TW501933B - Shaped bodies for use as implants in human medicine and method for the production of such shaped bodies - Google Patents

Description

501933 五、發明說明（1) 技術背景 本發明關 該成型體主 以聚胺基甲 製該成型體 先前技術 植入物及 因病而受傷 入物所代替 螺絲，盤等 植入物也可 或用以引流 此種軟的 為線或織物 帶與此植入 部位，而植 物是臨時性 酯基是可裂 小到可由體 緩慢分解。 植入物最 受而對組織 即’例如， 如牙齒用的 移植物 害時， 。植入 的形式 是軟的 某種體 但堅實 形可與 物缝到 入物則 的，由 解的， 内排出 此類植 重要的 無傷害 可代替 鈦螺絲 於作為人類及動物醫學用的植入物之成型體， 要係含釘、螺絲、盤、韌帶等。該成型體係含 1 3s為主之硬化聚合物材料。本發明亦一 之方法。 都是現在醫學界常用的。在人體或動物 又損告的器g ¥ 時或永久地由某種植 物可以是剛體（rigid)，也可以是針， ’此類植入物的材料一般是鈦，鋼等。 ’是例如管的形狀，此管用以代替靜脈 液，此類植入物一般是用熱塑料製成。 的植入物是由聚胺基甲酸酯材料構成， 韋刀帶缝在一起以修復破壞的韌帶。在韋刃 起後’天然組織會生長並修復破壞的 慢慢消失，被體液吸收^因之此種植入 於其聚合物鏈含適於水解的酯基，而此 而且是緊密排列的，水解後所餘的部分 及/或在體内被代謝，因而此植入物會 ^物於瑞典專利9 5〇4495-4號說明過: 是^物相容的，即，可為身體組織所接 性影響。植入物也必須有這樣的性質， 或支持損傷器官的功能。有些植入物， ’疋要永久使用的，在病人活著的時間

五、發明說明（2) 内一直要留於病 久性的，但 技術問題 在此類如 不是要永久 病人體内後 物取出後， 破裂無異。 金屬植入 這使鄰近組 使組織退化 長久以來 此種植入物 頭的彈性系 問題的解決 ‘體内。其他的植入物，其性曾& 在-段時間後可取出。 為雖則是永 螺絲’盤等的植入物方面，此類 留：病人體内的，在第一次手術將植入物= 而作第二次手術將植入物取出。而去 體内會形成腔，在新組織長成前此腔二 叫&滿新組織常需數月和數年之久。 物’如鋼及鈦，較人骨也有較高的彈性 A的正常負荷減低，結果使癒合不佳，有時並 即需要一種剛性植入物以聯接，例如，骨頭， 並不需要將來再作手術取出，其彈性系數與骨 數是相近的。 、 、上述問題已藉本發明解決，使第二次手術成為不必要 的，、作為釘’螺絲，盤，韌帶固定物等使用於人類醫學中 的成型體係由有酯鍵的聚胺基曱酸酯構成，而此酯鍵是可 於體内水解的’水解後所生成的片段小到可在體内再被吸

收’此成型體的特點是詞聚合物為網狀聚合物， I 脲基。 Μ 根據本發明，酯鍵應密切相鄰，致使完全水解後，水解 片段的分子量最大為1 50 0道爾頓，較佳是1 00 0道爾頓。 本發明還包括製造成型體的方法，此法的特點是將製成

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第6頁 501933 五、發明說明（3) 聚胺基甲酸酯網狀聚合物的起始物質引 型内以足夠的時間加埶至孰化、、w声U、 &取π蚊田^ …主痛化，皿度生成不變形的成型體； 該聚胺基甲酸酯含有可 ^旧％##^男了水解的§曰基，且基本上是無脲基 的。取後的无、化可於加熱爐内進行。 要ϋ f發：壓模成型體時’必須除去反應混合物中的 水，較仫疋用薄膜空氣蒸發或真空除去。 田但如需要本發明多孔的成型體時，可在熟化前加入控 量的水或其他成泡的物料。 根據本發明，在模内的熟化應在無催化劑的存在 70- 15CTC 進行。 但是，如果用催化劑，在模内的熟化應於3 〇 一 i 〇 〇進 行。卉多催化此反應的物質是已知的，例如，脂肪族及* 香族三級胺，有機金屬化合物，羧酸的鹼金屬鹽，紛等= 舉例而言，N-乙基嗎福啉，二月桂酸二丁基錫就是。此 外，介如此反應並催化此反應的化合物是，例如，三乙 胺。 根據本發明，起始物質混合物是由有異氰酸酯終端基的 線性預聚物及分支的多元醇構成，由異氰酸酯終端多元醇 預聚物與二元醇及/或多元醇構成，由二異氰酸酯與二元 醇及多元醇構成，或由聚異氰酸酯及二-或多元醇，或其 混合物構成。 根據本發明，適宜的是由二—或多元醇為來源的可分解 的酯基，此酯可以是單I旨，募酯或聚酯。 根據本發明，聚酯部分的二或多元醇較適宜是乙二醇，

