TW403759B - A triterpene derivative and the pharmaceutical composition - Google Patents

Description

^03759 A7 B7 8|肩:I.卿 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（r 技術領域 本發明為有關可當作豁藥品乏常春配髖衍生物及其藥 學容許鹽及其媒合物。 本發明化合物具有腎小球環間膜Uesangium)细胞增 殖抑制作用，可用Μ治療腎炎。 背景技術 腎炎依主病變之存在部位而分為腎小球窗炎，間質性 腎炎及腎孟腎炎等。其中代表性者為Μ蹵小球為病變埸 之腎小球腎炎。今日將醫炎與腎小球腎炎同意義使用 (最新斟學辭典，第1版，570, (1987))。 人之醫小球腎炎中頻度最高，且治後判定上重視之病 理組織學上所見為腎小球環間膜细胞之增殖及腎小球環 間膜细胞所產生之基質（Μ下球環基質）之增生。該所 見在IgA腎症，膜性增殖性腎小球腎炎及狼瘡腎炎等幾乎 全增殖性腎小球腎炎所共見（飯田，腎與透析，35， 505-509, (1993))。若腎小球细胞之增殖及其隨伴之 球環基質之產生均進行，則聚小球陷於終末像之腎小球 硬化。故阻止腎小球環間膜细胞之增殖及球環基質之產 生之化合物作為腎小球腎炎治療劑極為有用。 至於腎小球腎炎中腎小球環間膜细胞之增進，已知二 種過程。其一為補體，血小板及浸潤细胞等之參與者。 即先引起由免疫學櫬序生成之免疫複合體向腎小球沈積 ，次引起在局部補體及血小板之活性化及巨噬细胞與唯 中性球等之浸潤。這些细胞等放出種種成長因子或細胞 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Μ規格（210 X 2.97公嫠） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^03759 A7 B7 8|肩:I.卿 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（r 技術領域 本發明為有關可當作豁藥品乏常春配髖衍生物及其藥 學容許鹽及其媒合物。 本發明化合物具有腎小球環間膜Uesangium)细胞增 殖抑制作用，可用Μ治療腎炎。 背景技術 腎炎依主病變之存在部位而分為腎小球窗炎，間質性 腎炎及腎孟腎炎等。其中代表性者為Μ蹵小球為病變埸 之腎小球腎炎。今日將醫炎與腎小球腎炎同意義使用 (最新斟學辭典，第1版，570, (1987))。 人之醫小球腎炎中頻度最高，且治後判定上重視之病 理組織學上所見為腎小球環間膜细胞之增殖及腎小球環 間膜细胞所產生之基質（Μ下球環基質）之增生。該所 見在IgA腎症，膜性增殖性腎小球腎炎及狼瘡腎炎等幾乎 全增殖性腎小球腎炎所共見（飯田，腎與透析，35， 505-509, (1993))。若腎小球细胞之增殖及其隨伴之 球環基質之產生均進行，則聚小球陷於終末像之腎小球 硬化。故阻止腎小球環間膜细胞之增殖及球環基質之產 生之化合物作為腎小球腎炎治療劑極為有用。 至於腎小球腎炎中腎小球環間膜细胞之增進，已知二 種過程。其一為補體，血小板及浸潤细胞等之參與者。 即先引起由免疫學櫬序生成之免疫複合體向腎小球沈積 ，次引起在局部補體及血小板之活性化及巨噬细胞與唯 中性球等之浸潤。這些细胞等放出種種成長因子或細胞 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Μ規格（210 X 2.97公嫠） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（> ) I一~-一~~ 激動素等，使腎小球瑁間膜细胞活化而剌激其增殖。其 二為腎小球環間膜细胞本身參與者。即活化之腎小球瓌 間膜细胞本身放出種種成長因子及细胞激動素，放出细 胞本身或鄰接之腎小球環間膜细胞活诠或增殖之過程。 如此，醫小球環間膜细胞經複雜地交络之多數過程而活 性化及增殖。 故若考量腎小球醫炎之治療時，縱然抑制上述第一過 程之某特定階段，例如補體或血小板介在之階段，但尚 難認為充分抑制了腎小球環間膜细胞之增殖。事實上， 單獨投與抗血小板藥，對活動期之人之腎炎之療效低（土 8E 等，總合臨床，38, 865-870, ( 1989))。 在從植物之天然物中，已知有腎炎治療作用之化合物 存在。例如在特開昭6卜37749號公報（齊墩果嫌衍生物） ，特開昭6 1'8 5 3 4 4號公報（齊墩果烯衍生物），特開平 2-7301 2號公報（布力歐醇酸衍生物），特開平4-290846 號公報（布力歡酵酸衍生物），特開昭61-43141號公報 (路盤衍生物）記載五環性三萜烯衍生物可用於腎炎等 之治療之旨意，但從未揭示這些化合物對賢炎等之治療 有用之試驗例， 也無記載腎小球環間膜细胞增殖抑制 作用。 本發明之常春配體（3/3,23-二羥基齊墩果-12-稀_ 2 8-酸）為五環性三萜烯衍生物，即得自無患子，常 春藤，洋常春藤，八角盤等之天然物。常春配體已知有 降壓鎮痙作用（Ann. Phar·. Fr. 30， 555(1972))， ^ 4 ^ 本紙張尺度適用中國闺家標準（CNS ) A4说格（2丨0X297公釐） ---------..---·：—裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（> ) I一~-一~~ 激動素等，使腎小球瑁間膜细胞活化而剌激其增殖。其 二為腎小球環間膜细胞本身參與者。即活化之腎小球瓌 間膜细胞本身放出種種成長因子及细胞激動素，放出细 胞本身或鄰接之腎小球環間膜细胞活诠或增殖之過程。 如此，醫小球環間膜细胞經複雜地交络之多數過程而活 性化及增殖。 故若考量腎小球醫炎之治療時，縱然抑制上述第一過 程之某特定階段，例如補體或血小板介在之階段，但尚 難認為充分抑制了腎小球環間膜细胞之增殖。事實上， 單獨投與抗血小板藥，對活動期之人之腎炎之療效低（土 8E 等，總合臨床，38, 865-870, ( 1989))。 在從植物之天然物中，已知有腎炎治療作用之化合物 存在。例如在特開昭6卜37749號公報（齊墩果嫌衍生物） ，特開昭6 1'8 5 3 4 4號公報（齊墩果烯衍生物），特開平 2-7301 2號公報（布力歐醇酸衍生物），特開平4-290846 號公報（布力歡酵酸衍生物），特開昭61-43141號公報 (路盤衍生物）記載五環性三萜烯衍生物可用於腎炎等 之治療之旨意，但從未揭示這些化合物對賢炎等之治療 有用之試驗例， 也無記載腎小球環間膜细胞增殖抑制 作用。 本發明之常春配體（3/3,23-二羥基齊墩果-12-稀_ 2 8-酸）為五環性三萜烯衍生物，即得自無患子，常 春藤，洋常春藤，八角盤等之天然物。常春配體已知有 降壓鎮痙作用（Ann. Phar·. Fr. 30， 555(1972))， ^ 4 ^ 本紙張尺度適用中國闺家標準（CNS ) A4说格（2丨0X297公釐） ---------..---·：—裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T A7 B7 8410. 年 月曰 修正 五、發明説明（4 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 促進毛髮成長，抑制皮成老化（F R 2 6 6 9 2 2 5號公報）， 抗真菌作用（Ann. Phar·. Fr. 38, 545(1980)) ·消 炎作用（Chen. Pharn. Bull.， 28, 1183(1980))，抗 吸蟲作用（Rasitit. Resur.· 28, 103(1992))，抗潰 瘍，抗過敏作用（P r o c . A s i a η . S y m p . M e d . ‘ P 1 a n t s Spices, 4th, Meeting Da.te 1980, Volume 1, 59) * 防曠作用（特開平1 -4241 1號公報），骽奧防止，抑制 多汗症作用（FR 2541895號公報）等，但從未知可用Μ 治療腎炎。 對於常春配體衍生物雖知下列（1)〜（15)之化合物， g但未知其可當作腎炎治療等轚藥。 (1) 3/9 -羥基-23(4ot )-乙酿氧基齊墩果-12-烯-2 8-(Chera, Pharm. Bull,, (1976), 24(6), 1314)。 )3/9 -經基-23(4α )-甲氧基齊墩果-12-烯-28-hem. Pharai. Bull., (1976), 24 (5), 1021) 〇 (3) 3(6 ,-23(4α )-二乙酿氧基齊壤果-12-稀-28- 酸(J. C h e a . S o c . , Chen. C ο π u u n. , ( 1 983) , ( 1 7), 9 3 9 ) 0 (4) 3/9 ,23(4ct )-二苄醢氧基齊墩果-12-烯- 28 -酸 (Bull. Soc. Roy. Sci Liege (1973)， 42(5-6)， 245)

(5) 3/3 , 23 (4 ct )-二甲豳氧基齊墩果-12-烯-28-酸 (CAS, Registry Ho. =6055-17-0) ° (6) 3/S ,23(4α )-二羥基齊墩果-12-烯-28-酸甲酯 紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格（210X297公釐） (清先閲请背面之注意事項再填寫本頁) ·«裝· 訂 A7 B7 8410. 年 月曰 修正 五、發明説明（4 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 促進毛髮成長，抑制皮成老化（F R 2 6 6 9 2 2 5號公報）， 抗真菌作用（Ann. Phar·. Fr. 38, 545(1980)) ·消 炎作用（Chen. Pharn. Bull.， 28, 1183(1980))，抗 吸蟲作用（Rasitit. Resur.· 28, 103(1992))，抗潰 瘍，抗過敏作用（P r o c . A s i a η . S y m p . M e d . ‘ P 1 a n t s Spices, 4th, Meeting Da.te 1980, Volume 1, 59) * 防曠作用（特開平1 -4241 1號公報），骽奧防止，抑制 多汗症作用（FR 2541895號公報）等，但從未知可用Μ 治療腎炎。 對於常春配體衍生物雖知下列（1)〜（15)之化合物， g但未知其可當作腎炎治療等轚藥。 (1) 3/9 -羥基-23(4ot )-乙酿氧基齊墩果-12-烯-2 8-(Chera, Pharm. Bull,, (1976), 24(6), 1314)。 )3/9 -經基-23(4α )-甲氧基齊墩果-12-烯-28-hem. Pharai. Bull., (1976), 24 (5), 1021) 〇 (3) 3(6 ,-23(4α )-二乙酿氧基齊壤果-12-稀-28- 酸(J. C h e a . S o c . , Chen. C ο π u u n. , ( 1 983) , ( 1 7), 9 3 9 ) 0 (4) 3/9 ,23(4ct )-二苄醢氧基齊墩果-12-烯- 28 -酸 (Bull. Soc. Roy. Sci Liege (1973)， 42(5-6)， 245)

(5) 3/3 , 23 (4 ct )-二甲豳氧基齊墩果-12-烯-28-酸 (CAS, Registry Ho. =6055-17-0) ° (6) 3/S ,23(4α )-二羥基齊墩果-12-烯-28-酸甲酯 紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格（210X297公釐） (清先閲请背面之注意事項再填寫本頁) ·«裝· 訂 84.KU) 修正 A7 ______ η 403759 Β7 ^ΓϊδΤΓ^Ϊ^' ' -------- 五、發明説明（4 ) j 一

i J· Chem. Soc., Chen. Conmun., (1981), (21), 1136) 〇 (7) 30 -羥基-23(4a )-乙醢氧基齊墩果-12-烯-28- 酸.千醋；（Phytochemistry, (1984〉， 23(3), 615> 。 (8) 3/J -羥基-23(4α )-甲氣基齊墩果-12-烯- 28-酸甲酯（Chem. Pharn. Bull·, (1979), 27(10)， 2388 )0 (9) 3/9 -乙醯氧基-23(4ct )-羥基齊墩果-12-稀-28-酸甲 S旨（Tetrahedron, (1993), 49(33)， 7193)。 (10) 3/δ -苄豳氧基- 23(4α )-羥基齊墩果-12-烯-28-I酸甲酯（Tetrahedron, (1993), 49(33), 7193)。 i . (11) 3y9 -甲氧基-23(4ct )-羥基齊墩果-12-烯-28- 酸甲酯（Chem. Pharia. Bull., (1982〉，30(9)，33 40) 〇 (12) 3/5 ,23(4α )-二乙醢氧基齊墩果-12-烯-28-酸 甲酯（Chea. Pharm. Bui ί., (1982)， 30 (9), 3340)。 (13) 3/j -乙酿氧羥基- 23(4ct )-甲氧基齊墩果-12-烯- 2 8 - 1 酸甲酯（C h e m · P h a r 膽.B u 1 1 ·， （ 1 9 7 2 ) , 2 0 (9 )， 1935) 〇 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 (14) 3/Θ ,23(4α)-二苄釀氧基齊墩果-12-烯-28-酸甲酯（Bull, Soc. Roy· Sci, Liege, (1973), 42(5 -6), 245) 〇 (15) 3；Θ ,23(4α )-二甲氧基齊墩果-12-烯-28-酸甲 酯（I n d i a n J . C h e . , S e c t. B . (1 9 9 0 >，2 9 B ( 5 )， -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 84.KU) 修正 A7 ______ η 403759 Β7 ^ΓϊδΤΓ^Ϊ^' ' -------- 五、發明説明（4 ) j 一

i J· Chem. Soc., Chen. Conmun., (1981), (21), 1136) 〇 (7) 30 -羥基-23(4a )-乙醢氧基齊墩果-12-烯-28- 酸.千醋；（Phytochemistry, (1984〉， 23(3), 615> 。 (8) 3/J -羥基-23(4α )-甲氣基齊墩果-12-烯- 28-酸甲酯（Chem. Pharn. Bull·, (1979), 27(10)， 2388 )0 (9) 3/9 -乙醯氧基-23(4ct )-羥基齊墩果-12-稀-28-酸甲 S旨（Tetrahedron, (1993), 49(33)， 7193)。 (10) 3/δ -苄豳氧基- 23(4α )-羥基齊墩果-12-烯-28-I酸甲酯（Tetrahedron, (1993), 49(33), 7193)。 i . (11) 3y9 -甲氧基-23(4ct )-羥基齊墩果-12-烯-28- 酸甲酯（Chem. Pharia. Bull., (1982〉，30(9)，33 40) 〇 (12) 3/5 ,23(4α )-二乙醢氧基齊墩果-12-烯-28-酸 甲酯（Chea. Pharm. Bui ί., (1982)， 30 (9), 3340)。 (13) 3/j -乙酿氧羥基- 23(4ct )-甲氧基齊墩果-12-烯- 2 8 - 1 酸甲酯（C h e m · P h a r 膽.B u 1 1 ·， （ 1 9 7 2 ) , 2 0 (9 )， 1935) 〇 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 (14) 3/Θ ,23(4α)-二苄釀氧基齊墩果-12-烯-28-酸甲酯（Bull, Soc. Roy· Sci, Liege, (1973), 42(5 -6), 245) 〇 (15) 3；Θ ,23(4α )-二甲氧基齊墩果-12-烯-28-酸甲 酯（I n d i a n J . C h e . , S e c t. B . (1 9 9 0 >，2 9 B ( 5 )， -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 i UtJ B7‘ 84 1〇; 11 j§rjL· 五、發明説明（》) —年^*—·口”、、： 禰无 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 之劑型投予，尤宜經口投予。 腎炎治療用斟藥組成物之用最宜考量年龄，體重等患 者之狀態，投予途徑，病之性質及程度等來設定•一般 時成人之本發明化合物之有效成分量每日每人0.1〜1000 mg,宜1〜500mg。有時此K下就足；有時須此Μ上之用 量。又可1日分？〜3次投予。 實施發明之最佳形態 下面舉本發明化合物之實施例，試驗例及本發明翳藥 組成物之製劑例說明本發明。 參考例1 常春配體/g.Μ -二锊某齊谢果-12 -烯酸，仆， 合物1 ) 將無患子（Sapindus mukorossi Gaertn,)之乾燥粉碎 果皮6.01^用甲醇60_51在70<02小時加熱萃取2次，而 在5〇υ Μ下減壓濃縮，得甲醇萃出物3.88kg。 於此萃取物300克加2.5ί«(ν/ν)碳酸甲醇溶液1500ml ,加熱回'流2小時後，水解而M5：SU/V) Κ0Η/甲醇調為 PH6〜7。加活性碳90克而回流0.5小時後，通入矽藻土 2克之均勻層來過滹，減壓湄縮至約1/10容量，加蒸餾 水1义，加熱洗淨後，放冷而減壓蒸除殘存之甲醇，將 沈澱吸引過漶，得粗製常春配體。 將此粗製物Μ乙腈（1JIX2)及乙醇80b1加熱洗淨3次 ，得精製常春配體11.05克，白色粉末。 融點 3 1 7-320 Ό -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 五、發明説明（， A7 B7 425 ) ° 發明之揭示 具有上述腎小球環間膜细胞增殖抑制作用之化合物可 當作優異之腎炎治療劑。本發明者們尋求這種化合物而 反複進行研究。 结果發現特定之常春配體衍生物具有優異之腎小球環 間膜细胞增殖抑制作用，終於完成本發明。 本發明為K如下式[1]常春配體衍生物或其藥學容許 鹽或其媒合物為有效成分之腎炎治療用醫藥組成物及新 穎化合物。

I $ 1 之 ί h 頁 '裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2J〇 y\Me (H20-R3 式中R1為OR 11或NR UR12而R11及R12可相同或相異，各 為①Η ，②可有取代基之烷基，③可有取代基之環烷基 ,④可有取代基之烯基，⑤可有取代基之炔基，⑥可有 取代基之芳基，或⑦可有取代基之芳族雜環基， R2及R3可相同或相異，各為①Η ,②可有取代基之 烷基，③可有取代基之環烷基，④可有取代基之烯基， ⑤可有取代基之炔基，⑥可有取代基之醢基，⑦可有取 代基之單烷基胺甲醯基，⑧可有取代基之二烷基胺甲醯 —i — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 403759 Β7 8 4.10.1 1 條· 五、發明説明（η ) 年 d ^ vv I nm yU| 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 元素分析値(c30h48°4，1//4H20^ 計算値（％) C：75.51 Η： 10.24 實測值（％) C：75.49 Η： 9.94 I R ⑽r) cnT1 : 3455，2946，1698, 1464, 1389，1038 參考例2 常寿配艏夕納翮（3 θ .2 二鄉某喪谢果-12-铺- 28-酸. 於參考例1所得之常春配體1.0克加INNaOH甲酵溶液 2.1mi,在50C搅拌2小時後，Μ滹紙除去不溶物而濃 縮，得目的物934mg,融點315Ό。 元素分析値(C30H47O4 *Na· 3啦0) 計算値（％) c：65.67, Η： 9.74 實測值（％) C：65.71, Η： 9.51 實施例1 、 ~ V s 、β . ( A cr )-二锊某齊谢里-12 -烯-28 -油酴？-7,醗氬7. 酷（化合物2 ) 將常春配體473mg溶在DMF 10al,先後加乙酸2-溴乙 酯334mg及碳酸氫鉀200mg,在501C搅拌8小時後，過濾 而減壓.濃縮，蒸除DMF 。所得油狀物以乙酸乙酯萃取， Μ飽和食鹽水洗淨，Κ無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在 矽嘐柱層析（乙酸乙酯：正己烷=1:8)，得目的物490 mg，無色結晶，融點158"C。 元素分析値（C34H54O6) 計算値（％) C：73.08, H：9.74 實測值（％) C：72.90, H：9.64 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21 OX297公釐1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 403759 Β7 五、發明説明（) 基，或⑨可有取代基之烷氧羰基，或R2及R3共為羰基 0 在R11, RU, R2, R3中取代基可相同或相異，各為 ① 鹵素，②0 R 13 ,③0 C 0 R 13 ,④C 0 0 R 13，⑤氰基，⑥ NR13!?14,⑦環烷基，⑬可有鹵素，烷基，羥基或胺基 取代之芳基，及⑨可有鹵素，烷基，羥基或胺基取代之 芳族雜環基，而R13, R 14可相同或相異，各為ΦΗ ,或 ② 可有羥基，烷氧基，胺基，單烷胺基，或二烷胺基取 代之烷基。 常春配體衍生物[1]中R1為羥基，R2為H , R3為Η 之化合物乃稱常春配體之習知天然物，而與前述可用於 腎炎治療之記載五環性三萜烯衍生物化學構造式不同。 例如特開昭61-37749號公報記載之齊墩果-12-烯-3 y8, 22/3 , 23(4/8 ) -三醇為22位有羥基取代，23位之羥基為 泠-組態，28位為甲基，然而常春配體為22位無取代， 23位之羥基為α-組態，28位為羧酸，構造顯然不同。 常春配'體Μ往雖知如前述多種生理作用，但從未知可 用於醫炎之治療。 在常春配體衍生物[1]中，如下（1)〜（5)除外之化 合物為未見諸文獻之新穎化合物。 (1) R1為羥基或甲氧基，R2為Η ，R3為Η ,乙釀 基或甲基， (2) R1為羥基，R2及R3均為甲醢基，乙醢基或苄 醢基， -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再I寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 34. W.T"广夢 就桃9 _B7 年月曰_ 五、奋明説明（>4· ) L—— 實胞例2

,I 3/3 .2 3(4α )-二筠某密谢果-12 -铺-28-酸苄酯（化合 m ?,) ' 用苄基溴，仿實施例1得目的物。 .融點159 t： 元素分析値（C37H54〇4 · l/5H2〇) 計算値（％) C：78.46, H：9.68 實測值（％) C:78.50，Η:9.47 實施例3 3 β (4α )-二筠某畜谢果-12 -烯-28-酸 2 -甲氬Z酯 (~fh合物4 ) 用2 -溴乙基甲醚，仿實施例1得目的物，融點16ΐυ。 元素分析値（C33H5405.1/4H20) 計算値（〇/〇). C：74.05, H：10.26 實測值（.96) C：74.01, Η： 9.92 實施例4 .Μ (4~α )-二筠某窨谢果-12 -烯-28-酸 2 -筠7, _ (化合物5 ) 將實施例1之產物1.0克溶在甲醇IOObI,加NaOH水 5ml ,在80它加熱回流後，蒸除甲醇，K乙酸乙酯萃取 ,Κ無水硫酸鎂乾燥，過溏而湄縮，得目的物之無色结 晶 880nig,融點 237-238t：。 兀素分析値（C32H52O5) 計算値（％) C:74.38, H:10.14 實測值（〇/〇) C：74.06, Η： 9.90 -26- 本紙張尺渡適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (祷先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40 抓 9 A7 B7 五、發明説明（7 ) (3) R1為甲氧基，R2為乙醯基，R3為Η ，乙醸基 或甲基， (4 VR1為甲氧基，R2為苄醯基，R3為Η或苄醯基， (5) R1為甲氧基，R2為甲基，R3為Η或甲基。 本發明之特徵為發現化合物[1]具有腎小球環間膜细 胞增殖抑制作用而可用Μ治療腎炎。 本發明之用語說明如下。 「烷基」乃指直或分枝鏈狀Ci - 7者，如甲基，乙 基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第 三丁基，正戊基，異戊基，正己基，異己基，正庚基， 異庚基等，尤宜直鏈Ci - 3者，如甲基，乙基，正丙 基0 「環烷基」乃指C3 _ 7者，如環丙基，環丁基，瓖 戊基，環己基，環庚基等。 「烯基J可為直或分枝鍵吠C2 - 7者，如乙烯基， 1-丙烯基，異丙烯基，烯丙基，1-丁烯基，3-丁烯基， 1-戊烯基4-戊烯基，1-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基 ，6-庚烯基等。 「炔基」可為直或分枝鏈狀C2 - 7者，如乙炔基， 1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基 ,4-戊炔基，1-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，6-庚炔 基等。 「芳基j乃指C6 - ίο者，如苯基，1-萘基，2-赛基 等。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填獻來頁) 訂 線 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（J 實施例5 .MUrr )-二锊甚密谢壤-12-铺-28-酸 海丙酷鹽 酸鞔（彳h合物R ) 用1,3-二溴丙烷，仿實施例1得目的物。 實胞例6 B . 2 ( 4 nr )-二筠某密谢果-1U-28-酸 -二(2 -斑Z某）防丙睢_酸嫌Mh合物7 ) 將實施例5所得结晶622i#g溶在DMF 6ml,加二乙酵胺 2ml ,在室溫攪拌24小時後，用乙酸乙酯萃取，K無水 硫酸鎂乾燥，濃縮而在矽膠柱層析（乙酸乙酯：正己烷 =3:1)，所得结晶58〇188溶在2 0!«邇酸甲醇溶液20^11,在 室溫授拌30分後，湄縮而得目的物，無色结晶572ng, 融點 267-268C。 元素分析値（C37H63N〇6 .Ha. 1/2H20) 計算値（〇/〇) C：66.99, Η： 9.88, Ν：2.11 實測值（％) C：67.22, Η： 9.40, Ν：2.33 實施例7->) Ν-(2-申氬7,某）-3/9 )-二Ζ醃氬某審谢果-12- 懦-28-醃防Mh合物8 ) η Μ 1 .23(4rr )-二 7.醃氬某窬谢果-12 -慊-28-酸 將常春配體50〇1^溶在吡啶2〇1111,加乙酐21111,在80'0 攪拌1小時後，滴加1N鹽酸5ι*1,攪拌10分後，K氯仿 50ml萃取3次，Μ無水硫酸鎂乾煉，蒸除溶劑，在矽膠 柱層析（正己燒：乙酸乙酷= 4:1)，得目的物580mg, -27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 403759 五、發明説明（客） 厂 芳 族 雜 環 基 J 乃 指 可 有 1 ^ - 4 個選自N ， 0 及 S 之 雜 原 子 之 5〜6 員芳環基， 如1 -批咯基， 2 -批咯基， 3 -吡 咯 基 * 2- 呋 喃 基 9 3- 呋 哺 基 » 2- 瞎 吩 基 > 3- 瞎 吩 基 9 2- Ρ咢 唑 基 9 2- 瞎 唑 基 » 1Η -1 ,2 ,4 -三唑- 1- 基 9 1H -四唑- 5 - 基 > 2- 吡 啶 基 > 3- 吡 啶 基 4- 吡 啶 基 » 2- 嘧 啶 基 9 4- 嘧 啶 基 » 2- 吡 阱 9 1， 3 , 5 - — 哄 -2 -基等c > 厂 鹵 素 J 可 為 氟 1 氯 » 溴 及 m 〇 厂 醯 基 J 可 為 厂 烷 羰 基 j 及 厂 芳 羰 基 J 〇 厂 烧 羰 基 j 之 烷 基 部 分 乃 指 刖 述 烷 基 〇 厂 芳 羰 基 J 之 芳 基 部 分 乃 指 VA· 刖 述 芳 基 〇 厂 醢 基 j 具 體 例 為 乙 醢 基 > 丙 鼸 基 » 丁 藤 基 > 異 丁 醯 基 * 苄 _ 基 » 1- 萘 甲 醢 基 » 2- 萘 甲 醯 基 等 0 厂 烷 氧 基 J 9 厂 烷 氧 羰 基 j 9 厂 單 烷 胺 甲 醯 基 J 9 厂 二 烷 胺 甲 醯. 基 J 之 烷 基 部 分 可 相 同 或 相 異 之 刖 述 烷 基 本 發 明 化 合 物 [1] 中 宜 為 腎 炎 治 療 劑 之 化 合 物 如 下 (請先閲讀背面之注意事項再故W本頁) .裝· 訂 (1)〜（5): (1) R1為羥基，醢氧烷氧基，苯烷氧基，烷氧烷氧 基，羥烷氧基，鹵烷氧基，二（羥烷基）胺烷氧基，（烷 氧烷基）胺基，鹵代苯胺基，（二烷胺烷基）胺基，[二（ 羥烷基）胺烷基]胺基，（羧烷基）胺基，（烷氧羰烷基）胺 基，（氰烷基）胺基或二胺取代三阱烷胺基，R 2為Η , R 3為Η之化合物。 (2) R1為羥基，（烷氧烷基）胺基，鹵代苯胺基，（二 烷胺烷基）胺基，[二（羥烷基）胺烷基]胺基，（烷氧羰烷 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 線 經濟部中央標务局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（^) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 34姚1 i修正 年月曰、i + -—*& 白色固體。 mw 9. N-(2-申 MZ 某.2·?(4α )-二 Z 瞄氬某齊谢 果-1 2-烯-28-繭防 於製程1之產物570ing加亞磺醢氯20ml,在70t：攪拌 1.5小時後，減壓蒸除未反應之亞磺醯氛，所得黃色油 溶在二氯甲烷5 0 m 1，加2 -甲氧乙胺2 η 1 ,在室溫搅拌1 2 小時後，Μ 1 Ν鹽酸5 0 m 1洗2次，Μ無水硫酸鎂乾煉，蒸 除溶劑，得黃色固體。將此在矽膠柱層析（正己烷：乙 酸乙酷=4 : 1 4 1 : 1 )，得目的物5 6 5 m g，白色固體。 實施例7-⑵ N-(2-申氬Z某）)-二Z鳙氬某齋谢果-12-烯-28 -瞌防（化会物S ) 製稈1 )-二Z随氬某齊谢奥-12-烯-28-酸 將常春配體，1 . 2克溶在吡啶1 5 m 1，加乙酐4 m 1 ,在7 0 C 攪拌1小時後，滴加1N鹽酸30ml,授拌10分後，Μ乙醚 20ml萃取3次，Μ無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在矽膠 柱層析Γ正己烷/乙酸乙酯=5;1)，得目的物1.35克， 白色固體。 製稈2 Ν-(2-田氩7，某）-3/3 ·?Κ4ητ )-二7,醮氫某齊谢 果-12-烯-28-醢防 於製程1之產物1.2克加亞磺醢氮20»1,在80Ό撹拌 1小時後，減壓蒸除未反應之亞磺醢氛，於所得黃色油 加2 -甲氧乙胺330mg,在室溫攪拌1小時後，W乙醚萃 取而Μ飽和食鹽水洗淨，Μ無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑 -2 8 - '本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 9 ) 基 )胺基或（氰烷 基）胺基， R 2 為 乙 醢 氧 基 9 R 3 為乙醯 氧 基 之 化合 物〇 (3) R 1為苯烷氧基， R 2 為 羥 基 > (烷氧羰烷基） 胺甲 醢 基 或 (烷氧烷基）胺 甲 醢 基 9 R Ξ 為笨烷基之化合物。 (4) R 1為羥基，R 2 為 (烷氧羰烷基） 胺 甲 醢 基 或 (烷 氧 燒 基 )胺甲醯基，R 彐 為 Η 之 化 合 物 〇 (5) R1為羥基或醣氧烷氧基， R 2 及 R Ξ *共為羰基之 化 合 物 〇 本 發 明化 合物 [1] 中 作 為 腎 炎 治 療 劑 較 佳 之 化 合 物為 R £為羥基， (烷 氧烷 基 )胺基或醯氧烷氧基， R 2 為 Η , R 3為Η 之化合物。尤宜R 1 為 羥 基 » 2- 甲 氧 乙 胺 基 或2- 乙 酿 氧 乙氧 基， R 2為Η 9 R 3 為 Η 之 化 合 物 〇 常 春 配體 可依 如下 方 法 製 得 〇 將 無 患子 (Sap i n d u S mu k 〇 Γ 0 S S 1 Ga e r t η )生或乾燥或 乾 燥 粉 碎， 而Μ 水， 醇 ( 如 甲 醇 » 乙 醇 > 異 丙 酵 等 )或 含 水 醇 為溶 劑， 在50 80 t： 加 熱 萃 取 1 4 小 時 後 ，在 60 1C Μ 下〜減 壓濃 縮， 得 萃 出 物 〇 於 所 得萃 出物 加1 5¾礦 酸 ( 如 鹽 酸 9 硫 酸 > 硝 酸等） 之 醇 (甲醇， 乙醇，異丙醇等） 溶 液 > 加 熱 回 流 1 3小 時 來 水 解後 ，Μ 鹼（ 如 Κ0Η , N aOH 等） 調為P Η6 7 , 而 加 活 性 炭， 加熱 來精 製 〇 將 此 酵 溶 液 減 壓 濃 縮 » 所 得常 春 配 體 Μ乙 腈， 乙醇 等 適 當 溶 劑 洗 淨 再 結 晶 t 柱 tsri Ea 曆曆 析 9 薄 層層 析等 手段 來 精 製 〇 常 春 配體 有3 個官 能 基 > 即 羧 基 及 2 個 羥 基 Ο U 常春 -1 1- 請 先 閲 讀 之 注 事 項 再 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 線 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 ____ 403759 _ b7 _ 五、發明説明（w ) "補月 〆. 5〇1«1在80<1：：攪拌12(^時後，加甘胺酸乙_鹽酸鹽4.3克 及4-二甲胺基吡啶3.8克，在80t：加热攪拌20小時後， 萃取而濃縮，得目的物。 實施例31 -7, Μ羝甲胳甲除氬某-MUa )-禪某喪谢果-12 -烯- 2 8 -酸 （化合物：Π ) 將實施例30之產物溶在甲醇200β1,加5S!Pd-C 500ag ，在氫大氣下攪拌24小時後，過漶而濃縮，得目的物， 融點 1 96-1 97 ^。 元素分析値（C35H55N07.1/4H20) 計算値（％) C：69.33, H：9.23, N：2.31 實測值（96) C：69.16, H：9.04, N：2.33 實施例32 3/5 - (2-申氬Z某）防甲醮氬甚)-爷某齊谢果-12 气 · -烯-28-:酸平酯\ (务，合物32) . 用2-甲氧乙胺，仿實施例30得目的物，無色结晶。 實施例33' 3 θ - (2 -申氬7,某）防甲醢氳某(4rr )-镡某害榭果-12 -烯-2 8 -酸（化合物Μ ) 用實施例32之產物，仿實施例31得目的物，無色结晶 ，融點183-184Ό (從乙酸乙酷再结晶）。 元素分析値（C34H55N06) 計算値（％) C：71.17, H：9.66, N：2.44 實測值（％) C：71.02, H：9.61, N：2.56 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） ----------Φ II (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 u0oV5y at B7 五、發明説明（、。） 配體為原料，利用這些官能基之反應性之差異，製成所 望常春配體衍生物[1]。 從常春配體（即RisOH, R2=H, R3=H)依下述「1. 羧基之反應，得28位衍生物（R 1 Φ OH, R 2 =H, R 3 = H) 〇 從28位衍生物依下述「2. 23位羥基之反應j ，製造 28位衍生物（R1关OH, R2=H, R3关H)。 從23位及28位衍生物依下述「3. 3/3位羥基之反應j ，得3冷位，23位，28位衍生物（R1 #0H, R2关H, R 3 > H)。 在28位引人保護基之28位衍生物依下述「2.23位羥基 之反應」製造23位，28位衍生物後，將28位脫保護得23 位衍生物（Ri^OH， R 2 =H , R3 尹 Η)。 從在23位及28位引人保護基之23位及28位衍生物，依 下述「3. 3/3位羥基之反應J製造3/9位，23位，28位 衍生物後，將23位及28位脫保護來製造3/9位衍生物（ R1 =0H, R2 #H, R3 =H)。 從只28位引入保護基之23位，28位衍生物，依下述 「3. 3/3位羥基反應j製造3/8.位，23位，28位衍生物 後，將28位脫保護，得3沒位，23位衍生物（R1 =0H, R2关H,R3 关 Η)。 從只23位引人保護基之23位，28位衍生物，依下述 「3. 3/3位羥基反應j製造3/S位，23位，2 8位衍生物 後，將23位脫保護，得3召位，28位衍生物（R1关0Η, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ------------ (請先聞讀背面之注意事項再t本頁) 訂 線

五、發明説明（y) 嫌諸委員明示5本案#正後"ί;·;-ι>更原實質内客 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 1 腎小 球 體 病 理組 織學 所見 被 驗 藥 投 予量 隻數 腎 小球 體内: 細胞數a (ΙΠ g/kg) 對 照 群 蒸 餾水 6 59 . 5± 3 .5 化 合 物 1 100 5 48. 2± 1 . 6# 對 照 群 蒸 餾水 6 61 . 8± 2 .2 化 合 物 2 100 5 50 . 9± 1 對 照 群 蒸 餾水 5 54 . 8± 2 .1 化 合 物 9 100 5 45 . 8± 0 對 照 群 蒸 餾水 6 53 . 0土 2 .0 化 合 物 20 100 5 48 . 1土 1 .0« a)每 個 腎 小 球 細胞 ( 腎 小 '球環 間膜 細胞 )數 平 均 值 土 標. 準 誤差 ( 正 常 動物 平均 細胞 數為 43個） 窣： P<0 .05 , : P < 0 .01c > 由 以 上 結 果 得 知。 本 發 明 化合 物具 有抗 Thy- 1抗體腎 老 鼠 之 腎 小 球 環間 膜 細 胞 增殖 抑制 作用 〇 試驗例2 , 對MRL/lpr小白鼠腎炎之作用 M RL/lpr小白鼠為由於自身免疫異常之二次增殖性腎 小球腎炎而自然發症之腎小球環腎炎模式。用此模式腎 炎施行被驗藥之10週長期經口投予試驗。 ⑴實驗動物 用購自Jackson研玮所而在日本新藥公司維持續代之 -39- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 403759 A7 B7 五、發明説明（、，） R 2 ^ H , R 3 =Η) 〇 從常春配體（1^=011, R2=H, R3=H)，依下述 「4. 3/3位，23位二羥基反應」製造3泠位，23位衍生 物（RisOH.R2 尹 H，R3 关 H)。 從28位衍生物（R1尹0H，R2=H, R3=H)，依下 述「4 . 3/3位，2 3位二羥基反應」製造3/9位，.2 3位， 28位衍生物（R1弇OH, R2关H，R3垆H)。 1 .羧基之反應 ⑴ 請 先 閲 % 背 面 之 注 意

I 頁

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Br, I等鹵素，如甲磺醯氧基等烷磺醯氧基，如甲苯磺 醯氧基等'芳磺醯氧基等離基〕。 令羧酸[3]與化合物[4]反應可得酯[5]。本反應一 般在無溶劑或非質子性溶劑（乙腈，N , 二甲基甲醯胺 (DMF)等極性溶劑，如四氫呋喃（THF),乙醚等醚，如 氯仿，二氛甲烷等鹵化烷，如苯，甲苯，正己烷等烴， 或其混液）中，有鹼（碳酸鉀，碳酸納，碳酸氫納，碳 酸氫鉀，吡啶，4-二甲胺基吡啶，三乙胺，N a Η等）之 存在下，於-20〜100t：進行。反應時間乃視化合物[3] -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403759 ϋ Λ7 m_______ 五、發明説明（） 炎作 腎制 環抑 球行 小進 腎變 屬病 有織 具組 物腎 合及 化白 明蛋 發尿 本鼠 ，白 知小 0 r 果IP 結L/ 上MR 以之 由式〇 模用 用 作 制 抑 殖 增 胞法 細方 膜驗 間實 環及 球料 3小材 例腎驗 驗養實 試培Θ ，後殖 養時增 培小含 代24C 繼板清 此在上 將種養 ，播培 球胞胞 小細細 腎此噬 離將巨 單，激 法胞刺 洪細} 西膜類 依間糖 臓環多 腎球脂 之小ί 鼠腎S 老養LP 從培加 得， 後吸對 了定以 終測乃 養，性 培}活 。紫制 時晶抑 小結殖 72C 增 養色胞 培染細 而及膜 藥定間 驗固環 被胞球 及細小 }膜腎 液間之 溶環藥 之球驗 子小被 因腎0 激將度 刺，光 腎表環 照如球 對果小 之結腎 養，養 培價培 下評4 ϊ(%)表 回率 在制 抑 之 度 光 吸 之 胞 細 膜 間 環 球 小 性 活 制 抑 殖 增 胞 細 膜 間 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 被 p •a*«s 藥 用量 抑.制率 { u g / in 1 ) (% ) 化 合 物 2 10 57.9 化 合 物 5 10 72.5 化 合 物 7 3 78.1 化 合 物 9 10 43.3 化 合 物 13 3 87.4 化 合 物 14 10 44.5 化 合 物 16 3 39.7 化 合 物 20 10 40.8 化 合 物 23 10 65.5 化 合 物 26 30 66.2 p ^^^^1 tvi·— >^—^1— nn am an·—' nn - n n fti^— m ^^^^1 、νδ 由以上結果得知，本發明化合物具有培養腎小球環間 膜細胞之增殖抑制活性。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 _B7 ·_ 五、發明説明（^ ) 及[4]之種類，反應溫度而異，一般宜30分〜24小時。 化合物[4]之用量為化合物[3]之1〜1.2倍莫耳。 (2)

Me Me Ue Me

(請先閱讀背面之注意事項再本頁) 羧酸[3]與0-烷基化劑反應可得酯[5] 。0-烷基化劑 可用重氮烷（如重氮甲烷，重氮乙烷等），三甲基矽烷 基重氮甲烷，正酿（如正甲酸乙酯，正乙酸乙酯等）。 本反應通常可在無溶劑或在與前述一樣非質子性溶劑中 進行。反應溫度乃視0-烷基化劑之種類而異，若為重氮 甲烷，三甲基矽烷基重氮甲烷時，宜為-20〜3〇υ,若 為正酯時，宜100〜200¾。反應時間乃視化合物[3]及 0-烷基化劑之種類，反應溫度而異，一般宜1分〜24小 時。0 -烷基化劑之用量為化合物[3]之1〜1.2倍莫耳 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (3)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 ^08^59 _____ 五、發明説明（m)

〔式中r2 , R3.，jjno同前，γ為羥基或如’Cl，Br，I 等鹵.素，如.甲氣基.等烧氧基，對硝苯氧基等芳氧_基’如 甲磺酿氧基等烷磺醯氧基，如甲笨碌藤氧基等芳碌睡氧 基，咪唑基，烷羧基或芳羧基等離基〕。 化合物[6]與醇[7]反應可得酿[5]。 具體而言，酯[5]可由化合物[6] (Y為殘基以外之 前述離基時），例如醵鹵（如醣氯，醣澳等）’焼釀 (如甲醏，乙酯等〉，活性酯（如對硝苯酿’對氣苯酷 等），眯唑化物或混合酐（如烷基碳酸混合酐’烧基鱗 酸混合酐）等與醇[7]適當地反應之方法，或令化合物 [6] ( Y為羥基時）與化合物[7]用縮合劑（如2_乙基_ 3- (3-二甲胺丙基）碳化二亞胺，二環己基碳化二亞胺， 碘化2 -氯-H -甲基吡錠，二笨膦醢叠氮，二乙勝醢氰， 三苯膦-四氯化碳等）直接縮合之方法來製造。 若用醢鹵時，酯[5]與前逑同樣非質子性溶劑中，有 如前述鹼之存在下於-20〜10〇t反應來製造。反應時間 乃視酿鹵之種類，反應溫度而異，一般宜3〇分〜24小時 。酵[7]之用量為醸鹵之1〜1.2倍莫耳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醸鹵可令化合物[6] (Y為羥基時〉與亞磺醸鹵（如亞 磺酿氯，亞磺醢溴等）在無溶劑或如同前述非質子性溶 劑中，有如前述鹼之存在或無存在下於-2 0〜1 0 〇 t：反應 而得。反應時間乃視醢鹵之種類，反應溫度而異，一般 宜30分〜24小時。亞磺醯鹵之用量需化合物[6] (Y為 羥基時）之1倍萁耳Μ上》可用10倍莫耳K上之大過量 -1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 403Ϊ59 Β7 五、發明説明（β 若用縮合劑時，酯[5]可在如前述非質子性溶劑中， 有如前述鹼之存在或無存在下於-20〜100它反應來製造 。反應時間乃視縮合劑之種類，反應溫度而異，一般宜 30分〜24小時。醇[7]及縮合劑之用量宜為化合物[6] (Υ為羥基時）之 1〜1.2倍莫耳。

Me Me Me Me 具體而言，醢胺[9]可由化合物[6] (Y為除羥基Μ 外之前述離基時），例如醯鹵（如醯氯，釀溴等），烷 酯（如甲酯，乙酯等）*活性酯（如對硝苯酯*對氛苯 酯等），蹄唑化物或混合酐（如烷基碳酸混合酐，烷基 磷酸混合酐）等與胺[8]適當地反應之方法，或化合物 [6] (Υ為羥基時）與化合物[8]用縮合劑（如1-乙基_ 3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺，二環己基碳化二亞胺， 二異丙基碳化二亞胺，六氟磷化苯駢三唑-1-基參（二甲 胺基）鏤，二苯膦醢叠氮，丙烷_酐等，有或無添加劑 (如Ν-羥基丁二醢亞胺，1-羥基苯駢三唑，3-羥基-4-氧-3,4-二氫-1,2,3-三哄等）之存在下直接縮合來製造 -16- 本紙張X度適用中國國家標準（CNS ) Α4^格（210X297公釐） I:— I n . I n I i I 訂 f— - . Γ. , , J (請先閲讀背面之注意事項再本頁) VV.

(4)

五4#财德亦（ A7 B7 若用醯鹵時，醯胺[9]與前述同 有如前述鹼之存在下於-20〜lOOt! 間乃視醯鹵之種類，反應溫度而異 時。胺[8]之用量為醢鹵之1〜1. 若用縮合劑時，醢胺[9]可在如 樣非質子性溶劑中， 反應來製造。反應時 ,一般宜30分〜24小 2倍莫耳。 前述非質子性溶劑中 ，有如前述鹼之存在或無存在下於-20〜ιοου反應來製 造。反應時間乃視縮合劑之種類，反應溫度而異，一般 宜30分〜24小時。胺[8]及縮合劑之用量宜為化合物[6] (Υ為羥基時）之1〜2倍莫耳。胺[8]可當作鹼過量 使用。 2 . 23位羥基之反應 (0Me Me Me Me 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再

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R30為H除 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔式中R2，X同前，R10為羥基除外之R1 外之R 3〕 將23位羥基體[10]與化合物[11]反應得化合物[12] (如酯*醚*碳酸酯，胺甲酸醋體）。本反應一般可在 無溶劑或如同前述非質子性溶劑中有或無如同前述鹼之 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（：210X297公釐） A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ^----- 五、發明説明（<t〇 存在下，於-20〜loot：進行。反應時間乃視化合物[10] 及[11]之種類，反應溫度而異，一般宜30分〜24小時。 化合物[11]之用量茸為化合物[10]之1〜1·2倍莫耳。 (2)

〔式中R10同前，R 20為氬除外之R2, R4及R5可相同 或相異，各為烷基而可有取代基選自Φ鹵素，②0Re, ③0C0Re,④CO〇Rs,⑤氰基，⑥HR6R7,⑦環烷基 ，⑧可有鹵素，烷基，羥基或胺基取代之芳基，及⑨可 有鹵素，烷基，羥基或胺基取代之芳族雜環基，及Re ,R7可相同或相異，各為①Η,或②可有羥基，烷氧基 ，胺基，¾焼胺基，或二烷胺基取代之烷基。 令23位羥基體[13]與羥基化劑反應後，與胺[23]反應 ，得胺甲酸酯[14]。 羰基化繭可用羰基二咪唑，氛甲酸對硝酯等。羰基化 劑及胺[23]之用量宜為化合物[13]之1〜1.2倍莫耳。 其他反應條件乃如同前述由化合物[10]與化合物[11] 製造化合物[12]之反應。也可將胺[23]兼當作鹼過量使 用。 — 18* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） !_--------1^---^丨- (請先閲讀背面之注意事項再本頁). 訂

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 ?顆明（^-- 3. 3/?位羥基之反應 (Ο

令3冷位羥基體[15]與化合物[16]反應，得化合物[17] (例如醚，碳酸酷，胺甲酸酷）。本反應可仿前述 從化合物[10]及化合物[11]製造化合物Π2]之反應施行

令23位羥基體[15]與同前述羰基化劑反應後，與胺 [23]反應，得胺甲酸_ [18]。本反應可仿前述從化合物 [13],羰基化劑及胺[23]製造胺甲酸酯[14]之反應施行 4. 3冷位，23位二羥基之反應 _ 1 9 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J± A7 B7 五、發明説明（< g ) (Ο

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令3/?位，23位二羥基體[19]與如同前逑羰基化劑反 應，得3/8, 23-羰二氧基體[20]。本反應一般在無溶劑 或如同前述非質子性溶劑中有或無如同前述鹼之存在下 於-20〜lOOt：進行。反應時間乃視化合物[19]及羰基化 劑之種類，反應溫度而異，一般宜30分〜24小時。羰基 化劑之用量宜化合物[19]之1〜1.2倍莫耳。 ⑵Me Me MeMe

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Me ΟψΆ 〔式中R1同前，R21為醯基] 令3/S位，23位二羥基體[19]與羧酐[21]反應，得3/3 ,23-二醃氧基體[22]。本反應一般在無溶劑或如同前 述非質子性瑢劑中有或無如同前述鹼之存在下於-20〜 -20- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（，9) lOOt：進行。反應時間乃視化合物[19]及羧酐[21]之種 類，反應溫度而異，一般宜30分〜24小時。羧酐[21]之 用量宜化合物[19]之2〜2.2倍莫耳。 在上逑⑴〜⑷之反應中，若原料不欲反應之取代基 (如胺基，羥基*羧基等），則將原料預先Μ習知方法 Μ苄基，乙醢基，第三丁氧羰基等保護後反應之。反應 後可Μ如阑媒遢原，鹼處理，酸處理等習知方法脫除保 護。 上述反應所得化合物之R11, R12，R2或R3為鹵素取 代烷基，鹵素取代烯基，鹵素取代炔基，鹵素取代環烷 基時，可依習知之方法將鹵素轉換為OR13 (II13同前， J. Org. Chem. 44, 2307 (1979〉等），0C0R13 (R13 同 前，T e t r 〇 h e d r ο n L 〇 11. , 1 9 7 2，18 5 3 等），H R 13 R 14 (R13，R14 同前，Org. Synth.，V. 88(1 9 73)等），氰 基（J. Org. Che·.， 25， 877(1960)等）。 若反應所得之化合物有氰基時，可依習知方法轉換成 為 COOR13、！？13 同前，〇rg· Synth., II， 557 (1955 )， Org. Synth.， I, 27(1941))等或三阱基等芳族雑環 基（Org. Synth.，IV，78 (1963)等）。 .若反應所得化合物有烷氧羰基時，可依習知方法轉換 •為羧基（Org. Synth.，IV，16^(1963)，Org. Synth.， IV，608(1963)等）〇 若反應所得化合物有羧基時，可依習知方法轉換為烷 氧羰基（Org. Synth.，I, 3 81(1955)等 > ° -2 1 - (請先聞讀背面之注意事項再％本頁) 裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 撕7 5 9------ 五、發明説明（以） 若反應所得化合物有羥基時，可依習知方法轉換為 OR13 (R13 同前而 Η 除外。J. Org. Chem., 44, 2307 ( 1 979 ))等），〇C〇Re (Ri3 冏前，〇rg. Synth, IV, 263(1963), 〇rg. Synth., VI, 560(1988)) 〇 若反應所得化合物有胺基時，可依習知方法轉換為 NR13R14 (R13，RW 同前，〇rg. Synth.， V, 88(1973) 等），吡咯（Org. Synth., U , 219(1943)等}等芳族 雜環基。 具有羧基之常春配體衍生物[1]雖有就此羧酸用於治 療，但可依習知方法作成暴學容許鹽來使用。該鹽可為 如納，鉀等鹼金鼷鹽，及如鈣等鹼土金鼷鹽等。 例如，常春配體衍生物[1]之鹼金臈鹽可於有羧基之 常春配體衍生物[1]宜在醇条溶劑中加1當董HaOH或 Κ0Η等而得。 常春配體衍生物[1]之鹼土金屬鹽可將如前述方法製 造之鹼金靨鹽溶在水，甲醇，乙醇或其混液，加1當量 氛化鈣等‘而得。 具有無取代或取代胺基之常春配體衍生物[1]雖可就 此自由胺用於治療，但可依習知方法作成槩學容許鹽來 使用。此鹽可為如鹽酸，氫溴酸，疏酸，磷酸等礦酸之 鹽，或如乙酸，擰檬酸，酒石酸，馬來酸，丁二酸，富 馬酸，對甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸等有機酸之鹽等。 例如，常春K體衍生物[1]之鹽酸鹽可將有未取代或 取代基之常春配體衍生物[1]溶在鹽酸之酵溶液而得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） J--------.嚷,-- .·· (請先聞讀背面之注噫事項再ί本頁) 訂 線 403759 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( > 1 ) 1 1 本 發 明 化 合 物 [1] 可 由 上 述 反 應 混 合 物 依 一 般 分 離 精 1 1 I 製 手 段 9 如 萃 取 t m 縮 * 中 和 > ija, 趣 m 9 再 结 晶 層 析 9 Ί 薄 層 層 析 等 來 單 離 精 製 〇 請 1 先 1 本 發 明 化 合 物 [1] 或 其 鹽 之 媒 合 物 ( 包 括 水 合 物 ) 也 閱 1 在 本 發 明 内 〇 媒 合 物 般 從 對 應 溶 劑 或 含 對 應 溶 劑 之 適 背 Λ 1 I 之 1 當 混 液 再 結 晶 而 得 〇 - 注 意 1 I 例 如 本 發 明 化 合 物 [1] 之 水 合 物 可 將 本 發 明 化 合 物 事 項 再 1 1 從 含 水 醇 再 結 晶 而 得 〇 % 本 丨4 1 本 發 明 化 合 物 [1] 有 時 呈 多 晶 此 多 晶 也 在 本 發 明 内 頁 1 I ' 將 化 合 物 [1] 有 效 量 投 予 人 及 動 物 之 腎 炎 治 療 方 法 也 1 1 在 本 發 明 之 内 〇 1 訂 為 製 造 腎 炎 治 療 藥 使 用 化 合 物 [1] 也 在 本 發 明 之 内 〇 1 本 發 明 化 合 物 乃 如 後 述 試 驗 所 示 具 有 優 異 之 腎 小 球 1 I 環 間 膜 细 胞 增 殖 抑 制 作 用 且 毒 性 低 故 本 發 明 戡 藥 組 1 | 成 物 可 當 作 優 異 之 腎 炎 治 療 劑 > 對 腎 炎 中 慢 性 腎 小 球 1 1 腎 炎 尤 其 增 殖 性 腎 小 球 腎 炎 之 治 療 有 效 〇 〕線 本 發 明 化 合 物 當 作 醫 藥 投 予 時 > 可 就 此 或 可 在 轚 m 容 1 1 許 之 無 毒 性 且 惰 性 之 載 體 中 含有 例 如 0 . 1 - -99 . 5¾ » 宜 1 1 0 . 5 Λ -90¾ 之 酱 藥 組 成 物 投 予 包 括 人 之 動 物 〇 I 載 體 可 用 固 形 » 半 固 形 或 液 狀 之 稀 釋 劑 * 充 填 劑 及 其 1 他 處 方 用 肋 劑 一 種 上 〇 m 藥 組 成 物 宜 Μ 投 予 單 位 形 態 1 投 予 〇 本 發 明 醫 藥 組 成 物 可 由 靜 脈 * 經 □ 組 绷 内 9 局 1 | 部 ( 經 皮 等） 或 經 直 腸 投予 〇 這 些 投 予 方 法 當 然 適 合 1 1 1 -23- 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 i UtJ B7‘ 84 1〇; 11 j§rjL· 五、發明説明（》) —年^*—·口”、、： 禰无 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 之劑型投予，尤宜經口投予。 腎炎治療用斟藥組成物之用最宜考量年龄，體重等患 者之狀態，投予途徑，病之性質及程度等來設定•一般 時成人之本發明化合物之有效成分量每日每人0.1〜1000 mg,宜1〜500mg。有時此K下就足；有時須此Μ上之用 量。又可1日分？〜3次投予。 實施發明之最佳形態 下面舉本發明化合物之實施例，試驗例及本發明翳藥 組成物之製劑例說明本發明。 參考例1 常春配體/g.Μ -二锊某齊谢果-12 -烯酸，仆， 合物1 ) 將無患子（Sapindus mukorossi Gaertn,)之乾燥粉碎 果皮6.01^用甲醇60_51在70<02小時加熱萃取2次，而 在5〇υ Μ下減壓濃縮，得甲醇萃出物3.88kg。 於此萃取物300克加2.5ί«(ν/ν)碳酸甲醇溶液1500ml ,加熱回'流2小時後，水解而M5：SU/V) Κ0Η/甲醇調為 PH6〜7。加活性碳90克而回流0.5小時後，通入矽藻土 2克之均勻層來過滹，減壓湄縮至約1/10容量，加蒸餾 水1义，加熱洗淨後，放冷而減壓蒸除殘存之甲醇，將 沈澱吸引過漶，得粗製常春配體。 將此粗製物Μ乙腈（1JIX2)及乙醇80b1加熱洗淨3次 ，得精製常春配體11.05克，白色粉末。 融點 3 1 7-320 Ό -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 A7 403759 Β7 8 4.10.1 1 條· 五、發明説明（η ) 年 d ^ vv I nm yU| 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 元素分析値(c30h48°4，1//4H20^ 計算値（％) C：75.51 Η： 10.24 實測值（％) C：75.49 Η： 9.94 I R ⑽r) cnT1 : 3455，2946，1698, 1464, 1389，1038 參考例2 常寿配艏夕納翮（3 θ .2 二鄉某喪谢果-12-铺- 28-酸. 於參考例1所得之常春配體1.0克加INNaOH甲酵溶液 2.1mi,在50C搅拌2小時後，Μ滹紙除去不溶物而濃 縮，得目的物934mg,融點315Ό。 元素分析値(C30H47O4 *Na· 3啦0) 計算値（％) c：65.67, Η： 9.74 實測值（％) C：65.71, Η： 9.51 實施例1 、 ~ V s 、β . ( A cr )-二锊某齊谢里-12 -烯-28 -油酴？-7,醗氬7. 酷（化合物2 ) 將常春配體473mg溶在DMF 10al,先後加乙酸2-溴乙 酯334mg及碳酸氫鉀200mg,在501C搅拌8小時後，過濾 而減壓.濃縮，蒸除DMF 。所得油狀物以乙酸乙酯萃取， Μ飽和食鹽水洗淨，Κ無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在 矽嘐柱層析（乙酸乙酯：正己烷=1:8)，得目的物490 mg，無色結晶，融點158"C。 元素分析値（C34H54O6) 計算値（％) C：73.08, H：9.74 實測值（％) C：72.90, H：9.64 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21 OX297公釐1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 34. W.T"广夢 就桃9 _B7 年月曰_ 五、奋明説明（>4· ) L—— 實胞例2

,I 3/3 .2 3(4α )-二筠某密谢果-12 -铺-28-酸苄酯（化合 m ?,) ' 用苄基溴，仿實施例1得目的物。 .融點159 t： 元素分析値（C37H54〇4 · l/5H2〇) 計算値（％) C：78.46, H：9.68 實測值（％) C:78.50，Η:9.47 實施例3 3 β (4α )-二筠某畜谢果-12 -烯-28-酸 2 -甲氬Z酯 (~fh合物4 ) 用2 -溴乙基甲醚，仿實施例1得目的物，融點16ΐυ。 元素分析値（C33H5405.1/4H20) 計算値（〇/〇). C：74.05, H：10.26 實測值（.96) C：74.01, Η： 9.92 實施例4 .Μ (4~α )-二筠某窨谢果-12 -烯-28-酸 2 -筠7, _ (化合物5 ) 將實施例1之產物1.0克溶在甲醇IOObI,加NaOH水 5ml ,在80它加熱回流後，蒸除甲醇，K乙酸乙酯萃取 ,Κ無水硫酸鎂乾燥，過溏而湄縮，得目的物之無色结 晶 880nig,融點 237-238t：。 兀素分析値（C32H52O5) 計算値（％) C:74.38, H:10.14 實測值（〇/〇) C：74.06, Η： 9.90 -26- 本紙張尺渡適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (祷先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（J 實施例5 .MUrr )-二锊甚密谢壤-12-铺-28-酸 海丙酷鹽 酸鞔（彳h合物R ) 用1,3-二溴丙烷，仿實施例1得目的物。 實胞例6 B . 2 ( 4 nr )-二筠某密谢果-1U-28-酸 -二(2 -斑Z某）防丙睢_酸嫌Mh合物7 ) 將實施例5所得结晶622i#g溶在DMF 6ml,加二乙酵胺 2ml ,在室溫攪拌24小時後，用乙酸乙酯萃取，K無水 硫酸鎂乾燥，濃縮而在矽膠柱層析（乙酸乙酯：正己烷 =3:1)，所得结晶58〇188溶在2 0!«邇酸甲醇溶液20^11,在 室溫授拌30分後，湄縮而得目的物，無色结晶572ng, 融點 267-268C。 元素分析値（C37H63N〇6 .Ha. 1/2H20) 計算値（〇/〇) C：66.99, Η： 9.88, Ν：2.11 實測值（％) C：67.22, Η： 9.40, Ν：2.33 實施例7->) Ν-(2-申氬7,某）-3/9 )-二Ζ醃氬某審谢果-12- 懦-28-醃防Mh合物8 ) η Μ 1 .23(4rr )-二 7.醃氬某窬谢果-12 -慊-28-酸 將常春配體50〇1^溶在吡啶2〇1111,加乙酐21111,在80'0 攪拌1小時後，滴加1N鹽酸5ι*1,攪拌10分後，K氯仿 50ml萃取3次，Μ無水硫酸鎂乾煉，蒸除溶劑，在矽膠 柱層析（正己燒：乙酸乙酷= 4:1)，得目的物580mg, -27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（^) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 34姚1 i修正 年月曰、i + -—*& 白色固體。 mw 9. N-(2-申 MZ 某.2·?(4α )-二 Z 瞄氬某齊谢 果-1 2-烯-28-繭防 於製程1之產物570ing加亞磺醢氯20ml,在70t：攪拌 1.5小時後，減壓蒸除未反應之亞磺醯氛，所得黃色油 溶在二氯甲烷5 0 m 1，加2 -甲氧乙胺2 η 1 ,在室溫搅拌1 2 小時後，Μ 1 Ν鹽酸5 0 m 1洗2次，Μ無水硫酸鎂乾煉，蒸 除溶劑，得黃色固體。將此在矽膠柱層析（正己烷：乙 酸乙酷=4 : 1 4 1 : 1 )，得目的物5 6 5 m g，白色固體。 實施例7-⑵ N-(2-申氬Z某）)-二Z鳙氬某齋谢果-12-烯-28 -瞌防（化会物S ) 製稈1 )-二Z随氬某齊谢奥-12-烯-28-酸 將常春配體，1 . 2克溶在吡啶1 5 m 1，加乙酐4 m 1 ,在7 0 C 攪拌1小時後，滴加1N鹽酸30ml,授拌10分後，Μ乙醚 20ml萃取3次，Μ無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在矽膠 柱層析Γ正己烷/乙酸乙酯=5;1)，得目的物1.35克， 白色固體。 製稈2 Ν-(2-田氩7，某）-3/3 ·?Κ4ητ )-二7,醮氫某齊谢 果-12-烯-28-醢防 於製程1之產物1.2克加亞磺醢氮20»1,在80Ό撹拌 1小時後，減壓蒸除未反應之亞磺醢氛，於所得黃色油 加2 -甲氧乙胺330mg,在室溫攪拌1小時後，W乙醚萃 取而Μ飽和食鹽水洗淨，Μ無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑 -2 8 - '本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ 五、發明説明) ，得目的物950mg,黃色固體。 實施例8 _⑴ H-(2 -甲氱 7.某）一·Ίθ·2 3(4α )-二斑某齊谢果一12 -烯一28 -醗防（务•合物9 ) 將實施例7-⑴之產物155mg溶在甲酵30β1,加1Η NaOH 水10ml,加熱回流1小時後，減壓蒸除甲醇，K乙酸乙 酯30ml萃取3次，Μ無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，從正 己烷/乙酸乙酯结晶，得目的物140 ng，白色粉末，融 點 1 2 7 -1 2 9 t：上_- 元素分析値（C33H55N04.3/5H20) 計算値（％) c:73.32 Η： 10.48 Ν··2.59 實測值（96) C:73.21 Η： 10.24 Ν：2.85 實施例8-(2) Ν-(2 -申氬7,某)-二镡基齊谢巣-12 -烯-28 -醮胳（化合物9 ) 將實施例7-⑵之產物950mg溶在甲醇35ml,加IN NaOH 水15m l ,在室溫攪拌1小時後，減壓蒸除甲醇，Μ氯仿 萃取3, Μ無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，從乙酸乙酯再 结晶，得目的物83〇Bg,.白色结晶，融點142-1431C。 元素分析値（C33H55N04 · 3/5H2〇 ) 計算値（％) C:73.32 H：10.48 N：2.59 實測值（96) C：73.14 Η： 10.25 N：2.91 實施例9 氬 Z 某、.23(4« )-二镡某齊樹果-12-烯-28 -酼防夕另一郸法（作合物9 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I.--------^II KI (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 線- 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -½.咖_-_^_ 五、發明説明（J) 將常春配體lOOmg, 1-乙基- 3-(3-二甲胺丙基）碳化二 亞胺鹽酸鹽84iBg, 1-羥基-1H-苯駢三唑67mg, 2-甲氧乙 胺33mg懸浮於DMF 2b1，在5〇·〇攪拌2小時後，冷卻至 室溫而減壓濃縮。次Μ乙酸乙酯萃取，Μ飽和食鹽水及 1 Ν鹽酸洗淨，Μ無水@酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱 層析（乙酸乙酯••正己烷=1:10分1:5分1:1)，得目的 物之無色結晶92mg,物性值與賁施例8-®者一致。 實施例10 N-(對氤笼某）-3/3 .23Ua )-二Z醣氬某齊樹果-12-烯- 2 繭腌（化合物1 0) 用對氟苯胺，仿實施例7-⑴得目的物。 實施例11 H-(對氩笼某JSUnr )-二筠基蓄谢里-12-铺-28-醮防（化合物1 η 用實施例10之產物，仿實施例8 -⑴得目的物，融點 216-217 t： ° 實施例1 2' H-「2-fN.N -二 7,防某）7，某 .23(4« )-二 7,醢氬某 齊谢奥-12-烯-28-醣腌（化合物12) 用2-(N，H-二乙胺基）乙胺，仿實施例7-⑴得目的物。 實施例13 Μ-「2-(Ν·Ν -二 7·防某）Z 某 )-二筠某齊锁 果-12-烯-28-醣防（化合物1 3) 用實施例12之產物，仿實_例8-⑴得目的物，融點 228-230 υ 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I.,--------—裝-- h (請先閲讀背面之注意事項再^τ'本頁.) 訂 線— 0 A7 _ _J1___-—— 五、發明説明（>9 ) 元素分析値（036¾¾¾) 計算値（％) C：75.74, HM0.95, N：4.91 實測值（％) C：75.74, Η： 10.82, Ν：5.03 實腌例1 4 Ν-「2-(Η·Μ-二 7.肱某）Ζ 某 1-3/8 ·23(4π >-二斑基齊墩 串-12-慊瞄胺翰酸稱（化合物14) 將實施例13之產物溶在20¾鹽酸甲醇溶液20b1,在室 溫播拌30分後，濃縮而得目的物，融點263-265 ¾° 元素分析値（(：36Η62Ν2〇3·Η(：1·5/2Η2〇) 計算値（％) C：66.28, HI10.51, N：4.29 實測值（96) C：66.17, H：10.30, N：4.56 .實施例1 5 Η-Γ3-ΓΝ.Μ-二 某）胺基 1丙某 .23(4α )-二 7.随氬甚截谢里-1 2-慊-28-縮胺Nh合物1 5) 用3-[N，N-二（2-羥乙基）胺基]丙胺，仿實施例7_⑴得 目的物。 實施例1 Μ-「3- ΓΗ . Η-二 f?!-筠 Ζ 某）防某 1 而某 1 -3 /8 · 23 (4 α )-二 揮甚窨撖粜-12-锸->8-醣胺（化合物16) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用實施例15之產物，仿實施例8-(1)得目的物，融點 1 36-1 39 ^。 元素分析値（〇37拘#2〇5 · ^2¾0 ) 計算値（％) C：71.00, Η： 10.47, Ν：4.48 實測值（％) C：70.90, H：10.26, N：4.54 -31- 本紙張A度逍用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 40375-9-- 五、發明説明（〜） 實施例1 7 -二 f2 -镡 7.某）胺某 1丙某 1-3θ .23(4« )-二 揮某齊谢里-12-烯醢防詡路鹽（化合物17) 用實施例16之產物，仿實施例14得目的物，融點195 ΐ： 〇 元素分析値（C37H64N2〇5*HCl ·5/3Η20) 計算値（％) C：65.03, H：10.08, N：4.10 實测值（％) C：65.01, Η： 9.96, N：4.19 實施例18 N-Z氬羰甲某.23(4α )-二Z齡氬甚齊谢果-12-烯-M -醣防（化合物1 8 ) 用甘胺酸乙酯鹽酸鹽，仿實施例7-⑴得目的物。 實施例19 N -羧申某β f 4 rr )-二揮基齊谢果-12 -烯-28 -臨胺 (化合物1 Q ) 用實施例18之產物，仿實胞例8-⑴得目的物，融點 1 87-1 90 Ϊ： ° 元素分析値（C32H51N05 ·4/5Η20) 計算値（96) C：70.63, Η：9.74, Ν：2.57 實测值（<%) C：70.51, H：9.38, N：2.60 實施例20 H-Z氬羰甲基.MUa )-二辉基齊谢果-12-烯-28-醢防（化合物2 0 ) 將實施例19之產物1.1克溶在17¾鹽酸乙醇40ml,加 -32- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填r^'頁) 裝- 訂 A 7 403759_^_b7_^___ 五、發明説明（〜） 熱80ΐ：2小時後，減壓蒸除乙醇，以氯仿萃取，Μ無水 硫酸鎂乾燥而濃縮，在矽膠柱層析（氯仿：甲醇= 9:1) ，得目的物，無色结晶1.1克，融點129-1321C。 元素分析値(^34^55^5 * 2/5Η2〇) 計算値（％) C：72.28, Η： 9.95, Ν：2.48 實測值（96) CI72.29, Η： 9.87, Ν：2.61 實施例21 氬糖丙某.23(4« )-二乙醮氣基齊墩果-12-铺-2 8-臨勝Mh合物21 ) 用4-睽基-正丁酸甲酯鹽酸鹽，仿實施例7-⑴得目的 物0 實施例22 H-n掰丙基)-二筠某齊墩果-12 -烯-28-藤胺（化合物22) 用實施例21之產物，仿實施例8-(1)得目的物，融點 2 03 勺。 元素分析値（C34H55NO5 ·电0) 計算値（％) C：70.92, Η： 9.98, Ν：2.43 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再f本頁) 實測值（％) CI71.14, ΗΠ0.01, Ν：2.49 實施例23 Ν-Μ-Ζ氬糖丙某)-二锊某齊墩果-12-烯-2 8 -酿胳（化合物2 3 ) 用實施例22之產物，仿實細例20得目的物，融點108-110它。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐〉 ，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 m.sa_!z_ 五、發明説明（》) 元素分析値（C36H5gN05 · 3/10H20) 計算値（〇/〇) CI73.13, H：10.16, N：2.37 實測值（％) C：72.91, ΗΠ0.14, N：2.35 實施例24 H - ( 2 -氤 7.某）3 θ . 2^( ά rt 1 -二 7,醢氬基齋谢果 _ 1 2 -烯_ 28-縮防（化合物24) 用3-胺丙腈，仿實施例7-⑴得目的物。 TLC (默克公司，Kkeselgel 60 F ，乙酸乙酯：正 己烷=1 : 1) ，Rf = 0.13。 實施例25 N-(2-慨 7.基.23Ua )-二锊某齊墩果-12 -烯-28-臨防（化合物2 5) 用實施例24之產物，得實施例8 -W得目的物。 實施例26 ><「2-(2.4-二防某-1.3.5-三胺某-6-基）乙基1-30.23 (4« )-二撣某齊谢果-12 -烯-28 -醗胺f化合物2β) 將實施·例25之產物550nig,氰胍210*g及Κ0Η 140iag懸 浮於甲基纖維素5 0b1,在125它加熱回流2小時，減壓 蒸除溶劑，在矽膠柱層析（氯仿4氯：甲醇=9:1)。所 得结晶Κ熱水洗淨，收集结晶，得目的物，無色结晶， 融點214C。 元素分析値（C35H56N603 · 3/2Η20) 計算値（0/6) C：66.11, HI9.35, N：13.22 實測值（〇/〇) C：65.91, H：9.16, N：13.12 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再本頁)

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403759_^g 誓月"曰 五、發明説明（w ~!一-一 實胞例27 N-Q申氬丙某.MUn )-二7,酼氬某喪谢果-12二 插-2S-鼸防f化合物27) 、 用3-胺丙基甲醚，仿實施例7-W得目的物。 實施例28 m -申氬丙甚)-二筠某密谢里-12 -烯-28 -縮防（化合物2 8) 用實施例27之產物，仿實施例8-0)得目的物，融酤83t! 0 元素分析値（C34H57N〇4.1/4H20) 計算値（〇/〇) C：74.48, Η.Ί0.57, N：2.55 實额值（〇/〇) C：74.49, H：10.36, N：2.,90 實施例2g 筠某（4α )-苇某齊谢果-12 -慊-28-酸苄酯 (化合物2 9 ) ， 將實施例2之產物3 . 0克溶在DMF 40m 1 ,加NaH (60S： 552η^)，^〇·〇攪拌1小時後，加苄基氯1.7克。在室 溫攪拌12小時後，加水而以乙酸乙酯萃取，Μ無水硫酸 鎂乾燥，過漶而湄縮，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：正己 烷=1:20)，得目的物3.4克。 實施例30 -Ζ氬镚田防甲醸氬甚)-节某齊掛壤-1?. -烯-28-酸苄酯 Mh合物20) 將實施例29之產物3.4克，羰基二眯唑3.0克及吡啶 _ 3 5 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .專 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 ____ 403759 _ b7 _ 五、發明説明（w ) "補月 〆. 5〇1«1在80<1：：攪拌12(^時後，加甘胺酸乙_鹽酸鹽4.3克 及4-二甲胺基吡啶3.8克，在80t：加热攪拌20小時後， 萃取而濃縮，得目的物。 實施例31 -7, Μ羝甲胳甲除氬某-MUa )-禪某喪谢果-12 -烯- 2 8 -酸 （化合物：Π ) 將實施例30之產物溶在甲醇200β1,加5S!Pd-C 500ag ，在氫大氣下攪拌24小時後，過漶而濃縮，得目的物， 融點 1 96-1 97 ^。 元素分析値（C35H55N07.1/4H20) 計算値（％) C：69.33, H：9.23, N：2.31 實測值（96) C：69.16, H：9.04, N：2.33 實施例32 3/5 - (2-申氬Z某）防甲醮氬甚)-爷某齊谢果-12 气 · -烯-28-:酸平酯\ (务，合物32) . 用2-甲氧乙胺，仿實施例30得目的物，無色结晶。 實施例33' 3 θ - (2 -申氬7,某）防甲醢氳某(4rr )-镡某害榭果-12 -烯-2 8 -酸（化合物Μ ) 用實施例32之產物，仿實施例31得目的物，無色结晶 ，融點183-184Ό (從乙酸乙酷再结晶）。 元素分析値（C34H55N06) 計算値（％) C：71.17, H：9.66, N：2.44 實測值（％) C：71.02, H：9.61, N：2.56 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） ----------Φ II (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4ϋ37· 59--- 五、發明説明（π ) 實施例34 )-糖二氬某窬撖奥-12 -铺-28 -油酸（化合物 34) 將常春配體473mg溶在吡啶10b1,加羰基二咪唑195mg ，加熱50 t：l小時後，Μ乙酸乙酯萃取而ΚΙ Η鹽酸洗淨 ,Μ無水硫酸鎂乾燥，濃縮而在矽膠柱層析（乙酸乙酯 :正己烷=1 : 5 )，得目的物4 2 3 m g ,融點2 1 4 - 2 1 5 t：。 元素分析値（C31H46〇5) 計算値（％) C:74.61, Η:9·32 實測值（％) C：74.36, H：9.05 實施例3 5 3 θ·2 3(4 α )-羰二氬某齊谢果-12-烯-28-油酸2-乙醢氣 7. _ Mh 合物 ) 用實施例1之產物，仿實施例3 4得目的物，融點 112C ° 元素分析値（C35H52O7.) 計算値·(％) c：71.89, H：8.96 實測值（％) C：71.68, H：8.86 * I 下面就本發明之代表化合物之有用性進行藥理試驗。 試驗例1 對於杭Thv-1杭體镫炎老鼠夕作用 抗Thy-Ι抗體蹵炎為由作為腎小球環間膜细胞之膜蛋 白存在之Thy-1抗原及其抗體反應而起之腎小球腎炎模 式。在此模式可見到腎小球環間膜细胞傷害及腎小球環 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •裝. 訂 線 本纸張尺度適用中國國家標準（〇泌）八4規格（210乂297公釐·) 4Q3759 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 間膜细胞增殖性病變。人之慢性腎小球腎炎殆乎K腎小 球環間膜细胞之增殖或基質之增加為主病變之增殖性醫 小球腎炎，而抗Thy-Ι抗體腎炎乃為此人增殖性醫小球 腎炎，尤其腎小球環間膜细胞增殖性腎炎之模式 ('Ishizaki 等，Acta, Pathol. Jpn.，36，1191(1986)) Ο ⑴實驗動物：老鼠 (2) 實驗材料：抗Thy-1抗體 其製作乃依前述Ishizaki之方法，即製作老鼠胸腺细 胞之佐藥懸浮液，而在兔之皮下免疫。追加2次免疫後 ,採血，所得血清予K非動化吸收操作，得抗血清（抗 Thy-Ι抗體）。 (3) 實驗方法 從老鼠尾靜脈注射一定量抗血清，Μ引起腎炎。從注 射之次日起每日一次*連鑛7日經口投予被驗藥之懸浮 液。投予開始後第8 Β解剖，摘出腎臟，Μ10%磷酸緩 衝福美林眉定後，依常法製作石蠟切片，而予Μ過碘酸 許夫染色來顯微鏡檢査。病理姐織學評價祛乃用光學顯 微鏡計數各組織標本中腎小球内细胞（腎小球環間膜细 胞）之數目。依非對t-試驗之方法作統計分析，结果如 表1 〇 - _ 3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210.X297公釐） 請先聞讀背面之注意事項再本頁) •裝- 訂 線

五、發明説明（y) 嫌諸委員明示5本案#正後"ί;·;-ι>更原實質内客 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 1 腎小 球 體 病 理組 織學 所見 被 驗 藥 投 予量 隻數 腎 小球 體内: 細胞數a (ΙΠ g/kg) 對 照 群 蒸 餾水 6 59 . 5± 3 .5 化 合 物 1 100 5 48. 2± 1 . 6# 對 照 群 蒸 餾水 6 61 . 8± 2 .2 化 合 物 2 100 5 50 . 9± 1 對 照 群 蒸 餾水 5 54 . 8± 2 .1 化 合 物 9 100 5 45 . 8± 0 對 照 群 蒸 餾水 6 53 . 0土 2 .0 化 合 物 20 100 5 48 . 1土 1 .0« a)每 個 腎 小 球 細胞 ( 腎 小 '球環 間膜 細胞 )數 平 均 值 土 標. 準 誤差 ( 正 常 動物 平均 細胞 數為 43個） 窣： P<0 .05 , : P < 0 .01c > 由 以 上 結 果 得 知。 本 發 明 化合 物具 有抗 Thy- 1抗體腎 老 鼠 之 腎 小 球 環間 膜 細 胞 增殖 抑制 作用 〇 試驗例2 , 對MRL/lpr小白鼠腎炎之作用 M RL/lpr小白鼠為由於自身免疫異常之二次增殖性腎 小球腎炎而自然發症之腎小球環腎炎模式。用此模式腎 炎施行被驗藥之10週長期經口投予試驗。 ⑴實驗動物 用購自Jackson研玮所而在日本新藥公司維持續代之 -39- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A7 B7 40S759

五、發明説明（W MRL/lpr小白鼠。 ©實驗方法 將被驗藥之懸浮液從8週齡起10週，每日1次，每週 6日口眼。投藥期間施行尿蛋白之半定量檢査（試紙法） 。投藥期間終了後，解剖摘出腎臓，而M10S：磷酸鍰衝 福美林固定後，依常法製作石蠟切片，予Μ過碘酸許夫 染色而顯微鏡檢査。病理組織評價法乃甩光學顯微鏡將 各組織標本中之腎小球依Ber den法（J. Immunology， 130, 1699-1705(1983))。將病變程度分级，按各組算 出各级之出現率（％)。用Mann Whitney之順位和檢定分 析統計上顯著性，结果如表2 , 3 。 請 先 閲 % 背 之 注

I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） A7 姻? 59_B7 五、發明説明（β) 表2蛋白尿之發現（投予10週時） 被驗藥 投予量 隻數發琨屎番白夕勖物齣 (MG/KG) - 1+ 2+ 3+ 4+ 對照群 0 12 0 0 4 1 7 化合物1 10 13 0 7 2 1 3* 化合物1 30 14 3 4 0 5 2* 陰性、1+: 30〜100mg/<H、2+: 100〜300mg/(H、 3+: 300〜1000mg/dl 、 4+: 1000mg/dl〜 :P<0.05 表3腎小球之病理組織學的所見（腎小球病變之出現率） 被驗藥 投予量 臀小球病银夕出琨案 (MG/KG) - 1 + 2+ 3 + 4+ 對照群 0 1 14 52 25 8 化合物1 10 3 29 57 Θ 2** 化合物1 30 3 25 63 9 〇** 無著變、1 + :輕度、2+:中等度、3+:高度、4+:極 高度 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ：P<0.01 -4-1 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 403759 ϋ Λ7 m_______ 五、發明説明（） 炎作 腎制 環抑 球行 小進 腎變 屬病 有織 具組 物腎 合及 化白 明蛋 發尿 本鼠 ，白 知小 0 r 果IP 結L/ 上MR 以之 由式〇 模用 用 作 制 抑 殖 增 胞法 細方 膜驗 間實 環及 球料 3小材 例腎驗 驗養實 試培Θ ，後殖 養時增 培小含 代24C 繼板清 此在上 將種養 ，播培 球胞胞 小細細 腎此噬 離將巨 單，激 法胞刺 洪細} 西膜類 依間糖 臓環多 腎球脂 之小ί 鼠腎S 老養LP 從培加 得， 後吸對 了定以 終測乃 養，性 培}活 。紫制 時晶抑 小結殖 72C 增 養色胞 培染細 而及膜 藥定間 驗固環 被胞球 及細小 }膜腎 液間之 溶環藥 之球驗 子小被 因腎0 激將度 刺，光 腎表環 照如球 對果小 之結腎 養，養 培價培 下評4 ϊ(%)表 回率 在制 抑 之 度 光 吸 之 胞 細 膜 間 環 球 小 性 活 制 抑 殖 增 胞 細 膜 間 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 被 p •a*«s 藥 用量 抑.制率 { u g / in 1 ) (% ) 化 合 物 2 10 57.9 化 合 物 5 10 72.5 化 合 物 7 3 78.1 化 合 物 9 10 43.3 化 合 物 13 3 87.4 化 合 物 14 10 44.5 化 合 物 16 3 39.7 化 合 物 20 10 40.8 化 合 物 23 10 65.5 化 合 物 26 30 66.2 p ^^^^1 tvi·— >^—^1— nn am an·—' nn - n n fti^— m ^^^^1 、νδ 由以上結果得知，本發明化合物具有培養腎小球環間 膜細胞之增殖抑制活性。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403759 A7 B7 五、發明説明（y ) 試驗例4 急袢畜件 對小白鼠經口投與被驗藥之懸浮液2克/公斤，觀察 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 般 症 狀 至 週 〇 被 驗 藥 使 用 化.合 物 1及 結 果 各 m 均 無 死 亡 例 » 也 未 見異 常 〇 製 劑 例 1 錠 劑 ί肉胞綻） 處 方 每 錠 80 m g 中 化 合 物 1 5 • 0 mg 玉 米 澱 粉 46 .6 m g 结 晶 纖 維 素 24 * 0 m g 甲 基 纖 維 素 4 .0 IB g TSB 硬 脂 酸 鎂 0 .4 m g 將 以 上 混 合 粉 末 打 錠 成 形 作 成內 服 錠。 製 劑 例 2 錠 劑 f囟腩錠） 處 方 •每 錠 80 mg 中 化 合 物 2 5 • 0 m g 玉 米 澱 粉 46 .6 n g 结 晶 纖 維 素 24 .0 is g 甲 基 缴 維 素 4 .0 a g 硬 脂 酸 鎂 0 * 4i&g 將 >λ 上 混 合 粉 末 打 錠 成 形 作 成内 服 錠0 1〕---------裝 — Γ (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 -線， 0 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403759五、發明説明（p) A7 B7 製劑例3 錠劑（内服錠） 處方每錠80mg中 化合物9 玉米澱粉 结晶缴維素 甲基纖維素 硬脂酸鎂 5.0 m g 46.6 m g 2 4 . 0 m g 4 * 0 hi g 0 * 4 m g 將以上混合粉末打錠成形作成内服錠。 產業上之利用可能性 如上所述，本發明化合物具有優異之腎小球環間膜细 胞增殖抑制作用，對動物腎小有效，且毒性低，可用Μ 治療腎炎。 請 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. iiRs-sit^瘡r質内容 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A8 B8 C8 443W,,9-^---— 、申請專利範圍 第84 106754號「三β烯衍生物及醫藥組成物」專利案 (86年4月1日修正） 巧申請專利範圍： 1. 一種腎炎治療用醫藥組成物，内含有效成分為如下式 [1]常春配體衍生物或其藥學容許鹽或這些之媒合物 R2-〇

   ,〇 式中R1為①OR11或②NR11 R 12而R 11及R 12可相同或相 異，各為①Η ，②可有取代基之直或分枝狀Ci - 7 烷基，在Ru , R 12中取&基可相同或相異，各為① OR13,② 0C0R13,③ C00R13 ,④ NRl3R“，或⑤可有 . f 、 +'Γ ίΤ、 1〜2個胺基取代之含1〜3個Ν雜原子之丨5或$員 芳族雜環基，而R13 , R14可相同或相異，各為①Η ， 或③可有羥基取代之Ci - 7烷基> R2 , R3 各為 H。 > .如申請專利範圍第1項之腎炎治療用醫藥組成物，其 中R1為羥基，醯氧烷氧基，羥烷氧基，二（羥烷基） 胺烷氧基，（烷氧烷基）胺基，（二烷胺烷基）胺基， [二（羥烷基）胺基]烷胺基，（烷氧羰烷基）胺基，或（ 二胺取代三畊基）烷胺基，R2為H, R3為Η 。 -1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   iiRs-sit^瘡r質内容 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A8 B8 C8 443W,,9-^---— 、申請專利範圍 第84 106754號「三β烯衍生物及醫藥組成物」專利案 (86年4月1日修正） 巧申請專利範圍： 1. 一種腎炎治療用醫藥組成物，内含有效成分為如下式 [1]常春配體衍生物或其藥學容許鹽或這些之媒合物 R2-〇

   ,〇 式中R1為①OR11或②NR11 R 12而R 11及R 12可相同或相 異，各為①Η ，②可有取代基之直或分枝狀Ci - 7 烷基，在Ru , R 12中取&基可相同或相異，各為① OR13,② 0C0R13,③ C00R13 ,④ NRl3R“，或⑤可有 . f 、 +'Γ ίΤ、 1〜2個胺基取代之含1〜3個Ν雜原子之丨5或$員 芳族雜環基，而R13 , R14可相同或相異，各為①Η ， 或③可有羥基取代之Ci - 7烷基> R2 , R3 各為 H。 > .如申請專利範圍第1項之腎炎治療用醫藥組成物，其 中R1為羥基，醯氧烷氧基，羥烷氧基，二（羥烷基） 胺烷氧基，（烷氧烷基）胺基，（二烷胺烷基）胺基， [二（羥烷基）胺基]烷胺基，（烷氧羰烷基）胺基，或（ 二胺取代三畊基）烷胺基，R2為H, R3為Η 。 -1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8403759 ?8 D8々、申請專利範圍 3. 如申請專利範圍第1項之腎炎治療用醫藥組成物，其 中R1為①經基，②乙醯氧乙氣基，③2-羥乙氧基， @3-[N, N-二（2-羥乙基）胺基]丙氧基，⑮N-(2-甲氧 乙基）胺基，⑤N-[2-(N,H-(二乙胺基）乙基）]胺基， ⑦Ν-[3-(Ν,Ν-二（2-羥乙基）胺基）丙基]胺基，⑬Ν-(乙 氧羰甲基）胺基，ΘΝ-[3-(乙氧羰基）‘丙基]胺基，或 ⑱Ν-[2-(2, 4-二胺基-1,3, 5-三畊-6-基）乙基]胺基， R2 為 ϋ, R3 為 H 〇 4. 如申請專利範圍第卜3項之腎炎治療用醫藥組成物， 其中腎炎為慢性腎小體腎炎。 5. 如申請專利範圍第1-3項之腎炎治療用醫藥組成物， 其中腎炎為增殖性醫小體腎炎。 6. —種如申請專利範圍第1項之常春配體衍生物及其藥 學容許鹽及這些之媒合物’，Me Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   Me "CH20-R3 式中R1為①OR 11或②HR 11 R 12而R11及R12可相同或相 異，各為①Η ,②可有取代基之直或分枝狀Ci - 7 烷基，在R11 , R12中取代基可相同或相異，各為 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 403759 ?8s D8 六、申請專利範圍 ① 0R13 ,② 0C0R13 ,② C00R13 ,④ NR13 R14 ,或⑤可 有1〜2個胺基取代之含1〜3個N雜原子之5或6 員芳族雜環基，而R13, R 14可相同或相異，各為①Η , 或②可有羥基取代之Ci - 7烷基，R2 ,R3各為Η,. 但下列情形除外： R1為羥基或甲氧基，R2為Η ，R3為Η 。 7. 如申請專利範圍第6項之常春配體衍生物及其藥學容 許鹽及這些之媒合物，其中R1為醯氧烷氧基，羥烷 氧基，二（羥烷基）胺烷氧基，（烷氧烷基）胺基，（二 烷胺烷基）胺基，[二（羥烷基）胺基]烷胺基，（烷氧玻 烷基）胺基，或（二胺取代三哄基）烷胺基，R2為Η， R3 為 Η 〇 8. 如申請專利範圍第6項之常春配體衍生物及其藥學容 許鹽及這些之媒合物，其中R1為①乙醯氧乙氣基，② 2-羥乙氣基，③3-[Ν, Η-二（2-羥乙基）胺基]丙氧基， @Ν-(2-甲氧乙基）胺基，⑮Ν-[2-(Ν,Ν-(二乙胺基）乙 基）]胺基，◎N-U-dN-二（2-羥乙基）胺基丙基]胺 基，©N-(乙氧羰甲基）胺基，<8>N-[3-(乙氧羰基）丙 基]胺基，或⑨K -[2-(2,4-二胺基-1,¾，5-三畊-6-基） 乙基]胺基，R2為H, R3為H。 -3- 本紙張；適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I _ I n I _ n I . , . i n I . . , . . ... _______ . 訂---