CN1081103A - 含喹诺酮类药物的透皮制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含喹诺酮类药物的透皮制剂 及其制备方法，是由喹诺酮类药物与酸性或碱性物质 起反应生成的盐类与皮肤渗透促进剂等辅料制成。 它经皮给药、透皮吸收，可直接涂擦敷贴患者或患畜 皮肤上，临床使用十分方便，可提高药物的生物利用 度，增强疗效，减少用量，且工艺简单、成本低，稳定性 好，能广泛地用于治疗由多种病原菌引起的感染性疾 患，既适用于人类医学又适用于兽医学。

Description

本发明涉及一种药物及其制备方法，尤其是一种含喹诺酮类药物的透皮制剂（Transdermal        Thereapentic        System，简称TTS）及其制备方法。

本发明的透皮制剂的有效药理成分是含喹诺酮类药物，它具有良好的抗微生物作用，但迄今人们对其剂型方面的研究仍停留在口服和注射两方面。这样，传统的剂型和给药方法存在着许多不足，如：使用不便、药物生物利用度不高和使用者不乐意接受等。联邦德国拜尔公司在中国的专利CN85109451A申请中，仅提到喹诺酮类药物的碱性制剂的配制方法以及该碱性制剂在肌肉注射、静脉输注或口服给药的应用，其范围仍不广，给药方式仍局限于老框框。

本发明的目的是提供一种制备工艺简单、成本低，能提高药物的生物利用度，增强疗效，具有良好的稳定性，临床使用方便的含喹诺酮类药物的透皮制剂及其制备方法。

本发明涉及制备如下通式（A）或（B）的含喹诺酮类药物的TTS：

式中：X表示N、C-H或C-F，Y表示O或CH₂，R₁表示氢、甲基、乙基或β-羟乙基，R₂表示环丙基、2-氟代乙基或乙基，R₃表示氢或甲基。其特征在于，它们是由含有式（A）或式（B）的化合物与酸性或碱性物质起化学反应生成的盐类、皮肤渗透促进剂以及其他必要的辅料，如皮肤渗透协同剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、金属离子络合剂、稀释剂、赋形剂等共同组成的TTS。

本发明是这样实现的：

取主药喹诺酮类（系列）药物0.05～35%（按w/v）与0.05～10%（按w/v或v/v）的碱类或酸类物质混合后加适量蒸馏水，徐徐搅拌直至溶解。也可先把碱类或酸类物质稀释成一定浓度的水溶液，然后缓慢加入喹诺酮类药物，边加边搅拌直至其完全溶解。或者，先用适量蒸馏水把喹诺酮类药物调成糊状悬液，再缓缓加入酸类或碱类物质。，停搅拌直至主药充分、完全溶解。主药溶解后，加入0.5～60%（按v/v）的皮肤渗透促进剂、2～20%（按v/v）的皮肤渗透协同剂，0.5～5%（按w/v或v/v）的表面活性剂，补充适量蒸馏水，徐徐搅拌直至全部物质完全溶解为止。或者，上述所需的全部物质（主药、酸或碱、皮肤渗透促进剂和表面活性剂）混合后，加入适量蒸馏水，缓慢搅拌直至全部物质完全溶解也可。这样制得的透明胶体溶液，作为配制该药TTS的基液。

根据欲制备的含喹诺酮类药物的TTS剂型不同，比如：贴剂（胶布）、糊剂、膏剂、液剂或乳剂等，选择不同的助剂或辅料（赋形剂），视情况和要求按0.1～10%（按w/v）加入，拌匀或再加工（如必要，例如上贴、乳化等）、分装或包装即可得含喹诺酮类药物的TTS成品。

根据本发明，主药喹诺酮类药物可为前述结构通式（A）或（B）中的任一种，如临床需要也可为前述结构通式（A）或（B）中的任两种或两种以上组成的混合物。特别列出如下有效化合物，以便更具体地说明：氟哌酸、甲氟哌酸、环丙氟哌酸、氟嗪酸、氟啶酸、氨氟酸、多氟哌酸、特氟哌酸、双氟哌酸、罗氟酸、烟酸氟哌酸等，其较佳适用浓度（按w/v）为2～6%。

按照本发明，通式（A）或（B）中的化合物，是以其与酸或碱生成的盐类之形式存在，这些酸或碱，可以是有机酸、碱，也可以是无机酸、碱。例如，常用的酸有：有机酸-乙酸、乳酸、酸性氨基酸等;无机酸-盐酸、硫酸、磷酸等;常用的碱有：有机碱-胺类如三乙醇胺、碱性氨基酸等;无机碱-烧碱、KOH、Ca（OH）₂等。酸或碱的加入量，最适浓度比例（按w/v）0.5～5%。酸或碱可以超微量，但以该TTS基液PH值为5.0～6.5（选用酸类物质时）或PH值为8.0～9.5（选用碱类物质时）为宜。

根据本发明，皮肤渗透促进剂可选用月桂氮卓酮（AZone）、二甲基亚砜（DMSO）、尿素、萜稀类如桉叶油素、油酸及其盐、二甲基硅油、二甲基酰胺类如二甲基甲酰胺（DMF）等。AZone加入量（按v/v）为0.1～10%，常用量为0.5～4%，最佳量为1～2%。DMSO和DMF常加入量（按v/v）为40～60%，最适加入量为50～55%。根据本发明，皮肤渗透协同剂可选用乙醇、丙二醇等，加入量为（按v/v）2～20%，最佳5～10%。根据本发明，表面活性剂可选用非离子活性剂如Tween类系列物质、两性活性剂如十二烷基硫酸酯三乙醇胺、阴离子活性剂如十二烷基硫酸钠和阳离子活性剂如十二烷基氯化吡啶等。类型不同，加入量的比例也异。一般地，选取Tween类时，常加入量0.5～6%，最佳2～4%。根据本发明，若制备该类药的TTS的剂型不同，选取的赋形剂也不同。一般常用的赋形剂有：醋酸-醋酸乙烯聚合物、聚乙烯醇、硫酸化环糊精、鲸蜡、羊毛脂、纤维素衍生物（如CMC-Na）、凡士林等。所需浓度比例为0.5～10%。

根据本发明，为了使该类药的TTS具有良好的稳定性，以利更长时间保存，还可加入一定量的抗氧化剂（如焦亚硫酸钠、VC等）、金属离子络合剂（如乙二胺四乙酸二钠）、防腐剂（如酚类）等辅助成份，这些稳定剂的加入量：防腐剂0.01～0.25%、抗氧化剂0.05～0.3%、金属离子络合剂0.01～0.05%。

按本发明制得的含喹诺酮类药物的TTS是一种新颖的系列剂型，它经皮给药、透皮吸收，可直接涂、搽、敷、贴在患者或患畜的皮肤上，临床使用十分方便;可减轻或避免用者痛苦或麻烦，还可随时自行中断或恢复治疗;提高药物的生物利用度，避免肝脏首过效应及胃肠道干扰;维持恒定血药浓度，增强疗效;延长作用时间，减少给药次数和总剂量;喹诺酮类药物的TTS，比其碱性制剂或酸性制剂的水溶液体系中的任一种都更具有良好的稳定性。本发明能广泛地用于治疗由多种病原菌引起的感染性疾患，对于人类医学、兽医学的临床应用，都同样完全适用。对呼吸道感染、泌尿系统、细菌性肠道感染有高效;在兽医临床上，对仔猪大肠杆菌病（仔猪黄白痢，肠炎腹泻），农畜出败、链球菌病、丹毒等疗效十分显著。

实施例1：

取主药氟哌酸2g，加入1NNaOH6ml，加适量蒸馏水，调匀。加入AZon2ml、Tween-802.5ml。充分搅拌直至氟哌酸全部溶解制得基液。另备一容器，加入亚硫酸钠0.1g、苯酚0.05ml、乙二胺四乙酸二钠0.03g，用适量蒸馏水溶解完全后，与基液混合，边混边不停搅拌，并补足蒸馏水至总量100ml，继续搅拌片刻，得一透明胶体溶液即为氟哌酸透皮剂成品。

实施例2：

取环丙氟哌酸1g，加乙酸7ml溶解完全后，加入适量蒸馏水继续搅拌均匀。取AZone1.5ml、Tween-80        2ml置另一容器，加适量蒸馏水调匀后，与环丙氟哌酸的乙酸盐溶液混匀即得基液。另取一容器，用适量温热蒸馏水稀释5g乙酸-乙酸乙烯聚合物乳膏，备用。又另取一容器，称取焦亚硫酸钠0.1g、苯酚0.08ml和乙二胺四乙酸二钠0.03g，三者混合用适量蒸馏水溶解完后，加入到基液中并搅拌均匀，然后加入到乙酸一乙酸乙烯溶液中，补足蒸馏水至总量100ml搅拌均匀，包装即可。

Claims (4)

1、一种含结构通式(A)或(B)的喹诺酮类药物的透皮制剂(Transdermal    Thereapentic    System，简称TTS)及其制备方法

式中：

X表示N、C-H或C-F，Y表示O或CH₂，R₁表示氢、甲基、乙基或β-羟乙基，R₂表示环丙基、2-氟代乙基或乙基，R₃表示氢或甲基。其特征在于：

a、将含有通式(A)或(B)的化合物0.05～35%(按w/v)与0.05～10%(按w/v或v/v)的碱类或酸类物质起化学反应生成的盐类水溶液，再与0.5～60%(按v/v)的皮肤渗透促进剂、2～20%(按v/v)的皮肤渗透协同剂、0.5～5%(按w/v或v/v)的表面活性剂充分混合、拌匀，得透明胶体状含喹诺酮类药物TTS的基液，其PH值为5.0～6.5(选用酸类物质，或PH值为8.0～9.5(选用碱类物质)；

b、取抗氧化剂0.05～0.3%、防腐剂0.01～0.25%和金属离子络合剂0.01～0.05%溶解于蒸馏水中；

c、将a、b液充分混匀，即得含喹诺酮类药物的TTS溶液。

2、如权利要求1所述的含喹诺酮类TTS药物的制备方法，其特征在于主药喹诺酮类药物为氟哌酸、甲氟哌酸、环丙氟哌酸、烟酸氟哌酸、氟嗪酸、氟啶酸、氨氟酸等;酸或碱类物质可以是有机酸或无机酸，有机碱或无机碱。

3、如权利要求1所述的含喹诺酮类TTS药物的制备方法，其特征在于：皮肤渗透促进剂可选用月桂氮卓酮、二甲基亚砜、尿素、二甲基硅油、萜稀类及二甲基酰胺类等;皮肤渗透协同剂可选用乙醇、丙二醇等;表面活性剂可选用非离子活性剂，两性活性剂，阴、阳离子活性剂等;抗氧化剂可选用焦亚硫酸钠、VC等;金属离子络合剂可选用乙二胺四乙酸二钠等;防腐剂可选用酚类等。

4、如权利要求1所述的含喹诺酮类TTS药物的制备方法，其特征在于选用的皮肤渗透促进剂AZone一般浓度（按v/v）为0.1～10%，DMSO一般浓度（按v/v）为40～60%。