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一乙_醇，丙二醇，14—丁烷二醇，聚乙二醇，寡及多四 =甲基氧化物二醇，甘油，三甲基醇丙烷，五赤韓醇，山 梨糖醇，木糖醇，甘油單烯丙基醚及三曱基醇丙烷單烯丙 基鱗。 根據本發明，酯基内的酸適宜的是包括己二酸，丁二 酸’戊^酸，馬來酸，富馬酸，雙—羧基甲基乙二醇，檸 樣酸’參-竣基甲基三甲基丙烷，雙—羧基甲基甘油。丁 本發明詳述 本發明程型體，如上所述，是由具特定性質的聚胺基甲 酸酯構成，此等特定性質包括有相當於身體需支稱或二替 的部分，如骨，的彈性系數的硬度，此成型體可水解，水 解後所產生的片段小到可被身體吸收。根據本發明，物料 也必須是生物相容的。 生產胺基甲酸酯的最重要的，但非唯一的，方法是以異 氰，酯與醇反應。約等量的二異氰酸酯與二元醇反應可^ 土=基曱酸自旨’而二異氰酸醋與多元醇反應可生成網狀 水5物。此類產物也可用聚異氰酸酯與二元醇或多元醇反 ^製得。本發明網狀聚合物主要包括二異氰酸酷及多元 醇。後者可用二元醇及多元醇混合物構成。 -0?0NH-Rl-NHC00_R2 —OOCNH_Ri_NHC〇〇 —v〇〇cnh_RiNhc〇〇一 水胺基曱酸酯以胺基甲酸基，_〇C〇NH〜， 苴 部分：衍生自二異氰酸醋的Ri基及衍生自二元醇或多：醇 的心分開。&是容許作最大構造選擇的基團。理喻上，显 氰酸_也可在大限度内變化，但實際上變化的數目有限、，

C:\Program Files\Patent\55453. ptd 第8頁 观933 五、發明說明（5) 在合成異氰酸g旨上有困難。結果是，實際上只能使用 商業上可購得的異氰酸酯。 匕h源自二元醇或多元醇，且必需含根據本發明可水解的 S曰基。酯基的數目必須大到完全水解後所生成的片段小於 1 50 0的下限。所用的二元醇或多元醇可以是募—或聚酯， f組成也可有變化。二元醇或多元醇成分可以是二元醇或 夕元醇的混合物。二元醇及酸成分也可在大限度内變化， 並可以是二元醇及/或多元醇的混合物。Ri内也可有酯 基。 h聚酯部分内的可用的二元醇及多元醇可以是乙二醇， 二乙二醇，丙二醇，L 4_ 丁烷二醇，聚乙二醇，寡-及多 四亞甲基氧化物二醇，甘油，三甲基醇丙烷。 h i旨/聚酯部分内可用的二鹼性或多鹼性酸是，例如， 己二酸，丁二酸，戊二酸，馬來酸，富馬酸，雙—羧基甲 基乙一醇，持'檬酸，參-叛基曱基三甲基醇丙烧，雙-幾基 甲基醇甘油。 士 ^要的是，起始混合物中的物質須是在發生網狀的溫度 時是可混合的。如若不然，會形成不均勻的產物。起始混 合物可由線性預聚物與分支的多元醇混合物構成，由多元 醇預聚物與二元醇及/或多元醇混合物構成，由二異氰酸 醋與二元醇及/或多元醇混合物構成，或由聚異氰酸醋與 二元醇或多元醇混合物構成。 、，成型體的生產是藉混合起始物質在將起始物質引入模内 亚於膜内加曰完成。模可按所需終產物成型，例如，製成

