TW509680B

TW509680B - A compound and process for the preparation of tricyclic compound

Info

Publication number: TW509680B
Application number: TW088120161A
Authority: TW
Inventors: Charles F Bernard; Michael Casey; Frank Xing Chen; Denise C Grogan; Marc Poirier
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1998-11-20
Filing date: 1999-11-18
Publication date: 2002-11-11
Also published as: JP4663122B2; WO2000030589A2; AU3790200A; CN1326444A; ZA200103246B; MY121795A; CO5150169A1; AR028138A1; JP2002530307A; PE20001243A1; EP1131296A2; JP2010132701A; CN1162404C; WO2000030589A3; CA2351693A1; HK1038698A1; CA2351693C

Description

發明背景本發明提供有用於製備三環化合物之中間體之改良方法，此等三環化合物以抗組織胺及以法吸蛋白質轉移酶 (FPT)的抑制劑而著名。特別，本發明的化合物有用於製備抗組織胺例如美國專利案4,282,233和5，151，423中所揭示以及製備FPT抑制劑例如1997年7月3曰所公告之pCT公告案第W0 97/23478中所揭示者。發明總結本發明^疋供用以製備具有下式之化合物之方法： R1 R2 3 (I) 其中R，R1，R2，R3和獨立由下列各基中選出：h， B r，C 1，F，燒基或燒氧基，此方法包括： (A)使具有下式之化合物 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509680 A7 B7 五、發明說明（2 其中Ra，RB，Rc，rd和立係由下列各基中選出·· Η，鹵素，燒基或燒氧基，而R5是芳基或雜芳基，與一種脱水劑起反應而產生具有下式之亞胺： R8

物 (Β)水解步驟（Α)中所產生之亞胺而產生具有式（I)之化合〇本發明亦提供具有下式之新穎中間體：R8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中RA，RB，Rc，R>RE獨立係由下列各基中選出· Η，卣素，烷基或烷氧基而R5是芳基或雜芳基。標準瓣4 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

509680 五、發明說明（3 本發明另外板供用以製備具有下式之化合物之方法 (III) 包括：於有免觸媒存在下，使具有式（ϊν)之化合物與nh2R 一氧化碳，一種鹼及由下列各基中選出之一種醚：乙二二甲醚（即：CH3OCH2CH2〇CH3) ; 2-甲氧基乙醚（即： CH30CH2CH20CH2CH20CH3 ;和三甘醇二甲醚（即： CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)起反應，式（IV)之化合醇物··

經濟部智慧財產屬員工消費合作社印製其中X是Η ’ Br，C1或F而R5是芳基或雜芳基0可使式III 之化合物在有強鹼之存下，與具有下式之化合物起反應：

Rb

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明說明（4

其中U是或C1而Rb，rc， D ,e ^ 氏和κ均係如上所界定者而產生具有式II之化合物，其中，〇1或？。曰敘述、如本文中所使用者，術語"燒基”意指具有…個碳原子之直鏈或支鏈之烴鏈。 H自素"係述及氟，氯，溴或碘原子圏。方基"係指苯基，苄基·，或一個聚芳族環（例如萘基），前述之每一者視情況經由丨至3個取代基所取代，此等^又代基獨立由下列基中選出：C丨至Ca嫁美，Γ 5Γ卜- 王，C^C6烷虱基和鹵代。 "雜芳基"意指具有一或兩個氮原子之5節或6節芳族環，例如吡啶基，嘧啶基，咪唑基或吡唑基。 "Ac"係述及乙醯。 "Et"係述及_C2H5。 "Ph"係述及苯基。本發明方法較用以製備式（I)之三環酮之先前技藏古& % 著改良。舉例而言，美國專利案4,731，447中揭示下列方法·· {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509680

Friedel-Crafts 環化經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5

無水HC1 草醯氣，和 AlCh

Cl 與此方法成對比，其中在下一步驟（即佛瑞德爾-克拉夫茲（Fnedel-Crafts)環化）前，必須將來自水解步驟之產物離析和純化’用以製備式⑴化合物之本發明方法提供更爲簡化之合成方法其可在一蒼中進行。 1996年10月ϊ0日公告之PCT公告案冒〇96/31478中揭示下列方法： $ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7五、發明說明（6

A，B=H，鹵素或crc6烷基在此方法中’使_種經第三-丁基取代之化合物，在甲笨中於回⑽下與p〇Cl3起反應而形&腈，使該腈與化⑽出起反應而形成亞胺及將亞胺水解而形成酮。亦與此方法成對比，它是兩釜方法，因爲在與CF3S〇3H起反應前，必須將腈離析和純化，而本發明方法可在一釜中進行。經由本發明方法所製備之化合物使用作爲PCT公告案第 W097/23478和美國專利案5,151,423中所述。程序中之中間體而獲得所需要之化合物其中將哌啶環予以N-取代，使用此等程序，使本發明的化合物與下式之經取代哌啶起反應 Γ 睛先間讀背面之注意事項再填寫本1) ，裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

MgL1

I CH- 其中L1係由c 1和B r中所選出之一個殘留·基圈而獲得下式 .9· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） ^09680 A7 Β7 五、發明說明（7 的化合物：

