TW199894B - - Google Patents

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199834 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消t合作社印3i

五、發明説明（ί ) 本發明偽關於i 6 —去羧基一 1 6 —羥基一甲基Am B 的 L-抗顔血酸鹽（L-ascacarbate salt of 16-decarboxy-16-hydroxymethylanphotericin B),製 備該鹽的方法以及其作為抗徽菌試劑的用途。 EP-A-0375222 (美占集_)掲示一類被 敘述為具備抗徽菌活性的化合物。該專利說明《持別提出 的一種化合為實施例4,亦卽16 —去羧基一 16 —羥基 一甲基AmB。此化合物僅被敘述為是一種呈自由態的鱷 ，據稱該化合掬在水性培養基中的溶解度很差。 目前已經發現1 6 —去羧基一 1 6 —羥基一甲基Am B的L -抗頭血酸鹽持別的穩定，而且在水性培養基中的 溶解度也獲得改善。 據上所論，本發明提供一種16 —去羧基一 16 —羥 基一甲基AmB的L —抗费血酸鹽。 本發明更提供實質上相當純的1 6 -去羧基一 1 6 -羥基一甲基Am B的L _抗壞血酸鹽。 再進一步内容方面，本發明提供純度高於596的16 一去矮基一 1 6 —徑基—甲基AmB的L 一抗頭血酸鹽， 純度較佳為高於60%,更佳為高於8096,又更佳為高 於9 0 % ,最佳為高於9 5 %。 本發明亦提供一種製備1 6 —去羧基_ 1 6_羥基一 甲基AmB的L-抗眾血酸鹽的方法，其包括在溶液中将 呈自由態的鹼或不是1 6 -去羧基一 1 6 —羥基一甲基A (請先閲讀背面之注意事项再璘寫本頁) 装. -可- 線. 中國國家攉準（CNS)甲4規格(210x297公货） 81. 5. 20.000(H) 1998B4 Λ 6 B 6 五、發明説明（ι) mB的L -抗隳血酸鹽的鹽與L 一抗壤血酸鹽反應，並分 離最终産物。 反應較佳在環境溫度之下於水性培養基中進行，添加 抗鳆血酸時較佳控制16—去羧基一16—羥基一甲基A m B溶液的p Η不低於5。 較佳利用冰凍乾燥法将抗灌血酸鹽分離。 16 —去羧基一 16 —羥基一甲基AmB,自由態_ 可按照掲示於EP — 0375222 (美占集團）的程序 予以製備。 或者，16 —去羧基一 16 —羥基一甲基AmB自由 態鐮可經由以下方法予以製備：選择性的通原一式（I I )的化合物 UR4* or ·

(請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中，Ri '為一被活性化的羧酸衍生物；R2 * SCi _8烷基；R3 '為一胺保護基；毎一個R4 ^為一甲矽 烷基保護基；然後，選擇性的或者視需要以一適當的順序 將R2 ^轉化成氫，以除去任何胺保護基並除去任何R4' 本紙張尺度边用中a醺家標準（CNS)肀4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000〇〇 199834 A 6 B 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（、） 甲矽烷基保護基和/或形成其一藥學上可接受鹽，此部 份溝成本發明的另一内容，該自由態驗可依前述内容被轉 化成L _抗隳血酸鹽。 較佳的Ri / , /和尺3' R的值，内部 轉化成氫以及除去胺保護基的内容皆掲示於E P _A_0 375222 (美占集團）。 較佳的甲矽烷基被掲示於EP — A-0 3 7 5 2 2 3 (美占集團），較佳為甲基，R3'佳較為9 —氟 烯基甲镬基玻基，R4 /最佳為三乙基甲矽烷基。 式（I I)化合物的裂備可利用掲示於EP — A-0 37522 (美占焦團）的方法。 1 6 —去羧基一 1 6 —羥基-甲基AmB的L 一抗頭 血酸鹽是一種抗徽豳試薄，在對抗包括人類在内的動樹徽 菌感染方面具有潛力。例如，它可被用於治療由以下菌種 所引起的人類局部徽篚感染病，例如念珠菌屬 (Candida) ,髮解菌屬（Trichophyton),小芽胞癖菌屬 (Micrasporua ) ,或表皮癬菌霸（Spideriaophyton),或者 由白色念珠菌羼 （Cand i 3 a albicans )所引起的粘膜或染（ 例如鵝口瘡和鞘念珠菌病）3 &可被用來治療由以下菌種 所引起的茱统激菌慼染，如白色念珠菌，新生囊球菌 (Cryptococcus neoformans),駕烟色 _ 菌（Aspergillus f u m 1 g a t u s ),球瀲_屬（C 〇 c c i d ι o i d a s ),巴西副球激菌 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装-

