TW461888B - Process for the synthesis of benzothiophenes - Google Patents

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 p 4 6 1888 A? _____ B7 五、發明説明（1 ) ~~—〜〜 . 乂 本發明係關於藥物化學的範園，同時提供由二烷氧基 酿苯製備苯并遠吩的較佳方h本方法對所要的化合物^ 大規模製備時可有極佳的產率。 、 經由二烷氧基苯并嘧吩中間產物製備苯幷噻吩的方法， 已於美國專利4,380,635中提出，其於多磷酸（PPA)存在； ，將α-(3 -甲氧基苯基硫）_4_甲氧基乙醯苯進行分子内環化 反應。於ΡΡΑ中將乙醯苯起始物於約85中加熱約i小時 可得兩種異構物，6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基）苯幷[b]ti塞吩 及4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基）苯幷[b]P塞吩約3 : j的混合 物.。不過，當此反應於生產規模下進行時，苯弁疃吩異構 物會沉澱’同時產生很厚的糊狀物，無法於傳統生產設備 中被適當的攪拌。

Guy et al·，於合成（Synthesis)，222 (1980)中嘗試利用溶 劑於不同的反應規模中減緩由糊狀物引起的問題。但，當 此方法被用於本發明規模時，溶劑的添加使得起始乙醯苯 的環化不完全，6-曱氧基-3-(4-甲氧基苯基）苯并[b]嘧吩的 重組不完全，同時大量增加了反應時間。 因此，需要一種改良的方法以合適的產率及可被接受的 反應時間，將二烷氧基乙醯苯衍生物轉化爲苯弁嘧吩。 本發明提供一種利用甲磺酸製備苯幷嘧吩的方法。該方 法利用將二烷氧基乙醯苯衍生物進行分子内環化反應以獲 .得苯并ρ塞吩^ 因此，本發明提供製備式' lb化合物的方法 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

4 )1 8a8五、發明説明（ A7 B7 2

其中R基團可相同或相異，且代表Cl-(：6蚝基； 其中包括於甲磺骏存在下，將式Η化合物進行環化

OR R0 Π 其中R基團如上所定義。 私幷p塞吩爲合成羅拉西分（raloxifene，式in化合物，其 中Ri及R2共組生成1 _六氫吡啶基）時重要的中間產物，羅 拉西分爲選擇性雌激素受體調節子，或稱SERM。除了提 供製備此中間產物的方法，本發明另外提供製備式ΠΙ化合 物的方法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) V. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

ΟΗ -5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐） 6 1 88 8 A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 其中： Ri及R2分別爲Ci>_C6烷基，或與相連的氮共组生成六氫 =基’心咬基，甲基㈣咬基，二甲基料淀基，或 甲基亞胺基’或其醫藥上可接受的鹽或落劑化物； 其改良處包括於甲續酸存在下’由式π化合物進行環化反 應ro^s/y^O>--〇r 0 Π 其中R基團可爲相同或相異，且代表（：1_(：6烷基。 由本發明方法製備的起始物及化合物已於美國專利 4，Π3,814及美國專利4,38〇,635提出，本發明將其列入參 考文獻。 於發明敘述中，所有的溫度均以攝氏表示。除非特別提 及，所有的數.量，比率，濃度，比數及其相似者均以重量 單位表示，但溶劑比率以體積單位表示。 名詞"Ci-C6烷基"代表含1至6個碳原子的直鏈或分支缝 垸基.。通.常CrC6燒基包括甲基，乙基，正丙基，異丙基 正丁基’異丁基’ 一級丁基’特丁基，正戊基，異戊基 ，正己基，2-甲基戊基，及其相似者。名詞"Ci_c4烷基" 代表含1至4個碳原子的直鏈或分支鏈燒基。通常Ci — q 烷基包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） (請先閱讀背雨之注意事項再填寫本頁) • In In 1^1 In ^ /，^ .1T------ 1 6 1 88 8 A7 B7 五、發明説明（4 ) ，二級丁基，特丁基。 本發明所提供製備式I化合物的方法如下流程 流程

