TW420618B - Controlled release-initiation and controlled release-rate pharmaceutical composition - Google Patents

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420 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 兹明翎诚 本發明係有關一棰控制型釋放-起始Μ及控制型釋放 -速率之橥學組成物，其中一藥物由一製劑中釋出的起始 時間Μ及該藥物在其開始釋出之後的釋放速率可依意願予 以控制之。 級荫赀軎 當一種藥學組成物被施用至病人時，必需要能確保其 效用和安全性，運有其對各掴使用目的之專一性。 基於此，醫第界十分期待能發展出一健糸統，其中一 棰藥學組成物被設計成可将一感興趣之藥在一必需的期間 内將一所痛的劑量，輪送到一橒的位置上。 為滿足此一需求，藉由控制源自製劑内的藥物之釋放 速率而能延長藥物作用時間的持鳙性釋藥製剤已被發展出 來並付諸實用。此外，近年來其它用Μ控制藥物釋放之起 始的藥學組成物型式已被提出，例如有一棰裂劑是當製劑 外膜因一水膨脹物質之吸水脹破而將藥物釋出〔JP-A 62-30709號（相應於美國專利第4871549號〉，及JP-A-4-338323號；這裡所用JP-A—詞意指“未經審査但已公開的 曰本專利申請案”〕*有一棰製劑在其外膜含有疏水性鹽 類（諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或類似的脂肪睃金羼鹽以及 一種丙烯聚合物）Μ便能在其成份之釋出前對該製劑提供 一延滞期UP-A-4-235123號（相應於美國專利第5137733 )]，還有一棰製劑是應用二甲胺乙基甲丙烯酸酯-甲基 甲丙嫌酸醋共聚物（Eudragit) US (Rohm Pharma GMBH公 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0父297公釐） 4 ----------¾------1T------i (請先«.讀背面之注意本’1 填寫本萸) 420618 A7 B7__ 五、發明説明（） 司製造）和一棰有機酸的交互作用（曰本第學會苐七屆年 會文獻摘要第Μ頁，1991年）。 然而，橥物係因應不同的目的而被製造出，硏發一棰 可以滿足各種不同目的而具有不同藥物釋放槺制的藥學組 成物，是藥學界所企盼的。 發明槪番説明 .' 承上所述，本發明之一目的是提供一具新穎结構的藥 學組成物，其中一_物由製劑中釋出的起始時間及在其釋 出之起始後的釋出速率皆可被控制之。 為了克服前述傳統組成物所面臨的問題，本案發明人 經過非常詳盡的硏究發現*當一内含藥物的組成物外葰一 層由一種水不溶性高分子聚合物及矽膠所組成的膜層g * 藥物釋放起始的時間可藉由改變膜的厚度而予以随意控制 ，而藥物在其開始釋放後，其釋放速率則可藉由改變膜的 組成而予Μ控制。本發明係依據這些發現而完成者。 因此，本發明係提供一種控制型釋放-起姶及控制型 釋放-速率之藥學組成物，其中~含藥物的組成物被包覆 Μ—含有一水不溶性高分子聚合物以及矽膠膜。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (请先W讀背面之注意專' .填寫本黃) 圓忒之概要說明 第1圔表示取實施例1中所得的控制型釋放-起始及 控制型釋放-速率的藥學組成物和對照實施例1中所得的 對照製劑，於测試實施例1中所完成的溶解度試驗之結果 。在第1圖中，曲線和分別代表實 施例卜1，實施例卜2，對照實施例1-1，和對照實施例1-2 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS)A4规格（210X297公釐） _ 5 _ 經濟部中央標準局®;工消費合作社印装 4206 18 A7 B7五、發明説明（） 的結果。 第2圃表示取實施例2中所得的控制型釋放-起始及 控制型釋放-速率藥學組成物，於測試實施例2中所進行 的排放至尿液内的試驗之结果。在第2圖中，曲線-〇-及 -□-分別代表實施例2-1和實施例2-2的結果。 第3圖表示實施例3所得的控制型釋放-起始及控制 型釋放-速率藥學組成物，於測試賁施例3所完成的溶解 度試驗之結果。在第3画中*曲線-〇-, -α-和-Λ -分別 代表實施例3-1，實施例3-2和實施例3-3的結果。 第4圏表示實施例4所得的控制型釋放-起始及控制 型釋放-速率藥學組成物，於測試實施例4所完成的溶解 度試驗之結果。在第4圖中，曲線-ο-, -α-和-Δ-分別 代表實施例4-Κ實施例4-2和實施例4-3的結果。 第5圖表示實施例5所得的控制型釋放-起始及控制 型釋放-速率藥學组成物*於測試實施例5所完成的溶解 度試驗之結果。在第5 Η中，曲線-□-和 分別代表實施例5-K實施例5-2、實施例5-3和實施例5-4 之結果。 第6圏表示實施例6所得的控制型釋放-起始及控制 型釋放-速率_學組成物 > 於测試實施例6所完成的溶解 度試驗之結果。在第6圔中，曲線和-Δ-分別 代表實施例6-1、實施例6-2和實施例6-3之結果。 第7圖表示實施例7所得的控制型釋放-起始及控制 型釋放-速率藥學組成物，於測試實施例7所完成的溶解 ---------¾------iT------i (請先閱讀背面之注意*.”填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS) Μ規格（2】0X297公釐） A7 B7 4206 五、發明説明（） 度試驗之結果。