將此化合物轉化成爲相對應之亞六氫吡啶基，將氮脱保護，及將化合物還原成爲六氫吡啶基形式。然後該哌啶基氮可與各種化合物起反應，例如醯基化合物例如酯或醯基氣而形成所需要之酿胺。另種方式，當需要對掌性FpT抑制劑時，例如PCT公告案第W097/23478中所述者，可將經由本發明方法所造成之化合物經由用Zn#乙_中2當量的三氣乙酸處f里予以還原而移除羰基氧，然後可使經還原之化合物與大約3·5當量之二異丙基醯胺鋰，大約i ·3當量的喳咻或具有下式之化合物 OCHi .OCH, C請先蘭讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· 裝

! I 訂· I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

OH

OCH, 大約1.2當量的4 -甲磺醯-N-Boc-哌啶及1.丨當量之水在甲笨中起反應而形成下列對掌性化合物： 10· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 509680 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) R1

然後，可將此對掌性化合物經由用酸（例如h2s〇4)處理而脱保護，與一種適當之酸（例如N -乙醯苯基丙胺酸）起反應而形成一種穩定鹽，然後可將該穩定鹽用所需要之醯基酿化。可將式（I)之化合物經由該項技藝中所熟知之方法予以轉化成其他式（I)化合物，即：可將化合物其中R，Ri，R2， R3和R4是氫者轉化成爲相對應之化合物，其中R，Ri， R2 ’ R3和R4是i素。此等程序顯示於W097/23478中，舉例而T ’其中使一種化合物其中R2是C 1，R1，R3與R4是氫且哌啶基氮係由-COOCHbCH3基團所保護者與尺1^03起反應，將所產生之硝基取代之化合物還原成爲胺，使所產生之化合物與Bo起反應及移除胺基基團而獲得一種化合物其中 R2是Cl，R4是Br而R1和R3是氫。式（I)之較佳化合物是那些化合物其中R2是C 1，B r或F，以C 1或B r更佳，以c 1最佳。另組的較佳化合物是那些化合物其中R，R1，R3和R4每一者是氫而V是C1，^或^， -11麵本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）

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經濟部中央樣準局員工消費合作社印製第88120161號專利申請案中文說明書修正頁（90年5月）五、發明説明（9) 以C1或Br更佳，以C1最佳。另组的較佳化合物是那些化合物其中R , R1，R3和R4每一者是氫而&2是c i , B r或F，以Cl或B r更隹，以C 1最隹。更另外组的較佳化合物是那些化合物其中，Ri，^和“每一者是氫而尺與尺2獨立選自 Cl , Br和F，更佳係選自Ci.Br而最隹者係其中汉是。而R2是C1。尚有另外一組之較隹化合物是那些化合物其中，R1與R3每，者是氫而r ,妒與反4係獨立選自ei , 和F ,更佳係選自（^與^而最隹者係其中及是^ , R2^ C 1而R4是B r。此等較隹化合物可自具有經相對應定位之鹵素取代基之式（II)化合物所造成。精於該项技藝之人士應了解：當式（II)之化合物具有碘取代基時，當實行本發明方法時，此等碘取代基經由Η所取代。 R5較隹是芳基，最隹是苯基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基或3 _氯苯基。脫水劑較佳係由下列各化合物中選出：ρ2〇5 , ρ2〇3， P2〇3Cl4 ’ P〇Cl3 ’ PC13，PC15，C6H5P(0)C12(苯膦醯二氯）， PBr3，ΡΒγ5，S0C12，SOBr2，C0C12，H2S04過酸和過酸酸酐°更佳者，脫水劑係選自p2〇5 , p2〇3Cl4，PBr3，PC15， P0C13，c6h6p(o)ci2，（cf3so2)2o和(cf3cf2so2)2o。較隹者，本方法的步騾（A)係經由式（II)化合物與脫水劑的反應混合物與由Lewis酸或過酸中選出之一種另外化學劑接觸而實行。Lewis酸的非限制實例包括A1C13，FeCl3， ZnCl2，AlBr3 , ΖηΒι:2，TiCl4和Sn€l3。關於前述，以 A1C13 , ZnCl2，FeCl3，SnCl4與ZnBr2為特佳。過酸的非限制實例包括 CF3S03H， -12- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

509680 A7 五、發明說明（10)

及HF/BF3 ·關於前述之過酸以CF3S03H為特隹《經由與 Lewis酸或過酸接觸可經由在使脫水劑與式（η)化合物接觸之時前，同時或以後，添加它予以實現《脫水劑和Lewis 酸或過酸的特佳聯合體包括P2〇5/CF3S〇3H，PCl5/Alcl3 , P〇a3/ZnCl2，Pa5/FeCl3，PCl5/Sna4和 P〇a3/ZnBr2 » 當使用除去酸酐以外之脫水劑在步騾（A)中時，該脫水劑較佳以範圍自1至20當量之數量而使用，更隹是1至1〇當量，最佳是1·0至8.0當量《當脫水劑是過酸酸酐時，則以範園自0·5至1 G當量之數量而使用較佳，以1 〇至5 〇當量更隹’以1.2至2.0當量最隹。當除去脫水劑外使用酸時，該Lewis酸以範圍自1至20當量之數量使用較佳，15至 10當量更隹，2至5當量最佳。當除去脫水劑外使用過酸時，該過酸以範圍自0.5至10當量之數量而使用較佳，以 1至5當量更隹，以2至4當量最佳。步驟（A)較佳在1 0至120°C之溫度下進行，更隹在1 5至 9 0 °C，更隹在2 0至9 0 °C，反應之時間範圍自夏至6 〇小時，以2至4 0小時較隹，5至3 5小時最隹。步驟（A)中所形成之亞胺較佳經由添加水予以水解，水之數量較隹範園係式（II)醯胺的1至1〇體積，更較佳是15至7 體積，最佳是2至5體積。水解較隹在自2〇至12(rc之溫度 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS5A4規格mo X 297公楚） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝-------訂.丨經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7