A R〇 S

〇

OR 工工 環化反應： 甲續酸，溶劑

OR

OR •s lb R〇 重組反應·· 甲續酸，溶劑 K2 經濟部中央標率局員工消費合作社印製

OR

OR

完整的反應方法包括先進行環化反應，再進行重組反應 式I化合物爲所需的產物。本發明方法所需的起始物料（ -7- (請先閱讀背面之注*'事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 1 Ββ 8 a? '----—__ Β7 五、發明説明（5 ) 式π化合物）可利用多種方式取得，包括美國專利4，ΐ33,8ΐ4 及美國專利4,380,635中所述。 用万、本發明的/谷劑包括溶劑混合物及副溶劑可能影響到 整個反應，包括反應產物及整個產率。—般而言所使用的 溶劑爲極弱驗'。本發明所· /占田& & A、 令贫月所使用的較佳落劑爲芳族溶劑，其 由脂，及氣I!溶劑中獲得。合適的溶劑包括甲|，庚燒， -甲本’氯苯’〔甲氧基乙烷’及四氣乙⑥，但不僅限於 此。本發明中較佳爲使用甲苯。 :甲磺酸存在下’第一個步驟爲環化反應，同時，一般 而言，較随後的重組反應快約5〇_1〇〇倍。 環化反應速率可隨著於反應中加入甲磺酸量的増加而增 加。反應通常以共沸除水方式迴流進行。 根據本發明，環化反應於約5(Γ(：至約11〇。〇下的溫度中 進行，較佳由約75。(：至約11〇。〇中進行，最佳爲於約8〇 至110 °C中進行。 將乙疏私起始物（式II化合物）於甲續酸及甲苯存在下加 熱至少30分，且較佳由約60至300分鐘。於本發明中，乙 醯苯於約90 Ό中進行環化及重組反應約3_5小時。於此時 可選擇是否加入庚烷，其可提高產率。於加入庚烷後，較 佳的，將溫度維持在約90 °C。 於環化反應及重組反應中會生成多種去甲基副產物。如 下述流程II爲4種不同的去甲基副產物： -8 - "5^：尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注*·事項再填寫本頁) 訂 f' ρ· 4 6 1 88 8 A7 ----B7 五、發明説明（6 流程Π

0H

och3 B CH30

C

異構物A及B衍生自式Ia，化合物，而異構物c及D衍生 自式I化合物。於一般反應混合物中異構物A : b : C : D 的比率約爲1 : 1 : 9 : 9。異構物的鑑識由HPLC來進行 。異構物比率及最終產率由經動力學控制的環化反應來決 定。使用溶於甲苯中的甲磺酸，於環化反應中可獲得較佳 的異構物比率，75 : 25至80 : 20(I/Ia·)，相較於於環化 步驟中使用多磷酸，其異構物比率爲75 : 25。於此方法 中並未觀察到對及鄰異構物之平衡。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 重組反應爲經熱力動力學控制的反應。該反應的平衡常 數如下Ki爲>100，而I爲約7-9。利用甲磺酸及曱苯/ 庚烷爲溶劑系統，則於反應混合物中生成的式I化合物將 產生沉澱。使得反應趨向完成。不欲異構物，如式Ib，化合 物的重組爲所欲化合物，如式lb化合物重組速率的3_5许。 另外-，較佳的溶劑爲庚烷，其將影響苯并噻吩產物的環 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 461888 A7 B7 五、發明説明（7 ) 化。該環化反應將降低溶解度，使得反應趨向平衡。於平 衡前，最好加入庚烷於反應混合物中。 於重組反應將結束前，最好加入合_適的溶劑或溶劑混合 物於反應中.’以結束反應進行。合適的_溶劑包括_，異丙醇 (IPA)，及其相似者，但不以此爲限。該溶劑的添佳將降低 產物的溶解度，同時改善其純度。 整個方法可於"一個反應器"中，批次，半連續式，連續 方式及其相似方式進行。操作時應注意到不同操作模式中 包括進行某特定步驟的目的。例如，於半連續式或連續式 操作過程中’將溶劑及起始物加入已充填之固體酸樹脂.中 。可利用蒸餾將多餘的溶劑及產物回收及分離。另外，該 反應可具選擇性的於有機溶劑存在下進行，其與水生成共 沸物，因此，於反應進行中可利用共沸蒸餾加速副產物的 去除。可使用的溶劑包括芳烴，如苯，甲苯，二甲苯及其 相似者。 苯并者吩產物的分離可利用標準萃取法進行，以加水， 分層，具選擇性以有機溶劑將水層再萃取，收集有機層， 再將所收集的有機層加以濃縮。當起始物爲甲氧基衍生物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 時’則所需6·烷氧基化合物於經濃縮溶劑中結晶，而4_燒 氧基異構物仍存在溶液中。可利用過濾法收集所需6_烷氧 基化合物。 根據本發明中較佳的環化方法，其起始物α_(3_甲氧基笨 基硫基）-4-甲氧基乙醯苯，經環化及重組反應後，產生6_ 甲氧基-2-(4-甲氧基苯基）苯幷[b]P塞吩。該物料可再轉換爲 -10-

4 6 1 88 8 A7 ___：__ B7 五、發明説明（8) 式III化合物6-羥基-2-(4-羥基苯基）-3_[4-(2-胺基乙氧基） 苯甲醯基]苯弁[b]p塞吩。可根據美國專利4,380,635中的反 應將6-烷氧基-2-(4-烷氧基苯基）苯并遠吩轉爲式πΐ化 合物。. 已知合適活化酯基（R)。已知多種保護基的生成及去除之 反應包括如’有機化學中的保護基（pr〇tective Groups .in

Organic Chemistry) ’ Plenum Press(儉敦及組約，1973); Green，T.W·，有機合成中的保護基（pr〇tectiVe Groups in Organic Synthesis)，Wiley，（紐约，1981);及胜肽（The

Peptides) » Vol. I, Schrooder and Lubke, Academic Press( 倫敦及紐約，1965)。已知不具選擇性去除羥基保護基，特 別是甲基的方法。己於6-及4’-位置經甲基保護的式hi化 合物可選擇性的經切除而產生4'-甲氧基之式in化合物。 一般而言，於4’位置切除甲氧基的方法包括將6_，4'二甲氧 基基質與選自二溪化领1，三氣化棚，或三‘破化硼之去甲'基 劑混合，或與A1CU及多種硫醇劑混合，如EtSH。將反應 於惰性氣體中進行，如氮，使每莫耳被切除的甲氧基可與 一或一莫耳以上的試劑反應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 去保護反應中合適的溶劑爲於去曱基反應中可維持惰性 的溶劑或溶劑混合物。較佳爲經齒化溶劑，如二氯甲燒， 1，2 -二氣乙燒’及氣仿，或‘芳族溶劑，如苯或甲苯。反應 所採用的溫度必須足以使去甲基反應有效完成。然而，爲 達4'-甲氧基最大裂解之選擇性及避免不欲附產物，特別是 自過量去甲基反應生成之產物6,4’-二幾基類似物，保持溫 度低於〇 °C爲有利的。在較佳的反應條件下，將反應授掉 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 1 88 8 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 約1至24小時後會選擇性生成去烷基產物。較佳的修正爲 於氮氣中，-20 °C下，將一莫耳溶於二氯甲燒之6-，4'-二甲 氧基基質與約1.5莫耳之三溪化硼反應1至4小時。 式III化合物通常以酸加成鹽的形態使用。該鹽易於生成 ，且通常以有機化學方式，將根據本發明製備之化合物與 合適的酸反應。該鹽於合宜的溫度下可有高產率，同時以 適當的酸洗做爲合成的最後一個步驟以分離該化合物。例 如，可利用.無機或有機酸生成該鹽。 用以生成該鹽的無機酸包括鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硝 酸，硫酸，磷酸，焦磷酸及其相似者。亦可使用衍生自有 機酸的鹽，如脂族單或雙羧基酸，經苯基取代;It充基酸，羥 基烷基酸及羥基烷基二酸，芳族酸，脂族及芳族磺酸。因 此，藥劑上可接受的鹽包括醋酸鹽，苯基醋酸鹽，三氟醋 酸鹽，丙烯酸鹽，壞血酸鹽，苯曱酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽 ，甲基苯甲酸鹽，鄰-乙醯基苯甲酸鹽，莕._2_苯甲酸鹽，溴 化物，異丁酸鹽，苯基丁酸鹽，β-禮基丁蜂鹽，丁二-1,4-晞酸鹽，己二-1，4-酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，氯化物，肉桂 酸鹽，檸檬酸鹽，甲酸鹽，反丁晞二酸鹽，羥基乙酸鹽， 庚酸鹽，馬尿酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，順丁烯二酸鹽， 羥基順丁晞二酸鹽，丙二酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽，尼 古丁酸鹽，異尼古丁酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，酞酸鹽，對 酞酸鹽，磷酸鹽，單氫磷酸鹽，二氫磷酸鹽，間磷酸鹽， 焦磷酸鹽，丙炔酸鹽，丙酸鹽，苯基丙酸鹽，水楊酸鹽， 癸二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，焦 硫酸鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，續酸鹽，苯績酸鹽，對_ -12- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 461888 Α7 r__________ B7 五、發明説明（1〇 ) 溪苯續酸氯苯續酸鹽，乙基賴鹽，2絲乙基橫酸 鹽甲基·%紅茶_ 1_續酸鹽，茶-2-橫酸鹽，對_甲苯績酸 鹽，二甲苯續酸鹽，酒石酸鹽，及其相似者。較佳的鹽爲 鹽酸鹽。 下列III化合物可將本發明方法進一步闡述： 6-羥基-2-(4-羥基苯基）_3_[4_(2_二甲基胺基乙氧基苯甲 醯基]苯弁[b]p塞吩； 3-[4-(2-乙氧基甲基胺基乙氧基）_苯甲醯基]_6_羥基-2-(4_ 輕基苯基）-苯并[b]P塞吩； 3-[4-(2-乙氧基異丙基胺基乙氧基）_苯甲醯基]_6_羥基_2_ (4-羥基苯基）·苯并[b]噻吩； 3_[4-(2_二丁基胺基乙氧基）-苯甲醯基]-5-羥基-2-(4-羥基 苯基）-苯幷[b]u塞吩； 3-[4-(2-(1-曱基丙基）甲基胺基乙氧基）_苯甲醯基]_6_羥基_ 2- (4-輕基苯基）_苯并[1}卜塞吩； 6-羥基-2-(4•羥基苯基）_3_[4_(2_二（2_甲基丙基）胺基乙氧基 )-本甲酸基]笨幷[b]p塞吩； 6-羥基-2-(4·羥基苯基）_3_[4_(2_吡咯啶基乙氧基）_苯甲醯 基]私并[b]p塞吩； 6-經基-2-(4-羥基苯基）_3_[4-(2-六氫吡淀基乙氧基）_苯甲 酸基]苯弁[b]P塞吩； 6-經基-2-(4-羥基苯基）_3-[4-(2-瑪福琳基乙氧基）-苯甲醯 基]苯并[b]嘧吩； 3- [4·(2-六伸甲基亞胺基乙氧基）_苯甲醯基]_6_羥基_2_(4_ -13- 本-我張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ir A7 B7 461888 五、發明説明（11) 羥基苯基）-苯幷[b]嘧吩； 下列範例係用以提供本發明更佳的闡釋，但以此爲限。 已知可將此法做多項修正但不悖離本發明範園。所有規範 中提及的發表文獻及專利均是與本發明有關的技術。 範例 所有的實驗均於乾氮氣的正壓下進行。使用所得的溶劑 及試劑。百分比通常以重量（w/w)爲基礎；除了高效能液相 層析儀（HPLC)溶劑以體積（v/v)爲基礎來計算。質子核磁共 振光譜CHNMR)及13C核磁共振光譜乃得自Bruker AC-300 FTNMR光譜儀於300.135 MHz或GE QE-300光譜儀於 300.15 MHz。矽膠閃點管柱層析法的使用如，Still et al. 於梦膠 60(Silica Gel 60, 230-400 mesh, E. Merck)，Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)中所描述。碳、氫、氮 的元素分析於 Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer訂定。.硫的元素分析則以Brinkman Colorimetric Elemental Analyzer所訂定。熔點測定則於Gallenkamp熱空 氣浴熔點測定裝置中的開口玻璃毛細管中進行，或於 Mettler FP62自動儀中進行，但不正確。場吸附質譜儀 (FDMS)則以 Varian Instruments VG 70-SE 或 VG ZAB-3F 質 譜儀測定。高解析無原子碰撞質譜利用Varian Instruments VG ZAB-2SE質譜儀測定。 6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基）苯并[b]嘧吩可利用高效能液 相層析儀（HPLC)測定，以與經美國專利4,133,8 14發表之 合成方法所合成之化合物相較。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -°