在第7圖中*曲線-0-和-Λ-分別 代表實施例7-1、贲施例7-2和實施例7-3之結果。 第8画表示實施例8所得的控制型釋放-起姶及控制 型釋放-速率藥學組成物，於测試實施例8所完成的溶解 ’ 度敉驗之结果。在第8圖中，曲線和-α-分別代表實 施例8-1和實施例8-2之结果。 第9圖表示It施例9所得的控制型釋放-起始及控制 垫釋放-速率藥，組成物，於測試實施例9所完成的溶解 度試驗之結果。在第9圖中，曲線-〇-分別代表實施例9-1 之結果。 第10圖表示實施例10所得的控制型釋放-起始及控制 型釋放-速率藥學組成物，於測試實施例10所完成的溶解 度試驗之結果。在第10圖中，曲線代表實施例10,1之 結果。 第11圖表示實施例11所得的控制型釋放-起姶及控制 型釋放-速率藥學組成物，於測試實施例11所完成的溶解 度試驗之結果。在第11圖中，曲線代表實施例11-1之 結果。 第12圖表示宵施例1所得的控制型釋放-起始及控制 型釋放-速率藥學組成物和對照實施例2所得的對照製劑 ，於測試實施例12所完成的溶解度試驗之結果。在第12圖 中，曲線和-▲-分別代表實施例卜1、 實施例卜2、對照黄施例2-1和對照實施例2-2之結果。 第13圖表示實施例1所得的控制型釋放-起姶及控制 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )Α4规格< 2彳0X297公釐） ----------裝-- (請先玷讀背面之注意.*",.填寫本頁) -β 經濟部争央標隼扃員工消費合作杜印製 7 - 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 420613 A7 B7 五、發明説明（) 型釋放-速率藥學組成物和對照實施例3所得的對照製劑 ，於》1試實施例13所完成的溶解度試驗之結果。在第13圈 中，曲線和-▲-分別代表實施例1-1、 實施例卜2、對照實施例3-1和對照實施例3-2之結果。 發明：> 註細銳明 在本發明的藥學组成物中，製劑的核心爲一含有一感 興趣的組成物，該核心之形式可被做成藥物的結晶，或其 他任何常用的固體劑童形式（如撒顆粒狀、顆粒狀、珠粒 狀或錠劑等），藉由該第物與藥學上可接受的載體（如填 充劑、黏合劑和潤滑劑等）混合而被組成*有時視需要可 将中央核心組成物外覆K一層水溶性高分子聚合物、一可 溶於睃的高分子聚合物、一腸溶性高分子聚合物，一水不 溶性高分子聚合物Μ及滕質等等。雖然並無特殊的限制， 可被包含在中央核心組成物内的藥物之典型範例包括：治 療中揠神經糸統柑關疾病的藥物（如安眠藥、鎮靜劑、抗 癲_槩、解熱劑、止痛劑、消炎藥、興奮劑、防睡眠藥、 止晕眩劑和心身症治療劑等> ，治療周圍神經糸統相關的 藥物（如骨骼肌鬆弛劑、自主神經糸統作用劑、自主神經 糸統抑制劑，和含植物抽取物的製劑等），治療感焭器宫 相關疾病的藥物（如眼藥、耳葬科用解等），治療循環器 官相關疾病的藥物（如強心劑、抗心律不整劑、利尿劑、 低血壓劑、撤血管搔定劑、血管收縮劑、血管舒張劑、抗 動脈硬化劑等），治療呼吸器官相關疾病的藥物（如呼吸 剌激劑、呼吸抑制劑、止咳劑等），治療消化器宫相關疾 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 ----------^------fr------It i：請先Μ讀背面之注意十-填寫本頁)

I 4206 IB A7 B7 五、發明説明（） 病的藥物（如消化性潰瘍用藥、健s剤、消化劑、制酸劑 、滇藥、利膽劑、小腸功能控制剤等），荷爾蒙（如荷爾 _及餘领蒙拮抗劑等），治療泌尿生殖器官及肛門相關疾 病的豬物（如尿液殺菌劑、催產藥、泌尿生殖糸統用藥、 痔瘡治療劑、直腸用藥等），代謝藥物（如維他命、春藥 、血液和體液的藥物（如肝病用藥）、解毒劑、中毒治療 的慣用藥、痛風藥、酵漂製劑、抗糖尿病藥劑等），治療 組雜或細胞之功能相即疾病的藥物（如細胞活化劑、抗惡 性驁瘤劑等） >治療病原性生物體相關疾病的藥物（如抗 生素、化學治療劑、抗原蟲劑、驅蟲藥等）* μ及麻醉劑 (如生物鹼型麻醉藥、非生物鹼型麻醉藥、非生物驗型麻 醉藥等）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在本發明中，用於本案藥學組成物的膜層内的水不溶 性高分子聚合物之範例包括：⑴諸如由丙烯酸乙醋、甲基 丙烯酸甲酯和乙基氣化三甲基銨甲基丙烯酸酯所組成的三 元共聚物，乙基潘維素等之水不溶性高分子聚合物，⑵在 酸性環境下為水不溶性的腸溶性高分子聚合物，如甲基丙 烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲 醋的共聚物、羥丙基甲基織維素酞酸酯、羥丙基甲基锇雒 素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基維維素、鄰苯二甲酸纖維素 乙酸醋等。在上述的高分子聚合物中，丙烯酸乙酯/甲基 丙烯酸甲酯/乙基氯化三甲基銨甲基丙烯酸g旨之三元聚合 物是特別適宜的，因爲該聚合物在使用較低量的包覆層下 能在對延長藥物-釋放前的期間（延滯期）發揮最大的效 9 --:--I— I— I— I I— U II 良 n I * I -(請先·K讀背面之注意本.填寫本頁) 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） 42 0 6 "， 經濟部中夹標率局員工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（) 果。