TW418202B - Preparation Process for Beno [5,6] Cycloheptapyridine Derivative - Google Patents

Description

經濟部中央標率局負工消費合作社印製 4 18 202 A7 ___B7 _ 五、發明説明（1 ) 諾那他定（Loratadine)為一種不具昏睡副作用之抗 組織胺藥物，可用於治療過敏性氣喘等症狀。其製劑產 品名為Clarityne ’是由美國先靈大藥薇（Schering-Plough) 開發上市。 關於諾那他定的較佳合成路徑，先靈大藥廠已經於 /. C/iew. 1989，54，2242(Schumacher et al.)及中華民 國專利公報第177356號上充分揭示，其合成路徑如概圖 I所示，由2- I基-3-甲基0Λ咬（2-cyano-3-methylpyridine)(化合物1)為起始物，經由步驟（a)保護氰 基、（b)加成反應、（c)去保護、（d)格林納（Grignard)反應、 (e)酸催化合環反應、及（f)取代反應等六個步驟合成出諾 那他定（化合物7)。 在上述先靈大藥廠的合成路徑中，對於使化合物5 反應為化合物6所進行的步驟（e)酸催化合環反應，其所 用的試劑為40當量的氩氟酸及4.4當量的三氟化硼。其中 所需的無水氩氟酸及三氟化硼均為氣體，另外氫軋酸具 有非常強烈的腐蝕性’對於目前的台灣製藥產業上所擁 有的設備而言，是無法克服的困難。因此，以氫氟酸/ 三氟化硼來作為諾那他定合環反應的反應試劑，就其經 濟性及工業安全性來加以考量，均不能說是一個良好的 方法。此外，先靈大藥廠亦曾使用1〇當量的三氟甲磺酸 來作為上述步驊（e)酸催化合環反應的試劑’但三氟甲磺 酸的償格非常昂貴’故不具經濟價值。 在 C/iew. 1989，54，2242(Schumacher et al.) 本紙張尺度適用中困國家榡準（CNS > A4現格（210X297公嫠） --------------------訂------線·>- 〖 * (誚先3：讀背兩之注意事項再填寫本頁)

經滴部中央標率局貝工消费合作社印裝 五、發明説明（2 ) 中，曾經嘗試使用價格便宜的聚填酸（polyphosphoric acid)來進行步騍（e)的酸催化合環反應。其方法是將化合 物5以聚磷酸溶解，加熱至190°C反應，然後以鹼性水溶 液將pH調整至9，再以乙酸乙酯萃取，最後經水洗、濃 縮而得到化合物6。但由於其反應溫度過高，所以除了 預期的合環產物6之外，還有約25%的具環内雙鍵的異構 物產生，這造成產物分離上的困難，需要經由管柱層析 才能分離出純的產物，這是工業生產上所不容許的。此 外，由於使用聚磷酸來進行反應，在反應結束後，必需 使用驗性水溶液來加以中和，而在Schumacher的方法中 是使用單一階段中和方式，一次便給予足量的鹼性水溶 液，將反應混合物的pH調至9,因而產生大量的磷酸鹽， 使得萃取上非常不容易，造成收率降低。 本發明之的即為解決上述缺點，因而提供一種改良 的由化合物5合成化合物6的方法，乃使用價格便宜的聚 磷酸，在140-170°C下與化合物5反應，再經由兩段式的 酸鹼萃取。如此’不但可避免副產物的生成，且克服了 大量磷酸鹽的生成，避免了萃取的困難，大幅提高了合 環步驟的產率。 詳而言之’本發明提供一種製備式⑴％示之苯駢 [5,6]環庚咕啶衍生物的方法： ---------"-y-----訂------線'τ _ * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Λ規栋（210x297^*^7 經濟部中央標準局負工消費合作社印$

Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 其中X為鹵素，該方法包括： (a)將式（II)化合物在溫度140°-170°C下與聚磷酸進 行反應，得到一反應混合物；