•4 6188 3 Α7 ____ Β7 五、發明説明（12 範例 將40克α-(3-甲氧基苯基硫基）_4_甲氧基乙醯苯，5克甲 橫酸’及120¾升甲苯（桶裝）加入1公升，3頸圓底燒瓶中 ’其配有迴流濃縮器及Dean Stark槽。事先於槽中注滿甲 苯，或於反應器中再加入額外的溶劑。將混合物加熱迴流 且攪拌2小時，同時以共沸方式去除水。將此混合物冷卻 至90 °C。再另外加入9克甲磺酸至反應混合物中，於9〇 °C中持續攪拌3-5小時。於5-20分中，將56毫升庚烷（桶 裝）加入其中。將混合物於9〇t中攪拌1小時，再於8〇χ： 中攪拌3-4小時。於5-20分中，再加入98毫升的異丙醇 (ΙΡΑ)(桶裝）’再於約83 °C中，迴流30分。將混合物以每 小時不高於50 °C的速率冷卻至〇。(：。再將其於〇。(：中至少 攪拌1小時，過濾後，以75毫升之70/30(甲苯/IPA)洗2次 ，再於眞空中，6〇°C下乾燥過夜。產率=70% ; 100%效價 ;0.4%去甲基。 請 先 閱 讀 背 面 項 再' ά 寫 本 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -15- 本紙張尺度適用 ( CNS ) 〇 χ 297^-

Claims (1)

1. A‘. ^ ^. J㉙邦2¾號專利 年 5 月 p81請專利範圍 A8 B8 C8 種製備如丨Ib化合物的方法

   Xb ^中R基團可相同或相異，且代表Ci_c6燒基， 其包括： 於甲3酸存在下，由式11二燒氧基化合物環.化， /1^-------1Τ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) OR RO I.I 〇 輕_部中夬裙隼局員工消費合作社印製 2 其中該環化係在溫度界於50至110°C j間進行Μ 3〇〇分鐘。 •根據申請專利範圍第1項的方法，其中更包每 化合物

   至 製備式 ---— 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 4 6 1 88 8 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中R基團為相同或相異，且代表C!-C6烷基，其係 由式lb化合物進行重组，

   其中該重組係在溫度界於50及1 1 0°C之間進行30至 3 0 0分鐘。 3. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中R為甲基。 4. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中尚包括添加甲 苯。 5. 根據申請專利範圍第4項的方法，其中尚包括添加庚 垸。 6. 根據申請專利範圍第5項的方法，其中尚包括添加異 丙醇。 7. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該環化反應於 70°C至90°C的溫度下進行。 8. 根據申請專利範園第1項的方法’其中該方法係以分 批運作方式進行。 9. 根據申請專利範圍弟1項的方法*其中該方法以連續· 方式進行。 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) I - ί裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 46 188 8 έ88 C8 D8 一 " ..- __六、申請專利範圍 10. —種製備式III化合物的方法

   其中： R!及R2分別為CrC：6垸基，或與其所相連的氪共 組成六氫吡啶基，吡咯啶基，甲基吡咯啶基，二甲基 说嘻呢基，或六亞甲基亞胺基，或其醫藥上可接受的 鹽或溶劑化物； 其改良處包括：‘ 由式11化合物於甲橫酸存在下進行環化反應 •OR

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 其中R基團可相同或相異，且代表Ci_c6烷基。 11·根據申請專利範圍第10項的方法，其中R為甲基 本紙银尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------.，^------—訂-------4'----^--:--- • · A‘. ^ ^. J㉙邦2¾號專利 年 5 月 p81請專利範圍 A8 B8 C8 種製備如丨Ib化合物的方法

   Xb ^中R基團可相同或相異，且代表Ci_c6燒基， 其包括： 於甲3酸存在下，由式11二燒氧基化合物環.化， /1^-------1Τ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) OR RO I.I 〇 輕_部中夬裙隼局員工消費合作社印製 2 其中該環化係在溫度界於50至110°C j間進行Μ 3〇〇分鐘。 •根據申請專利範圍第1項的方法，其中更包每 化合物

   至 製備式 ---— 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）