較佳地，該三元聚合物具有一為1: 2: 0.1至1: 2; 0.2的丙烯酸乙酯：甲基丙烯酸甲酯：乙基氣化三甲基銨 丙烯睃酯重量比。其商業上可獲得的範例包括二甲胺乙基 甲丙烯酸酯-甲基甲丙烯酸酯共聚物（Eudragit) RS及二 甲胺乙基甲丙烯酸酯-甲基甲丙烯酸酯共聚物（Eudragit) RL (均由 Rohm Pharma GMBH 公司製造）。 Μ上所例示的水不溶性高分子聚合物可被箪獨使用或 M2棰或3棰成份所成混合物被使用，較佳的範圍以膜層 之總重為基礎約爲20-95重量百分比。 延滯期及藥物-釋放速率可藉由對上述水不溶性高分 子聚合物加入少量的水溶性高分子聚合物而予Μ控制之。 該水溶性高分子聚合物的較佳實例包括：羥丙基甲基纸維 素，羥丙基维維素，聚乙烯吡咯啶酮，聚乙二醇等，其佔 膜層總重量之fcb例以由1%至4¾之範圍為佳。 一種聚矽酮樹脂或一種矽銅油，特別是二甲基聚矽氧 烷（其黏度為95至1100厘史），較適合被用作爲包含在膜 層內的矽酮。該矽銅在膜層中的含量，Μ前述水不溶性高 分子聚合物爲基礎，較佳為5至200% ( Μ重量計更佳 爲 10% 至 100%。 膜餍中最好要加入一種砂廣支持載體。加入一種矽酮 支持載體不僅使大量的矽酮被加入膜層中成爲可能，同時 也產生了一種高安定性的藥學组成物，其藥物-釋放之前 的延滞期Μ及之後的藥物-釋放速率不會變化*即令有一 大量的矽酮被加至膜層內亦然。 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210X297公釐} _ 10 - -(請先聞讀背面之注意本蜞寫本頁) -裝 線 ί 420618 經濟部尹央標準局負工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（） 該矽嗣支持載體只要其能於水不溶性高分子聚合物中 散佈並維持液態的矽酮邸可，而無待別的限制，但較喜擇 自於滑石粉、輕度脫水矽酸、撤晶紫維素、澱粉等，而其 中輕度脫水矽酸是待別適宜的。較佳地*矽酮支持載體Μ 具有一大表面積的細粉狀的形式來使用。該矽酮支持載體 較佳的使用量是從0至200¾ (以重量計），此比例是Μ矽 酮的使用量為基準。 \ 膜層中可以進一步加入增塑剤，一些有用的增塑劑之 實例包括：三乙基檸檬酸醋、三乙醯甘油、聚乙二醇、g 麻油、聚氧化脫水山梨糖酵單油酸酯、甘油酯肪酸醋等， 其使用量以在2至50% (K重量計）為較佳，此比例是以 水不溶性高分子聚合物的重蛋為基準。 用來包覆的膜層之使用量通常為自2至200% (M重童 計），此比例是Μ中央核心重量為準，雖然其使用量會依 藥物的類型、中央核心的形狀及大小，所欲的延滞期及釋 放速率和該膜的組成而變化。一般而言，如果想要一較長 的延滯期，則必須增加膜層的fi，而當中央核心小時，膜 層童就變大。 本發明的藥學組成物可用一般的方法來製造中央核心 ，然後將每値核心被覆以一含水不溶性高分子聚合物及矽 阑的膜層。 中央核心可K用各棰不同的已知方法予Μ製造，例如 有一齒藉由溼或乾製粒法來製造微細顆粒和顆粒的方法* 有一棰藉由壓缩成型將這些撤細顆粒和顆粒製成錠劑的方 本紙浪尺度適用中固國家標準（CNS ) Α4規格{ 2丨0父297公釐） -11 _ -----------裝-- ' I .(請先閲讀背面之注i 「蜞寫本頁) -Ί 線 4206 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（） 法，有一棰一利用直接K縮製錠法來製造錠劑的方法，有 —棰藉由旋轉製粒法來裂造顆粒和珠粒的方法，有一棰藉 由擠壓製粒法來製造微細顆粒、顆粒和珠粒的方法，有一 棰藉由擠壓製粒法並隨後施以馬魯默萊爾機（Maruraeri zer) (Fuji Paudal有限公司）處理來製造顆粒和珠粒的方法 等。膜層的被覆可於一流動床或一平盤中，Μ膜層組成物 來噴霧〜被覆處理該中央核心而逹成之。 本發明之控制型釋放-起始及控制型揮放-速率藥學 組成物可進一步被組合以一立即-釋放製劑或其他發明的 具有不同的延滞期的控制型释放-起始及控制型釋放-速 率第學组成物。 本發明之控制型釋放-起姶及控制型釋放-速率藥學 組成物若裂成撤細顆粒、顆粒、珠粒或錠狀，其可進一步 被包裝到膠囊中而製成膠囊剤量形式*或該發明性微細顆 粒、顆粒或珠粒可連同適當的填充劑、黏合劑或潤滑劑等 而被製成錠狀。 由於本發明之控制型釋放-起始及控制型釋放-速率 藥學組成物可在一預定的延滯時間之後才開始將藥物由製 剤中釋放出來*它可由與一立即-釋放製劑或其它具 有不間的延滞時間的製劑組合起來而製成具有不同的藥物 -釋放型式的持鏞性釋放製劑。此外，由於一藥物的釋放 可Μ被設定成波狀律動型式，本發明之製劑一天只要予以 投藥一次即可達到一立卽-釋放製劑其一天被投_數次所 產生的血液濃度變化之相同效果。 (請先聞讀背面之注意-* —裝-- 埃寫本頁) *-· 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 12 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4206 18 A7 B7 _ 五、發明説明（） 當一種其首過反豳會造成負面影崔的藥物以傅统的持 繙性釋放製劑的形式被施用時，其生物可利用性會被大大 地降低。然而，II據本發明，該藥物其生物可利用性降低 的情況可被減輕*因為本發明之製劑可被設定成波狀律動 型式，其中一感興趣的藥物可在一預定的釋放起始時間下 被迅速地釋放出來。 宵掄例 以下實施例係供進一步說明本發明之用。但是*必須 予Μ了解的是，這些實施例係僅為供說明之目的，而非欲 引以爲限定本發明之定義。