501933 五、發明說明（6) 螺絲或盤，或是製成 生產半成品的技術即 成連續性的棒。 根據本發明，重要 料’須除去反應混合 層蒸發器内混合達成 合後但在熟化前處理 混合物所有殘留的水 如果需要多孔的物 制里的水或其他成泡 週知的。除了水外， 物’或其他化合物， 的大小，開放泡與密 由於植入物會在人 解’非.常重要的是不 以較佳是，三向量網 可釋出的催化劑之助 明’在異氰酸酯基與 狀物内有催化劑如三 3 0 - 1 0 〇 〇c。 半成品再作機械加工，如切，使用。 斤明拉坏（Pul trus ion)，以此法可製 的是，如果目的 物中所有的水。 ’或藉將混合物 達成。藉了真空 分’在反應中可 料（多孔的塑料） 的物料製成。此 也可用低溫沸騰 作為成泡劑。如 閉泡的比例，等 或動物體内長時 能釋出毒性或不 狀物的製造，即 完成。所以模型 备基反應時應為 乙醇胺時，此溫 是要製 這可藉 在此種 對薄膜 能有氣 ，此種 法是成 的溶劑 何調整 等，是 間留置 利於身 模型内 内的溫 得均勻 將混合 蒸發器 的作用 泡形成 物料可 泡塑料 及偶氮 泡的數 週知的 ’並在 體的物 的熟化 度，根 的物 物在薄 内於混 可除去 〇 藉加控 技衝所 化合 * ’泡 約 7 0 -1 5 0 t 度可較低， 例 —熟化時間可在大限度内變化，此視化合物的反應性而 定，可由數分鐘至一天以上。混合物留於模型内的時口 月匕疋成型體成為其最終的形狀並可由模型内取出所需的 間’進一步熟化可在加熱室之類的地方完成，這樣模型^寺

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501933 五、發明說明（7) 〜-^ 可重複使用。 然而，如果催化劑能滿足生物相容性的要求，起始物^ 内也可用催化劑。此種催化劑可包括—甲基嗎福^。 催化劑時應特別小心，因為植入物是要用於活人。所以較 佳是以非催化劑反應，或者催化劑是只在網狀物内反應。x 此時，含催化劑殘餘物的片段必須是在水解後無毒性二。 如前所述’此網狀聚合物的分解主要發生在酯鍵的水 解。網狀物内的每一交聯點都有此種酯基，致使水解片段 主由低分子物質構成。如果寡—或聚酯是聚合物的一部 刀’則也會產生一—或多酸及二-或多元醇。可以理解到， 這類物質是可以被代謝成二氧化碳和水被排出體外的。較 大的片段經由尿及/或糞便排出。所以，重要的是，分子 量必須低到此類物質能通過身體的膜。

實例： N 1·將18.82克由二環己基甲烧二異氰酸酯d MDi) 及聚己内酯（分子量530克/莫耳）所製的預聚物在真空下於 薄膜蒸發器内於8 0 °C脫水3小時。然後，加1 3 7克2 -乙基 - 2 -(备基曱基）- 1，3 -丙烷二醇。混合後再於8 〇。〇去水3 〇分 鐘。將此均質混合物批量稱入錐形模型内，於丨2 〇加熱 20分鐘。所得錐狀體之硬度為7〇蕭氏D級（81^〇1^ D)。 2·將8.25克三曱基醇丙烷之分支的聚酯多元醇，己二酸 及羥基當量為229克/莫耳的二乙二醇與3 ·〇 3克六亞甲基二 異氰酸i旨在真空下於薄膜蒸發器内於9〇r混合^分鐘，製 得均質混合物。將此混合物稱Λ錐體模型内，加熱直