X (II) (b) 以一驗性水溶液將所得之該反應混合物調整至 pH為6_7,該反應混合物可分成有機層和水層； (c) 以一鹼性水溶液將步驟（b)所得之有機層調整至 pH為10-12 ;以及 (d) 以有機溶劑萃取分離所得之式⑴苯駢[5,6]環庚 咬衍生物。 其中，式（II)化合物的一代表例子即為化合物5，其 化學式如以下所示： 5 而式（I)化合物的一代表例子即為化合物6，其化學 式如以下所示： (請先閱讀背面之注意事項再填荇本頁)

本紙張尺度適用中Hi)家料< CNS > (2IGX297公^"7 4 ]32〇2 A7 B7 五、 發明説明（4

ch3 本發明亦提供一種製備式（m)所示之苯駢[5,6]環 庚吡啶衍生物的方法：

X (III) 其中X為鹵素，該方法包括·· (a)將式（Π)化合物在溫度i40°-170°C下與聚破酸進 行反應，得到一反應混合物； f讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 線 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印裝 國 中 用 適 度 尺 张 紙 本

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 ) 8 2 0 A7 B7 五、發明説明（5 ) (b) 以一鹼性水溶液將所得之該反應混合物調整至 pH為6-7 ’該反應混合物可分成有機層和水層； (c) 以一鹼性水溶液將步驟所得之有機層調整至 pH為 10-12 ; (d) 以有機溶劑分離所得之式（I)笨駢[5,6]環庚》比咬 衍生物；以及

(e)將式（I)所示之苯駢[5,6]環庚吡啶衍生物與氣甲 酸乙酯於60°C-100°C下反應，以得到式（III)所示之化合 物。 式（III)化合物的一代表例子即為諾那他定，如下式 所示：

依據本發明的方法，使用聚磷酸與式（II)之化合物 在140°c-170°c下反應，接著將所得之反應混合物經由兩 各紙张又度適用中國國家標率（CNS>A4規格（2I0X297公犛） ,^v J 訂 線，ί~ . (請先閱讀背面之ixf項再填寫本頁) Μ 4 18202 Β7 五、發明説明（6 ) ' 段式的酸鹼萃取’最後再以溶劑萃取、濃縮，分離得到 式（I)之苯餅[5,6]環庚咕咬衍生物。 以往Schumacher以聚磷酸進行合環反應的酸鹼萃 取方法是單一階段的’亦即一次給予足夠量的鹼性水溶 液，使反應混合物一次即到達鹼性（PH=9)，如此，由於 有大量的磷酸簠生成’且已呈過飽和狀態，所以在接下 來的加入溶劑萃取時，磷酸鹽會沉澱析出，因而所預期 的式（I)產物有部分被磷酸鹽包覆住，萃取相當困難，致 使式⑴產物的i率很低。 於介紹本發明特徵一兩段式酸鹼萃取前，先對於合 環產物化合物（I) ’其物理性質作一詳述：化合物（I)具有 一個吡啶基及三級胺基，於pH 6-7酸性條件下時，是以 其四級胺鹽的型式存在，對於含過飽和無機鹽類之水溶 液，幾乎沒有溶解度；相對地，於pH 10-12鹼性條件時， 是以自由胺基型式存在，對於水及有機溶劑均有良好之 溶解度。 依據本發明的第一特徵，本發明即改良Schumacher 以單一階段酸鹼萃取的缺點，採用兩段式酸檢萃取。亦 即，在聚磷酸與式（II)化合物反應之後，首先，以鹼性水 溶液將反應混合物調至pH為6-7，接著分離出有機層（此 時化合物（I)以磷酸鹽型式存在），再次以鹼性水溶液將 有機層調至pH為10-12(此時化合物以自由胺基型式存 在）。如此，由於第一階段酸檢萃取後，反應混合物是弱 酸性的，合環產物（I)是以磷酸的四級胺鹽型式存在， 10 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4現祐（2】〇X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、=* 經濟部中央梯隼局負工消費合作社印裝 i82〇2 A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（7 ) 對於含過飽和磷酸鹽的水層沒有溶解度，可以分離出有 機層，因此’可藉由除去水層’而將中和後所產生的大 量磷酸鹽除去。接下來，將有機層之pH調至10-12，由 於第一階段酸鹼萃取時已除去大部分磷酸鹽，因此第二 階段酸鹼萃取時所得到的磷酸鹽已不多，故當加入溶劑 萃取時，並不致於有磷酸鹽沉澱的產生，所預期的式（1) 產物即不會有被沉澱物包覆而減少產率的不利影響》因 而萃取容易，產率大幅提高。 依據本發明的第二特徵，由於在較低的溫度下 (140°C-170°C)進行合環反應，經HPLC追蹤，可以知道 式（II)化合物的轉換率大於95°/。，但沒有具環内雙鍵的異 構物之副產物產生，所得式（I)化合物的純度相當高，因 此沒有必要像Schumacher —樣作管柱層析的純化工作。 適合用於本發明的鹼性水溶液，可為無機鹼的水溶 液，例如驗金屬之氩氣化物的水溶液，或驗土金屬之氫 氧化物的水溶液。具«的例子如氩氧化鈉水溶液，較佳 者為50%的氫氧化鈉水溶液》 藉由實施本發明，由於大幅提高了步驟（e)酸催化 合環反應的產率，因此，由2-氱基-3-甲基吡啶作為起始 物，經由（a)保護氱基、（b)加成反應、（c)去保護、（d)格 林納（Grignard)反應、（e)酸催化合環反應、及（f)取代反 應等六個步騍以合成諾那他定之整體反應的產率亦得 以提髙，使整個製程更具工業生產價值， (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