“％”此一符號在此表示重量 百分比。 窨掄例1 取1500克的睡嘧胺及100克的羥丙基餓維素混合後磨 成細粉。在噴稱一由將20克的羥丙基继維素溶於380克乙 醇所製成之溶液時，將1280克之該細粉施加至400克之 Nonpareil 103 (糖球，粒徑爲 500 至 710 Μ，由 Freud Industrial Co.，Ltd.製造）以進行滾動製粒*隨後在60 •C下烘乾5小時。產生的顆粒經過篩選之後，通過12網目 篩（篩孔口徑為1,41 bb )但不能通過32網目篩（篩孔口 徑為0.5 mm)的顆粒被收集以作爲未覆膜顆粒。 之後，將1000克上述所獲得的未覆膜顆粒置於一液床 覆膜裝置內|並且喰阑以一由80羥丙基甲基缓維素、2¾ 滑石粉、45%乙醇和45%純水所構成的覆膜溶液，直至未 覆膜顆粒之重量增加10%為止。以此方式便獲得本發明之 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ^ 13 - ----------t------IT------Ml -· (請先聞讀背面之注$ .填寫本頁) 420β ] ^ Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明説明（） 中央核心。 此後，將250克的上述所得之中央核心置於一液床覆 膜裝置内，並噴薄一由12%二甲胺乙基甲丙烯酸醋-甲基 甲丙烯酸醋共聚物（Eudragit) RS、8%二甲基聚矽氧烷 、4%輕度脫水矽酸、1%甘油胞肪酸醋和75%乙醇所構 成之覆膜溶液*直到顆粒之重量增加了 60% (實施例1-1) 或90% (實施例卜2 )為止。Μ此方式乃獲得呈顆粒劑量 形式之本發明之控制型釋放起姶及控制型择放-速率藥 學组成物。 對照官施Μ 1 - 含唑嘧胺之中央核心係依實施例1所述之相同方法獲 得之。 然後，將250克如上所獲得之中央核心置於一液床S 瞑裝置》並噴灑以一由12%二甲胺乙基甲丙烯酸g旨-甲基 甲丙烯酸酯共聚物<Eudragit> RS、4%輕度脫水矽酸、 1%甘油脂肪酸酯及83%乙醇所構成之覆膜溶液，直到顆 粒之重fi增加了 60% (對照實施例1)或90% (對照寊施 例卜2 )爲止。Μ此方法•乃獲得呈顆粒劑量形式之對照 用的控制型釋放-速率藥學組成物。 剐試審施锎1 由實施例1所得到之本發明控制型釋放-起始及控制 型揮放-速率第學組成物1-1及1-2和由對照實施例1所得 到之不含矽酮的對照藥學组成物1-1及卜2,根據日本_典 第12次榕正版之划漿法》Μ磷酸根缓衝溶液（pH 6.8)作 ---------裝-- - · (請先聞讀背面之注意本填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標率{ CNS ) Α4规格（2)0Χ297公釐） 14 420618 A7 B7 五、發明説明（） 為一測試溶液，而進行唑嘧胺溶解度試驗。其结果如第1 圖所示。 由第1圖明顯地可見，與對照藥學組成物1-1及1-2相 較之下，本發明之控制型釋放-起始及控制型釋放-速率 築學组成物1-1和1-2 >在具有相同的覆膜比例下，能在一 , * 段延滯時間之後釋出唑嘧肢。 •mm m2. .由測試實施例1所得到之呈顆粒狀的本發明控制型釋 放-起始及控制型釋放-速率藥學組成物1-1和卜2，分別 被包裝至硬膠囊内，Μ使各膠囊含有150毫克之唑嘧胺* 因而獲得呈膠囊劑量形式之本發明控制型釋放-起始及控 制型釋放-速率藥學組成物2-1和2-2。 測試.g掄例2 將由實施例2所獲得之本案控制型釋放-起始及控制 型釋放-速率藥學組成物2-1和2-2分別投藥至健康男性成 人，每人之劑量為1偁膠囊，Μ便測量唑嘧胺進人尿中的 排洩速率。結果示於第2圖。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 從第2圖可Μ明顯看出，本發明控制型釋放起始及 控制型釋放-速率藥學組成物2-1和2-2中之唑嘧胺分別於 3小時和7小時之延滞期後被排出。 窗掄例3 取1500克的唑嘧胺與100克的羥丙基濰維素混合並將 之磨成細粉。在噴灑一由將20克羥丙基缕維素溶於380克 乙醇而形成之溶液時*將1280克之該細粉施加至400克之 15 •(請先W讀背面之注意專填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2 ] 0 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 420618 A7 B7 五、發明説明（） Ν ο n p a r e i 1 10 3 (糖球，粒徑為 5 0 0 至 710 <1 b，由 F r e u n d Industrial Co., Ltd製造）以進行滚動製粒，隨後在60 它下予以烘乾5小時。產生的顆粒經過篩選，通過12網目 旆（筛孔口徑1.41 bio )但不能通過32網目篩（篩孔口徑 0.50 mm)的顆粒予Μ收集以作為本發明之中央核心。 之後，將250克如上所播得之中央核心置於一液床覆 膜裝置，並且噴灑Κ 一由6¾二甲胺乙基甲丙烯酸g旨-甲 基甲丙烯酸酯共聚物（Eudragit) RS、4%二甲基聚矽氧 烷、2%輕度脫水矽酸、0.5%甘油脂肪酸酯和87.5%乙 醇所構成之包膜溶液，直至顆粒之重量增加了 50% (實施 例3-1 )、70% (資施例3-2)或90% (實施例3-3) 。Μ 此方式，得到本發明之控制型釋放-起始及控制型釋放-速率橥學組成物。 蒯試窖掄例3 由實施例3所得到之本發明控制型釋放-起始及控制 型釋放-逮率藥學組成物3-1、3-2和3-3,其唑嘧胺溶解 度测試的方法悉如測試實施例1中所述者。其結果示於第 3圖° 從第3圖可Κ明顯看出，本發明之各値藥學組成物在 一段延滞時間放，迅速地釋放出唑嘧胺，而該延滞時間隨 著覆膜比例的增加而變長。此外 > 在延滞時間後，唑嘧胺 之釋放Μ相同的速率發生，而與覆膜比例無關。 含唑嘧胺之中央核心係依實施例1所述之相同方法獲 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS > Α4規格（2〖ΟΧ297公釐） -16 - ----------裝------ΪΓ------.¾ -(諳先K讀背面之注意-♦:%寫本頁) 420618 A7 B7 五、發明説明（） 得之。 之後，將250克由此所得之中央核心置於一液床覆膜 裝置内，並且噴灑Μ—由20%二甲胺乙基甲丙烯酸酯-甲 基甲丙烯酸酯共聚物（Eudragit) RS、4%二甲基聚矽氧 烷、1 %甘油脂肪酸嚨和75%乙醇所構成之覆膜溶液，直 至顆粒之重量燴加了 60%，如此即獲得本發明之一控制型 釋放-起始及控制型釋放-速率藥學組成物（實施例4-1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以相間之方式：將250克由此所得之中央核心置於一 液床覆膜裝置内*然後噴灑以一由14%二甲胺乙基甲丙烯 睃SI-甲基甲丙烯酸酷共聚物（Eudragit) RS、6%二甲 基聚矽氣烷、3%輕度脫水矽酸、2%甘油脂肪酸酯和75 %乙醇所構成之覆膜溶液，直至顆粒之重量增加了 70%， 如此即得到本發明之一控制型釋放-起姶及控制型釋放-速率藥學組成物（實施例4-2)。 相同地，將250克由此所得之中央核心置於一液床覆 膜裝置内*然後噴灑Μ—由10%二甲胺乙基甲丙烯酸酯-甲基甲丙烯酸酯共聚物（Eudragit) RS、9%二甲基聚矽 氧烷、5%輕度脫水矽酸、1 %甘油脂肪酸酯和75%乙醇 所構成之覆膜溶液，直至顆粒之重量增加了 100%，如此 卽得到本發明之一控制型釋放-起始及控制型釋放-速率 藥學組成物（實施例4-3)。 潮試奮掄俐厶 由實施例4所得到之本發明控制型釋放-起始及控制 ----------^------il------^ -(請先閔讀背面之注意事彳 蜞寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 17 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 420618 A7 B7 五、發明説明（） 型釋放-速率藥學組成物4-1、4-2和4-3,其唑嘧胺溶解 度测試的方法悉如拥試實施例1中所述者。其结果示於第 4圔。 從第4圉可以明顯看出，本發明之各個藥學組成物在 一段延滞時間後釋放出唑嘧胺，而在該延滞時間過後，唑 嘧胺的惲放速率可藉由改變膜的組成而予以控制之。 奮掄例5 含有唑嘧胺之中央核心係依實施例1所述之相同方法 獲得者’。 之後，將250克由此所得的中央核心置於一液床覆膜 装置内，然後噴漏K一由16%二甲胺乙基甲丙烯睃酯-甲 基甲丙烯酸酯共聚物（Eudragit) RS、4%二甲基聚砂氧 烷、3%輕度脫水矽酸、2%甘油脂肪酸酯和75%乙酵所 構成之覆膜溶液，直至顆粒的重fi增加了 50炻（贲施例5-1)、80% (實施例5-2)、110% (實施例 5-3)和 140% (實施例5-4) 。Μ此方式，得到本發明之控制型釋放-起 始及控制型釋放-速率藥學組成物。 薄[試官旃捆5 由實施例5所獲得之本發明之控制型釋放-起始及控 制型釋放-速率藥學组成物5-1、5-2、5-3和4-4,其唑嘧 胺溶解度之拥試方法*悉如測試實施例1中所述者。其結 果示於第5圖。 從第5匾可以明顯看出，本發明之各®蕖學組成物在 一段延滯時間後迅速地擇放出唑嘧胺，且該延滯時間隨著 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ2?7公釐） -18 - 1 I I 裝 ^-.^1 I i n n n n Ί ^ (請先M讀背面之注意事、.棋寫本頁) 420618 Α7 Β7 經濟部中央標牟局員工消費合作社印裂 五、發明説明（） 覆膜比例之提高而被延長，因而顯示出釋放-起姶的時間 可依意願而予以控制之。 窗掄俐6 含唑嘧胺之中央核心係依實施例1所述之相同方法獲 得者。 其後，將250克由此所得的中央核心置於一液床覆膜 裝置内，然後嗔灑Μ—由12%二甲胺乙基甲丙烯酸甲 基甲丙稀酸酯共聚物（Eudragit RL>、8%二甲基聚矽氧 烷、4 %鞋度脫水矽酸、1 %甘油脂肪酸酯和75%乙醇所 構成之覆膜溶液，直至顆粒之重量增加了 60% (實施例6-1)、80% (實施例6-2)、100% (實施例6-3)。以此方 式，得到本發明之控制型釋放-起始及控制型釋放-速率 藥學組成物。 _試g掄例R 由實施例6所獲得之本發明之控制型釋放-起姶及控 制型釋放-速率藥學組成物6-1、6-2和6-3，其唑嘧胺溶 解度之測試方法，悉如測試實施例1中所述者。其結果示 於第6圖。 * 從第6圖可Μ明顯看出，本發明的各値藥學組成物在 一段延滞時間後迅速地釋放出唑嘧胺，且該延滞時間隨著 覆膜比例之提高而被延長，因而顯示出釋放-起始的畤間 可依意願而予Μ控制之。 奩掄例7 取400克之鹽酸去甲麻黃鹾與80 0克之玉米澱粉混合並 -----------裝-- (請先Μ讀背面之注意本..填寫本頁) 訂- —線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 19 經濟部央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（） 將之磨成細粉。在嗔灑一捶將40克羥丙基绻維素溶於760 克乙醇而形成之溶液時，将1280克之細粉施加至Nonpareil 10 3 (糖球，粒徑爲 5 0 0 至 710 (jl m，由 F r e u n d I n d u s t r i a 1 Co., Ltd.製造）以進行滾動製粒，隨後在60C下烘乾5 小時。產生的顆粒經過篩逸之後，通過12網目筛（篩孔口 徑，1.41·η)但不能通過32網目篩（篩孔口徑，0.50 雇） 的顆粒予以收集Κ作為未覆膜顆粒。 下一步，將1000克上述所獲得之未S膜顆粒置於一液 床覆膜裝置内，然後噴漏以一由8%羥丙基甲基绻維素、 2%滑石粉45%乙醇和45%純水所構成之溶液，直至未覆 膜顆粒增加了 10%。Μ此方式，獲得本發明之中央核心。 之後，將250克上逑所獲得之中央核心置於一液床覆 膜装置内，然後噴灞Μ—由12%二甲胺乙基甲丙烯醴自旨-甲基甲丙烯睃S旨共聚物（Eudragit) RS、8%二甲基聚矽 氧烷、4%輕度脫水矽酸、1%甘油脂肪酸酯和75%乙醇 所構成之覆膜溶液，直至顆粒之重最增加了 40% (實施例 7-1)、80% (實施例7-2)或120% (實施例7-3) 。Μ此 方式*捎得呈顆粒劑量形式之本發明之控制型釋放-起始 及控制型釋放-速率藥學組成物。 潮忒窗掄例7 由實施例7所獲得之本發明之控制型釋放-起始及控 制型釋放-速率藥學组成物7-1、7-2和7-3*其鹽酸去甲麻 黃鹺溶解度的測試方法悉如测試實施例1中所述者。其結 果示於第7圏。 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐> ~ 20 - ~ ----------裝---、--1.---訂-------r 線 (請先閎讀背面之注•.蜞寫本頁) 42061^ Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 從第7圆可Μ明顯看出*本發明的各個藥學組成物在 一段延滞時間後迅速地釋出鹽酸去甲麻黃驗，且該延滯時 間随箸覆膜比例之提高而被延長。此外，在該延滯時間後 ，盏酸去甲麻黃鹼的釋放Μ相同的速率發生，而不受覆膜 比例的影毋。 窗掄例8 含有唑嘧胺之中央核心係依實施例1所述之相同方法 獲得.者。 其後，將250克由此所得的中央核心置於一液床覆膜 裝置内，然後噴羯以一由12. 5%二甲胺乙基甲丙烯酸酯-甲基甲丙烯酸酯共聚*<EudragU> RS、5%二甲基聚矽 氧烷、6.25%滑石粉、1.25%甘油脂肪酸酯和75%乙醇所 構成之覆膜溶液，直至顆粒的重量增加了 40% (實施例S-1)或65% (實施例8-2)。以此方式得到呈顆粒劑量形式 之本發明之控制型釋放-起姶及控制型釋放·速率藥學組 成物。 Μ 由實施例8所獲得之本發明之控制型釋放-起始及控 制型釋放-速率藥學組成物8-1和8-2,其唑嘧胺溶解度測 試的方法，悉如測試實施例1中所述者。其結果示於第8 圖0 由第8圖可Μ明顯看出，本發明的各匍藥學组成物在 一段延滞時間後迅速釋放唑嘧胺，且該延滞時間隨箸覆膜 比例的提高而延長，因而顯示釋放-起姶的時間可Μ被任 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS } A4規格（210X297公釐） 21 —-H 1 n n n n 裝 —-II 訂—— — 線 * (請先W讀背面之注意", V填寫本頁) 420618 A7 B7 五、發明説明（） 意控制。 奮捕;俐9 將150克二氯胺苯乙酸納鹽和1295克玉米澱粉混合後 磨成细粉。在噴灑以一種將33克的羥丙基缵維素溶於627 克的乙醇而形成之溶液時，將1051克之該細粉施加至400 克之 Nonpareil 103 (耱球，粒徑爲 500 至 710 (in，由 Freund Industrial Co., Ltd.裂造）以進行滾動製粒，隨後在60 t下烘乾4小時。產生的顆粒經過篩選，通過14網目（篩 孔口徑，1.19 mm)但不能通過32網目（篩孔口徑，0.50 mm)的顆粒予以收集以作為中央核心。 其後*将500克上述所獲得之中央核心置於一液床覆 膜裝置內，然後噴灞以一由12%二甲胺乙基甲丙烯酸酯-甲基甲丙烯酸酯共聚物（Eudragit) RS、8%二甲基聚矽 氧烷、4%輕度脫水矽酸、1%甘油脂肪酸酯和75%乙醇 所構成之覆膜溶液，直至該顆粒之重量增加了 80% (實施 例9-1)。以此方法捎得呈顆粒劑量型式之本發明之控制 型釋放-起始及控制型釋放-速率藥學組成物。 測試窨施例9 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 由實施例9所得之本發明之控制型釋放-起始及控制 型釋放-速率藥學組成物9-1，其二氣胺苯乙酸筘鹽溶解 度的測試方法悉如測試實施例1中所述者。其結果示於第 9圖。 由第9圖可Μ明顯看出，本發明之藥學組成物在4小 時的延滯時間之後釋放出二氯胺苯乙酸納鹽。 22 (請先閲讀背面之注意方彳填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 420618 A7 B7 五、發明説明（） 窖旃例10 含有唑嘧胺之中央核心係依實施例1所述之相同方法 播得者。 其後，將250克由此所得之中央核心置於一液床覆膜 裝置内，然後噴灑以一由6.75%乙基维*維素、0.45%聚乙 烯吡咯啶酮、4. 8%二甲基聚矽氧烷、2.4%輕度脫水矽酸 、0.6%甘油脂肪酸酯和85%乙醇所構成之覆膜溶液，直 至顆粒的重量增加了 70% (實施例10-1) 。