•tT 線- 本紙張尺度遗用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公度) 81. 5. 20,000 ⑻ 199894 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（认） (Paracoccidiodies ) ,英撰組織嫌菌（Histoplasma)或芽 生菌羼（Blastogyces )該化合物也可被用於治療真菌足 菌病（eumycotic Bycetana),産色徽菌病 (chroaoblastoaycosis)和藻菌網(phycoinycosis)0 本發明亦提供一種藥學組成物，其包括16 —去羧基 一 16 -羥基一甲基AmB的L —抗壤血酸鹽，以及其藥 學上可接受的稀釋劑或載龌。該组成物較佳以錠劑，謬囊 ，可注射或軟膏方式供人頚使用。 以供人類使用而言，16 —去羧基一 16 -羥基一甲 基AmB的L一抗澳血酸鹽可被單獨投與，但是一般必須 與一種藥學載嫌混合使用，載疆的選擇視所希望使用的投 與路徑和揉準藥學實萑而定。例如，該化合物僅可含有陚 形劑如澱粉或乳糖的錠劑形式以口服方式投與，或者在謬 囊或卵狀疆中單獼使用或與賦形爾一起使用，或者以含增 味劑或增色劑等佐劑或懸浮液的方式投與。可經由非經經 腸方式予以注射投與，例如靜脈注射，肌肉内注射或皮下 注射方式，對非經腸投與而言，最好是以經過消毒並含有 其它物質如足量的鹽或®萄糖的水性溶液方式投與以使溶 液等銮（isotanic)。 對人類病患以口服和非經腸投與而言，當以口服或非 經賜方式投與時，一般希望毎天的投與1 6 —去羧基一 1 6 —羥基一甲基Am B的L 一抗灌血酸鹽的投與劑置為 0 . 1到2 0毫克/公斤，較佳為0 . 5到2毫克/公斤 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線- 本紙51尺度通用中S國家榣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000(3) Λ 6 Β6 199384 五、發明説明（ίΓ) (請先閱讀背面之注意事項再磺窝本頁) (分別劑量）：，如此以來，化合物的錠剤或壊囊可被預期 含有 0 . 5毫克到5克的活性化合物，依適酋時機毎天 投與一次或二次或三次。翳生會隨著病患的年紀.臞重和 特殊的情況決定實際的劑量。以上ΙΒΛ僅為平均例子的一 些範例，嘗然，隨著値人慵況不同可能會採用較有利的較 高或較低劑量，逭些情況亦在本發明的範圔之内。 或者，16 —去羧基一 16_羥基一甲基AmB的L -抗隳血酸鹽可以栓爾或子宮托的形式投與，或者可以局 部方式地的以乳液，溶液，乳蕾，軟膏或粉劑的形式投與 。例如，該鹽可被摻入由聚乙二酵或液態石蠼水性乳液所 組成的軟蕾中；或者可彼以1到1 0%的《度摻入由白石 播或白軟石蟠所組成的軟胥與諸如此類安定劑和防腐劑（ 視情況需要）混合在一起= 在所顯示的劑量範園内，没有觀察到1 6 -去羧基-1 6 -涇基一甲基Am B的L 一抗壤血酸鹽有任何足以使 該鹽無法被用於投與治療徽染的合適病患的毒性效匾 〇 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 本發明更提供作為活性治療試劑的1 6 —去羧基_ 1 6 -涇基一甲基A mB的L 一抗頭血酸鹽。 一種作為活性治療物質的化合物可作為治療包括人類 在内動物的疾病。如上所述，16 -去羧基_16 -羥基 一甲基AmB的L 一抗壞血酸鹽具備抗微菌活性，在治療 包活人類在内動物的徽菌感染方面頰具潛力。 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度遏用中國醺家標準（CNS) f 4規格（210x297公:适) A 6 B6 i993S4 五、發明説明（t) 嫌上所述，本發明更進一步提洪用於治療級囍感染的 1 6 —去羧基一 1 6 —羥基一甲基AmB的L 一抗壤血酸 鹽。 本發明額外的提供一種治療包括人類在内的動物徽醣 染的方法.該方法包括對動物投輿一有效阑量的16 — 去矮基一16—理基—甲基AmB的L一抗壤血酸鹽。 本發明亦提供一種1 6 —去竣基一1 6 —翔基一甲基 Am B的L -抗壤血酸鹽在製備一種治療包括人類在内的 動物徽菌成染的活性治療試_的用途。 本發明亦提供一種供用於治療徽菌越染的蕖學組成物 ，其B活一有效抗黴醣薄置的16 —去袭基一 16 —埋基 -甲基Am B的L -抗壤血酸鹽以及其一藥學上可接受載 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 腥

