〇分 鐘。時時攪勻該懸浮液。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 513303 A7 B7 五、發明説明（39 ) •將塗敷小球體之細胞固定在磁鐵上且將賸餘的細胞（富 含蝕骨細胞的碎片）倒入一個消毒過的50毫升離心管 中。 •將新鮮的培養基加到塗敷小球體之細胞中以移除任何游 走的钕骨細胞。此等清洗過程重覆1〇次。丟掉塗敷小 球體之細胞。 •於計數槽中用螢光素二醋酸酯來標記活細胞而計算存活 的#骨細胞。用大孔拋棄式塑膠巴斯德移吸管來添加樣 本到槽中。 •將银骨細胞藉由離心作成小球且於EMEM培養基中將 密度調整到適當數目（腫瘤與腫瘤間之蝕骨細胞數目不 同）’添加入10%死的牛血清及1·7克/升之碳酸氫 納。 •將由破骨細胞瘤衍生出之蝕骨細胞用化合物(4劑量）或 控制組於37°C事先培育30分鐘。 •然後將細胞植入塗敷以骨橋質之玻片上（人類或老鼠骨 橋質2.5ug/毫升)並於37°C培育2小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丨---------—. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) II- •藉著將玻片於磷酸鹽緩衝食鹽水中清洗而將未黏連之細 胞移除，並將留在玻片上之細胞於丙酮中固定。 •姓骨細胞以紛型細胞用之選擇性記號一酒石酸鹽—耐受 酸磷酸酶(TRAP)染色（見步驟15-17)，且用光學顯微^ 计數。結果以與載體控制組比較之黏連抑制％表干。 -41-
513303 Α7 Β7 五、發明説明（4〇 ) 細胞黏連分析 細胞及細胞培養 人類胚胎腎細胞(HEK 293細胞）可由ATCC(目錄號碼 CRL 1573)獲得。細胞係在爾氏最小必要培養基(EMEM)中 成長，培養基中含有爾氏鹽，10%死的牛血清，1%谷醯胺 及1%青黴素-鏈黴素。 構築及轉染（Constructs and Transfections) 將亞單位之3·2 kb EcoRI-Kpnl片斷及冷3亞單位 之2·4 kb XbaI_XhoI片斷嵌入pCDN載體（艾亞等·，1994)之 EcoRI-EcoRV選殖部位，其含有CMV啟動子及藉鈍端連 結之G418選擇性記號。為了穩定表現，將8〇χ1〇6 HEK 293細胞用一基因脈衝器（漢斯里等，1994)以αν+^3 由轉形（每個亞單位為20 pg DNA)且塗佈於1〇〇 mm之 盤(5X105細胞/盤)上。48小時後，於生長之培養基中加 入450 pg/毫升之基尼丁辛（Geneticin_G418硫酸鹽， GmCO-BRL, Bethesda，MD)。將細胞維持於選擇性培養 基中直到此群落大到足以評估。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經轉染細胞之免疫細胞化學分析 為了測定是$ HEK 293轉染體已表現出透明質蛋白受 體，將細胞用離心法固定於顯微鏡玻片上，於室溫時固定 於丙酮中2分鐘並風乾。由於與23C6之專一性反應，對 αν万3絡合物的單才朱抗體專一性係用標準間接免疫螢光方 法證明。 -42-
513303 A7 -- -— _ __ B7_____ _-—— 五、發明説明（41 ) 細胞黏連研究 將康寧之96-孔洞ELISA盤於4°C時用Ο·1毫升的人類 透明質蛋白（0.2 pg/毫升於RpMI培養基）預先塗敷過 夜。於進行實驗時，將該盤用RpMI培養基清洗一次且用 於RPMI之3.5% BSA在室溫時阻斷1小時。將經轉染之 293細胞再懸浮於rpmi培養基中，加入20mM Hepes，pH 7·4及0.1% BSA (於〇·5χ1〇6細胞/毫升之密度時）。在 各種沒3拮抗劑存在或不存在下將〇·1毫升細胞懸浮液 加到各個孔洞中並於37°C培育1小時。培育後，將pH 7.4 之0.025宅升10%曱祕溶液加入且將細胞於室溫中固定1〇 分鐘。將該盤用0.2亳升RpMI培養基清洗三次且將黏連 之細胞於室溫時用0.1毫升〇·5%曱苯胺藍予以染色2〇分 鐘。將過量的染劑藉著用去離子水徹底清洗而移除。該加 到細胞中之曱苯胺藍藉著添加含有5〇 mM Hcl之0.1毫升 之50%乙醇而洗提。於一微滴定板讀數器（Titertek
Multiskan MC，Sterling，VA)上於 600 nm 之光學密度定量 測定細胞黏附。 固相aviS5結合分析 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —------丨·裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將透明質蛋白受體ανθ5由人類胎盤中純化出來。將 受體製劑用50毫升三-HC1, ρΗ 7.5, 1㈨mM NaeL 1 mM CaCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM MgCl2(緩衝液 A)稀釋，且立刻 以0_1毫升/孔洞加到96-孔洞ELISA板中。每一孔洞中 加入0.1-0.2 pg之。將該板於4。〇培育過夜。於進 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(ΐίΟΧ297公釐----- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 _______ B7 一 --— -- ^——----------«— 五、發明説明（42 ) 行實驗時，將該孔洞用緩衝液A清洗一次且於室溫用於相 同緩衝液之3.5%牛血清白蛋白培育1小時。培育後，將 該孔洞徹底抽吸並用0.2毫升緩衝液A清洗兩次。 於[3H]-SK&F-107260競爭分析中，將各種濃度之未標 記的拮抗劑(0·001·100μΜ)加到各孔洞中，接著加入5.0nM 之[^H]-SK&F-107260。將該板於室溫中培育1小時。培育 後，將各孔洞徹底抽吸並用0·2毫升冰冷緩衝液a以一孔 洞接一孔洞之型式清洗1次。受體用〇·1毫升SDS增 溶且將被結合之[3H]-SK&F-107260於貝克曼LS6800液體 閃爍計數器藉添加3毫升Ready Safe而予以液體閃爍計數 測定，具有4〇%效率。[3H]-SK&F-107260之非專一性結 合係在2μΜ SK&F-107260存在之下測定且一致的少於輕 射配體總輸入量之1%。IC5〇 (抑制50%[3H]_SK&F-107260 50%結合之拮抗劑的濃度）係用一非線形，最小二 次曲線一配合慣例來測定，其係由LUNDON-2程式改良 而成。Ki (抗拮劑之解離常數）係根據陳氏及普蘇方程式
Ki=IC5〇/(l+L/Kd)計算，其中 L 及 Kd 分別為[3H]-SK&F- 107260之濃度及解離常數。 經RGD傳介之GPIIb-IIIa結合的抑制 GPIIb_IIIa 之純化 將10個過期且清洗過之人類血小板單位（得自紅十 字會）藉著於3%辛基葡糖苷，20 Mm三-HC1，pH 7.4, 140 mM NaCl，2 mM CaCl2中於4°C時溫和攪拌2小時而溶 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 M3303 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（43 解。將溶解物於10〇,〇〇〇克中離心1小時。將得到的上層 清液倒入事先用 20 Mm 三-HCl，pH 7.4, 100 mM NaCl，2 mM CaCl2 ’ 1%辛基葡糖苷（緩衝液a)平衡過之5毫升 扁豆外源凝集素膠聯葡聚糖4B管柱(Ε·Υ· Labs)中。培育2 小時後，將管柱用50毫升冷緩衝液a清洗。將殘留有外 源凝集素之GPIIb-IIIa用含10%葡萄糖之緩衝液A洗提。 所有過程均在4°C進行。SDS聚丙烯醯胺凝膠電泳顯示所 得 GPIIb-IIIa 之純度>95%。 GPIIb-IIIa併入於微脂粒 將一含有磷脂醯絲胺酸(70%)及磷脂醯膽鹼(30%)(艾 凡提(Avanti)極性脂肪）於一氮氣下乾燥到一玻璃管之管 壁上。將純化之GPIIb-IIIa稀釋到0·5毫克/毫升之最終 濃度且與磷脂以蛋白質：磷脂= 1:3(W:W)之比率混合。將 混合物再懸浮且於一超音波浴中給予超音波5分鐘。然後 將混合物用一以管連接有1000倍過量之50 Mm三-HC1， pH 7.4，100 mM NaCl，2 mM CaCl2 (具 2 個變化）的 12,000-14,000分子量斷流透析儀予以透析過夜。將含有微 脂粒之GPIIb-IIIa於12,000克離心15分鐘且再懸浮液於 最終蛋白質濃度接近1毫克/毫升之透析缓衝液中。微脂 粒係儲存於-70°c中直到要用。 對GPIIb-IIIa之競爭性結合 藉著間接式競爭性結合方法使用[3H]-SK&F-107260作 為RGD-型式配體來分析對於纖維蛋白原受體(GPIIb-IIIa) -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 513303 A7
之結a。該結合分析後於一使用022 μιη親水性雙孔薄膜 過濾盤裝置（米利普公司，貝得弗，麻州）上 灯 卵先於室溫咖G.2毫升之1〇 毫 ^胺酸（西格馬化學公司，聖路易，蒙州）塗敷以非 。將多？濃度之未經標記的苯並氮雜箪加到孔 射重覆四次。將[3H]_SK&F_1〇726〇以ηΜ之最 度加到各個孔洞中，接著加人i Μ含有微脂粒的血小板 GPIIb_IIIa°將混合物於室溫培育培育1小時。將处人有 GPIIb_ma之[3附驗_而施帛—毫孔過濾多支管二 濾法而與未結合者分離開來，接以冰冷卻之緩衝液清 洗（2次，每次〇·2毫升）。過濾板上之結合的輻射活性 殘留物係於1.5毫升Ready Solve (貝克曼儀器公司，高林 頓，加州）中於貝克曼液體閃爍計數器中計數，具有4〇% 效率。非專一性的結合係在2 μΜ未標記之sk&f_i〇726〇 存在下測定且一致的少於加到樣品中之總輻射活性的 0.14%。所有數據資料均為四個重覆測定的平均值。 競爭性結合數據係藉非線性至少二次曲線配合過程來 分析。此法提供了拮抗劑之IC5〇 (於平衡時抑制50% [3H]_SK&F-107260專一性結合的拮抗劑濃度）。該ic5〇 係關連於根據陳氏及普蘇方程式：Ki=IC5〇/(l+L/Kd)之平 衡解離常數(ki)，其中L為用於競爭性結合分析之[3H]-SK&F-107260 的濃度（4·5 nM)，且 Kd 為[3H]-SK&F-107260之解離常數，其經由史坎查(Scatchard)分析測定為 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝. -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 B7
經濟部中央標準局員工消費合作社印I 五、發明説明（45 4·5 nM 〇 較佳之本發明化合物對於透明質蛋白受體較對於血纖 維蛋白原具有大於10:1之親和性。更佳之化合物具有之 活性比率為大於100:1。 式(I)化合物單獨或與抗腫瘤劑一起結合的功效可用數 個可移植之老鼠腫瘤體來測定。此等腫瘤體之詳細内容請 見美國專利第5,004,758及5,633,016號。 下列實例並非用來限制本發明之範圍，而係用來說明 如何製造並使用本發明之化合物。精於此方面技藝之人士 可顯而易知許多其他具體例。 實例 通論 質子核磁共振（iH NMR)光譜係記錄於250或400 MHz。化學位移係以由内部標準四曱基石夕烧(TMS)之每百 萬（(5)下域之份數來記錄。NMR數據中的縮寫如下：3=單 峯，d=雙峯，t=三峯，q=四峯，㈤^複數峯，dd=雙峯再雙 峯，dt=三峯再雙峯，app=明顯，br=廣域，J係指NMR偶 合常數以赫茲(Hertz)測定。CDC13為含氘氯仿，DMSO-d6 為六氘二甲基亞砜，且cd3od為四氘甲醇。紅外線(ir) 光譜係以透射模式記錄，且光譜帶位置係以波數之倒數 (cm·1)記錄。質譜係用電噴洒(ES)或FAB電離技術測得。 元素分析可自行進行或由定量工業技術公司（白宮，新澤 西州）進行。熔點係用湯瑪斯-霍夫熔點裝置測定且未經 -47- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·€衣· 、-- 513303 A7 B7 五、發明説明（46 矯正。所有溫度係以攝氏度數記錄。薄層色層分析中係使 用艾那提克(Analtech)矽膠GF及E·馬克(Merck)矽膠60 F— 254薄層盤。閃蒸及重力色層分離法係於馬克哥斯膠 (kieselgel) 60 (230-400篩孔)矽膠上進行。分析性及製備性 HPLC係以雷尼(Rainin)或貝克曼色層分離進行。〇DS係 指十八烷基曱矽烷基衍生之矽膠色層分離載體。5μ Apex_ ODS係指具有5μ之正常粒子尺寸的十八烷基甲基衍生之 矽膠色層分離載體，其係由琼斯色層分離法，Uttlet〇n， 科羅拉多州製備。YMC ODS-AQ®為一 0DS色層分離載 體且為日本Kyoto之YMC有限公司之註冊商標。pRpj® 為聚合之（苯乙烯-二乙烯基苯）色層分離載體，且為内 華達州雷諾地區漢明頓公司之註冊商標。寅氏鹽⑧(Cdite(g)) 為一含有經酸清洗之矽藻矽膠的過濾物，且其為科羅拉多 州丹佛市曼威公司之註冊商標。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ (土卜:^^^二氫^-甲氧基^沁二苯並㈤幻環庚烯心…醋 酸乙醋、（±)10，11-二氫-3-經基二苯並[a，d]環庚稀專 醋酸乙酯、及（±)-10，11-二氫_3-(三氟甲烷磺醯氧基)_5H_ 一苯並[a，d]環庚烯-1〇_醋酸乙@旨係根據w〇 97〇154〇_ai製 備。2-[2-(4-甲氧基苄基胺基）吡啶基]乙醇係根據w〇 95/32710製備。6_甲氧基茚滿酮係藉赫斯及哈得遜 (House and Hudson)之方法製備（有機化學雜誌，197〇, ％， 647)。 ，， 製備法1 -48- 513303 A7 B7 ___________ _______—----- - - --------- --------- — --—--— 五、發明説明（47 ) 2-[(3·羥基-1-色基)胺基]吼啶-N-氧化物之製備 a)2-[(3_羥基小丙基）胺基]吡啶-N-氧化物氧化物氧化物氧 化物 將一含有2-氣吡啶-N-氧化物氫氯化物（16.6克，0.1莫 耳），3-胺基小丙醇（15.3毫升，0.2莫耳），NaHC〇3 (42 克，〇·5莫耳），及第三戊基醇（1〇〇毫升）之混合物加熱至 迴流。21小時後，將反應物冷卻，用CH2Cl2(300毫升)稀 釋，並空吸過濾以移除不溶物質。將濾液濃縮並由甲苯中 再濃縮而留下黃色油。矽膠色層分離(2〇%MeOH/CHCl3)得 到黃色固體狀之標的化合物（15.62克，93%) : TLC(20% MeOH/CHCl3) Rf〇 48; lH NMR(250?CDCl3)88.07(ddJ=6.6? 1·2 Hz，1 H), 7,34 (br t，1H)，7·10-7·30(ιη，1 H)，6.64 (dd，J == 8.5, 1.4 Hz，1 H)，6.40 — 6.60 (m，1 H)，4.49 (br s，1 H)， 3.65 - 3.90 (m，2 H)，3.35 — 3,60 (m，2 H)，1.75 — 2.00 (m， 2H); MS (ES) m/e 169 (M+ H)+。 製備法2 2-「(3-羥基-1-丙基)胺基]-4-硝基吡啶-N-氧化物之ϋ a) 2-氯-4-石肖基°比咬-Ν-氧化物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -------1--«批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 將一含有H2S〇4(30毫升)及發煙HN〇3(54毫升)之溶 液於〇°C時滴加至一含有2-氯吡啶-N-氧化物氫氣化物 (15.2克，91.56毫莫耳)於濃H2S〇4(30毫升)之溶液中。 將反應混合物於90°C加熱1小時，然後冷卻至室溫並倒入 水中（500克）。將反應混合物保持於室溫過夜，然後於冰 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（48 ) 中冷卻，並將50%NaOH缓慢加入而得到一沈澱物。將之 收集並乾燥，得到淡黃色固體狀之標的化合物(5·88克， 37%) ： 1HNMR(400MHz? ^ CDC13) δ 8.42-8.37(m, 2H)， 8.06-8.04 (m，1H)。 1))2-[(3-經基-1-丙基)胺基]-4-石肖基1[|比11定-^«氧化物 根據製備法1之步驟，除了用2-氣-4-硝基吡啶-N-氧 化物代替2-氣吡啶-N-氧化物氫氯化物，可於矽膠色層分 離（1:9 MeOH/CH2Cl2)後得到黃色粉末狀之標的化合物。 由MeOH/CH2C€2/ET2〇中再結晶出來，得到標的化合 物：MS(ES)214_1(M+H)+。 製備法3 2-[(3-羥基_1_丙基)胺基]-4-甲基吡啶_N_氧化物之製備 a) 2-氯-4·甲基吡啶 將亞硝酸鈉（13.88克，200毫莫耳)於〇°C時逐滴緩緩 加到一含有2-胺基-4-皮考啉(15.0克，139毫莫耳）於濃 HC1(200毫升)之溶液中。將反應混合物加溫至室溫並攪拌 16小時，然後倒至冰(500克）中。將pH用濃NH4〇H調至 8.0，且將混合物用乙醚萃取(3X300毫升）。將合併之乙醚 層依序用H20 (2x200毫升)及鹽水(200毫升)清洗。予以 乾燥（MgS〇4)並濃縮，可得到灰黃色油狀之標的化合物 (10.3 克，58%) ; MS (ES) m/e 127·8(Μ + Η) +。 b) 2-氯-4-曱基吡啶-Ν-氧化物氫氯化物 將一含有2-氯-4-甲基吡啶（10.0克，78.3毫莫耳）及 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（49 ) 34%於冰凍AcOH(10毫升)之過醋酸(76〇5克，91.0毫莫 耳）的混合物於70°C加熱3小時。將反應混合物冷卻，加 入濃HC1(35毫升），並將混合物於旋轉蒸發器中濃縮。由 正丁醇中再結晶出來接著用乙醚碾製，得到白色固體狀之 標的化合物(7.16 克，51%) ; MS (ES)m/e 143·9(Μ+Η)+。 c)2_[(3_經基-1-丙基)胺基]_4_甲基吡啶善氧化物 將一含有2-氯-4-甲基吡啶_N_氧化物氫氣化物（7.16 克，39毫莫耳），3-胺基丙醇(6〇ι克，8〇毫莫耳），及 NaHC〇3(l6·8克，2〇〇毫莫耳)於第三戊醇(5〇毫升)之混合 物於迴流中加熱19小時。將反應混合物用ch2C12(200毫 升）稀釋並過濾，並將濾液於旋轉蒸發器上乾燥。由 CH2Cl2/Et2〇中再結晶出來，得到黃色固體狀之標的化合 物（5.41 克，75%) : TLC(15% MeOH/CI^CyRfOA; β NMR (400, CDC13)5 7.92 (d5 J = 6.7? 1 H)5 7.28 (br t5 1 H)5 6.43 (s，1 H)，6·33 (dd，J = 6.6, 2.1 Hz，1 H)，3.73 (t，J=5.7 Hz， 2 H)，3.47 (q，H=6.3 Hz，2 H)，2.29 (s，3 H)，1.82 - 1·88 (m，2 H); MS (ES) m/e 183 (M+H)+。
UMJLA t(甲基胺基)-2-吡啶基乙躉之製備 a)2-(第三·丁氧羰基胺基)_6_皮考啉 將一含有2-胺基-6-皮考啉(21·63克，200毫莫耳)及二 破酸二第三丁酯（52·38克，240毫莫耳)於CH2Cl2(200毫 升）之溶液於50°C時在旋轉蒸發器中濃縮，並將產生的殘 -51- 中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂' 513303 A7 B7 五、發明説明（5〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 質於5(TC真空下於旋轉蒸發器中旋轉。2ι·5小時後，將反 應物用己烧_毫升）稀釋並經由石夕膠過滤（己烧接著為 20/oEtOAc/己烷）。濃縮留下淡黃色油狀之標的化合物 (41.84克，定1)，其於靜置時固化·· 1hnmr(25〇 mHz， CDC13) δ 7.71 (d，J = 8·3 Hz，1 Η)，7·4〇 〜7·65 (m，2 H)，6 8〇 (d，J-7·5 Ηζ，1 Η)，2.43 (s，3Η)，1·50 (s，9 H); MS (ES) m/e 153 (m + H - ¢41^8)+ o b) 2_[(第三-丁氧羰基）甲基胺基]各皮考口林 將NaH(60%於礦物油’ 3.60克，9〇毫莫耳)於i5°C (冰水溶)數分鐘内逐份地加到一含有2_(第三_丁氧魏基胺 基)-6-皮考咁（15.62克，75毫莫耳）及曱基碘(9·3毫升， 150毫莫耳)於無水DMSO(75毫升)之溶液中。内部溫度上 升到35 C。當氣體停止放出時，移除冷水浴並將反應物於 室溫授拌。0·5小時後，將暗黃色混合物倒到冰/只2〇(3〇〇 毫升）中並用Et2〇(3x300毫升)萃取。將合併之有機層依序 用Η2〇(2χ75毫升)及鹽水(75毫升)清洗。乾燥(MgS〇4)並 濃縮，可得到一黃色油，將之於矽膠(7%Et〇Ac/己烷)上色 層分離。得到淡黃色油狀之標的化合物（13·〇ι克，78°/〇): ^MNR (250 MHz, CDC13)5 7.51 (app t5 1 H)5 7.37 (d, J = 8·2 HZ，1 H)，6.86 (d，J = 7.2 Hz，1H)，3.38 (s，3 H)，2.49 (s，3 H)，1.50 (s，9 H); MS (ES) m/e 223 (M + H)+。 c) 乙基-6-[(第三-丁氧毅基）曱基胺基]-2-比咬醋酸鹽 LDA可於〇°C時氬氣中由二異丙基胺（19_5毫升， -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) \ 、\呑 Γ 513303