五、發明說明（11 ) 下進行，更佳自30至ΐοοχ，最佳自4〇至8(TC。步驟（A)與（B)較佳在無質子有機溶劑中進行。該無質子有機溶劑較佳選自二氣乙烷，二氯甲烷，苯和齒化之芳族洛劑例如氣苯，二氯苯，三氯苯和三氟甲基苯。式（II)之出發化合物可如下列大綱中所示予以製備： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂· -ϋ I n n tt—-

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如上述大綱中所示（其中rA，rB，rC，rD，r%r^^w 先前所界定）K約^冗至麻“溫度⑷佳在大⑽ C)及大約5 psi至500 psi之壓力下（較佳在大約5〇至15〇 psi)’在一種適當溶劑（例如，四氫呋喃（"thf")，二甲基甲㈣（.，卿”），乙腈（CH3CN)和甲笨或其聯合體最W -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） 509680 A7 -B7-- - 五、發明說明（12 ) C&CN)中，於有一種麵觸媒存在下（例如，pd(〇Ac)2/聯峨啶或（Ph3P)2PdCl2)，使吡啶化合物L與NH2R5，一氧化碳和一種鹼起反應而形成醯胺化合物I。適合前述反應之適去鹼的非限制性實例包括C〗至(：1()烷基胺例如三乙胺，三_ : 丁胺和1，8-二氮雜二環-[5.4.0]十一碳-7·缔（"dbu”）以及A 機鹼例如K2C03，Na2C03，Na2HP〇4和Na〇H。較佳該驗係選自K2C03，DBU和三乙胺，以DBU較佳適合連同 Pd(OAc)2/聯峨啶而使用而三乙胺較佳適合連同 (PhsPhPdCl2而使用。在大約-50°C至-2CTC之溫度下（較佳爲大約-3(TC至-20X )，在一種適當溶劑例如THF中，於有一種強鹼存在下（例如二異丙基醯胺鋰（"LDA”）正-丁基鋰，六甲基二甲矽烷基醯胺鋰或胺基化鈉，以LDA或正丁基鐘較佳），使醯胺化合物2J%化合物1起反應而形成式（π) 之化合物。另種方式，醯胺化合物可如下列大綱中所示予以製備： ‘ 有機鹼，例如ET3n 在大約-3G C至0 C之溫度下，在一種適當溶劑例如二氯甲烷中，使吡啶羧酸化合物i與一種有機鹼例如三乙胺起反應，接著與醯基氣，例如特戊醯氣或氣甲酸酯例如 -15. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） Γ%先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁}

醒基鼠，例如特戊醯氣产或氣甲酸酯，例如EtOCOCl NH2R5

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509680 A7 B7 _ 五、發明說明（13 )

CaHsOCOCI起反應，而產生混合酸酐。在-3〇°C至〇°C之溫度下，將ΝΗβ5加至混合物中。（係淨NH2R5或其在一種適當溶劑中之溶液）而形成醯胺化合物i。自式（IV)之化合物製備式（III)之化合物之方法係經由於有鈀觸媒存在下，使式（IV)之化合物與NH2R5，一氧化碳，一種鹼和由下列各化合物中選出一種醚起反應而進行：乙二醇二甲醚（即：CH3OCH2CH2OCH3) ; 2 _甲氧基乙醚（即·· CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH3)和三甘醇二甲醚（即： CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3) 〇 X 較佳是 Br , C1 或 F，最佳是B r，而R5較佳是苯基，4 -甲氧基苯基，4 -氣苯基或3 -氣苯基。可使用於此方法中之鈀觸媒的非限制性實例包括 Pd(OAc)2 ，PdCl2，（PPh3)2PdCl2 ，PdBr2 和 (PPh3)4Pd。以Pd(OAc)2和PdCl2爲特佳。此方法較佳在約 3 5 °C至12(TC之溫度下（較佳係約4 0至1 〇〇。(：，最佳係大約 4 5至9 0 °C )及約5 psi至500 psi之壓力（較佳係約3 0至150 psi，最佳係約40至100 psi)下進行。適合此方法之適當鹼的非限制性實例包括C!至<：1()烷（基）胺，例如二異丙基乙胺，二異丙基芊胺，三-正-丁胺，三異丙胺，三乙胺，第三-丁胺和1，8-二氮雜二環[5.4.0] Η--碳-7-晞（"DBU·，）及無機驗例如 K2C03，KHC03，Na2C03，NaHC〇3，Na3P03， Na2HP04*Na0H。較佳，鹼係選自k2C03，DBU，三乙胺和二異丙基乙胺而最佳係選自dbu和二異丙基乙胺。除去乙一醇二甲醚，或2 -甲氧基乙醚或三甘醇二甲醚以外，此方法較佳在一種溶劑中進行。適當溶劑的非限制性實例包 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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509680 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --------B7__ 五、發明說明（14 ) 括甲苯，氯苯，二氣苯，乙腈，三氟甲基苯，N，N_二甲基甲醯胺’ N，N-二甲基乙醯胺，四氫咬喃和二甲苯，而以甲苯和氣苯爲特佳。因爲乙二醇二甲醚，或2_甲氧基乙醚或二甘醇二甲醚功能係作爲飽觸媒之配合基，所以可實行此方法而不須使用聯吡啶作爲配合基。所使用之NI^R5的數量其較佳範園自0.9至5當量，更佳自1·〇至3當量，最佳自 1.1至1.5當量。鹼的數量其較佳範園自〇 8至1〇當量，更佳自1.0至5當量，最佳自h2至2·0當量。乙二醇二甲醚，或 2 -甲氧基乙醚或三甘醇二甲醚的數量，較佳爲所使用之 2,5-二澳-3-甲基峨淀的自〇·2至5·0體積，更佳自〇 4至2 〇體積，取佳自〇 · 5至1 · 5體積。加成溶劑（例如甲苯或氣苯）的數量其較佳範圍係所使用之2,5_二溴_3_甲基吡啶的自1〇至 20體積。更佳自1.5至10體積，最佳自2至5體積。前述各方法中所使用之出發原料，即：化合物I， NHbR5，化合物化合物i在該項技藝中係熟知或可經由精於該技藝之人士迅速製備。下列實例舉例説明前述之發明，唯不應將此等實例解釋爲限制本發明之範圍。本發明範圍以内之更選反應物和類似方法爲精於此項技藝之人士顯然可見。一