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501933 五、發明說明（8) 120 C 20小時。產物之硬度為4〇簫氏D級（Shore D)。 3·將用14·95克4,4’-二苯基曱烷二異氰酸酯（11)1)及聚 己内酯（分子量530克/莫耳）所製的預聚物在真空下於薄膜 蒸發态内於8 0 C脫水3小時。然後，加1 · 2克無水甘油。現 合後再於8 0 t：去水1 〇分鐘。將此均質混合物稱入錐形模型 内，於80 °C加熱3小時。所得錐狀體之硬度為7〇蕭氏D級 (Shore D) 〇

4·將15. 72克用二環己基甲烧-4, 4，一二異氰酸酯（H MM)及聚己内醋（分子量530克/莫耳）所製的預聚物在2直* 下於薄膜蒸發器内於90 °C脫水3小時。钬尨a， 4。+ τ 热後加1 · 4 7克三乙 醇胺，再繼續於90。(：去水30分鐘。將此均質混 形模型内’於10(TC熟化20小時。所得錐狀

蕭氏D級（Shore D)。 心咬度马bU —本發明並不限於上述具體實施例’⑥是可於此專利申請 .範圍内作各種不同的變化。

Claims (1)

1. ':々’ 美j 87118084_fP年 7 月’〕曰： 修正___ 六、申請專科苑菌一 ‘… ' ':.】 1 . 一種作為釘、螺絲、盤、韌帶固定物等用於人醫學的 植入物的成型體，其由具可於人體内水解的而且水解所產 生的片段小到可被人體再吸收的酯接頭的聚胺基甲酸酯構 成，其特點在於該聚合物為基本上無 基的網狀聚合物， 該酯接頭被置得這樣近而使得水解片段之分子量最高為 1 5 0 0道爾頓（Da 11 on )，該可水解的酯基係源自二元醇或多 元醇，其可為單酯、募-或聚酯，該聚酯部分内的二元醇 或多元醇是乙二醇、二乙二醇、丙二醇、1,4- 丁烷二醇、 聚乙二醇、募-或多四亞甲基氧化物二醇、三甲基醇丙 烷、五赤蘚醇、山梨糖醇、木糖醇、甘油單烯丙基醚、三 甲基醇丙烷單烯丙基醚，該酯基内的酸包括己二酸、丁二 酸、戊二酸、馬來酸、富馬酸、雙-羧基甲基乙二醇、擰 檬酸、參-羧基甲基三甲基丙烧、雙-羧基甲基甘油。 2. 根據專利申請範圍第1項之成型體，其特點在於此酯 接頭被置得這樣近，致使水解片段之分子量最高為1 0 00道 爾頓。 3. —種生產根據專利申請範圍第1或2項之成型體的方 法，其特點在於將製造含有可水解的酯基及基本上無 基 的聚胺基甲酸酯的網狀聚合物的起始物質的完全混合物引 入適宜的模型内並於模型内以熟化溫度加熱足夠長的時間 製成成型體。 4. 根據專利申請範圍第3項之方法，其特點在於，為製 造緊密體，將水自反應混合物中除去。 5. 根據專利申請範圍第3項之方法，其特點在於，為製

   O:\55\55453.ptc 第14頁 501933 _案號87118084_>年9月 曰_^_ 六、申請專利範圍 造緊密體，藉由薄膜蒸發器及真空除去反應混合物中之 水。 6.根據專利申請範圍第3項之方法，其特點在於，在製 造多孔體時，加控制量的水或其他成泡（c e 1 1 - f 〇 r m i n g)物 料。 7 .根據專利申請範圍第3項之方法，其特點在於，於模 型内的熟化是在無催化劑之存在下於70-150 °C進行。 8. 根據專利申請範圍第3項之方法，其特點在於，於模 型内的熟化是在有催化劑之存在下於3 0 - 1 0 0 °C進行。 9. 根據專利申請範圍第8項之方法，其特點在於該催化 劑為三級胺。 1 0 .根據專利申請範圍第8項之方法，其特點在於該催化 劑為N -甲基嗎福 。 11.根據專利申請範圍第3項之方法，其特點在於，起始 物質混合物是由有異氰酸酯終端基團的線性預聚物與分支 的多元醇構成，由異氰酸酯終結的多元醇預聚物與二元醇 及/或多元醇構成，由二異氰酸酯與二元醇及/或多元醇構 成，或由聚異氰酸酯與二元醇或多元醇或其混合物構成。

   O:\55\55453.ptc 第15頁