TW480258B - Cytomegalovirus inhibiting compounds, pharmaceutical compositions containing the same, and the uses thereof - Google Patents

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經濟部中央榡準局員Η消費合作社印製 480258 A7 __B7___ 五、發明説明（1) 本發明之範圍 本發明係關於雜環化合物，此化合物具備著抗病毒活 性。特別是用於治療及預防哺乳類巨細胞病毒感染症之嘹 啶化合物。 本發明之背景 DN A病毒中，皰疹病毒群是在人類所感染的病毒性 疾病中最常見的病毒來源。皰疹病毒群包括：I型和I I 型單純皰疹病毒、水疸帶狀皰疹病毒（V Z V)、埃伯坦一 巴爾氏病毒（EBV)和巨細胞病毒（CMV)。 · 感染巨細胞病毒或其他皰疹病毒後，會導致病毒和寄 主間終生的關連。首次感染後，病毒可能潛伏許多年。受 感染的健康個體通常沒有症狀，8 0 %的成人帶有潛伏型 的病毒。免疫力低的個體，例如：化學治療中的病人、器 官移植的病人以及特別是A I D S的患者，潛伏的巨細胞 病毒可能再度活化，造成頭小畸形、肝脾腫大、黃疸、因 抽搐癲癇而導致智障、單核血球病、視網膜炎甚至死亡。 對A I DS的病人而言，CMV是發病的主因。. 目前已發展出許多藥物治療皰疹病毒感染，包括：天 然蛋白質及合成之核苷類似物。例如：天然抗病毒之蛋白 質（干擾素）已用於治療皰疹病毒感染；核苷類似物（阿 拉伯糖胞嘧啶、阿拉伯糖腺嘌呤、碘氧基尿嘧啶及9 一〔 (2 —羥乙氧基）甲基〕鳥糞嘌呤）已用於治療丨型單純 皰疹病毒感染。 ϊϋ尺度適用- 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 —41 - —ϋ a—ϋ 11>1 —ϋ —ϋ —ϋ n 11 1^1 m HI Hi 1 - - wy *- m m In m m in j ml 480258 A7 _B7 五、發明説明（2 ) 不幸的是，那些能有效的治療某些皰疹病毒感染的藥 物（例如·· 9 一〔（ 2 —經乙氧基）甲基〕鳥糞嚷卩令）卻 不能有效的治療C Μ V，而用於治療C Μ V的藥物（例如 ·· 9 一〔 （1 ’ 3 —二經一 2 —丙氧基）甲基〕鳥冀嘿口令 及膦酸基甲酸）則有嚴重的副作用，其安全性低。 因此需要一種非核苷之新藥劑，能有效的治療和預防 CMV之感染。據此，本發明之目的是提供一種用於哺乳 類之方法，以抑制C Μ V之複製。同時亦提供一種用於哺 乳類之化合物和藥學組成物，以抑制C Μ V之複製。 本發明之摘耍 本發明之特色是提供一種用於哺乳類之方法，以抑制 CMV之複製。此治療該哺乳類之方法包含一種具有抗巨 細胞病毒劑量之式（I )化合物：

(I) 經濟部中央摇準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 W是選自 CH、CR3、CH2、C =〇、CHR3、 N及NR5; X、γ、及Z其中之一個是N或NRs其他兩 個則分別選自C Η、C R 4、C Η 2、C =〇及C H R 4 ; Β則爲下列化合物之一，而

480258 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3) 其中A是〇或S ; R i選自：

Ci-6烷基、C2-6烯烴基或C3-7環烷基，其上可帶 有下列之取代基：羥基、_基、胺基、羧基或飽和（或不 飽和）之Cn。的碳環或雜環（其上也可帶有下列之取代 基：羥基、鹵基、胺基、巯基、羧基）烷基、 烷氧基、烷硫基、醯基、醯氧基或烷氧基羰基），其上也 可帶有下列之取代基：羥基、鹵基、胺基或C 1 - 4烷氧基 ;及 C 3- 7環烷基融合到芳族烴基，其上可帶有下 列之取代基：羥基、鹵基、胺基、巯基、羧基；C i - 4 ( 烷基、烷氧基、烷硫基、醯基、醯氧基或烷氧羰基），其 上可帶有下列之取代基：羥基、鹵基、胺基或Cl_4烷氧 基； R2及R >2是分別選自Η、Ci-4烷基或者尺1和尺2 共同形成一種飽和的或不飽和的五元或六元雜環，此環也 可和C 6- 芳族烴基或雜芳族烴基融合； R 3及R 4是分別選自氫基、羥基、鹵基、胺基、氰基 、Cl-6 (院基、院氧基、酿基、酸氧基或院氧基鑛基） ，其上可帶有下列之取代基：羥基、鹵基、胺基或（：2-4 烷氧基及飽和（或不飽和）之¢:3-^0(碳環或雜環），其 上可帶有下列之取代基：羥基、鹵基、胺基、巯基、 C 1 一 C 4烷硫基、C ^ 一 C 4烷氧基羰基，被鹵基取代之 Cl 一 C4烷基或被鹵基取代之Cl_C4烷氧基、Ci—C4 本紙张尺度.適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝- 訂 480258 A7 B7 五、發明説明（4 )烷基、Cl — C4烷氧基或羧基 C f Η · 5S* R 代 取 之 基 羥 列 ο 下是 有 η 帶而 可 ； 上基 其氧 ， 烷 基-4 6MC1 1-或 C 基 或胺 基、 烷基 6鹵 2 及 物 合 化 之 VΜ C 制： 抑若 umi \)/ 種 Ti 一( 供式 提據 是根 色 ， 特類 一 鹽 另的 之受 明接 或發可 、 本學 1 藥 、 其

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1 工 R I 時 5 R N 或 N 爲 均； Y 基 和甲 W 苯 當氧 且甲 •, 一 ) 2 I 或 I 基 ί 烯 是丙 Α 是 當能 } 不 1 • 1 (R 則

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R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ο 是 A 當 時 5 R N 或 N 是 Z 或 X 當 且 及 以 •'9 5 R N 或 N 是W 則 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 PIN ^nuno

1 工 R I 是 A 。 當基 \1/ 甲 •1 是 i 能 i 不 /(\ 1-* R 則 時 5 R N 或 N 是 Z 當 且 述 描 細 詳 之 明 發 本 制 抑 以 ， 法 方 之 類 乳 晡 於 用 種1 供 提 是 色 特 之 明 發 本 本紙ϊ!ν尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480258 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5) C Μ V之複製。此治療該晡乳類之方法包含一種抗巨細胞 病毒劑量之式（V)化合物：

其中 W是選自 CH、CR3、CH2、C = 〇、CHRs、 N及NR5; X、Y、及Z其中一個是N或NRs，而其他 兩個則分別選自CH、CR4、CH2、C =〇及CHR4 R !選自：

Cl-6烷基、C2-6烯烴基或C3-7環烷基，其上可帶 有下列之取代基：羥基、鹵基、胺基、羧基或飽和（或不 飽和）之C3-10的碳環或雜環（其上也可帶有下列之取代 基：羥基、鹵基、胺基、毓基、羧基）；Ci-4(烷基、 烷氧基、烷硫基、醯基、醯氧基或烷氧基羰基），其上也 可帶有下列之取代基：羥基、鹵基、胺基或Cl-4烷氧基 ;及 C 3-7環院基融合到C 6-1 ◦芳族煙基，其上可帶有下 列之取代基：羥基、鹵基、胺基、毓基、羧基；Ci-4( 烷基、烷氧基、烷硫基、醯基、醯氧基或烷氧幾基），其 上可帶有下列之取代基：羥基、鹵基、胺基或C 4院氧 基； R2是分別選自Η、Cl-4院基或者1^1和尺2共同开多成 一種飽的和或不飽和的五元或六元雜環，此環&胃w 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-g - I---1 If —•裝—*丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tx 480258 A 7 B7 ___ 五、發明説明（6 ) C 6- i。芳族烴基或雜芳族烴基融合； R 3及R 4是分別選自氫基、羥基、鹵基、胺基、氰基 、Ci-ei烷基、烷氧基、醯基、醯氧基或烷氧基羰基） ，其上可帶有下列之取代基：羥基、鹵基、胺基或 C 1 - 4烷氧基； R5是Η、C 2-6烷基或C 1-6醯基，其上可帶有下列 之取代基：羥基、鹵基、胺基或C1-4烷氧基；而η是〇 、1、或 2。 本發明之另一特色是提供一種用於哺乳類之方法，以 抑制CMV之複製。此治療該哺乳類之方法包含一種具有 抗巨細胞病毒劑量之式（V I )化合物：

(VI) 其中W、X、Υ、Ζ、Ri至Rs如本文中所定義。 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 本發明之另一特色是提供一種用於哺乳類之方法，以 抑制C Μ V之複製。此治療該哺乳類之方法包含一種具有 抗巨細胞病毒劑量之式（V I I )化合物：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (VII)

Nx A Ri 其中A是〇或S，W、X、Y、Z、Ri至R5如本文中戶/ 尺度.適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X 297公楚）-9 - 480258 A7 B7五、發明説明（7 ) 定義。 本發明之另一特色是提供一種抑制CMV之化合物及 其藥學可接受的鹽類，其化學式爲式（I) ;(V)； (V I )或（V I I ) 〇 本發明之另一特色是提供一種抗CMV之組成物，該 組成物包括：藥學可接受的載體、稀釋劑或輔劑及化學式 爲式（I) ;(v) ;(VI)或（VII)或其藥學可接受 的鹽類之化合物。 本發明係關於一種能抑制C Μ V複製之化合物。此類 化合物之特徵是具有雙雜環之部份，如圖示之式（I );( V ) ; (V I )或（V I I )化合物： R： (V) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂

(VI)

R. Ν' and (VII) 其中A、Β、W、X、Υ、Ζ、1^至1^4及η如本文中所 本仏张尺度適國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）-1〇 - 480258 A 7 ____B7 五、發明説明（8 ) 定義。 文中$烷基a的定義是爲直鏈或支鏈之飽和碳鏈。烯 烴基的定義是爲直鏈或支鏈之碳鏈，且鏈上有不飽和之碳 原子。烷氧基、烷硫基、醯基、醯氧基或烷氧基羰基的定 義是飽和或不飽和之直鏈或支鏈。該碳鏈上可有各種不同 的取代基。除非特別註明，可含有一種或多種取代物。 碳環的定義是飽和或不飽和之環狀碳鏈或碳環。雜環 是指環上含有取代碳原子之雜原子（選自N、〇、及S ) 。不飽和之碳環或雜環可能是芳香族（例如芳族烴基：苯 基或嘹基）或雜芳香族（例如：吡啶或喹啉）。該碳鏈上 可能有各種不同的取代基。除非特別註明，可含有一種或 多種取代物。 胺基包括：一級胺（例如：N Η 2 )、二級胺（例如 :N H R )、或三級胺（例如：N R 2 )。同時亦包括四 級胺（例如：Ν Η 3 + )。

本發明中之方法係以上述之式（I ) ; (V ) ; ( V I 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )或（V I I )化合物抑制CMV複製，其中：W是選自 CH、CR3、CH2、C = 〇、CHR3、N 及 NR5; X 、Y、及Z中其中一個是N或N R 5而其他兩個則分別選 自CH、CR4、CH2、C =〇及CHR4。本發明之雜 二環化合物可能是飽和、不飽和或部份不飽和；W、X、 Y、及z則在各種狀況下有適當的價數。例如：當環不飽 和時，w可以是N、CH、或CHR3。當環飽和時，W 可以是CH2、C =〇、CHR3、NH或NR5。同樣的 本纸张尺度.適用^國國家標準（CNS ) A4規格（210X^97公董)~- !1 - " 480258 A7 B7 五、發明説明（9) 原則應用於X、γ、及z。 較佳的體系中11是1。 較佳的體系中W是N或N R5。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 較佳的體系中X是N或NR5，而Y及Z則各自是 CH、CR4、CH2、◦=〇及 CHR4。 較佳的體系中Y是N或NR5，而X及Z則各自是 CH、CR4、Ch2、◦=〇及 CHR4。 較佳的體系中z是N或NR5，而X及Y則各自是 CH、CR4、CH2、c =〇及 CHR4。 較佳的體系中雜二環上之W、χ、γ、及Z則是不飽 更佳的體系中w和Y各自是N或NR5，而X及Z則 各自是 CH、CR4、ch2、C =〇及 CHR4。 更佳的體系中W和Y均爲N，X及Z是CH或CR4 ，而雜二環Z則是不飽和。 最佳的體系中W和Y均爲N，X及Z是CH或CR4 ，雜二環Z則是不飽和而n是1 ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 並形成1，6 —嘹啶環。 較佳的體系中Α是〇。 R !選自：

Ci-6烷基、C2-6烯烴基或C3-7環烷基，其上可帶 有下列之取代基：羥基、齒基、胺基、羧基或飽和（或不 飽和）之C 3 - i。的碳環或雜環（其上也可帶有下列之取代 基：羥基、鹵基、胺基、锍基、羧基）烷基、 本紙张尺度.適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-12- 480258 A7 B7 一·· —- _______ 五、發明説明（10) 烷氧基、烷硫基、醯基、醯氧基或烷氧基羰基），其上也 可帶有下列之取代基：羥基、鹵基、胺基或（：1-4烷氧基 ;及 C3-7環烷基融合到Ce-τ ◦芳族烴基，其上可帶有下 列之取代基：羥基、鹵基、胺基、毓基、羧基；（：卜4( 烷基、烷氧基、烷硫基、醯基、醯氧基或烷氧羰基），其 上可帶有下列之取代基：羥基、鹵基、胺基或C 1 - 4烷氧 基； 較佳的體系中，R 1爲C 2- 6烯烴基；或C 1-6烷基或 C 3- 7環烷基，其上帶有六元芳族烴基、雜芳族烴基或環 烷基環（其上又帶有下列之取代基：羥基、鹵基、Ci - 4 焼基、C 1-4 I完氧基、C 1-4燒硫基、C 1-4院氧基鑛基、 鹵基取代之Cl-4烷基或鹵基取代之Cl-4烷氧基）；及由 C 3-7環烷基融合到一個C 6 - W芳族烴基或雜芳族烴基環 ，其上可帶有下列之取代基：羥基、鹵基、Cl-4烷基、 C 烷氧基、C i-4烷硫基、C 1-4烷氧基羰基或被鹵基 取代之C 1-4烷基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 特佳的體系中Rl是苯甲基、吡啶甲基或環己甲基， 其上帶有一至二個選自下列之取代基羥基、胺基（特別是 NH2或NH3+) 、Cl-4烷基（特別是甲基）、鹵基（特 別是氟、氯或溴）、c 1-4烷氧基（特別是甲氧基或乙氧 基）、C 1-4烷氧基羰基（特別是甲氧基羰基）、C 1-4焼 硫基（特別是甲基硫基）、鹵基取代之C 1 - 4烷基（特別 是三氟甲基）。更佳的體系中Ri是苯甲基其環上也可帶 中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐厂-13 _ 480258 A 7 ______ B7_ 五、發明説明（川 有一或二個2、3、5或6位置之取代基而最佳者是第〜 及/或第六位置的甲基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氧 、漠、甲氧基鑛基、甲基硫基、三氟甲基、三氟甲氧_、 NH2或NH3+C 1 在更佳的體系中Ri是苯甲基，其 環上第二位置也可帶有氟基、氯基、溴基、甲基、甲氣基 、乙氧基、甲氧基鑛基、三氟甲基或NH3+C 1 _。 另一個特佳的體系中，Ri是帶有苯基的C；B- 7環燒義 ，苯基上可帶有一或二個下列之取代基：羥基、胺基、 Cl-4烷基、鹵基、Cl-4烷氧基、Cl-4烷硫基、Cl4燒 氧羰基或被鹵基取代之C 1-4烷基。更佳的體系中C 3~7壤 烷基是環丙基。 其他更佳的體系中R 1是融合到苯基的C 3-7環燒_， 其上可帶有一或二個選自下列之取代基：羥基、胺基、 Cl-4烷基、齒基、Cl-4院氧基、Cl-4焼硫基、 氧基羰基或被鹵基取代之C^-4烷基。更佳的體系中Cg 環烷基是環戊烷基或環己烷基。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j R2及R / 2是分別選自Η、Cl-4院基、或者R：l和 共同形成一種飽和（或不飽和）的五元或六元雜壤， 此環也可和C6-^◦芳族烴基或雜芳族烴基融合。較佳的_ 系中R 2是Η或甲基，而最佳者爲Η。較佳的體系中R - 2 是Η或甲基而最佳者爲Η。 其他較佳的體系中，1?1和尺2共同形成一種飽和或不 飽和的五元或六元雜環，此環也可和C 6 - i。芳族烴基或雜 芳族烴基融合。適當的五元或六元雜環包括：哌嗶啶、哌 —«— _ ______ 本纸烺尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-14 - 480258 經濟部中央標隼局員.工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（i2) 嗶嗪、吡咯、吡唑、咪唑。此類雜環能和C 6 - i ◦芳族烴基 或雜芳族烴基融合成雙環，例如：蚓跺、嘌呤、苯並咪唑 、喹啉或異喹啉。 R 3及R 4分別選自氫基、羥基、鹵基、胺基、氰基、 烷基、烷氧基、醯基、醯氧基或烷氧羰基），其 上可帶有下列之取代基：羥基、鹵基、胺基或C 1 - 4烷氧 基。具X、Y和Z之環可帶有一個至四個R 4取帶基，而 具W之環可帶有一個至三個R3取帶基。 R3及R4是分別選自飽和或不飽和之C3-X。（碳環或 雜環），其上可帶有下列之取代基：羥基、鹵基、胺基、 巯基、Cl-4烷基、Ci-4烷氧基、或羧基； 另一種體系中，R 3及R 4分別選自六元環之芳族烴基 、雜芳族烴基或環烷基環，其上也可帶有下列之取代基： 經基、鹵基、Cl-4焼基、Cl-4院氧基。 另一種體系中，R4爲一種六元環之芳族烴基、雜芳 族烴基或環烷基環，其上可帶有下列之取代基：羥基、鹵 基、C :-4烷基、C 1-4烷氧基。於更佳的體系，R 4是六 元環之雜芳族烴基。於更佳的體系，R 4是吡啶基。 另一種體系中，其中一個R 3是選自氫基、羥基、鹵 基（特別是氟或氯）、（：〃 4烷氧基（特別是甲氧基或乙 氧基）。更佳者，R3是氫基、羥基、氯或甲氧基而最佳 者是氫基。 更佳的體系中，R 4是選自氫基、羥基、鹵基、胺基 、Ci-6(烷基、烷氧基、醯基、醯氧基和烷氧基羰基） 本纸张尺度適用_中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-15 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 480258 A7 B7 五、發明説明（i3) ，其上也可帶有下列之取代基：羥基、齒基或胺基。較佳 者具一或二個R 4取代基，而最佳者具一個R 4取代基。 於更佳的體系中R 4是胺基。 於更佳的體系中R 4是C i-4胺烷基。 於更佳的體系中R 4是羥基。 於更佳的體系中R4是鹵基。 於更佳的體系中R 4是甲氧基。 於更佳的體系中R 4是氯基。 R 5是Η、C 1-6烷基或醯基其上可帶有下列之取代基 :羥基、鹵基、胺基或C 1-4烷氧基。 於較佳的體系中R 5是氫基。 於較佳的體系中Rs是Cl-4烷基，更佳者爲甲基。 於較佳的體系中1^5是（^ 1-4胺燒基’更佳者爲甲基或 乙基，其上有NH 2取代基。 於較佳的體系中R 5是C : - 4醯基，更佳者爲乙醢基。 於較佳的體系中R 5是C 1-4胺基醯基，更佳者爲乙醢 基上，其有NH 2取代基。 經濟部中央標率局員.工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明較佳的化合物包括： 化合物井1 N — （2 —甲基苯甲基）一2 — （1 ’ 6 )嘹啶羧醯； 化合物#2 N —苯甲基一 2 —（ 1 ’ 6 )嗟D定竣醢 胺； 化合物#3 N —（2 —溴苯甲基）一2 — （ 1 ’ 6 本纸队尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-16 - 480258 A7 B7 五、發明説明（14) )嘹啶羧醯胺； 化合物#4 N 2 (2 —氯苯甲基）一2— (1 ，6 )嘹啶羧醯胺； 化合物井5 N — （2 —溴苯甲基）一2_ (1 ，6 )嘹啶羧醯胺； 化合物#6 N— (3 —溴苯甲基）一2— (1，6 )唼啶羧醯胺； 化合物井7 N —（2_氟苯甲基）一2— (1 ，6 )嘹啶羧醯胺； 化合物井8 N— (4 —氯苯甲基）一2— ( 1 ’ 6 )嘹啶羧醯胺； 化合物#9 N— (2 —乙氧苯甲基）一2— (1 ， 6 )嘹啶羧醯胺； 化合物井1 0 〔1 ，6〕嘹啶一2 —羧酸（氫基化

Ip — 1 — ^ ) Μ 月安； 化合物# 1 1 〔 1 ，6〕嘹啶—2 —羧（1 ，2， 3，4 —四氫基一嘹-1—基）醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物并1 2 Ν — （3 —甲氧基苯甲基）一 2 — （ 1 ，6 )嘹啶羧醯胺； 化合物#1 3 Ν— (2 —三氟甲基苯甲基）一2_ (1，6 )嘹啶羧醯胺； 化合物井14 Ν-(2 ， 6—二甲氧基苯甲基）一 2 — ( 1 ，6 )嘹啶羧醯胺； 化合物#1 5 〔 1 ，6〕 嗟陡—2 —竣酸（反、一 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）-17 _ 480258 A7 B7 五、發明説明（15) 2 -苯基一環丙基）醯胺； 化合物#1 6 N_ (2 —胺基一 6 —氟苯甲基）一 2 - ( 1，6 )嘹啶羧醯胺； 化合物#17 〔1 ，6〕唼啶—2 —羧酸（1—苯 基一乙基）醯胺； 化合物# 1 8 〔 1 ，6〕 嘹啶—2 —羧酸（吡啶一 2—基一甲基）醯胺； 化合物#19 〔1，6〕 嘹啶一 2 —羧酸環己基 一甲基醯胺； 化合物#2 0 (3，4 —二氫基_lh —異喹啉一 2 —基）一 2 — (1 ，6)嘹啶—2 —基一甲酮； 化合物#2 1 N — (2 —甲基硫苯甲基）一2 — （ 1 ，6 )嘹啶羧醯胺； 化合物#22 N — (2 —羥基苯甲基）一2 —（1 ，6 )嘹啶羧醯胺 贅 化合物#2 3 N — ( 2 —甲氧基羰基苯甲基）一 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —(1，6 )嘹啶羧醯胺； 化合物#24 (1，6) 嘹啶—2 -羧丙烯基醯 胺（P F C - 0 2 9 )； 化合物井2 5 N — （2 —甲氧基苯甲基）一 2 —( 1 ，6 )暸啶羧醯胺； 化合物#2 6 N — (2 —丙氧基苯甲基）一 2 — （ 1，6 )嘹啶羧醯胺； 冢认张尺度.適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-18 - 480258 A7 B7 五、發明説明（16) 化合物#27 (2— {〔 （1，6)嘹啶一 2 —羰 基）一胺基〕-甲基} 一苯基）一碳酸t 一丁基酯； 化合物井2 8 〔1，6〕 嘹啶—2 —羧酸（2， 3，4 ，5 —四氫基苯並〔B〕羥苯二氮革—5 —基）一 醯胺； 化合物#29 〔1，6〕 嘹啶—2 —羧酸（二氫 基苯並吡喃一 4 一基）一醯胺； 化合物#3 0 N— (2 > —甲氧基苯甲基）一 5 — 胺基—2 — ( 1 ，6 )唼啶羧醯胺； 化合物井31 〔1，6〕 嘹啶一2 —羧酸2，3 一（亞甲基二氧基）一苯甲醯胺； 化合物#3 2 7，8 —二氫基異喹啉一 6 —羧酸 2 / —甲氧基苯甲醯胺； 化合物#33 8 —溴—〔1 ，6〕嘹啶一2 —羧酸 (2 — N —乙胺基苯甲胺）； 化合物井3 4 8 —溴—〔1 ，6〕嗟D定—2 —竣酸 (2 —異喹咐苯甲胺）； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物#35 8 —溴一〔1 ，6〕嘹啶一2 —羧酸 (2 —甲氧基苯甲胺）； 化合物#36 8 -氯—〔1 ，6〕嘹啶一 2 —羧酸 (2—異丙氧基苯甲胺）； 化合物井37 8 —氯一〔1 ，6〕嘹啶一 2 —羧酸 (2— N —乙胺基苯甲胺）； 化合物# 3 8 8 — ( 2吡啶）-〔1 ，6〕唼啶一 冢纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-19 - 480258 A7 B7 五、發明説明（Π) 2 —羧酸（2 —異丙氧基苯甲胺）； 化合物井39 〔1 ，6〕嘹啶一2 —硫羧酸一2 — 三氟甲基苯甲胺； 化合物# 4 0 異丙氧基苯甲胺； ，6〕唼啶一 2 —硫羧酸—2 — 化合物# 4 1 〔 1 ， 甲氧基苯甲胺； 嘹啶_ 2 —硫羧酸—3 _ 化合物井4 2 8 —溴—〔1 ， 酸一2—異丙氧基苯甲胺； 化合物井4 3 〔 1 ，6〕嘹啶一 2 甲氧基一苯甲醯胺； 化合物并4 4 〔 1 ，6〕嘹啶_ 2 〕嗟D定一 2 -硫錢 硫羧酸一 2 — 硫羧酸一 2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 乙氧基一苯甲醯胺； 化合物井45 〔1 ，6〕嘹啶一2 —硫羧酸_2 — 甲氧基一環己基甲基一醯胺； 化合物井4 6 1— (2 —異丙氧基苯基）一3_〔 1 ，6〕嗟陡—2 —基—尿素； 化合物并4 7 1 —（2 —異丙氧基苯甲基）一3_ 〔1，6〕唼啶—2 -基一尿素； 化合物井4 8 1— (N— boc — 4 —胺基丁基） —3 —〔1，6〕嗟卩定—2_基—尿素； 化合物并4 9 1 一（4 —胺基丁基）一3 —〔1 ， 6〕嗟淀一 2 —基一尿素氯化鈉； 化合物#50 1 —〔 （S)— 甲基苯甲基）一 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-20 -

