TW449580B - Α-type crystal of cyclopentenones - Google Patents

Description

449580 A7 B7 經滴部中央標準局貝工消費合作社印Κ 五、發明説明（/ ) 本發明為有關醫藥，食品及飲料上有用之具有制癌作 用等生理活性之反-4,5-二_基-2-環戊烯-卜_之〇[型 結晶。 習知技術 反-4, 5-二羥基-2-璨戊烯-卜_有制癌作用等生理活 性，而在醫藥，食品及飲料上有用之化合物。 反-4, 5-二羥基-2-琿戊烯-1-酮之製法已知化學合成法 (Carbohydrate Res.,第 217- 2 2 2 頁（ 1 9 9 3 )〕。又在 W0 9 8/ 1332 8號公報記載實用性製法，將糖醛酸或其衍生物 加熱處理，而從加熱處理物中揉集反-4,5-二羥基-2-琛 戊烯-1-酮之方法。由上述方法所得之反-4,5-二羥基-2-環戊烯皆無記載結晶。又順-4, 5-二羥基-2-琛戊烯 -1-酮之製法乃記載於 Helvetica Chi*ica Acta,第 Acta ，第55卷，第2838〜2844頁（1972),最後以昇華物獲得。 本發明所欲解決之課題 由上述用製法所得之反-4 ,5-二羥基-2-環戊烯-卜_ 水溶液之滅K濃縮殘渣及凍乾物為红褐色之通常含水10 〜20%之糖漿物物質，不易使用，熱安定性也不良。 本發明之目的為改良反-4, 5-二羥基-2-環戊烯-1-H 之純度，熱安定性及使用性者。 解決課題之手段 本發明者們發現從反-4, 5-二羥基-2-琛戊烯-1-麵（以 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4^枯（ (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝·

'1T 泉 449580

Λ· ]V 五、發明説明（ 縮 酮濃 稀壓 戊減 環之 稱液 簡出 下萃 0 嫌 戊 環 取 举 劑 容 » J1 a 機 有 以 液 港 水 從 晶 結 來 物 壓 咸 之 液 溶 水 0 烯 戊 環 出乾 萃凍 其或 從渣 而殘 酮縮 烯濃 戊壓 環減 取之 萃液 劑溶 溶水 機酮 有烯 以戊 物環 乾將 凍或 或 ， 渣晶 殘结 縮來 濃液 具環 得為 則名 〇 命 晶晶 結結 來此 _ 將 溶而 機 -有晶 加結 中定 液安 溶之 醇樣 此式 於 射 ，繞 等光 醇 X 在定 溶待 物有 渣善 殘改 縮為 濃極 壓性 減定 之安 液熱 溶 且 水 -銅高 烯提 戊箸 環顯 之度 往純 。以其 晶與 ， 結晶較 型結相 α 型物 _ a 乾 晞本凍 戊 及 反 關 有 偽 0 ， 明之 發言 本而 成概 完明 於發 終本 烯 戊 環 I 2 一 基 羥 二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 酮 果層 結之 析物 分乾 。量凍 圖熱之 射描液 繞掃溶 光差水 X 示 S 之之烯 晶晶戊 結結環 型型得 αα所 之之 1 酮 _ 例 明烯烯考 說戊戊參 單環環為 簡圖圖圖 之 12 3 式第第第 團 圆圖 析析 層層 之之 晶晶 結結 型型 a a 0if 所所 例例 施施 實寅 為為 圖圖 0 4 5 圖第第 析 •訂 Λ 經濟部中央標率局員工消費合作社印褽 述 前 用 可 ο β 明烯 發戊 本環 態明用 形説所 袍體中 實具明 之面發 明下本 發 其合 ， 化 酸糖 0 之 糖物 為生 國衍 烯酸 戊醛 環糖 又含 ο > 成物 合 合 來化 法之 成酸 合醛 學糖 化含 之 ， 載物 記生 厅 -7 F7符 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公垃） 4495 80 Λ- /_V-明説明發 '五 化之 糖成 物生 生中 衍 _ 酸理 0 處 糖熱 含加 或之 物種 有一 含少 之至 物之 合 出 化選 糖所 酸物 醛有 糖含 含之 ，物 物合 氧糖 基多 醇種 ! 各 第之 之物 端植 /T WTh 將以 僅界 。 而然 物舊自 製仍 ， 精基稱 其14總 用之之 可糖酸 明醛 0 發其羥 本為之 ，酸基 物醛羧 合糖為 化 化 酸糖 ® 多 果依 ，藻 膠岩 果 ， 有酸 糖硫 多素 之肝 酸醯 0 乙 春 ， 有素 含肝 0 > 在酸 存醛 分糖 之玻 成 ， 構酸 之藻 用 酸可 硫明 素發 骨本 軟 素 骨 軟 唐 之 如 等有 酸 ， «定 素特 虜無 皮酸 ,0 能 機 - 理 生極 知 已 而 半 酸 0 糖