實例A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

_本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS〉A4規格（210 X 297公羞） ................................... _一 509680

N Br 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（15 ) 將250克（949毫莫耳）之2,5-二溴-3-甲基吡啶，4.5克（2〇亳莫耳）之？(1(0八(〇2，127毫升（1.1莫耳）之苯胺，21〇亳升 (1·4莫耳之1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7_缔，500亳升之甲苯及250亳升之乙二醇二甲醚連續添加至4升高壓釜中。將高壓釜封閉，抽空，用氮氣清洗及加進一氧化碳至8〇 psi。將反應混合物加熱至6 5 C歷約2天，若必須可周期性再充填，然後冷卻至室溫。將高壓蒼中之内含物在眞空下通風’用氮氣清洗及在水和甲苯之協助下轉移至1 〇升燒瓶中。將2 5克之Dareo和2 5克之Supercel加至此混合物中。將内含物通過費里特矽藻二墊而過濾及用甲苯洗滌。將濾液用2 X 1升之甲苯萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，濃縮至750毫升。將殘餘甲苯用異丙醇（f_Pr〇H)逐出，將殘渣自熱i-PrOH中再結晶，將沉澱過濾，用洗藤，及在 5 G°C下乾燥而產生220克（76%)之醯胺係白色固體。製備法1

將400克（2.21莫耳）之2-溴-3-甲基吡啶，8.2克（12毫莫界）之（Ph3P)2PdCl2，1.0升之乙腈，295克（3 16莫耳）之苯胺及 515克（3.38¾莫耳）之DBU連續添加至4升高壓蚤中。將高 18- 本紙張尺度適时目目家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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壓釜封閉，抽空，用氮氣清洗及加進_氧化碳至㈣ · 將反應混合物加熱至6 5 °C歷9小時，若必須可周期性再充填一氧化礎，然後冷卻至室溫。將高壓蒼中之内含物在眞望下通風，用氮氣清洗及在水和乙腈之協助下轉移至分液漏斗中。將4〇克之Darco和40克之Supercel加至此混合物中。將内含物攪拌歷3 0分鐘，過濾用乙腈洗滌。將攄液濃縮至1.6升之最後體積。添加3·0升之水而沉澱產物係黃色固體。將該固體過濾' 並乾燥而產生427克，醯胺（90%)。溶點：66-67X。4 NMR (CDC13) : d 10.23 (bs，1H)，8·37 (dd， J=4.6 Hz，0.8 Hz，1H)，7·71 (m，2H)，7.62 (dd，J=6.95 Hz， lH)，7.31-7.36 (m，3H)，7·10 (t5 J=7.42 Hz，1H)，2.79 (s， 3H)。13C NMR (CDC13) : β 163.52, 146.70, 145.21，141.28, 138.02，136.13，128.94，125·95，123.97，1 19.62, 20·80 〇 IR: 3330 (w)5 2920 (s)，1680 (m) cm」。分析：C13H12N20之計算値：C，73.58, H，5.66, N，13.21 ;實驗値：C，73·29, H，5·76, N， 12.81 〇製備法2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

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五、發明說明（17 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