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480258 A 7 B7 五、發明説明（18) 3_〔1，6〕瞭卩定—2 —基一尿素； 化合物#51 1 — 〔 （R)— α —甲基苯甲基）一 3 —〔1，6〕嘹啶—2 —基—尿素； 化合物井5 2 1— (2 —甲氧基一苯基）_3—〔 1 ，6〕嗟D定—2 —基—尿素； 化合物井53 1— 丁基一3 —〔1 ，6〕唼啶一2 一基一尿素； 化合物#54 1— (2 —甲氧基苯甲基）一3 —〔 1 ，6〕嘹啶一2 —基—尿素； 化合物#5 5 1— (2 —乙氧基一苯基）一3 —〔 1 ，6〕際陡—2 —基—尿素； 化合物井5 6 1— (2 —甲基一苯基）一3 —〔1 ，6〕唼啶—2 —基一尿素；及 化合物井5 7 8 — ( 2 —吡啶基）一〔1 ，6〕嗪 啶一2 —羧酸（2 —異丙氧基苯甲胺）。 本發明尙佳之化合物包括： 化合物井2 Ν —苯基一 2_ (1 ，6)嘹啶羧醯胺 9 化合物井4 Ν — （2 —氯苯甲基）一 2 — (1 ，6 )嘹啶羧醯胺； 化合物#1 2 Ν_ (3 —甲氧基苯甲基）一2 — （ 1，6 )嘹啶羧醯胺； 化合物并1 4 Ν — （2 ，6 —二甲氧基苯甲基）一 本纸ϊ;ν尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）-21 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

480258 A7 B7 五、發明説明（19) 2 — ( 1，6 )嘹啶羧醯胺； 化合物#1 9 〔1 ，6〕嘹啶一2 —羧酸環己基一 甲基醯胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物井24 (1 ，6)嘹啶_2 —羧丙烯基醯胺 (P F C — 0 2 9 ); 化合物#2 5 N— (2 —甲氧基苯甲基）一2 —（ 1 ，6 )嘹啶羧醯胺； 化合物#2 6 N — (2 —丙氧基苯甲基）一 2—（ 1 ，6 )嘹啶羧醯胺； 化合物#28 〔1 ，6〕嘹啶—2-羧酸（2，3 ，4，5 —四氫基苯並〔B〕羥苯二氮革—5 —基）一醯 胺； 化合物井31 〔1 ，6〕嘹啶—2 —羧酸2 ，3 — (亞甲基二氧基）一苯甲醯胺； 化合物#3 2 7，8 -二氫基異喹啉一 6 —羧酸 2/—甲氧基苯甲醯胺； 化合物#33 8 —溴一〔1 ，6〕嘹啶一2 —羧酸 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (2—N—乙胺基苯甲胺）； 化合物并35 8 -溴一〔1 ，6〕唼啶一 2 —羧酸 (2 _甲氧基苯甲胺）； 化合物#36 8 —氯一〔1 ，6〕唼啶一2 —羧酸 (2 —異丙氧基苯甲胺）； 化合物并4 0 〔1，6〕嘹啶一2 —硫羧酸一 2 — 異丙氧基苯甲胺； 本饮张尺度.適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-22 - 480258 A7 B7 五、發明説明（20) 化合物#4 3 〔1 ，6〕嘹啶—2 -硫羧酸一 2- 甲氧基一苯甲醯胺； 化合物并4 6 1— (2 —異丙氧基苯基）一 3_〔 1 ，6〕嗟卩定一2 —基—尿素； 化合物#4 7 1— (2 —異丙氧基苯甲基）一 3 — 〔1 ，6〕瞭卩定一 2 —基一尿素； 化合物#51 1—〔 （R)— a —甲基苯甲基）一 3 —〔1，6〕嘹啶—2 —基-尿素； 本發明更佳之化合物包括： 化合物井2 6 N — (2 —丙氧基苯甲基）一 2 —（ 1，6 )嘹啶羧醯胺； 化合物井3 2 7，8 —二氫基異喹啉一6 —羧酸 2 > —甲氧基苯甲醯胺； 化合物井3 3 8 —溴—〔1 ，6〕嘹啶—2 —羧酸 (2— N —乙胺基苯甲胺）； 化合物井36 8 —氯一〔1 ，6〕嘹啶一2 —羧酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2—異丙氧基苯甲胺）； 化合物#4 0 〔1，6〕唼啶—2 —硫羧酸一 2 — 異丙氧基苯甲胺； 化合物#4 3 〔 1 ，6〕際D定一 2 —硫竣酸一 2 — 甲氧基一苯甲醯胺； 化合物#4 6 1 —（2_異丙氧基苯基）一 3 —〔 1 ，6〕際卩定—2 —基—尿素； 冢纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-23 - 480258

五、發明説明（21) 化合物#4 7 1 —（ 2 —異丙氧基苯甲基）一 3 — 〔1 ，6〕際1:1定—2 —基一尿素； 化合物#51 1 —〔 （R) — α —甲基苯甲基）一 3 —〔1，6〕嗟啶—2 —基—尿素。 本發明更佳的體系中化合物包括： 化合物#2 6 Ν —（2 —丙氧基苯甲基）一 2 —（ 1 ，6 ) _ D定竣醯胺； 化合物#3 2 7，8 —二氫基異喹啉一 6 -羧酸 2/—甲氧基苯甲醯胺； 化合物#33 8 —溴一〔1，6〕嘹啶—2-羧酸 (2—Ν—乙胺基苯甲胺）； 化合物井40 〔1 ， 6〕嘹啶一2—硫羧酸一2— 異丙氧基苯甲胺； 化合物#4 6 1 —（2 -異丙氧基苯基）一 3 —〔 1 ，6〕際陡一 2 —基一尿素。 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閲讀背之泣意事項真填寫本 對於熟於有機化學技藝之人士而言，本發明之化合物 可用已知的傳統製備步驟及回收之方法合成。生產式V化 合物的較佳合成流程涉及將羧酸中間產物（式a化合物） 和胺類中間產物（式b化合物）耦合。反應係在適當的條 件下（例如：適當的耦合劑E D C或d C C )進行，生成 醯胺鍵後產生終產物（式V化合物）。反應見圖一。式V 化合物經與硫化劑（例如：L a w e s s ο η ' s試劑）反應後能 轉變成式V I化合物。使用Lawesson' s試劑是一種已知 张尺度.適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）~- 24 ~ 480258 A7 ____B7 五、發明説明（22) 的技藝（例如：參閱 Synthesis， 9 4 1 (1 9 7 9); T e t r a h e d r 〇 n，3 5，2 4 3 3 及 T e t · L e 11 . , 2 1， 4061 (1980))° 合成雙環之式VI化合物的較佳方法涉及將雙環胺中 間產物（式c化合物）和中間產物（式d化合物）耦合。 反應見圖二。反應在適當的條件下（例如：適當的溶劑） 進行，生成尿素鍵後產生式VI I a化合物。用已知的方 法可將R 2取代基接到N。式VI I a和VI I b化合物 之尿素鍵經與前述硫化劑（例如：L a w e s s ο η ' s試劑）反 應後也能轉變成硫尿素。 圖一

A Η一W、

其中X、Υ、Ζ、Ri至R4及η如先前之定義。 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中間產物a、b及c可購自市面，例如：2-羧基一 〔1，6〕際ti定來自 Peakdale Fine Chemicals Limited, Glossop Derbyshire, UK ， PFC— 0 2 7 ; 6 ， 7 — jEiR尺度適用中國面家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~- 25 - 480258 A 7 — __B7 __ 五、發明説明（23) 二溴〜4 一羥一〔1，5〕唆D定-2 -竣酸來自Pomorski etal R〇cz. Chem.，1974 ， 48 (2) :321 ; 1 ，2，3，4 一四氫基—8 —經基一〔1，6〕嘹啶—2 —羧酸來自 Abe et al Tet. Lett.，l 9 7 7，9 :7 3 5 。中間產物a、b及c亦可根據已知合成技藝製備。 圖二 R; Λ

•W fr 0

N r c

R, 經濟部中央摞準局員工消費合作社印製

R

\ y. 2iR 某些取代基在合成時最好予以保護而於合成後去保諉 。例如：當R 3或R 4是羥基時，需要轉化成烷氧基或酯加 以保護而於合成後去保護。其他取代基之保護基詳見 一本紙1 尺反適準（CNS ) A4規格（210X297公餐）-26 _ — 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