萄 tB S 衍理 之處 酸熱 0 加 糖由 於是 至凡 等等 酸鹽 0 , 糖胺 杜醯 艾 ， ，酯 酸 ， 0 酯 糖内 露之 甘些 , 這 酸有 0 物 糖生 内丨醛 之酯糖 酸内 。 醛酸等 糖醛酯 。糖内 物萄3- 生®6 衍稱 _ ί ΐ 酸$ 二 #¾ α b ί 杜 本 酯艾 括 .，内 * 包 -3 3 醋 均 ， L 6 内 者 - - 麵酸'3 6 烯醛 _ 戊糖酸 環萄醛 成葡糖 生有露 而酯甘 0 些 糖這 由 〇 可胺 ， 醒 等醛 酯糖 甲造 羧製 ，來 酯化 醇胺 二醯 丙之 ，酸 酯醛 乙糖 ， 由 酯可 甲也 如 〇 有造 酯製 酸酸 物 合 化 糖 之 物 生 衍 其 或 \ 及 酸 0 。糖 造有 製含 法 ， 常 中 依文 可本 鹽在 之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買 -装. ir 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 , 皮 素 ， 肝素 , 骨 酸軟 0 ’ 糖酸 玻硫 ，素 酸骨 0 軟 酸糖 0 多 果依 ，藻 _ 岩 果 ， 如酸 用硫 可素 ，胺 定醯 特乙 其 用 可 物 Fm 1 理 處 之 m 二 理 生 *. Ο 素鹽 酵或 ，物 學生 化衍 之之 些物 這解 ，分 酸 ， 硫物 素解 )#分 酸或 0 / 糖及 含物 或合 /化 及耱 物酸 有醛 含糖 物含 合指 I 化乃 5 糖物 I 之有 酸含 0 物 糖合 含化 中糖 明之 發物 本生 衍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X297公炤） 4495 80 H- 五、發明説明（4 醛卽 耱物 含有 逑含 前之 為物 要合 只化 ，糖 物物 有生 含衍 之酸 物醛 合糖 化含 糖或 物 \ 〇 生及定 衍物限 酸合別 経化無 糖耱， 含酸可 在 液 溶 % °c之 2 中 —物 rrm 理 處 熱 加 其此 將 0 f 0 酸酮 0 烯 糖戊 萄環 0 成 D 生 用而 採時 酸小 si4 311 耱理 如處 例熱 力 氣 以 而 縮 濃 J 0 析酮 層烯 膠戊 矽環 在離 ， 單 縮來 濃析 而層 取柱 萃相 Μ Β 齊噸 溶 以 以 ， 酮後 烯取 戊萃 環仿 下 如 性 物 之 同 十 一 醫 ι1呑 Μ 烯析JS 戊分用 環量乃 質定 ο \/ 司 Κ公 司子 公電 子本 電日 本 ο ο 曰 5 2 β X 携 7 D R 3 HU Μ _ 月 Ν Ρ 使之 Ξ 析劑用 分溶度 量仿光 質氯旋 之氫比 国 3 烯用 戊 。 環丨 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) ，裝. 計 光 旋計 型度 司 ·~, 公司 光公 分所 本作 (a製 島 用譜 譜牧 收吸 吸線 V LT U ，红 光 光 分 用 訂 定 } 測油 來甘 Ί)用 司 公 所 作 島 /V 計 度 光 光 分 線 外 紅 質 基 經濟部中央標率局員工消f合作社印製 Ή-NMR (CDC 13 ) ί4· 20 (1H, d, J = 2. 4Hz，5-H)、4. 83 (1H, m，4 —H)、6. 3 0 ( 1 H, d d, J = 1 . 2，6. 1Hz，2-H)、7.48 (1 H, dd, J = 2. 1, 6. 1 H z , 3 -H) 但1 H - fj M R化學移位值以C H C 1 3之化學移位值為 表示 〇 此值與前述Carbohydrate Res.中之環戊烯_數值大 致一致。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4Αί格（210x2y7公楚） ά Η- ά Η- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ·

