TW477707B - Pharmaceutical compositions for treating or preventing systemic bacterial diseases in mammals - Google Patents

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TW477707B
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經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 /U7 五、發明説明（！ 發明領域 全微生物菌以治療哺乳動物 發明背景 ' 口靜脈^輸:肌肉内注射，皮下，頰部，口服，和經直 腸逢途^通常所接受的給用廣多種抗微生物劑以治療全 身&、，、，田菌ϋ疾病〈方法。由於局部給用抗微生物劑缺乏全 身k平效應，因此抗微生物劑的局部給用仍偈限於皮膚或 眼睛局部感染的治療。 ^ 、不過非局邵性給藥以治療全身性細菌性疾病之方 法-有*二缺點係已知者。例如，經頻和直▲給藥常給被 治療的哺乳動物產生不舒適和惡化。靜脈内1 内途徑不僅會痛，而且必須由受過訓練的人來實施。此外 有注射針傷害，感染，和其他創傷之危險包括與注射不可 避免地相關的情緒創傷。口服给藥雖係一般可接受者，但 也可能具有缺點’亦即，治療劑在胃腸道不良吸收及/或 可此因θ的酸性介質引起降解，或促成反籍動物消化障礙 。再者，於治療動物的情況中，前述給藥方法都係耗力且 耗時者。抗微生物劑的局部給藥可經由促成一種更方便， 非佼入性的治療全身性細菌性疾病而阻遏這些問題。 因此，需要有以局部給藥時可產生全身性效應以治療全 身性疾病之抗微生物劑。 太抗微生物劑經由局邵給藥的活性研究中，意外地發現 某二抗微生物性卩奎—_ (qUin〇l〇nes)例如，類嶋 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
70 7 47 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) premafloxacin 化合物，ciprofloxacin，和 enrofloxacin，及某 4匕 頭孢菌素（cephalosporin)衍生物，例如cefquinome，和 cefpodoxime，以及慶大黴素和紅黴素，於用二甲亞職和水作 爲載劑局部給藥時，可以有效地治療全身性細.菌感染。此 外也發現premafloxacin，類-premafloxacin化合物及其酉旨，在 使用丙二醇和油醇或巧二醇和Azone作爲載劑局部給藥時可 以有效地治療系統性細菌感染。 資訊揭示
Premafloxacin ? ciprofloxacin ? enrofloxacin ，danofloxacin ， 及其喹諾酮族皆爲新穎強力，具有廣效性抗微生物活性之 抗微生物劑系列。這些喹諾酮族具有對抗多琴人類和獸醫 學病原之活性，包括革蘭氏陽性和革蘭氏陰性兩種細菌。 premafloxacin和其酉旨係揭示於1987年5月12日和1996年10 月8日核發給Warner-Lambert Company的美國專利第 4,665,07 9和 5,563,155號中。Ciprofloxacin 和 enrofloxacin 係 揭示於1987年6月2日核發給Bayer Aktiengesellschaft的 美國專利第4,670,444號之中。Danofloxacin係揭示於核發 給Pfizer Inc.的歐洲專利第21565〇號之中。
Ceftiofur，cefquinome，和 cefpodoxime 皆爲頭孢菌素族的衍 生物，皆被確認爲高活性抗微生物劑者。Ceftiofur係揭不於 1984年8月7日核發給Sanofi的美國專利第4,464,367號。 Cefpodoxime 係揭示於 1 9 8 4 年 1 2 月 4 曰核發給Sankyo Company Limited的美國專利第4,486,425號之中。Cefquinome爲一種已 知化合物，其揭示於，與其他者一起的，美國專利第 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477707 A7 B7 五、發明説明（3 ) 4,754,031號，歐洲專利第64,740號，和歐洲專利第74,645號 之中。 