480258 A7 B7___ 五、發明説明（24)

Protective Group in Organic Synthesis, 2nd e d., Greene and Wu t s , John Wiley & S ο n e , New York， 1 9 9 1 〇 對於熟於此技藝之人士都知道式I 、V、V I和 V I I化合物可含一或多個不對稱碳，因此存在許多異構 物、光學異構物（例如對掌異構物）及其混合物（包括消 旋混合物）。所有異構物、對掌異構物及其混合物（包括 消旋混合物）均涵蓋於本發明範圍之內。 本發明亦提供一種抗CMV之組成物，該組成物包括 一種藥學可接受的載體、稀釋劑或輔劑及一個足以抑制 C Μ V在哺乳類複製之有效劑量之式（I ) ; ( V )； (V I )或（V I I )之化合物。各載體、稀釋劑或輔劑 之使用比例視該化合物之溶解度、化學性質及標準治療穎 粒之治療路徑而定。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明治療和預防的方法包括以藥學可接受的方法使 用化合物或組成物。該組成物之形式可能爲碇劑、膠囊、 膠粒、粉末、顆粒、片劑、塞劑、重組粉末、或液體製劑 (例如：口服或滅菌非經腸溶液或懸浮液）。本發明之化 合物亦可植入眼內治療因CMV感染而造成之視網膜炎。 化合物可以包埋在聚合物爲底質的植入物後，緩慢的釋放 至眼球中。 爲了獲得藥效的一致性，本發明之化合物最好製備成 單位劑量的形式。口服之單位劑量可爲碇劑及膠囊，其內 可含傳統的賦形劑，例如結合劑：阿拉伯樹膠、明膠、山 J4九张尺度適用國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 27 - — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480258 A 7 ____B7__ 五、發明説明（25) 梨醇或聚乙烯吡咯啶酮；塡充劑：乳醣、蔗糖、玉米澱粉 、磷酸鈣、山梨醇或甘油；錠劑潤滑劑：硬酯酸鎂；崩解 劑：澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉羥乙酸鈉或微晶纖維素 ;或藥學可接受之濕潤劑：十二基硫酸鈉。 本發明之化合物可製成非經腸注射（肌肉、靜脈或皮 下注射）劑使用。作爲非經腸治療藥劑的化合物可溶於內 含其他溶質之無菌溶液，例如：含足夠之生理食鹽水或葡 萄糖溶液使溶液具等張滲透壓。非經腸治療藥劑的有效成 分約爲0. 0 1 — 2 5 Omg /kg/天，較佳者約爲1 一 1〇111运/1〈8/天，更佳者約爲0. 5_3 0mg/ kg/天，最佳者約爲1 — 2 Omg/ kg/天。 本發明之化合物可製成錠劑、膠囊、或顆粒的形式口 服使用。該口服劑內含賦形劑，例如澱粉、乳糖、白糖等 。本發明之化合物可製成口服液的形式口服使用。該口服 液內含著色劑及/或調味劑。本發明之化合物可製成片劑 的形式含於舌下服用。該片劑之有效成分可和糖或玉米糖 漿、調味劑和染料相互混合後脫水壓錠。口服劑中有效成 分之含量視各化合物的生物效應而定。 固體口服組成物可用傳統的方法（調和、充塡、成錠 等）製備。重複的調和操作能將組成物之有效成分均勻的 分布於大量的塡充劑中。該操作屬於傳統之技藝。錠劑可 依已知的方法特別是腸溶包覆，包覆在藥粒外層。 口服液包括乳化劑、糖漿或香酒等形式，或是乾產物 於使用前和水或適當的賦行劑混合。該口服液可含或不含 冢纸1尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-28 - '一-' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 480258 A7 B7 五、發明説明（26) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 傳統的添加劑。添加劑包括懸浮劑例如：山梨醇、糖漿、 甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬酯 酸鋁膠、或氫基化食用油；乳化劑例如：去水山梨醇單油 酸酯或阿拉伯樹膠；非水溶性載體（可能包括食用脂）例 如：杏仁油、分層之椰子油、油酯（選自甘油、丙二醇、 乙二醇、及酒精）；保存劑例如：甲基對一羥基苯甲酸酯 、乙基對一羥基苯甲酸酯、正丙基對一羥基苯甲酸酯、正 丁基對一羥基苯甲酸酯己二烯酸鹽；若有需要可添加傳統 的調味劑或色素。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在製作非經腸給藥的藥劑時，單位劑量形式之溶液可 視需要之濃度懸浮或溶於胜肽或滅菌之載體。溶液充塡 入無菌容器後封口保存。輔劑，例如：局部麻醉劑、保存 劑或緩衝劑可事先溶於載體，塡入組成物後經冷凍乾燥保 存，以增加藥學組成物之穩定性。製作非經腸給藥的懸浮 劑之方法如前述，但胜肽必須懸浮而非溶於載體，不可用 過濾法滅菌。在懸浮於滅菌之載體前化合物亦可用伸乙基 氧化物滅菌。界面劑或濕潤劑亦可包含於組成物之內以增 進化合物之均勻分布。 本發明之藥學組成物包括足以抑制C Μ V複製之劑量 的式（I) 、（V) 、（VI)或（VII)化合物及其 藥學可接受的載體、稀釋劑或輔劑。典型的組成物內含 0. 1% — 9 9%之有效化合物，較佳者介於10% — 6 0 %間，視使用方法而定。 抑制C Μ V複製之劑量是指使用後足以使病毒複製或 本纸ί!ν尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）-29 - 480258 A7 _______B7 _ 五、發明説明（27) 含量降低的劑量。或者足以降低或排除因c Μ V感染所引 起的症狀之劑量。 本發明之化合物對於抑制C Μ V複製之活性可由菌斑 降低測定法決定，詳述於實施例。化合物具活性是指其 I C5◦大約是50 u g/m 1或更低，宜爲2 5 u g/ ml或更低，更加者是1〇ug/ml或更少，最佳者是 小於 1 u g / m 1。 由醫師來決定本發明治療劑之劑量是最適當的。劑量 隨治療模式及化合物而異。劑量隨治療模式及化合物而異 。此外，劑量亦因病人而異。治療劑之劑量隨病毒數量、 病人體重、化合物之相對效率及醫師之判斷而異。治療可 以進行數週或數月，間歇式使用或連續使用。 爲了更進一步幫助了解本發明，提供了下列非限制應 用的實施例。 實施例一 合成 化合物#1 N —（2 —甲基苯甲基）一 2 —（1 ，6) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 晾啶羧醯胺 2 -（1，6)嘹啶羧醯胺（50mg，0_ 2 8 7 m m ο 1 )於無水T H F ( 5 m 1 )中攪拌混合後，在0 °(：下加入三乙基胺（44ml ，0· 316mmol)。 5分鐘後加入異丙基氯甲酸（〇· 316ml，溶於甲苯 之1M溶液，0. 3 1 6mmol )。混合物在0°C下攪 拌2 0分鐘後在0 °C下加入2 —甲基苯甲胺（5 3 · 46 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-30 - 480258 A 7 B7 ---- --------- - …… - —— 五、發明説明（28) m 1 ，〇 . 4 3 m m ο 1 )。混合物回溫至室溫後繼續攪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 拌5小時後用二氯甲烷（1 0 0 m 1 )稀釋。有機層用水 清洗、無水M g S〇4乾燥後濃縮得到粗混合物。粗混合 物經色層分析純化（沖洗溶劑是從乙酸乙酯：己烷=1 : 1到純乙酸乙酯）後得到白色之固體產物（2 9 . 8 m g ，37%) ； m . ρ . 120 — 121 °C。 化合物#2 N -苯基一 2 -（1 ，6)嘹啶羧醯胺 2 - ( 1 ，6 )嚓啶羧醯胺（5 0 m g，0 . 287 mmol) 、1一羥基苯並一三氮唑水合物（42. 7 mg，〇. 316mmol)、苯甲胺（45mg， 0. 42mmol)於無水THF(5ml)中攪拌混合 後在0°C下加入1 一（3 —二甲基胺基丙基）一 3 —乙基 氰胺氯化氫基（60. 6mg，0_ 316mmol)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 混合物在室溫下繼續攪拌。2 0分鐘後加入D M F ( 2 m 1 )。反應混合物在室溫下攪拌過夜。並且變成澄清。 以眞空移除溶劑後，殘餘物溶於二氯甲烷（1 0 0 m 1 ) 。有機層用N a H C 0 3溶液清洗、無水M g S 0 4乾燥後 濃縮後得到粗混合物。粗混合物經色層分析純化（沖洗溶 劑是從己烷··乙酸乙酯=1 : 1到純乙酸乙酯）後得到白 色之固體產物（97mg，99%) ;m. p_ 113- 1 1 5 °C 〇 化合物#3 Ν — (2 —溴苯甲基）一 2 —（1 ，6) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）-31 - 480258 A 7 ___________B7__ 五、發明説明（29) 唼啶羧醯胺 4一溴苯甲胺氯化氫基（97. 8mg，98%， 0. 4 3 1111111〇1)於無水〇“？（51111)中攪拌混 合後加入三乙基胺（60. iul，〇. 431mmol )。5分鐘後依序加入2 —〔1，6〕嚓啶羧酸（50 mg，0. 287mm〇l) 、1一羥基苯並三氮唑水合 物（42. 7mg，0. 316111111〇1)及1—(3 — 二甲基胺基丙基）一3—乙基氰胺氯化氫基（60. 6 mg，0. 316mmol)。反應混合物在室溫下攪拌 過夜並且變成澄清。眞空移除溶劑後，殘餘物再溶於二氯 甲烷（1 0 0m 1 )。混合物在室溫下攪拌過夜並且變成 澄清。以眞空移除溶劑後，殘餘物溶於二氯甲烷（1 0 〇 ml )。有機層用NaHC〇3溶液清洗、無水MgS〇4 乾燥後濃縮得到粗混合物。粗混合物經色層分析純化（沖 洗溶劑是從己烷：乙酸乙酯：=1 : 1到純乙酸乙酯）後得 到白色之固體產物（97mg，99%) ； m . p . 149 — 150 oC° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物#4 N — (2 —氯苯甲基）一 2 —（1 ，6) 暸啶羧醯胺 2 —〔1，6〕 定竣酸（50mg，0. 287 m m ο 1 )於無水D M F ( 5 m 1 )中攪拌混合後依序加 入1一羥基苯並三氮唑水合物（42. 7tng，0. 31 6mm〇l)、2 -氯苯甲胺（54. 7ul，9 5%， 一 一 ·'.* — , — —- ------- — -- _ 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-32 - 480258 A7 B7 五、發明説明（30) 0 · 4 3mmol)及1 一（3 —二甲基胺基丙基）一 3 〜乙基氰胺氯化氫基（60. 6mg，0. 316 mm〇1)。反應混合物在室溫下攪拌過夜並且變成澄清 。眞空移除溶劑後，殘餘物溶於二氯甲烷（1 〇 〇 m 1 ) 。混合物在室溫下攪拌過夜並且變成澄清。眞空移除溶劑 後，殘餘物溶於二氯甲烷（1 0 0 m 1 )。有機層用 N a H C Ο 3溶液清洗、無水M g S〇4乾燥後濃縮得到粗 混合物。粗混合物經色層分析純化（沖洗溶劑是從己烷： 乙酸乙酯=1 : 1到純乙酸乙酯）後得到白色之固體產物 (83mg，97%) ;m. p. 120 - 121 0C。 化合物#5 N —（2 —溴苯甲基）一2 —（1 ，6) 暸啶羧醯胺 2 —溴苯甲胺氯化氫基（80. 7mg，95%， 0. 345mmol)於無水DMF(5ml)中攪拌混 合後加入三乙基胺（51. 8ul，0. 345mmol )。5分鐘後依序加入2 -〔1，6〕嘹啶羧酸（40 mg，0. 2 2 9mmo 1 ) ，1 一羥基苯並三氮卩坐水合 物（34. 2mg，0. 253nimol)&l—(3 — 二甲基胺基丙基）一 3 —乙基氰胺氯化氫基（4 8. 5 mg，〇. 253mmol)。反應混合物在室溫下攪拌 4小時並且變成澄清。眞空移除溶劑後，殘餘物溶於二氯 甲烷（1 0 0 m 1 )。有機層用N a H C〇3溶液清洗、 無水M g S 0 4乾燥後濃縮得到粗混合物。粗混合物經色 ίϋϋ適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-33 _ ---1;-----裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 480258 A7 _______B7 ____ 五、發明説明（31) 層分析純化（沖洗溶劑是從己烷：乙酸乙酯=1 : 1到純 乙酸乙酯）後得到白色之固體產物（7 Omg，8 9%) ;m. p . 129 — 130 oCo 化合物#6 N —（3 —溴苯甲基）一 2— (1 ，6)嘹 啶羧醯胺 3 —溴苯甲胺氯化氫基（77. 5mg，0· 3 4 5 m m 〇 1 )於無水D M F ( 5 m 1 )中攪拌混合後加入三 乙基胺（51.8ul， 〇.345mmol)〇5分 後依序加入2 —〔1，6〕 嘹啶羧酸（40mg， 0 . 2 2 9mmol) ，1 一羥基苯並三氮唑水合物（ 34.2mg， 0. 253mm〇l)及 1— (3 — 二甲 基胺基丙基）一 3 —乙基氰胺氯化氫基（4 8 · 5mg， 〇 . 2 5 3mmo 1 )。反應混合物在室溫下攪拌過夜並 且變成澄清。眞空移除溶劑後，殘餘物溶於二氯甲烷（ 1 0 0ml )。有機層用NaHC〇3溶液清洗、無水 M g S Ο 4乾燥後濃縮得到粗混合物。粗混合物經色層分 析純化（沖洗溶劑是從己烷：乙酸乙酯=1 : 1到純乙酸 乙酯）後得到白色之固體產物（6 4 m g，8 1 % )； m . p . 112 - 113 °C。 化合物#7 N — (2-氟苯甲基）一 2 —（1 ，6)唼 啶羧醯胺 2 —〔1，6〕暸啶羧酸（50mg，0· 287 张尺度適用ΐϊ國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 34 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標率局員工消費合作社印製 480258 A7 B7 五、發明説明（32) mmol)於無水DMF(6. 3ml)中在室溫下攪拌 混合後依序加入1一羥基苯並三氮唑水合物（42. 7 mg，〇. 316mmol)、2 —氟苯甲胺（51. 0 u 1 ，0. 4 3mmo 1 )及1 一（3 —二甲基胺基丙基 )一3—乙基氰胺氯化氫基（61. 8mg，0. 316 mmo1)。反應混合物在室溫下攪拌過夜並且變成澄清 。眞空移除溶劑後，殘餘物溶於二氯甲烷（1 0 0 m 1 ) 。混合物在室溫下攪拌過夜並且變成澄清。眞空移除溶劑 後，殘餘物溶於二氯甲烷（5 0 m 1 )。有機層用 N a H C 0 3溶液清洗、無水N a 2 S〇4乾燥後濃縮得到 粗混合物。粗混合物經急驟管柱色層分析純化（沖洗溶劑 是從5 0 %己烷/乙酸乙酯到純乙酸乙酯）後得到白色之 固體產物（79. 2mg，98%) ； m . ρ . 110 — 1 1 1 °C 〇 化合物井8 Ν — （4 一氯苯甲基）一2_ (1 ，6 ) 暸啶羧醯胺 2 —〔1，6〕暸啶羧酸（50mg，0. 287 mmol)於無水dMF(6. 3ml)中在室溫下攪拌 混合後依序加入丨一羥基苯並三氮唑水合物（4 2. 7 mg，0. 316mmol)、4 一氟苯甲胺（53. 5 ul，0. 431 mmol )及 1一（3 —二甲基胺基 丙基）〜3 —乙基氰胺氯化氫基（61· 8mg， 0 · 3 1 6mmo 1 )。反應混合物在室溫下攪拌過夜並 本纸张尺度.適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-35 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