-線V 本紙張尺度適用中困_家標準（（：阳）从規格<2丨0父297公蝥） 經满部中央標隼局B工消費合作社印^ 418202 a7 B7 五、發明説明（8 ) 以下便藉由數個實施例以詳細而具體地說明本發 明之方法、特徵、及優點，但並非用來限制本發明之範 圍，本發明之範圍應以所附之申請專利範圍為準。 葙備實施例1 :合成2-[(t-丁基胺基）羰基]-3-甲基吡啶 {2- [ (tert-butylamino)carbonyl ] -3-methylpyridine} (2) 2000 mL三頸瓶上裝置加料管，溫度計、冷凝管， 冷凝管上接氮氣球，瓶内放置200g的2-氰基-3-甲基吡啶 (2-cyano-3-methylpyridine)與 600mL 的第三丁醇混合加 熱至70°C，慢慢滴入硫酸（200mL)後有氣體產生須排出， 溫度控制在75°C左右，反應繼續維持1小時，以薄層色析 法（Rf 0_42; EtOAc: hexane=20:80)知反應完全後，溫度再 維持30分鐘。待其冷卻，以水200mL稀釋混合液，加入 甲苯300mL，慢慢滴入濃氨水，在處理過程中，溫度維 持在50_55°C之間，直至pH=10，萃取、將甲苯相合併、 水洗《用無水硫酸鈉除去水份，除去甲苯，得328.0 g (產 率=97%; HPLC純度98.9%)的淡黃色固體。 HPLC之條件為使用RP-18管柱分析，流速為1 mL/min’ 沖提液（eluent)為 0.01 MK2HP〇4:MeOH=30:70， Rt(retention time)=4.4 min β 預備»施例2 :合成3-[2-(3-氯苯基）乙基]-Ν-(1,1-二曱乙 基）-2-峨咬甲斑胺{3-[2-(3-〇111〇1'〇卩1^11丫1)6也3^1]-1^-(1，1-dimethylethyl)-2-pyridinecarboxamide} (3) 12 衣紙張尺度適用中困國家橾準（CNS } 格（210X29?公释) ---------¾y-----訂------線丨Y - - (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經漓部中央樣準局员工消費合作社印聚 五、發明説明（9 ) 5000 mL三頸瓶上裝上加料管、溫度計，瓶内放置 化合物 2 (150.0 g，780 mmol)溶於 THF(3000 mL)中， 將所得溶液冷卻至5 °C以下，溫度維持5 °C以下， 滴入正丁基鋰’滴入1當量時溶液轉為深紫紅色，繼 續滴入另一當量’反應2小時後，加入溴化鈉4.2 g， 搜掉10分鐘後’滴入間氣卞基氣（m-chlorobenzyl chloride) (138.3 g，858 mmol)之 THF 溶液（600 mL)。攪拌反應 混合液，1小時後，以薄層色析法（Rf 0.44; EtOAc: hexane = 20:80)知反應完全。加水於反應液中，使其自 深紫紅色轉為淡黃色。以乙酸乙酯（500 mL)萃取、水洗。 用無水硫酸鈉除去水份，濃縮得251.4g，產率=87%(HPLC 純度95.8 %)的暗黃色液體。 HPLC之條件同預備實施例.1，但改變Rt=15.7min。 預備實施例3 :合成3-[2-(3-氣苯基）乙基]-2-吡啶甲腈 {3-[2-(3-chlorophenyl)]-2-pyridinecarbonitrile} (4) 2000 mL圓底燒瓶内放置化合物3(251.4 g，663 mmol)與碟酿氣600 mL，混合加熱回流4小時，以薄 層色析法（Rf 0.22; EtOAc: hexane = 20:80)知反應完全。 