TW483892B - A process for making n-(4-fluoropheny1)-n-(1-methylethy1)-2-[(5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazol-2-y1)oxy]acetamide using an aprotic, aromatic solvent - Google Patents

Description

483892 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明之技術領域 本發明之領域係乙醯胺除草劑之合成。更具體地 說，本發明涉及製備、回收和分離N-(4-氟苯基)-Ν-(1-甲 基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1，3, 4-嗔二嗤-2-基)-氧基]乙醯胺 的方法。 發明背景 已知一些通式為R-〇-CIKR1)-CO-N(R2)(R3)的唑基氧 基羧酸的醯胺和雜芳基氧基乙醯胺具有除草活性（參見 USP4,756,741 和 5，101，034)。USP5，101，〇34 公開 了一類 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 c請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) •i 特定的雜芳基氧基乙醯胺，即具有除草活性的噻二唑乙 醯胺。此類噻二唑乙醯胺是藉由使噻二唑砜與羥基-N-乙 醯基苯胺在丙酮中反應而製備的。和本發明特別相關的是已經 公開的製備N-甲基-2-[(5-(三氟甲基)-1，3,4-嗔二嗤-2-基)-氧 基]-N-乙醯基苯胺的合成步驟。根據該合成步驟，使2-（甲 基續醯基）-5-（三氟甲基）-1，3, 4-喧二唾與N-甲基-2-羥 基-N-乙·基苯胺、碳酸卸和四乙基溴化銨進行反應，丙 酮被用做反應溶劑，在20°C-25°C下反應20小時。過濾 出不溶解的鹽並用丙酮洗滌。真空除去濾、液中的溶劑， 將得到的殘餘物溶於乙醚，用稀鹽酸洗滌、乾燥和過 濾、。在除去渡液的溶劑後由油性殘餘物結晶出終產物。 報告的產率大約為90%。 USP4, 756, 741 和 USP4, 645, 525 公開了 N-甲基-2-[(5-

(三氟曱基H，3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙醯基苯胺的合成 _"3" ___87425A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐)' A7 —__ _ ___ B7 五、發明説明（2 ) 方法。按照此方法，N-曱基-2-羥基-N-乙醯基苯胺與二甲 亞砜和氧化鈣在50°C反應1小時，然後在反應混合物中 加入5-溴-2-(三氟甲基）-i，3,4-噻二唑，該混合物於50 °C攪拌40小時。之後將混合物傾入水，沉澱的油用二氯 曱烷萃取。蒸出二氯甲烷後以大約90%的產率得到目的 產物。 USP4,585,471公開了製備2-[(5-(三氟甲基）- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1，3，4-噻二唑-2-基）-氧基]乙酸N-醯基-2-乙基哌啶和 2-[(5-(三氟曱基)-1，3, 4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酸N-醯基-2-甲基哌啶的合成圖和方法。按照此合成方法，N-醯基-乙基哌 啶化合物是在有叔丁醇鉀存在下，於20-30°C使N-(羥基 乙醯）-2-乙基哌啶與2-氣-5-(三氟甲基）-1，3, 4-噻二唑 在叔丁醇中反應3小時而製備的，N-醯基-甲基哌啶化合 物是在有氫氧化鈉存在下，使N-(羥基乙醯）-2-甲基哌 啶與2-氯-5-（三氟甲基）-1，3, 4-噻二唑在甲苯中反應而 製備的。在兩種情況下，均可以藉由將反應混合物用鹽 酸酸化、乾燥、除去溶劑和結晶來回收終產物。報告中 目的產物的產率為66%(乙基喻咬）和54% (曱基喻咬）。 USP 4, 968, 342 和 USP 5,090,991 公開了 N-(3-氯苯 基）-N-(l-曱基乙基）-[(5-(三氟甲基）-1，3, 4-噻二嗤-2-基）-氧基]乙醯胺的合成方法。按照此方法，使2-(甲基 石黃醯基）-5-(三氣曱基）-1，3,4-σ塞二ϋ坐溶於丙_，並使具 與Ν-(3-氣苯基）-Ν-(I -曱基乙基）-2-經基乙酿胺在氫氧 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 483892 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 化納和水存在下，於-2〇。〇反應3小時。在反應混合物中 加入水，藉由結晶以85%的產率得到終產物結晶。 由此可知，製備乙醯胺除草劑的已知方法的產率低 (54%-85%)，反應時間長（20-40小時），或者使用的溶劑 (丙酮）有問題。因此，在此領域仍然需要製備能夠避免 現有技術中存在的問題的這類除草劑的實用方法。 發明概述 本發明提供了製備N-(4-氟苯基）-Ν-(1-甲基乙基）-2-[(5-(三氟曱基）-1，3, 4-噻二唑-2-基）-氧基]乙醯胺的 方法’該方法包括以下步驟：（a)使2-(甲基磺醯基）-5- (三氟甲基）-1，3,4-噻二唑（“TDA-石風”）與N-(4-氟苯 基）-N-(l -甲基乙基）-2-經基乙醯胺和水性驗在非質子的 芳族溶劑存在下反應，形成水相和有機相；（b)分離各 相；和（c)由有機相中回收n-(4-氟苯基）-N-(1-甲基乙 基）-2-[(5-（三氟甲基）-1，3, 4-噻二唑-2-基）-氧基]乙醯 胺。溶劑較佳為曱苯、二甲苯、異丙苯或莱，更優選甲 苯；水性鹼優選是水性鹼金屬碳酸鹽或水性鹼金屬氫氧 化物，其中的鹼金屬是鈉。最優選的水性鹼是水性氫氧 化鈉。 由於使用了鹼，水相的pH達到約11至約14，更優 選pH為約13。2-（甲基磺醯基）-5-(三氟甲基4-噻 二唑與N-(4-氟苯基）-Ν-(1-曱基乙基）-2-羥基乙醯胺在 溶劑中的反應是在大約〇°c至大約30°c，優選在大約5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11