480258 A7 ___B7____ 五、發明説明（33) 且變成澄清。眞空移除溶劑後，殘餘物溶於二氯甲烷（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0 Oml )。混合物在室溫下攪拌過夜並且變成澄清。 眞空移除溶劑後，殘餘物溶於二氯甲烷（5 0 m 1 )。有 機層用N a H C 0 3溶液清洗、無水N a 2 S〇4乾燥後 濃縮得到粗混合物。粗混合物經急驟管柱色層分析純化（ 沖洗溶劑是從5 0 %己烷/乙酸乙酯到純乙酸乙酯）後得 到白色之固體產物（8 0. 3mg， 9 4%) ； m . p .1 1 0 — 1 1 1 〇C。 化合物井9 N — （2 —乙氧基苯甲基）一2— (1 ，6 ) 嘹啶羧醯胺 2 —〔1，6〕嚓啶羧酸（50mg，0. 287 mmol)於無水DMF(6. 3ml)中在室溫下攪拌 混合後依序加入1 一羥基苯並三氮唑水合物（4 2_ 7 mg，0. 316mmol) 、2 —乙氧基苯甲胺（ 6 4 . 9ul，0. 431mmol)及 1-(3 — 二甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基胺基丙基）一 3 —乙基氰胺氯化氫基（61. 8mg， 〇. 3 16mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜並 且變成澄清。眞空移除溶劑後，殘餘物溶於二氯甲烷（ 1 0 0ml )。混合物在室溫下攪拌過夜並且變成澄清。 眞空移除溶劑後，殘餘物溶於二氯甲烷（5 0 m 1 )。有 機層用N a H C〇3溶液清洗、無水N a 2 S〇4乾燥後濃 縮得到粗混合物。粗混合物經急驟管柱色層分析純化（沖 洗溶劑是從5 0 %己烷/乙酸乙酯到純乙酸乙酯）後得到 Ιϋϋίϋ七國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-36 _ 480258 A7 B7 *~__丨1 一 五、發明説明（34) 白色之固體產物（85. 0mg，96%) ;m. p. 7 9 - 8 0 〇C。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物井1 0 〔 1 ，6〕 嘹啶—2 -羧酸（氫基化芘 —1-基）醯胺 2 —〔1，6〕瞭 D定竣酸（50mg，0. 287 mm〇l)於無水DMF(6. 3ml)中在室溫下攪拌 混合後依序加入1 一羥基苯並三氮哇水合物（4 2 . 7 mg，0· 316mmol)、l —胺基氫基化品（ 56. 0ul，0. 431mmol)及 1— (3 — 二甲 基胺基丙基）一 3 —乙基氰胺氯化氫基（6 1 · 8mg， 〇· 3 16mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜並 且變成澄清。眞空移除溶劑後，殘餘物溶於二氯甲烷（ 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 1 〇 Oml )。混合物在室溫下攪拌過夜並且變成澄清。 眞空移除溶劑後，殘餘物溶於二氯甲烷（5 0 m 1 )。有 機層用N a H C 0 3溶液清洗、無水N a 2 S 0 4乾燥後濃 縮得到粗混合物。粗混合物經急驟管柱色層分析純化（沖 洗溶劑是從5 0 %己烷/乙酸乙酯到純乙酸乙酯）後得到 白色之固體產物（80. lmg，96%) ； m . p . 1 5 6 - 1 5 7 〇C 0 化合物并11 〔1 ，6〕暸啶一 2 -羧酸（1 ，2 ，3 ，4 —四氫基一暸一 1 一基）醯胺 2 —〔1，6〕瞭 Π定錢酸（50mg，0. 2 87 ~本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-37 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480258 A7 __B7_ 五、發明説明（35) mmol)於無水DMF(6. 3ml)中在室溫下攪拌 混合後依序加入1 一經基苯並三氮哇水合物（4 2 . 7 mg，〇. 316mmol)、l，2，3，4一四氫基 —1一 嗟基胺（63. 0 u 1 > 0 . 431mmol)及 1一（ 3 —二甲基胺基丙基）_3 —乙基氰胺氯化氫基（ 61. 8mg，0. 316mmol)。反應混合物在室 溫下攪拌過夜並且變成澄清。眞空移除溶劑後，殘餘物溶 於二氯甲烷（1 0 0ml )。混合物在室溫下攪拌過夜並 且變成澄清。眞空移除溶劑後，殘餘物溶於二氯甲烷（ 5 0 πι 1 )。有機層用N a H C 0 3溶液清洗、無水 N a 2 S 〇 4乾燥後濃縮得到粗混合物。粗混合物經急驟管 ίί色^層分析純化（沖洗溶劑是從5 〇 %己烷/乙酸乙酯到 糸屯乙酸乙酯）後得到白色之固體產物（8 7 m g，1 0 0 %) ;m. p . 164 - 165 °C。 化合物井1 2 N — （3 —甲氧基苯甲基）一 2 — （1 ， 6 )嗪啶羧醯胺 2—〔1，6〕暸啶羧酸（5〇111运，0. 2 8 7 於無水dmF(1. 0ml)中在室溫下攪拌 混合後依序加入1 一羥基苯並三氮唑水合物（4 2 . 7 mg’〇. 316mmol) 、3—甲氧基苯甲胺（ 5 6 · 6ul，0. 431mmol)及 1 一 （3 — 二甲 基胺_丙基）一 3 —乙基氰胺氯化氫基（61. 8mg， 0 3l6mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜並 本^V尺反4用中^國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-38 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

480258 A7 B7 五、發明説明（邡） 且變成澄清。眞空移除溶劑後，殘餘物經急驟管柱色層分 析純化（沖洗溶劑是從5 0 %己烷/乙酸乙酯到純乙酸乙 酯）後得到透明之油狀產物（7 9 . 1 m g，9 4 % )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物#1 3 N —（2 —三氟甲基苯甲基）一2 —（1 ，6 )瞭陡羧醢胺 2 -〔1，6〕嘹啶羧酸（50mg，0· 287 mmol)於無水DMF(1. 〇ml)中在室溫下攪拌 混合後依序加入1一羥基苯並三氮唑水合物（42. 7 mg，〇. 316mmol) 、2 —三氟甲基苯甲胺（ 61. 6ul，0. 431mmol)及 1-(3 —二甲 基胺基丙基）一 3 —乙基氰胺氯化氫基（ 61. 8mg， 0. 316mmo1)。反應混合物在室溫下攪拌過夜並 且變成澄清。眞空移除溶劑後，殘餘物經急驟管柱色層分 析純化（沖洗溶劑是從5 0 %己烷/乙酸乙酯到純乙酸乙 酯）後得到白色之固體產物（9 0 · 9 m g，9 6 % ); m. p . 125-127 〇C0 經濟部中央標準局負工消費合作社印褽 化合物#1 4 N — （2 ，6 —二甲氧基苯甲基）一 2 — (1 ，6 )唼啶羧醯胺 2 —〔1，6〕暸啶羧酸（50mS，〇· 287 mmo 1 )於無水DMF ( 1 · 〇ml )中在室溫下攪拌 混合後依序加入1 一羥基苯並三氮唑水合物（4 2· 7 mg，0. 316mm〇l)、2’6 — 一 甲氧基本甲胺 九张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐）-39 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480258 A7 ______B7 __ 五、發明説明（37) (7 5mg’0. 4 3 1 m m ο 1 )及 1— (3 —二甲 基胺基丙基）一3—乙基氰胺氯化氫基（61. 8mg， 0· 316mm〇1)。反應混合物在室溫下攪拌過夜並 且變成澄清。眞空移除溶劑後，殘餘物經急驟管柱色層分 析純化（沖洗溶劑是從5 0 %己烷/乙酸乙酯到純乙酸乙 酯）後得到白色之固體產物（9 0 . 6 m g，9 8 % ); m . p_ 169-171 °C° 化合物井15 〔1 ，6〕嘹啶一 2 —羧酸（反一2 —苯 基-環丙基）醯胺 反—2 -苯基—環丙基胺氯化氫基（7 5. 3mg， 〇_ 34 lmmo 1 )於無水 DMF (1. 0ml )中攪 拌混合後加入三乙基胺（6 0 . 0 u 1 ，0 · 431 m m ο 1 ) 。5分鐘後依序加入2 -〔 1，6〕唼啶羧酸 (50mg，〇. 287mmol) ，1—羥基苯並三氮 口坐水合物（4 2· 7mg，0. 3 16111111〇1)及1 — (3 —二甲基胺基丙基）一 3 —乙基氰胺氯化氫基（ 4 8 5mg，〇. 253mmol)。反應混合物在室 溫下攪拌過夜並且變成澄清。眞空移除溶劑後，殘餘物經 急驟管柱色層分析純化（沖洗溶劑是從5 0 %己烷/乙酸 乙酯到純乙酸乙酯）後得到白色之固體產物（7 9 . 2 mg，95%) ； m . p. 123 - 124 °C。 化合物井1 6 N - (2 — S安基-6 —氟苯甲基）一 2- .....-.....-—一·一一 …》· 一J··»* I I —___ _____ 本紙依尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）_ 4 0 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

480258 A7 B7 五、發明説明（38) (1，6 )嘹啶羧醯胺 2 —〔1，6〕_B定駿酸（5〇mg，〇. 2 8 7 mmol)於無水DMF(1_ 〇ml)中在室溫下攪拌 混合後依序加入1一羥基苯並三氮唑水合物（42. 7 mg，0. 3 1 6mm〇 1 ) 、2_ 胺基一 6 —氟苯甲胺 (6 On 1 )及1 一（3 —二甲基胺基丙基）一 3 —乙基 氰胺氯化氫基（61_ 8mg，0. 316mmol)。 反應混合物在室溫下攪拌過夜並且變成澄清。眞空移除溶 劑後，殘餘物經急驟管柱色層分析純化（沖洗溶劑是從 5 0 %己烷/乙酸乙酯到純乙酸乙酯）後得到白色之固體 產物（80. 0mg，94%);m. p.165( dec. ) 0 化合物#17 〔1 ，6〕嘹啶一 2 —羧酸（1 一苯基一 乙基）醯胺 2 —〔1，6〕暸啶羧酸（50mg，0. 287 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) mmol)於無水DMF(1. 0ml)中在室溫下攪拌 混合後依序加入1 一羥基苯並三氮唑水合物（4 2. 7 mg，0. 316mmol) 、1 一苯基-乙胺（56. ul，0. 431mmol)及 1 一（3 — 二甲基胺基丙 基）一 3 —乙基氰胺氯化氫基（61. 8mg， 0. 3 1 6m mo 1 )。反應混合物在室溫下攪拌過夜並 且變成澄清。眞空移除溶劑後，殘餘物經急驟管柱色層分 析純化（沖洗溶劑是從5 0 %己烷/乙酸乙酯到純乙酸乙 本紙依尺度適用;"^家標準（€刚八4規格（210'，297公釐）_ 41 - 480258 A7 B7 五、發明説明（％) 酯）後得到透明之油狀產物（7 8 . 7 m g， 99%) ο 化合物# 1 8 〔 1 ，6〕嘹啶一 2 -羧酸（吡啶一 2 - 基一甲基）醯胺 2-〔1，6〕唼啶羧酸（50^1§，0.287 mmol)於無水DMF(1. 0ml)中在室溫下攪拌 混合後依序加入1一羥基苯並三氮唑水合物（42. 7 mg，0. 3 1 6mmo 1 ) 、2 —(胺基甲基）B比卩定（ 45. 3ul ， 0. 431mmol)及 1— (3 —二 甲基胺基丙基）一 3 —乙基氰胺氯化氫基（6 1. 8 m g ，〇· 316mmo1)。反應混合物在室溫下攪拌過夜 並且變成澄清。眞空移除溶劑後，殘餘物經急驟管柱色層 分析純化（沖洗溶劑是從5 0 %己烷/乙酸乙酯到5 %甲 醇/乙酸乙酯）後得到淡棕色之固體產物（7 8. 7 m g ，99%) ;m. p . 123 — 125 〇C。 化合物并1 9 〔 1 ，6〕嘹啶一 2 —羧酸環己基一甲基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醯胺 2 —〔1，6〕際啶駿酸（50mg，0. 287 mmol)於無水DMF(1. 〇ml)中在室溫下攪拌 混合後依序加入1 一羥基苯並三氮唑水合物（4 2. 7 m g 5 0 . 316mmol)、環己基甲胺（57. 2 ul，〇_ 431mmol)及 1— (3 — 二甲基胺基丙 基）一 3 —乙基氰胺氯化氫基（6 1 . 8mg， 本尺度適^^國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 42 - 480258 A 7 _ B7_____ 五、發明説明（4〇 ) 〇- 316mmo1)。反應混合物在室溫下攪拌過夜並 且變成澄清。眞空移除溶劑後，殘餘物經急驟管柱色層分 析純化（沖洗溶劑是1 0 0 %乙酸乙酯）後得到白色之固 體產物（74. 9mg，97%) ;m. ρ . 62-63 °C 〇 化合物# 2 0 (3，4 —二氫基—lh —異喹啉一 2 - 基）一 2_ (1 ，6)際D定一2 —基甲酮| 2 —〔1，6〕嘹啶羧酸（50mg，0. 287 mmol)於無水DMF(1. 0ml)中在室溫下攪拌 混合後依序加入1—羥基苯並三氮唑水合物（4 2. 7 mS，〇. 316mmol) 、1，2，3，4 —四氫基 異喹啉（55. 6ul，0· 431mm〇l)及 1一（ 3 —二甲基胺基丙基）一 3 —乙基氰胺氯化氫基（ 6 1 · 8mg，0. 316mmol)。反應混合物在室 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溫下攪拌過夜並且變成澄清。眞空移除溶劑後，殘餘物經 急驟管柱色層分析純化（沖洗溶劑是1 〇 〇 %乙酸乙酯） 後得到白色之固體產物（7 9. lmg，95%); m . ρ . 98 — 100 °C。 化合物#21 N — (2 —甲基硫苯甲基）一2 一 （1 ， 6)嘹啶羧醯胺 2 —甲基硫苯甲胺氯化氫基（81. 7mg， 〇· 345mmol)於無水DMF(5ml)中攪拌混 _11 - - -- - ....... 本紙张尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210/297公釐）一"~77~ —- 480258 A7 _B7_ _ 五、發明説明（41 ) 合後加入三乙基胺（6 0 _ 0 u 1 ，0 · 4 3 1 m m ο 1 )。5分鐘後依序加入2 —〔 1，6〕嚓啶羧酸（5 0 mg，〇. 284mmol) ，1—羥基苯並三氮哇水合 物（42· 7mg，0· 316mmol)及 1— (3 — 二甲基胺基丙基）-3 —乙基氰胺氯化氫基（61_ 8mg ，0. 3 1 6mmo 1 )。反應混合物在室溫下攪泮過夜 。眞空移除溶劑後，殘餘物經急驟管柱色層分析純化（沖 洗溶劑是從5 0 %己烷/乙酸乙酯到純乙酸乙酯）後得到 淡棕色之固體產物（88. 2mg，99%) ； m . p. 1 0 2 - 1 0 3 °C 〇 化合物#3 2 7，8 —二氫基異瞎啉一 6 —羧酸2 / — 甲氧基苯甲醯胺 步驟一

三氧化鉻（1 5 · 5 ，1 加入內含吡啶（2 8 m 1 ，3 4 6 · 2 m m ο 1 )溶液之 二氯甲烷（1 7 5 m 1 )。移除冰浴繼續攪拌3 0分鐘。 溶液中加入含酒精（Cheng, C· Y. ; Hsin，L. W.; L i 〇 u , J · p . τ e t r a h e d r ο τι，1 9 9 6，5 2， 本纸张尺度適用^國國家標準（CNS ) Α4規格（210、乂297公着1 ~- 44 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480258 A7 B7 五、發明説明（42 ) 1 0 9 3 5 ) ( 2 . 851g，25. 85mmol)之 二氯甲烷（1 5 m 1 )。混合物繼續於室溫下攪拌2小時 。眞空移除溶劑後，殘餘物經色層分析純化（沖洗溶劑是 含2 %甲醇之二氯甲烷）後得到淡黃色之固體產物（ 2 . 6 6 2 g，7 0 % ) 1 Η N M R ( 4 0 0 MHz，CDC13) 5:8. 69(s，lH，H—l

8 . 64(d，lH，H—2，J

7 . 78(d，lH，H—4，J

2. 99(t，2H，H-6，J

2. 73 (t，2H，H—8，J

2.21(t，2H，H—7，J 步

Hz Hz Hz Hz Hz (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

COOMe 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 含 LiHMDS 之 THF (1M，1 1. 0ml ，1 mm〇l)於一 78°C 加入內含 1 ，1 ，1 ，3，3，3 一六甲基二石夕氮院鋰（115mg，0. 7 8 m m ο 1 ) 丙酮溶液之T H F ( 3 m 1 )。於—7 8 °C繼續攪拌1 5 分鐘後溶液中加入甲基氰基甲酸酯（0. 3ml ，3. 9 m m 〇 1 )。混合物繼續攪拌過夜。用飽和氯化銨中止反 應後以乙酸乙酯萃取產物。N a 2 S〇4乾燥後，殘餘物經 本纸張尺度適用^國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公釐1 ~- 45 - 一 480258 A7 B7 五、發明説明（43 ) 冰冷之乙酸乙酯硏碎後得到產物（7 5mg，4 7%) 1 Η N M R (4 0 0 Μ Η z， C D Cl ^ ： 1 1 . 8 1 (s ， 1 Η， 〇 Η )， 8.63(d，lH，H—3，J = 5.9Hz)， 8. 58(s，1H，H-1)， 8. l6(d，lH，H— 4， 3.93(s，3H，〇CH3)， 3.〇5(t，2H，H— 8，J = 7.8Hz)， 2. 74(t，2H，H—7，J = 8. 5 H z ) 〇 步驟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I-裝·

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 含 步 驟 二之 烯j 醇 型 溶 液 ( 3 5 0 m g ，1 7 1 m m 0 1 ) 之甲 醇 ( 1 0 m 1 ) 和 含 鈀 之 碳丨 ：1 0 % 3 5 0 m g )於 氫基 氣 下 攪 拌 1 小 時 0 於 矽藻土 濾 器 移 除 觸 媒 後 濾 液 經濃 縮丨 訖 燥 後 得 到 白 色 固 體 產 物丨 ：3 5 0 m g 5 1 0 0 % ) 1 Η N Μ R ( 4 0 0 Μ Η Z 9 C D C 1 3 ) d • 8 .72 (s L Η， 丨Η - 一 1 L ) ) 8 • 6 7 (d 1 Η 9 Η — 3 ) J = 5 _ £ > Η ζ ) 9 7 9 0 (d > 1 Η 9 Η 一 4 ) J 5 .ί ί Η ζ ) 5 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ _ 480258 A7 B7 五、發明説明（44 ) 6(br，lH，〇H)， 02(d，lH，H—5，J = 63 (s，3H，〇CH3)， 0 (m，2H) ，2. 8 (m， 0 ( ni J 1 H ) ，1. 9 (m，

Hz

H H 步驟四

COOMe

COOMe (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 十一一 7 -烯）（ 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 甲磺酸氯（0. 18ml，2. 37mmol)於 ο C加入內含步驟二之醇型溶液（3 5 〇mg，1 . 6 9m m〇l)及含二乙胺（0 35ml，2. 5 4 m m ο 1 )之二氯甲烷（1 Q m 1 )。混合物於室溫下攪拌2小時 。溶液經水、N a H C 0 3清洗後於N a 2 S〇4乾燥。移 除溶劑後，殘餘物溶於二氯甲烷（5 m 1 )並用D B U ( ，8 -二偶氮二環〔5 〇 · 5 m 1 )處理。混合物於室溫下攪拌2小時。眞空移 除溶劑後，殘餘物經色層分析純化（沖洗溶劑是含1 %甲 醇之二氯甲烷）後得到產物（1 5 9mg，5 0%) 1 H NMR (300MHz ，CDC13) ά : S . 46(d，lH，H — 3, ，8. 4 4 (s，lH，H—l) Η ，H — 5 ) 本紙&尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-47 _ H z 4 4 ( s 480258 A7 B7 五、發明説明（45 ) 7.06(d，lH，H— 4，J = 4.4Hz)， 3.83(s，3H，〇CH3)， 2.87(t，2H，H— 8，J = 8.0Hz)， 2 . 69(t，2H，H-7，J = 8. 0 H z ) 0 步驟五

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) COOMe

Na〇H(lN，l. 3ml，1. 3 mmol)於 室溫中加入內含步驟四之酯型（159mg，0. 84 m m ο 1 )溶液之二咢烷（3 m 1 )。三小時後將混合物 濃縮至1 m 1並且小心的滴入6 N H C 1直到p Η爲5 。收集沈澱物、用水清洗並且眞空乾燥（9 2 m g，6 2 % ) 1 H NMR(4 0 0MHz，DMS〇） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ ： 8 . 42 (m，2H，H— 1 及 H-3)， 7.45(s，lH，H—5)， 7 . 31 (d，lH，H— 4，J = 4. 9 H z )， 2.82(t，2H，H— 8，J = 8.2Hz)， 2.53(t，2H，H—7，J = 7.5Hz)。 本认ii(尺度.適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） %U258 A7 B7 五、發明説明（扣 步'驟六

3 OMe 含步驟五之酸型（6 Omg m m ο 溶 液、 基（ 3 —二甲基胺基丙基）一 3 —乙基氰胺氯化氣 ^ 9 rn g , q 4 1 m m ο 1 )、H〇BT(1—經 ® 苯並 Ξ 氮唑）（55nil ，0· 41mmol)、及 2 〜甲氧基苯甲胺（54ul，0. 41mmol)之 DMF ( lm 1 )混合物於室溫下攪拌2 4小時。眞空移 _ $齊!I後，殘餘物經色層分析純化（沖洗溶劑是含5 〇 一 1 乙酸乙酯之己烷）後得到白色之固體產物（8 0 m g，7 9 % ) 1 H NMR (300MHz C D C 1 3 ) H 1 ， d /V 5 4 8 s z H 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 8 7 7 7 6 4 3 2 2 s d b d s /V /' /\ /V ---N 11 I 3 4 9 1 4 3 1 0 9 5 9 s 2

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Η H 5 4 z H 8 4 8 8 4 6 準 標 家 國 國 中 用I適 /度 Ji 一弘‘ Μ 」本 Γ 2 3 2

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H ) 3 H 2 H N H c z H 8 5 9 8 7 1 H ， H 2 8 z z Η H o 3

A

一釐 公 7 9 2 X 9 4 480258 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（47 ) 化合物#33 8-溴一〔1， 6〕 嚓啶一2—羧 酸（2 — N —乙基胺基苯甲胺） 步驟一 N —乙基一 2 —胺基苯並睛

二（三甲基？基）醯胺鋰溶液（7. 6ml ，於1M 之四氫呋喃）於〇°C加入內含2 -胺基苯並嗪（1 S， 8 5mmol)之四氫呋喃（10ml)和DMF(2 m 1 )。繼續攪拌3 0分鐘後溶液中逐滴加入碘乙烷（ 〇 . 6 8 m 1 ，8 . 5 m m ο 1 )。混合物繼續於室溫下 攪拌過夜後加入氯化銨蒸汽驟冷。接著用二氯乙烷稀釋' 水和食鹽清洗。有機萃取物用N a 2S〇4乾燥、濃縮。殘 餘液體經矽膠色層分析純化（沖洗溶劑是含3 0 %乙酸乙 酯之己烷）後得到不可分離之單和雙烷基產物。 N —乙基一 2 —胺基苯並睛： 1 H NMR (4 0 0MHz，CDCl3) β:7. 4 1-7. 33(m，2H，Ph)， 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）_ 5〇 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1'裝· ί1τ_ 480258 A7 __B7__ 五、發明説明（48 ) 6. 6 8 - 6. 65 (m，2H，Ph)， 4.5(s，lH，NH)， 3 . 29-3. 22 (m，2H，CH2N)， 1 . 32(t，J = 7Hz，3H，CH3CH2) N —二乙基一2 —胺基苯並嗪： 1 H NMR (4 0 0MHz，CDC13) 5:7.41 — 7.33 (m，2H，Ph)， 6.68 — 6.65 (m，2H，Ph)， 4.5(s，lH，NH)， 3 . 41 (q，4H，CH2N)， 1. 2 (t，J = 7Hz，6H，CH3CH2)0 步驟二 N —乙基一 2 —胺基苯甲胺二氯化氫基及N —二乙基一 2 一胺基苯甲胺二氯化氫基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

將N —乙基一 2 —胺基苯並嗪（0· 4g，2_ 7 mmo 1 ) 、11 0%Pd/C (1 0 Omg)和酒精（ 本ίϋ尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-51 - 480258 A7 B7

五、發明説明（49 ) 1 5 m 1 )加入一個乾燥的燒瓶後加入η C 1濾。 m過物 4 器間 濾中 土之 藻述 矽上 於到 後得 應後 反發 下揮 氣劑 基溶 氫。 於碎 〇 硏 } 中 烷醚 咢乙 環於 於後 Μ 發 Hal 揮 Ν

H 胺 Hm 甲 Μ { 苯 ο 2 基 ο · 胺 4 8 1 ( I 2 R 5 I M 基 N 8 乙 〇 基 S 氫 Μ 化 D 氯， 二 ζ 3 7 7 5 4 3 3 7 5 2 2 Η Η z H 5 7 H h ΗΝ ρ 1 h -----^----裝——l· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 4 mH ( 2 9 ， . s 6 ( I 7 lx Au h \J/ pN ， 2 Η H2 c c c ， 9. z H H 3 7 5 II z J H ， 7 H = 2 J 9 9 Q t /— /— 9 IX 3 7 2

1T 2 Ηc 3 Η 2 Η C 3 Η Ν H 1

I R 基 M 乙 N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8 5

胺 z ， 甲 Hm 苯 M丨 基 o 2 胺 o · 1 4 8 2 ( I

基 o 氫 s KM 氯 D 7 7 7 4 5 4 3 3 7 5 2 3 2

Η H

HN h p h p， H IX ， z H 5 7 h \---^ pN ， 2Η H 2 c 9. ， mH ( 2 9 ， . s 6 ( I 7 IX Λυ 7 II TJ， H 2， Q /— 3 3 3 7 ο z H 7 c c J 5. z H H 3

2 Hc 3 H

2 Hc 3 H A s Ν c ,—\ 準 標 家 國 國 中 用 i適 I度 尺

I釐 公 7 9 2 X 2 5 480258 A7 B7 五、發明説明（50) 步驟三 漠一〔1 ’ 6〕 _卩定—2 —竣酸

Ο

AcOH, Br2

〔1，6〕 嗟陡一 2 —竣酸（3g， 2 5 m m 〇 取趨過 塊驟冷 小羹之 物（5 1 Η ά ： 經濟部中央標準局員Η消費合作衽印製 1 )之乙酸（1 5 0 m 1 )懸浮液於室溫中通入溴 4 0分鐘。混合物繼續於室溫下攪拌過夜後加入冰 攪拌1小時。接著蒸乾懸浮液、硏碎、過濾及用最 冷水清洗。化合物經隔夜眞空乾燥後得到上述之產 9 % )。 NMR (4 0 0MHz，CDC13) 14.1-13.8(M，1H，C〇〇H), 4 9 ( s，1 Η，Η 5 )， 10(s，lH，H7)， 33(d，lH，J = 8.5Hz，H4)， 3l(d，lH，J = 8· 5Hz，H3)〇 步驟四 8〜溴〜〔1，6〕 唼啶—2 -羧酸（2 — N —乙基胺 基苯申胺） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本# ‘尺反適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 -53 - 480258 A7 B7 五、發明説明（51 )

三乙基胺（〇 室溫加入內含鹽類 )之 D M F ( 1 · 後同時加入酸（3 Η 〇 Β Τ ( 2 5 m (3 6 m g，0 過夜。溶液蒸乾後 驟色層分析純化（ 1 0 0 %乙酸乙酯 1 Η N M R ( 4 ά ： 9 . 2 7(

.0 9 5 溶液（57mg，0. 255mm ο 1 5 m 1 )。混合物於室溫下攪拌5分鐘 〇tng，〇. 12mmol)、 g，〇. 19mmol)及 EDCI 1 9 m m 〇 1 )。混合物於室溫下攪拌 溶於最小量之二氯甲烷並用急 是含5 0 %乙酸乙酯/己烷至 上述之產物（6 1 % ) z，C D C 1 3 )，H S )， 沖 ) 0 s 經濟部中央標準局員工消費合作社印黎 2 5 ( s ，1 6 5 — 8. 5 5 5 — 8 · 4 3 - 7 . 2 ( 8 5-7. 6 6 7 ( d，2 1 5 — 3 . 一 1 . 3 9mm 殘餘物 洗溶劑 後得到 0 Μ Η ，1 Η Η，Η 5 ( s 5 ( m m，2 5 ( m Η，J 5 ( m (m ， ，1 Η，N H )， ，2 Η，H 4 及 H 3 )， Η，P h )， ，2 Η，P h )， =6. 5 H z 5 C H 2 )， ，2H，CH2CH3), H ，C H 2 C H 3 ) 〇 尺度.適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-54 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

480258 A 7 B7五、發明説明（52 ) 步驟五 8 —溴—〔1，6〕 嘹啶一2 —羧酸（2— N —乙基胺 基苯甲胺）氯化氫基鹽

HCI iit Dioxane

Η 醯胺 乾後於 αΗ δ ：

C 2 m 乙 N

1 ( 8 . 1 ) 醚中 MR 1 m 4 m 。混 硏碎 (4 7 ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 5 ( s ， 6 5 — 8 . 5 5 — 8 . 3-7.2 5 8 6 7 ( 5 — —1 7 . d， 3 . .3 1 ，4 M於環咢烷）於室溫中加入內含 g，0. 0 6111111〇1)之二氯甲焼（ 合物於室溫下攪拌2 0分鐘。懸浮夜蒸 後得到大量上述之產物。 0 0 Μ H z，D M S 〇） s，1 Η，Η 5 )， 1 Η，Η 7 )， 55(s，lH，NH)， 45(m，2H，HUH3)， (m，2 Η，Ρ h )， 65(m，2H，Ph)， 2H，J = 6. 5Hz，CH2)， 15(m，2H，CH2CH3)， (m，3 H ^ C H 2 C H a )。 化合物#3 9 〔 1 ，6〕嘹啶—2 —硫羧酸—2 —三氟 甲基苯甲胺 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-55 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480258 A7 B7 五、發明説明（53 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 30mg，0. 09mmol)之甲苯（1. 5ml) 〇 溶液於9 0 °C下加熱1小時。溶劑蒸乾後，產物於急驟色 層分析純化（沖洗溶劑是含5 0 %乙酸乙酯/己烷至 1 0 0 %乙酸乙酯）後得到2 5 . 8 m g之硫醯胺衍生物 1 H NMR (400MHz，DMS〇） ^：l〇. 55(bs，lH)， 9 · 3 ( s，1 Η )， 9.0(d，J = 5.8Hz，lH)， 8· 81 (d，J = 6Hz，lH)， 8.44(d，J = 8.5Hz，lH)， 7.9(d，J = 6Hz，lH)， 7.75(d，J = 7.5Hz，lH)， 7.68(d，J = 7.5Hz，lH)， 7.56(t，J = 7.5Hz，lH)， 7.46(t，J=7.5Hz， 1H)， 5.37( d，J = 6.Hz， 2H)。 化合物#4 6 1— (2 -異丙氧基苯基）—3 -〔1， 6〕 唆卩定一 2 —基尿素； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I-裝· 訂 本纸张尺反適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -56 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480258 A7 B7 五、發明説明（54 )

mmol)及N，N二異丙氧基乙胺（1. 02ml，

5 . 8 2mmo 1 )之二氯甲院（1 0ml )於一 7 8°C 用套管逐滴加入含三光氣（2 7 4. 7mg，0. 9 3 mmo 1 )之二氯甲烷（6ml )。混合物於一 7 8°C下 攪拌1小時後於0 °C下攪拌1小時最後於室溫下攪拌1小 時。混合物濃縮後於戊烷中硏碎、過濾。後得到棕色油狀 之異氰酸酯（449. 7mg，96%): 1 H NMR(4 0 0MHz，DMS〇） δ \ Ί · 12 (lH，Ph)， 6.99(lH，Ph)，6.9(lH，Ph)， 6.86 (lH，Ph)， 4. 65(septer，lH，CH，J=6. 5 H z )， 石纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-57- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

480258 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（55 ) 1. 42(d，6H，CH3，J = 6. 5 Η z ) P p m ° 將含異氰酸酯（4 5. 8mg，0. 2 5 8 m m ο 1 )及胺（25mg，0. 172mmol)之二乙睛（ 1 m 1 )混合物加熱回餾3小時。旋轉蒸發後移除溶劑。 殘餘物於乙醚中硏碎、過濾及用乙醚清洗。固體再經乙醇 、乙醚重複清洗後得到淡棕色之固體產物（3 4 . 4 m g ，6 2 % )： m . p . > 2 0 0 °C ； 1 H NMR (400MHz，DMS〇） e:11.33(bs，lH，NH)， 10. 56 (bs，lH，NH)， 9.17(s，1H，H - 5)， 8.68(d，lH，H—7，J = 5.8Hz)， 8.43(d，lH，H-4，J = 8.9Hz)， 8 · 16(1 H，Ph)， 7 · 68(d，lH，H—8，J = 5.8Hz)， 7.5(d，lH，H—3，J = 8.9Hz)， 7.l2(lH，Ph)，7.03(lH，Ph)， 6.93(lH，Ph)， 4 . 7 〇 ( septer ，1H，CH，J=6· 0Hz)， 1 · 34(d，6H，CH3，J = 6· 0Hz) p P m 〇 一 本办爪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-58- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480258 A7 B7 五、發明説明（56 ) 用類似方法製備以下之化合物 化合物井2 2 N— (2 —羥基苯甲基）一2— （ 1 ，6 )唼啶羧醯胺； 化合物井2 3 N — （2 —甲氧基羰基苯甲基）一 2 —(1，6 )暸啶羧醯胺； 化合物井2 6 N — (2 —丙氧基苯甲基）一2 —( 1 ，6 )唼啶羧醯胺； 化合物井2 7 (2-{〔 （1 ，6)嚓啶一 2 —羰 基）一胺基〕-甲基}-苯基）一碳酸t 一丁基酯； 化合物#28 〔1 ，6〕嘹啶—2 —羧酸（2，3 ，4 ，5 —四氫基苯並〔B〕羥苯二氮革—5_基）_醯 胺； 化合物#29 〔1 ，6〕嚓啶—2 —羧酸（二氫基 苯並吡喃一 4 一基）—醯胺； 化合物#3 0 N— (2 > —甲氧基苯甲基）一5 — 胺基一 2 — ( 1 ，6 )嘹啶羧醯胺； 化合物#31 〔1 ，6〕嘹啶—2 —羧酸2 ，3 — (亞甲基二氧基）一苯甲醯胺； 化合物#33 8 —溴一〔1 ，6〕嚓啶一 2 —羧酸 (2 — N —乙基胺基苯甲胺）； 化合物#34 8 —溴一〔1，6〕嘹啶—2 -羧酸 (2 —異喹啉苯甲胺）； 化合物井35 8 —溴一〔1 ，6〕嘹啶一2 —羧酸 (2 —甲氧基苯甲胺）； 冢纸张尺度.適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-59 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 480258 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（57 ) 化合物#36 8 —氯一〔1 ，6〕嘹啶_2 -羧酸 (2 —異丙氧基苯甲胺）； 化合物#37 8_氯—〔1，6〕嘹啶—2 -羧酸 (2— N —乙基胺基苯甲胺）； 化合物井3 8 8 — ( 2吡啶）一〔1 ，6〕嘹啶一 2 —羧酸（2 —異丙氧基苯甲胺）； 化合物#4 0 〔1 ，6〕嘹啶—2 —硫羧酸_2_ 異丙氧基苯甲胺； 化合物#4 1 〔1 ，6〕嘹啶—2 -硫羧酸一 3 — 甲氧基苯甲胺； 化合物井4 2 8 —溴一〔1 ，6〕嘹啶一2 _硫竣 酸一2—異丙氧基苯甲胺； 化合物#43 〔1 ，6〕嘹啶一 2 —硫羧酸一 2 — 甲氧基一苯甲醯胺； 化合物井44 〔1 ，6〕嘹啶一2 —硫羧酸一 2 — 乙氧基一苯甲醯胺； 化合物#45 〔1 ，6〕嘹啶_2_硫羧酸—2 — 甲氧基一環己基甲基一醯胺； 化合物#4 7 1— (2 —異丙氧基苯甲基）一3 — 〔1 ，6〕嘹啶—2 —基尿素； 化合物井4 8 1— (N — boc — 4 —胺基丁基） —3 —〔1，6〕嘹啶一 2 —基尿素； 化合物#49 1— (4 一胺基丁基）—3 —〔1 ， 6〕際陡一 2 -基尿素氯化鈉； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1'裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ _ 480258 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（δ8 ) 化合物井5 0 1— 〔 （S) _a —甲基苯甲基）一 3 —〔1，6〕唼啶-2—基尿素； 化合物井51 1— 〔 （R)— a —甲基苯甲基）_ 3-〔1，6〕嘹啶-2—基尿素； 化合物井5 2 1— (2 —甲氧基一苯基）一 3 —〔 1 ，6〕暗D定—2 —基尿素； 化合物井53 1_ 丁基一3_〔1 ，6〕嘹啶一 2 一基尿素； 化合物#5 4 1— (2_甲氧基苯甲基）一 3 —〔 1 ，6〕嗟D定—2 -基尿素； 化合物#5 5 1— ( 2 —乙氧基—苯基）一3—〔 1 ，6〕嗟D定—2 —基尿素； 化合物#5 6 1—（2 —甲基一苯基）—3 —〔1 ，6〕嘹啶—2 —基尿素；及 化合物井57 8— (2 — D比H定基）一〔1 ^ 6〕嗟 啶一 2 —羧酸（2 —異丙氧基苯甲胺）。 以下之化合物可購自市面（Peakdale Fine Chemica-1s Limited, Glossop Derbyshire,U K ) ： 化合物#24 (1 ，6)嚓啶_2 -羧酸烯丙基醯 胺（P F C — 0 2 9 )； 化合物井2 5 N — （2 —甲氧基苯甲基）一 2 —（ 1，6)嘹啶羧醯胺（PFC— 032)。 實施例二 巨細胞病毒菌斑之降低的生物測定法 策纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-61 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _·裝· —訂 加 480258 A 7 _B7_ 五、發明説明（59 ) 待測化合物之抗巨細胞病毒之活性由以T菌s f氏生 物測定法評估： 於1 2孔之組織培養盤中每孔放置1 . 5 x i 〇 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H s 6 8細胞（人類肺纖維細胞株），內含2 m 1 2 MEN、1 0%小牛血清，置於5%C〇2 /空氣，於 3 7 °C下過夜或直到細胞準備就緖。移除培_、液並將細胞 和 0. 5ml (內含 2 00pfu/rnl ，於 2 % f b S 之D Μ E Μ )之H C Μ V反應。病毒於3 7 °c下吸附兩小 時後移除，單層細胞覆蓋（lml) 2%FBS之 D Μ E Μ。其內含各種濃度之待測化合物。細胞於3 7 °C 下培養8天後用lm 1之8 %甲醛/水或1 xPBS固定 3 0分鐘。 移除甲醛溶液後，單層細胞用2 %結晶紫/ 2 0 %酒 精染色數秒後用水沖洗。 在顯微鏡下檢查單層細胞之菌斑。和控制組（無測試 化合物）比較後測得各化合物使菌斑降低之百分比。建立 5 0 %抑制（I C 5 〇)之濃度。正控制組是使用9 一〔（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 ，3 —二羥一 2 —丙氧基）甲基〕鳥糞嘌呤。 註：DMEM含1 %麩胺酸及1 %pen/strep 實施例三 細胞毒性生物測定法 待測化合物之細胞毒性由以下程序評估： 於9 6孔之組織培養盤中每孔各自放置5 X 1 0 3 Ve r 〇 — 3 4 細胞及 1X1 0 4Hs — 6 8 細胞或Wi 冢纸恨尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 62 - 480258 A7 B7 五、發明説明（60 ) —3 8細胞，於3 7°(：、5% C〇2 /空氣下過夜。移除 培養液並將細胞和受測化合物（1 5 0 u 1 ，於2 % FBS之DMEM)於3 7°C、5%C〇2 /空氣下反應 4 8小時。 每孔培養液中加入1 0 uC i/m 1之〔3H〕一甲 基—胸腺嘧卩定5 0 u 1 (比活性大約2 C i /m m ο 1 ) 於3 7°C、5%C〇2/空氣下反應1 8小時。 用細胞收集器將細胞收集至玻璃纖維濾紙（P r i n t e d filtermat A 1 4 5 0 - 4 2 1 Wall ac)。懸浮之細胞直接收集 入濾紙。黏附之細胞先移除培養液，用P B S清洗用胰蛋 白酶（5 0 u 1胰蛋白酶/孔）水解2 — 3分鐘後收集。 濾紙於3 7 — 4 0 °C下乾燥1小時後置入內含4 . 5 ml 之閃爍液之袋子（1 4 5 0 — microbeta#l 4 5 0 —4 3 2Wallac)。用 Micr obetal 4 5 OWallca (方法 1 )機型得到放射性計數。 和控制組（無測試化合物）比較後測得細胞增生百分 比。建立5 0 %抑制之濃度。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據菌斑降低生物測定法以及使用9 一〔（ 1 ，3 — 二經一 2 —丙氧基）甲基〕鳥糞嘌呤比較後得之本發明之 化合物能抑制C Μ V。實驗結果歸納於表一。待測化合物 和9 一〔 （1 ，3 —二羥一 2 —丙氧基）甲基〕鳥糞嘌呤 比較後顯7Κ其IC5。大於0. 1小於〇. 5ug/ml而 其 CCs〇介於 1 0 — 2 0 Oug/ml 之間。 孓纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~. ao 480258 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2/) 表1

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）“ 480258 A7 B7 五、發明説明（A)

<5 (ug/ml)

Nr(2-氟苯甲基）-: (1,6)嘹啶羧醯胺; N -（4-氯苯甲基） -2-(1, 6)嘹啶羧 醯胺； >1<10 CCf>0 (ug/ml) -100 >6.25<10 --------裝—,t .請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

N- (2-乙氧苯甲基） 二2-(1,6)唼啶羧醯胺 -6.25 訂

N-(3-甲氧基苯甲 基）-2-(1,6)嘹啶 羧醯胺；

<5 >100 加 N-(2-三氟甲基苯甲 基）-2-(1,6)嘹啶羧醯 胺； N-(2,6-二甲氧基苯甲 基）-2-(1,6)嘹啶竣 醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） <5 <5 >100 >100 - 480258 A7

1[1,6]唼啶-2-羧酸（ 反-2-苯基-環丙基 )醯胺； N-(2 -胺基-6-氟苯甲 基）-2-( 1,6)唼啶羧 醯胺； (ug/ml) CC50 (ug/ml) ^1<10 ~25 >1<10 ----------0L^ll· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

>25<50

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

[1,6]嘹啶-2_羧酸（ 妣啶-2-基-甲基）醯胺; [1,6]嘹啶-2-羧酸環 己基-甲基醯胺； #20

啉-2-基）-2-(1,6: 陡-2 -基-甲酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） >5<25 >1<10 >5<25 >100 >25<50 >100 480258 A7 B7 五、發明説明（4) 工〜 (ug/ml) cc50 (ug/ml)

N- (2**甲基硫卒甲基 )-2-(1,6)嘹啶羧醯胺; >!<!0 -50 請 先 閲

N-(2-羥基苯甲基） -2-(1,6)嘹啶羧醯胺 <5 >25<100 背 1& 之 注 意 事 項 再 t 3 2

N-(2-甲氧基羰基苯 甲基）-2-(1,6)嘹啶 駿葡胺； -

訂 #24

Η I N

N Ο (1,6)嘹啶-2-羧丙 烯基醯胺（PFC-029) >5<10 >!0<!00 k #25

N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

N 0

N-(2-甲氧基苯甲基）-2-(1,6)晾啶羧醯胺； >0：3 <1.5 >120<150 #26

N

N 0

N-(2-丙氧基苯甲基） -2-(1,6)嘹啶羧醯胺; >0,00Ξ <0.01 -1.5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480258 A7 B7 五、發明説明（β ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 工‘ (ug/ml) CC3C (ug/ml) #32 〇 〇 9 OMe 7,8-二氫基異喹啉-6- 羧酸2 / -甲氧基苯甲 醯胺； >0-1<1 ί >50<100 #33 Br 〇 c ；HS 8-溴-[1,6]嘹啶-2-竣, 酸（2-N-乙胺基苯甲胺 ); <0.01 >6.25<12 .5 #34 V Br 0 4。丫〇 ch3 8-溴-[1,6]嘹啶-2-羧 酸(2-異喳啉苯甲胺）； >0-1<1 -12-5 #35 V Br YnJ o Hzc 0 8-溴-[1,6]嘹啶-2-羧 酸（2-甲氧基苯甲胺）； -0.01 -12.5 #40 o s %。丫〇 ch3 [1,6]嘹啶-2-硫羧酸 -2·夸丙氧基苯甲胺； >0.!<! >12.5 <25 #41 s ch3 [1,6]嘹啶-2-硫羧酸 -3-甲氧基苯甲胺； >1<1C >25<5C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T - 480258 A7 ____B7 五、發明説明（％) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ICS0 (ug/mX) CC.0 (ug/ml) #46 CCWP 0丫％ CH, 1-(2-異丙氧基苯基） -3- Ll,6]嘹啶-2-基-尿 素；，— -0-01 -25 #47 ch3 0 。人 CH， 丄 N 人^ 1-(2-異丙氧基苯 甲基）-3-[1,6]嘹 啶-2-基-尿素； >0.01<0 .1 >25<50 #48 CH;. 卜(N-boc-4-胺基丁基） -3-[] ,6]嘹啶-2-基 -尿素； >0.!<! >3.15<6. 25 #49 Ο 人人 1-U-胺基丁基）-3^ 嘹啶-2-基-尿素 氯化鈉；1 >1<5 >6.25<12 .5 SSO COl χ ' 卜[(S)4-甲基苯甲基 ')-3-[丨，6]嘹啶-2-基· 尿素： >1<10 >12.5<25 #51 on 1?Ηί HU I - [ (R) -ρί>-甲基苯甲基） -3-[1,6]唼啶-2-基-尿 ‘素； >0.0!<0 .1 <3-15 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 480258

A

7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（义？） xc50 (ug/ml) cc5C (ug/ml) #53 人人Ν久八 卜丁基-3-[l,6]嘹啶 -2 -基尿素； >0.1 <1 >2.5<5 #56 C〇.nxn^) ch3 1-(2-甲基-苯基）-3-[1,6]唼啶-2·基-尿素 ;及 〜1 >100 #57 ό v 丫 8-(2-吡啶基）-[1,6] 嘹啶-2-羧酸（2-異丙 __氧基苯甲胺） >6<12.5 4衣11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 480258

   六、申請專利範圍 附件1 A : 第8 6 1 0 3 4 6 7號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年8月修正 1. 一種抗巨細胞病毒之藥學組成物，包括：藥學可 接受的載體、稀釋劑或輔劑及式（I )化合物或其藥學可 接受的鹽類：

   其中 W爲C Η或N ; X及Ζ分別爲C Η ; Υ爲Ν ; Β爲 -----------#裝 it (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2

   ，其中r 2爲Η ; Ri爲苄基（其可任意被1 一 烷基、-素、 Ci-e烷氧基、三氟甲基、Ci-4烷硫基、Ci-4烷氧羰基 、C 烷胺基或胺基取代基取代）、C 2_β烯基、吡啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ 一 1 一 480258 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 • \ Ci-2烷基或c5-e環烷CP2烷基，或者Ri與R2—起形 成 .N :或者 B爲 -------------^裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B.is I2 ，其中r 2爲Η，R 1 爲爷基（其可任意被1個Ci_e烷氧基或三氟甲基取代基 所取代）：或者 訂---------Mm 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B爲 V 、R·· (IV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 480258 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 ，其中R — 2及R 2 分別爲Η，A爲氧，R":爲苯基（其可任意被1個Ci _4 烷基或Ca-e烷氧基取代基所取代）、Ci_e烷基（其可任 意被1個胺基或C 1-6烷氧羰胺基取代基所取代）、或苄 基（其可任意被1個Ci-6烷氧基取代基所取代）； η爲1， R 4爲Η或B r ;及 R 3 爲 Η。 2. —種式（I )化合物或其藥學可接受的鹽類： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 W爲C Η或Ν ; X及Ζ分別爲C Η ; Υ爲Ν ; Β爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 480258 A8 B8 C8 D8

   〇 申請專利範圍 r2 I N、 (Π) ，其中R 2爲H ; Ri爲笮基（其可任意被1 一 2個烷基、鹵素、 C i-β院氧基、二贏甲基、C 垸硫基、C 1-4焼氧鑛基 、C 1_6烷胺基或胺基取代基取代）、C 2_β烯基、吡啶 C 烷基或C 5_ 成 -2烷基，或者111與尺2—起形 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :或者 Β爲 r2 Ύ S (III) ，其中R 2爲Η，R i 爲苄基（其可任意被1個Ci-e烷氧基或三氟甲基取代基 所取代）：或者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 480258 Α8 R8 C8 D8 六、申請專利範圍

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 ，其中R / 2及R 2 分別爲Η，A爲氧，R" 1爲苯基（其可任意被1個Ci-4 院基或Ci_e烷氧基取代基所取代）、（：：—烷基（其可任 意被1個胺基或C1-6烷氧羰胺基取代基所取代）、或苄 基（其可任意被1個Ci_e烷氧基取代基所取代）； η爲1 ; R 4爲Η或B r ;及 R 3爲 Η。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，該化合物具有 抑制巨細胞病毒之活性。 訂--------- 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5