Μ此方式得到 呈顆粒劑量型式之本發明之控制型釋放-起姶及控制型釋 放-速率蕖學組成物。 湖丨訧窗掄俐1 0 由實施例10所得之本發明之控制型釋放-起始及控制 型釋放-速率藥學紐成物10-1，其唑嘧胺的溶解度之測試 方法，悉如測試實施例1所述者。其結果示於第10圖。 由第10圖可Μ明顯看出，本發明之控制型釋放-起始 及控制型釋放-速率藥學組成物，在一段延滞時間後迅速 地釋放出唑啼胺。 啻掄例η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 含有唑嘧胺之中央核心係依實施例1所述之相同方法 獲得者。 其後，將250克由此所得之中央核心置於一液床覆膜 裝置内，然後噴灞Μ—由12%二甲胺乙基甲丙烯睃酯-甲 基甲丙烯酸酯共聚物S100 (EudragitSlOO)、8%二甲基 聚矽氧烷、4%輕度脫水矽酸、1%甘油脂肪酸酷和75% 23 (請先閎讀背面之注意j 彳填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐） 4206 0 A7 B7 五、發明説明（） 乙酵所構成之覆膜溶液，直至該顆粒的重暈增加了 100% (實施例1卜1) 。Μ此方法得到呈顆粒劑量型式之本發明 之控制型釋放-起始及控制塱釋放-速率藥學組成物。 制試窗掄俐1 1 由實施例11所得之本發明之控制型釋放-起始及控制 型釋放-速率藥學组成物11-1，其唑喵胺溶解度之測試方 法*悉如拥試實施例1中所述者。其結果示於第11圄。 由第11圖可Μ很明顯看出，本發明之控制型釋放-起 始及控制型釋放-速率_學組成物，在一段延滞時間之後 ，迅速地釋放唑嘧胺。 經濟部中央標準局負工消費合作社印粟 將900克之茶齡與100克之滑石粉混合並磨成細粉。在 噴灑一將20克羥丙基餓維素溶於380克乙醇而形成之溶液 時，將800克之該細粉施加至200克之Nonpareil 103 (糖 球，粒徑爲 500 至 710 wm，由 Freundlndustrial Co., Ltd.裂造）Μ進行滾動製粒，隨後在60 C下烘乾3小時。 產生的顆粒經過篩茧，通過14網目篩（篩孔口徑，1. 19 mm)但不能通過32網目篩（篩孔口徑，0.50 ππη )之顆粒 予Μ收集Μ作為中央核心。 其後，將400克由此所得之未覆膜顆粒置於一液床覆 膜裝置内，然後噴灞以一由12%二甲胺乙基甲丙烯睃酯-甲基甲丙烯酸酯共聚物（Eudragit) RS、8%二甲基聚矽 氧烷、4%輕度脫水矽酸、1%甘油脂肪酸酯和75%乙醇 所構成之包膜溶液•直至該未覆膜顆粒之重量增加了 25% 装 I. I ^線 -(讀先闻讀背面之注意本 r填寫本頁) _K _ _ 本紙浪尺度適用中國國家標本（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 24 i 420618 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 。以此方法》獲得呈顆粒劑量型式之本發明之控制型釋放 -起始及控制型釋放-速率第學組成物。 奮瀹俐1 將500克雙吡苯丙酸與500克撖晶織維素混合*將該混 合物加入200克純水揉捏混合後，藉使用0.8 mnt篩子K壓 出製粒法將之製成顆粒，然後以Marumerizer處理之。在 6〇υ下烘乾5小時後，所產生的顆粒經過篩灌，通過14網 目篩（篩孔口徑，1·19 mm )但無法通過32網目篩（篩孔 口徑，0.50 μ)之顆粒予Μ收集Μ作為未覆膜顆粒。 其後，將500克上述所獲得之未覆膜顆粒置於一液床 覆膜裝置内，然後噴灑Μ—由14%二甲胺乙基甲丙烯酸酯 -甲基甲丙烯酸醋共聚物（Eiidragit) RS、7%二甲基聚 矽氧烷、3%輕度脫水矽酸、1%甘油脂肪酸醋和75%乙 醇所構成之覆膜溶液，直至未覆膜顆粒之重量增加了 50% 。以此方法，得到呈顆粒劑量型式之本發明之控制型釋放 -起始及控制型釋放-速率藥學組成物。 實施例14 將一棰由100克氯苯毗丙胺順丁烯二酸酯、400克微晶 纖維素、490克乳糖和10克硬脂酸鎂所構成的混合物送至 一製錠機内而產生未覆膜錠（80料/錠）Μ做爲中央核 心。 其後，將500克上逑所播得之中央核心置於一覆膜平 盤中，然後噴灑Μ—由7.5%二甲胺乙基甲丙烯酸酯-甲 基甲丙烯酸酯共聚物（Eudragit) RS、3%二甲基聚矽氧 -(請先聞讀背面之注意*填寫本頁) -裝. 訂 —線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 25 420 6 ι ο A7 B7 五、發明说明（） 烷、1.5¾輕度脫水矽睃、0.5%甘油脂肪酸酯和87.5%乙 醇所構成之覆膜溶液，直至每一錠的重量增加至10%毫克 為止。Μ此方法，獲得呈錠狀劑量型式之本發明之控制型 釋放-起姶及控制型釋放-速率藥學組成物。 對昭審掄俐2 含唑嘧胺之中央核心係依實施例1所述之相同方法獲 得者。 其後，將500克上述方法所獲得之中央核心置於一液 床覆膜裝置內，然後嗅灑以一由12%二甲胺乙基甲丙烯酸 酯*甲基甲丙烯酸酯共聚物（Endragit) RS、4%輕度脫 水矽酸、1%甘油脂肪酸酯、8%玉米油和75%乙醇所構 成的覆膜溶液，直至顆粒的重董增加了 60¾ (對照贲施例 2-1)或90% (對照實施例2-2> 。以此方法，獲得呈顆粒 剤量形式之對照組成物*此組合物其被覆膜内之矽酮被玉 米油所取代。 湖試富掄例1 2 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 由對照實施例2所獲得的其被覆膜内之矽酮被玉米油 所取代之對照藥學組成物2-1及2-2,其唑嘧胺溶解度之測 試方法，悉如測試實施例1中所述者。其結果連同實施例 1中所獲得之本發明之控制型釋放起始及控制型釋放-速率藥學組成物1-1和1-2之結果，被示於第12圖中。 從第12圖可以明顯看出，使用玉米油之對照藥學組成 物，在藥物-釋放起始之前沒有一段延滞時間。 26 (請先W讀背面之注意岑 1填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 420618 A7 B7 五、發明説明（） 含唑嘧胺之中央核心係依實施例1所述之相同方法獲 得者。 其後*將250克由上述方法獲得之中央核心置於一液 床覆膜裝置内，然後嗅灌以一由12%二甲胺乙基甲丙烯睃 酯-甲基甲丙-烯酸酯共聚物（Eudragit) RS、4%輕度脫 .·· 水矽酸、1¾甘油聘肪酸酯、8%液態石蟠和75%乙醇所 構成之覆膜溶液，直至該顆粒重童增加了 60% (對照賁施 例3-1)或90% (對照實施例3-2)。以此方法，獲得呈顆 粒劑量型式之對照藥學組成物*此組成物外覆瞑中之聚矽 嗣被液態石蟠所取代。 測試窗掄例1 由對照實施例3所獲得且其被覆膜中之矽嗣被液態石 锄所取代之對照藥學組成物3-1及3-2，其唑嘧胺溶解度之 測試方法*悉如測試實施例1中所述者。其結果連同測試 實施例1中所捎得之本發明之控制型釋放-起始及控制型 釋放-速率蕖學组成物1-1和1-2之結果，示於第13圖中。 從第13圖可以明顯看出，使用液態石蠘之對照藥學組 成物，並不能在_物-釋放起始之前有一段延滞時間。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 雖然本發明已經藉由參照本發明的一些特別的實施例 而被詳盡地描述，熟習此項技術人士可Μ很明顯地看出， 在不逸脫本發明的精神及範醻下，本發明可Κ做出各種不 同的變化和修飾。 ΤΤ •(請先閱讀背面之注意本ί ,填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐）

Claims (1)

1. A8 B8 C8 mr 4ZUbL8 _ 一· 二~" 修二欠87^2.·凡 六、申請專利範圍 第83107614號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正日期：87年12月 1‘一種控制型釋放-起始及控制型釋放-速率藥學組成 物’其包含有一種被一膜層所包覆的含有藥物的組成 物’該膜層包含有一種水不溶性聚合物以及，以該水 不溶性聚合物的重量為基準，自5至200 wt%之一矽 酮， 其中該水不溶性聚合物係為丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲 酯/乙基氣化三甲基銨甲基丙烯酸酯之三元共聚物，或 是乙基纖維素’或是曱基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物。 2. 如申請專利範圍第1項之控制型釋放-起始及控制型釋 放-速率藥學組成物，其中該矽酮係為一種矽酮樹脂或 一種矽酿1油。 3. 如申請專利範圍第2項之控制型釋放-起始及控制型釋 放-速率藥學組成物，其中該矽酮係為二甲基聚矽氧 烷。 4. 如申請專利範圍第1項之控制型釋放_起始及控制型釋 放-速率藥學組成物，其中該膜層含有一種矽酮支持載 體。 5. 如申請專利範圍第4項之控制型釋放_起始及控制型釋 放-速率藥學組成物，其中該矽酮支持載體係擇自下列 群中：滑石粉、輕度脫水矽酸、微晶纖維素和澱粉β 6，如申請專利範圍第1項之控制型释放_起始及控制型釋 放-速率藥學組成物，其中該含有藥物的組成物係包含 本紙張纽it用t®®家轉（CNS )从祕（21QX297公着） ! 1 ^^1 - 11 !--1 1— — 1 J^m. In n ^^1 I (請先閱讀背面之注意亊項再填寫本肓) 經濟部中央揉车局員工消費合作社印装 J 4206 A8 B8 C8 D8· 申請專利範圍 一種具有治療有效劑量的藥物和一種藥學上可接受的 載體。 7.如申請專利範圍帛丄項之控制型釋放起始及控制型释 放-速率藥學組成物，其中該骐層所存在之量，以該含 有藥物的組成物之重量為基準，係為從2至2〇〇〜％， 而該水不溶性聚合物所存在之量，以該膜層的總重量 為基準，係為自20至95wt%。 8·如申請專利範圍第丨項之控制型釋放-起始及控制型釋 放-速率藥學組成物，其中該膜層進一步包含一水溶性 聚合物。 9. 如申請專利範圍第8項之控制型釋放_起始及控制型釋 放-速率藥學組成物’其中該水溶性聚合物係擇自下列 群中：羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基 吡咯啶酮和聚乙二醇❶ 10. 如申凊專利範圍第1項之控制型釋放_起始及控制型釋 放-速率藥學組成物，其中該水不溶性聚合物係為丙稀 酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/乙基氣化三甲銨甲基丙烯酸酯 三元共聚物。 11. 如申請專利範圍第10項之控制型釋放-起始及控制型釋 放-速率藥學組成物，其中該三元聚合物所具有之丙稀 酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/乙基氣化三甲銨f基丙烯酸酷 之重量比例係自1 : 2 : 0.1至1 : 2 : 0.2。 本紙張尺度遍用中國國家揉隼（CNS )八4规格（210X297公嫠） c請先聞讀背面之注'項再填寫本頁) 言 Γ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装