IT 五、發明説明（r) 旋光度：〔a〕D 0° (! 1. 3、水） IR(KBr法）：3 4 0 0、17 15、1 6 3 0、1115、1060' 1 0 2 5 cm-1 U V : λ max 2 1 5 n si ( ) 本發明環戊烯酬之α型结晶可由如下方法製造。 環戊烯_之製法無待定，可由後逑參考例1，2之方法 製造。 本發明所用之有機溶劑可為乙酸乙酯，乙酸丁酯，氱 仿，乙醚，正己烷，丙酮，甲醇，乙醇，乙酸等，這些 有機溶劑可單獨或混液使用。單一溶劑可用乙酸乙酯， 乙酸丁酯，氣仿，乙醚等，尤宜乙酸乙酯，乙酸丁酯。 混液可於環戊烯酮之甲醇，乙醇或丙酮溶液中加乙酸乙 酯，乙酸丁酯，氣仿，乙醚或正己烷，則可結晶化，尤 其於環戊烯酮之乙醇溶液中加乙酸乙酯及正己烷來結晶 化。 若環戊烯_之結晶化以單一有機溶劑施行時，例如以 乙酸乙酯萃取減壓濃縮殘渣或凍乾物，而將此萃出液濃 縮來結晶化之方法其純度及産率較佳。 例如，將參考例1所得之減壓濃縮殘渣或凍乾物以乙 酸乙酯萃取，而予以濃縮及放置，得《型結晶。 若用混合溶劑時，用少量甲醇或乙醇溶解減壓濃縮殘 渣或凍乾物，加乙酸乙酯及正己烷來結晶。 例如，將參考例1所一得之環戊烯酮之減壓濃縮殘渣 或凍乾物溶在少量甲醇或乙醇，加乙酸乙酯及正己烷， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規棺（210X297公漦） ---------ΐ衣-------IT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4495 8

Λ: B 五、發明説明（έ ) 也可得《型結晶。所加乙酸乙酯及正己烷之量乃視所溶 解之甲酵或乙醇之量而異，若為乙醇溶液時，宜加4倍 量乙酸乙酯及2倍屋正己烷。 也可於環戊烯酬水溶液加乙酸丁酯及乙酸而混合，於 所得之上層液轉溶環戊烯_，從該上層液之減壓濃縮液 結晶化環戊烯酮。又環戊烯酮之萃取可在如璟戊烯_水 溶液；乙酸丁酯：乙酸=1: 1〜50:0.1〜10，宜1: 2〜 20: 0.5〜4,只要在上層中環戊烯酮高效率地被萃取， 且高效率地得本發明之α型結晶之混合溶劑之配比卽可 結晶化時之環戊烯酮之濃度只要為能結晶化之濃度即 可，宜為 l〇~10〇〇rag/ml。 放置之溫度只要為不分解環戊烯酮之溫度即無特定 ,-2 0°C〜常溫較實用。結晶化所需時間為一夜〜3曰， 通常以一夜即可得結晶。此時接種預先獲得之α型結晶 ，則可加速結晶化。 將析出之結晶以趿引過濾或離心過濾，濾集而乾燥得 α型結晶。 以下說明本發明之環戊烯酮之《型結晶。 1 .元素分析 經濟部中央標準局員工消費合作社印紫 用柳本C Η N c 〇 d e r Μ Τ - 3型，施行後述實施例3所得之 本發明環戊烯_之tr型結晶元素分析，結果如表1。 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（（：；^)六4規格（21()'乂297公#_) α 4 9 b '： Λ?五、發明説明（？） 表1 元 素 C Η 理論值（％ ) C 5 Η 6 0 3 5 2.63 5.30 實測值（％ > c 5 H S 0 3 5 2.39 5.23 2 . X光繞射式樣 以用石墨單色計之Cu放射裝置及装備閃爍計檢出器之 X光嬈射裝置（理學電機公司製造，測定後述實 施例1所得之本發明環戊烯_之《型結晶之X光繞射式 樣。結果如下表2及第1圖。 第1圖為本發明環戊烯觸之《型結晶之X光繞射圖， 表示繞射角2Θ (度，橫軸）及繞射強度（cps,縱軸）之關 係。 在本發明實質上，有如上X光繞射式樣表示本發明之 α-型結晶有如下表2之式樣為特徽式樣，此式樣基於 剷定機器或試料調製條件等之差異而産生之變動範圍内。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 、ττ 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公漦） 449 〇 Η' 五、發明説明（/) 表 2 d(A) I/I. d(A) Ι/ί. 10.91 89 3.01 12 5.46 100 2.72 64 5.43 100 2.18 22 3.94 30 2.17 12 3.60 4 2.11 10 3.59 6 2.02 4 (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁 裝 3 .熱分析 由島津示差掃描熱量計（D S C - 5 Q ) pj定之本發明環戊稀 圈α-型結晶之示差掃描熱量分析之結果如第2画。 即第2圖為實施例3所得本發明環戊烯酮α-型結晶 之示差熱量分析之结果，表示溫度（°C,横軸）與電量 (m W ,縱軸）之關偽。 4 .純度 用島津高速液體層析装置，依下列條件分析参考例i 所得環戊烯酮水溶液之凍乾物，及後述實施例1及3所 得《型結晶，從其層析圖之面積％所得之純度如表3。 第3圖乃示凍乾物之層析圖。第4圖乃示實施例1所得 α型結晶之層析圖。第5圖乃示實施例3所得α型結晶 之層析圓9第3〜5圓中，縱軸表示祈射強度，橫軸為 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λβ兄格（210X2W公釐） '訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 b L〇 9 4 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 /V明 説明發 ' 五 分 S /V I 間件DA 時條： 出析柱 溶層 製 司 公 曹 大