基 甲 0 - 途 基用 羥的 _ 染 6 β 1 醣 - 徽 基物 羧動 去療 1 治 6 在 1 鹽 薄 1 血 供隳 提抗 亦一 明 L 發的 本 Β m A 敘 下 以 法 方 的 物 合 化 明 發 本 〇 備法 製方 舉的 列讎 例間 施中 實備 的裂 下舉 以列 則 述 線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 述 敘 Ν 基 羰 基 氧 甲 基 烯 氟 1 9 羥- 6 r1 1 基 羧 去 6 T—Η 基 0 基m 甲 ) 基 1 烯 D 0 ( - B 9 m ( A 1 基 Ν 甲 基

6 1- 基 羧 去 6 1L 基 5 甲 3 基 ， 羥 5 3 2 , 基 1 院 1 矽 , 甲 9 基 , 乙 8 三 . I 5 〇 . I 3 基 - 烷 基九 甲 1 I , ο 4 81. 5. 20,000(3) 本紙張尺度通用中*國家«準(CNS)甲4規格（210x297公龙) 1998^4 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消费合作社印¾. 五、發明説明（。） A m Β ί 液 E P 克，11. 9 0 成的溶液經由一 吡啶溶液（2 6 加入四氫〇夫喃到 混合物在室溫之 二乙基醚/正乙 集，用二乙基謎 該産物在室 /水（6 0毫升 7 3. 1 € 耳） (9 . 6 6 克， 轉蒸發器除去四 用過濂法收集固 沖洗步驟二次， (9 . 7 2 克） Η P L C :反相 1 0 c m ,徑向 • 5磷酸缓衝 ;庠滞時間1 0 敘述2 1 6 —去羧基一 敘述1的標 — 3 --y 5 2 2 3 所 述 加 毫 莫 耳 ) 在 四 氳 夫 喃 ( 套 管 被 加 入 盛 於 塑 m 錐 3 克 的 Η F 一 吡 啶 和 4 6 0 毫 升 ) 〇 加 入 甲 下 被 % 拌 * 2 0 小 時 之 院 ( 9 L » 1 = 1 ) * 沖 洗 1 乾 燥 > 得 到 黃 色 溫 之 下 被 m 拌 於 四 氣 夫 ) 和 吡 錠 P — 甲 苯 磺 酸 中 〇 1 5 小 時 之 後 » 1 3 • 3 毫 升 » 9 5 • 氬〇夫 喃 〇 水 性 濃 縮 液 被 醱 産 物 » 用 水 沖 洗 1 在 將 産 物 乾 燥 t 得 到 淺 黃 ( D 1 ) ) 〇 D S 4 m N 〇 V a m 縮 営 柱 ) 冲 提 液 8 2 — 1 毫 升 » 分_ Ϊ » 偵 m 5 分 〇 1 6 一 羥 基 — 甲 基 A m 題 化 合 物 ! 9 7 0 克 以裂備）（25.90 6 0毫升）中所形 形燒瓶中的H F — 1 8 6毫升吡啶被 酵（5 0毫升）， 後，混合物被倒入 沈澱産物被過濾收 粉末。 喃（3 6 0塞升） 鹽（1 8 . 4克， 加入三乙胺 4牽莫耳），用旋 水（2 L )稀蘀， 抽氣下乾燥。重覆 色粉末的標題産物 —Pak8mmx 96 - 1 8 96 p Η 3 波長 3 5 0 η τη Β ( D 2 ) ,8 . 5 9毫其耳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙張尺度逍用中釅國家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 31. 5. 