降溫後藉減壓蒸餾法除去磷釀氣，將反應混合物倒入水 和異丙酵（水400 mL+異丙酵60 mL)之混合液以中止反 應（若磷醯氣還太多，反應會很激烈，需冰浴），待反應 緩合後加入50 %氩氧化鈉水溶液，並維持溫度於30 °C以下，將PH調至5-7，冰浴、緩慢攪拌2hr，濾出 13 本紙張尺度適用中困困家榡芈（CNS > Λ4规格< 2丨〇><297公匁） I I w I f I 訂線· •* (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經漪部中央摞牟局员工消费合作社印聚 A7 B7 _ 五、發明説明（10 ) 粗產物之結晶稀泥、水洗，用4(TC以下熱異丙醇將潮濕 濾餅攪成稀泥，過濾’以己烷洗滌，過濾，並在50°C以 下之溫度乾燥得褐色固體146.4g，產率=85%(HPLC純度 98.4%)。 HPLC之條件同預備實施例1，但改變Rt=7.3 min。 預備實施例4 ：合成1-(甲基六氫吡啶基）[3-(2-(3-氣苯 基）乙基咬基]甲飼鹽酸鹽{(1 -methyl-4-piperidinyl) [3-[2-(3-chlophenyl)ethyl]-2-pyridinyl]methanone hydrochloride} (5) 1000 mL三頸瓶上裝上加料管、溫度計、冷凝管， 冷凝管上接氣球，瓶内放置Mg(16.2 g，675 mmol)與 THF(60mL)，注入1.5mL溴乙烷，緩慢攪拌10分鐘， 待發熱緩和後，慢慢滴入4-氣-1-甲基"Λ咬（4-chloro-l-methyl piperidine) (90 mL)之 THF (540 mL)溶液，滴入 時保持反應沸騰之狀況，滴完後加熱迴流1小時，此 時鎂用完，待其冷卻後，滴入化合物4(135 g，559 mmol) 之THF(900 mL)溶液。反應維持在40-50°C之間，反應 1.5 小時，藉薄層色析法（Rf 0·43; EtOAc._MeOH: Et3N = 90:10:5)決定反應之完全》降溫後以2NHC1將pH調 至2以下，以终止反應並於25 °C攪拌生成之溶液1_5 小時，利用減壓蒸镏除去大部份THF，冷卻至5°C以下， 過濾，分離產物，以冰冷之水洗滌、過濾，於60°C以 下烘乾得產物161.0g，產率76 %(HPLC純度97.8%)。 14 本紙張尺度適用中國國家椟率《CNS ) Λ4規格（2丨0X297公嫠） ---------¾.γ-----訂------線—Ύ *- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 4 18 20 2 _ B7 _____ 五、發明説明（11 ) HPLC之條件為使用RP-18管柱分析，流速為1 mL/min，沖提液為0.05 MKH2PO4:MeOH=40:60，Rt=9.6 min。 實施例1 :使用兩階段酸狯中和法合成8-氣·6，11·二氫-11-(1-甲基-4-亞六氫吡啶基）-5Η-苯駢[5,6]環庚[l，2-b]吡 ^ {8-chloro-6,11-dihydro-l l-(l-methyl-4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-b]pyridine} (6) 取100 g化合物5舆1000 mL之聚磷酸（PPA)，於 氮氣壓下混合加熱，溫度控制在160 -165 °C之間反應 30小時後，藉薄層色析法（Rf 0.27; EtOAc: MeOH: Et3N =90:10:5)決定反應之完全，將其倒入冰水（2000 mL)中 以终止反應（需冰浴），以1500 gNaOH/ 2000 mL水調至 pH 6·5(需冰浴），靜置分離油層，油層溶於水（7〇〇 mL) 中’再以50 NaOH/ 100水調至pH 10.0，所得溶液以乙 酸乙酯（800 mL x2)萃取，濃縮得粗產物76.5 g，粗產率 89.3%(HPLC純度94.6%)，可直接用於實施例2的反應， 不需再作純化。 HPLC之條件同預備實施例4，但改變Rt=6.3 min。 