慶大徽素係衍生自绛紅小單抱菌（Micromonospora purpurea) 或棘孢小單孢菌（M. Echinospora )的已知胺基糖苷抗生素複合 物。慶大黴素可以有效地對抗廣範圍的好氣性革蘭氏陰性 桿菌，特別是腸桿菌科（Enterobacteriaceae)和假單胞菌屬 (Pseudomonas)，及某些革蘭氏陽性菌。慶大黴素揭示於，和 其他一起地，美國專利第3,091，572號和3，136,704號之中。 紅黴素爲一種中效性大環内酯抗生素，係由紅黴素鏈黴 菌（Streptomyces erythreus)產生的，其可有效地對抗大部份的 革蘭氏陽性菌和某些革蘭氏陰性菌。紅黴素竭示於，和其 他一起地，美國專利第2,653,899號和2,823,203號之中。 發明概述 於一邵份中，本發明提出一種治療或預防哺乳動物全身 性細菌性疾病之方法，其包括給彼等哺乳動物局部給用在 dmso/h2o載劑中的有效量選自下列所成組合之中的抗微 生物劑：premafloxacin ，類-premafloxacin 化合物， ciprofloxacin 9 enrofloxacin ，cefquinome ，cefpodoxime ，慶大 黴素或紅黴素。 於另一部份中，本發明提出一種治療或預防哺乳動物全 身性細菌性疾病之方法，其包括給彼等哺乳動物局部給用 在P G / Ο A或PG/Azone載劑中的有效量premafloxacin，類-premafloxacin，或其酯0 發明之詳細説明 _ - 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
477707 A7 B7 五、發明説明（4 ) 本發明係存於下述意外結果之中，亦即，某些抗微生物 性喹諾酮和頭孢菌素衍生物以及慶大黴素和紅黴素在使用 DM S 0/H2 0作爲載劑且係^部給用時可以有效地治療全身 f生、、田菌感术。此外也係意外者，premafl〇xacin和其酯在使用 PG/OA或PG/Azone作爲載劑且係局部給藥時，可以有效 地治療全身性細菌感染。 對於本發明目的而言，全身性細菌性疾病意指由多種人 類和獸醫學病原所引起的全身性細菌感染，包括革蘭氏陽 性菌和革蘭氏陰性菌兩者。彼等疾病和病況皆爲熟知者且 易於由熟練的醫師和獸醫師所診斷出。 哺乳動物一詞指的是人和獸醫學標的動物。不過，本發 明也可用於其他脊椎動物，及包括無脊椎動物的低級物種。 Premafloxacin指的是式ί化合物或其醫藥可接受的酸加成 鹽
經濟部中央標·㈤局員工消費合作社印製 I.
Premafloxacin酯意指式11化合物或其醫藥可接受的酸加成 鹽 —
-7 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477707 A7 B7五、發明説明（5 ) 其中R爲Cr_1()直鏈或分枝烷基例如甲基，乙基，丙基或丁 基，Ci-io直鏈或分枝綿基，Ci_6環燒基，苯基，爷基，菩 基，或金剛燒基。 類-premafloxacin化合物指的是式III化合物或其醫藥可接 受的酸加成鹽
R 4 R C
R 2 〇 C ΙΠ 式中*表不對稱碳原子；Ri爲乙基，環丙基，或2,4 -二氟苯 基；R2爲氫，烷基或陽離子；R3爲氫，胺基，或甲基 ;R4和R5各獨立地爲氫或甲基。 Ciprofloxacin指的是式IV化合物或其醫藥可接受的酸加成 鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
〇 F
h〇 A IV. —
Enrofloxacin指的是式V化學化合物或其醫藥可接受的酸加 成鹽 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
477707 A7 B7 五、發明説明（6 Ο CH3CH2"
COOH
Cefpodoxime指的是式VI化合物或其醫藥可接受的酸加成 鹽 h2n^.s. •C-CONH NOCH3
CH2OCH3 C00CH0C00CCH(CH3)2 ch3 * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) VI.
Cefquinome指的是式VII化合物或其醫藥可接受的酸加成 鹽 h2n 丫、 N ϋ-C —CONH —|~f noch3 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m
CH2—N
慶大黴素指的是绛紅小單孢菌和棘孢小單孢菌和其變異 株經醱酵產生的抗生素複合體。 紅黴素指的是紅黴素鏈黴菌菌株產生的抗生素物質。 -9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477707 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 )
Premafloxacin ^ ciprofloxacin ? enrofloxacin ? cefquinome ^ cefpodoxime ’慶大黴素和紅黴素皆爲市售抗微生素藥劑。 Premafloxacin酷和類_premafj〇xacin化合物皆可根據美國專利 第4,665,〇79和5,563，155號所述程序製得，該兩專利併於 本文作爲參考。 DMSO爲二甲亞颯的縮寫。 PG爲丙二醇的縮寫。 Ο A爲油醇的縮寫。
Azone指的是六氫-1-十二燒基-2H -氮雜革-2-酮。
Ivermectin媒液指的輸送ivermectin--種常用的局部 抗寄生蟲劑一所用的載劑和滲透劑。 · 局邵給藥或施藥意指抗微生物方劑與皮膚的直接接觸， 例如經由滴’喷，漆或傾在其上。本發明活性抗微生物方 劑係母日給藥1至5次直到治療好細菌感染爲止。 本發明局部方劑可經由習用技術將上述抗微生物劑溶解 在DMSO和水中，於Pg和〇A中，或於PG和Az0ne中而製 備成。視情況，該組合物可含有習用的安定劑和增稠劑。 例如’可將一抗微生物劑轉移到DMS 0/H2〇載劑中，並 將混合物攪拌到溶液呈透明爲止。在溶解完成時，即加入 其餘的溶劑以製備最後的藥物濃度和溶劑比例。 DMSO/H2〇載劑一詞指的是士甲亞砜和水的混合物溶液 。DMSO和水的比例（DMSO··水）爲100:0至約1〇:9〇體積對 體積比（V/V)。使用1 〇 〇體積％的D M S Ο可達到本發明的最 佳抗微生物效應，而該DMSO和水載劑中至少需要約1〇f# 本紙張尺度適用中國國家;( CNS ) A4规枝ί 2丨0乂?盩、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 477707 A7 _______B7 五、發明説明（8 ) 積％的D M S Ο才能具有全身性效應。 於另一例子中’係將约9 5體積。/〇的p G與約5體積％的Ο A 混合’或將约95.體積％的1>@與約5體積％的入2〇1^混合。稱 取恰當量的premafloxacin酯並轉置於一有刻度的混合燒瓶内 。然後將所欲載劑加到恰當的體積刻度。將燒瓶密封並在 轉動器上混合其内容物到溶液透明爲止。 PG/OA載劑一詞指的是丙二醇與油醇的混合物溶液。丙 二醇與油醇的比例至少爲約80體積％的丙二醇。使用95〇/。 丙二醇和5%油醇可達到本發明的最佳抗微生物效應。 PG/Azone載劑一詞指的是丙二醇和Azone的混合物溶液 。丙二醇與Azone的比例至少要爲约8〇體積％的丙二醇。 使用95%丙二醇和5% Azone可達到本發明的最佳抗微生物 效應。 方劑中的抗微生物劑之用量可依特定抗微生物劑，所用 特定抗微生物劑的效力，細菌感染的嚴重程度，特殊的方 劑，和所欲濃度而有廣幅地變異或調整。一般而言，方劑 中的抗微生物劑含量係在方劑重量的約〇 5%至約9〇%，較 佳者在方劑重量的約1〇/0至約25%範圍内。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於治療哺乳動物全身性細菌感染的治療用途中，抗微生 物劑的局部給藥劑量係得到和維持使被治療的哺乳動物體 内的血液活性劑水平具有抗微生物效用之濃度。通常，彼 等抗微生物有效量的活性藥劑劑量係在約〇丨至約丨〇〇毫克 /公斤體重/天，更佳者在約1·〇至約50毫克/公斤體重/ 天範圍内。要了解者，該劑量可能依被治療患者的要求， I紙張國家標準（CNS ) A4規格（21()^297公幻 · -—--- 477707 A7 ___B7 五、發明説明（9 ) 細菌感染最重程度，和所用的特定抗微生物劑而變異。此 外也要了解者，初始給用劑量可以增高到超過上述上限水 平以期快速達到所欲的血參水平或該初始劑量可以小於上 述最適値而將治療過程中的每日劑量依特殊情況漸進地增 加0 如在小鼠全身性保護試驗中所顯示者本發明可達到所欲 結果。將經溶血巴斯德氏菌（Pasteurella hoemolytica)感染過 的小鼠給予對照劑量的本發明方劑。本發明的意外結果可 由彼等的ED5 〇値來實現。該等意外結果也經由與其他給藥 途徑，其他方劑，及以各種抗微生物劑進行比較而證明。 於試驗1中，將在含有10% DMSO的.水溶液中之 premafloxacin以局部給藥方式與將premafloxacin以皮下給藥 的方式比較。該局邵給藥組的動物皆經去髮。皮下給藥和 局部給藥的ED5 〇値分別爲〇 · 1 2毫克/公斤體積/天和3.7 毫克/公斤體積/天。