20.000(H) 19988^ 五、發明説明（彳） A 6 B 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 ) 在 室 溫 下 被 m 拌 於 D Μ S 〇 ί 1 4 0 毫 升 \ / 甲 醇 ( 4 0 毫 升 ) 並 加 入 睡 ( 1 1 7 克 » 1 • 3 6 € 升 y 1 3 • 7 毫 Μ 耳 ) 0 1 • 5 小 時 後 混 合 物 被 甲 醇 ( 1 0 〇 € 升 ) 稀 禪 » 過 濾 > 被 加 入 二 乙 基 m ( 1 0 L ) 〇 沈 澱 産 物 被 過 濾 收 集 i 用 二 乙 基 m / 醱 酸 乙 酯 ( 1 ·· 1 » 3 X 2 5 0 毫 升 ) 冲 洗 > 乾 燥 ， 得 到 黄 色 粉 末 的 欏 題 化 合 物 ( 7 • 4 9 克 ( D 2 ) 〇 Μ a S S S P e t Γ U m F A B ( 硫 代 二 乙 醚 / m 母 霣 ) 澜 JK 值 霣 量 9 3 2 • 5 费 計 算 質 1; 值 C + 7 Η 7 5 N 0 1 Ν a 9 3 2 • 5 〇 實 施 例 1 1 6 — 去 羧 基 — 1 6 — 羥 基 一 甲 基 A m Β 的 L — 抗 m 血 酸 鹽 敘 述 2 1 1 8 • 8 〇 克 ， 2 0 7 毫 莫 耳 ) 於 稀 釋 水 ( 1 • 2 5 L ) 中 的 懸 浮 液 在 室 溫 下 被 醮 拌 将 L — 抗 壤 血 酸 ( 3 - 4 6 克 > 1 9 6 毫 奠 耳 ) 以 — 種 速 度 分 批 加 入 1 使 Ρ Η 不 低 於 5 〇 在 所 有 抗 m 血 酸 加 入 之 後 ( 1 • 2 5 小 時 \ » 混 合 物 在 室 之 下 被 另 外 m 拌 3 〇 分 » 過 逋 1 冰 凍 乾 燥 » 得 到 黃 / 橙 色 固 匾 ( 2 2 • 3 克 ) ( Ε 1 ) 〇 d Η 4 0 0 Μ Η Z ( C D 3 0 D / D 6 — D Μ S 0 » 3 ： 1 ) 6 • 5 1 — 6 1 2 ( 1 2 Η > m 序 列 ) » 6 • 〇 5 ( 1 Η ， d d » J 8 6 * 1 5 • 2 Η Ζ ) * 5 * 4 4 一 5 3 1 ( 2 Η > m ) 1 6 6 4 ( 1 Η » S ) » 4 (請先閲讀背面之注意事项再填窝本頁) 本紙張尺度逡用中國鼷家楳準（CNS) f 4規格(210X297公;¢) 81. 5. 20.000(H) 433 99 % 6 6 ΛΒ • 3 5 ( 1 Η 1 d » j 3 Ο Η 2 ) > 4 3 4 ( 1 H ♦ m ) » 4 2 4 ( 1 Η * m } • 4 1 5 ( 1 H » t t » J 3 * 4 I 9 • 2 Η ζ ) * 3 9 4 ( 1 H $ d t » J 4 • 7 > 1 0 • 8 Η ζ ) » 3 • 9 0 ( 1 Η m ) t 3 • 7 7 ( 3 Η » m ) » 3 • 6 7 ( 1 Η » m ) » 3 • 6 4 — 3 • 5 5 ( 3 Η * m ) 3 3 2 ( 1 Η t m ) ) 3 1 7 ( 2 Η > m ) » 2 9 9 ( 1 Η » m ) » 2 • 4 4 — 2 • 3 3 ( 2 Η > m ) » 2 7 7 ( 1 Η » d d > J 9 • 3 » 1 6 • 9 Η Ζ ) » 2 1 9 ( 1 Η t d d » J 3 • 1 » 1 6 8 Η ζ ) > 1 9 8 ( 1 Η » d d » J 4 • 8 > 1 2 • 1 Η ζ ) > 1 8 2 — 1 • 2 8 ( 1 4 H » 序 列 m ) » 1 2 6 ( 3 Η t d » J 5 9 Η ζ ) » 1 1 8 ( 3 H d $ J 6 * 4 Η 2 ) » 1 1 0 ( 3 H t d » J 6 • 4 Η z ) » 0 9 9 ( 3 Η 1 d > J 7 1 H 2 ) P P m 0 2傾霣子被溶劑蓋住 (請先閱讀背面之注意事項再璘窝本頁) 裝. 訂_ 線· 經濟部中央標準局貝工消t合作杜印¾. 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H)

Claims (1)

1. 9 Β 9 9

   A六、申i請專刊範圊 ~ 1. 一種製備16 —去羧酸一 16_羥基一甲基AmB (Amphotericin B)的L 一抗隳血酸鹽的方法，其包括在溶 液中將呈自由態的鹼或不是1 6 —去羧酸-1 6 —％基一 甲基Am B的L 一抗壞血酸鹽的鹽與L 一抗壞血酸鹽反應 ，並分離最终産物。 2. —種製備16 —去羧酸一 16 —羥基—甲基AmB (Amphotericin B)的L —抗痰血酸鹽或其自由態鹼的方法 ，包括選擇性的還原一式（I I)的化合物： OR, OR,

   (ID 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印3ί 其中，R〆為一被活性化的羧酸衍生挠；R 2'為C i _ e 烷基；為一胺基保護基；毎一® R:為一甲矽烷基保 護基；然後，選擇性的或者視需要以一適當的順序將R 2^ 轉化成氫，以除去任何保護基並除去任何R J甲矽烷基保 護基，然後視需要進行如申請專利範圍第1項的方法。 :·……；...........................................it..............................ίτ..............................终 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本纸沍尺度適用中S 3家锿準（CXS) Ή規格（210x297公釐） 圍 專 tM 申 六 第 圍 範 I 利 基 專羥 請 -申 6 如 1 - 3 酸 基 甲 AT B7 C7 D7 羧 凍 去冰 - 被 6 係 1 鹽 中酸 其血 ’ 壞 法抗 方 -的 L 項的 2 B 或m 1 A 有 一 括 包 其 物 成 组 學 藥 的 染 1£ 0 徽 療 C- 治 離於 分用 以供 I--1 力種 而 一 燥 . 乾 4 B £ A 基 甲 〇 - 體 基載 羥受 - 接 6 可 .—I -1-1 1 學 酸藥 羧一 去其 - 及 6 以 1 鹽 的酸 量血 劑眾 0 抗 0 I 抗 L 效的 (請先閑讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局Μ工消许合作社印驳 本纸张尺度逍用中S Η家搮準（CNS)甲4規格（210x297公釐）