483892 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) °C至大約15°C進行。2-(甲基績醯基）-5-(三氟曱基）-1，3, 4-噻二唑與N-(4-氟苯基）-N-(l-甲基乙基）—2-羥基 乙酿胺的摩爾比為大約1 · 5:1至大約1:1. 5，優選大約1 ·· 1。溶劑與2-(甲基磺醯基）-5-（三氟甲基）4,3, 4一噻二唑 的摩爾比為大約1:1至大約5:1。 在一個具體例中，使用了驗的本發明的方法還包括 在相分離之前將水相酸化的步驟。水相被酸化為pH大約 2.0至大約6.0，優選酸化至pH大約為3.0至5.0。反 應混合物用鹽酸或硫酸處理。可將反應混合物加熱至溫 度為大約10 C至大約80 C ’過慮’分離水相和有機相。 通過下述方法回收N-(4-氟苯基）-N-(1-甲基乙基）_2一 [(5 -（三氟甲基）-1，3,4-噻二唑-2-基）-氧基]乙醯胺：酸 化有機相，蒸汽蒸餾或真空蒸顧除去有機相中的溶劑以 形成溶融的母液混合物，並從溶融的殘餘物中分離N- (4-氟苯基）-Ν-(1-甲基乙基）-2-[(5-（三氟^甲基）—1，3, 4一 噻二唑-2-基）-氧基]乙醯胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在一個優選具體例中’製備N-（4-氟笨基）—n一（1—甲 基乙基）-2-[(5-(三氟甲基）-1，3, 4-嗔二唾-基）—氧基] 乙醯胺的方法包括以下步驟：在一反應容器中，加入2一 (曱基磺醯基）-5-（三氟甲基）-1，3, 4-嗔二唾的甲苯溶液 和N-(4-氟苯基）-N-(l -甲基乙基）一 2-經基乙·胺的甲 苯溶液，將反應混合物冷卻至約0°C-5°C，加入氯氧化 鈉水溶液，使反應混合物在大約5°C至大約1g @ -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ；297公釐） ~^ --- 五、發明説明（ A7 B7 1-約3小時以形成pH為大約U至大約14的水相、鹼性 混相和有機相，酸化水相，將各相加熱至約ι〇—約2〇 C，過濾反應混合物，分離各相，從有機相中分離出 (4-氟苯基）-N-(卜甲基乙基）-2-[(5_(三氟甲基）—，3,卜 σ塞二哇-2-基）-氧基]乙醯胺。 I.本發明 本發明涉及合成，回收和分離除草劑N—(4—氟苯 基）-N-(1-甲基乙基）—2—[(5-(三氟甲基）—丨，3, 4—喧二唾— 2-基）-氧基]乙醯胺的方法。合成方法包括在非質子的芳 族溶劑存在下使2-(甲基勒5—(三氟甲基）—i 3, 4— 喧二唾與N—(4-1苯基）—N-(1—f基乙基）—2—祕乙酿胺 和氫氧化鈉水溶液進行反應的步驟。通過酸化，接著進 行的相分離和由有機相巾除去㈣可喊得到所形成的 N-(4一氟苯基）—N—(1—甲基乙基）-2-[(5-（三氟甲基）一 1，3,4-噻二唑-2-基）-氧基]乙醯胺。 11·應用非質+的 請 先 閲 讀 背 面 意 事 項 再 寫 本 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基乙基）-2-「（5-< 乙醯胺的方法 基）-Ν-Π - D-1，3. 4-噻二唾-2-篡 製備N-(4-1苯基）—N—(卜曱基乙基）—2—[(5—(三氣甲 基）1’3’4噻一唑—2—基）—氧基]乙醯胺的方法包括在非 質子的芳族溶劑中使2-(曱基項醯基）—5—(三氟甲基）— 1，3,4-喧_讀N〜(4—氟苯基）_N—(卜甲基乙基）—2—經基 ^張尺度適用中國 483892 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 乙醯胺進行反應的步驟。所述溶劑優選的是曱苯、二甲 苯、異丙苯或莱，最優選甲苯。 在本發明的方法中使用的2-（曱基磺醯基）—5—(三氟 甲基）-1，3, 4-σ塞二17坐（"TDA-石風π )與 N-(4-氟苯基）一Ν-(ι — 甲基乙基）-2-羥基乙醯胺（"FOE-羥基π)可用各種方法製 備，製備TDA-艰的優選方法可見於同時提交的，題目為 ’’用過棚酸鹽或過碳酸鹽使硫化物進行經控制之氧化合成 亞砜類化合物π，’’用鉬或鎢催化劑使2-（甲硫基）一 5一（三 氟甲基）-1，3, 4-11塞二σ坐氧化合成2-（甲基石黃醯基）一5—(三 氟曱基）-1，3,4-噻二唑π，和’’用乙酸使2-（甲硫基）一5一 (二亂曱基）-1，3，4-嗔^一唾氧化合成2-（甲基石夤酿基）一5一 (三氟甲基）-1，3, 4-喧二嗤的方法’’的美國專利申請。製 備FOE-羥基的優選方法可見於同時提交的，題目為，，用 水性鹼使N-(4-氟苯基）-2-羥基-N-(1-曱基乙基）乙醯胺 乙酸醋轉化成N-(4-氣苯基）_2-經基(1-甲基乙美）乙 醯胺"，”用甲酸鈉製備N-(4-氟苯基）-2-羥基一N—(1 一甲基 乙基）乙醯胺的方法π，和”用水和溶劑使N-(4-氟苯美）一 2-羥基-N-(l-甲基乙基）乙醯胺乙酸酯轉化成ν—(4—氧苯 基）-2-羥基-N-(l-甲基乙基）乙醯胺"的美國專利申請。 這5篇專利申請公開的内容都引用作為本發明的參考。 2-（甲基磺醯基）-5-（三氟甲基）一；[，3,4一噻二唑與Ν—(4一氟 苯基）-Ν-(1-曱基乙基）-2-羥基乙醯胺的摩爾比為大約 1 · 5:1至大約1:1 · 5，優選大約1:1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11