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於試驗2中，將口服給藥premafloxacin與局部給藥premafloxacin 相比較 。局部 premafloxacin 方 劑係用 1 0 0 % D M S 0 製備成且給兩組小鼠給藥。一組有去除毛髮而第二組的毛 髮保留不動地覆蓋著。口服，局部/去髮，和局部/未去 髮三組的ED5〇値分別爲0.6，0.87，和3.4毫克/公斤。顯 然地，雖然將DMSO從10%增高到100%可增加pre-mafloxacin的滲透，毛髮覆蓋會減低該抗微生物劑的滲透。 表3闡示出各種方劑對於局部給藥premafloxacin所具活性 之抗微生物的效應。該數據證明於100% DMSO方劑中的 ______- 12 -_ 本纸張尺度適用中國國家^ ( CNS ) A4規格( 210X297公釐1 477707 A7 ______B7 五、發明説明（10 ) · premafloxacin可達到最高的抗微生物劑活性。 表4列出幾種喹語酮，頭孢菌素微生物以及慶大黴素和紅 黴素在1 0 0 % D M S Ο中於$部給藥時的抗微生物效應。 表5闡示出premafloxacin在含有pg和〇α(95 :5體積）的方 劑中之抗微生物效應。其結果也與premafl〇xacin在1 〇〇〇/〇 D M S Ο中所得抗微生物效應相比較。 表6列出premafloxacin酯在含有PG和Az〇ne(95:5體積）的 方劑中之抗微生物效應。將彼等premafj〇xacin酯的抗微生物 學效應與premafloxacin在1 0 0 % D M S Ο中且係口服給藥的抗 微生物效應相比較。 生物學檢驗 1.細菌 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 挑戰生物，溶血巴斯德氏菌UC653 1，原先係從牛肺炎病 例中分離出來的。該生物體係在3毫米玻璃珠上的含有1〇% 甘油之騰蛋白酶大豆肉湯内冷凍保持在_7(rc。在使用前， 將該生物體置於含有5%綿羊血的胰蛋白酶大豆瓊脂板上繼 代培養並於3 5°C好氣條件下培育18_24小時。從血瓊脂板上 取出單一菌斑，接種在6毫升腦一心注輸肉湯（BHIB)中並於 3 5 C，5 /〇 C 02氣圖下培百6小時。然後將該生物體與等體 積含有2%啤酒酵母的BHIBa合作爲最後的菌種。 2·小鼠全身性保護試驗 使用落血巴斯德氏菌小鼠全身性保護試驗來評估新穎擴 效性抗微生物劑的局部給藥活性。對於此模型，使用21_25 天大的雌性CD-1小鼠。用約100 LDw劑量的挑戰生物經由 477707
五、發明説明（11 :膜内:王射到小鼠體内。以皮下注射，口服(皮下和口服給 藥係用爲正性對照）或局部給藥來給用抗微生物劑（0」毫升） 二=局部給藥，係將抗學生物劑溶在恰當溶液内後塗置 万、月4的1平万公分面積内。所有抗微生物劑都在挑戰後一 小:内給藥並於隨後兩天内以2 4小時間隔分別再給藥而完 成：4 —天的處理時間。在5個兩倍系列稀釋的抗微生物劑 劑量水平之每一劑量之下的每一處理組使用10隻小鼠。根 據後-挑戰第6天計算後—挑戰效率並表成ED5。，保護5〇% 感染小鼠所需的抗微生物劑之量(毫克/公斤體重八)。具 有較低ED50値小於10的藥劑會在治療哺乳動物全身細菌性 疾病中顯示有效的治療效應。 試驗1 將小鼠前肩上的！平方厘米面積皮膚上的毛髮去除。將其 結果與接受皮下注射相同抗微生物劑的小氣组所得結果相 比較。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 抗微生物劑 Premafloxacin Premafloxacin
給藥途徑 皮下 局部 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
配方 水溶液 10% DMSO
477707 A7 B7 五、發明説明（I2 ) 試驗2 將premafloxacin /100% DMSO局部給藥到脱毛和正常兩 組小鼠上。將其結果與口！ premafloxacin /水溶液所得結果 相比較。 抗微生物劑 給藥途徑 配方 ed50 (毫克/公斤/天） Premafloxacin 口服 水溶液 0.6 Premafloxacin 局部 (去毛） 100% DMSO 0.87 Premafloxacin 局部 (未去毛） 100%DMSO 3.4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 試驗3 局部給藥幾種不同配方的抗微生物劑。於此試驗中未去 毛。將其結果與口服premafloxacin所得結果相比較。 抗微生物劑 給藥途徑 配方
Premafloxacin
Premafloxacin
Premafloxacin 口服 .局部 局部 水溶液
100%DMSO 水溶液 ED50天) 0.6
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Premafloxacin
Premafloxacin
Premafloxacin 局部 局部 局部 丙二醇/甘油 (60:40) -PEG 400
Ivermectin 媒液 >10 >10 >10 15 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 477707 A7 B7 五、發明説明（l3 ) 試驗4 局部給藥各種抗微生物劑/ 100% DMSO。此試驗中未 去毛。將結果與口服premafloxacin的結果相比較 抗微生物劑 給藥途徑 配方 (¾克/公斤/夭、 Premafloxacin 口服 水溶液 ~~——^L 0.9 Premafloxacin 局部 100%DMSO 2.6 Ciprofloxacin 局部 100% DMSO ~06 ^ Enrofloxacin 局部 100% DMSO 6.7 Danofloxacin 局部 100% DMSO 18.6 Ceftiofur 局部 100% DMSO ' Cefquinome 局部 100% DMSO . 3.6 Cefpodoxime 局部 100% DMSO 3.1 慶大黴素 局部 100% DMSO 4.6 紅黴素 局邵 100% DMSO 3.3 Tilmicosin 局部 100% DMSO >50 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 試驗5 局邵給用premafloxacin和其醋在含有95%丙二醇和5%油 醇或5% Azone中的方劑。其結果與局邵給藥premafloxacin / 100% DMSO和口服給藥premafloxacin /水溶液所得結果。 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477707
A
7 B 五、發明説明（η ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 抗微生物劑 給藥途徑 配方 ed50 (毫克/公斤/天） \ Premafloxacin 口服 水溶液 1.6 Premafloxacin 局邵 100%DMSO 1.7 Premafloxacin 局部 PG/OA(95:5) 0.9 Premafloxacin 丁酯 局部 PG/OA(95:5) 0.6 Premafloxacin 丁酯 局部 PG/Azone(95:5) 0.3 Premafloxacin 乙酯 局部 PG/OA(95:5) 0.7 Premafloxacin 乙酯 局部 PG/Azone(95:5) 0.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

  1. 477707 A8 B8 C8 D8 修 補兔 第86105947號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（9〇年12月） 一· 丨丨· ·；丨· 申請專利範ki 1· 一種用以治療或預防哺乳動物全身性細菌性疾病之醫藥組 合物’其包含在一丙二醇/油醇（pg/OA)載谢中乏選自由 premafloxacin和premafi〇xacil^所組成之群之抗微生物劑， 其中該抗微生物劑係以該組合物重量之約〇.5 %至約9〇 % 之範圍存在於該組合物中，以及丙二醇與油醇的比例至少 為約80體積％的丙二醇。 2·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該抗微生物 劑係以該組合物重量之約i %至約2 5 %之範圍存在於該組 合物中。 3·根據申請專利範圍第之醫藥組合物，其中該1>〇/〇八載 劑包含約95體積％iPG及約5體積％之〇A。 4.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該 premafloxacin酯為式π化合物或其醫藥可接受之酸加成鹽
    Π 式中R為C 1 -10虎基，C i i 〇烯基，C !，6環烷基，苯基，苄 基，或茶基。 5·根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中汉為c I]燒 基。 6.根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中r為乙基或丁 基。 477707 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 7 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該抗微生物劑 係以自約0.1至約100毫克/公斤體重/天之量局部給藥。 8 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該抗微生物劑 係以自約1.0至約50毫克/公斤體重/天之量局部給藥。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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