X 液 溶 水 酸g/ J 0 乙 ο 氟 計{1 三 C 射 .1 # % m 折 1 "coll/差： 4 0 5 一7Γ量 : * . ο .. 入 度相：器注 溫動速出料 柱流流檢試 表 凍乾物 (參考例1 ) α型結晶 (實施例1) 型結晶 (實施例3 ) 純度（％ ) 7 1.2 96.7 99.5 % 之 酮 烯 戊 環 之 圖 析 層 - ο 之 1 得乘 所而 析計 層 合 速之 高積 由面 將峰 為全 丨以 除 度積 純面 峰 含 不 示 表 故 〇 者 倍 顯 所之 物 1 後 乾 例日 凍 施 6 比 實置 晶 與放 結 物 P 型 乾40 ^ 凍及 之 之時 。_ 酮始 比烯 烯開 量戊 戊將 之璟 環， ® 明 得性 烯發 所定 戊本 1 安 環，。 例熱 中示度 考之 物所純性參晶 形 3 高定較結 固表提安fcb型 之如地熱為 a 水 著 5 得 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4规格（210X297公赴） j! In -- -5 --1 I - I —孑^1! ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I )

-IT 4 4 9 5 8 ΒΊ 五、發明説明（ 量料 定試 法 S 量烯 定戊 下環 如將 依： 麵法 烯量 戊定 環 表 如 果 結 水 茌 溶 克 岀 取 長 波 在 定 液 fc 0ffl A /ί\ 就度量彳 。光酮表 倍趿烯 5 之戊 釋長環 稀波 量 _ 烯 戊 環 之 大 極 收 吸 之 近 附 出 算 式 下 依 乃

X 環戊稀 酮含量（％ ) 開始時 4 (TC放置6日 凍乾物 5 9.4 2 8,2 α型結晶 96,4 9 5.2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表4中含星（％)乃示試料中環戊烯酮之量比（％ ),環 戍烯_以外為水分及不純物。 如表4所示，本發明環戊烯》之《型結晶與凍乾物相 較，顯然改善熱安定劑。 次將本發明環戊烯飼之α型結晶之製法以實施例更具 體地說明，但本發明不限於這些實施例。 參考例1 将市售之葡萄糖醛酸内酯（中瀨Tesc公司製造）500克 溶在3 8公升水，吹入水蒸氣來加熱1 2 5 °C 5小時。冷卻 後，減壓濃縮，以NfiOH調為PH5.0,而通入用水平衡化 -1 2 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X2^7'»浼） 44958- A"