施例2 ：合成諾那他定{8-氯-6，11-二氩-11-(1-乙氧羰基 -4-亞六氫吡啶基）-5H-苯駢[5,6]環庚[l，2-b]吡啶}{8-chloro-6,11-dihydro 1 l-(l-ethoxycart>onyl-4-piperidylidene)-5H-benzo [5,6]cyclohepta[ 1,2-b]pyridine} (7) 15 本紙张尺度適用中國國家搮率（CNS ) Λ4说格（210 ：< 297公筇> ---------褽\-----訂------線-r _ * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標隼局员工消费合作社印聚 經漭部中央標羋局月工消费合作社印¾ 4 18 202 A7 B7 五、發明説明（12 ) 取75.5g化合物6與甲笨（500 mL)混合加熱至 80 °C，再慢慢滴入氣甲酸乙酯（ClC02Et)67 mL (3 eq)加 熱1小時，藉薄層色析法（Rf 0.17; EtOAc: hexane = 50:50)決定反應之完全，待反應液冷卻後，以水（250 mL)洗之，分離有機層，水層再以甲笨（250 mL)萃取，合 併有機層，乾燥濃縮有機相成殘留物（87.6 g)，溶於80 °C熱acetonitrile (5〇0 mL)中，以活性碳（23 g)處理脫 色，過濾，濃縮得黃褐色產物76.5g，產率85%，其HPLC 純度96.9%;經由一次再結晶（200 1^(：113〇^，80。(：至0-5。(：），可得白色粉末44.5g,其剩餘母液濃縮後經一次結 晶（50mLCH3CN，0-5°C下），得白色粉末19.2g，總共可 得白色粉末63.7 g ’結晶收率83%，相信再經重複結晶 其結晶收率能提至更高；其mp為133.8-133.9 (標準品mp 133.5_m.6)’最終產物可通過定量分析（99.8%)。 HPLC之條件為使用RP-18管柱分析，流速為1.5 mL/min’ 沖提液為 MeOH : pH7.0 KH2P〇4緩衝液=68:32， Rt=4.5 min。 比衩.宜..棘例1 :使用單一階段酸鹼中和法合成8-氣_6,11-二氫-11-(1-甲基-4_亞六氩吡啶基）·5Η-苯駢[5,6]環庚 [l，2-b]咕啶（6) 取50g化合物5與500 mL之聚磷酸（PPA)，於氮 氣壓下混合加熱，溫度控制在190°C下反應30小時 後’藉薄層色析法（Rf 0,27; EtOAc: MeOH:Et3N =90:10:5) 16 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > Λ4現格（2丨ο X 297公 11 —. . n —"-"V . t — 1 ^ 111 線· ^~ -. (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 Id 2U2 Λ7 Η 7 五、發明説明（13 ) 決定反應之完全，將其倒入冰水（1000 mL)中以終止反應 (需冰浴）’以800 g NaOH/ 1000 mL水調至pH 9(需冰浴）， 所得溶液以乙酸乙酯（800 mL x2)萃取，濃縮得粗產物 25.7g，粗產率 60%(HPLC 純度 70%)。 由實施例1和比較實施例1的數據中可知，與習知 Shumacher單一階段酸驗萃取方式比較之下，以本案兩階 段酸鹼萃取方式所得的化合物6產率大幅提高。因此， 由於以化合物5合成化合物6的步驟（e)酸催化合環反應 的產率大幅提高，所以由2-氰基-3-甲基吡啶為起始物生 產諾那他定的整體製程之產率亦可隨之提高。由預備實 施例1〜4及實施例1、2的數據中可知，生產諾那他定的 整個製程之總產率為97%χ87°/<»χ78%χ80%χ89%χ85% = 40%。 雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用 以限定本發明，任何熟習此項技藝者，在不脫離本發明 之精神和範圍内，當可作更動與潤飾，因此本發明之保 護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。 (請先閱讀背面之注意事項再填{?ΐ本頁) 線 經漪部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家標率{CNS)A4規格（210X297^'fj