將二異丙胺鋰，單（四氫呋喃）的151^溶液（225毫升， 0.336莫耳）逐滴添加至THF (4〇〇毫升）和二異丙胺（7 〇5毫升，0.050莫耳）中，醯胺L (5〇克，〇 168莫耳）的_25(^溶液中。將產生之雙陰離子溶液在_2〇°c至_25°C間之溫度下老化歷1小時並用3-氯芊基氯（22·〇毫升，〇 176莫耳）驟冷。容許將混合物溫至〇。(：及在i小時後，驟冷入以札以之飽和水✓谷液中。分離各相並將水層用第三_ 丁基甲醚亳升）萃取。將合併之有機溶液用鹽水溶液洗滌並濃縮成爲一種油。然後將產物在異丙醇（200亳升）中結晶而產生 62·7克（89·8%)之偶合產物。熔點：l02-103。C，1HNMR (CDCl3):d 10.07 (s，1H)，8.56 (d，J=2.1 Hz，1H)，7·77 (dd， J=8.7 Hz，1·1 Hz，2H)，7·70 (d，J=2.1 Hz，1H)，7·42 (t，J=8.4 Hz? 2H)5 7.28 (d? J=2.4 Hz? 1H), 7.16-7.25 (m5 4H)5 3.49- %, 3.53 (m，2H)，2.99-3.03 (m，2H)。13C NMR (CDC13): 162.45，146.85，145.17，143.16，142.95，140.95，137.70, 134.10, 129.63, 129.06, 128.74, 126.90, 126.33, 124.36, 123.24, 1 19.84, 36.91，35.35。IR: 2930 (s)，1690 (m) cm·1。分析：C2〇Hi6BrClN2〇之計算値：C5 57·83，H，3.85，N5 6.75; 實驗値：C，58.05, H，4.06, N，6·80。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備法3 1. 丁基鋰

Cl 20- ος° ΝΗ

2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509680 A7 B7 JL、發明說明（18 ) 將己烷中之丁基鋰的2·5 Μ溶液（185毫升，0.462莫耳）逐滴加至THF (500亳升）中醯胺1 (50克，0.231莫耳）之_25。(：溶液中。將所產生之二陰離子溶液在-20°C至-25°C之溫度下老化歷1小時並用3·氯芊基氯（31.0毫升，0.248莫耳）驟冷。容許將混合物溫至0 °C，在1小時後，驟冷入nh4C1之飽和水溶液中。分離反相，將水層用第三-丁基甲醚（35〇亳升）萃取。將合併之有機溶液用鹽水溶液洗滌並濃縮成爲油。然後將產物在異丙醇（200毫升）中結晶而產生71.6克 (91.5%)之偶合產物。溶點：80-81Ό。hNMRCCDClDcy 10·23 (s，1H)，8.48 (dd，J=4.6 Ηζ，1·6 Hz，1H)，7·78 (dd， 1=0.8 Hz? 8.4 Hz5 2H)5 7.48 (dd, J=7.9 Hz, 1.5 Hz5 1H)5 7.39-

7.12 (m，8H)，3·54-3·50 (m，2H)，3·02-2·98 (m，2H) 0 i3C NMR (CDC13) ^ 164.09，147·63，146·72，144.63，141.91， 140.16，138.97，134.98，130·55，130.05，129.82，128.03, 127.16，127.03，125.17，120.84，38.30，36.77 〇 IR: 2930 (s) 1690 (m) enT1。分析：C20Hi7C1N2O之計算値：c，71 43, H， 5.06, Ν，8.33 ;實驗値·· C，71·37, Η, 5.12, Ν，8·35。實例1 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

cf3so3h 氣苯

-21.

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（19 將100克（241毫莫耳）之醯胺i，137克（963毫莫耳）之五氧化二磷和700亳升之氣苯加至配置有機械攪拌器，溫度計和加，漏斗之3升經烘箱乾燥之三頸燒瓶中。將64·2毫升 (722亳莫耳）之三氟甲烷磺酸逐滴加至上述漿體中同時維持溫度低於35C。將所產生之混合物加熱至8〇至85。〇及在該溫度下攪拌歷約2 〇小時。將混合物冷卻至4 5，添加300毫升之氣苯中，102克（722毫莫耳）之五氧化二磷。將混合物加熱至80-85°C歷另外20小時。在i〇°C下，將500 亳升之水加至所產生之混合物中。水解經由加熱混合物至 7 0 C歷2小時予以完成。將反應混合物冷卻至室溫，添加 200 *升的正編丁醇（n_Bu〇H)。分離各層，將有機層用鹽水’經稀釋之氫氧化鈉溶液和經稀釋之HC1溶液洗滌。將有機層濃縮至300亳升，添加500亳升之THF及2.4當量之濃 HC1而沉澱產物。將固體過濾用冷n-Bu〇H洗滌並乾燥而產生61 ·7克（71%)環化酮係HC1鹽。分析係對於自由鹼進行。熔點：119騰 120°C。4 NMR (CDCl3)d 8.66 (d，J=2.0 Ηζ， 1Η)5 7.96 (d5 J = 8.0 Hz, 1Η)5 7.75 (d, J=1.5 Ηζ? 1Η)? 7.27 (dd5 J=8.0? 2.0 Ηζ5 IH), 7.18 (d J=1.0 Hz, 1H), 3.17»3.09 (m5 4H)? 13CNMR(CDCl3)d 192.7，153.3，150.6，143.8，140.7，140·1， 139·3, 136·2, 133·9, 130·6, 128.4, 124·4, 35·4, 33·5。IR (KBr， Nujol) 1660, 1590, 1290 cm·1。分析：c14H9BrClNO之計算値：C，52·11; Η, 2·80; N，4.34; Br，24.80; Cl，11.00。實驗値：C，52·03; Η，2·82; N，4.38; Br，24.95; Cl，10.90 0 實例2 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

509680 A7 B7 五、發明說明（2G )

將68·35克（481亳莫耳）iP205，no亳升之二氯乙烷和1〇克（24毫莫耳）之醯胺i加至具有機械攪拌器之三頸經烘箱乾燥之250亳升燒瓶中。加熱混合物至5 5至6 0 °C歷1 6小時而產生大約70%之亞胺產物如經由HPLC對一標準所測定。使用實例1中所述之程序，水解亞胺而獲得所需要之三環酮。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝實例3

»1111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將250亳升之二氯乙烷，4.2克之P2〇5(15毫莫耳），2〇亳升（12毫莫耳）之三氟甲烷磺酸酐和2·〇毫升（30亳莫耳）之三It甲燒續酸加至具有機械攪捽器，溫度計和加成漏斗之 250毫升經烘箱乾燥之三頸燒瓶中。將5.0克（14.9毫莫耳）之酿胺至此混合物中。將混合物加熱至8 0 °C歷1 8小時。將混合物冷卻至1 〇 °C並添加7 0亳升之水。水解係在 7 0 °C下歷1小時冗成。將反應混合物冷卻至室溫及將反應 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 509680 A7 B7 五、發明說明（21 ) 混合物之pH値用氫氧化鈉調節至5 - 6分離各層，將水層用第三-丁基甲醚（卜Bu〇Me)萃取。將合併之有機層用NH4C1 和NaHC〇3等溶液連續洗滌，濃縮成殘渣。添加沉〗殿產物。將固體過濾及用冷^Bu〇Me洗滌並乾燥而產生2.4 克（68.5%)黃色固體。產物的NMR光譜與所需要之三環酮之參比者匹配。實例4 1^1^^二氫-1111-笨駢『5,61瑗庚『1，2-1)1吡啶-11-酮

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

n HE n n 一0,〒 ft IK IK9 n in ttn i^i ^ ·_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在室溫下，將三氟甲烷磺酸（63·2毫升，〇 71莫耳）和氣苯 (400毫升）中之磷醯氣（66·4亳升，〇71莫耳）之混合物攪歷1/2小時。添加氣苯（24〇亳升）中，Ν·苯基氣苯基）乙基>2-吡啶羧醯胺£溶液（12〇克；〇·36莫耳）。將混合物在nor加熱歷18小時，接著冷卻至5(rc。添加水 *24- 本紙張尺度顧 t (CNS)A4 (210 χ 297 ^Γ) 509680

Α7 一一__Β7_五、發明說明（22 ) 毫升），將雙相混合物加熱至8 0 °C歷1/2小時。將混合物冷卻至室溫，劇烈攪拌歷1 0分鐘，然後容許靜置歷1 0分鐘。將產物經由過濾而移出，分配在水（300毫升）與甲苯 (500亳升）間。將水相之pH値用10 M NaOH溶液調節至 1 0。100毫升之有機相經由在減壓下蒸餾而移出。添加木炭（5·5克），將混合物通過赛里特矽藻土墊而過濾。將溶液在眞空下濃縮至300毫升，添加150毫升之己烷。在過遽前，在附以攪拌下，將混合物冷卻至0-10°C歷1小時。將產物用100毫升，經冷卻之甲苯洗滌，然後風乾歷數小時。產量= 44.1 克（50.8%)。實例5 8-氯-5,6-二氫-11H-苯駢『5,61環庚吡啶-1KM (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^ 訂 - - --- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

將五氯化磷（95%，97·5克，0.45莫耳）添加至二氯甲烷（5〇〇 •25. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 ~-~^____ 五、發明說明（23 ) 霉升）中N-苯基_3_[2_(3_氯苯基）乙基]·2_吡啶羧醯胺生 (100克，0.30莫耳）的溶液中。將所產生之混合物在室溫下攪拌歷1小時。然後將氯化鋁（158 5克，119莫耳）加至混合物中，接著在室溫下攪拌歷丨小時。然後將溶液傾倒2 冰（500克）上，在冷卻至室溫前，將所產生之混合物加熱至回流歷1小時。將水相之pH値用1〇 M氫氧化鈉（7〇〇亳升）凋節至1 4及將其餘之懸浮液通過燒結之破璃漏斗而過濾。將所收集之固體用二氯甲烷（2X 100毫升）洗滌。分離^濾液的有機層並用1 M HC1洗滌（1 X 200+1 X 1〇〇毫升）。將有機層在眞空下濃縮成爲油，添加甲苯（1〇〇毫升），將混合物再次在眞空下濃縮。將油溶入甲苯（15〇亳升）中，添加木炭（3.5克）。將混合物通過赛里特矽藻土墊而過滤，接著添加己烷（100亳升）至濾液中。在過濾前，將混合物冷卻至0°C歷1小時。將所收集之產物在6〇°C下於眞空爐中乾燥過夜。產量：44.2克（61%)。 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝i丨— !訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t)