IP 五、發明説明（u) 之Daion SA-10A(三菱化學公司製造）之陰離子交換柱 (20公升），得由水溶出之非趿附劃分24公升。 將此劃分減壓濃縮至2 . 8公升，加！i a C 1至最後濃度2 Μ ，分2次通入用2Μ食鹽水平衡化之合成吸附劑SP-2(H (三菱化學公司製诰）柱（15公升），以2M食鹽水通洗，得 以〇 . 1 Μ食鹽水溶出之劃分共7 8公升。 將此割分減壓濃縮至1 1公升，彷上在S Ρ - 2 0 7柱層析， 得2 4公升溶出液，但金部試料作一次層析，以水溶出。 將溶出液減壓濃縮至100ml,用AC-110-10透析膜（旭 化成公司製造）之電透析來脱鹽，得環戊烯酮之6%溶液 】0〇»(1。將此璟戊烯國溶液減壓濃縮，得紅褐色殘渣。 又將此環戊烯_溶液凍乾，得红褐色凍乾物。 參考例2 將葡萄糖醛酸内_500克溶在水38公升水，吹入水蒸 氣來加熱1 2 5 °C 5小時。冷卻後，減壓濃縮，通入以水 平衡化之丨)a i ο τι S A - 1 0 A陰離子交換柱（2 Q公升），得通過 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本買 .裝 ，柱 Μ 7 2 ο 為-2 度SP 濃劑 後附 最吸 。使成 升鹽合 公食之 3 I J ? 加化 共 ，衡 分升平 割公水 附 3 鹽 吸至食 非縮2M 之濃以 出壓入 溶減通 水此次 及將 2 液分 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 以 得 洗 通 水 0 食 Η 2 以 ο xi/ 升 /α i 之 出 0 > VI 水 鹽 食 升 公 3 7 共 分 旭 得(JI ， 膜 析 析 層。透 柱出10 07溶0- 2 Κ 1 j 11 PL I sue it 在 ， 上析 仿層1’ ，次01B 升一15 公作至 3 部縮 至全濃 縮但壓 濃，減 壓液液 減出出 此溶溶 將升將 公 用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公t ) 449 c Λ' 五、發明説明（) 化成公司製造）之電透析來脫鹽^得7 . 2 %環戊烯酬水溶 液 1 5 0 b 1。 實施例1 參考例1所得之環戊烯_之凍乾物120克中加乙酸乙 酯1 . 5公升，加熱6 (TC來举取而以無水硫酸鎂乾燥，減 壓濃縮，加熱溶在乙酸乙酯0.5公升，在5 °C放置一夜來 結晶化。吸引濾集結晶而減壓乾燥，得淡黃色之《型結 晶5 Q . 9克。 實施例2 將參考例1所得環戊烯_之減壓濃縮殘渣10克溶在乙 醇5ml,加乙酸乙酯20ml及正己烷1(3®1,接種實施例1 所得少量α犁結晶，在5 °C放置一夜。吸引濾集結晶， 減壓乾燥，得淡黃色之α型結晶4 . 3克。 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) I . ^^^1 ^—^1 ^—^1 1 * 士欠..^—^1 .^^^1 ^^^1 ^—^1 .

、1T 酯 乙 酸 乙 在 溶 熱 加 g 晶 結 型 得 所 l 例 3 施 例實 施將 實 一 型 置α 放色 Ρ 黃 ο .( 1 微 在得 晶燥 結乾 型壓 a 減 得 ， 所晶 2 結 例集 施濾 實引 種吸 接 0 ’ 化 後晶 卻結 冷來 。夜 克 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 例 4 考 7 例S 晶施對 結實 液 溶 % 酯環14 6 液 6 出 2 萃 酸次 乙 1 ΊΙ_ 0 έν 6 稱 26戊 拌 ft 而 △D 1 混層 例下 7.th對 _ 之 。 烯I丨 戊 環 之 酸 乙 按 層 kid TS- 5 酯 酸 乙 按 取酸 萃乙 2 /ί 層 上 收 回 後 拌 攪 而 合 混 tu 二 積 容 之 得 縮 濃 0 減 液 出 萃 次 2 及 1 併 合 。在 )C 液5° 出在 萃 。 次 1 —k—* UK HM· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4ϋί格（210X2V7公錢） 44 9 Λ7 五、發明説明（ 置 種Ϊ1色 放 接C黃 液0°徹 溶-2得 該在 ， 結 型 α 得 所 例 施 實 吸 ο 化 晶 結 來 夜 結 型 a 濾 晶Μ 後 晶 結 出 析 稍 稍 燥 乾 壓 減 而 晶 結 集 戊 環 度 純 高 得 量 大 效 有 槿 晶 結 型 α s. 烯 戊 環 果之 效明 之發 明本 發 改 著 顯 物 乾 裤 比 且 作 操 易 時 化 劑 製 。 嗣性 烯定 戊安 瑗熱 在及 ， 色 _ 箸 烯善 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4規格（210X297.公摄）

Claims (1)

1. 4 4 9 5 b

   第871 1 4278號「環戊烯酮類之α型結晶」專利案 (90年5月28日1 申請專利範圍： 1. 一種反-4,5 -二羥基-2 -環戊烯-1-酮之ί 晶，實質上有如下X光繞射式樣。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d(A) I/I. d(A) I/h 10.91 89 3.01 12 5.46 100 2.72 64 5.43 100 2.18 22 3.94 30 2.17 12 3.60 4 2.11 10 3.59 6 2.02 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）