Claims (1)

1. 修正日期：87/09/07 申請專利範園 1. 一種製備式（I)所示之笨駢[5,6]環庚吡啶衍生物 的方法：

   X (I) ch3 其中X為齒素，該方法包括： (a)將式（II)化合物在溫度14〇。-170。(：下與聚磷酸進 行反應，得到一反應混合物； (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本買)

   X (II) 訂 (b) 以一鹼性水溶液將所得之該反應混合物調整至 pH為6-7,該反應混合物可分成有機層和水層； (c) 以一鹼性水溶液將步驟（b)所得之有機層調整至 pH為10-12 ;以及 (d) 以有機溶劑分離所得之式⑴苯駢[5,幻環庚吡唆 衍生物^ 2.如申請專利範圜第1項所述之方法，其中該檢性 水溶液為鹼金屬之氫氧化物的水溶液。 3_如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該驗性 18 本紙張尺度逍用中國國家棣率（CNS ) A4规格（210X297公釐} 镩卜. 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝 4 18 202

   申請專利範圍 水ί谷液為驗土金屬之氩氧化物的水溶液。 4. 如申请專利範圍第2項所述之方法 水溶液為氫氧化鈉水溶液。 5. 如申清專利範圍第4項所述之方法 水溶液為5 0 wt%之氩氧化納水溶液。 6‘如申請專利範圍第〗項所述之方法： 7·如申請專利範圍第！項所述之方法 之吡啶衍生物為 ’其中該鹼性 ’其中該鹼性 其中X為C1。 其中該式（I)

   CI 式（II)化合物為

   CI Γ!-*---^-I 裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局黃工消费合作社印製 ch3 8. —種製備式（III)所示之苯駢[5,6]環庚吡啶衍生物 的方法： 本紙張尺度逋用中國國家棋準（CNS > A4说格（210Χ^7公釐） 4 18 202 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   X C02Et (III) 其中X為鹵素，該方法包括： (a)將式（II)化合物在溫度140°-170°C下與聚磷酸進 行反應，得到一反應混合物；

   X (Π) (b) 以一鹼性水溶液將所得之該反應混合物調整至 pH為6-7，該反應混合物可分成有機層和水層； (c) 以一鹼性水溶液將步驟（b)所得之有機層調整至 pH為 HM2 ; (d) 以有機溶劑分離所得之式（I)苯駢[5,6]環庚。比啶 衍生物；以及 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榡牟局®C工消費合作社印掣

   X (I) 20 本紙張尺度適用中«國家橾牟（CNS > A4洗格（210X297公釐） 4 2 ο 2 8 8 8 8 ABCD 六、申讀專利範圍 (e)將式（I)所示之苯駢[5,6]環庚吡啶衍生物與氣甲 酸乙酯於60°C-100°C下反應，以得到式（III)所示之化合 物。 9.如申請專利範圍第8項所述之方法，其中式（III) 之0比咬衍生物為諾那他定（Loratadine): CI

   co2Et m ---^^1 I I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央揉準局K工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐）