JPS63264418A

JPS63264418A - 安定化された眼科用組成物

Info

Publication number: JPS63264418A
Application number: JP63014792A
Authority: JP
Inventors: ガル・ピー・バルワニ; カーラ・ジエイ・サンプソン; ジーニー・シー・ヒユー
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1987-01-28
Filing date: 1988-01-27
Publication date: 1988-11-01
Also published as: AU1068288A; EP0279241A1; DK38988D0; DK38988A; IE873504L; ZA8879B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の背景〕本発明は、安定溶液中に抗生物質を含有する眼科用組成
物に関する。その抗生物質は、グラム陽性細菌およびダ
ラム陰性細菌に対して高い抗細菌活性を有するナフチリ
ジン化合物であるエノキサシン（ｅｎｏｘａｃｉｎ）で
ある。

米国特許第４．３５９．５７８号明細書はこの化合物エ
ノキサシンを記載している。この化合物のセスキ永和物
は、米国特許第４．４４２．１０１号明細書に記載され
ている。この化合物の組成物および経口投与方法は米国
特許第４．３５２．８０３号明細書に記載されている。

米国特許第４．５５１．４５８号明細書はノルフロキサ
シン（ｎｏｒｆ　Ｉｏｘａｃｉｎ）、オフロキサシン（
ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）　、ベルフロキサシン（ｐｅｒＮ
ｏｘａｃｉｎ）　、ＡＴ　２２６６　（エノキサシン）
およびＢａｙｅｒ　０９８６７を用いた眼の細菌感染症
の治療方法を記載している。この特許明細書の記載を本
明細書の記載の一部として引用する。本発明は細菌感染
症の治療に有用な安定化された非刺激性組成物に関する
。これらの組成物は米国局方（ＵＳＰ）の保存有効性試
験に合格している。

これらの組成物は眼に対する刺激を試験するための連邦
規則法典（１６ＣＦＲ１５００，４２）に概設されてい
る手順により、非刺激性であることが示されている。

〔発明の概要〕

本発明は、眼の細菌感染症の治療および予防のための安
定化された非刺激性組成物に関する。

これら組成物は抗細菌的有効量のエノキサシン、アセテ
ート緩衝剤、保存剤、グリセリン、増粘剤およびｐＨ調
整用の酸または塩基を含有する。

本発明は更に眼の細菌感染症の治療方法に関する。

また本発明は眼の細菌感染症を治療するための安定で非
刺激性の組成物の製造方法にも関する。

〔本発明の詳細な説明〕

本発明の新規組成物は、活性成分としてエノキサシンす
なわち、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）　−１，３−
ナフチリジン−３−カルボン酸を含有する。米国特許第
４，３５９，５７．８号はこの活性成分の製造方法を記
載している。本新規組成物は、水和物、溶媒和物または
酸または塩基付加塩を含む眼科学的に許容し得る塩類を
包含する。

前記酸は各種の有機酸および無機酸例えば塩酸、酢酸、
乳酸、コハク酸、ガラクツロン酸、アスパラギン酸、グ
ルコン酸、グルタミン酸、ラクトビオン酸およびメタン
スルホン酸などであってよい。

前記塩基は、その化合物のカルボキシル基と塩を形成す
ることができる任意の無機または有機塩基、例えば水酸
化ナトリウムまたはカリウム、または炭酸ナトリウムま
たはカリウムであってよい。

本明細書中に記載されるすべての％は特に断らない限り
、全組成物に基づく重重％である。

本発明の組成物は約０．０５％〜約３．０％のエノキサ
シンを含有してもよい。本発明の好ましい組成物は、約
０．１０％〜約１．０％の化合物を含有する。単位用量
は０．０１ｘ９〜２．０ｙｔ９、好ましくは（１，Ｑ５
ｍ９〜１．　Ｇｏである。特に好ましいのは０，１ｍ９
〜０．５ｘｔｉの化合物である。

単位用量は必要な頻度で投与される。眼に対する施薬の
場合すべてそうであるように、用量は患者の病気および
反応に応じて変化させまた個別に対応する必要がある。

本組成物は、所望により、他の治療剤を含有してもよい
。前記組成物中の活性成分の割合（％）は広い範囲にわ
たり変光ることができるが、実用上は主として液状の組
成物中に少なくとも２％濃度で存在させるのが好ましい
。最も満足すべき組成物はそれよりもはるかに高い濃度
の活性成分が存在するものである。

典型的製造方法では、ポリビニルアルコール樹脂を水に
添加しそしてそのアルコールが溶解するまで混合する。

酢酸、無水酢酸ナトリウム、塩化ベンズアルコニウム、
およびグリセリンを添加し、そしてすべてが溶解するま
で混合する。

次に化合物ＡＴ　２２６６を添加し、そしてそれが溶解
するまで混合する。ｐＨをチェックしそして必要に応じ
、酸または塩基を用いて約４〜６．０、好ましくは約５
のｐ旧こ調整する。最も好ましいのは５．０±０．２で
ある。容量を、所要量までもってい（のに十分な水を添
加し、そしてｐＨを再びチェノ゛りしそして必要に応じ
て調整する。

安定化された非刺激性組成物の好ましい製造方法におい
ては、ポリビニルアルコール２０〜９０を水に添加しそ
してそのアルコールが溶解するまで混合する。次に酢酸
、無水酢酸ナトリウム、塩化ベンズアルコニウムおよび
グリセリンをすべて添加し、そしてすべてが溶解するま
で混合する。それにＡＴ　２２６６を添加し、そしてそ
れが溶解するまで混合する。次にその混合物のｐＨを塩
酸および／または水酸化ナトリウムで約４．７〜５．３
に調整する。その調整後、溶液の量を調整し、ｐＨをチ
ェックしそして必要に応じてｐＨ５±０．２に調整する
。

次に、得られた溶液を、例えばミリボア（Ｍｉ−１１ｉ
ｐｏｒｅ）　　ＡＹ　　１９　　プレフィルタおよびミ
リボアＧＶＷＰ　Ｏ，２２μ貢滅菌フイルタ（それらフ
ィルタ間にＡＰ　３２メツシユスペーサを用いる）を装
着した滅菌濾過アセンブリを通して、高純度窒素ガスを
陽圧に用いて濾過することにより滅菌する。

次にその溶液１５ｘＣを予め洗浄され滅菌されたビンに
無菌的に充填し：栓を無菌的に挿着しそしてそれらのビ
ンに蓋をする。

これらの化合物の組成物は、約０，０５〜３％、特に０
．１０〜１．０％の医薬を含有してもよいが、それより
も高いまたは低い用量を用いることもできる。単位投与
剤型としては、一般的に、ｏ、ｏｉ〜２．０ｖｒ９、好
ましくは０，０５〜１．Ｏｎ、特に０．１〜０、５ｍｇ
の化合物が人間の眼に適用され、また必要な頻度で投与
することができる。

これら前述した用量値は人間の患者に対して正しいもの
と考えられ、化合物についての公知で現在理解されてい
る薬理学、およびその他類似物の人間の眼における作用
に基づいている。

それらは公知のベストモードを反映している。

すべての施薬の場合にそうであるように、所要の用量は
病気および患者の反応に基づいて変えることができ、ま
た個別に対応する必要がある。

製剤化するには、活性化合物を無毒性薬学的無機担体と
混合すると都合がよい。薬学的に許容し得る担体の典型
例としては例えば水、水および水と混和し得る溶媒例え
ば低板アルカノールまたはアルアルカノールとの混合物
、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリン、エチ
ルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプ
ロピルおよびその他の慣用の許容し得る担体などが挙げ
られる。眼科用製剤はまた、ある種の無毒性補助物質例
えば乳化剤、保存剤、湿潤剤、ボデイング（ｂｏｄｙｉ
ｎｇ）剤など、例えばポリエチレンジリコール２００．
３００．４００、および６００、カーボワックス１．０
００．１．５００．４．０００．６、　ＱＯＱおよびＩ
Ｑ、　ＱＱＱ、　　その他の抗細菌性成分例えば第四級
アンモニウム化合物、ＥＤＴＡおよびその塩、フェニル
水銀塩（冷時滅菌作用を有することが知られ、使用して
も有害でないもの）、チメロサール、メチルおよびプロ
ピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノー
ル、緩衝用成分例えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム、グルコネート緩ＩＦＩＪ、および
その他の慣用成分例えばソルビタンモノラウレート、ト
リエタノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノパルミチレート、ジオクチルナトリウム
スルホスクシネート、モノチオグリセロール、チオソル
ビトール、エチレンジアミン四酢酸などを含有していて
もよい。更に、慣用のホスフェート緩衝剤ビヒクルシス
テム、等張ホウ酸ビヒクル、等帳場化ナトリウムビヒク
ル、等張ホウ酸ナトリウムなどを含む本発明の目的に適
した眼科用担体を担体媒質として用いることができる。

本製剤はまた固体インサートの形態であってもよい。

多くの患者に対して液体状医薬は全面的に満足すべきも
のであるが、眼に対し局所適用される固体状医薬、例え
ば盲嚢への挿入に適した固体投与剤型の方が好ましい患
者もいる。抗生物質をこのように用いるには、ノンバイ
オエローディプル（ｎｏｎｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）　
・インサート、すなわち薬剤を施した後も本質的にイン
タクトに保たれるもの、あるいはバイオエローディプル
・インサート、すなわち、涙液に可溶であるか、または
その他の方法で崩壊するものを用いることができる。使
用されるインサートは臨界的ではなく、また米国特許第
３．６３０．２００号（Ｈｉｇｕｃｈｉ）　；同第３．
８１１．４４４号（Ｈｅ１ｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ　）　；
同第４、１７７、２５６号（Ｍｉｃｈａｅｌｓ　ｅｔ　
ａｌ）；同第３．８６８．４４５号（Ｒｙｄｅ　ｅｔ　
ａｌ）；同第３．８４５．２０１号（Ｈａｄｄａｄ）　
；同第３．９８１．３０３号（Ｈｉｇｕｃｈｉ）　；お
よび同第３．８６７、５１９号（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ）
に開示されたものも満足できるものであるが下記のイン
サートが好ましい。

例えば、固体状水溶性ポリマーを医薬用担体として用い
ることができる。インサート形成に用いられるポリマー
は任意の水溶性で無毒性のポリマー、例えばセルロース
誘導体、例えばメチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、またはヒドロキシ低級アルキルセ
ルロース例えばヒドロキンエチルセルロース、ヒドロ牛
ジプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースなど；アクリレート類、例えばポリアクリル酸塩
、ポリエチルアクリレート類、ポリアクリルアミド類：
天然物例えばゼラチン、アルギネート類、ペクチン類、
トラガカント、カラヤ、コントラス（ｃｈｏｎｄｒｕｓ
）、寒天、アカシア；澱粉誘導体例えばスターチアセテ
ート、ヒドロキシエチルスターチエーテル類、ヒドロキ
シプロピルスターチ、およびその他合成誘導体例えばポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニ
ルメチルエーテル、ポリエチレンオキサイド、中和した
カルボポルおよびキサンタンガム、および前記ポリマー
の混合物などであってよい。

本眼科用組成物は、人体温で半固体状「ゲル」を形成す
る透明な生理学的に許容し得る液体の形態であってもよ
い。これらの特性を有するポリマーはエチレンジアミン
（ポロキサミン、式Ｉにおいてｎ＝２）、プロピレンジ
アミン（ｎ＝３）　、ブチレンジアミン（ｒ＋＝４）、
ベンチレンジアミン（ｎ＝５）またはへキシレンジアミ
ン（ｎ＝６）のテトラ置換誘導体である。それら置換分
は、様々な鎖長とＨ（ＯＣｚＨ４）ｙ（ＯＣＪａ）ｘ（ＣＪｅＯ）ｘ（Ｃ
ｔＨ＋０）ｙＨ（式中ｎは２〜６の整数である）で示されるポリマーの一般式におけるＸ対ｙ比を有する
ポリ（オキシプロピレン）およびポリ（オキシエチレン
）のブロックポリマーである。

典型的なポリマー系は、略４０〜８０％のポリ（オキシ
プロピレン）を含有するポリマーを含むことになろう。

使用されるポリマーの総分子量は少くとも約７．０００
であり、そして５０．０００に達することもできるが７
．０００〜３０．０００の範囲とするのが好ましく、そ
してＸおよびｙは前記制約の範囲内であれば任意の整数
であってよい。

好ましいポリマーは前記式においてｎ＝２のもの、すな
わちポロキサミンポリマーである。

水性ドラッグ・デリバリ−・ビヒクルは全ビヒクルの１
０重量％〜５０重量％を前述のポリマーとして含有する
ことになろう。水性ドラッグ・デリバリ−・ビヒクルは
また各種添加剤、例えば組成物のｐＩ（を調整するため
の酸または塩基、ｐＨ維持のための緩衝剤、細菌汚染を
抑えるための保存剤、その他、当該ドラッグ・デリバリ
−・ビヒクルの残部をなす精製水に対し薬剤溶解性およ
び安定性および組成能（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｐｅｒ
ｆｏｒｍａｎｃｅ）を与えるための添加剤などのほかに
、治療剤を含有する。

本眼科用組成物は米国特許第４．５５２．８０３号に記
載されているように、リポソームで被包された抗生物質
活性成分より成る安定な多層ベシクルの形態であっても
よい。

眼科用インサートは、Ｃａｒｖｅｒ　Ｐｒｅｓｓを用い
て、前記成分の粉状混合物を１２．０００ポンド（ゲー
ジ）の圧縮力に３００°Ｆで１〜４分間かけることによ
り製造される圧縮成形フィルムから作られる。

そのフィルムをプラテン中に冷水回路を設けて加圧下に
冷却する。次いで眼科用インサートをロッド状ポンチを
用いてそのフィルムから個別に切り取る。各インサート
をバイアル内に入れた後、加湿キャビネット（３０°Ｃ
で８８％Ｒ，１１，）に２〜４日間入れる。その加湿キ
ャビネットから除去後、水和インサートを含むバイアル
を２５０°Ｆで０．５時間オートクレーブで処理する。

次に実施例を挙げて本発明を例示する。それは本発明の
範囲を制限するためのものではない。

実施例　Ｉ０．３％溶液の組成成　　　分エノキサンン　　　　　　　　０．３％アセテート緩衝
剤　　　　　　０．１Ｍ塩化ベンズアルコニウム　　　
０．００８％グリセリン　　　　　　　　１．００％ポ
リビニルアルコール２０−９０　１．４％ＨＣｆ２／　
ＮａＯＨ（十分量添加）　　　　ｐＨ５，０±０．３本
発明の範囲を逸脱することなく以上記載のものに合理的
な改変、例えば当業者が想到するような改変を加えるこ
とができる。

１’出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー外に
６

Claims

【特許請求の範囲】１）一種以上の薬学的に許容し得る賦形剤、および一以
上の単位投与量の当該組成物が投与される温血動物の眼
の細菌感染を治療または予防するのに有効な量のエノキ
サシン、またはその水和物、溶媒和物または眼科学的に
許容し得る酸付加塩または塩基塩を含んで成る単位投与
剤型の薬学的組成物。２）エノキサシンの量が約０．１〜約０．６重量％であ
る組成物。３）更にアセテート緩衝剤を含み、その緩衝剤の量が約
０．０１Ｍ〜約０．２Ｍ（重量に基づく）である請求項
１記載の組成物。４）緩衝剤が酢酸ナトリウムおよび酢酸より成る請求項
３記載の組成物。５）更に、約０．００１重量％〜約０．０１０重量％の
塩化ベンズアルコニウムより成る保存剤を含有する請求
項１記載の組成物。６）更に約０．１０〜約２．００重量％のグリセリンを
含有する請求項１記載の組成物。７）更に増粘剤を含有する請求項１記載の組成物。８）増粘剤が約０．４重量％〜約２．４重量％の量のポ
リビニルアルコール樹脂２０〜９０である請求項７記載
の組成物。９）更に当該組成物のｐＨを約４．７〜約５．３の範囲
内に維持するのに十分なｐＨ緩衝剤を含有する請求項１
記載の組成物。１０）約０．２５〜約０．３５重量％のエノキサシン、
約０．０９Ｍ〜約０．１１Ｍ（重量による）アセテート
緩衝剤、約０．００６〜約０．０１０重量％の塩化ベン
ズアルコニウム、約０．８重量％〜約１．２重量％のグ
リセリン、約１．１〜約１．７重量％のポリビニルアル
コール樹脂、当該組成物のｐＨを約４．７〜約５．３と
するのに十分な量の生理学的に許容し得る酸または塩基
、および当該組成物のｐＨを約４．７〜約５．３の範囲
内に維持するのに十分な溶液より成る請求項１記載の薬
学的組成物。１１）感染した眼に抗細菌的に有効量の請求項１記載の
組成物を局所投与することより成る目の感染症の治療方
法。１２）（ａ）ポリビニルアルコール樹脂を水に添加しそ
して該アルコールが溶解するまで混合し；（ｂ）工程（ａ）よりの混合物に対しアセテート緩衝剤
、保存剤、およびグリセリンをすべてが溶解されるまで添加混合し；（ｃ）工程（ｂ）よりの混合物に対しＡＴ２２６６を溶
解するまで添加混合し；そして（ｄ）工程（ｃ）よりの混合物を５±０．２のｐＨに調
整しその混合物を所定量に調整し、そしてｐＨをチェックし必要に応じて調整することより成るエノキサシンを含有する安定組成物の製造
方法。１３）（ａ）ポリビニルアルコール樹脂２０〜９０を水
に添加しそして該アルコールが溶解するまで混合し；（ｂ）前記混合物に対し酢酸、無水酢酸ナトリウム、塩
化ベンズアルコニウムおよびグリセリンをすべてが溶解されるまで添加混合し；（ｃ）工程（ｂ）よりの混合物に対しＡＴ２２６６をそ
れが溶解されるまで添加混合し；そして（ｄ）工程（ｃ）の混合物を５±０．２のｐＨに調整し
、工程（ｃ）の混合物を所定容量に調整し、ｐＨをチェ
ックしそして必要に応じて調整することより成るエノキサシンを含有する安定組成物の製造
方法。