TW445249B - 4-(4-oxocyclohexyl)-benzamides - Google Patents

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4 4524 9附件二a :第86109277號專利中請案中文說明書修正頁 民國87年12月呈 五、發明説明（i ) 發明背景 化學式I化合物可作爲製造藥物的中間體，例如·藉 由應用_合的金屬氫化物還原酮基·以得到相對應的醇胺 基甲基衍生物，其可進一步用於合成已見於 D E 4239 1 50中2，3_環氧角鯊烯羊毛甾醇環 化醇的0 —醯基—4 —苯基環己醇抑制劑。 本發明係關於化學式I的苯甲醯胺：

R1 —— N R2

修正補充 -1^ | il ；

I 1 II Μ1

其中R1和R2彼此獨立地是每個有1 _ 6個C原子的烷基 ，或 R1和R2同時是伸烷基， 及其鹽類。 本發明目的係發現可以特別地當做薬物合成裡中間產 物的新穎性化合物’但是也可以直接用來製備藥物。 傾發現化學式I的化合物及其鹽類係爲藥物製備的重 要中間產物。 本發明係提供化學式1的苯甲醯胺衍生物及其鹽類。 以上和以下，基R 1和R 2係如化學式1到I 1 1所定 除非另有指示。 在上述化學式中’院基最好是非支鏈並且有1 · 2 ’ 4，5或6個c原子’最好1 ’ 2 ’ 3 ’ 4或5個C 義 (TNsTa^W, ( 210X297^^· ----------------.訂------Ml ("'ίη先閱請背而之"-盘圹項沔硪木饤〕 4

44524^ 五、發明说明（2) 原子；最好是甲基，乙基或丙基’其他較佳者爲異丙基， 丁基，異丁基，二級丁基或三級丁基以及正戊基，新戊基 或異戊i。 伸烷基，例如伸甲基或，最好伸乙基•伸丙基，伸丁 基或伸戊基。 本發明也提供一種製備根據申請專利範圍第ι項之化 學式I苯甲醯胺及其鹽類的方法，其特徵在於化學式I I 化合物：

II 其中 L是C 1 ，B r ，0H或反應性酯化的0H基， 係與化學式I I I化合物

Η N R 1 R 2 III 或其一種鹽類反應， 其中R1和R2定義如上。 附帶一提地，化學式I化合物還有其製法所用的起始 材料係用本身已知的方法在已知且適合該反應的反應條件 下製得，如文獻所述（例如像Houben-Weyl，Methoden der organischen Cheraie (有機化學的方法），Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart等標準方法）·在這裡也可以 ----------种·------IT------ {^先間讀背而之，"-念事1;!再4.'!'':^本万) t -少 U —ι 、·1·* f Λ ii -jl 卬 5 4 4 3 五、發明説明（ 使用本身已知但在本專利說明書裡未加以詳細說明的另一 方法。 必i時，起始材料也可以就地形成，使其不從反應混 合物單離而是立刻反應以進一步地得到化學式I化合物。 在化學式I I化合物，取代基L最好是C1或Br ; 然而，也可以是I ，OH或反應性改良的OH基，例如有 1 - 6個C原子的烷基磺醯氧基（最好甲基磺醯氧基）或 有6 — 1 0個C原子的芳基磺醯氧基（最好苯基磺醯氧基 ，對一甲苯基磺醯氧基或1—或2 —棻磺醯氧基）。 化學式II化合物與化學式III化合物反應的方法 係爲從胺類醯化作用的文獻知道的方法•那些組份也可以 在沒有溶劑的條件下一起熔融，視需要地在封閉管裡或壓 熱器裡進行* 化學式I I 1化合物也可以使用其鹽類形式的化合物 ，例如Davidson等人所述，合成Commun第2 0冊第7 2 7 -732 頁（1990) * 然而|那些化合物也可以在惰性溶劑的存在下反應。 適當惰性溶劑的例子爲烴類，例如己烷、石油醚、苯 ，甲苯或二甲苯；氯化烴類，例如三氯乙烯、1 ，2_二 氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷：_類*例如甲醇、 乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或三級丁醇；醚類，例如 二乙醚、異乙醚、四氫呋喃（THF )或二噁烷；二醇醚 類·例如乙二醇單甲醚或單乙醚（甲基乙二醇或乙基乙二 醇）或乙二醇甲醚（二乙二醇二甲醚）：酮類，例如丙酮 4紙if:处政珅川十内円象疗彳（rNS)AWWi, U10X 297公犛） ---------ίιί------π------d. 九閱讀背Λ之."憑事項4楨妒？本^;) ii .1 ί', ή' _ ——·.· ·— · - ^

. ym fL 五、發明説明 4 丽 甲基甲 甲亞碉 甲烷或 該溶劑 屬氫氧 的弱酸 有用的 份*反 爲是 "先間讀背而之注意肀項卉峭3本玎) 或丁酮；醯胺類，例如乙醯胺、二甲基乙醯胺或二 醯胺（DMF):腈類，例如乙腈；亞砜，例如二 (D M S 0 ):二硫化碳；硝基化合物，例如硝基 硝基苯；酯類，例如醋酸乙酯；和視需要地也包括 彼此混合的混合物或與水的混合物。 加入酸黏合劑是有用的，例如鹼金屬或鹼土金 化物•碳酸鹽或碳酸氫鹽或其它鹼金屬或鹼土金屬 鹽，最好是弱酸的鉀、鈉或鈣鹽，或加入有機鹼是 ，例如三乙胺，二甲胺，吡啶或奎林或過量的胺組 應時間爲幾分鐘到1 4天，視情況而定；反應溫度 —20 到 1 00°C，正常爲一1 〇 和 40ΐ· T ♦-t. 線 化學式丨的鹸用酸轉化成對應的酸加成鹽，例如藉由 等量的酸和鹸在惰性溶劑（例如乙醇）裡反應然後蒸發溶 液而得。特別地適合該反應的酸係爲形成生物可相容之鹽 的那些酸。因此’可以使用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫 鹵酸（像是氫氯酸或氫溴酸）、磷酸（像是正磷酸）、或 硫胺酸（sulphamic acid)，以及有機酸，尤其脂肪酸、 脂環、芳脂酸、芳族或雜環單basic或多元basic羧酸、磺 酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，三甲基乙酸，二乙基 乙酸，丙二酸，丁二酸，庚二酸，反丁烯二酸，順丁烯二 酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡萄糖酸，抗壞血 酸’鹸酸，新菸酸，甲磺酸或乙磺酸，乙二礦酸，2—經 基乙磺酸，苯磺酸•對甲苯磺酸’棻單磺酸和菓二磺酸或 土-竺礦—酸丄具色可相容之酸的鹽類，例如苦味酸鹽， 7 五、發明説明 Α7ϋ^ζ/Δ Μ 、Ί 十 I, η 卞 乂ο il 7 ;/ί f Λ 可以用來單離及純化化學式I的化合物。 另一方面，化學式I的化合物可以用鹼（例如氫氧化 鈉或氫叙化鉀）轉化成對應的金屬鹽|尤其是鹼金屬或鹼 土金靥鹽，或轉化成對應的銨鹽。 本發明也提供化學式I的化合物當做藥物合成所用之 中間產物的用途》 本發明也提供化學式I的化合物在還原反應方面的用 途*其特徵在於化學式 I的化合物係在錯合金屬氫化物 下進行反應。 本發明的酮醯胺還原反應可以在例如氫化鋰鋁下進行 類似Deslongchamps等人化學期刊 53，3613-3619 (1975)的方法。 可以使用的其他還原劑例子是N a B H4或 N a A 1 (OCHaCH^OCHdaHa，和硼乙烷，必 要時加入例如BF3、A1C13或 LiBr等觸媒*適 當溶劑的例子係爲上述的情性溶劑。 以上及以下，所有的溫度爲°(：。下列實施例裡*用傳 統的方法逐步完成#具有下列的意義：將水加入*必要時 ，將酸鹼值調節到2到1 0，必要時視最終產物的組成而 定，用醋酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，、使那些相分離， 將有機相經過硫酸鈉乾燥並蒸發，而且殘餘物在矽膠上利 用色層分離法及/或結晶純化。在矽膠上評估R f。 實施例1 -JJ、1T^ ("先間讀玫而之.·;ί·意事項再塌巧本頁) 8 - Ν 五、發明説明 4 —苯甲醯氯（4_氧基環己基）〔藉由0. 75莫 耳（130. 7克）4一苯基環己酮與1莫耳乙二醯二氯 與2莫ΪΑ 1 C 1 3在二氯甲烷裡反應，接著用冰水/ HC 1水解而得〕加入3莫耳二甲胺（1 5%)水溶液， 並在0 - 5 °C攪拌混合物2小時。用傳統的方法逐步完成 ，得到125. 2克N，N_二甲基一4 —苯甲醯胺（4 _氧基環己基）苯甲醯胺，熔點1 1 8°C ;產率：68% (基於4一苯基環己酮）。 實施例2 . 將等量的（4 —氧基環己基）苯甲醯氯和二甲胺氫氯 酸鹽溶解在二氯甲烷β然後加入等量三乙胺，並攪拌混合 物3小時。 Ν_二甲基一4 — (4 一氧基環己基）苯甲醯胺 (熔點118°C) 用傳統的方法逐步完成而獏得 誚先閱讀背而之注憑事項洱埴巧本頁) 線

Hi f 么f! 本紙汰八政试川屮闪丨( (_NS ) /以规枋（2丨0X297公犛） 一 9 一

Claims (1)

1. 445249

   民國90年2月修正 1 一種化學式I的苯甲醯胺化合物： R2

   其中R1和R2彼此獨立地是每個有1 _ 6個C原子的烷基 ，或 R 1和R 2—起爲C 2_s伸烷基， 及其鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之化學式I苯甲醯胺化 合物，其係是N，N—二甲基_4 一（4 —氧基環己基） 苯甲醯胺及其鹽類。 3. —種製備根據申請專利範圍第1項之化學式I苯 甲醯胺及其鹽類的方法，其特徵在於化學式I I化合物： - - .1 ---------I * I I II I I I I ^ -mil —-- (請先閱讀背面之泫意事項再填寫本頁) L 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C A ’ 式 1 學 C 化 中是與 其 L 係 基 Η ο 的 化 酯 性 應 反 或物 Η 合 ◦ 化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） ABCS 44524 9 六、申請專利範圍 Η N R 1 R 2 III 或其一種鹽類反應， 其中R1和R2如申請専利範圍第1項之定義。 4. 根據申請專利範圍第1項之化學式I苯甲醯胺化 合物，係用於當做藥物合成的中間體。 5. 根據申請專利範圍第1項之化學式I苯甲醯胺化 合物，係用在還原反應，其特徵在於化學式I化合物與錯 合的金屬氫化物反應。 * · ------------I I i I I I I I I ^ ' — ffillit .(請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適 度 尺 張 紙 本 準 標 國 國 ⑵ 格 規 4 A IS) 釐 公 97 2 4 4524 9附件二a :第86109277號專利中請案中文說明書修正頁 民國87年12月呈 五、發明説明（i ) 發明背景 化學式I化合物可作爲製造藥物的中間體，例如·藉 由應用_合的金屬氫化物還原酮基·以得到相對應的醇胺 基甲基衍生物，其可進一步用於合成已見於 D E 4239 1 50中2，3_環氧角鯊烯羊毛甾醇環 化醇的0 —醯基—4 —苯基環己醇抑制劑。 本發明係關於化學式I的苯甲醯胺： R1 —— N R2

   修正補充 -1^ | il ； I 1 II Μ1 其中R1和R2彼此獨立地是每個有1 _ 6個C原子的烷基 ，或 R1和R2同時是伸烷基， 及其鹽類。 本發明目的係發現可以特別地當做薬物合成裡中間產 物的新穎性化合物’但是也可以直接用來製備藥物。 傾發現化學式I的化合物及其鹽類係爲藥物製備的重 要中間產物。 本發明係提供化學式1的苯甲醯胺衍生物及其鹽類。 以上和以下，基R 1和R 2係如化學式1到I 1 1所定 除非另有指示。 在上述化學式中’院基最好是非支鏈並且有1 · 2 ’ 4，5或6個c原子’最好1 ’ 2 ’ 3 ’ 4或5個C 義 (TNsTa^W, ( 210X297^^· ----------------.訂------Ml ("'ίη先閱請背而之"-盘圹項沔硪木饤〕 4

   44524^ 五、發明说明（2) 原子；最好是甲基，乙基或丙基’其他較佳者爲異丙基， 丁基，異丁基，二級丁基或三級丁基以及正戊基，新戊基 或異戊i。 伸烷基，例如伸甲基或，最好伸乙基•伸丙基，伸丁 基或伸戊基。 本發明也提供一種製備根據申請專利範圍第ι項之化 學式I苯甲醯胺及其鹽類的方法，其特徵在於化學式I I 化合物： II 其中 L是C 1 ，B r ，0H或反應性酯化的0H基， 係與化學式I I I化合物 Η N R 1 R 2 III 或其一種鹽類反應， 其中R1和R2定義如上。 附帶一提地，化學式I化合物還有其製法所用的起始 材料係用本身已知的方法在已知且適合該反應的反應條件 下製得，如文獻所述（例如像Houben-Weyl，Methoden der organischen Cheraie (有機化學的方法），Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart等標準方法）·在這裡也可以 ----------种·------IT------ {^先間讀背而之，"-念事1;!再4.'!'':^本万) t -少 U —ι 、·1·* f Λ ii -jl 卬 5 4 4 3 五、發明説明（ 使用本身已知但在本專利說明書裡未加以詳細說明的另一 方法。 必i時，起始材料也可以就地形成，使其不從反應混 合物單離而是立刻反應以進一步地得到化學式I化合物。 在化學式I I化合物，取代基L最好是C1或Br ; 然而，也可以是I ，OH或反應性改良的OH基，例如有 1 - 6個C原子的烷基磺醯氧基（最好甲基磺醯氧基）或 有6 — 1 0個C原子的芳基磺醯氧基（最好苯基磺醯氧基 ，對一甲苯基磺醯氧基或1—或2 —棻磺醯氧基）。 化學式II化合物與化學式III化合物反應的方法 係爲從胺類醯化作用的文獻知道的方法•那些組份也可以 在沒有溶劑的條件下一起熔融，視需要地在封閉管裡或壓 熱器裡進行* 化學式I I 1化合物也可以使用其鹽類形式的化合物 ，例如Davidson等人所述，合成Commun第2 0冊第7 2 7 -732 頁（1990) * 然而|那些化合物也可以在惰性溶劑的存在下反應。 適當惰性溶劑的例子爲烴類，例如己烷、石油醚、苯 ，甲苯或二甲苯；氯化烴類，例如三氯乙烯、1 ，2_二 氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷：_類*例如甲醇、 乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或三級丁醇；醚類，例如 二乙醚、異乙醚、四氫呋喃（THF )或二噁烷；二醇醚 類·例如乙二醇單甲醚或單乙醚（甲基乙二醇或乙基乙二 醇）或乙二醇甲醚（二乙二醇二甲醚）：酮類，例如丙酮 4紙if:处政珅川十内円象疗彳（rNS)AWWi, U10X 297公犛） ---------ίιί------π------d. 九閱讀背Λ之."憑事項4楨妒？本^;) ii .1 ί', ή' _ ——·.· ·— · - ^ . ym fL 五、發明説明 4 丽 甲基甲 甲亞碉 甲烷或 該溶劑 屬氫氧 的弱酸 有用的 份*反 爲是 "先間讀背而之注意肀項卉峭3本玎) 或丁酮；醯胺類，例如乙醯胺、二甲基乙醯胺或二 醯胺（DMF):腈類，例如乙腈；亞砜，例如二 (D M S 0 ):二硫化碳；硝基化合物，例如硝基 硝基苯；酯類，例如醋酸乙酯；和視需要地也包括 彼此混合的混合物或與水的混合物。 加入酸黏合劑是有用的，例如鹼金屬或鹼土金 化物•碳酸鹽或碳酸氫鹽或其它鹼金屬或鹼土金屬 鹽，最好是弱酸的鉀、鈉或鈣鹽，或加入有機鹼是 ，例如三乙胺，二甲胺，吡啶或奎林或過量的胺組 應時間爲幾分鐘到1 4天，視情況而定；反應溫度 —20 到 1 00°C，正常爲一1 〇 和 40ΐ· T ♦-t. 線 化學式丨的鹸用酸轉化成對應的酸加成鹽，例如藉由 等量的酸和鹸在惰性溶劑（例如乙醇）裡反應然後蒸發溶 液而得。特別地適合該反應的酸係爲形成生物可相容之鹽 的那些酸。因此’可以使用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫 鹵酸（像是氫氯酸或氫溴酸）、磷酸（像是正磷酸）、或 硫胺酸（sulphamic acid)，以及有機酸，尤其脂肪酸、 脂環、芳脂酸、芳族或雜環單basic或多元basic羧酸、磺 酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，三甲基乙酸，二乙基 乙酸，丙二酸，丁二酸，庚二酸，反丁烯二酸，順丁烯二 酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡萄糖酸，抗壞血 酸’鹸酸，新菸酸，甲磺酸或乙磺酸，乙二礦酸，2—經 基乙磺酸，苯磺酸•對甲苯磺酸’棻單磺酸和菓二磺酸或 土-竺礦—酸丄具色可相容之酸的鹽類，例如苦味酸鹽， 7 五、發明説明 Α7ϋ^ζ/Δ Μ 、Ί 十 I, η 卞 乂ο il 7 ;/ί f Λ 可以用來單離及純化化學式I的化合物。 另一方面，化學式I的化合物可以用鹼（例如氫氧化 鈉或氫叙化鉀）轉化成對應的金屬鹽|尤其是鹼金屬或鹼 土金靥鹽，或轉化成對應的銨鹽。 本發明也提供化學式I的化合物當做藥物合成所用之 中間產物的用途》 本發明也提供化學式I的化合物在還原反應方面的用 途*其特徵在於化學式 I的化合物係在錯合金屬氫化物 下進行反應。 本發明的酮醯胺還原反應可以在例如氫化鋰鋁下進行 類似Deslongchamps等人化學期刊 53，3613-3619 (1975)的方法。 可以使用的其他還原劑例子是N a B H4或 N a A 1 (OCHaCH^OCHdaHa，和硼乙烷，必 要時加入例如BF3、A1C13或 LiBr等觸媒*適 當溶劑的例子係爲上述的情性溶劑。 以上及以下，所有的溫度爲°(：。下列實施例裡*用傳 統的方法逐步完成#具有下列的意義：將水加入*必要時 ，將酸鹼值調節到2到1 0，必要時視最終產物的組成而 定，用醋酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，、使那些相分離， 將有機相經過硫酸鈉乾燥並蒸發，而且殘餘物在矽膠上利 用色層分離法及/或結晶純化。在矽膠上評估R f。 實施例1 -JJ、1T^ ("先間讀玫而之.·;ί·意事項再塌巧本頁) 8 - Ν 五、發明説明 4 —苯甲醯氯（4_氧基環己基）〔藉由0. 75莫 耳（130. 7克）4一苯基環己酮與1莫耳乙二醯二氯 與2莫ΪΑ 1 C 1 3在二氯甲烷裡反應，接著用冰水/ HC 1水解而得〕加入3莫耳二甲胺（1 5%)水溶液， 並在0 - 5 °C攪拌混合物2小時。用傳統的方法逐步完成 ，得到125. 2克N，N_二甲基一4 —苯甲醯胺（4 _氧基環己基）苯甲醯胺，熔點1 1 8°C ;產率：68% (基於4一苯基環己酮）。 實施例2 . 將等量的（4 —氧基環己基）苯甲醯氯和二甲胺氫氯 酸鹽溶解在二氯甲烷β然後加入等量三乙胺，並攪拌混合 物3小時。 Ν_二甲基一4 — (4 一氧基環己基）苯甲醯胺 (熔點118°C) 用傳統的方法逐步完成而獏得 誚先閱讀背而之注憑事項洱埴巧本頁) 線 Hi f 么f! 本紙汰八政试川屮闪丨( (_NS ) /以规枋（2丨0X297公犛） 一 9 一 445249

   民國90年2月修正 1 一種化學式I的苯甲醯胺化合物： R2

   其中R1和R2彼此獨立地是每個有1 _ 6個C原子的烷基 ，或 R 1和R 2—起爲C 2_s伸烷基， 及其鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之化學式I苯甲醯胺化 合物，其係是N，N—二甲基_4 一（4 —氧基環己基） 苯甲醯胺及其鹽類。 3. —種製備根據申請專利範圍第1項之化學式I苯 甲醯胺及其鹽類的方法，其特徵在於化學式I I化合物： - - .1 ---------I * I I II I I I I ^ -mil —-- (請先閱讀背面之泫意事項再填寫本頁) L 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C A ’ 式 1 學 C 化 中是與 其 L 係 基 Η ο 的 化 酯 性 應 反 或物 Η 合 ◦ 化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮）