HUT76333A - Triterpene derivative and medicinal composition - Google Patents

Description

R¹ jelentése -OR¹¹ vagy NR¹¹R¹² - ahol R¹¹ és R¹² ugyanazon vagy különböző csoportokat jelenthet és hidrogénatom, szubsztituálható alkil-, szubsztituálható cikloalkil-, szubsztituálható alkenil-, szubsztituálható alkinil-, szubsztituálható aril- vagy szubsztituálható hetero-aromás csoport lehet,

R² és R³ jelentése ugyanazon vagy különböző csoportokat jelenthet és jelentésük hidrogénatom, szubsztituálható alkil-, szubsztituálható ciklo-alkil-, szubsztituálható alkenil-, szubsztituálható alkinil-, szubsztituálható acil-, szubsztituálható mono-alkil-karbomoil-, szubsztituálható dialkil-karbamoil- vagy szubsztituálható alkoxi-karbonii-csoport, továbbá R² és R³ közösen egy karbonilcsoportot jelenthet.

A találmány szerinti gyógyászati kompozíciók nefritis /vesegyulladás/ gyógyítására alkalmasak.

• · · · · • · ······ ··«··

Dr. Asbóth ·*ά£ ΒΚ23- Dr. Kátai ·Μ ÜGYVÉDI RS SZABADALMI IRODA l|F 1535 Budapest, PC: 901.

TRITERPÉN-SZÁRMAZÉKOK ÉS EZEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK

Bejelentő: Nippon Shinyaku Co., Ltd, Kyoto, Japán

Feltalálók: Tadaaki Ohgi, Shiga

Hiroto Yoshifusa, Osaka Kazushisa Kandori, Kyoto

Japán

A bejelentés napja: 1996. 18.

Elsőbbsége: 1994.o6.24. Japán [Hei-6/142 7o8j

PCT-adatok: 1995.06.22. Japán PCT/JP 95/o1249

X-...... z. , u _; ρ - v,. ... .v η Μ V /

-2A találmány tárgya új hederagenin-származékok. ezek gyógyászatilag elfogadható sói és ezek szolvátjai, melyek értékes gyógyászati hatást mutatnak.

A találmány szerinti vegyületek a mezangiális sejt proliferációjának /sarjadzásának/aktivitását gátolják és mint ilyenek, vesegyulladások kezelésére alkalmasak.

A vesegyulladásokat - a károsodás elhelyezkedésétől függően - különböző csoportokba lehet sorolni, igy például vannak glomerulusos- intersticiális /szövetek közötti/ vagy pyelo /vesemedence/-gyulladások. Mindezek közül legjellegzetesebb a glomerulusos-gyulladás, amelynél a glomerulus-köteg a megtámadott terület. Manapság vesegyulladáson /nefritis/ ú.n. glomerulonefritist értenek /lásd: Medical Dictionary, 1sted., 57o, 1987/.

Hisztopatológiai adatok szerint az emberi glomerulonefritis a leggyakoribb vesegyulladás-fajta és ebben előre megítélhető szerepet játszik a mezangiális sejtek szaporodása és a mezangiális sejtek által létrehozott mátrix túltengése /hiperplaziája/. Ezek a mátrixok az ú.n. mezangiális mátrixok. Ezeket szinte minden vesegyulladásnál megtalálták, beleértve az IgA nefropátiát, a membrános sarjadzó glumerulonefritist és a lupus nefritist is. /lásd: lida: Kidney and Dialysis, 35. 5o5-5o9, 1993/. A mezangiális sejtek sarjadzása és a mezangiális mátrix gyorsuló termelődése aztán egy további állapotba, az ú.n. glomerulo-szklerózisba megy át. Ennél fogva minden olyan vegyület, amely gátolja a mezangiális sejtek burjánzását és a mezangiális mátrixok kifejlődését, jelentős terápiás értéket képvisel a vesegyulladás gyógyításában.

A vesegyulladásban a mezangiális sejtek burjánzása kétféle folyamattal mehet végbe. A folyamat első felében a trombociták és az infiltráló sejtek vesznek részt. így a glomeruluson az immunológiai mechanizmus in situ létrehozza az immun-komplexek elmozdulását, beindul a komplementek és a trombociták aktivációja, valamint a makrofágok beszivárgása és létrejön a neutrophilia, azaz a neutrofil leukociták kóros megszaporodása a vérben. Ezek a sejtek /a leukociták/ felszabadítanak egy sereg

-3olyan tényezőt, amelyek aktiválják a mezangiális sejteket és elősegítik azok burjánzását

A folyamat második lépésében a mezangiális sejtek önmagukkal is asszociációba lépnek. Ilyen módon az aktivált mezangiális sejtek újabb faktorokat szabadítanak fel, és a szomszédos mezangiális sejtek még aktívabbá válnak. Az ilyen módon aktivált mezangiális sejtek és proliferátumok egy egész komplex rendszert hoznak létre, a folyamatok felgyorsulását és többszöröződését okozva.

A fentiek következtében, amikor a glomerulonefritis kezelését végezzük, elképzelhetetlen, hogy a mezangiális sejtek burjánzását eredményesen gátolni tudjuk anélkül, hogy a fent említett folyamat első felét, tehát a trombociták és komplementek képződését ne gátolnánk. Tény, hogy vannak adatok arról, miszerint egy antitrombotikum önmagában való adagolása terápiásán enyhe hatást eredményezett humán vesegyulladás aktív fázisában /lásd: Dohi és munkatársai: Clinics All-round, 38, 865-870, 1989/.

Ismert, hogy a növényi származású természetes anyagok körében jónéhányan antinefritikus hatást mutatnak. Igy például a pentaciklikus terpén-származékok vesegyulladás és más betegségek gyógyításában való alkalmazásáról az S 61-37749 sz. japán közrebocsátási irat számol be /egy oleanen-származék esetében/, valamint az S 61-85344 sz. japán közrebocsátási irat egy oleanen-származékot, a H2-73o12 sz. japán közrebocsátási irat egy brionolsav-származékot, a H4-29o846 sz. japán közrebocsátási irat egy másik brionolsav-származékot, az S61-43141 sz. japán közrebocsátási irat egy lupan-származékot ismertet.

Azonban sehol nem található olyan kísérleti adat az ilyen vegyületek nefritisben való hatékonyságáról, amely hasznosságukat tényszerűen igazolná és olyan utalás sem, amely ezen vegyületek mezangiális sejtburjázását gátló hatásáról szólna.

A hederagenin /3 béta, 23-dihidroxi-olenean-12-en-28-olsav/ - jelen találmány értelmében - egy pentaciklusos triterpén-származék, amely természetes forrásból, mint

V

-4például Sapindus mukorossi, Hedera rhombea, Hedera helix, Fatsia japonica, és másokból kinyerhető.

A hederageninről ismert, hogy hipotenziv, görcsoldó hatású. /Ann. Pharm. Fr., 3o, 555, 1972/, hajnövekedés-serkentő, bőröregedést gátló /2 669 225 sz. francia szabadalmi leírás/, gombaellenes /Ann. Pharm. Fr., 38. 545 198οξ gyulladásgátló /Chem. Pharm. Bull., 28, 1183, 198o/, reumaellenes /Rastit. Resur. 28, 1o3 1992/, ulcus ellenes, antiallergiás /Proc. Asian. Symp. Med. Plants spices, 4th meeting Date 198o, Volume 1, 59/, napfényvédő /H1-42411 sz. japán közrebocsátásí irat/, dezodoráns, hiperhidrolizis-inhibitor /2 541 895 sz. francia szabadalmi leírás/ és más hatású is lehet, de az nem ismert, hogy a vegyület alkalmas nefritis kezelésére.

A következőkben felsorolt hederagenin-származékok /1-15-ig/ ismertek, de nem ismert, vajon hasznosak-e a nefritis vagy más betegségek gyógyításában:

1/ 3 beta-hidroxi-23/4 alfa/-acetoxi-olean-12-en-28-olsav/Chem. Pharm. Bull.,/1976/,

24/6/, 1314/.

2/ 3 beta-hidroxi-23/4 alfa/-metoxi-olean-12-en-28-olsav/Chem. Pharm. Bull., /1976/, 24/5/, 1o21/.

3/ 3 béta, 23/4 alfa/-diacetoxi-olean-12-en-28-olsav /J.Chem. Soc., Chem. Commun., /1983/, /17/,939/.

4/ 3 béta,23 IA alfa/-dibenzoiloxi-olean-12-en-28-olsav /Bull. Soc. Roy. Sci. Liege, /1973/, 42/5-6/, 245/.

5/ 3 béta,23 /4 alfa/-diformiloxi-olean-12-en-28-olsav /CAS, Registry No. = 6o55-17-o/. 6/ Metil -3 béta,23 /4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en-28-oat /J.Chem. Soc., Chem. Commun., /1981/, /21/, 1136/.

• ·

-57/ Metil -3 beta-hidroxi-23 /4 alfa/-acetoxi-olean-12-en-28-oat /Phytochemistry, /1984/, 23/3/, 615/.

8/ Metil -3 beta-hidroxi-23 /4 alfa/-metoxi-olean-12-en-28-oat /Chem. Pharm. Bull., /1979/, 27/10/, 2388/.

9/ Metil -3 beta-acetoxi-23 /4 alfa/-hidroxi-olean-12-en-28-oat /Tetrahedron, /1993/, 49/33,/7193/.

1o/ Metil -3 beta-benzoiloxi-23 /4 alfa/-hidroxi-olean-12-en-8-oat

Tetrahedron, /1993/, 49/33/, 7193/.

11/ Metil -3 beta-metoxi-23 /4 alfa/-hidroxi-olean-12-en-28-oat /Chem. Pharm. Bull., /1982/, 3o/9/, 334o/.

12/ Metil -3 béta,23 /4 alfa/-diacetoxi-olean-12-en-28-oat

Chem. Pharm. Bull., /1982/, 3o/9/, 334c/.

13/ Metil -3 beta-acetoxi-23 /4 alfa/-metoxi-olean-12-en-28-oat /Chem. Pharm. Bull., /1972/, 2o/9/, 1935/.

14/ Metil -3 béta,23 /4 alfa/-dibenzoiloxi-olean-12-en-28-oat /Bull. Soc. Roy. Sci. Liege, /1973/, 42/5-6/, 245/.

15/ Metil -3 béta,23 /4 alfa/-dimetoxi-olean-12-en-28-oat /Indián J. Chem., Sect. Β. /199ο/, 29B/5/, 425/.

A fentiekből nyilvánvaló, hogy minden olyan vegyület, amely mezangiális sejtnövekedési inhibitor-aktivitást mutat, kitűnő terápiás anyag lehet a vesegyulladás kezelésében. Jelen találmány feltalálói ilyen típusú vegyületek kutatását és vizsgálatát végezték el.

A feltalálók eredményként azt találták, hogy a hederagenin-vegyületek egy speciális csoportja kitűnő mezangiális sejtnövekedést gátló aktivitást mutat, mely vegyületcsoport egyben jelen találmány tárgya.

-6Jelen találmány tárgya tehát egy gyógyászati készítmény, amely a vesegyulladás terápiájára szolgál, amelynek hatóanyaga egy hederagenin-származék,amely az [I] képletnek felel meg, továbbá ennek gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai, melyek egyben új vegyületek.

Az [I] képletű vegyület esetében R¹ jelentése -OR¹¹ vagy -NR¹¹R¹², ahol R¹¹ és R¹² jelentése ugyanazon vagy különböző lehet, és amely (1) hidrogénatomot, (2) szubsztituálható alkil-csoportot jelent, (3) szubsztituálható ciklo-alkilcsoportot jelent, (4) szubsztituálható alkenil-csoportot jelent, (5) szubsztituálható alkinil-csoportot jelent, (6) szubsztituálható aril-csoportot jelent, vagy (7) egy szubsztituálható hetero-aromás csoportot jelent, R² és R³ jelentése ugyanazon vagy különböző lehet, és külön-külön (1) hidrogénatomot, (2) szubsztituálható alkil-csoportot, (3) szubsztituálható cikloalkilcsoportot, (4) szubsztituálható alkenil-csoportot, (5) szubsztituálható alkinilcsoportot, (6) szubsztituálható acil-csoportot, (7) szubsztituálható monoalkil-karbamoilcsoportot, (8) szubsztituálható dialkil-karbamoil-csoportot vagy (9) szubsztituálható alkoxi-karbonil-csoportot jelent vagy R² és R³ együttesen egy karbonil-csoportot jelent.

R¹¹, R¹², R² és R³ szubsztituensei ugyanazok és különbözők lehetnek, és az alábbi csoportból választhatók:

(1) halogénatom, (2) -OR¹³, (3) -OCOR¹³, (4) -COOR¹³, (5) ciano, (6) -NR ¹³R¹⁴, (7) ciklo-alkil, (8) halogénatommal, alkil-csoporttal, hidroxil-csoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált aril-csopcrt és (9) halogénatommal, alkil-csoporttal, hidroxilcsoporttal vagy amino-csoporttal szubsztituálható hetero-aromás csoport.

R¹³ és R¹⁴ jelentése ugyanazon vagy különböző és jelenthet (1) hidrogénatomot, vagy (2) hidroxil-csoporttal, alkoxi-csoporttal, amino-csoporttal, monoalkilaminocsoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal helyettesíthető alkil-csoportot.

Az [I] képletű hederagenin-származékok között az a vegyület, ahol R¹ jelentése hidroxil-csoport, R² jelentése hidrogénatom, R³ jelentése hidrogénatom, egy ismert

-7természetes forrásból származó anyag, amelyet hederageninnek hívunk, és amely kémiai szerkezetében eltér a fentemlitett pentaciklikus-triterpén-származékoktól, amelyek nephritis kezelésére alkalmasak. Például az olean-12-en-3 béta, 22 béta, 23(4 beta)-triol esetében, amely az S61-37749 számú japán közzétételü iratban van leírva, a 22-es helyzetben egy hidroxil-csoport szerepel és a 23-as helyzetben szintén hidroxilcsoportot tartalmaz, amely beta-térállású, valamint a 28-as pozícióban metil-csoportot tartalmaz. A hederagenin esetében azonban a 22-es pozíció nincsen szubsztituálva, továbbá a 23-as pozícióban a hidroxil-csoport alfa-térállású, és a 28-as helyzetben karboxil-csoportot tartalmaz. Igy a két kémiai szerkezet közötti különbségek nyilvánvalóak.

Miközben a hederagenin ismert módon különböző fiziológiai hatással rendelkezik, az nem volt ismert, hogy a találmány szerinti vegyület-csoport vesegyulladás kezelésére alkalmas.

Az (I) képletű hederagenin-származékok, kivéve a következő (1) - (5) közötti eseteket, új vegyületek, és nincsenek leírva a szakirodalomban, (1) R¹ jelentése hidroxil- vagy metoxi-csoport, R² jelentése hidrogénatom és R^{3 4 5} jelentése hidrogénatom, acetil-csoport vagy metil-csoport, (2) R¹ jelentése hidroxil-csoport és mind R², mind R³ jelentése formil-, acetil-, vagy benzoi l-csoport.

(3) R¹ jelentése metoxi-csoport, R² jelentése acetil-csoport és R³ hidrogénatom, acetil- vagy metil-csoport.

(4) R¹ jelentése metoxi-csoport, R² jelentése benzoil-csoport és R³ hidrogénatomot vagy benzoi l-csoportot jelent.

(5) R¹ jelentése metoxi-csoport, R² jelentése metil-csoport és R³ hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent.

-8Jelen találmány azon a felismerésen alapul,hogy az [I] képletű vegyületek mezangiális sejtszaporulat-gátló hatásúak, és mint ilyenek, vesegyulladás kezelésére alkalmasak.

Jelen találmányi leírásban használt általánosabb kémiai kifejezéseken az alábbiakat értjük;

“Alkil” csoporton egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot értünk, beleértve metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sec-butil, terc-butil, n-pentii, izo-pentil, n-hexil, izo-hexil, n-heptil, izo-heptil és más csoportot. Különösen előnyösen használhatók az egyenes szénláncú csoportok közül az 1-3 szénatom-számú alkil-csoportok, mint például a metil, etil, és n-propil csoport.

“Cikloalkil” csoporton olyan 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoportot értünk, mint például a ciklo-propil, ciklo-butil, ciklo-pentil, ciklo-hexil, ciklo-heptil és más csoportok.

“Alkenil jelentése egy egyenes láncú vagy elágazó szénláncú 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-csoport, mint például vinil, 1-propenil, izo-propenil, allil, 1-butenil, 3butenil, 1-pentenil, 4-pentenil, 1-hexenil, 5-hexenil, 1-heptenil, 6-heptenil és mások.

“Alkinil” jelentése egy olyan egyenes vagy elágazó szénláncú 2-7 szénatomot tartalmazó alkinil-csoport, mint például az etinil, 1 -propinil, 2-propinil, 1-butinil, 3-butinil, 1 -pentinil, 4-pentinil, 1 -hexinil, 5-hexinil, 1-heptinil, 6-heptinil és mások.

“Arii” jelentése egy olyan 6-1 o szénatomot tartalmazó aril-csoport, mint például a fenil, 1-naftil, 2-naftil és mások.

“Hetero-aromás csoporton” olyan 5 vagy 6 szénatomszámú aromás csoportot értünk, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, heteroatomként nitrogén, oxigén vagy kénatom szerepel, beleértve az 1 -pirrolil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 2-furanil, 3-furanil, 2-tienil,

3-tienil, 2-oxazolil, 2-tiazolil, 1 H-1,2,4-triazol-1 -il, 1 H-tetrazol-5-il, 2-piridil, 3-píridil, 4piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 2-pirazinil, 1,3,5-triazin-2-il és mások.

“Halogén” jelentése fluor-, klór-, bróm,- és jódatom.

-9“Acil” jelentése “alkil-karbonil” és “aril-karbonil”. Az “alkil-karbonil” csoport alkilrészében az alkil-csoport jelentése a fentiekben használt. Az “aril-karbonil” csoport arilrészében az aril jelentése a fentiekben használt. “Acil” különösen jelenthet acetil, propionil, butiril, izo-butiril, benzoil, 1 -naftoil, 2-naftoil és másokat.

Az „alkoxi-”, „alkoxi-karbonil-”, „alkoxi-karbonil-”, „monoalkil-karbamoil-” és „dialkilkarbamoil”- kifejezésekben használt alkil-csoport jelentése a fentiekben definiált.

Az [I] általános képletben meghatározott találmány szerinti vegyületek közül legelőnyösebbek az /1/-/5/ csoportba tartozók, az alábbi szubsztituens jelentések szerint:

rt / vegyületek - ahol R¹ jelentése hidroxil-, aciloxi-alkoxi-, fenil-alkoxi- alkoxi-alkoxi-, hidroxil-alkoxi-, halo-alkoxidi/hidroxi-alkil/— amino-alkoxi-, /alkoxi-alkil/-amino, halogén-szubsztituált fenil-amino, /dialkil-amino-alkil/-amino, [di/hidroxi-alkil/amino-alkil]-amino, /karboxi-alkil/-amino/alkoxi-karbonil-alkil/-amino-, /ciano-alkil/amino-, vagy di-amino-szubsztituált triazinilalkil-amino -csoport, valamint R² és R³ jelentése hidrogénatom.

/2/ vegyületek - ahol R¹ jelentése hidroxil-, /alkoxi-alkil/-amino-, halogén-szubsztituált fenil-amino-, /dialkilamino-alkil/-amino-, [di-/hidroxi-alkil/-amino-alkil]-amino, /alkoxi-karbonil-alkil/-aminovagy /ciano-alkil/-amino-csoport, valamint R² és R³ jelentése acetoxi-csoport, /3/ vegyületek - ahol R¹ jelentése fenil-alkoxi-, R² hidroxil-, /alkoxi-karbonil-alkil/karbamoil- vagy /alkoxi-alkil/-karbamoil-csoportot és R³ fenil-alkil-csoportot jelent,

- 1ο /4/ vegyületek - ahol R¹ hidroxilcsoportot, R² /alkoxi-karbonil-alkil/-karbamoil- vagy /alkoxi-alkil/-karbamoil-csoportot és R³ hidrogénatomot jelent, /5/ vegyületek - ahol R¹ jelentése hidroxil- vagy aciloxi-alkoxi-csoport, R² és R³ pedig együttesen egy karbonil-csoportot jelent.

Az [I] általános képletben meghatározott találmány szerinti vegyületek körében előnyösnek bizonyultak nefritis /vesegyulladás/ gyógyításában az alábbi típusok; ahol R¹ jelentése hidroxil-, /alkoxi-alkil/-amino-, vagy aciloxi-alkoxi-csoport, R² és R³ pedig hidrogénatomot jelent.

Az [I] általános képletben meghatározott vegyületek köréből különösen előnyösnek bizonyultak nefritis gyógyítására azok a vegyületek, ahol R¹ jelentése hidroxil-, 2metoxi-etilamino- vagy 2-acetoxi-etoxi-csoport, R² és R³ pedig hidrogénatomot jelent.

A kiindulási anyagként használt hederagenint az alábbi módszerrel lehet előállítani;

Sapindus mukorossi Gaertn. növényt száritottan vagy zúzott és szárított állapotban forró oldószeres extrakciónak vetjük alá. Oldószerként vizet, alkoholt /mely lehet metanol, etanol, izopropanol és mások/ vagy vizes alkoholt használhatunk. A kezelést 5o C° és 8o C° közötti hőmérsékleten 1-4 órán keresztül végezzük, majd az extraktumot csökkentett nyomáson betöményitjük, mégpedig nem magasabb hőmérsékleten, mint 6o C°.

A fenti módon kapott tömény extraktumhoz ásványi sav /igy előnyösen sósav, kénsav vagy salétromsav/ 1-5 %-os alkoholos oldatát adjuk. Alkoholként előnyösen metanolt, etanolt, izopropanolt és másokat használhatunk. A kapott elegyet 1-3 órán keresztül hidrolízis céljából refluxáljuk. A hidrolízis befejeződése után a reakcióelegyet pH = 6-7 értékre állítjuk lúg adagolásával. Lúgként kálium- vagy nátrium-hidroxidot és másokat használhatunk. A kapott alkoholos oldatot melegen aktív-szén hozzáadásával • ·

-11 tisztítjuk. A hederagenint az alkoholos oldat csökkentett nyomáson való bepárlásával lehet kinyerni. Az igy kapott hederagenint megfelelő oldószer /például acetonitril, etanol vagy mások/ segítségével mossuk, átkristályositjuk vagy oszlop-, illetve vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk.

A hederagenin 3 funkciós csoporttal rendelkezik, nevezetesen egy karboxi- és két hidroxil-csoportja van. Hederageninből kiindulva a kívánt [I] általános képletű hederagenin-származékokat ezen funkciós csoportok eltérő reaktivitása révén állíthatjuk elő.

A következőkben ezeket a legfontosabb reakciótipusokat mutatjuk be:

Hederageninből kiindulva /ahol az [I] képletben R¹ hidroxil-, R² és R³ hidrogénatomot jelent/ 28-as helyzetben szubsztituált származékokat /tehát ahol R¹ nem jelenthet hidroxil-csoportot, R² és R³ pedig hidrogénatom/ lehet előállítani az „A./ Karboxil-csoport reakciói” /lásd később/ segítségével.

Az igy kapott 28-helyettesitett származékokból kiindulva különböző 23- és 28helyettesitett származékokat/tehát ahol R¹ nem jelenthet hidroxil-csoportot, R² viszont hidrogénatom, de R³ nem jelenthet hidrogénatomot/ kaphatunk a „Β./23-as helyzetű hidroxil-csoport reakciói” segítségével.

Az igy kapott 23- és 28-helyettesitett származékokból kiindulva különböző 3 béta-, 23- és 28-helyettesitett származékokat /tehát ahol R¹ nem jelenthet hidroxil-csoportot, R² és R³ pedig nem lehet hidrogénatom/ kaphatunk a „C./ 3 beta-helyzetü hidroxilcsoporton végzett reakciók” segítségével.

Az olyan 28-helyettesitett származékokból kiindulva, amelyek a 28-helyzetben védő-csoportot tartalmaznak, különböző 23-helyettesitett származékokat /tehát ahol R¹ jelentése hidroxil-csoport, R² jelentése hidrogénatom, de R³ nem jelenthet • « • ··

-12hidrogénatomot/ kaphatunk, ha a „B./ 23-as helyzetű hidroxil-csoport reakciói” elvégzése után a 28-as pozícióban lévő védőcsoportot eltávolítjuk.

Ha olyan vegyületekből indulunk ki, amelyek mind a 23-, mind a 28-as helyzetben védőcsoportot tartalmaznak, ezeket a származékokat a „C./ 3 beta-térállású hidroxilcsoport reakciói” segítségével 3 beta-származékká /tehát ahol R¹ hidroxil-csoportot jelent, de R² nem jelenthet hidrogénatomot, viszont R³ jelentése hidrogénatom/ alakíthatjuk, majd a 23- és 28-helyzetben lévő védőcsoportok eltávolítása után 3 béta-, 23- és 28-helyettesitett vegyületeket képezhetünk.

Ha olyan vegyületekből indulunk ki, amelyek 23- és 28-helyettesitett származékok, de csak a 28-as helyzetben tartalmaznak védőcsoportot, 3 béta- és 23-helyettesitett származékokká /tehát ahol R¹ jelentése hidroxil-csoport, de sem R² , sem R³ nem jelenthet hidrogénatomot/ alakíthatjuk a „C./ 3 beta-helyzetü hidroxil-csoport reakciói” segítségével, a 28-as helyzetű védőcsoport eltávolítása révén.

Ha olyan vegyületekből indulunk ki, amelyek 23- és 28-helyettesitett származékok, de csak a 23-as helyzetben tartalmaznak védőcsoportot, 3 béta- és 28-helyettesitett származékokká /tehát ahol R¹ nem jelenthet hidroxil-csoportot, R² pedig nem jelenthet hidrogénatomot, de R³ jelentése hidrogénatom/ alakíthatjuk a „C./ 3 beta-helyzetü hidroxil-csoport reakciói” segítségével, a 23-as helyzetű védőcsoport eltávolítása révén.

Amennyiben hederageninből /ahol R¹ jelentése hidroxil-csoport, R² és R³ pedig hidrogénatom/ indulunk ki, 3 béta- és 23-helyettesitett származékokat állíthatunk elő a . DJ 3 béta- és 23-helyzetü dihidroxil-csoporton végzett reakciók” segítségével.

Amennyiben 28-helyettesitett származékokból indulunk ki /tehát ahol R¹ nem jelenthet hidroxil-csoportot, R² és R³ pedig hidrogénatom/, akkor a „DJ 3 béta- és 23 * · · · ··' »» 4 * · · · · • · * 9999 »

-13-helyzetü dihidroxil-csoportokon végzett reakciók” révén 3 béta-, 23- és 28-helyettesitett származékokat /tehát R¹ nem jelenthet hidroxil-csoportot, R² és R³ pedig nem jelenthet hidrogénatomot/ kaphatunk.

A fentemlitett négy reakciótipust mutatjuk be most, részletesen:

„A./ Karboxil-csoport reakciói”” /lásd 1-4. reakcióvázlat/

Az 1. reakcióvázlatban a szubsztituensek jelentése az alábbi:

R² és R³ jelentését már korábban definiáltuk, R¹¹° jelentése a korábban definiált R¹¹, azzal az eltéréssel, hogy nem jelenthet hidrogénatomot, X jelentése lehasitható csoport, mint például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- és jód, vagy alkil-szulfoxi-csoport, előnyösen metán-szulfoxi-csoport, vagy aril-szulfoxi-csoport, előnyösen toluol-szulfoxicsoport.

Az 1. reakcióvázlat szerint tehát egy [3] jelű karbonsavat egy [4] jelű vegyülettel reagáltatva kapjuk az [5] jelű észter-származékot. Általában ezt a reakciót úgy végezzük el, hogy oldószer nélkül vagy egy aprotikus oldószer /poláris oldószer, mint például acetonitril, dimetil-formamid és mások/ vagy éter-tipusú oldószer, mint például tetrahidrofurán, dietiléter és mások, vagy halogénezett szénhidrogén, mint például kloroform, diklór-metán és mások, szénhidrogén-tipusú oldószer, mint például benzol, toluol, n-hexán és mások vagy a fent felsorolt oldószerek keveréke közegben egy bázis /mint például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, káliumhidrogén-karbonát, piridin, 4-dimetil-amino-piridin, trietil-amin, nátrium-hidrid és mások/ jelenlétében -2o C° és 1oo C° közötti hőmérsékleten vezetjük a reakciót. A reakció időtartama a [3] jelű és [4] jelű reakciópartnerek jellegétől és a reakció hőmérsékletétől függ, de általában 3o perctől 24 óráig terjedhet.

Kedvező mólaránynak az bizonyult, amikor a [4] jelű vegyület [3] jelű vegyülethez viszonyított aránya 1:1-1,2-höz.

-14Ugyancsak a karboxil-csoporton végzett reakciót mutat be a 2. reakcióvázlat. Itt az R² és R³ jelentése már korábban definiált, R¹¹¹ pedig egy szubsztituálatlan alkilcsoportot jelent.

Mint a 2. reakcióvázlatban látható, egy [3] jelű karbonsavat egy O-alkilező reagenssel reagáltatva egy [5] jelű észter-származékot kaphatunk. Az O-alkilező reagensek körébe tartozhatnak diazo-alkánok /mint például diazo-metán, diazo-etán és mások/, trimetil-szilil-diazo-metán és orto-észterei /mint például etil-orto-formiátja, etilorto-acetátja és mások/ és egyebek. Ezt a reakciót oldószer nélkül vagy aprotikus oldószerben /lásd az előzőekben említett oldószereket/ végezhetjük el. A reakció hőmérséklete az O-alkiiező reagens természetétől függ. Igy a -2o C° és 3o C° közötti hőmérséklet-tartomány a diazo-alkánoknak és a trimetil-szilil-diazometánnak kedvező, míg a magasabb /1oo C°és 2oo C° közötti/ hőmérséklet-tartomány az orto-észtereknek előnyös. A reakció időtartama a [3] jelű vegyület és az O-alkilező reagens jellegétől, valamint a reakció hőmérsékletétől függ, általában 1 perctől 24 óráig terjedhet. Az 0alkilező reagens [3] jelű vegyülethez viszonyított mólaránya előnyösen 1:1-1,2 lehet.

Egy további karboxi l-csoporton végzett reakciót mutat be a 3. reakcióvázlat. Itt az R², R³ és R¹¹° jelentését korábban már definiáltuk, Y jelentése hidroxil-csoport vagy egy leszakadó-csoport, mint például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy alkoxi-csoport, mint például metoxi-csoport és mások, vagy ariloxi-csoport, mint például p-nitro-fenoxi-csoport és mások, vagy alkil-szulfoxi-csoport, mint például metán-szulfoxil-csoport, vagy aril-szulfoxi-csoport, mint például toluol-szulfoxi-csoport és mások, vagy imidazol-csoport vagy alkil-karboxi-csoport vagy aril-karboxi-csoport.

Mint a 3. reakcióvázlatban látható, egy [6] jelű vegyület [7] jelű vegyülettel való reakciójával egy [5] jelű észtert állíthatunk elő. Igy ez az [5] jelű észter-származék egy olyan [6] jelű vegyülettel végzett reakció révén kapható, ahol az Y jelentése nem lehet • ·

- 15hidroxil-csoport,hanem egy leszakadó-csoport, tehát a [6] vegyület lehet egy sav-haloid, mint például sav-klorid, sav-bromid és mások, egy alkil-észter, mint például metil-, etilészter és mások, egy aktív észter, mint például p-nitro-fenil-észter, p-klór-fenil-észter és mások, imidazolid vagy vegyes anhidrid alkil-foszfáttal. Amennyiben Y jelentése hidroxilcsoport, akkor célszerű kondenzáló ágenst, például 1-etil-3-/3-dimetil-amino-propil/karbodiimidet, diciklo-hexil-karbo-diimidet, 2-klór-N-metil-piridinium-jodidot, difenilfoszforil-azidot, dietil-foszforil-cianidot, trifenil-foszfin-széntetrakloridot és másokat használni.

Amikor savhaloidot használunk reakciópartnerként, az [5] jelű észtert úgy állítjuk elő, hogy a reakciót a már említett aprotikus oldószerben, a már említett bázikus anyag jelenlétében - 2o C° és 1oo C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció időtartama a sav-haloid jellegétől és a reakció hőmérsékletétől függ, de általában 3o perc és 24 óra közötti értékű lehet. A [7] jelű alkohol sav-haloidhoz viszonyított előnyös molaránya 1:1-1,2 lehet

A savhaloidokat úgy állíthatjuk elő, hogy a [6] jelű vegyületet /ahol a képletben Y jelentése hidroxil-csoport/ tionil-halogeniddel /előnyösen tionil-kloriddal vagy tionilbromiddal/ oldószer nélkül vagy a korábbiakban ismertetett aprotikus oldószerben bázis nélkül vagy a korábban ismertetett bázistipusú vegyületek jelenlétében - 2o C° és 1oo C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció időtartama a sav-haloid jellegétől és a reakcióhőmérséklettől függ, de általában 3o perctől 24 óráig terjedhet. A tionilhalogenid [6] jelű vegyülethez - ahol Y jelentése hidroxil-csoport - viszonyított aránya legalább mólekvivalens legyen, de azt jelentősen /1o mólnyi vagy több/ meg is haladhatja.

Abban az esetben, amikor kondenzáló reagenst használunk, a kívánt [5] jelű észtert úgy állíthatjuk elő, hogy a reakciót a fent említett aprotikus oldószerben és az • · · · · ·

-16ugyancsak ismertetett bázis karakterű vegyületek jelenlétében vagy bázis nélkül -2o C° és 1oo C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció időtartama a kondenzáló reagens jellegétől és a reakció hőmérsékletétől függ, de általában 3o perc és 24 óra időtartam közötti értéket célszerű választani. A [7] jelű alkohol és a felhasznált kondenzáló reagens [6] jelű vegyülethez - ahol Y jelentése hidroxil-csoport - viszonyított aránya 1:1-1,2 molekvivalens lehet.

A következő reakciótipusban - meiyet a /4/-es reakcióvázlat mutat be - R², R³, R¹¹,R¹² és Y jelentése a fentiekben definiált.

Ezzel a reakcióval a [6] jelű vegyületből [8] jelű aminnal [9] jelű amidot lehet előállítani.

A reakciót úgy valósítjuk meg, hogy a [6] jelű vegyületet - ahol a képletben Y jelentése lehasadó-csoport, de amely nem lehet hidroxil-csoport - igy; egy sav-haloidot /előnyösen savkloridot vagy savbromidot/ vagy alkil-észtert /előnyösen metil-észtert, etil-észtert/ vagy egy aktív-észtert /előnyösen p-nitro-fenil-észtert, p-klórfenil-észtert/ vagy imidazolidot vagy vegyes anhidridet [előnyösen vegyes anhidridet mono-alkilkarbonáttal vagy vegyes anhidridet alkil-foszfáttal] a [8] jelű aminnal közvetlenül reagáltatjuk, és igy a kívánt [9] jelű amidot kapjuk, de eljárhatunk úgy is, hogy a [6] jelű vegyület - ahol Y jelentése hidroxil-csoport - [8] jelű aminnal való reakciójánál egy kondenzáló reagenst /mint például 1-etil-3-/3-dimetil-amino-propil/-karbodiimidet, diciklo-hexil-karbodiimidet, di-izopropil-karbodiimidet, benzo-triazol-1 -il-tris-/dimeti Iamino/-foszfónium-hexafluor-foszfidot, difenil-foszforil-azidot, propán-foszforsavanhidridet és másokat/ egy additivum /mint például N-hidroxi-szukcinimid, 1-hidroxibenzo-triazol, 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-triazin és mások/ jelenlétében vagy anélkül használunk.

Abban az esetben, amikor sav-halcgenidet használunk a [9] jelű amidot a fent már említett aprotikus oldószerben, az ugyancsak említett bázis jelenlétében -2o C° és 1oo • · · · ·

-17C° közötti hőmérsékleten állítjuk elő. A reakció időtartama az alkalmazott sav-halogenid jellegétől és a reakció hőmérsékletétől függ, de általában 3o perc és 24 óra közötti időt célszerű választani. A [8] jelű amin sav-halogenidhez viszonyított mólarányát 1:1-1,2 értékre célszerű beállítani.

Abban az esetben, amikor kondenzáló reagenst használunk, a [9] jelű amidot a fent említett aprotikus oldószerben, az ugyancsak említett bázis jelenlétében vagy anélkül

-2o C° és 1oo C° közötti hőmérsékleten végzett reakcióban állítjuk elő. A reakció időtartama az alkalmazott kondenzáló szer jellegétől, valamint a reakció hőmérsékletétől függ, de általában 3o perc és 24 óra közötti értékben célszerű alkalmazni. A [8] jelű amin és a kondenzáló szer [6] jelű vegyülethez - ahol Y jelentése hidroxil-csoport - viszonyított arányát 1:1-1:2 mólarányra előnyös beállítani. A [8] jelű amint feleslegben is alkalmazhatjuk, mivel az egyúttal bázisként is kedvező hatású a reakció lefutására.

„B./ 23-helyzetü hidroxil-csoport reakciói”

Az első ilyen reakciót az 5. számú reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol R² és X jelentése a már korábban definiált, mig R¹° jelentése R¹-csoport, de nem jelenthet hidroxil-csoportot, valamint R³⁰ jelentése R³-csoport, de nem jelenthet hidrogénatomot.

A [1o] jelű 23-helyettesitett hidroxi-vegyület [11] jelű vegyülettel való reakciójával [12] jelű vegyület /igy például éter, észter, karbonsav-észter, karbonát és más/ állítható elő. Ezt a reakciót oldószer nélkül vagy a már fent említett aprotikus oldószerben az ugyancsak fent említett bázis jelenlétében vagy anélkül -2o C° és 1oo C° közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakció időtartama a [1o] és [11] jelű vegyületek jellegétől és az alkalmazott reakcióhőmérséklettől függ, de célszerű 3o perc és 24 óra közötti értéket választani. A [11] jelű vegyület [1o] jelű vegyülethez viszonyított aránya 1:1-1,2 értékben választható.

-18Egy másik fajta reakciót a 6. számú reakcióvázlaton mutatunk be, ahol R¹° jelentése a fentiekben definiált, mig R²⁰ jelentése R²-csoport, de nem jelenthet hidrogénatomot, továbbá R⁴ és R⁵ jelentése ugyanazon vagy különböző lehet és egyenként szubsztituálható alkil-csoportot, szubsztituensként pedig az alábbiakat választhatjuk: halogénatom, -OR⁶ csoport, -OCOR⁶ csoport, -COOR⁶ csoport, ciano-, -NR⁶R⁷ csoport, ciklo-alkil-, halogénatommal vagy alkil-csoporttal vagy hidroxil-csoporttal vagy aminocscporttal helyettesített aril-csoport, továbbá halogénatommal, alkil-csoporttal, hidroxilcsoporttal vagy amino-csoporttal helyettesíthető hetero-aromás csoport. R⁶ és R⁷ szubsztituens jelentése ugyanazon vagy különböző lehet és egyenként hidrogénatomot vagy hidroxil-csoporttal, alkoxi-csoporttal, amino-csoporttal, monoalkil-amino-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal helyettesíthető alkil-csoportot jelenthet. A karbonizáló szer és a[23jjelü amin[Í3)jelü vegyülethez viszonyított aránya 1:1-1,2 molekvivalens lehet. A reakció egyéb körülményei hasonlók a korábbanfÍ2]jelü vegyület.

A fenti reakció értelmében a [13] jelű 23-helyettesitett hidroxi-származékot egy karbonilező reagenssel, majd egy [23] jelű aminnal reagáltatva [14] jelű karbqminsavészter kapható.

Karbonilező reagensként karbonil-diimidazolt, p-nitro-klór-formiátot és másokat választhatunk. A karbonizáló szer és a [23] jelű amin [13] jelű vegyülethez viszonyított aránya 1:1-1,2 mólekvivalens lehet. A reakció egyéb körülményei hasonlóak a korábban [12] jelű vegyületet eredményező [1o] jelű és [11] jelű vegyületek reakciókörülményeihez. A [23] jelű amint feleslegben is használhatjuk, mivel egyúttal bázisként ugyancsak kedvezően szolgálják a reakció lefutását.

„C./ 3 beta-térállású hidroxil-csoport reakciói”

Ezen reakciók egyik változatát a 7. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol R^R²⁰,]?³⁰ és X jelentése a fentiekben már definiált. A reakció értelmében a [15] jelű 3 beta-hidroxi —

-19• ·

-vegyületet a [16] jelű vegyülettel reagáltatva [17] jelű vegyületet /igy például étert, észtert, karbonsav-észtert és karbaminsav-észtert/ lehet előállítani. A reakciókörülményeket a [12] jelű vegyületet eredményező [1o] jelű és [11] jelű vegyületek reakciójához hasonló módon választhatjuk meg.

Egy további változatot a 8. reakcióvázlaton mutatunk be, ahol R⁴,R⁵,R¹° és R³⁰ szubsztituensek jelentése a fentiekben definiált.

A reakció értelmében a [15] jelű 23-helyettesitett hidroxi-vegyületet a korábban már ismertetett karbonizáló reagenssel, majd a [23] jelű aminnal reagáltatva [18] jelű karbqminsav-észtert lehet előállítani. A reakciókörülményeket a [14] jelű karbominsavésztert eredményező [13] jelű vegyület karbonizáló reagenssel, majd a [23] jelű aminnal lefolytatott reakciójához hasonló módon választhatjuk meg.

„D./ A 3 béta- és 23-as helyzetű dihidroxil-csoportokon végzett reakciók”

A fenti reakciók egyik változatát a 9. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol R¹ jelentése a fentiekben definiált.

A reakció értelmében a [2o] jelű 3 beta,23-karbonil-dioxi-származékot a [19] jelű Sbeta/ZS-dihidroxi-származék karbonizáló reagenssel való reagáltatással lehet előállítani. Ezt a reakciót oldószer nélkül vagy a már fent említett aprotikus oldószerben az ugyancsak fent említett bázis jelenlétében vagy anélkül -2o C° és 1oo C° közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg. A reakció időtartama a [19] jelű vegyület és a karbonizáló reagens jellegétől, valamint a használt reakcióhőmérséklettől függ, de általában 3o perc és 24 óra közötti értéket célszerű választani. A felhasznált karbonizáló reagens [19] jelű vegyülethez viszonyított arányát 1:1-1,2 mólarányban célszerű megválasztani.

A fenti reakció egy másik változatát a 1o. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol R¹ jelentése a fentiekben definiált, továbbá R²¹ acil-csoportot jelent.

• · · · · · • · · · « · • · · · · · • · ······

-2οΑ reakció értelmében a [22] jelű 3 béta, 23-diaciloxi-származékot a [19] jelű 3 béta, 23-dihidroxi-származék és [21] jelű karbonsav-anhidrid reagáltatásával lehet előállítani. Ezt a reakciót oldószer nélkül vagy a már fent említett aprotikus oldószerben az ugyancsak már említett bázis jelenlétében -2o C° és 1oo C° közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg. A reakció időtartama a [19] jelű vegyület és a [21] jelű karbonsavanhidrid jellegétől, valamint a használt reakcióhőmérséklettől függ, de célszerű 3o perc és 24 óra közötti értéket választani.

A felhasznált [21] jelű karbonsavanhidrid [19] jelű vegyülethez viszonyított arányát előnyös 1:2-2,2 mólekvivalens-értékben választani.

Abban az esetben, ha a kiindulási vegyületek olyan szubsztituenseket tartalmaznak /például amino-, hidroxi-, karboxi-csoportokat/, amelyek a fenti reakciókban ugyancsak részt vennének, célszerű ezeket a kiindulási vegyületeket különböző védőcsoportokkal /igy benzil- acetil-, terc-butoxi-karbonil- vagy más csoportokkal/ önmagában ismert módon megvédeni, mielőtt a szándékozott reakciót elvégeznénk. A kívánt reakció elvégzését követően minden esetben el kell végeznünk a védőcsoport vagy védőcsoportok eltávolítását olyan ismert módszerekkel, mint katalitikus redukció, alkalikus kezelés, savas kezelés vagy mások.

Abban az esetben,ha a fenti reakciók bármelyikében kapott vegyület szubsztituense vagy szubsztituensei /igy R¹¹, R¹², R² és R³ csoport/ halogén-szubsztituált alkil-, halogén-szubsztituált alkenil-, halogén-szubsztituált alkinil- vagy halogén-szubsztituált cikloalkil-csoportot jelentenek, a halogénatom átalakítását ismert módszerekkel elvégezhetjük.

Igy az -OR¹³-csoport esetén /ahol R¹³ jelentése a fentiekben definiált/ a J.Org.Chem.44, 23o7/1979/ módszerét, -OCOR¹³-csoport /ahol R¹³ jelentése a fentiekben definiált/ a Tetrahedron Letters 1972, 1853 módszerét, az -NR¹³R¹⁴-csoport esetén /ahol

-21 R¹³ és R¹⁴ jelentése a fentiekben definiált/ az Org.Synth.V., 88/1973/ módszerét vagy ciano-csoport esetén a J.Org.Chem., 25, 877/196o/ módszerét használhatjuk.

Abban az esetben, ha a fenti reakciók bármelyikében kapott vegyület cianocsoportot tartalmaz, ezt a ciano-csoportot ismert módszerekkel átalakíthatjuk például COOR¹³-csoporttá - ahol R¹³ jelentése a fentiekben definiált - Org.Synth.,III, 557/1955/ vagy Org.Synth.,1, 27 /1941/ módszerével, vagy egy hetero-aromás-csoporttá, mint például triazinil-csoporttá Org.Synth.,IV, 78/1963/ módszerével.

Abban az esetben, ha a fenti reakciók bármelyikében kapott vegyület alkoxikarbonil-csoportot tartalmaz, ezt a csoportot átalakíthatjuk ismert módszerekkel karboxicsoporttá [lásd például Org.Synth.,IV, 169 /1963/ vagy Org.Synth.,IV,6o8 /1963/].

Abban az esetben, ha a fenti reakciók bármelyikében kapott vegyület karboxicsoportot tartalmaz, ezt a csoportot ismert módon [például Org.Synt.,II 1,381 /1955/] alkoxi-karbonil-csoporttá alakíthatjuk.

Abban az esetben, ha a fenti reakciók bármelyikében kapott vegyület hidroxilcsoportot tartalmaz, ezt a csoportot ismert módon -OR¹³-csoporttá /ahol R¹³ jelentése a fentiekben definiált/ alakíthatjuk például a J.,Org.Chem.,44, 23o7 /1979/ szerint, vagy OCOR¹³-csoporttá /ahol R¹³ jelentése a fentiekben definiált/ alakíthatjuk, például az Org.Synth., IV, 263 /1963/ vagy Org.Synth.VI, 56o /1988/ szerint.

Abban az esetben, ha a fenti reakciók bármelyikében kapott vegyület amincsoportot tartalmaz, ezt a csoportot ismert módszerrel -NR¹³R¹⁴-csoporttá /ahol R¹³ és R¹⁴ jelentése a fentiekben definiált/ alakíthatjuk, például Org.Synth.V, 88 /1973/ szerint vagy egy hetero-aromás csoporttá, igy pirollá alakíthatjuk, például az Org.Synth., II, 219 /1943/ alapján.

Azokat az [I] általános képletű hederagenin-származékokat, melyek karboxilcsoportot tartalmaznak, terápiás célra szabad karbonsav-formában is használhatjuk, de

-22önmagában ismert sóképzési reakcióval gyógyászatilag elfogadható sóvá is alakíthatjuk. Az igy kialakított sók között alkálifém-sók, mint például nátrium- vagy kálium-só szerepelhet vagy alkáli- földfém-sók, mint például kálcium-só szerepelhet.

Példaképpen az [I] általános képletű hederagenin-vegyület alkálifém-sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a karboxi 1-csoportot tartalmazó [I] általános képletű vegyületet ekvivalensnyi nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy más alkáli fém-hidroxiddal reagáltatjuk, előnyösen alkohol-jellegü oldószerben.

Az [I] általános képletű hederagenin-vegyület alkáliföldfém-sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az előzőekben ismertetett módon előállított alkálifém-sót vízben, metanolban vagy etanolban vagy ezek keverékében feloldjuk, és egy ekvivalensnyi alkáliföldfém-kloridot, például kálcium-kloridot adunk hozzá.

Azokat az [I] általános képletű hederagenin-származékokat, amelyek szubsztituált vagy szubsztituálatlan amino-csoportot tartalmaznak, szabad amin-formában vagy ismert módszerrel előállított, gyógyászatilag elfogadható sóik formájában alkalmazhatjuk terápiás célra. Ezek a sók lehetnek ásványi savakkal, mint például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval képzett sók vagy szerves savakkal, mint például ecetsavval, citromsavval, borkősavval, maleinsavval, szukcinilsavval, fumársavval, p-toluolszw’fonsavval, benzol-szulfonsavval, metánsztáfonsavval és másokkal képzett sók.

Példaképpen az [I] általános képletű hederagenin-származék hidrokloridját úgy állíthatjuk elő, hogy az [I] általános képletű, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aminocsoportot tartalmazó hederagenin-származékot feloldjuk és alkoholos oldatban lévő sósavval reagáltatjuk.

Jelen találmány szerinti [I] általános képletű vegyületeket a reakciókeverékekből

• · ·* · « a

-23rutinszerü eljárással izoláljuk és tisztítjuk, extrakciót, betöményitést, semlegesítést, szűrést, átkrístályositást, oszlop- és vékonyrétegkromatográfiát és más technikákat alkalmazva.

Ugyancsak jelen találmány oltalmi körébe tartoznak az [I] általános képletű vegyületek szolvátjai /beleértve a hidrátokat is/, valamint az [I] általános képletű vegyületek sóinak szolvátjai is. A szolvátokat általában úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő oldószerből a szolvátot kikristályositjuk vagy olyan vegyes oldószer-rendszert használunk, amely a kívánt szolvátot létrehozhatja.

Példaképpen; a találmány szerint az [I] általános képletű vegyület hidrátját az [I] általános képletű vegyület vizes alkoholból történő átkristályositásával kaphatjuk.

A találmány szerinti [I] általános képletű vegyületek polimorfiát is mutathatnak. Ilyen esetekben a vegyületek polimorf változatai is a találmány oltalmi körébe esnek.

A találmány a nefritis /vesegyulladás/ gyógyítására szolgáló kezelési eljárást is magában foglalja, amely az [I] általános képletű vegyületek emlősöknek, ezen belül embereknek történő adagolását jelenti, hatékony mennyiségben.

Mint leírásunk példáiban részletesen igazolni fogjuk, a találmány szerinti vegyületek kitűnő mezangiális sejtburjánzást gátló hatást mutatnak. Ezen túlmenően a vegyületek alacsony toxicitással rendelkeznek.

A fentiek következtében a találmány szerinti gyógyászati kompozíciók igen jelentős értéket képviselnek, mint a nefritis gyógyításának terápiás készítményei és hatékonyak a krónikus glomerulonefritisek, különösképpen a burjánzó glomerulonefritis gyógyításában.

A gyógyászati készítmény tartalmazhatja magát a találmány szerinti vegyületet, de adagolhatjuk embernek vagy állatnak a készítményt olyan módon is, hogy az 0,1-99,5 %, előnyösen o,5-9o % hatóanyag mellett gyógyászatilag elfogadható, atoxikus, inért hordozó- és segédanyagot tartalmaz.

• ·· • 9 r 9 9 · * * * * 0 « • * 9 9999 « •·» *· ·

-24Hordozó anyagként egy vagy több szilárd, kolloid vagy folyadékállapotú higitót, töltőanyagot és más segédanyagot használhatunk.

A gyógyászati készítményt célszerű egységesen dozirozott formában adagolni. Jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket különböző módokon /igy intravénásán, orálisan, lokálisan, transzdermálisan, szövetbe adagolva vagy rektálisan/ adagolhatjuk. Természetesen egy-egy dózis-formát egy-egy adagolási formában célszerű elkészíteni. Legelőnyösebbnek az orális adagolási formák mutatkoznak.

A vesegyulladás terápiájára szolgáló - találmány szerinti - gyógyászati készítmények dozirozását úgy célszerű eldönteni, hogy a betegek különböző egyedi tényezőit is figyelembe vesszük, igy számításba kell venni például a kort, a testsúlyt, az adagolás módját, a betegség természetét és előrehaladottságát. Általában azonban a találmány szerinti aktív vegyületek napi dózishatárai: o,1-1,ooo mg/fő, előnyösen 1-5oo mg/fő az általánosan ajánlott dózis felnőttek esetében.

Kívánt esetben alacsonyabb dózis is adagolható, az esetektől függően azonban nagyobb dózis is megengedhető. A fenti napi dózisokat 2-3 részben kell beadni.

A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb kivitelezési módját az alábbiakban mutatjuk be.

A találmány szerinti vegyületeket részletesen a következő példákon és tesztkisérleteion mutatjuk be és példákat adunk a gyógyászati készítmények elkészítésére is:

1. /referencia/ példa

Hederagenin Í3 béta, 23-dihidroxi-olean-12-en-28-ol-sav1 /1. vegyület/ kg Sapindus mukorossi szárított levelet 6o I metanollal extraháljuk 7o C°-on 2 órán keresztül. Az extrakciót még egyszer megismételjük, és az exrakciós levet redukált nyomáson bekoncentráljuk 5o C° alatt, ilyen módon 3,88 kg metanolos extraktumot kapunk.

• · ·

-25A metanolos extraktum 3oo g-jához 15oo ml 2,5 térfogat %-os kénsav-metanol elegyet adunk, majd az egész elegyet 2 órán keresztül refluxáljuk. A hidrolízis után a reakció-elegyet 5 tömeg/térfogat %-os káliumhidroxid-metanol elegyével kezeljük, 9o g aktív szenet adunk hozzá, és félórán keresztül refluxáljuk. A kapott elegyet celite-n szűrjük, a szürletet az eredeti térfogat egy tizedére betöményitjük, csökkentett nyomáson. A maradékhoz 1 I desztillált vizet adunk, melegítés mellett mossuk, aztán hagyjuk lehűlni. A maradék metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot szárazra szűrjük, ilyen módon nyers hederagenint kapunk.

Ezt a nyers hederagenint enyhe melegítés közben 1 I acetonitrillel kétszer, majd 8o ml etanollal 3-szor mossuk, ilyen módon 11,o5 g tiszta hederagenint kapunk, amely fehér por.

Olvadáspont: 317-32o C°

Elemi analízis a C30H4804.I/4 H₂O összegképletre;

számolt/%/: C=75,51 %; H=1o,24 % talált /%/: C=75,49 %; H= 9,94 %

IR/KBr/cm'¹: 3455, 2946, 1698, 1464, 1389, 1o38

2. /referencia/ példa

Hederagenin-nátrium-só /nátrium-3 béta, 23-dihidroxi-olean-12-en-28-oat/

Az 1. /referencia/ példában kapott 1 g hederageninhez 2,1 ml 1 n nátrium-hidroxidmetanol elegyet adunk és a keveréket 5o C°-on 2 órán át keverjük. Ezután e reakcióelegyet szűrőpapíron szűrjük, az oldhatatlan részeket eltávolítjuk, és a szürletet bekoncentrálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Termék: 934 mg

Olvadáspont: 315 C°

Elemi analízis a C3oH47O₄.Na.3H₂O összegképletre: számolt/%/: C= 65,67%: H= 9,74 % talált /%/: C= 65,71 %; H= 9,51 %

-261. példa

2-Acetoxi-etil-3 béta, 23/4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en-28-oat/2. vegyület/

473 mg hederagenint 1o ml dimetil-formamidban oldunk, majd ehhez az oldathoz

334 mg 2-bróm-etil-acetátot és 2oo mg kálium-hidrogén-karbonátot adagolunk és a reakcióelegyet 5o C°-on 8 órán át keverjük . A kapott elegyet szűrjük, csökkentett nyomáson bekoncentráljuk az oldószer eltávolításával. A kapott olajszerü maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bekoncentráljuk. A maradékot szilikagél-alapú oszlopkromatográ.fiáva! tisztítjuk/etil-acetát: n-hexán=1:8/és a cim szerinti vegyületet kapjuk. A termék színtelen kristály, súlya 49o mg, olvadáspontja: 158 C°.

Elemi analízis a C34H54O6 összegképletre: számolt /%/: C= 73,08 %; H= 9,74% talált/%/: C= 72,9o%; H= 9,64%

2. példa

Benzil-3 béta, 23 /4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en-28-oat/3. vegyület/

Az 1. példában leírt módszerrel járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként benzi l-bromidot használunk.

Termék: a cim szerinti vegyület, olvadáspontja: 159 C°.

Elemi analízis a C37H54O4.I/5H2O összegképletre:

számolt/%/: C= 78,46 %; H= 9,68% talált/%/: C= 78,5o%; H= 9,47%

3. példa

2-Metoxi-etil-3 béta, 23 /4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en-28-oat /4. vegyület/

Az 1. példában leirt módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-brómetil-metil-étert használunk. A cim szerinti vegyületet kapjuk, olvadáspontja: 161 C°.

Elemi analízis a C33H54O5.I/4H2O összegképletre: számolt/%/: C= 74,o5%; H= 1o,26 % talált/%/: C= 74,o1%; H= 9,92 % • β · · ·

-274. példa

2- Hidroxi-etil-3 béta, 23 /4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en-28-oat /5. vegyület/

Az 1. példában kapott vegyület 1,o g-ját 1oo ml metanolban oldjuk, majd 5 ml vizes nátrium-hidroxid-oldattal kiegészítjük az elegyet. Ezután az elegyet 8o C°-on refluxáljuk, majd a metanolt eltávolítjuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézi um-szulfátttal szárítjuk, szűrjük, a szürletet bekoncentráljuk. Termékként a cim szerinti vegyületet kapjuk, amely színtelen kristályos anyag. A termék súlya: 88o mg, olvadáspontja: 237-238 C°.

Elemi analízis a C32H52O5 összegképletre: számolt /%/: C= 74,38 %; H= 1o,14 % talált /%/: C= 74,06 %; H= 9,9o %

5. példa

3- Bróm-propil-3 béta, 23 /4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en-28-oat-hidroklorid /6. vegyület/

Az 1. példában leírt módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1,3dibróm-propánt használunk.

6. vegyület

3-N,N-di-/2-hidroxi-etil/-amino-propil-3 béta,23/4 alfa/- dihidroxi-olean-12-en-28- oat /7. vegyület/

Az 5. példában kapott kristályos vegyületből 622 mg-ot 60 ml dimetilformamidban oldunk, majd 2 ml dietanol-amint adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bekoncentráljuk, majd szilikagélen oszlopkromatoráfiásan tisztítjuk /etil-acetát: nhexán=3:1/ A kapott 58c nj krcíálycc r.r.yagot 2o ml 2o %-os sósav-metanol elegyben oldjuk, az oldatot szobahőmérsékleten 3o percen át keverjük és bekoncentrálva a cim szerinti vegyületet kapjuk. A termék színtelen, kristályos anyag, súlya: 572 mg, olvadáspontja: 267-268 C°

-28• ·

Elemi analízis a C37H63NO6HCI.I/2H2O összegképletre: számolt /%/: C= 66,99 %; H= 9,33 %; N= 2,11% talált/%/: C= 67,22 %; H= 9,4o%; N= 2,33%

7,példa

1. módszer

N-/2-metoxi-etil/-3 béta,23/4 alfa/-diacetoxi-olean-12-en-28-amid /8. vegyület/

1. lépés béta, 23/4 alfa/-Diacetoxi-olean-12-en-28-olsav

5oo mg hederagenint 2o ml piridinben oldunk, majd 2 ml ecetsavanhidridet adunk az elegyhez és az egész elegyet 80 C°-on 1 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyhez cseppenként 5 ml 1 n sósav-oldatot adagolunk és az elegyet további 1o percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 5o ml klorofommal háromszor extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /n-hexán: etilacetát= 4:1/, majd a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely fehér, szilárd anyag. Súly: 58o mg.

2. lépés

N-/2-metoxi-etil/-3 béta, 23/4 alfa/-diacetoxi-olean-12-en-28-amid

Az 1. lépésben leirt termék 57o mg-jához 2o ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 7o C°-on másfél órán át keverjük. Az elreagálatlan tionil-kloridot csökkentett nyomáson kidesztillálva sárga olajat kapunk. Ezt az olajat 5o ml diklór-metánban felvesszük, majd 2 ml 2-metoxi-etil-aminnal kezeljük és az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük, a reakcióelegyet 5o ml 1 n sósav-oldattal kétszer mossuk és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítva sárga színű terméket kapunk. Ezt a terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /n- hexán: etilacetát=4:1 ·* 1:1/ és igy 565 mg cim szerinti terméket kapunk, amely fehér színű kristályos anyag.

-292. módszer

N-/2-metoxi-etil/-3 béta, 23/4 alfa/-diacetoxi-olean-12-en-28-amid /8. vegyület/

1. lépés béta, 23/4 alfa/-Diacetoxi-olean-12-en-28-olsav

1,2 g hederagenint 15 ml piridinben oldunk, majd 4 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá és az elegyet 7o C°-on 1 órán át keverjük. Ehhez a reakcióelegyhez cseppenként 3o ml 1 n sósav-oldatot adagolunk, majd a reakcióelegyet további 1o percig keverjük. A reakcióelegyet háromszor 2o ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert bepárlással eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk /n-hexán: etil-acetát=5:1/, igy 1,35 g cim szerinti vegyületet kapunk. A tennék fehér kristályos anyag.

2. lépés

N-/2-metoxi-etil/-3 béta, 23/4 alfa/-diacetoxi-olean-12-en-28-amid

Az 1. lépésben kapott tennék 1,2 g-jához 2o ml tionil-kloridot adunk, és a keveréket 8o C°-on 1 órán keresztül keverjük. Az elreagálatlan tionil-kloridot csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, igy sárga színű olajat kapunk. Ehhez az olajhoz 33o mg 2metoxi-etil-amint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és igy a cim szerinti terméket kapjuk, amely sárga színű, súlya: 95o mg.

8. példa

1. módszer

N-/2-metoxi-etil/-3 béta, 23/4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en-28-amid /9. vegyület/

A 7. példa 1. módszere szerint kapott vegyületből 155 mg-ot 3o ml metanolban feloldunk, majd 1o ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és a reakciókeveréket 1 órán át refluxon tartjuk. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot háromszor 3o ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert kidesztilláljuk. A maradékot n-3ο• · · · · · • ······ ····· • · · · · hexán/etil-acetát rendszerből kristályosítjuk, ilyen módon 14o mg cim szerinti, fehér szinü vegyületet kapunk.

A termék olvadáspontja: 127-129 C°

Elemi analízis a C33H55NO4.3/5H2O összegképletre:

számolt/%/: C= 73,32%; H= 1o,48%; N= 2,59 % talált /%/: C=73,21 %; H= 1 o,24%; N= 2,85%

2. módszer

N-/2-metoxi-etil/-3 béta, 23/4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en-28-amid/9.vegyület/

A 7. példa 2. módszere szerint kapott vegyületből 95o g-ot 35 ml metanolban oldjuk, majd 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Ezután a metanolt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, a maradékot kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosi|juk, és igy 83o mg cim szerinti terméket kapunk, mely fehér kristály. Olvadáspontja: 142-143 C°

Elemi analízis a C33H55NO4.3/5H2O összegképletre:

számolt /%/: C= 73,32 %; H= 10,48%; N= 2,59 % talált /%/: C= 73,14%; H= 1o,25 %; N= 2,91 %

9. példa

Egy alternatív eljárás N-/2-metoxi-etil/-3 béta,23/4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en-28amid /9. vegyület/ előállítására ml dimetilformamidban 1oo mg hederagenint, 84 mg 1-etil-3-/3-dimetil-aminopropil/-karbodiimid-hidrokloridot, 67 mg 1-hidroxi-1 H-benzotriazolt és 33 mg 2-metoxietil-amint szuszpendálunk, majd az elegyet 2 órán keresztül 5o C°-on keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, telitett nátrium-kloridoldattal és 1 n sósav-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szár ijuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot sziilikagélen

-31 oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /etil-acetát: n-hexán=1:1o 1:5 1:1/, igy 92 mg színtelen, cim szerinti vegyületet kapunk. A termék fizikai adatai teljesen megegyeznek a 8. példa 2. módszerével kapott termék adataival.

10. példa

N-/p-fluor-fenil/-3 béta,23/4 alfa/-diacetoxi-olean-12-en-28-amid /1o. vegyület/ Mindenben a 7. példa 1. módszerében leirt eljárás szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy p-fluor-anilint használunk reagensként.

11. példa

N-/p-fluor-fenil/-3 béta,23/4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en-28-amid /11. vegyület/ Mindenben a 8. példa 1. módszer szerinti eljárás szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként a 1o. példában kapott vegyületett használjuk. A kapott termék olvadáspontja: 216-217 C°.

12. példa

N-[2-(N, N-dietilamino)-etil]-3 béta,23/4 alfa/-diacetoxi-olean-12-en-28-amid /12. vegyület/

Mindenben a 7. példa 1. módszer szerinti eljárás szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként 2-/N,N-dietil-amino/-etil-amint használunk.

13. példa

N- [2-/N,N-dietil-amino/-etil] -3 béta,23/4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en-28-amid /13. vegyület/

Mindenben a 8. példa 1. módszer alapján járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként a 12. példában kapott vegyületet használjuk. A kapott termék olvadáspontja: 228-23o C°.

Elemi analízis a C36H62N2O3 összegképletre:

számolt /%/: C= 75,74%; H= 10,95%; N= 4,91% talált /%/: C= 75,74%; H= 1 o,82%; N= 5,o3 %

-3214. példa

N-[2-/N,N-dietil-amino/-etil]-3 béta,23/4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en-28-amidhidroklorid /14. vegyület/

A 13. példában kapott vegyületet 2o ml 2o % sósav-metanol-elegyben oldjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3o percen keresztül keverjük. Ezután a reakcióelegyet betöményítjük, és a cím szerinti terméket kapjuk. A termék olvadáspontja: 263-265 C°.

Elemi analízis a C36H62N2O3.HCI.5/2H2O összegképletre: számolt /%/: C= 66,28 %; H= 1o,51 %; N= 4,29% talált /%/: C= 66,17%; H= 1o,3o %;, N= 4,56%

15. példa

N- [3-[N,N-di-/2-hidroxi-etil/-amino]-propil-3 béta,23/4 alfa/-diacetoxi-olean-12-en28-amid /15. vegyület/

Mindenben a 7. példa 1. módszere alapján járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként 3-[N,N-di/-2-hidroxi-etil/-amino]-propil-amint használunk.

16. példa

N-[3-[N, N-di-/2-hidroxi-etil/-amino]-propil]-3 béta,23/4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en28-amid /16. vegyület/

Mindenben a 8. példa 1. módszere alapján járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként a 15. példában kapott vegyületet használjuk. A kapott termék olvadáspontja: 136-139 C°.

Elemi analízis a C37H64N2O5.I/2H2O összegképletre: számolt/%/: C= 71,00%; H= 1o,47 %; N= 4,48% talált /%/: C= 7o,9o%; H= 1 o,26 %; N= 4,54 %

17. példa

N-[3-[N,N-di-/2-hidroxi-etil/-amino]-propil]-3 béta,23/4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en28-amid-hidroklorid /17. vegyület/

-33Mindenben a 14. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként a 16. példában kapott vegyületet használjuk. A termék olvadáspontja:

195 C°

Elemi analízis a C37H64N2O5.HCI.5/3H2O összegképletre: számolt/%/: C= 65,o3%; H= 1o,o8 %; N= 4,1o% talált/%/: C= 65,o1 %; H= 9,96 %; N= 4,19%

18. példa

N-etoxi-karbonil-metil-3 béta,23/4 alfa/-diacetoxi-olean-12-en-28-amid /18. vegyület/

Mindenben a 7. példa 1. módszere szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként glicin-etil-észter-hidrokloridot használunk.

19. példa

N-karboxi-metil-3 béta, 23/4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en-28-amid /19. vegyület/ Mindenben a 8. példa 1. módszere szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként a 18. példában kapott vegyületet használjuk. A kapott termék olvadáspontja: 187-19oC°

Elemi analízis a C35H51NO5.4/5H2O összegképletre: számolt /%/: C= 7o,63 %; H= 9,74 %; N= 2,57 % talált /%/: C= 7o,51 %; H= 9,38%; N= 2,60 %

20. példa

N-etoxi-karbonil-metil-3 béta,23/4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en-28-amid /2o. vegyület/

A 19. példában kapott vegyület 1,1 g-ját 4o ml 17 % sósav-etanol-elegyben oldjuk és 2 órán keresztül 80 C°-on melegítjük, ezután az etanolt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldatot betöményitjük és szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk/kloroform:metanol = 9:1/, így 1,1 g cím szerinti, színtelen vegyületet kapunk. A termék olvadáspontja: 129-132 C°.

• ·

-34Elemi analízis a C34H55NO5.2/5H2O összegképletre: számolt /%/ C= 72,28%; H= 9,95%; N= 2,48 % talált /%/: C= 72,29%; H= 9,87%; N= 2,61 %

21. példa

N-/3-metoxi-karbonil-propil/-3 béta,23/4 alfa/-diacetoxi-olean-12-en-28-amid /21. vegyület/

Mindenben a 7. példa 1. módszere szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként metil-4-amino-n-butirát-hidrokloridot használunk.

22. példa

N-/3-karboxi-propil/-3beta,23/4 alfa/, dihidroxi-olean-12-en-28-amid /22. vegyület/ Mindenben a 8. példa 1. módszere szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként a 21. példában kapott vegyületet használjuk. A termék olvadáspontja:

2o3 C°.

Elemi analízis a C34H55NO5.H2O összegképletre:

számolt/%/: C= 7o,92 %; H= 9,98%; N= 2,43% talált /%/: C= 71,14 %; H= 1 o,o1 %; N= 2,49 %

23. példa

N-/3-etoxi-karbonil-propil/-3 béta,23/4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en-28-amid /23. vegyület/

Mindenben a 2o. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként a 22. példában kapott vegyületet használjuk. A kapott termék olvadáspontja: 1o8-11oC°.

Elemi analízis a C36H59NO5.3/IOH2O összegképletre: számolt /%/: C= 73,13 %; H= 1o,16 %; N= 2,37 % talált/%/: C= 72,91%; H= 1o,14 %; N= 2,35 %

24. példa

N-/2-ciano-etil/-3 béta,23/4 alfa/-diacetoxi-olean-12-en-28-amid /24. vegyület/

-35Mindenben a 7. példa 1. módszere szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként 3-amino-propionitrilt használunk. A kapott termék Rrértéke o,13, /a vékonyrétegkromatográfiát Merck-féle Kieselgel 6o F₂₅₄-lapon, etilacetát:n-hexan=1:1 rendszerben végezzük el/.

25. példa

N-/2-ciano-etil/-3 béta,23/4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en-28-amid /25. vegyület/

Mindenben a 8. példa 1. módszere szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként a 24. példában kapott vegyületet használjuk.

26. példa

N-[2-/2,4-diamino-1,3,5-triazin-6-il/-etil]-3 béta,23/4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en28-amid /26. vegyület/

A 25. példában kapott vegyület 55o mg-ját 21o mg dicián-diamiddal és 14o mg kálium-hidroxiddal 5o ml metilcelloszolvban elszuszpendáljuk, majd a kapott keveréket 125 C°-on 2 órán keresztül refluxáljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /kloroform kloroform:metanol=9:1/. A kapott kristályszerü terméket egy perforált lapon tölcsérbe helyezve forró vízzel mossuk, majd összegyűjtve a cim szerinti vegyületet kapjuk. A kapott termék színtelen kristály, olvadáspontja: 214 C°.

Elemi analízis a C35H56N6O3.3/2H2O összegképletre:

Számolt /%/: C= 66,11 %; H= 9,35 %; N= 13,22 % talált /%/: C= 65,91 %; H= 9,16 %; N= 13,12%

27. példa

N-/3-metoxi-propil/-3 béta,23/4 alfa/-diacetoxi-olean-12-en-28-amid /27.vegyület/ Mindenben a 7. példa 1. módszere szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként 3-amino-propil-metil-étert használunk.

28. példa

N-/3-metoxi-propil/-3 béta,23/4 alfa/-dihidroxi-olean-12-en-28-amid/28. vegyület/

-36Mindenben a 8. példa 1. módszere szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként a 27. példában kapott terméket használjuk. A termék olvadáspontja: 83 C°

Elemi analízis a C34H57NO4.I/4H2O összegképletre:

számolt /%/: C= 74,48 %; H= 1o,57 %; N= 2,55 % talált /%/: C= 74,49 %; H= 1 o,36 %; N= 2,9o %

29. példa

Benzil-3 béta -hidroxi-23/4 alfa/-benzil-olean-12-en-28-oat/29. vegyület/

A 2. példában kapott vegyületből 3 g-ot 4o ml dimetil-formamidban oldunk, majd

552 mg /60 %/ nátrium-hidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 0 C°-on 1 órán át keverjük, ezt követően a reakcióelegyhez 1, 7 g benzil-kloridot adunk, és a keverést szobahőmérsékleten további 2 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizment&ó magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményitjük. a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /etil-acetát:n-hexán=1:2o/, igy 3,4 g cim szerinti terméket kapunk.

30. példa

Benzil-3 beta-etoxi-karbonil-metil-karbamoil-oxi-23/4 alfa/-benzil-olean-12-en-28~ -oat /3o. vegyület/

A 29. példában kapott vegyület 3,4 g-ját 3,o g karbonil-diimidazollal és 5o ml piridinnel 80 C°-on 2o órán keresztül keverjük. Ehhez az elegyhez 4,3 g glicin-etilészter-hidrokloridot és 3,8 g 4-dimetil-amino-piridint adunk, majd az elegyet ismét 80 C°-on 2o órán át keverjük. Ezt követően az elegyet extraháljuk és betöményitve a cim szerinti vegyületet kapjuk.

31. példa beta-Etoxi-karbonil-metil-karbamoil-oxi-23/4 alfa/-hidroxi-olean-12-en-28-sav /31. vegyület/

A 3o. példában kapott vegyületet 2oo ml metanolban oldjuk, majd 5oo mg 5 %-os palládium-szén-katalizátort adunk hozzá. Ezután az elegyet 24 órán át hidrogén• · · · · · * ··« ·· · · · » 9 ···*·* ···«« ····· · · ·

-37atmoszférában keverjük, majd szüljük, és betöményitjük, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék olvadáspontja: 196-197 C°

Elemi analízis a C35H55NO7.I/4H2O összegképletre:

számolt /%/. C= 69,33 %; H= 9,23 %; N= 2,31 % talált/%/: C= 69,16 %; H= 9,o4 %; N= 2,33 %

32. példa

Benzil-3 beta-/2-metoxi-etil/-karbamoil-oxi-23/4 alfa/-benzil-olean-12-en-28-oat /32. vegyület/

Minden a 3o. példában ismertetett módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként 2-metoxi-etil-amint használunk.

33. példa beta-/2-Metoxi-etil/-karbamoil-oxi-23/4 alfa/-hidroxi-otean-12-en-28-sav /33. vegyület/

Mindenben a 31. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként a 32. példában kapott vegyületet használjuk. A kapott termék olvadáspontja: 183-184 C°/átkristályositva etil-acetátból/.

Elemi analízis a C34H55NO6 összegképletre:

számolt /%/: C= 71,17 %; H= 9,66 %; N= 2,44 % talált /%/: C= 71 ,o2 %; H= 9,61 %; N= 2,56 %

34. példa béta,23/4 alfa/-Karbonil-dioxi-olean-12-en-28-sav /34. vegyület/

473 mg hederagenint 1o ml piridinben oldunk, majd az oldathoz 195 mg karbonildiimidazolt adunk, és az elegyet 1 órán keresztül 5o C°-on melegítjük. Ezt a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist 1 n sósav-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményitjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /etil-acetát:n-hexán=1:5/, igy a cim szerinti vegyületet kapjuk. A termék súlya: 423 mg, olvadáspontja: 214-215 C°

-38Elemi analízis a C₃₁H460₅ összegképletre; számolt/%/: C= 74,61 %; H= 9,32 % talált /%/: C= 74,36 %; H= 9,o5 %

35. példa

2-Acetoxi-etil-3 béta,23/4 alfa/-karbonil-dioxi-olean-12-en-28-oat/35. vegyület/ Mindenben a 34. példában leirt módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként az 1. példában kapott vegyületet használjuk. A kapott termék olvadáspontja: 112 C°

Elemi analízis a C35H52O7 összegképletre: számolt /%/ C= 71,89 %; H= 8,96 % talált /%/: C= 71,68 %; H= 8,86 %

A jelen találmány szerinti vegyületek hasznosságát az alábbi farmakológiai kísérletekben mutatjuk be:

1. kísérlet

Anti-Thy-1 antitesten indukált nefritis patkányon.

A glomerulonefritis egy jó modellje az anti-Thy-1 antitesten indukált nefritis, mely azt a kölcsönhatást használja fel, amelyet a Thy-1 antigén okoz a mezangiális sejtek membrán-proteinje és az antigén antitestje között. Ebben a modellben sérült mezangiális sejtek és olyan kóros elváltozások találhatók, amelyek a mezangiális sejtburjánzással vannak összefüggésben. Mivel az emberben előforduló krónikus glomerulonefritis nagy többsége olyan, amely a mezangiális sejtek túlburjánzásával jár, és a mezangiális mátrix növekedését mutatja, mint patológiai tünetet, az anti-Thy-1 antitest-nefritis ennek a buijánzásos glomerulonefritisnek, különösen a mezangiális buqánzásos nefritisnek egy jó modellje. [íshizaki és mu'ikatarsúíL nuu Fathol. Jpn., 36. 1191/1986/].

-39• t ·····« ····

3« · ·· C ·

A. / Kísérleti állatok: patkányok

B. / Kísérleti anyagok:

Az anti-Thy-1 -antitest elkészítése

Az antitest elkészítését Ishizaki és munkatársai /irodalmi helyet lásd fent/ módszerével végezzük el. Eszerint úgy járunk el, hogy patkány thymociták adjuváns szuszpenzióját készítjük el és subkutan beoltjuk nyulakba immunizáció céljából. Két fokozatban elvégzett adagolás után, a vért összegyűjtjük, a szérumot szeparáljuk, inaktiváljuk és abszorbeáljuk, igy a kívánt antiszérumot /anti-Thy-1-antitest/ kapjuk.

C./Kísérleti eljárás

Az antiszérum egy meghatározott mennyiségét injektáljuk patkány-farok vénába, hogy nefritist indukáljunk. Az injektálást követő naptól kezdődően a kísérleti hatóanyag szuszpenzióját orálisan adagoljuk naponta egyszer 7 napon keresztül. Az első adagolástól számított 8. napon a kísérleti állatokat leöljük és veséjüket eltávolítjuk. A vesét 1o %-os foszfát-pufferrel kiegészített formaiinnal fixáljuk és a szokásos módon paraffin-lemezkéket preparálunk, majd sav-festéssel mikroszkopikus vizsgálatra előkészítjük. A hisztopatológiai vizsgálat során a glomerulusban /mely főként mezangiális sejtekből áll/ a sejtek számát minden szövetpreparátumban megszámoljuk fénymikroszkóp alatt. A statisztikai elemzést az ú.n. páratlan t-teszttel végezzük el. Az eredményeket az 1. táblázatban ábrázoljuk.

- 4ο 1. táblázat

A glomerulus hisztopatológiai vizsgálata

Vizsgált anyag	Dózis mg/kg	Szám	Mezangiális sejtek száma a./
Kontroll	Desztillált viz	6	59,5 + 3,5
1 .vegyület	1oo	5	48,2 + 1,6^
Kontroll	Desztillált viz	6	61,8 + 2,2
2.vegyület	1oo	5	5o,9 + 1,3^
Kontroll	Desztillált viz	6	54,8 + 2,1
9.vegyület	1oo	5	45,8 + 0,7^
a./ = Mezangiális sejtek száma per glomerulus +	standard hiba

/intakt állatok esetében a sejtek száma: 43/ * = P < o,o5 = P < o,o1

A fenti eredményekből világosan látszik, hogy a találmány szerinti vegyületek a mezangiális sejtek burjánzásának gátló hatását mutatják patkányokon anti-Thy-1antitest-nefritisben.

2. kísérleti példa

Hatás MRUIpr egér-nefritisben

Az ú.n. MRL/lpr-egéren jól modellezhető a lupus-nefritis, amelyből autoimmun betegségek hatására létrejövő spontán és másodlagosan létrejövő burjánzó glomerulonefritis fejlődik. A fenti nefritis-modellen jól vizsgálhatók a kísérleti hatóanyagok 1o hetes, hosszan-tartó orális adagolás után.

• · ·

-41 A. / Kísérleti állatok

Az MRL/Ipr egereket a Jackson Laboratóriumból szereztük be, és a Nippon Shinyaku Co.Ltd. cégnél tartottuk fenn.

B. /Kisérleti eljárás

A kísérleti hatóanyagot orálisan 1o héten keresztül naponta egyszer adagoltuk /egy héten keresztül 6 napig/ az állatok 8 hetes korától kezdődően. Ezen adagolás során egy fél-kvqntitativ tesztben /reagens-csikkal/ az urinális-fehérjét vizsgáljuk. Az adagolási periódus végén az állatot leöljük és a vesét eltávolítjuk. A vesét 1o %-os foszfát-pufferrel kiegészített formalinnal fixáljuk, és a szokásos módon paraffinlemezkéket preparálunk, majd sav-festéssel mikroszkopikus vizsgálatra készítjük elő. A hisztopatológiai vizsgálat során minden szövet-preparátumban megvizsgáljuk a glomeruláris léziókat fénymikroszkóp segítségével, majd Berden módszerével /lásd J.lmmunology 13o, 1699-17o5, 1983/ osztályozzuk és a százalékos előfordulást minden csoportban értékeljük. A statisztikus analízist Mann Whitney-féle rendező-teszttel végezzük el. Az eredményeket a 2. és 3. táblázaton mutatjuk be:

2. táblázat

Urinális-fehérje előfordulás /1o hetes adagolás során/

Vizsgált anyag	Dózis	Szám	Fehérjét ürítő állatok
	mg/kg		száma
			- 1+ 2+ 3+ 4+
Kontroll	0	12	ο o 4 1 7
1 .vegyület	1o	13	o 7 2 1 3X
1 .vegyület	3o	14	3 4 o 5 2X

-42- = negatív

1+ = 3o-1oo mg/dl

2+= 1 oo-3oo mg/dl ^X = P < o,o5

3+ = 3oo-1ooo mg/dl 4+ = >1ooo mg/dl

3. táblázat

A glomerulus hisztopatológiai vizsgálata /Glomeruláris léziók előfordulása/

Vizsgált anyag Dózis Glomeruláris léziók előfordulása /%/

	mg/kg	1 +	2+	3+	4+
Kontroll		0	1	14	52	25	8
1 .vegyület		1o	3	29	57	9	2^
1. vegyület		3o	3	25	63	9	o**

- = nincsen értékelhető változás + = gyenge változás

2+ = mérsékelt változás = P < o,o1

3+ = jelentős változás

4+ = nagyon jelentős változás

A fenti eredményekből világosan kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyület gátló hatást fejt ki az urinális fehérje-képződésnél és a renális szövetek patológiai változásainál az MRL/lpr-egéren modellezett lupus nefritisben.

-433. kísérleti példa

Gátló hatás mezangiális sejburjánzáson in vitro

Kísérleti anyagok és módszerek

Patkányveséből izoláltunk glumerulust ú.n. szita-módszerrel. Ezekből az izolált glomerulusokból kapott mezangiális sejteket egy-egy kultúrában tartjuk fenn. A mezangiális sejteket egy tálkára oltjuk, majd 24 óra után egy LPS /lipo-poliszacharid/stimulált makrofág-kultúra felülúszóját /egy növekedési faktort tartalmazó oldatot/ és a vizsgálandó kísérleti vegyületet adagolunk hozzá. Ezután a tálkát 72 órán keresztül inkubáljuk. A mezangiális sejteket fixáljuk, kristálylila festékkel festjük és a szinelnyelést mérjük. A vizsgált kísérleti anyag által kiváltott mezangiális sejt-burjánzást gátló hatást összehasonlítva ugyanazon körülmények között kezelt kontroli-kultúra abs?sr bandájával egy inhibidós hányadot kapunk. Az eredményeket a 4. táblázatban mutatjuk be.

4. táblázat

Mezangiális sejtburjánzást gátló hatás /in vitro/

Kísérleti anyag

Dózis

Jug/ml/

Inhibidós hányad

2. vegyület 9. vegyület

1o 57,9

1o 43,4

A fenti eredményekből világosan látszik, hogy a találmány szerinti vegyületek gátló hatást fejtenek ki a mezangiális sejtburjánzásra in vitro körülmények között.

-444. kísérleti példa

Akut toxicitás

A vizsgált kísérleti anyag szuszpenzióját orálisan adagoltuk 2 g/kg dózisban egereknek, ezután az állatok általános állapotát vizsgáltuk egy héten keresztül. Az 1. és 9. számú vegyületet adagoltuk ilyen módon.

A vizsgálatok eredménye az, hogy sem elhullást, sem valamiféle abnormális viselkedést nem tapasztaltunk egyik dózis-csoportban sem.

1. /Gyógyszerkészitési/ példa

Tabletta /orális tabletta/ készítés

8o mg súlyú tabletta az alábbi összetevőkből áll:

1. vegyület kukorica-keményítő kristályos cellulóz metil-cellulóz magnézium-sztearát

5,o mg 46,6 mg 24,o mg 4,o mg o,4 mg

A fentiekben összeállított porkeveréket összepréselve a kívánt tablettát kapjuk.

2. /Gyógyszerkészitési/ példa 8o mg súlyú tabletta az alábbi összetevőkből áll:

2. vegyület kukorica-keményítő kristályos cellulóz metil-cellulóz magnézium-sztearát

5,o mg 46,6 mg 24,o mg 4,o mg o,4 mg

A fentiekben összeállított porkeveréket összepréselve a kívánt tablettát kapjuk.

-453. /Gyógyszerkészitési/ példa mg súlyú tabletta az alábbi összetevőkből áll:

9. vegyület	5,o mg
kukorica-keményítő	46,6 mg
kristályos cellulóz	24,o mg
metil-cellulóz	4,o mg
magnézium-sztearát	o,4 mg

A fentiekben összeállított porkeveréket összepréselve a kívánt tablettát kapjuk.

Összefoglalva, a fentiekből egyértelmű, hogy a találmány szerinti vegyületek kitűnő mezangiális sejtburjánzást gátló hatással rendelkeznek, több nefritis állatmodellben jó hatékonyságot mutatnak és egyúttal alacsony toxicitással rendelkeznek, ilyen módon a nefritis /vesegyulladás/ terápiájában hasznos vegyületek.

• · · • · · · ·

-46Szabadalmi igénypontok

Claims (19)

1./ Gyógyászati készítmény nefritis /vesegyulladás/ gyógyítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy [I] általános képletű hederagenin-származékot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy a fenti vegyületnek és sójának szolvátját tartalmazza, ahol az [I] képletben

R¹ jelentése -OR¹¹ vagy -NR¹¹R¹² csoport, ahol

R¹¹ és R¹² ugyanazon vagy különböző csoportokat jelenthet, igy egyenként /1 / hidrogénatomot, /2/ alkil-csoportot, mely adott esetben szubsztituálva van, /3/ cikloalkil-csoportot, mely adott esetben szubsztituálva van, /4/ alkenil-csoportot, mely adott esetben szubsztituálva van, /5/ alkinil-csoportot, mely adott esetben szubsztituálva van, /6/ aril-csoportot, mely adott esetben szubsztituálva van, vagy /7/ olyan hetero-aromás csoportot jelenthet, amely adott esetben szubsztituálva van,

R² és R³ csoport jelentése ugyanazon vagy különböző csoport, igy egyenként /1/ hidrogénatomot, /2/ alkil-csoportot, mely adott esetben szubsztituálva van, /3/ cikloalkil-csoportot, mely adott esetben szubsztituálva van, /4/ alkenil-csoportot, mely adott esetben szubsztituálva van, /5/ alkinil-csoportot, mely adott esetben szubsztituálva van, /6/ acil-csoportot, mely adott esetben szubsztituálva van, /7Ί mono-alkil-karbamoil-csoportot, mely adott esetben szubsztituálva van, /8/ dialkil-karbamoil-csoportot, mely adott esetben szubsztituálva van, vagy /9/olyan alkoxi-karbonil-csoportot jelenthet, amely adott esetben szubsztituálva van, vagy • ·

-47R² és R³ együttesen egy karbonil-csoportot jelent.

2.1 Gyógyászati készítmény nefritis /vesegyulladás/ gyógyítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1. igénypontban definiált hederagenin-származékot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy annak szolvátját tartalmazza, mimellett az [I] általános képletben szubsztituensként R¹¹, R¹², R² és R³ jelentését az alábbiakból választjuk;

/1/ halogénatom, /21 -OR¹³ csoport, /3/ -OCOR¹³ csoport, /4/ -COOR¹³ csoport, /5/ cianocsoport /6/ -NR¹³R¹⁴ csoport,

171 cikloalkilcsoport, /8/ arilcsoport, mely adott esetben halcgénatommal, alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy aminocsoporttal van szubsztituálva vagy /9/ heteroaromás csoport, mely adott esetben halogénatommal, alkilcsoporttal, hidroxil-csoporttal vagy aminocsoporttal van szubsztituálva, továbbá R¹³ és R¹⁴ jelentése ugyanazon vagy különböző lehet és /1/ hidrogénatomot, vagy

121 adott esetben hidroxil-, alkoxi-, amino-, monoalkil-amino- vagy dialkilamino-csoporttal helyettesített alkilcsoportot jelenthet.

3./ Gyógyászati készítmény nefritis /vesegyulladás/ gyógyítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1. igénypontban definiált hederagenint-származékot, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza, mimellett az [I] általános képletben R¹ jelentése hidroxilcsoport, aciloxi-alkoxi-, fenil-alkoxi-, alkoxialkoxi-, hidroxi-alkoxi-, halo-alkoxi-, di-/hidroxi-alkil/-amino-alkoxi-, /alkoxi-alkil/-amino-, • ···· ·

-48• · · · · halogén-szubsztituált fenil-amino-, /dialkil-amino-alkil/-amino-, [di-/hidroxi-alkil/-aminoalkil]-amino-, /karboxi-alkil/-amino-, /alkoxi-karbonil-alkil/-amino-,/ciano-alkil/-anninovagy diamino-szubsztituált triazinil-alkil-amino-csoport, továbbá R² és R³ jelentése hidrogénatom.

4. / Gyógyászati készítmény nefritis /vesegyulladás/ gyógyítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1. igénypontban definiált hederagenin-származékot, annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza, mimellett az [I] általános képletben R¹ jelentése hidroxil-, /alkoxi-alkil/-amino-, halogén-szubsztituált fenil-amino-, /dialkil-amino-alkil/-amino-, [di-/hidroxi-alkil/-amin-alkil]-amino-, /alkoxi-karbonil-alkil/amino- vagy /ciano-alkil/-amino-csoport, továbbá R² és R³ acetoxi-csoportot jelent.

5. / Gyógyászati készítmény nefritis /vesegyulladás/ gyógyítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1. igénypontban definiált hederagenin-származékot, annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza, mimellett az [I] általános képletben R¹ jelentése fenil-alkoxi-, R² jelentése pedig hidroxil-, /alkoxi-karbonil-alkil/karbamoil- vagy /alkoxi-alkil/-karbamoil-csoport és R³ fenil-alkil-csoportot jelent.

6. / Gyógyászati készítmény nefritis /vesegyulladás/ gyógyítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1. igénypontban definiált hederagenin-származékot, annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza, mimellett az [I] általános képletben R¹ jelentése hidroxil-csoport, R² jelentése /alkoxi-karbonil-alkil/-karbamoilvagy /alkoxi-alkil/-karbamoil-csoport és R³ hidrogénatomot jelent.

7.1 Gyógyászati készítmény nefritis /vesegyulladás/ gyógyítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1. igénypontban definiált hederagenin-származékot, annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmasa, mimellett az [I] általános

-49képletben R¹ jelentése hidroxil- vagy acil-oxi-alkoxi-csoport, továbbá R² és R³ együttesen egy karbonil-csoportot jelent.

8. / Gyógyászati készítmény nefritis /vesegyulladás/ gyógyítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1. igénypontban definiált hederagenin-származékot, annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza, mimellett az [I] általános képletben R¹ jelentése hidroxil-, 2-metoxi-etil-amino-, vagy 2-acet-oxi-etoxi-csoport, valamint R² és R³ hidrogénatomot jelent.

9. / Gyógyászati készítmény krónikus glomerulonefritis gyógyítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1.-8. igénypontban definiált hederagenin-származékot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza.

10. / Gyógyászati készítmény burjánzó glomerulonefritis gyógyítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1-8. igénypontban definiált hederagenin-származékot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza.

11./ Hederagenin-származék, annak gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai az 1. igénypontban definiált módon, kivéve az alábbi eseteke; amikor az [I] általános képletben /1/ R¹ jelentése hidroxil- vagy metoxi-csoport,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom, acetil-vagy metil-csoport;

121 R¹ jelentése hidroxil-csoport,

R² és R³ formil-, acetil- vagy benzoil-csoportot jelent, /3/ R¹ jelentése metoxi-csoport,

R² jelentése acetil-csoport, • ·

-5οR³ pedig hidrogénatomot, acetil- vagy metil-csoportot jelent, /4/ R¹ jelentése metoxi-csoport,

R² jelentése benzoil-csoport,

R³ jelentése pedig hidrogénatom vagy benzoil-csoport, /5/ R¹ jelentése metoxi-csopcrt,

R² jelentése metil-csoport,

R³ pedig hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent.

12./ A 11. igénypontban definiált hederagenin-származék annak gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai, azzal jellemezve, hogy az [I] általános képletben R¹¹, R¹², R² és R³ jelentése az alábbi csoportokból választható:

/1/ halogénatom, /2/ -OR¹³ csoport, /3/ -OCOR¹³ csoport, /4/ -COOR¹³ csoport, /5/ cianocsoport, /6/ -NR¹³R¹⁴ csoport, /7/ cikloalkil-csoport, /8/ aril-csoport, amely adott esetben halogénatommal, alkil-csoporttal, hidroxilcsoporttal vagy amino-csoporttal van szubsztituálva vagy /9/ hetero-aromás-csoport, amely halogénatommal, alkil-, hidroxil- vagy amino-csoporttal szubsztituálható, továbbá R¹³ és R¹⁴ jelentése ugyanazon vagy különböző csoport lehet és jelenthet /1/ hidrogénatomot vagy 121 hidroxil-, alkoxi-, amino-, monoalkil-amino- vagy dialkil-aminocsoporttal szubsztituálható aikil-csoportot.

13./ A 11. igénypontban definiált hederagenin-származék, annak gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja, azzal jellemezve, hogy az [I] általános képletben R¹ • · · · · ·

-51 jelentése hidroxil-, aciloxi-alkoxi-, fenil-alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, hidroxi-alkoxi-, halo-alkoxidi-/hidroxialkil/- amino-alkoxi-, /alkoxi-alkil/-amino-, halogén-szubsztituált fenil-amino-, /dialkil-amino-alkil/-amino-, [di-/hidroxi-alkil-/amino-alkil]-amino-, /karboxi-alkil/-amino-, /alkoxi-karbonil-alkil/-amino-, /ciano-alkil/-amino-, vagy diamino-szubsztituált triazinilalkil-amino-csoport, R² és R³ jelentése hidrogénatom.

14./ A 11. igénypontban definiált hederagenin-származék, gyógyászatilag elfogadott sója vagy szolvátja, azzal jellemezve, hogy az [I] általános képletben R¹ jelentése hidroxil-, /alkoxi-alkil/-amino-, halogén-szubsztituált fenil-amino-, /dialkil-amino-alkil/amino-, [di-/hidroxi-alkil/-amino-alkil]-amino-, /alkoxi-karbonil-alkil/-amino- vagy /cianoalkil/-amino-csoport, R² és R³ jelentése acetoxi-csoport.

15. / A 11. igénypontban definiált hederagenin-származék, gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja, azzal jellemezve, hogy az [I] általános képletben R¹ jelentése fenil-alkoxi-csoport, R² jelenthet hidroxil-, /alkoxi-karbonil-a!kil/-karbamoilvagy /alkoxi-alkil/-karbamoil-csoportot és R³ jelentése fenil-alkil-csoport.

16. / A 11. igénypontban definiált hederagenin-származék, gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja, azzal jellemezve, hogy az [I] általános képletben R¹ hidroxil-csoportot jelent, R² pdig /alkoxi-karbonil-alkil/-karbamoil- vagy Zalkoxi-alkil/karbamoil-csoportot jelenthet, és R³ jelentése hidrogénatom.

17./ A 11. igénypontban definiált hederagenin-származék, gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja, azzal jellemezve, hogy az [I] általános képletben R¹ jelentése hidroxil- vagy aciloxi-alkoxi-csoport, R² és R³ jelentése közösen egy karbonil-csoport.

·♦ · • ···* ·

-5218. / A 11. igénypontban definiált hederagenin-származék, gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja, azzal jellemezve, hogy az [I] általános képletben R¹ jelentése 2-metoxi-etil-amino- vagy 2-acetoxi-etoxi-csoport, R² és R³ jelentése hidrogénatom.

19. / Eljárás nefritis /vesegyulladás/ kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypontban definiált hederagenin-származék vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja hatékony mennyiségét emlősökbe, beleértve az embert, beadagoljuk.

20. / Az 1. igénypontban definiált hederagenin-vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja felhasználása nefritis /vesegyulladás/ gyógyítására szolgáló gyógyszerek előállításában.

/6 képletrajzzal/ [zásából:

A bejelentő meg

ΝΙΡΡ01Τ SHIIIYAKU

1/β