483892 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 當溶劑中不含有TDA-碾和F〇E—羥基時，將該溶劑加 入反應混合物。溶劑（如甲笨）與TDA_砜或F〇E—羥基的摩 爾比為大約1:1至大約5:1。溶劑的摩爾量相對於TDA一 砜或FOE-羥基最好是過量的。反應優選使用純化的反應 物，正如下文實施例中所述，使用高純度的ΤΜ一砜和 FOE-羥基會提高N-(4-氟笨基）—N_(卜甲基乙基2—[(5一 (二氟甲基）-1，3, 4-噻二唑-2-基）-氧基]乙醯胺的純度和 產率。優選TDA-砜的純度高於大約95%Α·丨·，更優選高 於大約97.5U. I.，甚至更優選高於大約99 0%Α1·;優 選FOE-經基的純度高於大約94 〇%A I•，更優選高於大 約96·0%Α·Ι·，甚至更優選高於大約98 〇%A1•，最優選 高於大約99· 〇%Α· I.。 TDA^風和FOE-羥基的反應通常在相對較低的溫度下 進行’優選的反應溫度是約0°C至約30°C，更優選的反 應溫度是約〇°C至約15°C，最優選約0°C至約5°C。 I —個優選的具體例中，反應是在水性的鹼存在下 進行的。可列舉的優選的水性鹼是水性鹼金屬氫氧化物 和碳酸鹽。水性鹼金屬氫氧化物和碳酸鹽是本領域已知 的，可列舉的優選的鹼金屬是鉀、鈉和鋰，鈉是最優選 的。水性鹼（如氫氧化鈉）與主要反應物（如TDA-砜和 FOE-經基）的摩爾比為大約ι:1至大約2:1，優選大約 1· 25:1至大約1. 75:1。水性驗以氫氧化物或破酸鹽水溶 液的形式力u入反應混合物。優選的驗金屬氫氧化物或碳 -9- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇x 297公董） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

B7 五、發明説明（8 ) 酸鹽溶液的濃度（重量比）是大約20%至大約，更優選 的鹼濃度（重量比）是大約25%至大約50%。 可以把水性鹼一次加入，或在延長的時間内分批加 入。當驗是在大約1小時至大約3小時的時間内緩慢地 加入時，可提高所形成的N-(4-氟苯基）—N-(1—甲基乙 基）-2-[(5-(三氟甲基）-1，3, 4-嗟二唾—2-基）—氧基]乙醯 胺的產率和純度。在加鹼的整個時間内，槐摔TDA—碼和 FOE-經基的混合物。 在一特別優選的具體例中，本發明的方法包括在反 應容器中加入2-(曱基磺醯基）—5—(三氟甲基M，3, 4一噻 二唑的甲苯溶液和N-(4-氟苯基）(卜甲基乙基）\2—羥 基乙醯胺的甲苯溶液㈣成反應混合物，將反應混合= 冷部至約0°C-5°C，用1至3小時的時間緩慢加入氫氧 化鈉水溶液，並使反應混合物在大約〇。〇至大約5C>c下保 持約1-約3小時。 , 使用足夠量的驗以使水相的pH提高到約u約14， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 最好是把pH提高到約12_約14。確定為提高pH所需具 體鹼量的方法是現有技術中已知的。 本發明的方法還包括回收N_(4—氧苯基）_n_(卜甲基 乙基）-2-[(5-(三氟甲基）_!，3, 4_喧二唾基氧基]乙 醯胺的步驟。此回收可餘何已知的回收方法完成。優 選如下所述地用酸進行时。本發日月的方法以大於約 9〇%的產率（以勝艰或f〇e-經基為基礎計算）和超過 483892 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（9 ) 90%Α· I·的純度製得了 n-(4-氟苯基）-N-(l-甲基乙基）-2-[(5-(二氣甲基）-1，3,4-σ塞二唾-2-基氧基]乙酿胺。 ILL相分離之前藉由醢化回收Ν-(4-氟茉基）-Ν-Π-甲某 _g^)-2-[(5-(三氟甲基）-1, 3, 4-噻二唑-2-基）-氣某1乙 醯胺 在一特別優選的具體例中，按照包括下述步驟的方 法製備和回收N-(4-氟苯基）-Ν-(1-甲基乙基）-2-[(5-(三 氟曱基）_1，3,4-喧二嗤-2-基）-氧基]乙醯胺：在反應容 器中加入2-(甲基磺醯基）-5-（三氟甲基）-1，3,4-噻二唑 的甲苯溶液和N-（4-氟苯基）-N-(l-甲基乙基）-2-羥基乙 醯胺的甲苯溶液以形成反應混合物，將反應混合物冷卻 至約0°C-5°C，加入氳氧化鈉水溶液，並使反應混合物 的溫度在大約0°C至大約15°C下保持約1-約3小時，從 而得到反應產物。 在分離FOE終產物之前將反應混合物轉化成酸性pH 可能有利。根據此實施方案，在相分離之前用酸處理各 相。優選將pH降低到大約2.0至大約6.0，更優選降低 到約3. 0至約5. 0。 通過用適當數量的無機酸處理反應混合物來完成酸 化。確定所需酸量的方法在本領域是已知的，主要依賴 於所使用的酸。適當的無機酸包括硫酸、鹽酸和硝酸。 鹽酸和硫酸是最優選的。酸化之後分離各相，如上文第 III部分所述繼續本發明的方法。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公襲) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 州892

氧基乙醯胺的分離 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（10 ) 含有F0E終產物，即N-(4-氟苯基）-N-(l-甲基乙 基）-2-[(5-（三氟甲基）-1，3, 4-噻二唑-2-基）-氧基]乙醯 胺的有機相被酸化至pH大約為1· 5至4· 5，更優選至pH 大約為1· 5至3· 0，甚至更優選至pH大約為1. 5至 2· 5。確定酸化有機相所需酸量的方法在本領域是已知 的。通過在有機相中加入濃無機酸完成酸化。適當的無 機酸疋鹽酸、硝酸和硫酸，硫酸是最優選的。優選硫酸 的濃度是約70%(重量）。 用本領域已知的的任何方法都可以從酸化的有機相 中回收N-（4-氟苯基）-n-(1-甲基乙基）—2—[(5-（三氣甲 基）1’3,4-喧一唾-2-基）-氧基]乙醯胺。這些回收方法 的實例包括成片（flaking)、蒸餾、萃取和結晶，優選的 回收方法是如下文所述的成片。如下文實施例所述，用 酸化的方法回收使產率超過大約90%。 IV.N-C4- 另一方面，本發明提供了一種分離N—(4—氟苯基）一 N-(1-甲基乙基）—2—[(5一（三氟曱基）—^，扣噻二唑—2— 基）-氧基]乙醯胺的方法。按照該方法，將用任何方法得 到的N-(4-氟笨基）—N—u_f基乙基）—2-[(5—(三氟甲基）〜 1，3, 4噻一唑-2-基）—氧基]乙醯胺溶解於或懸浮於非質 子的芳族溶劑如甲笨中，並將它們從曱苯中分離出來。、 分離通常是把溶劑由N—(4—氟苯基）—N—(卜甲基乙基）冬 ί紙張尺度適用中關家 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 483892 A7 B7 五、發明説明（η ) [(5-(三氟甲基）-1，3, 4-噻二唑-2-基）-氧基]乙醯胺的溶 液中除去，從而得到無溶劑的產物。融化產物，使融化 的產物在固體表面上展開並結晶。 用本領域已知的任何方法均可以將溶劑由溶液中除 去。一種優選的去除溶劑的方法是蒸發。最好是用真空 裝置在負壓下進行蒸發。蒸發通常在大約60°C至大約85 °C的溫度下進行。然後將融化的產物在固體表面上展開 成薄層，冷卻至大約20°C至約30°C (室溫），保持此溫度 直到結晶完成。產品在冷卻的固體表面上結晶成聚集的 碎片。 下面的實施例說明了本發明的優選實施方案，但是 不以任何方式限制本發明的申請專利範圍和說明書。 實施例1 N-（4-氟笨基）-Ν-(1-曱基乙基）-2-「（5-(三氟 甲基）_1，3, 4-口塞二0坐-2-基）-氧基1乙醯胺（Fluthiamide) 的合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在反應容器中加入乾燥的FOE-羥基、乾燥的TDA-砜 和再循環使用的曱苯，在一定時間内緩慢地加入氫氧化 鈉，並將反應混合物加熱一定的時間。反應條件按照下 表所示變化： 甲苯/FOE-羥基的摩爾比 5. 90-6. 60 TDAS/F0E-羥基的摩爾比 1. 00-1. 15

NaOH/FOE-羥基的摩爾比 1. 25-1. 75

NaOH濃度（重量百分數） 25-50 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 483892 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（l2

NaOH的加入時間 1-3小時

反應溫度 5-15°C 反應時間 1-3小時 實施例 2用酸回收Fluthiamide 用酸回收實施例1的產物Fluthiamide。在實施例1 的反應混合物中加入工業用水和硫酸（70%)以達到所需的 pH值。調節溫度，過濾混合物，分離各相。 上述反應和相分離步驟得到了 fluthiamide於甲苯 中的酸性有機混合物。可通過兩種不同的方法分離 fluthiamide。第一種方法是用分批常壓蒸汽蒸餾的方法 除去甲苯，得到溶融fluthiamide在水中的混合物。通 過酸化、過渡和乾燥分離出fluthiamide。此方法得到 的fluthiamide的平均A. I.為大約92%。 第二種方法是用分批常壓蒸汽蒸餾的方法除去甲 苯，得到熔融fluthiamide在水中的混合物。分離出底 部的重相，通過成片由重有機相中分離出 fluthiamide。此方法得到的fluthiamide的平均A. I.為 大約88%。 實施例3 N-(4-氣笨基）-N-( 1-曱基乙基）-2-「（5-（三氟 甲基）-1，3, 4-噻二唑-2-基）-氧基1乙醯胺（Fluthiamide) 的合成 在第二系列研究中，用下述方法製備 f luthiamide :在反應容器中加入乾燥的FOE-經基、TDA- -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

訂 483892 A7 B7 五、發明説明（I3 ) 砜的甲苯溶液和循環使用的甲苯，在一定時間内緩慢地 加入氫氧化鈉，並將反應混合物加熱一定的時間。反應 條件如下表所示： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲苯/F0E-羥基的摩爾比 6.00 TDAS/FOE-34Z基的摩爾比 1.00-1.03 NaOH/FOE-羥基的摩爾比 1.30-1.35 NaOH濃度（重量百分數） 50wt.% NaOH的加入時間 3小時 反應溫度 10-15°C 反應時間 0-1小時 如下所述進行fluthiamide的回收。 實施例4 用硫酸回收 根據這種熱硫酸法，向實施例3 的反應混合物中加 入軟水和70%硫酸。分離各相的條件歸納在下表。 H2O/FPE-經基的重量比 1. 10 相分離的 PH2.5 相分離溫度 70°C 過濾、 是 模式 連續 保留含 fluthiamide 的甲 苯相用於分離 fluthiamide。中和含硫酸的水相並將其送入廢水係統。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實方fe你J 5 用固4匕〉去分離Fluthiamide 將實施例4得到的有機相用於分離Futhiamide。在 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 —--- —_ B7 五、發明説明（u ] ~~~~ '~^^〜 填充柱採用連續的常壓汽提法從各相中除去甲笨。將甲 苯再循環到TDA-磾和fiuthiamide的反應中。在除去甲 苯之後，以熔融fluthiamide/含水混合物的形式留下了 fluthiamide(瓶底，重相）。通過在一盤中固化由底部的 重相中得到fluthiamide。 宜座例6在相分_前用酸製備fluthiamide 具體例1 將 0.25molTDA-砜，（K25molF0E-羥基和 1·〇85πιο1 曱 苯一起混合並冷卻至5°C。以重量百分濃度4〇%溶液的形 式在反應混合物中加入〇· 3mol氫氧化鈉，加入時間1小 時。使反應混合物的溫度在5°C和1〇。〇之間保持約2小 時。用重量百分濃度為10%的鹽酸酸化得到的反應混合 物，使pH為5· 0。分離水相和有機相。水相用甲苯萃 取，將甲苯萃取液加入有機相。在除去曱苯之後用成片 法分離出最終產物fluthiamide。按照此方案，得到的 fluthiamide 的純度為 97· 1%Α· I.，淨產率 99〇/〇。 具體例2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將17mol甲苯、3molTDA-砜和3m〇lF0E-羥基一起混 合並冷卻至5°C。在混合物中加入45〇ml重量百分濃度 為25%溶液的氫氧化納水溶液，加入時間1小時。在反 應混合物中加入大約270ml水和85· 8g硫酸溶液（重量百 分濃度為70%)以使pH值由13減低到2. 8。然後將反應 混合物加熱至45°C，並在此溫度下保持15分鐘。授拌 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 483892 Α7 Β7 五、發明説明（15 ) 反應混合物，在65°C加熱大約分鐘。在反應混合物 中加入50ml水並加熱至85°c。2小時後，過濾反應混合 物，分離水和有機相，從有機相中除去甲苯，用成片法 分離fluthiamide。按照此具體例，得到的fiuthiamide 的純度為99· 3%Α· I ·，淨產率99 6%。 具體例3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將3mol曱本、〇· 5molTDA-石風和〇· 5molFOE-經基一起 混合並冷卻至5t：。在混合物中加入96g氫氧化鈉（以重 量百分濃度為25%的溶液形式加入），加入時間1小時， 同時使反應溫度保持在5°C。在加完氫氧化鈉後，使反 應混合物於5°C再加熱1.5小時。然後，將反應混合物 和16· 3g濃鹽酸一起研磨，加入55g水。加酸和水之 後，反應混合物於45°C加熱1.5小時。然後把溫度提高 到65°C並在此溫度下再保持35分鐘。然後將反應混合 物的溫度提高到85°C並在此溫度下保持約15-20分鐘。 冷卻反應混合物，過濾，分離有機相和水相。通過蒸出 甲苯和用成片法分離fluthiamide由有機相中分離得到 fluthiamide。按照此具體例，得到的fluthiamide的純 度為 96. 9%A. I.，淨產率 97. 7%。 雖然在前文中詳細地描述了本發明作為說明，但應該 清楚，這些詳述僅用於說明，除了申請專利範圍所限定 的之外，在不違背本發明的精神和範圍的情況下本領域 技術人員可以進行各種改進。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（2丨〇><297公釐）

Claims (1)

1. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 六、申請專利範圍 L 一種製備N—(4—氟苯基）-N-(1-甲基乙基）-2-[(5-(三氟 甲基）-1，3,4-噻二唑一2—基）—氧基]乙醯胺的方法，該 方法包括以下步驟： 使(甲基磺醯基）-5-（三氟甲基）-1，3,4-噻二唑 …N (4-鼠苯基甲基乙基）一2一經基乙醢胺 和水性鹼在非質子的芳族溶劑存在下反應，以形 成水相和有機相； (b) 加入無機酸酸化混合物； (c) 分離各相；和 (d) 由有機相中回收N-(4-氟苯基）-N-(l_甲基乙基）- 2一[(5一（三氟曱基）-1，3, 4-噻二唑-2-基）-氧基]乙 醯胺。 2·根據申請專利範圍第1項的方法，其中的溶劑是曱 本、一曱本、異丙苯或莱。 3·根據申请專利範圍第1項的方法，其中水性驗是水性 鹼金屬碳酸鹽或水性鹼金屬氫氧化物。 4·根據申請專利範圍第i項的方法，其中水相的pH值是 大約8至大約14。 5.根據申請專利範圍第1項的方法，其中是將2_(甲基 石黃醯基）-5-（二氟曱基）一1，3, 4-喀二π坐的曱苯溶液與n— (4-氟苯基）-N-(l-曱基乙基）-2-羥基乙醯胺的曱苯溶 液混合，並在大約Ot：至大約30°C的溫度下加入水性 驗。 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 87425b -----1----—I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 483892 A8 B8 C8 _ __ D8 六、申請專利範圍 6·根據申明專利範圍第1項的方法，其中2—(甲基殘醢 基）-5-(三氟甲基）—1，3,4-噻二唑與N-(4-氟苯基）-N- (1-甲基乙基）-2-羥基乙醯胺的莫耳比為大約15:1至 大約1:1.5。 7·根據申請專利範圍第1項的方法，其中在步驟（b)中將 反應混合物之pH值調節至大約ΐ·〇-大約6.0。 8.根據申清專利範圍第1項的方法，其中在酸化後將反 應混合物加熱至大約30°C至大約6(TC，並且在加熱後 進行過渡。 9·根據申請專利範圍第1項的方法，其中通過下述方法 回收N-(4-氟苯基甲基乙基）一2一[(5-(三氟甲 基）-1，3,4-噻二唑-2-基）-氧基]乙醯胺：加入無機酸 酸化有機相，除去有機相中的溶劑以形成溶融物，並 從熔融物中分離出N-(4-氟苯基）-Ν-(1-甲基乙基）-2-[(5-(三氟甲基）—1，3, 4-噻二唑-2-基）-氧基]乙醯胺。 10. —種製備N-(4-氟苯基甲基乙基）-2-[(5-(三氟 曱基）-1，3,4-噻二唑-2-基氧基]乙醯胺的方法，該 方法包括以下步驟：在反應容器中加入2-(曱基磺醯 基）—5—(三氟曱基）-1，3, 4-噻二唑的甲苯溶液和N-(4-氟苯基）-N-(l-曱基乙基）-2-羥基乙醯胺的曱苯溶液以 形成反應混合物’將反應混合物冷卻至約〇， 向其中加入氫氧化鈉水溶液，並使反應混合物在大約 5C至大約15°C下保持約1-約3小時，以形成水相和 ______ - 19 - 本紙張尺度適用下國國家標準（CNS) M規格了21〇><297公着） — 身 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 483892 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 pH值為大約8至大約14的有機相，酸化此混合物， 在大約10至約90°C下加熱各相，過濾反應混合物， 分離各相，從有機相中分離出N-(4-氟苯基）-N-（1-甲 基乙基）-2-[ (5-（三氟甲基）-1，3, 4-噻二唑-2-基）-氧 基]乙醯胺。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）