=4宅莫耳)及2.5M正丁基練己華4毫升，出95 笔莫耳)於乾卿⑽_帽備。將此溶料卻到抓 ^字-含有2·[(第三丁氧錄）甲基胺基]_6_皮考啊ι〇3ΐ 克，46.38㈣耳)於乾THF(46毫升)之紐於1()分鐘内 逐滴加入。轉移時使用額外的乾THF(2毫升）。於_78t時 ，有機溶液_ 15分鐘，_快速加人碳酸二乙醋(6·2 笔升，51.02毫莫耳）。將紅色溶液於_78〇c攪拌15分鐘， 然後用半鮮之麵C1(175毫升)料。將混合物加溫至 且用Et〇Ac(175毫升），然後用CH2Cl2(2xl〇〇毫升） 萃取。將合併之有機物用鹽水（100毫升）清洗，乾燥 (MgS〇4)並濃縮，將混濁色於矽膠上（丨5%Et〇Ac/己烷）進 行貝色油層分離，得到淡黃色油狀之標的化合物（丨〇.72 克，79〇/〇) : 1HMNR (250 MHz，CDCiyW.Sl - 7·63 (m，2 Η), 6.91 - 7.03 (m, 1 Η), 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.38 (s，3 H)，1.27 (t，J = 7.1 Hz，3 H)，1.51 (s，9 H); MS (ES) m/e 295 (M+H)+。 d)乙基-6-(甲基胺基）-2-吡啶基乳酸鹽 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 將一含有乙基-6-[(第三丁氧羰基）甲基胺基]_2_吡啶基 乳酸鹽（10.72克，36.42毫莫耳)於無水二噚烧(91毫升之 溶液冷卻到溶劑之部份結晶點並加入4M之HC〖/二噁炫 (9/毫升，364.2毫莫耳）。將溶液加溫到室溫並攪拌17小 時’然後濃縮之。將產生之淡黃色固體與ch2ci2/甲苯混 合並重組而得到淡色粉末狀之標的化合物（8.48克，定 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 513303 A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 t) ： iHMNR (250 MHz, CD3OD) 5 7.84 (dd? J=9.0? 7.2 Hz5 1 H), 6.96 (d5 J=9.0 Hz5 1 H)? 6.78 (d5 J=7.2 Hz? 1 H)? 4.22 (q^ J-7.1 Hz，2 H)，3.93 (s，2 H)，3.05 (s，3 H)，1.27 (t，J = 7.1 Hz 3 H); MS (ES) m/e 195 (M+H)+。 ’ e) 6-(曱基胺基)-2-吡啶基乙醇 將一含有1.0MLiAlH4於THF (95毫升，95毫莫耳） 之溶液於0 C之氬氣中逐滴加到一含有乙基_2_(甲基胺基） 6-吡。定基醋酸鹽(7.34克/31.82毫莫耳)於乾THF(64毫升） 之用機械式攪拌的懸浮液中。添加係緩緩進行直到停止放 出氣體，然後將剩餘的溶液快速加入。添加需要5_7分 鐘。將反應物加溫至室溫且攪拌45分鐘，然後加熱至迴 流。10分鐘後’將反應物冷卻至且依序逐滴加入 Η2〇(3·6 毫升），15% NaOH(3.6 毫升)及 η2〇(10·8 毫升）而 處理。將混合物於0°c搜拌15分鐘且於室溫攪拌15分 鐘，然後經由瓷漏斗過濾。將過濾墊用很多THF清洗， 且將濾、液濃縮’將殘質由甲苯中再濃縮，然後於石夕膠上進 行色層分離(5%MeOH於1:1之EtOAc/CHCl3)得到黃色油 狀之標的化合物（3·23克，67%)，其固化成為一蠟狀固 體：iHNMR (250 MHz，CDC13)占 7.36 (dd，J = 8·3, 7·3 Ηζ，1 H)，6·42 (d，J = 7.3 Hz，1 H)，6.26 (d，J = 8.3 Hz，1 H)，4.93 -5.28 (m，1 H)，4.38 - 4.60 (m，1 H)，3.96 (t，J =5.4 Hz，2 H)， 2.90 (d，J = 5.2 Hz，3 H)，2.84 (t，J = 5.4 Hz，2 H); MS (ES) m/e 153 (M+H)+。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂‘ 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（53) 製備法5 2-(乙基胺基)·4·喧嗤乙醇之製備 a) 2-乙醯基胺基-4_嗜嗤醋酸乙醋 將2-胺基-4-噻唑醋酸乙酯(3·72克，20毫莫耳)加到醋 酸(4毫升)及醋酸酐(4毫升）中，並將產生之懸浮液於迴流 中加熱3小時。濃縮及於矽膠上進行閃蒸色層分離 (5%Μ6〇ίί/(：Η2(：12)，得到白色固體狀之標的化合物（4. i 克，91%) : MS(ES) m/e229 (M+H)+。 b) 2-(乙基胺基)-4-嗜嗤乙醇 將 δ有2-乙酿基胺基-4-嗟σ坐基醋酸乙g旨（4·4克， 17.9毫莫耳）於THF (50毫升）之溶液逐滴加到一含有 1.0MLiAlH4於THF (179毫升，179毫莫耳)之經攪拌的溶 液中。當添加完成後，將反應混合物於迴流中加熱3小 時，然後依序加入H2〇 (0.7毫升），10%NaOH (0.7毫 升），及Η2〇 (2.1毫升）而處理。將產生之混合物經由寅氏 鹽®過濾並將濾液濃縮。藉閃蒸層分離於矽膠 (5%MeOH/CH2Cl2)上純化，得到琥珀色油狀之標的化合物 (1.6 克，53%) : MS (ES) m/e 173 (M+H)+。 製備法6 6-胺基-1-吡啶基乙醇之製備 將一含有2-[2-(4-甲氧基+基胺基）σ比唆-6·基]乙醇 (0.95克，3·7毫莫耳)(其係根據WO 95/32710之步驟製 備)於6NHC1之溶液60°C加熱。16小時後，將反應物於真 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]〇Χ297公釐） ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 M3303 A7 ~~_____ Β7 五、發明説明（54 ) 空中濃縮並將殘質用乾Κ〇Η鹼化。將產生的混合物用
MeOH萃取，且將Me〇H萃出物乾燥(MgS〇4)並濃縮。於 矽膠上(5%MeOH/ CH2C12)上進行閃蒸色層分離，得到淡 頁色之油狀標的化合物（〇·2克，40%) : MS (ES) m/e 139(M+H)+ 〇 复備法7 肖基苄氧羰基胺基)-ι_丙醇之製備 a)3_(4_硝基苄氧羰基)胺基-1-丙醇 將3_胺基_1_丙醇(ι·9毫升，26毫莫耳)加到一含有4-硝基苄基氣甲酸鹽(5克，23毫莫耳)及三乙胺(6·4毫升， 46毫莫耳)於thF(25毫升)之於室溫氬氣中攪拌過的懸浮 液中。將產生的混合物攪拌72小時，然後濃縮。將殘質 於矽膠上(0.5-2% MeOH/CH2Cl2)色層分離，得到淡黃色之 油狀標化合物(2 克，34%) : MS (ES) m/e 255·3(Μ+Η)+。 製備法8 經基-1-丙基)胺基]異嗜ρ林氧化物 a) 1-氯異喳咁Ν-氧化物 依據文獻(布朗，Ε· V·美國化學聯盟雜諸，1957，79, 3565_3566)中闡明的一般方法，用亞硝酸鉀及濃HC1將1- 胺基異喳啉N-氧化物氩氯化物（達迪L. W. Synthetic
Communications 1977, 509-514 )轉化為 1·氯異喳啡 N-氧化 物。製得淡褐色之固體狀標的化合物：MS (ES) m/e 179·9(Μ+Η)+。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） j.,—---------—. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 513303 A7 五、發明説明（55 ) b)H(3·經基_1·丙基)胺基]_異喳咁N_氧化物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據製備法1(a)之步驟，除了用1_氣異喳咁N-氧化物 代替2-氯吡啶氧化物氫氣化物，可得到琥珀色固體狀 之標的化合物：MS(ES)m/e219.1(M+H)+。 复備法9 曱基磺醯氧基-1-丙基)-N-第三丁氧羰基1胺基]吡啶 ；jj：氧化物之製備 a) 2-[N-(3·經基-1·丙基)_n-(第三丁氧羰基)胺基p比咬-N-氧 化物 用二碳酸二第三丁酯（11.4克，55.3毫莫耳)處理一含 有2-[(3-羥基-1-丙基)胺基]吡啶-N-氧化物(8.0克，47.6毫 莫耳)於第三丁醇(80毫升)之溶液。18小時後，將溶液濃 縮並將殘質用己烷碾製。將產生的固體真空中乾燥，得到 灰白色固體狀之標的化合物（12.5克，98%) : MS (ES) m/e 269·3(Μ+Η)+。 b) 2-[N-(3-甲基磺醯氧基小丙基)-Ν·(第三丁氧羰基）胺基] 吼咬-队氧化物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將甲基磺醯氣(0.17毫升，2.20毫莫耳)於〇°C時逐滴 加到一含有2-[N-(3-羥基-1-丙基)-Ν-(第三丁氧羰基)胺基吡 -Ν-氧化物(〇_5〇克，ΐ·86毫莫耳）及吡啶(0.23毫升，2.84 毫莫耳)於CHC13(5毫升，於K2C〇3上乾燥）之溶液中。 藉TLC而完成後，將反應物用CHC13稀釋，用冰水清 洗，乾燥（Na2S〇4)旅濃縮。矽膠色層分離 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513303 A7 B7 五、發明説明（56 ) (10%MeOH/CHCl3)得到無色油狀之標的化合物： 1HNMR(250MHz > CDCI3) 5 8.25(dd, J=6〇, 1.9 Hz 1H) 725(m, 4H), 4.35(t, J=62 H2, 2H), 3,75(t, J=6.6 Hz, 2H) 3.00(s，3H)，2.00(n，2H)，1.40(s，9H)。未變化的 2_[n_(3 經 基-1-丙基)-N-(第三丁氧羰基）胺基]吡啶_N_氧化物（〇 ^ 克，36°/。)亦可經由色層分離純化而回收。 製備法10 羥基-5H-二苯^乙酯 之製備 ~~^ a)6-甲氧基-1-苯基茚 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將一含有3.0M苯基溴化鎂於Et2〇(680毫升，2 〇4莫 耳）之溶液於周遭溫度之氬氣中用Et2〇(70〇毫升）攪拌稀 釋，且於1小時期間内逐滴加入一含有6_甲基_丨_茚滿酮 (277克，1·71莫耳)於Thf(1400毫升)之溶液。將反應混 合物於周遭溫度攪拌2小時且後於攪拌時倒入^二 NH4C1(2.8升）中。加入Η2〇(1·4升），且分離出有機相。 將含水相用Et2〇(2 X 1升)萃取，且將合併之有機萃出物 濃縮得到褐色油狀之粗6-甲氧基-丨·苯基茚滿醇(445 克）。將此油溶解於甲苯(2.5升）中，並加入對甲苯磺酸單 水合物（12.3克，〇_〇65莫耳）。溶液用備有冷凝器之丁和斯 達克阱攪拌並迴流加熱6小時。2小時後H20收集量達到 最小總量28毫升。將溶液冷卻並依序用5%含水 Na2C〇3(l升)及H20(2X1升)萃取。將機層濃縮，得到暗 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#規格（21〇x297公釐） 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（57 ) 褐色油(400克）。將此油於真空中蒸餾，得到黃色油狀之 標的化合物(298_2 克，79%):沸點 152-190°C/2.0 Torr ; TLC(10%EtOAc/己烷)Rf0_75。 b)2-苯醯-4-甲氧基茉基醋酸 將丙_(4·2升)冷卻至10°C，並同時將一含有6-甲氧 基-1-苯基茚(271克，1·22莫耳)於丙酮（1.8升)之溶液與琼 斯試劑（1.8升，製自Cr〇3(470克，4.70莫耳），η20(1 升）’及》辰H2S〇4(405宅升))於1·5小時期間加入。將4% 含水Os〇4(153毫升)分兩部份加到產生的混合物中，一份 於添加開始時而第2份於添加中間加入，將反應混合物之 溫度維持在低於15°C。添加後，將反應混合物加溫到22 °C且攪拌1.5小時，於此期間，溫和的反應放熱使溫度上 升到28°C。然後將反應混合物冷卻到低於20°C且加入異 丙醇（1升），起初逐滴加入且於最初之放熱減少後迅速添 加。於此相中攪拌變的困難。溫度於添加異丙醇時達到32 °C，加入H2〇(2升)並將混合物轉移到分液漏斗中。加入 額外的H2〇以溶解沈澱的亞鉻酸，並將混合物用 CH2Cl2(2升）萃取。分離出有機（上）層並將含水相用 CH2Cl2(2xl升）萃取。將合併之CH2C12萃出物依序用 H2〇(2升)及飽和食鹽水(2升)清洗，且然後濃縮得到濕潤 的灰色固體(416克）。將之用丙_及EtOAc之混合物礙製 並過濾和乾燥，得到灰白色固體狀之標的化合物（225.4 克，71%):熔點 158-159°C。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） —--1-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) if I 訂，· 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（58 ) c)2-苄基-4-甲氧基苯基醋酸 將2-苯醯-4-曱氧基苯基醋酸(215.5克，0.80莫耳)平 分成兩等份’且將每一份溶解於在2.5升耐壓瓶之冰
AcOH(1.5 升）中。每份中加入 5〇/0 pd/c(l〇 克/0.0048 莫 耳）’且將各個混合物於周遭溫度之氫氣中於帕爾裝置中 振盈。2.5小時後，將混合物過濾以移除催化劑，並將過 濾、塾用EtOAc清洗。將合併之濾液濃縮，得到重黃色油， 其於靜置時結晶·· 1HNMR (25〇 MHz，CDC13)5 7.05 - 7.35 (m，6 H)，6.77 (dd，J = 8.3, 2·7 Hz，1 H)，6.71 (d，J = 2·7 Hz，1 H)，4.00 (s，2 H)，3.76 (s，3 H)，3.54 (s，2 H)。 句10，11_二氫_3_甲氧基-51^二苯並^，幻環庚稀_1〇__ 將一含有2_苄基-4-甲氧基苯基醋酸(215克含有204.6 克(0.80莫耳)純物質之粗物質）於chc12(1升)之溶液於周 遭溫度之氬氣中攪拌，並加入DMF(1毫升），接著加入草 醯氯(400毫升，4·59莫耳）。該草醯氣於i小時期間加 入，最先逐滴加入以控制氣體劇烈放出。將溶液於周遭溫 度授摔16小時且然後濃縮得到黃色液體狀之粗醯基氯 (2〇7.7克，0.756莫耳，95%)。將此液體溶解於 成總體積為5〇〇毫升，且將溶液及A1C13(100.8克，〇·756 莫耳）於1小時期間於氬氣中在周遭溫度同時攪拌加到 CH2C12(3.7升）中。將反應混合物於周遭溫度攪拌16小 時，於其間沈澱出一固體。將h2〇(1升)於3〇分鐘期間加 入，袁先逐滴加入，然後將混合物分離並將有機相依序用 -60- 本紙張尺度適μ 標^7^^^^297讀）—-—--__ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .幾衣_ 、11 513303 A7 B7 五、發明説明（59 ) ---------^^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 巧〇及5%含水NaHC〇3(1升）清洗。然後將CH2C4溶液 濃縮’得到一黃色固體（175.3克）。由EtOAc/己烷中再結 晶出來，得到標的化合物（1M克，71%):熔點1〇7-1〇9。(： e)(土二氫-10-經基-3-甲氧基-识-二苯並[a，d]環庚烯_ 10-醋酸乙酯 將一含有雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰於己烷（1282毫 升，1.282莫耳）之ΐ·〇Μ溶液於-70°C之氬氣中加入 THF(4·0升）中，然後於20分鐘内逐滴加入EtOAc(146毫 升，1.49莫耳）。將反應混合物攪拌15分鐘，然後於2〇 分鐘内加入N，Ν , Ν’，Ν’-四甲基乙烯二胺(378毫升，2·5 莫耳）。將反應混合物攪拌10分鐘，然後於4〇分鐘内逐 滴加入一含有1〇，11-二氳-3-曱氧基·5Η·二苯並[a，d]環庚烯_ 10.(119.2克，0.50莫耳)於無水THF(1.26升)之溶液。 丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於這些添加過程中溫度均維持在低於-以它。將反應混合 物於-65 C至-70°C攪拌20分鐘且然後於劇列攪拌時倒到飽 和含水ΝΗ4α( 6.2升）中。將有機層分離出來並將含水相 用EtOAc(2 X上升)萃取。將合併之有機萃出物用η2〇(2 X 1升）清洗且然後濃縮得到一淡褐色油（175克）。薄層 色層分析法(20% EtOAc/己烷)顯示Rf 0·5較多量（直接產^ 及Rf 〇·7較少量（可回收的酮）。將粗產物在矽膠上(2公 斤，10% EtOAc/己烷）色層分離，得到黃色油狀之標的化 合物（101 克，61%)。 1HMNR (250 MHz, CDCI3) 5 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.00 - -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 1、發明説明（60 ) 7·30 (m，4 H)，6.80 (d，J = 2.6 Hz，1 H)，6.69 (dd，J = 8 2 2 6 Hz，1 H)，3.95 _ 4.35 (m，2 H)，4.07 (s，2 H)，3.76 (s，3 H)， 3·68 (s，1 H)，3.64 (d，J = 14.2 Hz，1 H)，3.35 (d，J = 1屯2 Hz， 1 H)，2.79 (d，J = 16.0 Hz，1 H)，2.66 (d，J = 16.0 Hz，1 H)， 1.22(t，J = 7.2Hz，3H)。 (〇(±)-10，11-二氫-3-甲氧基-511-二苯並[&，(1]環庚烯_1〇-醋酸 乙酯 將(士)-l〇，l 1-二氫-10-經基-3_甲氧基·5Η-二笨並[a，d]環 庚烯-10-醋酸乙酯（101克，0.31莫耳)溶解於冰醋酸(1·8升) 中且加入12Ν HC€(28.5毫升，0.34莫耳）。將混合物置於 含有5% Pd/C(20克，0.0094莫耳)之2.5升耐壓觀中，且 將產生之混合物於35°C之氫氣中在一配備有套層加熱器之 帕爾氫化裝置内振盪。18小時後，將反應物冷却到周遭溫 度，且將催化劑藉過濾法移除。將濾液濃縮得到一淡黃色 油（85.1克）。將之於矽膠（2公斤，逐步用5%至10% EtOAc/己烷）上色層分離，得到油狀之標的化合物（69.1 克，72%) : iHMNR (250 MHz，CDC13)5 7.05 - 7.22 (m，4 H)，7.01 (d，J = 8.2 Hz，1 H)，6.76 (d，J = 2.7 Hz，1 H)，6.67 (dd，J = 8.2,2.7Hz，lH)，4.30(d，J=15.0Hz，lH)，4.11 — 4.25 (m，2 H)，3.85 (d，J = 15.0 Hz，1 H)，3.70 — 3.90 (m，1 H)， 3.77 (s，3 H)，3.31 (dd，J = 15.0, 4.1 Hz，1 H)，2.93 (dd，J = 15.0, 9.2 Hz，1 H)，2.64 (dd，J = 15.6, 5.0 Hz，1 H)，2.52 (dd， J = 15.6, 9.3 hz，1 H)，1.27 (t，J = 7.1 Hz，3 H)。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂”_ A7 B7 五、發明説明（61 §)(±)-10，11-二氫_3-羥基_511-二苯並|>，(1]環庚烯-1〇-醋酸乙 3| 將一含有(±)-10，11_二氫-3-甲氧基-5H-二苯並[a，d]環庚 烯-10-醋酸乙酯（8.5克，0.027莫耳)於CH2C£2(150毫升〕 之溶液於氬氣中攪拌冷却至_10°c。於15分鐘内加入乙烧 硫赶（10.7亳升，〇·144莫耳），接著分兩部份加入 fCl3(20.6克’ 0.154莫耳）。添加後，放熱反應將溫度提 呵到〇c，且然後用一水浴使溫度提高到25它。將反應混 口物於25到30 C攪拌2.25小時，此時將之倒入冰_h2C 中。將有機層分離出來，加入甲醇(1〇〇毫升），且將混合 用CH2C€2(2 X 50毫升)萃取。將合併之CH〕C12萃出物 脾夕^ (250笔升)清洗且然後濃縮得到一黏稠油(8·6克）。 Et2〇⑽毫升)中且於用己_亥_，制 遭-二拄所要的苯酚最先以油型式分離出來，將之於周 at 結晶出來。收集兩份固體，得到標的化合物 A) ·溶點為 110-112°c。 製備法11 I--------0^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
分離 aXR) (+)’，！丨·二氫_3,基卻· 酸乙醋及⑻.(视⑴：氫卻=[Μ]Γ庚稀-烯-瓜醋酸乙醋 飞^基_5Η_二苯並[Μ 用下列條件將㈤-l〇，U_二氫_3_經基_5H_二苯並[〔 -63-
1 E —i -
!i -i- I 513303 A7 87 1 1 d 5 五、發明説明（62 ) 庚烯-10-醋酸乙酯解析為其對映體：Daicel Chiralc〇1 〇产管 柱(21·2 X 250mm) ’20%乙醇於己烷流動相，15毫升/分 鐘流速，於254nm紫外線檢測，丨仙毫克注入；（s)_(_)_ 10，11·一虱-3-經基-5H-二苯並[a，d]環己烯-i〇_醋酸乙酯之 tR=(10.4 分鐘；（RH+)-10，n_二氫_3_羥基_5H 二苯並[ad] 環庚稀-10-醋酸乙酯及之tR=13.1分鐘。 製備法12 二氧-7ι 氟環庚烯-1 〇-醋酸 乙酯之製備 a) 1-(3-氟苯基)-6·甲氧基_1_茚滿醇 根據製備法10(a)之步驟，除了用3_氟苯基溴化鎂代 替苯基溴化鎂，得到琥珀色油狀之標的化合物： MS(ES)m/e 276·0(Μ+Η)+。 b) 1-(3·氟苯基)-6-甲氧基節 根據製備法10(a)之步驟，除了用ι_(3_氟苯基)_6_甲氧 基-1茚滿醇代替6-甲氧基-1-苯基-茚滿醇，於石夕膠色層分 離(4%EtOAc/己院)後得到無色油狀之標的化合物：ms(es) m/e 241·1(Μ+Η)+。 c) 2-(3-氟午酿基)-4-甲氧基苯基醋酸 根據製備法10(b)之步驟，除了用2-(3_氟苯基)-6-甲氧 基茚代替6-甲氧基-1-苯基茚，得到白色固體狀之標的化合 物：MS(ES)m/e 289·2(Μ+Η)+。 d) 2-(3-氟苄基)-4-曱氧基苯基醋酸 -64- 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -- j - - - - . - 1-ιί i 士—ϋ I j— ! -- - - * m 1 iil! : I I a·-— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明（63 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據製備法l〇(c)之步驟，除了用2_(3_氟苄醯基)_4•甲 氧基苯基峨代替2_+醯基_4甲氧絲基献，可得到無 色油狀之標的化合物：MS(ES_)m/e 273 2(M_H)·。 e) 10，11·二氫_7_氟_3_甲氧基_5H二苯並[a，幻環庚烯_1〇__ 根據製備法10(d)，除了用2-(3-氟苄基)-4-甲氧基苯基 醋酸代替2-午基冰曱氧基苯基醋酸，可得到白色固體狀之 標的化合物：MP 129-130°C ; MS(ES)m/e 279.2(M+Na)+。 f) (士)-10，ll-二氫_7·氟羥基_3_甲氧基_二苯並[a，d]環庚 烯-10-醋酸乙酯 根據製備法10(e)之步驟，除了用1〇，n_二氫_7_氟_3_ 甲氧基_5H-二苯並[a，d]環庚烯_1〇_酮代替i〇，u_二氫冬甲 氧基-511-二苯並[a，d]環庚烯_1〇_酮，可在矽膠色層分離(8% EtOAc/己烧）後得到標的化合物：MS(ES)爪“ 362.2(H+NH4)+。 g) (土 )-10，ll-二氫_7_氟-3_甲氧基_5H_二苯並[a，d]環庚烯10 醋酸乙酯 根據製備法10(f)之步驟，除了用（土二氫_7_氟_ 10-羥基-3-甲氧基-5H-二苯並[a，d]環庚烯_1〇_醋酸乙酯代替 (士)-10，11-二氳-10-羥基-3-甲氧基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯，可於矽膠色層分離（10% EtOAc/己烷)後得到 無色油狀之標的化合物·· MS(ES)m/e 392.2(M+H)+ h) (士 )-10，1卜二氫·7_氟·3_羥基-5H·二苯並[a，d]環庚烯-ίο-醋 酸乙酯 •65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ----------裝------*--訂--1 -------Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513303 A7 r-— B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（64 ) 根據製備法10(g)之步驟，除了用（±)-10，11-二氫-7-氟-甲氧基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯代替（土)一 1〇，11-一氫-3-曱氧基-5H-二苯並[a，d]環庚晞_1〇_醋酸乙g旨， 可於矽膠色層分離（1% MeOH/CH2C12)後得到白色固體狀 之標的化合物：MS(ES) m/e 315·0(Μ+Η)+，332·0(Μ+ΝΗ4) + ο 製備 二氫-2-(二甲基胺基)-甲基-7_Ι._3-羥基_5Η-二苯 星[^]環庚！ll〇-醋酸乙酯之製備 a)(I)_l〇,ll_二氫-2-(二甲基胺基)-甲基_7_氟-3-羥基-5Η-二 苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酉旨 於一含有(士 )-10,11_二氫-7_氟-3-羥基-511-二苯並|>，(1]環 庚烯-10-醋酸乙酯(0.4克，1.33毫莫耳)於含2M二甲基胺 於MeOH(10毫升)之95%乙醇的溶液中，於室溫之氬氣中 加入37%含水甲醛溶液(〇·5毫升）。20小時後，將反應加 熱至迴流達5小時’然後於旋轉蒸發器中濃縮。將殘質分 佈於H20及Et2〇之間，且分離各層。將含水層用Et2〇 萃取，且將合併之有機層用鹽水清洗，乾燥(MgS〇4)，並 於旋轉蒸發器上濃縮，得到無色油狀之標的化合物(330毫 克，67%) : ，CDC€3) δ 7.20 (m，1 H)， 6.88 (m，2 H)，6.67 (s，2 H)，4.25 (d，J = 15·1 Hz，1 H)，4.18 (q，2 H)，3.78 (m，1 H)，3.74 (d，J=15.1 Hz，1 H)，3.55 (s，2 H)， 3.20 (dd，1 H)，2.80 (dd，1 H)，2.60 (dd，1 H)，2.53 (dd，1 H)， 66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事 J· •項再填· ^/ ·ϋϋ - - - tMMU 丨·η"I Βϋϋ ^ ^ .¾ 、\呑 :寫本頁) φ 513303 A7 B7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2·29 (S，6 H)，1.27 (t，3 H); MS(ES) m/e 372.3 (M+H)+。 製備法14 赴！止三醋 酸乙酯之Μ備a)(±)-10，ll-二氫-2-甲醯基_3_甲氧基_5Η_二苯並[a，d]環庚稀 -10-醋酸乙酯 將POCl3(17毫升）於室溫之氬氣中逐滴加到一含有 (土 )-10，11-二氫-3-甲氧基-5H-二苯並[a，d]環庚烯_10_醋酸乙 醋（1.0克，3毫莫耳)於乾DMF(40毫升)之溶液中，並將該 暗色溶液於90 C加熱48小時。將反應物於旋轉蒸發器上 濃縮並將殘質於H20及EtOAc間分佈。將有機層分離出 來，乾燥(MgS〇4)，並於旋轉蒸發器上濃縮。將殘質由二 甲苯中再濃縮（以移除任何賸餘的DMF)且然後於矽膠 (7%EtOAc於己烧)上色層分離，可得到無色油狀之標的化合物(230 毫克，21%) : MS(ES)n/e 339·3(Μ + H)+。土卜10，1^二氫-3-曱氧基-2-曱基-5H·二苯並[a，d>環庚烯 -10-醋酸乙酯 將一含有（士)-10,11-二氫·2·曱醯基-3_甲氧基-5H-二苯 並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯(220毫克，0.65毫莫耳），10〇/〇 Pd/C(9〇毫克），h〇Ac(15毫升），及濃HC1(2毫升)之合物 於室溫之氫氣中（60psi)振盪。20小時後，將混合物經由寅 氏鹽®過濾，且將濾液濃縮，可得到無色油狀之標的化合 物(200 毫升，95%) ·· ms (ES) m/e 325·2(Μ + H)+。 -67- 本紙張尺度適用中_家檩準（⑽）M規格（2lQx297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} J· ^再填| 裝· -訂 Φ 513303 A7 Α7 Β7 五、發明説明（66 ) c)(土）-10，U-二氫·3-羥基-2_甲基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯 於一在冰浴中冷卻的乾Ch2C12(30毫升）中加入二乙 基硫化物(0.38毫升，3.3毫莫耳），接著加入A1C13(438毫 克’ 3·3毫莫耳）。將一含有(土)-10,11-二氫-3-甲氧基-2-曱 基_5H_二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯於乾CH2C12(6毫升） 之溶液滴加到此溶液中，並將產生的混合物於室溫攪拌2 小時。將反應物用L〇N之HC1(1()毫升)驟冷，並將各層 分離，將有機層乾燥(MgS〇4)&於旋轉蒸發器上濃縮，得 到無色油狀之標的化合物（1〇〇毫克，56%) : Ms (ES) 311·2(Μ + H)+ 〇 製備法15 酸乙酯之 a) 6-氧基-1-(2-甲基苯基)+節滿醇 根據製備法10⑷，除了用2-曱基苯基演化鎮代替苯 基溴化鎂，可得到油狀之標的化合物：Ms (es) 277·0(Μ + H)+。 b) 6-甲氧基+(2-曱基苯基)節 根據製備法10(a)，除了用6-曱氧基甲基苯基)_ 1 έΡ滿醇代替6-甲乳基-1-本基-1-茚滿醇，於石夕膠色層分 離(3%Et〇Ac/己烷）後，可得到無色油狀之標的化合^ : MS(ES) m/e 237·2(Μ + H)+。 -68- I — I-----------------*i訂——I——--0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（67 c) 4-甲氧基-2-(2-甲基苄醯基)苯基醋酸 根據製備法10(b)之步驟，除了用6-曱氧基-1-(2-甲基 苯基）茚代替6-曱基-丨_苯基茚，可得到黏稠之油狀標的化 合物：MS(ES) m/e 285·3(Μ + NH4)+。 d) 4-甲氧基-2-(2-甲基苄基)苯基醋酸 根據製備法10(c)之步驟，除了用4-曱氧基-2-(2-甲基 苄醯基)苯基醋酸代替2-苄醯基-4-甲氧基苯基醋酸，可得 到黏稠之油狀標化合物：Μ8(Ε8)πι/6 288.2(；Μ + ΝΙ·Ι4；)+。 匀1〇，11_二氫_3_曱氧基_6_曱基_5沁二苯並^，(1]環庚烯1〇-酮 根據製備法10(d)之步驟，除了用4-甲氧基-2-(2-甲基 苄基）苯基醋酸代替2-苄基-4-曱氧基苯基醋酸，可於；5夕膠 色層分離（6%EtOAc/己烧）後得到白色固體狀之標的化合 物·· MS (ES) m/e 253.0(M + H)+。 f) (土)-10，11-二氫-10-經基-3-甲氧基-6-甲基-511-二苯並|^，(1] 環庚烯-10-醋酸乙酯 根據製備法10(e)之步驟，除了用10，11_二氫_3_甲氧 基-6-曱基-5H-二苯並[a，d]環庚稀-10-酮代替1〇，ιι_二氫_3_ 甲氧基_5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-酮，可於矽膠色層分離 (8%EtOAc/己烷)後得到標的化合物：MS(ES)m/e 358.2(M + NH4)+。 g) (土)_10，11-二氫-3-甲氧基-6-甲基-5H-二苯並[a，d]環庚烯 10-醋酸乙酯 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} b Γ -Ji
I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 B7 五、發明説明（68 ) 根據製備法10(f)之步驟，除了用（士)-10，11_二氫-10_經 基_3_甲氧基-6-曱基_5H_二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙醋代 替(士 )_10，11_二氫-10-羥基_3_甲氧基_5H-二苯並[a，d]環庚烯· 10-醋酸乙酯，可於矽膠色層分離(5% EtOAc/己烷)後得到 無色油狀之標的化合物MS (ES) m/e 325·3(Μ + H)+。 h)(士)_10，11-二氫-3-羥基·6·曱基-5H-二苯並[a，d]環庚烯_10_ 醋酸乙酯 根據製備法10(g)之步驟，除了用（土 二氫_3_甲 氧基-6-甲基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯代替（±)_ 10，11_二氫-3-甲氧基-511-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯， 可於用MeOH碾製後得到一白色固體狀之標的化合物： MS (ES) m/e 311 ·2(Μ + H)+。 製備法16 达)-10，11·二氫-3_[3·(4_石肖基_1__基17比g定_2_基胺基)小丙氧 碁]-5H·二苯並|a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯之芻借 a) (士)-10,11-二氫-3-[3·(4-硝基-1-酮基吡咬_2_基胺基)_丨_丙 氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-1〇_醋酸乙酯 將一含有2-[(3-經基-1-丙基)胺基]_4_硝基吡啶_N_氧化 物(〇·85克，4毫莫耳)及氮雜二羧酸二乙酯(〇·63毫升，4 宅莫耳)於無水DMF(10毫升）之溶液於室溫之氬氣中逐滴 添加到一含有(士)-1〇，11-二氫-3-羥基·5Η^苯並[a，d]環庚烯 -10-醋酸乙酯（0.59克，2毫莫耳)及三苯基膦（11〇克，4.2 毫莫耳)於無水DMF(10毫升之溶液中。23小時後，將反 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公慶） 1· 81¾ mu nn ϋϋ Hi am· -mu 1 1 n ϋ—5 fiMi ——MSI \.*"—.ϋ 1 1-1 H-— 11111=5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 __ B7 五、發明説明（69 ) 應物濃縮並將殘質由二甲苯(2x)中再濃縮。矽膠色層分離 (級度：1:1 EtOAc/己烷，然後EtOAc，然後5% MeOH於 1 : 1之EtOAc/CHCl3)，得到粗標的化合物。未變化的(±)_ 10，11-二氫-3-羥基-5H-二苯並[a，d]環庚浠-10-醋酸乙自旨可由 1 : 1之EtOAc/己烷餾份中回收。將粗標的化合物再次色 層分離(3% MeOH於1 : 1 EtOAc/CHCl3)可得到乾淨的黃 色泡沬狀標的化合物(0·72克，73%) : TLC(10% MeOH於 1 : 1 EtOAc/CHCl3)Rf 0.59; 1HNMR (250 MHz，CDC13)5 8.19 (d，J = 7.1 Hz，1 H)，7.46 (d，J = 2.9 Hz，1 H)，7.35 (dd，J =7.1，2·9 Hz，1 H)，7·00 — 7.30 (m，5 H)，7.00 (d，J = 8.2 Hz, 1 H)，6.81 (d，J = 2.6 Hz，1 H)，6.70 (dd，J = 8.2, 2.6 Hz，1 H)， 4.29 (d，J = 15·1Ηζ，1 H)，4.18 (q，J= 7.1 Hz，2 H), 4.08 (t, J = 5·5 Hz，2 H)，3.86 (d，J = 15·1 Hz，1 H)，3·72 - 3_90 (m，1 H)， 3.59 (q，J = 6.3 Hz，2 H)，3.30 (dd，J = 15.0, 4.2 Hz，1 H)， 2.93 (dd，J = 15.0, 9.3 Hz，1 H)，2.64 (dd，J = 15·6, 5·1 Hz，1 H)，2.51 (dd，J = 15.6, 9.3 Hz，1 H)，2.10 — 2.30 (m，2 H)， 1.27 (t，J = 7.1 Hz，3 H); MS (ES) m/e 492 (M+H)+。 製備法17 口)_1()，11_二氫二基-i_酮基吡啶-2-基胺基)-1_丙氧 基]_5H^三苯並[a，d_K^#-io-醋酸乙酯之製備 &)(8)-10，11_二氫-3_[3-(4-硝基-1_酮基吡啶-2_基胺基)-1-丙 氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯_1〇_醋酸乙酯 根據製備法I6之步驟，除了用（Sy1〇，u_二氫-3_羥基_ -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（公釐y- m· H··— ^Βϋ «_Β1ΙΙ>1 i··—— —ϋ m Ham —.s Β·ϋ ϋ—ϋ m% ^ Bn····· 一 tmmmamMt men ϋ··— ι_ϋ»ϋ n··— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) —苯並[Μ]環庚烯-10-醋酸乙酯代替（士)_1〇，11_二氫-3-經基-5Η-二苯並[a，d]環庚稀-10-醋酸乙酯，可製得標的化 合物：MS (ES) m/e 492(M + H)+。 製備法18 12，11-二氫_3-甲氧基-511_二苯並|^，(1]環庚嫌_1〇__之製備 a)2-苄基-4_曱氧基苯基醋酸 將一含有2-苄醯基-4-曱氧基苯基醋酸(ΐ3·〇克，〇·〇48 莫耳)(藉醫藥化學雜誌1981，24, 998之方法製得)於冰醋酸 (600宅升)之溶液於氬氣中用4.3克10% pd/C處理並於50 psi氫化17小時。將混合物用寅氏鹽®過濾且將濾液濃縮 並由甲苯及二氯曱苯中再濃縮，得到14·2克之標的化合 物：iHNMR (400 MHz，CDC13)5 3.52 (s，2Η)，3.75 (s，3Η)， 4.0 (s，3H)，6.7 (m，2H)，7.15 (m，6H)。 13)10，11-二氫-3_曱氧基_511_二苯並[以]環庚烯-1〇-酮 將一含有2·苄基-4-曱氧基苯基醋酸(14.2克，0.055莫 耳)於苯(120毫升)及亞硫醯二氯(28毫升）的溶液迴流！小 時並濃縮。將醯基氯溶解於乾二氯甲烷(40毫升）中，並將 溶液於氬氣中逐滴加到一含有AlCl3(14.7克，0.11莫耳)於 二氯甲烷(600毫升）之溶液中。將反應物於室溫之氬氣氛 圍中攪拌2.5小時，然後用冰水(200毫升)驟冷。分離各 層，且將有機相依序用10% NaOH溶液、水、及稀HC1清 洗。將產生的溶液用乙醚(200毫升)稀釋，於MgS〇4上乾 燥，並濃縮。將固體殘質用乙醚/己烷(1:1)碾製，且藉過濾 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 擎裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 ___B7 五、發明説明（71 )
法可收集到9.35克標的化合物：溶點i〇5-1〇6°C ; IflNNlR (400 MHz，CDC13) δ 3.72 (s，3H)，4.1 (s，2H)，4.2 (s，2H)，6.7 (d，1H)，6.82 (s，1H)，7.30 (m，4H)，8·1 (d，1H)。 製備法19 (土 )-10，n-二氫-^11_^基_5沁二苯並『a，dl環庚烯_10_酷^^ 酯之製備 &)(土)3-(3-甲氧基苯基)節醋酸乙g旨 將LiN (TMS)2 ( 20毫升，1M於THF )之溶液於5分 鐘内0°C時逐滴加到一含有3_(3_曱氧基苯基)茚(4克，18 毫莫耳)(藉醫藥化學雜誌1981，24，998之方法製得）於 THF(15毫升)之溶液中。將產生的溶液於—78〇c時3〇分鐘 内逐滴加到一含有溴醋酸乙酯（3.34克，20毫莫耳）於 THF(15耄升）之溶液中。2·5小時後，將混合物用飽和氯 化銨溶液驟冷並分離各層。將有機層於MgS〇4上乾燥並 濃縮得到粗產物，將之藉管柱色層分離(Si〇2/2-4%EtOAc/ 己烷)純化可得到標的化合物（1:1克）·· 1HNMR (4〇〇 MHz， CCC13)5 1.30 (t? 3HX 2.50 (m? lH)? 2.85 (m5 1H)? 3.85 (s! 3H)? 4.0 (m5 1H)? 4.20 (q? 2H)? 6.6 (s5 1H)? 6.9 (m? 1H), 7.2 (s? 1H)，7.35 (m，6H)。 (b) (±)-H(3_甲氧基苄醯基)]苯基琥珀酸乙酯 將一含有（±)3-[(3-甲氧基苯基)]茚醋酸乙酯（11克， 3,6 1莫耳)於丙_(3〇升)之溶液用4%含水四氧化鐵溶液 (〇·5 *升)接著藉逐滴加入琼斯試劑(5毫升，6毫莫 I 裝 ^ , 訂. I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -73-
513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（η ) 耳）根據文獻中之過程（有機化學雜誌1993, 58，4745)處 理。於室溫攪拌過夜後，將暗色反應混合物用異丙醇(2.5 耄升）’接著用亞硫酸氫鈉(〇·9克)及水(3〇毫升)驟冷。將 產物用醋酸乙酯萃取，用鹽水清洗，於MgS〇4上乾燥， 且》辰縮得到固體殘質。用1:1乙醚/己烷碾製得到〇76克 標的化合物：1HNMR (400 MHz，CDCl3)(n.l8 (t，3H), 2·90 (m，1H)，3.3 (m，1Η)，3.92 (s，3H)，4.1 (q，2H)，4·4 (m, 1H)，4.4 (d，1H)，7.25 (m，2H)，7.5 (m，6H)。 c) (±)3-[(3-甲氧基苄基)]苯基琥珀酸乙酯 將一含有（±)3-[(3-甲氧基苄醯基)]苯基琥珀酸乙酯 ^0.76克，2.1宅莫耳）及Pd/C (〇·6克)於冰醋酸(35 ^升)之混合物於50psi氫化Π小時。將混合物用寅氏鹽 過濾且將濾墊用醋酸清洗。將濾液濃縮且由甲苯及二氯 曱烧中再濃縮，可得到G.65克標的化合物：1HNMR _ MHz，CDC1加1.20 (t，3H)，2.20(m，1H)，3.G (m，1H)，3.74 (s， 3H)，4.1 (q，2H)，4·18 (q，2H)，4.4 (d，1H)，6.2 (m，2H)，7.22 (m，6H) 〇 ’ d) (±)-10，ll-二氫各甲氧基_n，基.二苯並[a，d]環康 浠-10-醋酸乙酯 將DMF(0.2毫升)及草醯氯(0·2毫升，2·28毫莫耳)加 到一含有（±)3-[(3-甲氧基苄基)]苯基琥珀酸乙酯(〇·65克， 1.9毫莫耳）於乾二氣甲烷（1〇毫升）之經磁性攪拌之溶液 中。I·5小時後，將該溶液逐滴加到一含有氯化铭（〇·6 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2l〇x^97公慶) -------- — - ill n 0! - - —i— I ! - - ..... - - , - -I n —I、一i......... ----I ill. I - - I 0— - . I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 B7 五、發明説明（73 ) 克，4.5毫莫耳)於乾二氣甲烷(15毫升)之懸浮液中。將混 合物用冰水驟冷2小時，將各層分離，且將含水層用二氯 甲烷萃取。將合併之有機層於MgS〇4上乾燥濃縮。將殘 質藉管柱色層分離(Si〇2/2-4% EtOAc/己烷)純化得到標的 化合物(0.3 克）：4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 1.28 (t，3H)， 2.88 (m，1H)，3.55 (m，1H)，3.84 (s，3H)，3.88 (d，1H)，4.18 (q， 2H)，4.85 (d，1H)，4·95 (m，1H)，5.8 (m，2H)，7.22 (m，4H)， 8.1 (s，1H). e)(土)-10,11-二氫-3-甲氧基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-l〇-醋酸 乙酯 將一含有（土)-10，11·二氫-3-甲氧基-11-酮基_5H-二苯並 [a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯（〇·3克，〇·93毫莫耳）及1〇% Pd/C(0.3克)於冰醋酸(25毫升)之混合物於50psi氫化18 小時。將混合物用寅氏鹽®過濾且用醋酸清洗。將濾液濃 縮且由甲苯及二氯甲烷中再濃縮，可得到0.25克標的化合 物：iHNMRGOO MHz，CDC13)5 1.28 (t，3H)，2.60 (m，2H)， 2.90 (m，1H)，3.30 (m，1H)，3.80 (s，3H)，3.85 (d，1H)，4.18 (q, 2H)，4.30 (d，1H)，6.70 (m，2H)，7.0 (d，1H)，7.22 (m，4H)。 製備法20 (士 )-10，l卜二氫-3-羥基-二苯並『b，f|n号平-i〇-醋酸乙酯之製備 a)4-甲氧基-2-苯氧基乙醯苯酮 根據哈里斯T.W·等於醫藥化學雜誌1982，25(7)， 855-858中之方法，將2-氟-4_甲氧基乙醯苯酮（1·〇〇克5.95 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公釐） -----------•裝------—訂------1^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 B7 五、發明説明（74 ) 毫莫耳）與苯酚反應，可得到油狀標的化合物（1.27克）： iHNHRpOO MHz, CDC13)(5 7.90 (d，J = 8.8 Hz，1 H)，7.35 (m，2H)，7.20 (m，1 H)，7.05 (m，2 H)，6·70 (dd，J = 2.4, 8.8 Hz，1 H)，6.35 (d，J = 2.4 Hz，1 H)，3.75 (s，3 H)，2.61 (s，3 H)。 b) 2-(4-甲氧基-2_苯氧基苯基)_1-嗎福咁-4-基乙小硫酮 根據哈里斯T.W.等於醫藥化學雜誌1982,25(7)， 855-858中之方法’用4-甲氧基-2-苯氧基乙酿苯嗣（1 ·69 克，6·98毫莫耳），硫(0·36克，11.2毫莫耳），及嗎福啉 (0.98毫升，11.2毫莫耳)進行反應，可得到白色固體狀之 標的化合物（1.24 克）·· MS(ES)m/e 344·0(Μ+Η)+。 c) 2-(4-甲氧基-2-苯氧基苯基)醋酸 將ΚΟΗ(0·57克，10·2毫莫耳)加到一含有2-(4·甲氧基 -2·苯氧基苯基)-1-嗎福咁-4-基乙-1-硫酮(0.35克，1.02毫 莫耳)於異丙醇（15毫升)及Η2〇(15毫升）的溶液中。將反 應物於迴流中加熱18小時，然後冷却至室溫，用Η2〇稀 釋，且用Et2〇清洗。將含水層用濃HC1酸化至pH = 4且 用CHC13萃取。將合併之萃出物於MgS〇4上乾燥並濃 縮，可得到白色固體狀之標的化合物(0_22克）。它不需要 再純化即可使用：MS(ES)m/e 259.〇(M+H)+。 d) 3-曱氧基二苯並[b，f]畤平-10-酮 將一含有2-(4-甲氧基-2-苯氧基苯基)醋酸(594毫克， 2.3毫莫耳)於亞硫醯二氯(10毫升)之溶液於迴流中加熱3〇 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -I- 111 i^i^l —ϋ —^n in Is (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ
、發明説明（ 然後濃縮至乾’且將殘質由甲苯中再濃縮。將產生 質溶解於乾CH2C12(3毫升）中，且將溶液於室溫之氣 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 克逐滴加到—裝在用火焰乾燥之燒瓶的含A1C1S(763毫 ㈠5·〇6毫莫耳)於乾CH2Cl2(4毫升)之懸浮液中。授摔 /小時後，將混合物用CH2Cl2(1G冑升)稀釋且依序用 的NaOH及鹽水清洗。乾燥(MgS〇4)，濃縮，及於石夕 ‘之閃蒸色層分離(5% Et0Ae/己烧）’可得到淡黃色油狀不的化合物（264毫克，佔％) : 1HMNR (300 MH2,Cl3) 5 3.80 (S5 3H)? 4.02 (s? 2H)5 6.74-8.08 (m? 7H) 〇 (±)-1〇，11_二氫_10_羥基-3_曱氧基二苯並|^，幻〇号平_1〇_醋 酸乙酯之製備 將無水Et0Ae (0·94毫升，9.6毫莫耳)於_78°C氬氣中逐 >加到一裝在用火焰乾燥之燒瓶的含有雙(三甲基曱矽烷基） 醯胺鋰(1.0M於THF，7毫莫耳)於乾THF(7毫升)之溶液 中二〇·5小時後，將TMEDA(2 4毫升，16毫莫耳)加入。再 5分鐘後，於3分鐘期間將一含有3_曱氧基二苯並化，幻哼平_ 10 iq(76〇毫克，3·2毫莫耳)於THF(2毫升)之溶液逐滴加 ^額外的THF(0.4毫升)係使用於移轉時。將反應物於_78 C至4〇C授拌1小時且用EtOAc萃取。乾燥(MgS〇4)，濃 縮，且於矽膠上進行之閃蒸色層分離(1〇% Et〇Ac/己烷)可得 到澄清的油狀標的化合物·· iHNMRQOO MHz，CDC13) U4-U〇 (t，3 Η)，1·21 - 1.30 (m，1 Η)，2·62 - 2_68 (dd，1 1 2.94 — 3.02 (dd，1 H)，3.24 - 3·30 (dd，1 H)，3.40 - 3,46 (dd (5H)， C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j I裝！
-、1T Φ 77- 本紙張尺度適用中國國家鱗（CNS) A4規格（210x297公董） • n I · M3303 A7 B7 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 五、發明説明（76 ) H)，3.40 - 3.46 (dd，1 Η)，3·78 (s，3 H)，4.08 - 4_18 (m，2 H)， 6.60-7.26 (m，6H)，7·64 — 7.68 (dd，1 Η)。 f) (±)-10，11-二氫-3-甲氧基二苯並号平_1〇•醋酸乙酯 將三氟醚酸硼(0.48毫升，3.9毫莫耳)於0°C的氬氣中 加到一含有(±)_10，11-二氫-10_羥基_3_甲氧基二苯並[b，f]崎 平-10-醋酸乙酯（690%毫克，1.95毫莫耳)及三乙基曱矽烧 (〇·62毫升，3·9毫莫耳)於乾Ch2C12之溶液中。2〇分鐘 後，將反應物用5°/〇NaHC〇3驟冷，且將混合物用CH2C12 萃取。乾燥(MgS〇4)並濃縮，得到一黃色油。將之溶解於 無水乙醇(20毫升）中，並加入1〇% pd/c (413毫克，〇·39 宅莫耳）。將混合物於50 psi在帕爾氫化裝置中氫化3小 時。經由寅氏鹽⑧過濾移除催化劑，且將濾液濃縮得到澄 清油狀之標的化合物(523毫克，86%) : iHNMR (300 MHz，CDC13) δ 7.18-6.58 (m，7H)，4.18 ·4·08 (m，2H)，3.80 (s，3H)， 3.80-3.74(m，1H)，3.40-3.30(dd，1H)，2.98-2.84 (dd, 1H)， 2.74-2.62 (dd，1H)，2.60 - 2.52(m，1H)，1.32-1.20 (t，3H)。 g) (士 )-l〇，ll_二氫_3_羥基二苯並…闳。号平_1〇_醋酸乙酯將一含有(土 MOJi-二氫_3_甲氧基二苯並[b，小号平_ι〇_ 醋酉夂乙酉旨(523毫克，1·68毫莫耳)於CH2Cl2(6 8毫升)之溶 ，於〇 C之氬氣中逐滴加到-含BBr3於CH2C12 (1顧，67 =升，、6·7毫莫耳)之冷溶液中。將反應物攪拌2〇分鐘，’然 二加人CH3〇H(7毫升)。將混合物濃縮且將殘質於石夕 '進行閃蒸色層分離（15-20% Et〇Ac/己烧），得到淡黃色 -78-
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} tBiy —ϋ 訂 φ
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（77 ) 油狀之標的化合物：MS(ES)m/e 299 (M + H)+。 复偉法21 -丙基)胺某1-4-甲基吡啶-N-氧化物氫溴化物 將一含SOBr2(5.0毫升，64.5毫莫耳)於CH2C12 (20毫 升)之溶液於15-20分鐘期間於〇°C時逐滴加到一含有2- 羥基-1-丙基）胺基]-4-甲基吡啶-N-氧化物（1〇.〇克， 54·87毫莫耳)於CH2C12 (100毫升)之溶液中。將反應物加 溫至室溫且攪拌2小時，然後將Et2〇(200毫升）緩緩加 入。將溶劑由膠黏的沈澱中傾析出來，且將沈澱用額外的 CH2cl2 /Et2〇清洗(數次）。將產生的褐黃色殘質於冰箱中 靜置過夜而固化。收集此固體且用Et2〇清洗，得到一黃 色固體狀之標的化合物（15·07克）。藉著將合併之有機層濃 縮可得到白色針狀之額外的標的化合物(2.05克）。標的化 合物的總產量為17·89克(96%) : MS(ES) m/e 245及247 (M+H)+ 〇 下列實例係闡明由例如上述製備法中說明之中間體化合 物來備本發明具生物活性之化合物的方法。 氫-3-〖4-(吡啶-2-基胺基）-1- 丁基]-5H-二 醋酸之製備 a)4-(2_四氫哌喃基氧基)-1-三丁基錫烷基-1-丁炔 將—含有正丁基鋰於己烷(1·6Μ，18.8毫升，30毫莫耳) 之溶液於—〇。(：之氬氣流中於2分鐘期間内加到一含有2- -79- «. I—. I I- n I- -批衣----1 I 1« I --I —- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中 (〇奶）八4規格（210'乂297公釐） 513303 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（78 ) 一(3-丁炔基氧基）四氫-2H-哌喃（4.7毫升，30毫莫耳）於乾 THF⑽毫升)之溶液中。〇·5小時後，將三丁基錫氯化物 (8.1笔升，3G③莫耳)-次加人，且將反應物加溫至室溫。 3小時後，將反應物用己烧(3〇〇毫升)稀釋且依序用 Χ60毫升），1〇% KF(2X30毫升），及飽和鹽水(6〇毫升)清 洗。乾燥(Na2S〇4)，濃縮和矽膠色層分離(3% Et〇Ac/己 烧），付到幾乎無色之油狀標的化合物（3.58克，27%): TLC(5% EtOAc/£i^)Rf〇.37 ； 1HNMR(400 MHz, COC\3) δ 4.66 (narrow t，1H)，3.75-3.96(m，2H)，3.49-3.62(m，2H)，2·56 (app t，2H)，1.76 · 1.91 (m，1H)，1.65-1.78(m，1H)，1.42-1.65 (m，10H)，1.22-1.41(m，6H)，0.82-1.08 (m，15H)。 5)(±)_10，11-二氫_3-[4_(2_四氫哌喃基氧基)_1_丁炔_1_基]_ 5H-二苯並[a，d]環庚烯-i〇-醋酸乙酯 將一含有（±)-10，ll-二氫-3-(三氟甲基磺醯氧基)-5Η-二 本並[a，d]i^庚浠-10—醋酸乙醋（ι·34克，3.13毫莫耳），4-(2-四氫哌喃基氧基)-1-三丁基甲錫烷基_丨_丁炔（166克，3·76 毫莫耳），Li Cl(398克，9.39毫莫耳），双(三苯基膦)二氯化 鈀（110毫克/0.094毫莫耳），及無水二啐烷(31毫升)之混合 物於氬氣流中迴流加熱。1.5小時後，將反應物濃縮以移 除大部份的二哼烷，且將殘質置於Et2〇 (1〇〇毫升）中。加 入10% KF(50宅升)且將混合物迅速的授拌ο.〗小時。將含 水層移除並將Et2〇層經由含寅氏鹽@及Mgs〇4之混合物 過濾。將濾液濃縮並將殘質於矽膠上色層分離（1〇〇/0 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 ▼項再填· 裝· 訂 it 513303 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（79 ) EtOAc/己烷），得到淡黃色油狀之標的化合物（112克， 83%) · TLC(20% EtOAc/己燒)Rf〇 4〇 ; 1HNMR(働 MHz， CDC13)6 7.21-7.30 (m，1H)，7抓7.20 (m，5H)，7.00 (d，J= 7·8 Hz，1H)，4.69 (t，J+3.6 Hz, 1H)，4.31 (d，J=15.2 Hz，1H)， 4.11-4.23 (m，2H)，3.76-3.97 (m，4H)，3.59-3.68 (m，1H)， 3.48-3.57 (m5 1H))5 3.34 (dd5 J-15.2, 4.1 Hz, 1H)? 2.97 (dd? J=15.2, 9·5 Hz，1H)，2.70 (t，J-7.3Hz，2H)，2.65 (dd，J=15.7, 4.8Hz，1H)，2.51 (dd，J =15.7, 9·5 Hz，1H)，1.78-1.92(m，1H)， 1.68_1.78(m，1H)，1·44·1·68(ιη，4H)，1.27(t，J=7.1 Hz，3H); MS (ES) m/e 455 (M+Na)+。 c) (±)-1〇，11_二氫-3-[4-(2_四氫哌喃基氧基)小丁基;]_5H_二 苯並[a，d]環庚烯-1〇_醋酸乙酯 將一含有（±)-10，11_二氫_3·[4-(2_四氫哌喃基氧基)-1-丁炔-1-基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯_1〇_醋酸乙酯（ι·2克，2.77 毫莫耳），10% Pd/C(0.3 克，0.28 毫莫耳），及 EtOAc(28 毫 莫耳)之混合物於室温之氫氣中（5〇psi)在帕爾裝置内振盪。 3小時後，將反應物經由寅氏鹽®過濾且將濾液濃縮。矽 膠色層分離（10% EtOAc/己烷），得到無色油狀之標的化合 物（1.06 克，88%) : TLC(20% EtOAc/己烷）RfO.51 ; iHNMR (400 MHz，CDC13) 5 7.05-7.20 (m，4H)，6.92-7.03 (m，3H)， 4.53-4.60 (m，lH)，4.34 (d，J=15_l hz，1H)，4.12-4.26 (m，2H)， 3·80_3·90 (m，3H)，3·71_3·80 (m，1H), 3.44-3.53 (m，1H)， 3.35-3.44 (m，1H)，3.33 (dd，J=15.1，4.1Hz，1H))，2.95 (dd， -81- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 I# -項S-填、 裝_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513303 A7
五、發明説明（8〇 ) Μ5·1，9·4Ηζ，1H)，2.65 (dd，J=15.5, 4·9 Hz，1H)，2.49-2.61 (m5 3H)? 1.77-1.90 (m? 1H)? 1.45 -1.77 (m5 (H)9 1.27 (55 J=7.1Hz，3H); MS (ES) m/e 459(M+Na)+。 d) (士H〇，ii_二氫冬(4_羥基_丨_ 丁基)_5H_二苯並[ad]環庚 烯-10•醋酸乙酯 將一含有（±)-10，11-二氫-3_[4_(2-四氫哌喃基氧基)小 丁基]-5H_二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯(456.0毫克，1.04 毫莫耳)及對曱苯績酸單水合物(60毫克，〇·3ΐ毫莫耳)於無 水EtOH(10毫升)之溶液於室溫攪拌，2小時後，將反應物 用5%NaHC〇3(l毫升)驟冷且濃縮以移除EtOH。將殘質用 H2〇(2毫升）稀釋且用CH2CI2萃取。乾燥(MgSO#)，濃 縮，及矽膠色層分離（1 ·· 1 EtOAc/己烷），得到無色油狀之 標的化合物1342.4毫克，93%) : TLCC 1 : 1 EtOAc/己烷 RfO.49 ； !ΗΝΜΚ(250 MHz? CDCI3) 5 6.85-7.25 (m? &H)? 4.34(d，J=15.1 Hz，1H)，4.08-4.30 (m，2H)，3.75-3.95 (m，2H), 3.53-3.72 (m，2H)，3.33 (dd，J=15.1，4.1 Hz，1H)，2.95 (dd， J=15.1，9·4 Hz，1H)，2.40-2.75 (m，4H)，1.45-1.80 (m，4H)， 1.27(t，J=7.1 Hz，3H); MS (ES)m/e 353 (M+H)+。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) e) (±)-10，ll_二氫-3-[4-(1^_苯酞亞胺)-1-基]-5H-二苯並[a，d] 環庚烯-10-醋酸乙酯 在室溫之氬氣中將偶氮二羧酸二乙酯（0.2毫升，1.26 毫莫耳)逐滴加到一含有（±)-1〇，11_二氫-3-(4-羥基-1-丁基)-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10·醋酸乙酯（0.37克，1.05毫莫 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐） 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（81 ) 耳），三苯基膦(〇·33克，1.26毫莫耳），及苯酞亞胺(〇19克， 1.26耄莫耳)於無水THF(10耄升)之溶液中。23小時後， 將反應物於一旋轉蒸發器上漢縮。；g夕膠色層分離（3〇〇/0 EtOAc/己烧），可得到無色油狀之標的化合物（〇·35克， 70%) : MS(ES)m/e 504.3 (M + Na)+。 f) (±)-10，ll-二氫-3-(4-胺基-1-丁基)_5H_二苯並[a，d]環庚 烯-10-醋酸乙酯 將胼單水合物(〇_11克，2.18毫莫耳)於室溫時加到一含 有（±)-10，11-二氫_3-[4_(N-苯酞亞胺）]_丁基]_5H-二苯並 [a，d]環庚烯-10·醋酸乙酯（〇_35克，〇·73毫莫耳），於無水 EtOH(10毫升)及甲苯(2毫升)之溶液中。將反應物於室溫 攪拌17小時，然後過濾並將濾墊用甲苯清洗。於旋轉蒸 發器上濃縮可得到無色固體狀之標的化合物（0.23克， 90%) : MS(ES)m/e 352.3 (Μ + H)+。 g) (土）-l〇，ll-二氫-3-[4-(l-酮基 σ比咬_2-基-胺基）-1-丁基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯_1〇_醋酸乙酯 將一含有2-氯吡啶-N-氧化物氫氯化物(0.31克，1.88 毫莫耳），（±)-10，11-二氫-3- (4-胺基小丁基]-5H-二苯並 [a，d]環庚烯-10醋酸(0.22克，0.63毫莫耳），及NaHC〇3 (0.26克，3.13毫莫耳)於第三戊基醇(6毫升)之混合物於迴 流中加熱21小時。將反應混合物用CH2C12 (1〇〇毫升)稀 釋並過濾，且將濾液於旋轉蒸發器上濃縮。矽膠色層分離 -83- 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS)八4規格（210x297公釐） I. I------IAW - ! ---I、I-~1Τ----I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 B7 一 — — -----—---— ___ 五、發明説明（82 ) (1 · 9 : 5 MeOH/CH2Cl2/EtOAc)可得到黃色油狀之標的化 合物(82 毫克，30%) : MS(ES)m/e 445·2 (Μ + H)+。 h) (±)-l〇，ll_二氫-3-[4-(吡啶-2_基胺基)-1•丁基二苯 並[a，d]環庚浠-10-醋酸乙酉旨 將一含有（±)-1〇，11_二氫-3-[4-(l-酮基吡啶-2-基胺基)_ 1-丁基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯（0·07克，〇16 毫莫耳），10% Pd/C(0.08克，0.075毫莫耳），環己烯(〇 16 毫升，1.6毫莫耳），及異丙醇(4毫升)之混合物於氬氣中迴 流加熱14小時。然後將催化劑經由寅氏鹽®過濾、移除。將 渡塾用異丙醇及MeOH清洗，且將濾、液於旋轉蒸發器上濃 縮，可得到澄清油狀之標的化合物（0.046克，69%): MS(ES)m/e 429.3 (Μ + H)+。 i) (±)_10，11_二鼠-3-[4七比咬-2_基胺基)_1_丁基]_5H-二苯並 [a，d]環庚烯_10_醋酸乙酯 將一含有（±)-1〇，1卜二氫-3-[4-(吡啶-2-基胺基卜^丁 基]-5H-二苯並[a，d]i^庚稀-10-醋酸乙S旨(46毫克，oil毫莫 耳)及1·0 N Li OH (0.66毫升，0.66毫莫耳），於THF(3毫 升)及H2〇 (3毫升)之混合物於室溫攪拌。24小時後，將 反應混合物於旋轉蒸發器中濃縮，且將殘質用H2〇 (5毫 升)稀釋。將溶液於冰浴中冷却，且將1·〇 N之AcOH緩緩 加入以得到一白色沈殿。於C-18 YMC(45%含0.1% tfa 之CH3CN/H2〇)上色層分離得到白色固體狀之標的化合物 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------------------- R—訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513303 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（83 ) (13 t 克，21%) : MS(ES)m/e 401.3 (M + H)+。 C26H28N2°2 * 0.75 H2〇 · 1.5 cf3co2h 分析 C Η Ν 計算值 59.54 5.31 4.72 實測值 59.69 5.31 4.72 實例2 二氫-3-[3_(4-乙氧基U比咬_2_基胺基 5H-—苯並[a，dl環庚稀-10•醋酸之製備 a) (土)_1〇，11-二氫-3-[3_(4-乙氧基酮基吡啶_2_基胺基)-卜 丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯_ι〇_醋酸乙酯 將(±)-10，11-二氫-3-[3-(4-硝基-1-酮基吡啶-2-基胺基)-卜丙氧基]_5H-二苯並[a，d]環庚烯_1〇_醋酸乙酯（0.67克， 1.36毫莫耳），1·〇 M Na OEt於乙醇(6.8毫升，6.8毫莫 耳）’及無水乙醇(6·8毫升）混合，且將該混合物於預先設 定在70°C之油浴中加溫。產生一暗色溶液，將之加温10 分鐘，然後移除油浴，且將溶液於不用外部加熱時再攪拌 5-7分鐘。將產生之溶液於冰中冷却，且將反應物用冰醋 酸(0.47毫升，8.2毫莫耳)驟冷。將混合物濃縮且將殘質於 ch2ci2(io毫升)及半飽和NH4C1(10毫升)之間分佈。將各 層分離並將含水層用CH2C12(2X10毫升)萃取。將合併之 有機層乾燥(MgS〇4)並濃縮，且將殘質由曱苯中再濃縮而 留下一橘紅色之油。矽膠色層分離(5% MeOH/CHCl3)可得 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21^^297公瘦) 1------—--裝 — ------ — 訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513303 A7 B7 五、發明説明（84 ) 到黃色油狀之標的化合物（601.1毫升，90%): TLC(5% MeOH/CHCl3) RfO.36 ； 1HNMR(250 MHz? CDC13) δ 7.95 (d? J=7.1Hz，1H)，6.88_7.30(m，6H)，6.77 (d，J=2.6Hz，1H)，6·67 (dd，J=8.2, 2·6 Hz，1H)，5.95-6.20 (m，2H)，4.28(d，J=15.0 Hz， lH)，4.18(q，J=7.2Hz，2H)，4.04(t，J=5.6Hz，2H)，3.65_ 4.00(m, 4H)，3.46(q，J=6.5 Hz，2H)，3.30(dd，J=15.0, 4.2 Hz， 1H)，2.93 (dd，J=15.0, 9.2 Hz，1H)，2.65 (dd，J=15.6, 5.0 Hz， lH)，2.52(dd，J=15.6,9.4Hz，lH)，1.95 - 2.25(m，2H)，1.10-1.45(m，6H); MS (ES) m/e 491(M+H)+。 b)(士 )_l〇，ll-二氫-3-[3-(4-乙氧基咐啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將一含有(士)-1〇，11-二氮-3-[3-(4-乙氧基-1-嗣基u比唆-2-基胺基）-1-丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯 (601.1毫克，1.23毫莫耳），環己烯（1.2毫升，12.3毫莫 耳），10% Pd/C(130毫克，0.012毫莫耳），及無水乙醇(12.3 毫升）之混合物於氬氣中迴流加熱。23.5小時後，將反應 物經由寅氏鹽®熱過濾且將濾墊用乙醇清洗。將濾液濃縮 並將殘質由甲苯中再濃縮。矽膠色層分離(5% MeOH於 1 : 1 EtOAc/CHCl3)，得到淡黃色油狀之標的化合物（528.1 毫克，90%) : TLC(10% MeOH 於 EtOAc/CHCl3)Rf0.67 ; ^NMR (400 MHz5 CDCI3) 5 7.89 (d5 J=5.8Hz, 1H)? 7.05-7.18 (m，4H)，6.99 (d，J=8.2 Hz，1H)，6.77 (d，J=2.6 Hz，1H)， -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（μ ) 6.66 (dd，J=8.2, 2·6Ηζ，1Η)，6·17 (dd，J=5.8, 2.1 Hz, 1Η)， 5.86 (d，J=2.1 Hz，1H)，4.73 (br t，1H)，4·28 (d，J=14.9 Hz， 1H)，4.11-4.25 (m，2H)，4.04 (t，J =5·9 Hz，2H)，3.98 (q，J<7·0
Hz，2H)，3.83 (d，J=14.9 Hz，1H)，3.76-3.85 (m，1H)，3.43 (q， J=6.4 Hz，2H)，3·30 (dd，J=l5.〇,4.1 Hz，1H)，2.93 (dd，M5·0, 9.2 Hz，1H)，2.64(dd，J=15.6, 4·8 Hz，1 H)，2.52 (dd，J=l5·6, 9.5 Hz，1H)，2.01 -2.11 (m，2H)，1.37 (t，J=7.0 Hz，3H)，口7 (t，J=7.0 Hz，3H); MS(ES) m/e 475 (M+H)+。 c) (士 )-l〇，ll-二氫_3-[3_(4-乙氧基吡啶_2_基胺基)_i_丙氧基]· 5H-二苯並[a，d]環庚烯_i〇_醋酸 將1·0 N之NaOH(1.7毫升，ι·7毫莫耳)於室溫時遂滴 加到一含有（士 二氫_3_[3_(4•乙氧基吡啶_2_基胺基)_ 1-丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯]酷酸乙酉旨（528 1毫克， U毫莫耳)於無水乙醇（11毫升)之溶液中，且將溶液於 預先設定在45°C之油浴中加溫。2〇小時後，將反應物濃 縮，且將殘質由H2〇中再濃縮。將產生的殘質溶解於 巧〇(1〇宅升)並將溶液過據。用i 〇 n之Ηα調整pH至 7 ’且將混合物迅賴拌㈣首細黏性沈殿轉化 為固體。此轉換反應係藉助於破棒及刮句之 成之混合物的pH調整到7,且收隹㈤础# 第固體並用报多H0〇、、主 洗。將濾液濃縮並將殘質藉助於一此，λ V 2 ^ 二1·0 Ν之NaOH而泡 解於H2〇中。將PH調整到7而生成少量之第二份產物: -87· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210^7^^ --I--------裝-------T -訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 五 ____ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 B7 發明説明（86) 將產物合併且於真空中（40-50°C)乾燥，得到灰白色固體狀 之標的化合物(453.7毫克，82%):HPLC(漢彌爾頓PRP-1®，45% 含有 0.1% TFA 之 CH3CN/H2〇) k，=1.32 ; 1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)5 7.78(d，J=6.6Hz，lH)，7.35· 7.65 (m，1H)，7.02-7.22 (m，4H)，6.97 (d，J=8.3 Hz，1H)，6·82 (d，J=2.4 Hz，1H)，6.68 (dd，J=8.3, 2.4 Hz，1H)，6.29 (dd，1H)， 6.15 (窄 d，1H)，4.20 (d，J=14.6 Hz，1H)，3.93 - 4.12 (m，4H)， 3.89(d，J=14.6 Hz，1H)，3.60 -3.71 (m，1H)，3.30=3.50 (m， 2H)，3.20(dd，J=15.1，4.1 Hz，1H)，2.83 (dd，J=15.1，10.1 Hz， 1H)，2.60 (dd，J=16.0, 5·3 Hz，1H)，2.48 (dd，J=16.0,8.9 Hz， 1H，部份被殘留之溶劑訊號所棄住) 1.90-2.05 (m， 1.30(t，J=6.9 Hz，3H); MS (ES) m/e 447 (M+H)+。 C27H3〇N2〇4 · 1.5 HC1 分析 C Η N 計算值 64.70 6.33 5.59 實測值 64.53 6.14 5.31 實例3 (士)-1 〇, 11 _二鼠-3-[2_[2_(乙基胺基）口塞口坐_4_基]-1 -乙氧基]_ 5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸之製備 a) (土)-10,11 -二氮-3-[2-[2-(乙基胺基）喧σ坐-4-基]-1 -乙氧基]_ 5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯 於室溫時將一含有2-(乙基胺基)噻唑乙醇(0.33克，1.9 毫莫耳)及偶氮二羧酸二乙酯（0.30毫升，1.9毫莫耳)於無水 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝—I—------ I~~ 訂 I---— !0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 513303
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 DMF(5笔升）之溶液於5分鐘期間内逐滴加到一含有(士)_ ’ 氣每基二苯並[a，d]環庚浠-10•醋酸乙酯 (296_4笔克，1毫莫耳)及三苯基膦(525毫克，2毫莫耳)於無 水DMF(5毫升)之溶液中。於添加期間將反應物於一室溫 之水浴中保持冷度。16小時後，將反應物濃縮且將殘質由 二甲苯(2 X)中再濃縮。矽膠色層分離(2〇% Et〇Ac/己烷）， 得到頁色油狀之標的化合物（145 〇毫克，32%) ·· TLC(i ·· 1
EtOAc/&^)Γ^〇·60;1ΗΝΜΚ(25〇ΜΗζ，〇〇α3)5 7·0〇- 7.30(m，4Η)，6.98(d，J==8.2Hz，1Η)，6.77 (d，J=2.6 Ηζ，1Η)， 6.68 (dd，J=8.2, 2.6 Hz，1H)，6.21 (s，1H)，5.00 -5.25 (m，1H)， 4.04-4.38 (m，5H)，3·81 (d，J=15.1 Hz，1H)，3.70-3.90(m，1H)， 3.13-3.40(m，3H)，2.99(t，J=6.7 Hz，2H)，2.92(dd，J=14.9, 9.3 Hz，1H)，2·64 (dd，J=15.6, 5.0Hz，1H)，2.51 (dd，J=15.6, 9.3 Hz，1H)，1.27 (t，J=7.2 Hz，3H); MS (ES) m/e 451 (M+H)+。 b)(±)-10，ll·二氫_3-[2_[2-(乙基胺基）噻唑_4_基乙氧基]· 5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸 將1 ·0 N之LiOH於0 C時逐滴加到一含有(土)_1〇，11_ 二氫-3-[2-[2-(乙基胺基）噻唑-4-基]-1-乙氧基]_5H_二苯並 [a，d]環庚浠-10-醋酸乙g旨（ΐ45·〇毫克，ο )]毫莫耳）於 THF(2.4宅升)及Η2〇(0.48宅升)之溶液中。將產生之粉紅 橘色之兩相混合物於0°C中擾拌1〇分鐘，於反應期間顏色 褪成橘黃色，然後加溫至室溫。1.5小時後，再加一些 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —------.—^裝--------—tr------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（88 ) H2〇(5滴），且將反應物攪拌42小時，然後冷却至並 用TFA(0.025毫升）中和。將THF於旋轉蒸發器上移除， 並將產生之油狀殘質用Ο·!% TFA/cH3CN稀釋成一均勻溶 液。ODS色層分離（成份：40%含有0.1% TFA之 CH3CN/H2〇，然後 45%含有 0.1%TFA 之 CH3CN/H2〇)得 到含有標的化合物之餾份。將這些倒在一起，且於旋轉蒸 發器上移除CHgCN。將產生的含水混合物於〇°c時予以驗 化成一均勻溶液。用1.0 N之HC1小心的酸化到pH 4-5而 得到一固體沈澱，收集之，用大量水清洗，且乾燥得到灰 白色固體狀之標的化合物：HPLC(漢彌爾頓PRP-1®，45% 含有 0.1% TFA 之 CH3CN/H2〇) k，=0.89 ; iHNMRGOO MHz，CD3)5 7.02-7.18(m，4H)，7.00(d，J=8.3Hz，1H)，6.79(d， J=2.6 Hz，1H)，6.68 (dd，J=8.3，2·6 Hz，1H)，6.45(s，1H)， 4.26(d，J=14.9 Hz，1H)，4.20(t，J=6.4 Hz，2H)，3.87(d，J=14.9 Hz，1H)，3.68 -3.80(m，1H)，3.34(q，J=7.3 Hz，2H，部份被殘 留之溶劑訊號遮住)，3.30(dd，1H,部份被殘留之溶劑訊號 遮住)，2.99 (t，J=6.4 Hz，2H)，2.92 (dd，J=15.0, 9.4 Hz，1H)， 2.62 (dd，J=15.9, 5.0 Hz，1H)，2.47 (dd，J=15.9, 9.3 Hz，1H)， 1.27 (t，J=7.3 Hz，3H); MS (ES) m/e 423 (M+H)+。 C24H26N2O3S · 0.67 CF3HCO2 H 分析
C Η N 計算值 61.03 5.39 5.62 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2⑴X 297公釐） ----------批本-----I.-訂----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 513303
實測值 61.21 5.36 5.60 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例4 [a，d]環庚烯_l〇-醋酸之製備 aXSmn-:氫_3_[3仆酮基吼咬_2_基胺基丙氧基卜 5Η·二苯並[M]環庚烯-10-醋酸乙酉旨 土 於（S)-10，ll-二氫_3_羥基_5Η_ 一 |邗「 一本並[a，d]核庚烯-10-醋 酸乙醋（35克，118毫莫耳）於乾THF(11升），及乾 DMF(600毫升）之經擾拌過的溶液中於氬氣中加人2_[(3_經 基-1-丙基)胺基]咐啶-N_氧化物(29·4克，175毫莫耳)及三苯 基膦(45·9克，175毫莫耳）。於所有固體完全溶解後(〜}小 時），將反應物於一冰浴中冷却至〇t：且經由注入器加入偶 氮二羧酸二異丙酯(36.4毫升，95°/。，175毫莫耳）。將反應 物缓缓加溫到室溫並攪拌18小時。濃縮並於石夕膠上進行 閃蒸色層分離(95 ·· 5 CHCl3/MeOH)，接著進行矽膠上之閃 蒸色層分析的再次純化(80 : 20 : 5 CHCl3/EtOAc/EtOH)， 得到淡黃色固體泡沬狀之標的化合物·· iHNMRGOO MHz， DMSO-d6)5 8.08(dd，J=6.3，l.lHz，lH)，7.29(t，lH)，7.19-7.06(m，5H)，6.97 (d5 J=8.3 Hz，1H)，6.84 (d，J=2.5, 1H)，6·79 (dd，J=8.5, 1·6 Hz，1H)，6.69 (dd，J=8.3, 2.6 Hz，1H)，6.57 (m， 1H)，4.17 (d，J=14.7 Hz，1H)，4.13-4.07 (m，2H)，4.00(t，2H)， 3.91 (d，J=14.7 Hz，1H)，3.66 (m 1H)，3.39 (t，2H)，3.19 (dd， 二苯並 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210x297公釐） 513303 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9〇 ) J=15.1，4.5 Hz，1H)，2.85 (dd, J=15.1，10·0 Hz，1H)，2.65 (dd， J=15.8, 5.4 Hz，1H)，1.99 (m，2H)，1_18 (t，3H); MS (ES) m/e 447.3 (M+H)+。 5)(8)-10，11-二氣-3-[3-(11比11定_2-基胺基)_1-丙氧基]-51^-二苯 並[a，d]環庚烯-10·醋酸乙酯 將10%彼鈀活性炭（18克，16.9毫莫耳，於氬氣中先小 心的於異丙醇中預濕)及環己烯(85毫升，839毫莫耳)加到 一含有（S)-10，l 1-二氮·3-[3_(1-酮基吼唆-2-基胺基)_1_丙氧 基]·5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯(37.66克，84毫莫 耳)於異丙醇(700毫升)之經攪拌的溶液中。然後將反應於 氬氣中在90°C之油浴中加熱至迴流。6小時後將額外份量 之10°/。披鈀活性炭(18克，16.9毫莫耳，於氬氣中先小心的 於異丙醇中預濕)及環己烯(85毫升，839毫莫耳)加入。再 18小時後，將反應物經由寅氏鹽®熱過濾，且將濾墊用 1 : 1 MeOH/CHCl3(6〇0毫升）清洗。將濾液在真空中濃縮 且將殘質藉於矽膠上之閃蒸色層分離(95 ·· 5 CHCl3/MeOH) 而純化得到一淡黃色油狀之標的化合物(29.2克，81%)·· 1HNMR(400 MHz? DMSO-d6) 5 7.94 (dd5 J=5.4, 1.9 Hz? 1H)? 7.35-7.31 (m，1H)，7.18 (d，J=7.2 Hz，1H)，7.14-7.06 (m，3H)， 6.97 (d，J=8.3 Hz，1H)，6.83 (d，J=2.6, 1H)，6.68 (dd，J=8.3, 2·6 Hz，1H)，6.54 (t，1H)，6.44 (m，2H)，4.17 (d，J=14.6 Hz， 1H)，4.13-4.02 (m，2H)，4.00 (t，2H)，3.91 (d，J=14.7 Hz，1H)， -92- (請先閱讀背面之注意事 4 -項再填· 裝—. :寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇乂297公釐） 513303 A7 B7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3·66 (m，1H)，3.35 (m，2H)，3·19 (dd，J=15.1，4·4 Hz，1H) 2·86 (dd，J=15.1，10.1 Hz，1H)，2.65 (dd，J=15.8, 5.4 HZ，1H)’ 2.55 (dd? J=15.85 8.7 Hz5 1H)? 1.93 (m5 2H)5 l.l8(t5 3H)； Ms (ES)m/e 431.4 (M+H)+。 c)(S)-10，ll·二氫_3-[3_卜比啶·2—基胺基)」_丙氧基]_犯二笨 並[a，d]環庚烯-10-醋酸 將1·0 N之含水NaOH (110毫升，110毫莫耳)加到_ 含有（S)-10，ll-二氫-3-[3-(吡啶-2-基胺基)_1_丙氧基]_5H 一 苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙g旨於二喝烷(35〇毫升)經授掉過 之溶液中。將混濁之反應物於50。(：之油浴中授掉24小 時，然後將產生的均勻反應物用含水1·〇 N之HC1(11〇毫 升，110耄莫耳）中和。將溶液藉旋轉蒸發而濃縮至幾乎乾 燥以沈澱出產物。將上層清液傾析出來且將勝餘之膠黏性 固體於真空中乾燥且再溶解於1 : 1甲醇/chci3中。然後 將澄清溶液藉旋轉蒸發而再濃縮且於真空中徹底乾燥。將 賸餘之固體用少量體積的水碾製，過濾並於真空中乾燥， 得到灰白色粉末狀之標的化合物（26.85克，94%): HPLC(漢彌爾頓 PRP-1®，35% 含有 0.1% TFA 之 CH3CN/H2〇) k5=2.88 ； 1HNMR(400 MHz? DMSO-d6) δ 7.94 (dd，J=4.7, 1.6 Hz，1H)，7.38 (m，1H)，7.18 (d，J=7.3 Hz， 1H)，7.14 (d，J=3.9 Hz，2H)，7.08 (m，1H)，6.97 (d，J=8.4 Hz， 1H)，6.83 (d，J=8.6 Hz，1H)，6.78 (br s，1H)，6.68 (dd，J=8.3, -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） — ! ----'«^-------^—1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 * _ B7 五、發明説明（92 ) 2.6 Hz，1H), 6.50 (d，J=8.3 Hz, 1H)，6.47 (dd，1H)，4.20 (d， J=14.6 Hz，1H)，4.00 (t，2H)，3.88 (d，J=14.6 Hz，1H)，3.67 (m， 1H)，3.37 (m，1H)，3.20 (dd，J=15.2, 4.4 Hz，1H)，2.83 (dd， J=15.2, 10·1 Hz，1H)，2.60 (dd, J=15.9, 5.3 Hz，1H)，2_50 (dd， 1H)，1.95 (m，2H); MS(ES)m/e 403.3 (M+H)+。 C25H26N2〇3 · H2〇 分析 C Η Ν 計算值 71.41 6.71 6.66 實測值 71.21 6.53 6.54 實例5 (士)-10，ll-二氫_3-[2-(6-胺基吡啶-2^^ 乙氧基1_5H_二笨 並「a,dl環庚烯_10-醋酸之製備 a) (士)·10，11-二氫-3_[2·(6-胺基咐》0定-2-基)小乙氧基]-5H-二 苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯 將一含有6-胺基-2-咐咬基乙醇(0.23克，1.68毫莫耳) 及偶氮二羧酸二乙酯（0_26毫升，1.68毫莫耳）於無水 DMF(5毫升）之溶液於室溫時逐滴加到_含有(士)_1〇，ιμ二 氫-3-經基-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10^酸乙醋及三苯基膦 (0.48克，1.82毫莫耳)於無水DMF(5亳升)之溶液中。1小 時後，將反應物濃縮且將殘質藉閃蒸色層分離於石夕膠上 (1 ·· 1 EtOAc/己烷）純化，得到標的化合物（〇〇3〇克）： MS(ES)m/e 417(M + H)+。 b) (士)·1〇,11_一 鼠-3·[2·(6·胺基 口比17疋-2_基)_1_ 乙氧某]_5η· 一 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Η)Χ297公釐 1 ^ --- -i- a_ I -- - I -I— - -= - - ϋϋ .—Ηϋ -........- ϋϋ -1' 、一ί 心-- ιϋ_· —flu - - - Ini· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（93 ) 苯並[a，d]環庚稀-1 〇-醋酸 將一含有（土)·10，11-二氫-3-[2-(6-胺基吡啶-2-基)-1-乙 氧基]-5H_二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯（0.030克，0.072 毫莫耳）及1·0 N之NaOH(0.14毫升，0.14毫莫耳）於 MeOH(2毫升)之溶液於室溫攪拌過夜，然後濃縮。將殘質 溶解於H2〇中且將溶液之pH用1·0 N之HC1調整為7。 濃縮並於C-18鍵洗提（Bond Elute)管柱（10 : 9 : 1 CH3CN/H2〇/TFA)色層分離得到標的化合物（0.013克）： MS(ES)m/e 389(M + H)+。 實例6 (11)-10，11-二氫-3-『3-(吡啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-5沁二笔1 [a，d]環庚烯·1〇_醋酸之製備 &)(11)-10，11-二氫-3-[3-(1-酮基吡啶-2-基胺基)_1-丙氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10_醋酸乙酯 於室溫之氬氣中將一含有2-[(3-羥基_1_丙基)胺基]吡 啶-N-氧化物(0.70克，4毫莫耳)及偶氮二羧酸二乙酯（〇.65 毫升，4毫莫耳)於無水DMF(20毫升)之溶液於10分鐘期 間逐滴加到一含有(R)-10，ll-二氫冬羥基-5H-二苯並[a，d]環 庚烯-10-醋酸乙酯(0.45克，2毫莫耳)及三苯基膦（1.2克，4 毫莫耳)於無水DMF(8毫升)之溶液中。23.5小時後，將反 應物於旋轉蒸發器上濃縮，且將殘質由二曱苯中再濃縮以 移除殘餘之DMF。矽膠色層分離（1-4% CH3〇H/ CH2C12) -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 XM7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 發明説明（94 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
得到黃色油狀之標的化合物㈣克，74%):MS(ES)m/e 447(M + H)+。 bKRmn-二氫-H3十比咬_2_基胺基丙氧基]_5H二苯 並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯 將-含有(R)-10，ll-二氫·3办(1__基〇比咬_2_基胺基)_ 1-丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯.醋酸乙§旨(〇 5克，ι毫 莫耳），1〇% Pd/C(0.25克，0.2毫莫耳），環己稀12毫升， 2耄莫耳），及異丙醇（10毫升)之混合物於迴流中加熱18 小時’然後將催化劑藉過濾法經由寅氏鹽®移除。石夕膠色 層分離(0.5-2% CH3OH/CH2CI2)得到淡黃色油狀之標的化 合物(0.4 克，83%) : MS(ES)m/e 431(M + H)+。 c)(；R)_10，ll-二氫_3-[3·(吼啶·2-基胺基)小丙氧基]_5H二苯 並[a，d]環庚烯-10-醋酸 將一含有(R)-l〇，ll-二氫-3_[3-(吡啶_2_基胺基)_ι·丙氧 基]_5H-二苯並[a，d]壞庚細-10-醋酸乙醋(〇·4克，93毫莫耳） 及及1·0 N之NaOH(l_l毫升，1·1毫莫耳)於無水Et〇H(l〇 毫升)之混合物於設定在50°C之油浴中加溫。is小時後， 將反應物於旋轉蒸發器上濃縮且將殘質溶解於H2〇。將含 水溶液用3 N之HC1調整pH至為4，且將固體沈澱收集 起來並用H20清洗。將物質於40°C之高度真空中乾燥， 得到幾乎無色固體狀之標的化合物（〇·36克，96%): [a]D+50.8〇 (c=0.12? CH3OH) MS(ES)m/e 403(M + Η)" C25H26N203 · Ο·511〕0 分析 C -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公酱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、？ Γ Η Ν 513303 A7 B7 五、發明説明（ 95 ) 計算值 72.97 6.61 6.80 實例7 實測值 73.09 6.38 6.58 曱基胺基）吡啶-2-基]-l-乙氧基]-5H-一本並『a，d~]環庚浠-10-醋酸之製備 a) (S)-10，ll-二氫_3_[2_[6兴甲基胺基)吼啶2-基乙氧基]· 5H-一本並[a，d]環庚烯-10•醋酸乙酉旨 根據實例6(a)之步驟除了用6_(曱基胺基)吡啶基乙 醇代替2-[(3-羥基-1-丙基)胺基]吡啶_N_氧化物，且用（s> 10，11-一氫-3-經基_51~1-二苯並|>，(1]環庚烯-1〇_醋酸乙酯代替 (11)-10，11-二氫-3_羥基_511_二苯並[以]環庚烯]〇_醋酸乙 酉旨’可於矽膠色層分離(〇·2·2% MeOH/CH2Cl2)後，得到無 色油狀之標的化合物MS(ES)431.2(M + H)+。 b) (S)-10，ll-二氫-3-[2_[6-(曱基胺基）π比啶_2_基]小乙氧基]_ 5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I-------•裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將(S)-10，ll-二氫-3-[2-[6-(甲基胺基)吡啶_2_基]-1-乙氧 基]-5H·二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯（8〇毫克，〇 18毫莫 耳)溶解於THF(4毫升）中，且將一含有Li〇H · H2〇(35毫 克，〇·84毫莫耳)於H2〇(4毫升)之溶液加入。將溶液於室 溫攪拌72小時，然後用乙醚(1〇毫升)稀釋。將上層清液 傾析出來且將固體懸浮於H2〇中。小心的用3 N之HC1 酸化到pH 4而得到白色固體狀之標的化合物：MS(ES) 403(M + H)+。
C25H26N2〇3 · Ο·7511。0 分析 C Η N -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）— 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 , _一 __ _B7 五 '發明説明（96 ) 計算值 72.18 6.66 6.73 實測值 72.44 6.52 6.71實例8 基胺基卜丙氧 基]-5H_二笨並[a，d]環庚稀-10-醋酸之 a)(±)-l〇，ll_二氫-3-[3-(4-硝基苄氧羰基）胺基_丨_丙氧基]_ 5H_二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯 根據實例6(a)之步驟除了用3-(4-硝基苄氧幾基胺基)_ 1-丙醇代替2-[(3-羥基-1-丙基)胺基]吡啶_N_氧化物，且用 (土H〇，ll-二氫-3-經基-5H-二苯並[a，dy裒庚稀_1〇_醋酸乙酿 乙酉旨，可得到琥珀色油狀之標的化合物ms(es：) 533β3(Μ + Η)+。 13)(±)-10，11-二氫-3_(3-胺基_1_丙氧基)_51^二苯並[^引環庚 稀-10-醋酸乙酯 將一含有(±)-10，11-二氫-3-[3-(4-硝基苄氧羰基胺基_μ 丙氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯_1〇_醋酸乙酯（1·6克，3毫莫 耳），10%披鈀炭(0.8克，1毫莫耳)及乙醇(5〇毫升)之混合 物於H2(48psi)中振盪3小時，然後將催化劑經由寅氏鹽® 過濾移除。將濾液濃縮得到黃色油狀之標的化合物（1·2克， 100%) : MS(ES) 348·2(Μ + Η)+。 ’ C) (土）·10，11-二氫_3_[3_(嘧啶_2_基胺基卜丨-丙氧基]-二 苯並[a，d]環庚烯-ίο-醋酸乙醋 -98-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂· i —a- m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 B7 五、發明説明（97 ) 將一含有（土）-1〇，11-二鼠-3-(3-胺基-1-丙氧基二 苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯(〇_4克，1毫莫耳），碳酸氫納 (〇·5克，6毫莫耳），2-溴嘧啶(0.34克，2毫莫耳)及乙醇(1〇 毫升)之混合物於氬氣中迴流加熱18小時。然後將溶液傾 析並濃縮。將殘質於矽膠上色層分離（〇 2_2% MeOH/CH2Cl2)純化，得到淡黃色油狀之標的化合物（〇17 克，34%) : MS(ES)m/e 432.3(M + H)+。 d) (±)·1〇，11-二氫·3-[3-(3,4,5,6_四氫u密咬-2-基胺基)_ι_ 丙氧 基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯 將一含有（±)-10，11-二氫-3-〔 3-〇密。定-2-基胺基)小丙 氧基)_5Η-一本並[a，d]5哀庚稀-10•醋酸乙醋（〇 17克〇 %毫 莫耳）’ 10%披I巴炭(0.085克，0.08毫莫耳），於二吟烧中之 4 M HC1(0.1毫升，0.4毫莫耳)及乙醇(5毫升)之混合物於 H2(48psi)中振盪6小時，然後將催化劑經由寅氏鹽®過漁 移除。將濾液濃縮得到黃色油狀之標的化合物(〇丨9克）· MS(ES) 436.3(M + H)+。 e) (±)-10，ll-二氫-3-[3-(3,4,5,6_四氫嘧啶_2_基胺基)]_丙氧 基]_5H-二苯並[a，d]環庚浠_1〇_醋酸 將-含有（土邮^-二氫邻似从四氯射^基 胺基)-1-丙士氧基]-5H-二苯並[Μ]環庚稀魯醋酸乙酿(〇17 克，0.36宅莫耳），氫氧化鋰一水合物(〇〇42克丨毫莫 耳），THF(3毫升)及水(10毫升)之溶液於室溫授拌2〇小 時’然後濃縮。將殘質溶解於水中，且將溶液用州之 -99- 本紙張尺度適财關家辟（CNS ΰ4規格（21〇xl^jy (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂· 513303 A7 B7 C Η Ν 63.37 6.71 9.23 63.67 6.84 9.46 五、發明説明（98 ) HC/調成pH 4。將產生之溶液置於冰箱中過夜，然後將上 層清液由固體傾析出來。將固體於真空中乾燥，得到褐色 固體狀之標的化合物(0.145克91%) : MS(ES) 408·3(Μ + Η)+。 C24H29N3〇3 · 1.3HC1 分析 計算值 實測值 實例9 異喳咁-1-篡脸篡)-1-而 4UFT-二笠 環庚烯 a) (土）-10，11-二氫-3_[3_(1-_基異喳咁_1_基胺基)-卜丙氧 基]-5H-—苯並[a，d]環庚稀_i〇_醋酸乙酯 根據實例6(a)之步驟，除了用1-[(3-羥基_丨_丙基）胺 基]_異喳啉N_氧化物代替2_[(3_羥基丙基)胺基]吡啶_N_ 氧化物’且用（±)_l〇，U_二氫各羥基-5H_二苯並[a，d]環庚 烯-10-醋酸乙酯代替（R)_1〇，n_二氫_3_羥基_5H_二苯並[a，d] 環庚烯·10-醋酸乙酯，製得淡黃色油狀之標的化合物： MS(ES) m/e 497·2(Μ + Η)+。 b) (±)-10，ll-二氫-3-[3-(レ異喳σ林-1_基胺基)-1_丙氧基]_5H_ 一苯並[a，d]環庚稀-ΐ〇_醋酸乙酯 根據實例6(b)之步驟，除了用（士)-；^，；!^二氫_3_[3_(ΐ-酮基異喳啉-1-基胺基)_：[_丙氧基]_5Η_二苯並[a,d]環庚烯_ 1〇-醋酸乙酯代替（R)-l〇，ll-二氫-3-[3-(l-酮基吡啶-2-基胺 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） --------裝11!---"·1 訂-—------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 t ___ B7 五、發明説明（99 ) 基)-1-丙氧基]-5Η-二苯並[a,d]環庚烯_1〇_醋酸乙g旨，可製 得澄清油狀之標的化合物·· Μ8(Ε8)ιη“481.3(Μ + ίί)+。 c)(±)-l〇，ll-二氫-3-[3_(異喳啉_1_基胺基)_丨丙氧基]_犯-二 苯並[a, d]環庚烯-10-醋酸 根據實例6(c)之步驟，除了用（±)-10，u•二氫_3_[3_(異 喳咁-1-基胺基)-1-丙氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯_1〇_醋酸 乙酯代替⑻-10,11-二氫-3-[3·(吡啶-2-基胺基)小丙氧^]夂_ 5Η-二苯並[a，d]環庚烯_10_醋酸乙酯，可製得琥珀色固體狀 之標的化合物：MS(ES)m/e 453.2(M + H)+。 C29H28N2〇3 · 1.3TFA · 0·25Η2〇 分析 C Η Ν 計算值 62.71 4.96 4.63 實測值 62.45 4.92 4.41 實例10 乙硫基）吡啶-2-基吃棊Η_丙氧美h 環庚烯-10-醋酸之製備 a)(±)_l〇，ll_二氫_3_[3_[4_(乙硫基)小酮基吡啶_2_基胺基H_ 丙氧基>5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯 將含有(±)·10，11-二氫-3·[3-(4-石肖基-1-酮基σ比ϋ定-2-基 胺基）1兩氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙g旨（300 宅克，〇·61毫莫耳)及硫代乙醇鈉（145毫克，1.22毫莫耳)於 DMF(5毫升)之溶液於70°C加溫3小時。將溶劑於旋轉蒸 發為上移除並將殘質藉矽膠色層分離（2-6% -101- --- II-------—--------"-—tr---------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513303 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ch3 0H/CH2C12)而純化得到橘色油狀之標的化合物 克）：MS(ES) m/e 507.3(M + H)+。 〇 b) (士)-1 〇, 11 -二氫-3·[3_[4·(乙硫基）吡啶·2_基胺基卜工 基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯 内氣 將一含有(士)-10,11 -二氫-3 - [3 -[4-(乙硫基y J _鲷烏毗 2-基胺基]_1_丙氧基]_5Η•二苯i[a，d]環庚烯 (60毫克，0.119毫莫耳），鐵粉(70毫克），及冰醋酸鳝 之混合物，於100°c加熱1.5小時。將混合物冷却毫 發明説明（1GG) 毫 升) 至室溫 且用H20及EtOAc稀釋，且用固態Na2C〇3將pH七周整 至7-8。分離各層，並將含水層用EtOAc萃取。將合併之 有機層用H20清洗，乾燥(MgS〇4)，並濃縮，得到黃色油 狀之標的化合物(6〇毫克）：MS(ES)m/e49l.3(M + H)+。 c)(±)-10，l 1-二氫_3_[3-[4-(乙硫基）σ比u定-2-基胺基]_ι_丙氧 基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-ίο-醋酸 根據實例6(c)之步驟，除了用（土)-1〇，11-二氫-3-|>[4-(乙硫基）咄啶_2_基胺基]-1-丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10_醋酸乙酯代替（R)_10，ll_二氫-3-[3七比啶-2-基胺基)_卜丙 氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯，製得黃色油狀 之標的化合物：lHNMR(400 MHz，DMSO-d6)(5 7·77_7·76 (d，1Η)，7·17 —7.15 (d, 1Η)，7.13-7.12 (d，2Η)，7.08-7.07 Ο, 1H)，6.96<94(d，ih)，6.81-6.80(s，1H)，6.68-6.67 (d，1H)， 6.52 (s，1H)，6.35-6.33(d，2H)，6.30(s，1H)，4.20-4.16 (d，1H)， 3.99-3.96(t5 2H)? 3.89-3.85(d? 1H)? 3.65-3.63(m5 1H)? 3.36- -102- 本紙張尺度適用巾闕家檩準（CNS ) A4規格（·χ297公釐） - ------------I------ ^------ φ Γ請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ιοί) 3.32(m，2H)，3.22-3.15(m，1H)，2.96-2.90 (m，2H); 2·85-2·78 (m，1Η)，2.62-2.56(m，2Η)，1.94-1.90(m，2Η)，1.26-1.22 (t， 3H); MS(ES)m/e463.4 (M+H)+。 實例11 (±)·10，11-二氫-2-甲基·3_[~3-(口比淀-2-基胺某卜丙氧基]· 5Η-二苯並『a，dl環庚烯_10_醋酸之製備 a) (士)-10，11-二氫-2-曱基-3-[3·[Ν-(第三丁氧羰基)-N-(l-酮 基吼啶-2·基）胺基]小丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯 將NaH(60%分散於礦物油，0.14克，〇.37毫莫耳)於 氬氣中加到一含有(士)-10,11-二氫-3-羥基-2-曱基-5H-二苯 並[a，d]環庚浠-10-醋酸乙酯（1〇〇毫克，〇·32毫莫耳）於 DMSO(2毫升）之溶液中，且將反應物於室溫攪拌〇.5小 時。然後逐滴加入一含有2-[N-(3-甲烷磺醯氧基-1-丙基)-N-(第三丁氧羰基)胺基]吡啶_N_氧化物（16〇毫克，〇·4毫莫 耳)於DMSO(l毫升)之溶液。將反應物於室溫之氬氣中攪 拌18小時，然後用水(2〇毫升)驟冷並用EtOAc萃取。乾 燥(MgS〇4)，濃縮，及矽膠色層分離（1% Me〇H/CH2Cl2) 得到無色油狀之標的化合物(85毫克，42%):MS(ES) m/e 561·3(Μ + Η)+ 〇 b) (士)_10，11-二氫-2-甲基_3-[3_(1-酮基吡啶_2·基胺基)-ΐ•丙 氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯_1〇_醋酸乙酯 將TFA(0.16克，1.4毫莫耳）逐滴加到一含有㈤_ -103· 本紙張又度適财關家辟（CNS ) A4規格（公釐） :-.-1-; - 1 s 1.!3«1 —^1. — . - ! m . ϋϋ I». -- 、一SN· ....... I 1..... -I— -· - I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 , 一~~___B7 五、發明説明（102) "~ -- 甲基·3例队(第三丁氧_*(i酮基口比咬-土]1丙氧基]_讯二苯並[a，d]環庚烯]〇-醋酸乙酉旨 符座1克，/·14毫莫耳)於CH2Cl2(3毫升)之溶液中。將 :娜5小時然後於旋轉蒸發ϋ上濃縮得到無色油狀 $ 的化合物（6〇 毫克，43%) : MS(ES) m/e 461」（μ + )()⑺’11-—氫甲基-Η3·(吼咬-2-基胺基Μ-丙氧基]-5Η_二苯並[a，d]環庚烯_10-醋酸乙酯 根據實例6(b)之步驟，除了用（土)·1〇，11_二氫_2_甲基- ΗΗ1，基吼咬_2_基胺基)小丙氧基]卻-工苯並[a，d]環庚 稀魯醋酸乙醋代替(RM0，11-二氫-3-[3·(1-酮基吼咬冬基 胺基)-1-丙氧基]_5Η_二苯並[a，d]環庚稀_1〇_醋酸乙酯，可 製知灰白色固體狀之標的化合物：MS(ES) m/e 417 3(M + H)+。 d)(土)-l〇，ii_二氫曱基_3_[3_(吡咬基胺基)_丨_丙氧基]_ —苯並[a，d]環庚烯-i〇•醋酸 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實例6(c)之步驟，除了用（士)-ΐ〇，ιΐ-二氫_2_甲基_ H3七比啶1基胺基)_丨_丙氧基]_5H_二苯並[a，d]環庚烯_1〇_ 醋酸乙酯代替二氫_3_[3_(吡啶_2_基胺基丙氧 基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯_1〇_醋酸乙酯，可得到灰白色固 體狀之標的化合物：iHNMRGOO MHz，CDCl3)d7.75(d， !H)? 7.65(t? 1H)5 7.15(m5 3H)5 7.05(m5 1H)5 6.83(s? 1H)? 6.7 (d，1H)，6.65 (m，1H)，6.60(s，1H)，4.25(d，J=15.1 Hz，1H)， -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（2i〇x 297公釐） 513303 A7 、 _______ B7 五、發明説明（103) 4.05 (t，2H)，3.80(m，1H)，3·75 (d，J=15.1 Hz，1H), 3.50 (t， 2H)，3.25 (dd，1H)，2.85 (dd，1H)，2.68 (dd，1H)，2.60 (dd， 1H)，2.15 (t，2H)，2.10 (s，3H); MS(ES)m/e 417.3 (M+H)+。 實例12 (土)_10 丄1 _ 二氫士^1^^41^基-7-氟-3-[3-(吡啶-2-奏 胺基)-卜丙氧基]-5H_二苯並醋酸 a) (士)-10，11-二氳-2-(二甲基胺基）甲基_7_氟_3-[3-(1_酮基咄 啶_2_基胺基)-1-丙氧基]-5H_二苯並[a，d]環庚烯_1〇_醋酸 乙酯 根據實例6(a)之步驟，除了用（士)二氫_2_(二甲 基胺基）曱基·7-氟-3·羥基-5H-二笨並[a，d]環庚烯_10_醋酸乙 酯代替(R)-l〇，ll-二氫-3-羥基_5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋 酸乙S旨’可在矽膠色層分離(級度：1 : 1 Et〇Ac/己烷，然 後 EtOAc，然後 20% MeOH/CH2Cl2，然後 30% MeOH/CH2Cl2)得到標的化合物：ms(ES) m/e 522.3 (M + H)+。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) (土)·10，11-二氫_2_(二甲基胺基）甲基_7_氟_3_[3-(吡啶·2_基 胺基)-1_丙氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯_1〇_醋酸乙酯 根據實例6(b)之步驟，除了用（土>1〇，U-二氫_2_(二甲 基胺基）甲基-7-氟-3-[3-(l-酮基吡啶-2-基胺基)-1-丙氧基]_ 5H-二苯並[a，d]環庚烯」〇_醋酸乙酯代替（R)_1〇，u_二氫_3_ [3_(1_酮基吡啶-2-基胺基)_；[_丙氧基]_5H_二苯並[a，d]環庚烯 -1〇_醋酸乙酯，於矽膠色層分離（10% MeOH/CH2Cl2)後， -105- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 B7 五、發明説明（104) 可得到標的化合物：MS(ES)m/e 506_2(M + H)+。 c) (士 )-10，11-二鼠-2-(二曱基胺基）甲基-7-亂-3-[3-(σ 比 ϋ定-2-基 胺基)小丙氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10·醋酸 皂化作用係根據實例6(c)之步驟進行，除了用（士)-10，11-二氫-2-(二甲基胺基）甲基-7-氟-3-[3-(吡啶-2-基胺基)-1 -丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯代替（R)-10，11-二氫-3-[3-(吡啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-511-二苯並[&，(1] 環庚烯-10-醋酸乙酯。反應物係用冰HOAc酸化，且粗產 物係於XAD-2樹脂上藉色層分離脫鹽而得到白色固體狀 之標的化合物：MS(ES)m/e 478.3(M + H)+。 C30H36FN3〇5 · ^251½0 分析 C Η Ν 計算值 64.32 6.92 7.50 實測值 63.87 6.47 7.96 實例13 (S)-10，ll-二氫-3-[3-(4-甲基吡啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸之製備 a)(S)-10，l 1-二氮-3-[3-(4•甲基-1 -嗣基。比 °定-2-基胺基)-1 -丙 氧基]_5H-二苯並[a，d]環庚烯-10_醋酸乙酯 將一含有2-[(3-羥基-1-丙基)胺基]-4-曱基吡啶-N-氧化 物（1.72克，9.45毫莫耳）及偶氮二羧酸二乙酯（1.49毫升, 9.45毫莫耳)於無水DMF(50毫升)之溶液於10分鐘期間在 室溫之氬氣中逐滴加到一含有（S)-10，ll-二氫-3-羥基-5H-二 苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸(1.4克，4.72毫莫耳)及三苯基膦 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -1_1_1· m timl tmmammmt —ϋ -I mi >m ϋ^— I —「1 —BIB mb:· n>— Ί·* --1 al_i— IBM·· al^l-i mu mol ml n^8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513303 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ' _____ B7 、發明説明（1〇5) (2.60毫克，9.92毫莫耳)於無水DMF(50毫升)之溶液中。 19小時後，將反應物於旋轉蒸發器上濃縮，且將殘質由二 甲苯中再濃縮以移除殘餘之DMF。矽膠色層分離(級度： 30% EtOAc/己烧(0·5 升），然後 EtOAc(l 升），然後 5%
MeOH/Ct^Cy，得到黃色油狀之標的化合物（ι·31克 60%) : MS(ES) m/e 461·3(Μ + Η)+。 b) (S)-10，l 1-二氫-[3-(4-甲基吼淀-2-基胺基)小丙氧基]_5Η-二苯並[a,d]環庚烯-10-醋酸乙酯 將一含有（S)_10，l 1-二氫-3-[3-(4-甲基基。比η定-2-基 胺基)·1-丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯(0.86 克，1.87毫莫耳），l〇%Pd/C(0.86克，0.81毫莫耳；|，環己烯 (1_89毫升，18.7毫莫耳），及異丙醇(20毫升)之混合物於氬 氣中迴流加熱19小時，然後將催化劑經由寅氏鹽®過濾移 除。矽膠色層分離（1 : 9 : 10 MeOH /CH2Cl2/EtOAc)得到 澄清油狀之標的化合物（0.65克，78%) : MS(ES) m/e 445·2(Μ + Η)+。 c) (S)-10，ll-二氫-[3-(4-甲基吡啶-2-基胺基)小丙氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸 將一含有（S)-10，ll-二氫-3-[3-(4-甲基吡啶-2-基胺基)-1-丙氧基>5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯（2·08克， 4.69毫莫耳)及1.0 Ν之NaOH(7.0毫升，7.06毫莫耳)於無 水EtOH(45毫升)之混合物於設定在45°C之油浴中加溫。 18小時後，將反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮且將pH用 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） !--------·裝--II------訂*----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（106) ~ 1.0 N之HC1調整至7。收集固體沈澱並用水清洗之。乾 燥過夜得到幾乎無色固體狀之標的化合物（1·61克，82%)广 MS(ES) m/e 417.4(M + Η)+。 C26H28N203 · 1.0Η2Ο 分析 c Η ^ 計算值 71.87 6.96 6.45 實測值 71.63 6.96 6.30 實例14 二氫-3-[3二丙氧基）吡啶氧 基]_5Η·二苯並[a，dl環患烯_ι〇_醋酸之製備 &)(8)-10，11-二氫_3-[3-[4-(2-丙氧基)-卜酮基吡啶-2-基胺基]_ 1-丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯_10_醋酸異丙酯 將一含有（S)-10，l 1_二氫_3_[3_(4_硝基•酮基吡啶_2_基 胺基)小丙氧基]_5H_二苯並[a，d]環庚烯_10_醋酸乙酯（〇·2克 〇·4耄莫耳)及異丙醇納(0067克，〇·8毫莫耳)於異丙醇(5毫 升)之混合物於80°C加熱3.5小時，然後加入更多異丙醇 鈉，並將反應物在室溫攪拌過夜。濃縮並於矽膠上色層分 離(級度5Q/0-15% MeOH/CH2Cl2)，得到淡褐色油狀之標的 化合物(0.106 克，52%) : MS(ES) m/e 519·3(Μ + H)+。 b)(S)-l〇，ll-二氫-3_[3_[4_(2-丙氧基)吡啶-2-基胺基]“_丙氧 基]-5H-一^本並[a，d]i辰庚稀-10-醋酸異丙酉旨 根據實例3(b)之步驟，除了用二氫_3_[3_[4_ (2-丙氧基)小酮基吡啶_2_基胺基]小丙氧基]_SH_二苯並^幻 環庚烯-10-醋酸異丙酯代替二氫_3_P_(4_甲基 I--------裝---------訂-------I1AW (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -108-
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 B7 五、發明説明（107) 銅基11比咬-2-基胺基)-1-丙乳基]-5H-二苯並[a，d]環庚稀-i〇_ 醋酸乙酯，可於矽膠色層分離(5% MeOH /CH2C12)後得到 微黃色油狀之標的化合物：MS(ES)m/e 503.4(M + H)+。 c)(S)-10，ll-二氫-3-[3-[4-(2-丙氧基）吡啶-2·基胺基]_ι_丙氧 基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸 根據實例3(c)之步驟，除了用（S>40，11·二氫_3_[3_[4_ (2-丙氧基）吡啶-2-基胺基]_1_丙氧基]_5H-二苯並[a，d]環庚 烯-10-醋酸異丙酯代替（S)-10，ll-二氫-3·[3-(4-曱基吡咬_2- 基胺基)-1-丙氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚稀·ι〇_醋酸乙醋， 可得到白色粉末狀之標的化合物：MS(ES) m/e 461.3〇S4 + H)+。 。28只32^2〇4 · 0.96HC1 分析 C Η Ν 計算值 67.86 6.70 5.65 實測值 68.26 6.86 5.25 實例15 二氫-3-[3-(4-氯吼唆-2_基跨羞[•丙氧基] 蓋環庚烯-10-醋酸之製備 a)(S)-l〇，ii_二氫_3_[3_(4-氣-i_酮基吡啶_2•基胺基)_丨·丙氧 基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酉旨 將一含有（S)-10，ll-二氫-3-[3-(4-硝基-丨_酮基吡啶-2_基 胺基丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯_1〇_醋酸乙酯⑴·π 克，〇.96毫莫耳)於乙感氯(7毫升，％毫莫耳)於迴流中加熱 1小時。將反應混合物倒入冰中（50克），且用飽和 -109- 本紙張尺度適用中國^^^ ( CNS ) A4規格（210x2^^' —~~*—--- ---------^裳------- —II-----19 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 513303 A7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ι〇0 NaHC〇3將pH調整至8.0 (注意：劇烈起泡！）。將混合 物用CH2C12萃取(2乂100毫升），且將合併之有機層依序 用H2〇(50毫升)及鹽水(50毫升)清洗。乾燥(MgS〇4)並濃 縮得到粗標的化合物：MS(ES) 481·2(μ + H)+。 b)(S)-10，l 1-二氫-3_[3_(4-氯σ比咬-2-基胺基)-!_丙氧基]_5士 二苯並[a，d]環庚浠-10-醋酸乙酉旨 將一含有（S)-10，l 1-一氫-3_[3_(4_氯-1__基π比唆-]-基胺 基)-1-丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚浠-10-醋酸乙自旨（〇 u克 0.27毫莫耳)及2.0M PC13於CH2C12(8毫升，16毫莫耳)之 混合物於迴流中加熱22小時。將反應混合物冷却並倒入 冰(200克）中萃取，且用40% NaOH將pH調整至12。用 CH2C12 (2X100毫升）萃取，乾燥(MgS〇4)，濃縮並進行 矽膠色層分離(4% MeOH /CH2C12)#到淡黃色油狀之標的 化合物(93 毫克，74%) : MS(ES) 465·3(Μ + H)+。 (〇(8)-10，11-二氫_3_[3-(4_氯吡啶_2_基胺基)_1_丙氧基]_识_ 一本並[a，d]環庚稀-10-醋酸 根據實例l3(c)之步驟，除了用（S)-10，ll-二氫_3_[3_[4_ 氯吡啶-2-基胺基;μ_丙氧基]_5H_二苯並[a，d]環庚烯_1〇_醋 酸乙酯代替（S)-l〇，ii_二氫_3_[3_(4_甲基吡啶_2_基胺基分卜 丙氧基>5Η_二苯並[a，d]環庚烯_1〇_醋酸乙酯，可得到灰白 色粉末狀之標的化合物：MS(ES) 437.2(M + H)+。 C25H25N2〇3 · 1.0HC1 分析 C Η N 計算值 63.43 5.54 5.92 -110- 衣紙張尺度適财(別趟公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· J· 513303 A7 B7 五、發明説明（1〇9 ) 實測值 63.11 5.82 5.62 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例16 (S)-10，l 1-一 氮-3-「3-「4-(-甲貧 n丄今十 胺基η-丙氧 基]-5Η^_本差 &)(8)-1〇，11-二氫-3-[3-(4-氯_1__技匕 5H - r - •基咄啶-孓基胺基)-1-丙氧 基>5H_ 一本並[a，d]i^庚烯_1〇_醋酸乙酯 將一含有（±)-1〇，11_二氫_3_门 ^ , ^ [气冬硝基基吡啶-2-基 =ϊΐ 並[a，d]環庚稀*醋酸乙_.47 $ 了 於乙醯氣(7毫升，98毫莫耳)之溶液於迴流 中加,、，、1小時。將反應混合物倒至冰中（5〇克），且將pH 用飽和NaHC〇3言周整至8.0 (注意：劇烈起泡丨）。將混合 物用CHA萃取似綱冑升），絲合併之有機層依序 用巧0(5〇毫升)及鹽水(5〇毫升)清洗。乾燥(Μ#%)並濃 縮得到粗標的化合物，其可不需進一步純化而繼續反應。 MS(ES)481.3(M + H)+。 b)(S)-10，ll-二氫·3-[3·[4-(二曱基胺基)—^酮基吡啶-2_基胺 基]-1-丙氧基]-5Η-一本並[a，d]環庚稀-10-醋酸乙酉旨 將一含有（S)-10，l 1-二氫-3-[3-(4-氣-1-酮基吼咬—2-基胺 基)-1-丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯（〇·96毫 莫耳)及2.0 Μ二甲胺於MeOH(3毫升，6毫莫耳)之混合物 迴流16小時。濃縮並矽膠色層分離(7% MeOH /CH2C12) 可得到標的化合物（0.049克，10%)淡褐色粉末：MS(ES) 111· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i· 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（110 ) 490.3(M + H)+。未變化的（S)-10，ll_二氫-3-[3-(4-氯小酮基 °比σ定-2-基胺基)-1-丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚稀-1 〇-醋酸 乙酯可藉色層分離純化而回收。 幻〇10，11-二氫-3-[3-[4-(二曱基胺基)吡啶-2-基胺基]-1-丙 氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯 根據實例13(b)之步驟，除了用（S)-10，ll-二氫-3-[3-[4-(二曱基胺基)-1-酮基吡啶-2-基胺基]-l-丙氧基]-5Η-二苯並 [a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯代替（S)-10,ll-二氫-3-[3-(4-甲基-1-嗣基批咬-2-基胺基)-1-丙氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚稀-10-醋酸乙酯，於矽膠色層分離(8%MeOH/CH2Cl2)後得到 白色粉末狀之標的化合物·· MS(ES) 474.3(M + H)+。 d)(S)-l〇，ll-二氫-3-[3·[4-(二曱基胺基)吡啶-2-基胺基]-1-丙 氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸 根據實例13(c)之步驟，除了用（S)-10，ll-二氫-3·[3-[4-(二甲基胺基）吡啶-2-基胺基]-1-丙氧基]-5Η-二苯並[a，d]環 庚烯-10-醋酸乙酯代替（S)-10，ll-二氫-3-[3-(4-甲基吡啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-5H-二苯並[a,d]環庚烯-10-醋酸乙酯， 得到白色粉末狀之標的化合物：MS(ES) 446.2(M + H)+。 C27H31N3〇3 · 0·5Η2〇 · 1.0HC1 分析 C Η Ν 計算值 66.04 6.77 8.56 實測值 65.96 6.60 8.26 實例 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） --------罐衣. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\呑. J 丄 A7 五、發明説明（ B7 111 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基細土gAi —之製備 L3_(4-乙氧基-1-酮基吡啶-2-基胺基 乳土他二笨並[a，d]環庚稀-10·醋酸乙酯 瑞其根據實例2(a)之步驟，除了用⑻·1〇，11-二氫各[3作 心2姻基)+丙氧卿-二苯並[_庚 曰文乙酉曰(496·9亳克，101毫莫耳)代替（±)-1〇，11-二 I 肖基小綱基吼咬l基胺基)小丙氧基]5H-二笨 二顺庚，10-醋酸乙，，且使用〇 53M之Na〇Et(4·。 2·12耄莫耳)及無水乙醇(1〇毫升)於置換反應中，可 ，，的化合物(456·2 毫克，92%) : ms(es) _ 49职 + H) 〇 b) (SM〇^_二氫_3_[3_⑷乙氧基錢_2_基胺基)]_丙氧基]-5H_ 一苯並[a，d]環庚烯·10-醋酸乙酯 "根據實例2(b)之步驟，除了用（SH〇，ll-二氫_3_[3_(4_ 乙氧基酮基吡啶基胺基M-丙氧基]5H-二苯並[a，d]環 庚烯-10-醋酸乙醋(456·2毫克，0·93毫莫耳)代替（土 一氫-3-[3-(4-乙氧基_丨_酮基吡啶_2_基胺基卜卜丙氧基]_5Η_ 一苯並[a，d]環庚烯_10_醋酸乙酯，製得標的化合物(475·2 毫克，定量的）：MS(ES)m/e 475(M + H)+。 c) (S)-l〇，ll_二氫_[3_(4_乙氧基吡啶_2_基胺基丙氧基]· 5H-二苯並[a，ci]環庚烯_10_醋酸 將1·〇 N之NaOH(2.0毫升，2.0毫莫耳)加到一含有⑻· -113· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------罐衣|丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .!~ 訂 丨·- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 B7 五、發明説明（112) 10，11-二鼠-[3-(4-乙氧基11比〇定-2-基胺基)-1-丙乳基]-511-二苯 並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯（475.2克，1.0毫莫耳)於無水乙 醇（10毫升）之溶液中，且將溶液於50°C油浴中加溫。20 小時後，將反應物濃縮並將含水殘質於冰浴中冷却至〇 °C。將1·〇 N之含水HC1(2.0毫升，2.0毫莫耳)緩緩攪拌加 入。沈澱出一不透明的固體殘質且收集於一燒結玻璃板漏 斗上。於一真空乾燥器中乾燥過夜，得到標的化合物 (452.6 毫克，83%) : MS(ES) m/e 447(M + H)+。 C27H3〇N2〇4 · 0·2Η2〇 · 1.75HC1 分析 C Η Ν 計算值 63.10 6.30 5.45 實測值 63.10 5.98 5.38 實例18 (土）-10,11-二氫-7-氟_3-[3-(吡啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸之製備 a)(土）-10,11 -二鼠-7-氣-3-[3-(1-嗣基 °比11 定-2-基胺基)-1 -丙氧 基]_5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯 根據實例6(a)之步驟’除了用（土）-10,11 -二鼠-7_氣-3_ 羥基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯代替（R)-10，ll-二 氫-3-羥基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯，可於矽膠 色層分離後(級度：1 : 1 EtOAc/己烷，然後EtOAc，然後 4%MeOH/CH2Cl2)，得到無色油狀之標的化合物：MS(ES) m/e 465.3(M + H)+ 〇 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
513303 A7 B7 五、發明説明（113) 13)(±)-10，11-二氫-7-氟-3-[3-(吡啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實例6(b)之步驟，除了用（±)-10，11-二氫-7-氟_3-[3·( 1 -嗣基°比唆-2-基胺基)-1 -丙乳基]5H-二苯並[a，d]i^庚稀_ 10_醋酸乙酯代替（R)-10，ll-二氫-3-[3-(1-酮基吡啶-2-基胺 基)_1_丙氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯，得到 標的化合物：MS(ES)m/e 449.2(M + H)+。 c) (土）-10,11 -二鼠-7-氣-3-[3-(吼 σ定-2-基胺基）-1-丙氧基]_ 5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸 根據實例6(c)之步驟’除了用（土)-10，11-二鼠-7-氣-3-[3-(吡啶-2-基胺基)-1-丙氧基]5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋 酸乙酯代替（R)-l〇，ll-二氫-3-[3-(吡啶-2-基胺基）-1-丙氧 基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯，可得到標的化合 物·· MS(ES) m/e 421·1(Μ + H)+。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -115- C25H25FN2〇3 · 0·5Η2〇 分析 C Η Ν 計算值 69.99 6.10 6.52 實測值 69.86 5.90 6.35 實例19 (土）-10,11-二鼠-6-甲基-3-[3-(17比ϋ定-2-基胺基1 -丙氧基]_ 5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸之製備 &)(±)-10，11-二氫-6-甲基-3-[3-(1-酮基吡啶-2-基胺基)-1-丙 氧基]-5H_二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯 根據實例6(a)之步驟’除了用（土)-10，11-二氮-3-¾基_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 狀之標的化合物：MS(ES)m/e417.3(M + Η)+ 〇 C26H28N2〇3 · ^25¾0 分析 C Η Ν 計算值 71.13 7.02 6.38 實測值 71.33 6.67 6.01 -116- Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —------ ----— A7 B7 五、發明説明（1H) 6-曱基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-ίο-醋酸乙酯代替⑻]〇，1卜 二氫-3-經基_5Η·二苯並[a，d>裒庚烯巧〇_醋酸乙酯，於矽膠 色層分離(級度：1 : 1 EtOAc/己烷，然後EtOAc，然後4% MeOH/CH2Cl2)後可得到無色油狀之標的化合物：ms(es) m/e461.3(M + H)+。 b) (±)-10，ll_二氫_6_甲基_3-[3-(口比啶-2-基胺基)小丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚浠-10-醋酸乙酯 根據實例6(b)之步驟，除了用•二氫甲基_ 3-[3-(1-酮基吡啶-2-基胺基)-1-丙氧基]_5H_二苯並[a，d]環庚 烯_10_醋酸乙酯代替⑻-10，U_二氫_3_[3_(1_酮基吡啶冬基 胺基)-1-丙氧基]5H-二苯並[a，d]環庚烯-ίο-醋酸乙酯，於矽 膠色層分離（1% MeOH/CH2Cl2)後，可得到標的化合物·· MS(ES) m/e 445.3(M + H)+。 c) (士)-l〇，l 1·二氫-6_甲基-3_[3-(吼咬-2-基胺基)_l-丙氧基]_ 5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸 根據實例6(c)之步驟，除了用（土)-：^，：^-二氫_6_甲基· 3-[3-(吼唆-2-基胺基)-1-丙氧基]5H-二苯並[a，d]環庚稀 醋酸乙酯代替(R)_l〇，l 1-二氫-3-[3-(吼唆-2-基胺基)_丨_丙氧 基]5H-二苯並[a，d]環庚烯_1〇_醋酸乙酯，可得到白色固體 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百 〇 • I / I· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 B7 五、發明説明（115) 實例20 (S)_10，l 1-二氣士Ij^(4·胺基η比咬-2-基胺基)-1-丙氧基]-5H-二苯並[a,dl莖庚烯-10-醋酸之製備 a) (S)_ 10,11 -二鼠*"3-[3_[4-(石肖基)-1 -酬基13 比1^-2-基胺基]-1-丙 氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯 將一含有偶氮二羧酸二異丙酯（1·7毫升，8毫莫耳)於 THF(10毫升）之溶液於〇°C之氬氣中逐滴加到一含有（S)-1〇，11-二氫-3-羥基-5H-二苯並[a，d]環庚烯_1〇_醋酸乙酯 (426.5克，1·5毫莫耳），2_[(3_羥基-1-丙基)胺基]-4-硝基吡 啶-Ν-氧化物（1.7克，8毫莫耳），及三苯基膦(2.5克，8毫莫 耳)於無水DMF(20毫升）之溶液中。將黃色溶液置於〇°C 達10分鐘，然後加溫至室溫。23小時後，將反應物濃 縮。矽膠色層分離(級度30-100% EtOAc/己烷），得到橘色 泡沫狀之標的化合物(2·7克，81%) : MS(ES) m/e 491.8(M + H)+。 b) (S)· 10,11 -二氫-3-[3-(4-胺基吡啶-2-基胺基）小丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯 將一含有（S)-10，l 1-二氫-3-[3-(4-硝基-1-酮基σ比。定—2-基 胺基)-1-丙氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚稀-ΐ〇_醋酸乙醋(2·7克， 6毫莫耳），環己烯(6毫升，60毫莫耳），10% Pd/C(1.2克， 1.10毫莫耳），及異丙醇(30毫升)之混合物於氬氣流中迴 流加熱20.5小時，然後經由寅氏鹽®予以熱過濾。將濾、整 用熱EtOAc清洗，且將合併之濾液濃縮。將殘質於矽膠上 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、tT J· 513303 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（116 色層分離(5% MeOH/CHCl3)，得到無色泡沫狀之標的化合 物(2.4 克，98%) : MS(ES) m/e 445.9(M + H)+。 0(8)-1〇，11-二氫-3_[3-(4-胺基吡啶-2-基胺基)_1_丙氧基> 5H_二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸 將一含有（S)-10，ll-二氫_3-[3_(4-胺基吡ϋ定-2-基胺基)_ 丙氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸乙酯(2·4克，5毫 莫耳），LiOH · Η2〇(0·3克，7毫莫耳），THF(30毫升）及 H2〇(10愛升)之混合物於室溫擾摔48小時，然後濃縮。 將殘質用H20稀釋且用Et2〇萃取。將Et2〇層丟棄。將 含水層於真空中溫和加溫攪拌以移除殘留之橘色有機溶 劑，然後過濾。將產生的含水溶液於室溫中攪拌，而pH 用1.0 N之HC1緩缓的且小心的調整為5.5-6.0。將混合物 攪拌0.5小時，然後將固體藉空吸過濾法收集並用大量 H2〇清洗。於60°C高度真空中乾燥，得到透明固體狀之 標的化合物（1.0 克，42%) : MS(ES)m/e417.7(M + H)+。 C25H27N3〇3 · 1.4HC1(468.554)分析 C Η Ν 計算值 64.08 6.11 8.97 實測值 64.16 6.20 8.71 實例21 (±)-10，11-二氫-3-『3-(4-甲基吡啶-2-基胺基1-1-丙氧基)二笨 並[b，f]口号平_1〇·醋酸之製備 &)(土)-10，11-二氮-3-[3-(4-甲基-1-綱基吼。定-2-基胺基)-1-丙 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I 裝 „ . Ϊ "~訂* „ ™ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（in) 氧基]一本並[b，f]11亏平-ίο·醋酸乙酉旨 將（±)-1〇，11-二氳_3-羥基二苯並|^，：^号平_1〇_醋酸乙 Θ曰（257克，0.86宅莫耳）’ 2-[(3·漠-1-丙基)胺基]·4-甲基〇比 啶-Ν-氧化物氫溴化物(308毫克，〇·94毫莫耳），Na〇H丸 (110毫克，2.75毫莫耳），及CH3CN(4毫升)於室溫之氬氣 中攪拌過夜。將混合物過濾並將固體用ch3cn清洗。將 濾液濃縮，並將殘質於矽膠上進行閃蒸色層分離（丨-2.5% CH30H/CH2C12)得到白色泡沫狀之標的化合物（190毫克， 48%) : MS(ES) m/e 462·6(Μ + H)+。 b) (±)-10，ll-二氫-3-[3-(4·曱基吡啶-2-基胺基)-1-丙氧基]二 苯並[b，f] σ号平· 1 〇-醋酸乙酉旨 將一含有（土）-10,11-二氫-3-[3-(4-曱基-1-酮基吡啶-2-基胺基)-1-丙氧基]二苯並[b，f]呤平-10-醋酸乙酯（183毫克， 〇_4毫莫耳），10% Pd/C(85毫克，0.08毫莫耳），環己烯(810 毫克，8毫莫耳），及異丙醇(4毫升)之混合物於迴流中加熱 過夜。將催化劑經由寅氏鹽⑧過濾移除，且將濾餅用乙醚 清洗。將濾液濃縮得到澄清油狀之標的化合物（122毫克， 68%) : MS(ES) m/e 446·9(Μ + H)+。 c) (±)-l〇，ll-二氫-3-[3-(4_甲基吡啶基胺基)4-丙氧基]二 苯並[b，f]畤平-10-醋酸 將一含有（S)-10，l 1-二氫-3-[3-(4-曱基吡啶-2-基胺基)_ 1-丙氧基]二苯並[b，f]畤平-10-醋酸乙醋（119毫克，〇·27毫 莫耳)及0.991N之NaOH(0.545毫升，0·54毫莫耳)於無水 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨 裝 .~^ ~~JTI ^ ~ -""AW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513303 A7 B7 五、發明説明（118)
EtOH(2毫升）之混合物於没疋在45 C之油浴中加溫。2〇小 時後，將反應物於旋轉蒸發器上濃縮，且將殘質溶解於 H2〇(l.5毫升）中。將溶液過濾以移除不溶性物質，且將濾 液小心的逐滴加入1·0 N之HC1(0.54毫升，〇.54毫莫耳）而 中和。將沈澱收集並於高度真空中乾燥可得到白色固體狀 之標的化合物（68 毫克，58%) : MS(ES) m/e 418·9(Μ + Η)+。 C25H26N2〇4 · 〇.45HC1 分析 C Η Ν 計算值 69.05 6.13 6.44 實測值 69.25 6.27 6.16 實例22 (±)-1〇，11-二氫-3-[2-[6-(甲基胺基)σ比咬_2_基1_1_乙乳具] 苯並[b，f]咩平-ΐ〇-醋酸之製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I1C--------^裳-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 &)(±)-10，11_二氫-3_[2-[6-[>1_(第三丁氧羰基)_>1_甲基胺基] σ比咬-2-基]-1_乙氧基]二苯並[b，平_1〇_醋酸乙酉旨 於室溫之氬氣中將一含有6-[Ν-(第三丁氧羰基)甲 基胺基]吡啶基乙醇(397毫克，1.58毫莫耳)及偶氮二羧酸 二異丙酯(0.31毫升，1.58毫莫耳)於無水CH2Cl2(8毫升)之 溶液於10分鐘内逐滴加到一含有（±)-1〇，11_二氫_3_經基 二苯並[b，fK平— ίο-醋酸乙酯（186毫克，〇·63毫莫耳)及三 苯基膦(413毫克，1.58毫莫耳)於無水CH2C12(3.2毫升）之 溶液中。22小時後，將反應物於旋轉蒸發器中濃縮，且將 殘質於矽膠上(2-13% EtOAc/己烷）進行閃蒸色層分離可得 -120-
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 ______ B7 五、發明説明（119 ) ~~ 到澄清油狀之標的化合物（146毫克，44%) : MS(ES) m/e 533·0(Μ + Η)+。 b) (±)-10，ll-二氫-3-[2_[6-(曱基胺基）吡啶_2_基]_^乙氧基] 二苯並[b，f]崎平-10-醋酸乙酯 將4N於二呤烷之HC1(1.3毫升，5·2毫莫耳)逐滴加到 一含有（±)-10，11-二氫-3-[2·[6_[Ν·(第三丁氧羰基)_Ν•甲基 胺基]吡啶-2-基]_1_乙氧基]二苯並[b，幻啐平_1〇_醋酸乙酯 (140耄克，0.26毫莫耳)於CH2Cl2(1.3毫升)之溶液中。12 小時後，將混合物濃縮，且將殘質用乙醚萃取得到一白色 固體狀之標的化合物：MS(ES)m/e 432.9(M + H)+。 c) (±)-10，ll-二氳冬[2-[6_(甲基胺基)σ比啶_2_基Η_乙氧基] 二苯並[b，f]噚平_1〇_醋酸 將一含有（±)-10,11 -二氫-3_[2-[6-(甲基胺基）吡啶_2_ 基]小乙氧基]二苯並[b，f]啐平-1〇_醋酸乙酯(〇·26毫莫耳)及 0.991Ν 之 NaOH (0.525 毫升，〇·52 毫莫耳)於無水 Et〇H(2 宅升）之合物於设疋在50 C之油浴中加溫。2〇小時後， 將反應物於旋轉蒸發器上濃縮，且將殘質溶解於Η^〇(ι 5 毫升）中。將溶液過濾以移除不溶的物質，且將渡液小心 的藉逐滴加入1·0 Ν之HC1而中和。收集沈澱並於高度真 空中乾燦’付到灰白色固體狀之標的化合物(72毫克 2 步驟）：MS(ES) m/e 405·0(Μ + Η)+。 C24H24N2〇4 · 1.25HC卜 0·25Η2〇 分析 C Η ν -121- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 〇X 297公釐） ,ν^· 1 一 - j 5a - _=— 1! 二 ϋ - --- I I—^"J3— m 1— -ϋ. Hi (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ------- B7 五、發明説明（120 ) 计算值 63.42 5.71 6.16 實測值 63.35 5.9 6.16 實例23 {^}110，11-二氯：^：：^：^^^4_基)_1_丙氧基1_511_二笔 並[a，dl環庚烯-10二释酸之製備 a) 3-(2-胺基咐^1定冰基）丙-l_醇 將一含有3-(2-胺基吡啶-4-基）丙酸氫氯化物（〇·73升， 3·6〇毫莫耳，根據wo婦4776製備)於THF(10毫升)之 懸浮液於45分鐘期間内於〇它時加到鋁化鋰氳化物（12毫 升，12耄莫耳，1M於THF)中。將冰浴移除並將反應物於室 溫中授拌4.5小時。將反應物冷却到〇。〇，用甲苯(22毫升) 稀釋並藉依序加入H2〇(0.86毫升）及NaF(1.54克）而驟 冷。將產生的懸浮液於〇。(：攪拌45小時。將反應混合物過 濾並將沈澱用額外之10%於CHCl3的Me〇H清洗。合併 之渡液於減壓下濃縮。閃蒸色層分離（10% MeOH/CHCl3, 矽膠），可得到0.25克澄清油狀之所欲物質：Ms(ES+) m/z 152_7(M + H)+。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) (S)-10，U_二氫-HH2-胺基吡啶-4-基)-1-丙氧基]_5H-二 苯並[a，d]環庚烯_1〇_醋酸乙酯 將一含有實例l(a)(〇.23克，1.51毫莫耳)及偶氮二羧酸 二異丙S旨(0.29毫升，L5〇毫莫耳)於CH2C12(7.5毫升)之溶 液於0°C時逐滴加到一含有三苯基膦(0.39克，1.50毫莫耳) 及 2_[(10S)_3_經基_1〇，11·二羥基-5H·二苯並[a，d]環庚烯_ι〇_ •122- 本紙張尺度適用中酬家標準（CNS ) A4規格（210乂297公釐"^ —"一'—一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513303 A7 B7 五、發明説明（121) 基]醋酸乙酯(0.30克，1.00毫莫耳)於CH2C12 (5毫升)之溶 液中。將冰浴移除且將反應物加溫至室溫。18小時後，將 溶劑於減壓下移除。閃蒸色層分離（50% EtOAc/己烷至 100% EtOAc，矽膠)，可得到0,32克含有所欲產物之物 質。藉閃蒸色層分離(75至90% EtOAc/己烷，矽膠)之第二 純化可得到〇·23克所欲物質：MS(ES) m/e 430·9(Μ + Η)+。 c)(S)_10，ll-二氫-3-[3_(2·胺基吡啶-4·基)·1_丙氧基]-5Η-二 苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸 將實例1(b)化合物(0.22克，0.50毫莫耳)溶解於1N之
NaOH(0·77毫升，（U7毫莫耳），EtOH(3毫升)及THF(3毫 升）中。將反應物於50°C加熱18小時後，將溶劑於減壓時 移除。將殘質溶解於H2〇(4毫升）中並過濾。將渡液用 30%於H2〇中之TFA酸化並收集產生的沈澱。製備 HPLC(漢彌爾頓 PRJM®，3% CH3CN/H2〇-O.l〇/0 TFA)得到 10毫克收濕性固體狀之所欲物質：MS(ES+) m/z 402.6(M + H)+ 〇 實例24 ----------- 陽胃劑量單位組成物 一種含有20毫克實例1化合物之無菌乾燥粉末狀之 製劑係製備如下：將20毫克化合物溶解於15毫升蒸餾水 中將溶液於無菌條件下過渡到25毫升之多劑量安親中 並/東乾。將粉末藉添加靜脈注射用或肌肉注射用之20毫 -123- 家標準（( 210x297^ '~ - -----·裝------ -.丨F---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（m) 升5/ί)於水中之葡萄糖(D5W)而再組。因此劑量係藉注射 體積而決定。亦可隨即藉著將計量體積之此劑量單位添加 到另一伤用來注射的D5W之體積中而稀釋，或將計量劑 量添加到另一用來分散藥劑之裝置中，例如於IV點滴注 入或其他注射-注入系統中。 實例25 組成物 一種口服給藥之膠囊係藉著將50毫克實例丨之化合 物與75毫克乳糖及5毫克硬脂酸鎂混合並研磨而製成。 將產生的粉末過篩並灌入硬明膠膠囊中。 實例26 口服劑詈單位組成物 一種口服給藥之錠劑係藉著將20毫克蔗糖，150毫 克硫酸#5二水合物及50毫克實例1之化合物與1〇%明膠 溶液一起混合並顆粒化。將濕顆粒過筛，乾燥，並與1〇 毫克澱粉，5毫克滑石及3毫克硬脂酸混合；並壓製成錠 劑。 上述說明充分的揭露如何製備及使用本發明。然而， 本發明並非侷限於上述說明之特定具體例，而係包括在下 述申請專利範圍内之所有變更例。本文所引述之各種雜 ^，專利及其他刊物之參考資料包括技藝中之說明且如同 鈾文所充分說明係併入本文中作為參考。 -124- 本紙張尺用中ΪΪ家標準（CNS ) ~~~ ---— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 、^1*丨 513303
專利申請案第87115535號 ROC Patent Appln. No.87115535 调充之試驗資料中文本-附件㈠ Supplemental Test Data in Chinese - Enel.(I) TIT，9 0年6月~~分曰送一xy (Submitted on June g" , 2001) 表 實例 化合物 ανβ3 K{ (uM) aIIbP3 (uM) HEK293 IC5〇 (uM) HASMC IC5〇 (uM) 5 "ΧΓ^°χχΡ co2h 0.010 — 0.45 0.61 1 Or^XCP co2h 0.017 —- 0.42 1.01 2 Crw^CCP OEt ^^C〇2H 0.008 9 0.081 0.12 4 o^^cgP 、一 co2h 0.0035 11.5 0.06 0.07 6 cy 一 xcp. V—c〇2H 0.55 — … >3 8 ^c〇AK 0.0028 — 0.045 | 0.03 3 co2h 0.028 — 0.41 1.1 9 0.9 — … 513303 18 f 〇rM 一。ΧΧΡ co2h 0.007 — 0.215 0.17 13 〇rwTXP ch3 、一 c〇2h 0.0029 5.0 0.054 0.031 17 Or^iXP OEt '-C02H 0.007 3.0 0.063 0.042 19 CrwXXV co2h 0.013 — 0.051 1 12 F Le2 ^-C〇2H 2.3 — 0.30 14 (^wxxP OiPr '一C°2H 0.005 — 0.22 0.43 7 hA〇t^CCP ‘ ·、一 co2h 0.0017 — 0.12 0.27 16 〇rw^CCP Le2 、一C0# 0.0015 — 0.021 0.13 10 〇rwTXp SEt 1^C02H 0.150 — … 15 f 一 XcP Cl '一 C0:H 0.065 — — 3.76 11 \—co2h 0.37 — — … -2-

Claims (1)

  1. 513303
    專利申請案第87115535號 ROC Patent Appln. No.87115535 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel.(I) (民國91年9月曰送呈） (Submitted on September Mf92002) 1. 一稂如式⑴之化合物 v—
    (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 FTFTN、 /Ν. /
    其中 A 為 CH2 ; R1 為 Η ; R2 Η或Ciw-烷基 X 為o或ch2 ; Y 為 Ν. R"RMN— G* J、、、/NFT 或 G 為S ; R’為H，OC1-6-烷基或SC卜6-烷基 -125 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 87369b 母個R各自獨立為Η或Cu-烧基；且 s 為〇，1或2 ; 或其製藥上可接受的鹽。 2·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中γ為
    其中’ R’為Ή，ocl-4烧基或SCl-4垸基且每個R，，各 自獨立為Η或Ck烷基。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ為
    其中，每個R"為Η或q_4烷基。 4·如申睛專利範圍第1項之化合物，其中γ為
    其中G為S且每個R”各自獨立為η或Cl4烷基。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其為 (± )-10,11-二氫-3-[2-(6-胺基吡咬-2-基)-1-乙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (± )-10，11-二氫-3-[4-(口比唆-2-基胺基）一 1-丁基]-5H-二
    513303 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 苯並[a，d]環庚稀-10-醋酸； (土）-1〇，11 -二鼠-3-[3-(4-乙氧基°比°定-2-基胺基）-1 -丙氧 基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (S)-10，l 1 -二鼠-3-[3-(0比°定-2-基胺基）-1 -丙氧基]-5H-二 苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (11)-10，11-二氫-3-[3-(吡啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-511-二 苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (士）-1〇，11-二氮-3-[3-(3,4,5,6-四鼠口密口定-2-基胺基）-1_ 丙氧基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10_醋酸； (士）-10,11 -二鼠-3-[2-[2-(乙基胺基）°基°坐-4-基）-1 -乙氧 基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (± )-10，11-二氮-3-[3-(異口奎口林-1-基胺基)_1_丙氧基]_ 5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (± )-10,11 -二氮-7-^-3-[3-(口比 〇定-2-基胺基)-1 -丙氧基]_ 5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (S)-10，l 1 -二鼠- 3-[4-曱基1:7比淀-2-基胺基)-1 -丙氧基]_ 5H-二苯並[a，d]環庚烯-10·醋酸； (8)-10，11-二氫-3-[3-(4-乙氧基吡啶-2-基胺基)-1-丙氧 基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (土）-10,11 -二氮-6-曱基-3-[3-(σΛ 咬-2_基胺基)-1 -丙乳 基]-5 Η-二本並[a，d] ί哀庚細-10 -醋酸， (± )-10，11-二氫-2-(二曱基胺基）甲基-7-氟-3-[3-(吡啶-2-基胺基)-1-丙氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10_醋 酸； -127 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    513303 Α8 Β8 C8 D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 (S)-10，l 1-二鼠- 3-[3-[4-(2-丙氧基）σ比咬-2-基胺基]-1 -丙 氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (S)-10，l 1-二鼠-3-[2-[6-(甲基胺基）π比唆-2-基)-1 -乙氧 基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (S)-10，l 1*二鼠-3-[3-[4-(二甲基胺基比淀-2-基胺基)-1-丙氧基]-5Η-二苯並[a，(1]¾庚稀-10-醋酸， (土）-10,11 -二鼠-3-[3-[4-(乙基硫）σ比咬-2-基胺基）-1 -丙 氧基]-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (S)-10,11 -二氮-3-[3-[4-(氣 σ比咬-2-基胺基)-1-丙氧基]_ 5Η-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (土10,11 -二鼠-2-甲基-3-[3-(口比唆-2-基胺基)-1 -丙氧 基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (8)-10，11-二氫-3-[3-(4-胺基吡啶-2-基胺基)-1-丙氧 基]-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸； (土）-10,11 -二氮-3_[3-(4-曱基σ比咬-2-基胺基)-1 -丙氧 基]-二苯並 〇，ί]σ勞平(oxepine)-lO-醋酸； (土）-10，11-二鼠-3-[2-[6-(甲基胺基）σ比咬-2-基]-1-乙氧 基]-二苯並[b，f]哼平-10-醋酸；及 (8)-10，11-二氫-3-[3-(2-胺基吡啶-4-基)-1-丙氧基]-511-二苯並[a，d]環庚烯-10-醋酸。 6. —種用於治療有αν03受體拮抗性徵兆之疾病的醫藥 組成物，其係包含如申請專利範圍第1項之化合物為 活性成份及一製藥上可接受之載體。 7. —種如式（Π)之化合物， -128 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 513303 Αδ Β8 C8 D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 V-
    其中： A 為 CH2 ; R1 為 Η ; R2 H4C1-4-烷基； X 為o或ch2 ; Y 為 r“r"n
    RHRMN^ /N
    (π) 或
    G 為S， R，為H，OC 烷基或SC丨_6-烷基； 每個Rn各自獨立為H或烷基；且 s 為0，1或2 ; 或其製藥上可接受的鹽。 8. —種如式（m)之化合物， 129 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 513303 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    其中： A 為 CH2 ; R1 為 Η ; R2 11或(：1-4-烷基； X 為〇或ch2 ; R，為Η，OC^-烷基或SC1-6-烷基；且每個Rn 各自獨立為Η或C^-烷基； 或其製藥上可接受的鹽。 9. 一種製備如申請專利範圍第1項之式(I)化合物的方 法，此方法包括將式（IV)化合物與式(V)化合物進行反 應· y-(ch2)2，i (v) 其中，R1，R2，Y及A定義如同式(I)中者，其任何反 應官能基係經保護的；且L1為OH或鹵素； 且之後移除任何保護基，且選擇地形成一製藥上可接 受的鹽。 -130 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 513303 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1〇·—種製備如申請專利範圍第1項之式⑴化合物的方法， 此方法包括將式(IV)化合物與式(VI)化合物進行反應：
    〇- .N
    FT (VI) NR"-一(CH2)23 —〇H 其中，R1，r2，R，，R"及A定義如同式(I)中者，其任 何反應官能基團係經保護的； 且之後移除任何保護基，且選擇地形成一製藥上可接 受的鹽。 11·一種製備如申請專利範圍第i項之式（I)化合物的方法， 此方法包括將式(IV)化合物與式(w)化合物進行反應：
    FT FT· Ο-
    (VII) ΝΝ+ /(CH2)2.3 —-〇H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，R1，R2，R”及A定義如同式（I )中者，其任何 反應官能基團係經保護的； 且之後移除任何保護基，且選擇地形成一製藥上可接 受的鹽。 -131 - 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公爱） 513303 Α8 Β8 C8 D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 12. 如申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其用於製備治 療有/3 3受體拮抗性徵兆之疾病的醫藥品。 13. 如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其用於製備治 療有α ν /5 5受體枯抗性徵死之疾病的醫樂品。 14·如申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其用於製備用 來治療骨質疏鬆症之醫藥品。 15. 如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其用於製備用 來抑制血管生成之醫藥品。 16. 如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其用於製備用 來抑制腫瘤生長或腫瘤轉移之醫藥品。 17. 如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其用於製備用 來治療動脈粥狀硬化或再狹窄之醫藥品。 18. 如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其用於製備用 來治療發炎之醫藥品。 19. 如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其與抗腫瘤劑 一起用於製備以物理結合給藥方式或以逐步給藥方式 而用來抑制腫瘤生長之醫藥品。 20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中抗腫瘤劑為多 帕蔌。 21. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中抗腫瘤劑為順 銘。 22. 如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其與一骨質耗 損抑制劑一起用於製備以物理結合給藥方式或以逐步 給藥方式而用來治療骨質疏鬆症之醫藥品。 -132 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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