五、發明說明（24 ) 實例6

CI HNV (1)PCI5, CH2CI2

Cl N

(2) AICU

CI

Ci

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於20分鐘内，將二氯甲烷（6〇毫升）中之N_(4_氯苯基）_3_ [2-(3-氯苯基）乙基-2-吡啶羧醯胺（30克；〇〇81莫耳）之溶液逐滴添加至5。(：下，二氯甲烷（6〇毫升）中之五氯化磷 (95%，26.6克；0.121莫耳）之溶液中。將所產生之混合物在 5至1 0 °C下攪拌歷i小時，然後容許在3 〇分鐘内溫至室溫。於45分鐘内，將氯化鋁（431克，〇 323莫耳）分成四部份而添加同時維持反應溫度低於3 0〇C。將混合物攪拌歷i 小時，然後傾倒在冰（3〇〇克）上。將二氣甲烷經由蒸餾自混合物中移出’接著加熱其餘之水溶液至8 t歷1小時。 -27- 丄紙張尺度適用中關家標準（CNS>A4規格mo X 37公髮) -----—-- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7

=事：酸三釣鹽二水合物(7〇克；〇24莫耳)接著添加氫虱化鋼m(10M，140毫升雌至7。添加甲苯 (15〇党升），接著添加甲苯（50毫升）中之馬來奸（12〇克，〇.m莫耳）之溶&。將所產生之混合_拌歷⑽鐘及將水相之PH値用氫氧化鈉水溶液〇〇 M，6〇毫升）調節至Μ。將混合物加熱至7〇。(：並分離各相。將水相用甲苯（2χ9〇毫升）更進一步萃取及將合併之有機層用水（9()毫升）洗滌。 ΗΡπ分析顯示：95%的酮產物之溶液產量。將產物混合物自甲苯/己烷中再結晶而產生所需要之三環酮（丨3 %克， 71 %)係蒼白色固體。 ‘ 實例7

Br、，α PCIs/FeCb

、hT .0 NHPh 3 氣苯 -Cl 水 B卜經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將5克（85.5毫莫耳）之氯化鈉，20克（45.7毫莫耳）之醯胺 3和100亳升之氣苯加進配置有磁性攪拌器，溫度計和回流冷凝器之250亳升，三頸燒瓶中。將混合物在室溫及在氮氣中攪拌歷1 5分鐘。將1 6克（76.8亳莫耳）之PC15加至所產生之溶液中，同時保持溫度低於4〇°C。然後將反應混合物在30至35°C下攪動歷2小時。在添加15.6克（96.2毫莫耳）之 FeCh後，將反應混合物加熱至3 〇與3 5 間歷3小時，然後至8 0與8 5 °C歷大約1 8小時接著HPLC。將反應混合物冷卻至1 0與2 〇 °C間，添加5 0毫升之丙酮。將混合物攪動歷 •28- •溴名氫

· I I I I I I I · I I I 1 I I * 請先闕讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509680 A7 _____B7_ 五、發明說明（26 ) 1 5分鐘並緩慢傾倒入200亳升的3 0克（224毫莫耳）之D，L-蘋果酸的水溶液中。在室溫下攪拌歷1小時後，將產物使用 200毫升然後100毫升之EtO Ac連續萃取。將合併之有機層用200亳升之2 0克（149毫莫耳）的D，L-蘋果酸水溶液洗滌。將50毫升之丙酮。20亳升之MeOH和1 0毫升，48% HBr (8 8愛莫耳）落液添加至合併之有機層中。將混合物在4 5 °c 下攪拌歷2小時而完成水解然後使用冰浴冷卻至5至j 〇。(：。將沉澱過濾，用5 0毫升之丙酮洗滌及在2 5。(：下於眞空爐中乾燥而產生16.1克（82%)的環化產物。雖然本發明已連同上文中所特舉出之特定具體實施例予以敘述，但是對於通常精於該項技藝之人士，其許多更選，變型和變更特是顯然可見。所有此等更選，變型和變更思欲屬於本發明的要旨和範圍以内。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂i — !!备經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公爱）

Claims

509680

種製備下式（i)化合物之方法：

p卜其中R，R1，R2，113和R4獨立由下列各基中選出： H , Br , Cl，F，Cu烷基或Cb6烷氧基，此方法勺括： ^ (A)使具有下式之化合物

其中RA，RB，rc，獨立係由下列各基中選出： H，鹵素，Ci_6烷基或C卜6烷氧基，而R5是芳基或錐芳基；其中芳基為苯基、苄基或聚芳族環，未經取代或經由1至3個取代基所取代，該等取代基係各自選自下列所组成之群· C 1至C6 fe基’ C 1至C6燒氧基和_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(2i〇X297公釐)

申請專利範圍 —· 、及雜万基為具有一或兩個氮原子之5員或6員芳族 -fxm I ’與一種脫水劑起反應而產生具有下式之亞胺： Rb

(B)水解步騾（a)中所產生之亞胺而產生具有式⑴之化合物α 2·如申请專利範圜第1項之方法，其中rA，^，rC , rD和 RE獨立是H或自素，而R，Rl，R2，厌3和r4獨立是H， Br ， F或Cl 。 3·如申請專利範圍第2項之方法，其中R5是苯基，4_甲氧基苯基，4-氯苯基或3_氯苯基。 4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中尺，，反3和r4是 Η，而 R2是 C1。 5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中步騾係由使如申請專利範圍第1項之式（Π)化合物和脫水劑的反應混合物與由Lewis酸或過酸中選出之一種加成劑接觸而進行。 · 6·如申請專利範圍第5項之方法，其中脫水劑係由下列各化合物中選出：P2〇5，P2〇3 , P2〇3Cl4 , p〇cl3，pc“，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規袼(210x 297公釐) 509680 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 PC15，C6H5P(〇)Cl2，PBr3，PBr5，S0C12，SOBr2， C0C12 ’ H2S04，過酸及過酸酸酐，及加成劑係選自下列群組：A1C13，FeCl3，ZnCl2，A1Bi:3，ZnBi:2，TiCl4 , SnCl4，CF3S03H，

FS03H及HF/BF3 〇

裝 7·如申請專利範圍第6項之方法，其中脱水劑係由下列各化合物中選出：p2〇5，p2〇3Cl4，PBr3，PCi5 , P0Cl3 , c6h5p(o)ci2，（cf3so2)2o 及（cf3cf2so2)2o，及加成劑係選自下列群组：A1C13，ZnCl2，FeCl3，SnCl4 , ZnBr2 和CF3S03H。 8·如申請專利範圍第3項之方法，其中r!，&3和厌4是h , r 是Br，而R2是Cl。 9. 如申請專利範園第8項之方法，其中步驟（A)係由使如申請專利範圍第1項之式（Π)化合物和脫水劑之反應混合物與由Lewis酸或過酸中選出之一種加成劑接觸而進行。 10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中脫水劑係由下列各化合物中選出：P2〇5，p2〇3，p2〇3Cl4，P〇Cl3，pci3 , PC15 ’ C6H5P(〇)Cl2，PBr3，PBr5，S0C12，SOBr2， C0C12，h2so4，過酸及過酸酸酐，及加成劑係選自下本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公楚：) 50968C ABCD

六、申請專利範圍列群組：A1C13，Fe‘Cl3，ZnCl2，AlBr3，ZnBr2，TiCl4， SnCU J CF3SO3H ； S03H y-S03H FS03H和HF/BF3。 11. 如申請專利範園第1 0項之方法，其中脫水劑係由下列各化合物中選出：P2〇5，P203C14，PBr3，PC15，P0C13， C6H5P(0)C12，（cf3so2)2o及(cf3cf2so2)2o，及加成劑係由選自下列群组：A1C13，ZnCl2，FeCl3，SnCl4，ZnBr2和 CF3S03H。 12. 如申請專利範圍第3項之方法，其中R1和R3是H，R和 R4是 Br，及R2是 Cl。 13. 如申請專利範圍第1 2項之方法，其中步騾（A)係經由使如申請專利範圍第1項之式（II)化合物和脫水劑之反應混合物與由Lewis酸或過酸中選出之一種加成劑接觸而進行。 14. 如申請專利範圍第1 3項之方法，其中脫水劑係由下列各化合物中選出：P2〇5，P2〇3，P203C14，P0C13，PC13， PC15，C6H5P(0)C12，PBr3，PBr5，S0C12，SOBr2， C0C12，H2S04，過酸及過酸酸酐，及加成劑係選自下列群组·· A1C13，FeCl3，ZnCl2，AlBr3，ZnBr2，TiCl4， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐)

509680 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 SnCl4，CF3S03H

FS03H及HF/BF3 〇 15·如申請專利範園第1 4項之方法，其中脫水劑係由下列各化合物中選出：P2〇5，P2〇3Cl4，PBr3，PC15，P0C13， C6H5P(0)C12，（cf3so2)2o及（CF3CF2S02)20，及加成劑係選自下列群組：A1C13，ZnCl2，FeCl3，SnCl4，ZnBr2和 CF3S03H。 16· —種具有下式之化合物：

其中RA，RB，rc，r>re獨立係由下列各基中選出： H ’鹵素，Cu烷基或Cu烷氧基而R5是芳基或雜芳基’其中芳基為苯基、爷基或聚芳族環，未經取代或經由1至3個取代基所取代，該等取代基係各自選自下列所組成之群：CdG烷基，匕至匕烷氧基和齒

509680 A8 BB CS DS 六、申請專利範圍素；及雜芳基為具有一或兩個氮原子之5員或6員芳族 17.如申請專利範圍第i 6項之化合物，其中R5是苯基，4 -甲氧基苯基，4_氯苯基或3-氯苯基，及其中RA，RB， Rc，Rd和rB獨立係由η和鹵素中選出。 I8·如申請專利範圍第夏7項之化合物，其中RA , rB，0和 re每一者是η，而尺(：是c卜 19.如申請專利範圍第i 7項之化合物，其中RB，RD和11£是 Η，#是以而Rc是C1。 20·如申請專利範園第1 7項之化合物，其中RA和#每一者是Br，Rb*rd每一者是η而1?°是€：1。 21· —種製備具有式（ΠΙ)之化合物之方法··

(ΙΠ) 此方法包括：於有鈀觸媒存在下，使具有下式之化合物：

-6 - X 本紙張尺度遴用中國國家標準(CNS> Α4规格(210X 297公釐) 509680 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範園與NH2RS，一氧化礙，一種鹼及由下列各基中選出之一種醚起反應：CH3OCH2CH2OCH3 ; CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH3 及 CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3);其中 X 是 Η，B r， Cl或F而R5是芳基或雜芳基；其中芳基為苯基、芊基或聚芳族環，未經取代或經由1至3個取代基所取代，該等取代基係各自.選自下列所组成之群：（^至€：6 fe基’ Cl至燒乳基和_素，及雜芳基為具有一^或兩個氮原子之5員或6員芳族環。 »7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐)