TW403758B - Smooth muscle cell proliferation inhibitors - Google Patents
Smooth muscle cell proliferation inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- TW403758B TW403758B TW084112132A TW84112132A TW403758B TW 403758 B TW403758 B TW 403758B TW 084112132 A TW084112132 A TW 084112132A TW 84112132 A TW84112132 A TW 84112132A TW 403758 B TW403758 B TW 403758B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- scope
- patent application
- compound
- benzene
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
403li5d. 五、發明説明(r ) 本發明係關於新穎之苯三酸醢胺之聚陰離子苄基糖甘 。更特別,本發明係關於苯三酸醯胺之聚陰雔子苄基糖 甘及其用作平滑肌细胞抗增殖抑制劑及用作治療特徵為 過度平滑肌增殖之疾病及症狀,如再狹窄之治療組成物 〇 發明昔# 平滑肌妞胞(SMC)增殖為動脈粥樣硬化及移植閉塞性 動脈硬化症之病因及由所有血管重建形成,如血管造形 術引起之損傷反應之關鐽性事件(RaUes E. W..; Ross R . Br * Heart J . 1993, 69 (Supplement) , S 3 0 5 Clowes, A. W . ;R e i d y ,M. A. J . Vase. Surg, 1991,13 ,885 ; Is i k , F . F .; McDonald, T. 0, ; Ferguson* M .; Yamanaka t E ; Gordon Am. J. Pathol. 1 992, 1 41 , 1 1 39 ) 。然 而,平滑肌细胞增殖之臨床有效抑制劑被用作抗再狹窄 劑至夸尚未成功’.(Ηάrrman, J. P. R.; Hermans., W. R . Μ . ; V o s,J.; S e r r* u y s P . W . D r u g s 1 9 9 3,4,1 8 及 249 )〇 經濟部中央標準局貢工消費合作社印製 ‘(請先閲讀肾面之注意事項再填寫本頁) 與平滑肌细胞增殖同時發生之損傷區域之再内皮化為 抑制再狹窄之重要考量(C.asscells, _W. Circulation 1 9 9 2, 86, 722; Reidy, M. A. ; Lidner, V . in
Endothelial Cell Dysiunctions, Simionescu, H. and Simioaescu M., Ed. Plenum Press, NY Η Y , (19 9 2 ), 31)。因此,任一抑制SMC增殖之成功方法不應干擾 内皮细胞修復或其他细胞型式之正常功能(Weissberg, -3-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X 297公釐) 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 '_B7_ 五、發明説明(> ) P· L. ; Grainger, D. J. ; Shanahan C. Μ· ; Metcalfe. J· C· Cardiovascular Res· 1993, 27, 1191)。 胺醣聚醣肝素及乙醯肝素硫酸酯為SMC增殖之内源性 抑制劑,但能夠促進内皮细胞成長(Castellot, J. J·
Jr.; Wright, T· C, ; Karnovsky, Η» J * Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1987, 13, 489 ; Wight, T* H· Arteriosclerosis 1989, 9, 1)。然而·肝素, 肝素片斷,化學修飾之肝素,低分子量肝素,及其他仿 肝素陰離子多酷之全部臨床利益可因各種製劑之異質性 相關之其他藥理傾向(特別是抗凝血效果引起之過度出 血)而被抵消(Bor m—a η · S· Chemical and Engineering Hews, 1993, June 28, 27; Schmid· K. M.; Preisack· M . * V o e 1 k e r> W * ; S u j a 11 a Μ·; K a r s c h , K · R . Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1993, 19(Suppl.l)f 155# Amann* F· W.; Neuenschwander, C.i Meyer, B. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1993, 19 (S u p p1.1) » 16 0; Radhak rishnamurthy. B·; Sharma, C·;. Bhandaru , R· R · ; Bereason , G · S,5 Stanzani, L.t Hastacchi, R. Atherosclerosis, 1986 60, 141;
Haffrand , J· P. * Hervert,H. M·; Bernat, A·;
Defreyn,Q. » Delevassee,D . > Savi,P · 5 Pinot,J· J·; S a m p o 1 . J . Seminars in Thrombosis a rid Hemostasis, 1991, 17(Supp1.2), 186),因許多此等 藥劑之抗凝血效果與SMC抗增殖活性無關,預期組成物 -4 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS >M規格(210x297公釐) (請尤閲讀#-面之注名事項再填寫本S*)
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明(a ) 中較均質及具較明確之分子结構之聚陰雔子劑可顯現較 令人滿意且均衡之態樣並具有較少之相闊於上述陰離子 多醸之負作用。 先前坊游 W092/ 1 8546揭示肝素之特定序列,可經由合成或阡素 Η斷單離而取得纯態,其顯現SMC抗增殖活性。々-環 棚精四癸硫酸酯已掲示為一平滑肌细胞增殖抑制劑及用 作再狹窄之有效抑制劑(Weisz; Ρ. Β.; Hermann,H· C.; Joullie, Μ. H.; Rumor. Κ.; Levine, Ε. Μ.; Macarak, Ε. J . ; Weiner, D. Β. Angiogenesis: Key
Principle-Science-Technology-Hedicine-Steiner R.,
Weisz, P. B.; Langer, R. Eds. Birkhauser Verlag, Basel Switzerland, 1992, pg. 107; Hermann, H. C.; Okada, S. S. ; Hozakowska, E . ; LeVeen, R,F.; Golden, M. A.'* Tomaszewski J. E.S Weisz, P. B.; Barnathan E . S . Arteriosclerosis and Thrombosis 1993, 13, 924; Reilly,C. F.; Fujita, T.; McFall, R. C.; Stabilito,, I. I.; Wai-si E.; Johnson, R. G. Drug Development Research 1993, 29, 137° ) 〇 美國專利第5,019,562號掲示甩M治療與不受歡迎之细 胞或組織成長相關之病理狀況之環糊精陰離子衍生物, W093/09790揭示環糊精之抗增殖聚陰雔子衍生物.該環 糊精之每個釀殘基帶有至少兩個陰離子殘基°EP 3 1 208 7 A2及EP 312086 A2揭示硫酸化雙-糖醛酸醯胺之抗血栓 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210x297公釐) • In ^ϋ. 11 I...... -- - I In - - 1 -1-1 —i^-eJ 壜.. _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 403*758 五、發明説明(4 ) 及抗凝血性質。 美國專利第 4,431,636, 4,431,637,4,431,638及 4,435 ,387號說明用作補體系統調節劑之聚硫酸化,硫_ 及氧-芳基糖甘衍生物。 本發明之SMC抗增殖化合物不同於所有先前技術者在 於SMC抗增殖化合物(a)為苯三酸醢胺之聚陰離子苄基 糖甘,其在结構上與肝素或硫酸化環糊精不相似,,(b) 含有不超過三個連缠之糖殘基(三醣)及(b)具明確结構 發明:¾說明 本發明說明如式I之苯三酸醢胺之聚陰離子苄基糖甘 之組成物及利用: (請先閲讀t面之注意事項再填寫本頁) J.
訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
本紙張尺度遴用中國國家標準(CNS > A4規格(210X 297公釐) 4(K1758 Α7 Β7 五、發明説明(
各 及 Μ 個銨 3 或 至 , 1 0 有 , 含納 基 , 醣鋰 2 R 基 〇糖 至 或
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 中各 式 為 別 分 4 R 及 3 R 2 或 Μ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨0X297公釐)
403758 五、發明説明(么) OR2 及各寡醏基含有1或2 β選自葡萄#、纖維雙糖、麥〃 芽糖、乳糖及半乳糖之糖基; Μ為鋰,納,鉀,或銨; η為1或2 , X為齒基,含1至6個碳原子之低碳烷基,或含1 至6個碳原子之低碳烷氧基; Υ為羰基; 或其酱學容許鹽。 本發明最佳之化合物為: 苯-1,3,5-三羧酸參([2-甲基- 5-(四-0-硫酸根合-/3 -葡 萄哌喃糖基氧基甲基)苯基]醯胺}十二碳納鹽或其豁 藥容許鹽; 苯-1,3,5-三羧酸參{[2-甲基- 5-(七-0-硫酸根合-/3 -纖 維雙糖基氧基甲基)苯基]醯胺}廿一碳納鹽或其發藥 容許鹽; 苯-1,3,5-三羧酸參【[2-氯基-5-(七-〇-硫酸根合-/3-〇-麥芽糖基氧基甲基)苯基]醯胺}廿一碳納鹽或其醫藥 容許鹽; 苯-1,3,5-三羧酸參([2-氯基-5-(七-0-硫酸根合-/9-0-缴維雙糖基氧基甲基)苯基]醢胺}廿一碳納鹽或其醫 藥容許鹽; -8- 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) ........ I— ............. - I - - —^Hr I (東先閲讀r面之注意事項再填寫本頁) •-β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 403758_Βτ_^_ 五、發明説明(7 ) 苯-1.3,5-三羧酸參{[2-氯基-5 -(t -0 -硫酸根合-/3 -D-乳糖基氧基甲基)苯基]醢胺}廿一碳納鹽或其路藥容 許鹽; 苯-1,3,5-三羧酸參{[3,5-雙-(四-0-硫酸根合-/9_0-葡萄糖基氧基甲基)苯基]醯胺)廿四碳納鹽或其斟藥 容許鹽; ' 苯-1,3,5-三羧酸參{[3,5-雙-(七-0 -硫酸根合-/3 -D-缴 維雙糖基氧基甲基)苯基]醢胺)四十四碳納鹽或其睡 藥容許鹽。 搿明方法 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本發明化合物依概述於下圖之反應之一般順序製得:
-9 - 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐〉 A7 403758 B7 經濟部.t央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明 ( 8 ) 其 中 R . η 及X 如上之定義。 如 此 • 溴 化 糖 甘 1 於 -40 t ::至同溫之溫度範圍下, 非 質 子 溶 劑 如 二 氛 甲 院 9 乙 醚 » 甲 苯 或 硝 基 甲 烧 中 • 觸 媒 如 溴 化 汞 * 氰 化 汞 • 三 氟 甲 磺 酸 銀 9 或 過 氯 酸銀 存 在 下 與 苄 系 醇 (b e η z y 1 i C a 1 C 0 ho 1) 2 偶 合 K 產 生 糖 甘 3 0 在 周 溫 至 迴 流 下 於 極 性 非質 子 溶 劑 如 乙 酸 乙 酯 中 使 用 堪 原 劑 如 氯 化 錫 將 3 之 硝 基 堪 原 • 或 在 觸 媒 如 碳 /鈀 存 在 下 經 由 催 化 氫 化 反 應 取 得 苯 胺 基 化 合 物 4 〇 在 非 質 子 溶 劑 如 二 氯 甲 烷 或 四 氫 呋 喃 中 > 胺 鹼 如 三 乙 胺 或 二 異 丙 基 乙 基 胺 存 在 下 完 成 4 與 苯 三 醢 氯 或 苯 三 磺 醯 氯 偶 合 〇 在 周 溫 至 迴 流 下 K 鹼 如 甲 酵 納 於 甲 醇 或 水 性 氫 氧 化 納 於 甲 酵 水 解 糖 上 任 — 之 醋 酸 酯 基 團 » 及 在 0 V 至 ιοου之溫度範圍下, 極性非質子溶劑如二甲基甲醯 胺 或 二 甲 基 亞 硪 中 以 試 劑 如 三 氧 化 硫 -三甲胺複合物或 二 氧 硫 -吡啶複合物將糖上之- -些或全部自由羥基硫 酸 化 取 得 標 題 化 合 物 I 〇 本 發 明 亦 關 於 路 藥 组 成 物 * 其 單 烟 脚 包 含 有 效 量 之 一 或 多 個 本 發 明 之 苯 三 酸 醢 胺 之 聚 陰 離 子 苄 基 糖 甘 或 與 陚 形 劑 (亦即不具藥理功效之輅藥容許物質) 併 用 〇 如 此 之 组 成 物 對 特 徵 為 平 滑 肌 细 胞 過 度 增 殖 之 疾 病 及 症 狀 有 效 t 其 大 多 由 血 管 重 建 性 手 術 及 移 植 * 例 如 > 氣 球 血 管 造 形 術 * 血 管 移 植 手 術 » 冠 狀 動 脈 副 行 路 手 術 及 心 臟 移 植 引 起 0 其 他 内 含 惡 性 血 管 增 殖 之 疾 病 狀 態 包 括 高 血 壓 9 哮 喘 及 充 血 性 心 臓 衰 竭 0 本 發 明 之 化 合 物 因 而 對 治 療 此 -10· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X 297公釐) A7 403^58 五、發明説明(9 ) 等疾病及狀態有 本發明化合物 為5-30天期間0 . 注射,Μ較高於 物之局部傳輸可 載基質經由穿膜 發明組成物可與 劑,潤滑劑,矯 方。可理解本發 體有效之湄度施 別狀況由治療受 定0 對钿朐憎瑭夕放 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Α.细胞 本發 長之能 定物種 包括人 。人類 Diego) 豬主 物。小 抗激素 液中沖 源 明化合物 力經使用 ,使用内 類及豬主 主動脈细 取得。 動脈自區 心去除該 (G i b c 〇 目 洗。而後 B7 效。 注射,典型 量經由皮下 本發明化合 可應用之負 徑達到。本 散劑,黏结 習知方法配 何對特定受 量濃度視個 專業人士決 (諱先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) 可全身腌予,例如經由靜脈 l-10mg/kg/hr,或 Μ 較低劑 靜脈注射之劑量經由口眼。 使用適當之連績釋放裝置如 ,穿皮,或其他局部施予途 習知賦形劑,如填充劑,崩 味劑及類似物配方。此等依 明化合物可Κ任何形式及任 用。傳輸及姐成物形式及劑 體之醫師或其他熟習醫療之 抑制平滑肌细胞增殖及調節内皮细胞成 由市面取得單離之主動脈细胞或,對特 部製備來丨建立。本研究中所用之细胞系 動脈平滑肌细胞及人類主動脈内皮细胞 胞系自 Cl.onetics Corporation(San 域性屠宰場取得。運輸期間Μ冰冷卻該 主動哌之脂肪組織並於含有25;抗生素/ 錄《«600-5240AG)之無菌磷酸鹽-媛衝鹽 該姐撖於l〇-55ftl含膠原酶型I, 16511/ -11 表紙伕尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2〖0X297公釐) A7 B7 403758 五、發明説明(^) ----------...衣! (象先閲讀t面之注意事項再填寫本頁) m 1 ;彈性蛋白酶型III,15U/ml; BSA, 2mg/ml;及大豆 胰蛋白酶抑制劑,0.375mg/ml之"酶混合物”中消化,接 著在5SKC02 , 37t:培育10-15分鐘。此處理後,外衷面 之外膜可輕易地以夾子剝除。主動脈而後依縱向切割並 開放靜置及刮除內皮層。 细胞中層於酶溶液中沖洗,及置於含10ml酶溶液之新 100mm皿中。主動脈Μ —雙尖细的剪刀切碎及於30ml新 鲜酶溶液中,3 7 t下消化2 - 3小時。消化後,組織Μ帶 有火磨光尖端之無菌巴斯特(Pasteur)吸量管或帶有200 -100ml型菌吸量管尖端之艾噴多夫(eppendorf)吸量器 均質化。懸浮液而後在8 0 0 0 r ρ π下離心1 0分鐘,及小粒 (pellet)經懸浮於4-6ml新鲜培養基中及塗覆於4-6個 100mm帶有通氣蓋子之燒瓶上。细胞而後使成長至滿溢 及以0.25¾胰蛋白酶分離。使用SMC肌動蛋白抗體評估细 胞之純度及整體品質。 B.化合物對细胞增殖之效用,其利用3 Η胸甘併入 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 早期傳代(通常3 -7傳代)階段之细胞在次滿溢(s u b’-confluent)條件下被分析’。於16mm(24井)多井孔培養皿, 補充有10¾胎牛血清及2%抗生素/抗徽素之培養基199中 培養细胞。次滿溢時,在開始實驗計晝前先將细胞置於 限定無血清之培養基(AIM-V; G〖bco)中24-48小時。 雖然發現化合物随預培育期較長而更有效,一般而言 ,添加化合物,3 H -胸甘及血清/成長因子至血清缺乏 之同步化细胞中時開始實驗及结果依此記錄於本發明中 -12- 本紙張尺度適用中國.國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 408758_B7 ____ 五、發明説明(") 。使各细胞型之長成因子及血清剌激趨於完善。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物Μ 50倍稀釋(20 wl/井孔)添加至每一井孔中及於 37t:下,5XC〇2中培養該盤24-36小時。此系列中,所 有化合物經發現為水溶性及因此,試驗化合物最初K H2 0稀釋及連壤稀釋於培養基中。化合物於1,10及100 w m下進行例行分析。作為對照组,自sUna(H-7005)取 得之第2级豬小腸黏膜肝素(納鹽)在0.1至i〇〇w g/mi之 湄度下於所有细胞製物中被例行分析。 實驗完成時,盤置於冰上,Μ冰冷PBS清洗三次及於 冰冷10»;三氯醋酸(TCA)中培育30分鐘以去除酸可溶性 蛋白質。溶液被轉移至含0.4MHC1(500U 1/瓶Κ中和 N a 0 Η )之閃爍瓶中及各井孔Κ水(5 0 0 w丨)沖洗二次,使 總體積為2m ί/瓶。 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 取得3重覆份對照钽及實驗樣本之數據。自剌激達最大量 之钿胞取得對照姐(100Χ)數據作為成長因子或血清剌激 之结杲。由Μ成長因子或血清最大剌激及以化合物處理 之油胞取得實驗数據。數據表示為對照姐之百分比,自 該数據可決定ICso值。本發明化合物如表1所概述,為 平滑肌细胞增殖之有效抑制劑。再者,本發明化合物於 經由10X胎牛血清(FBS)或衍生自血小板之成長因子(PDGF) ;購自 ϋ p s t a t e B i 〇 t e c h η ο 1 〇 g y I n c .,L a k e Ρ 1 a c i d, NY之人類重组PDGF-AB)驅動之増殖例子中,顯規人類平 滑肌细胞(HA0SMC)之抗增Μ活性。例如,實例11之硫酸 化化合物抑制由 FBS (ICsolOOnM)及由 5ns/ml PDGF(IC5〇 -13- 本紙張尺度適用中國國家螵舉(CNS ) A4規格(210X297公釐) 403758 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( > ) 100η m) 驅 動 之 HA0SMC增 殖 0 C . 對 内 皮 细 胞 成 長 V S .平滑肌细胞增殖之效果 與 平 滑 肌 细 胞增 殖 之 抑 制 同 時 發 生 之 内 皮 细 胞 增 殖 之 促 進 為 抑 制 血 管 重 建 引 起 之 損 傷 所 造 成 惡 性 反 應 之 重 要 考 量 0 本 發 明 化 合 物 Μ 對 經 由 10¾ FBS驅動之人類平滑 肌 细 胞 増 殖 產 生 抑 制 之 劑 量 促 進 t >λ 2!I:FBS驅動之人類 内 皮 细 胞 成 長 如由;1 所示實例11之硫酸化合物代 表 〇 D . 细 胞 毒 性 * « 經 0 視 發 現 所 有 细 胞 相 當 能 容 忍 高 濃 度 之 全 部 化 合 物 t 然 而 為 確 保 不 存 在 任 何 毒 性 • 使 用 市 面 修 飾 之 MTT 分 析 査 驗 化 合 物 之 细 胞 毒 性 〇 簡 之 9 再 度 培 養 细 胞 於 24 井 孔 中 至 70 -803:滿 溢 及 如 往 常 » 在 實 驗 開 始 Λ 月U 使 缺 乏 血 清 24 -4 8 小 時 〇 為 確 保 ΜΤΤ 分 析 m 控 毒 性 而 非 增 殖 参 细 胞 在 37 下 > 與 不 含 血 清 之 含 250 w Μ 藥 物 之 新 鲜 培 養 基 同 時 於 潮 溼 化 C0 2 培 % 器 中 培 育 2 4小 時 〇 — 旦 完 成 化 合 物 處 理 • 於 37 1C 下 添 加 ΗΤΤ 指 示 劑 染 料 達 4 小 時 〇 而 後 將 细 胞 溶 裂 及 每 一 井 孔 之 液 分 裨 移 轉 至 96 -井孔 板 作 分 析 0 使 用 EL ISA 板 讀 取 數 計.記 錄 Μ 630η m 作 為 參 考 波 長 之 570 η m 波 長 之 吸 光 度 0 结 果 記 錄 為 存 活 百 分 比 9 其 中 未 用 藥 (1 0 0 χ存活) 及 預 溶 解 (0%存活) 作 為 標 準 0 實 例 8 •14 之 硫 酸 化 合 物 在 250 w Μ下 未 顯 現 毒 性 0 Ε . 抗 凝 血 活 性 本 發 明 化 合 物 之 抗 凝 血 活 性 利 用 收 集 白 5 個 供 體 之 正 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 五、發明説明(β ) 常人類血漿,依Fenichel等人之程序(Clin. Chem. 1964 ,10, 69)於部分促凝血酶原激酶時間(APTT)分析中被 評估。帶有0.3ml探針之BBL Fibrometer自動精確凝血 計時器被使用。此等實驗使用土耳其鞣酸(ellagic acid)活化之部分促凝血酶原激酶。此試劑被添加至人· 類經檸檬酸鹽處理之血漿中,該血漿於Sf7t:下,凝血計時器内塑 膠井孔中被平衡。於37t:下添加鈣,開始凝血計時器及 記錄血纖維蛋白凝血形成時間(秒)。測定添加至血漿之 化合物於12.5-200wg/ml之濃度下之效用。任一在240 ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 間 時 血 凝 為 定 被 獎 血 之 血 凝-1 未25 後1. 秒圍 範下 度度 濃濃 用有 使所 ,在 秒。 .40較 ! 比 作 素 肝 级 分 未 之 測潛 K 之 量素 異肝 變於 之對 計相 設錄 塊記 區 〇 化義 機意 隨之 析別 分差 。 到 份察 三観 驗中 試間 血時 凝血 行凝 進定 在 示 表 1L > 例 比 中 其。 ,性 力活 在之 弱 較 素 肝 於 對 相 上 準 基 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) 樁(210 X 29"7公釐) 403758 - 五、發明説明(α )
表I 實例之硫酸 化化合物 豬平滑肌细胞抗増殖ICS0或 (X湄度下之抑制百分比) 相對於肝素之抗 凝血活性(ΑΡΤΤ) 8 247 μ Μ nt 9 12.7tz Η 在25-200 (/8/1«1下 不具意義之活性 10 11.8 w Μ nt 11 2.6 w Μ 72 12 2.0u Η nt 13 (20 Μ下 23-483;) nt 14 3.5m Μ 3.1 nt=未測試 (_先閲讀r面之注意事項再填寫本頁). 訂 墊穗 米 玉 Μ 於 巷 眷 被 鼠 利 達 - 格 柏 史 公 之 用 效 之 型 模 驗 實 之 窄 狹 再 對 重 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 底之聚碳酸酯籠子(每一隔間2隻)中並提供purina 5001 鼠食及水(無限制量,維持12hr/12 hr明:暗周期,7:00AM 時亮燈),在適應環境後,鼠被皤機指定為處理組(每姐 12隻)。Μ氛胺嗣,乙酿普馬@0 (Acepromazone)及甲苯 喀嗪麻醉鼠群。頸部前半部被剃毛,沿中線切開3cb, 及經由徐媛地分開在下面之組绷及肌肉而暴露出氣管。 -1 6 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 403758 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( JT ) 1 1 插 入 牽 開 器 Μ 使 肌 肉 及 姐 纈 在 旁 側 及 共 通 之 頸 動 脈 由 周 - 1 1 圍 姐 織 被 單 離 出 〇 - 1 | 右 共 通 頸動 脈 之 2c m片段被提供以使1 1 m m接合器 請 1 I (a P P Γ 0 X i m a to Γ ) 被 置 於 頸 動 脈 内 9 外 叉 路 分 歧 點 印J 約 2 先 閲 1 讀 1 1 及 7 公 分 之 血 管 上 〇 接 合 器 夾 板 間 共 通 頸 動 脈 之 5 m Π1片 背 1 及 經 由 單 之 1 段 在 白 各 夾 板 邊 緣 算 起 約 0 . 5 m B處K 30G針 戳 孔 注 I 意 I 離 之 片 段 注 射 慢 流 之 等 張 鹽 水 K 沖 出 任 何 血 液 〇 而 m RZE« 由 事 項 1 I 再 1 該 鐘 動 脈 使 >λ 血 30 管 -35c 變乾 C / 0 mi 首 η之流速導人穩定流之空氣達5 先故鬆接合器以自該片段去除 分 空氣 % 本 頁 i 1 及 而 後 移 除 接 合 器 K 回 復 血 流 〇 施 予 溫 和 之 壓 力 至 頸 部 1 1 直 至 血 流 停 止 0 頸 部 切 0 被 缝 合 及 動 物 返 回 個 別 眷 養 處 1 | (帶玉米穗墊底之聚碳酸酯隔間) 〇 1 1 訂 1 在 鼠 之 對 昭 進 行 偽 手 術 > 其 中 頸 動 脈 被 暴 露 但 不 接 受 空 氣 乾 燥 〇 在 空 氣 乾 燥 A煮· 刖 2 天 開 始 由 ALZA 2 ml 2 個 滲 透 泵 靜 脈 注 1 1 射 實 驗 藥 物 達 2 星 期 〇 沿 鼠 頚 部 後 中 媒 作 12 m m 之 切 開 〇 1 I 為 插 入 泵 » 皮 下 P 袋 經 由 沿 動 物 背 部 之 切 P 彤 成 及 該 泵 Q 被 植 入 □ 袋 中 且 連 接 之 插 管 經 皮 下 拉 至 Λ.Λ. 月U 頸 * 在 該 處 插 1 1 kl 入 插 管 於 損 傷 動 脈 對 側 之 頸 靜 脈 内 〇 1 手 術 後 兩 星 期 9 鼠 經 由 麻 醉 放 血 被 犧 牲 〇 損 傷 之 動 脈 Γ 組 織 就 地 經 由 Ζη 2+福 馬 林 灌 注 固 定 » 而 後 取 出 作 姐 織 學 1 1 處 理 及 評 估 0 在 200至500微 米 間 隔 切 割 動 哌 姐 織 成 5 微 1 I 米 段 〇 將 横 截 面 照 相 及 將 動 脈 中 層 及 内 瞑 数 字 化 並 測 定 - I 1 0 此 等 数 值 被 用 K 決 定 內 膜 /中層 (I/M] 比 5 姐 間 差 異 經 1 1 1 0 -1 L7- 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐> 經濟部"央標準局員工消費合作社印裝 A7 408758_ϋ_ 五、發明説明(4 ) 由AH0VA比較。已發現本發明化合物在此再狹窄實驗模 型中為內膜增厚之有效抑制劑。例如,根據上述程序, 實例11之硫酸化化合物在125w g/ml之劑量下相較於未 處理之動物抑制5〇χ之内膜增膜。 具體程序敘述於下例中,此等實例用Κ說明本發明及 不應構築限制附加之申請專利範圍所提出之發明。 g例1 击睡1 5-fprq-〇--7,縮某-汽-韶葙腑_摧某氬甚甲某)一2-甲基-1 -硝甚笼 室溫下攪拌l〇.3g(61.5mraol)4-甲基-3-硝苄基酵, 30.3g(73.7mmol)乙醢基溴基葡萄糖,13.3g(51.7ramol) Hg(CN) 2 及 18.6g(52.0mmol,)HgBr2 於硝基甲烷(150ml) 之溶液達20小時。反應混合物M 250ml之2.0M KBr淬熄 及而後萃取人CH2 Cl2中。有機相以飽和HaHC03及鹽 水清洗。有機相MMsSO 4乾燥,濃縮成油及經由驟層析 ,利用石油醚/乙酸乙酯(2:1)進行半純化。去除溶劑取 得呈無色固體,缌計16.4g(54S!產率)之標題化合物:1!!-NMR(CDC 1 3 , 300 ΜΗζ) δ 7 . 92 (d , 1H) , 7.43(dd,lH), 7.33(d,lH), 5.06-5.24(m,3H), 4.92(d,lH), 4.66(d, 1H), 4.59(d,lH), 4.28(dd,lH), 4.18(dd,lH), 3.68- 3.72(m,lH), 2.60(s',3H), 2.11(s,3H), 2.07(s,3H), 2.03(s,3H)及 2.01pi>m(s,3H)。 舟鼸2 -1 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) A4规格(210X297公釐) -----I —---.*本-- (諫先閲讀絷面之注意事項再填寫本頁) 訂 403758 B - fW - 0 - 7.醢甚-θ -葡葙M瞄摧甚氬某甲基)-2 -田某 苯某胳 於75t:下授拌5-(四-〇-乙醯基- /3-葡萄哌喃糖基-氧 基甲基)-2 -甲基-硝基苯(6.73g,13.5mniol)於含21.4g (94.8mmol)SnCl2 二水合物之 Et0Ac(150ml)中達 3 小時 。反應混合物被冷卻及以約450ml之飽和NaHC〇3淬熄, MCH2CI2稀釋及經由Solka floe.(粉狀纖維物之商標 名)過滹。滤液之有機相經乾燥(MgS〇4),及濃縮Μ取 得黃色固體,其Μ少許Et 2 0清洗取得3.85g (63¾產率) 之標題化合物:iH-NMlUCDCls, 300MHz) S 7.02(d,lH) ,6 . 6 4 (s , 1 Η ) , 6 . 6 3 (d , 1 Η ) , 5 . 0 2 - 5 . 1 7 U,3 Η ) , 4.7 9 (d.lH). 4.50-4.55(m,2H), 4.29(dd,lH), 4.17(dd,lH) ,3.64-3.68(m,lH), 2.18(s,3H), 2.11(s,3H),2.02 (s,3H), 2.01(s,3H),及 2.00ppm(s,3H)° 管例2 步睡1 5-f七-Ο-7.醗某-θ -D-塀維够摧M某田某)-2 -申甚-1-硝某茉 使用4-甲基-3-硝苄基醇及乙醢基溴基潘維雙糖以及 使用飽和HaCl於淬熄步驟中,經由實例1步驟1之程序 製得產率47X之標題 '化合物。纯化經由驟層析(EtOAc/石 油醚,1 : 2 至 1 : 1 至 2 : 1)完成:,1 丨丨-NlVlR (CLX:l3, 3()〇 ΜΗζ) δ 7.91 (s, 1 Η), 7.40 id, I H), 7.32 (d, 1 11), 4.80 - 5.20 (m. ()11).-1.-10 4.H0 (m. 4 ! I). 4 (dd, 1 H), 4.02 - 4.13 (m, 2 II), 3.81 (t, 1 II), 3.()0 - 3.68 (m, 2 II), 2.60 (s, 3 U), 2.\.\ (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 I I), 2.02 (s, 3 H), 2.01 (s. 3 H), ^ 1.98 ppm (s, 3 H). · 一 1 9 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 請 先 閲 之 注 意 .事 項 再 賣 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局貞工消費合作社印装 403758 tl ___B7_______ 五、發明説明(β) 步嫌2 5-(t -0-Ζ瞄某-θ -|)-埔維尊摧其Μ甚申某)-2-申基苯 某肱 標題化合物,熔點180-1 82 t:,由5-(七乙醢基-/3 一 D-織維雙糖基氧基甲基)-2-甲基-1-硝基苯依照實例1 步,驟2之程序製得,產率6251!。純化經由驟層析(E t0 Ac/ . » 石油醚,1:1 至 2:1)完成:l[l-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6.86 (d, 1 Η), 6.48 (d, ! Η), 6.36 (dd, 1 Η), 5.24 (t, 1 Η), 5.10 (tn, 1 Η), 4.80 -: 4.90 (m, 3 Η), 4.61 - 4.72 (rn , 2 Η), 4.56 (d, 1 Μ), 4.30 - 4.31 (ιη, 2 Η), 4.22 (dd, 1 Η), 4.08 (dd, 1 Η), 3.99 - 4.03 (m, 1 Η), 3.94 (dd, 1 Η), 3.73 - 3.81 (m, 2 Η), 2.10 (s, 3 Η), 2.10 (s, 3 Η), 2.00 (s, 3 Η), 1.98 (s, 3 Η), 1.96 (s, 3 I I), 1.95 (s, 3 Η), 1.9*4 (s. 3 Η ),及 1 . 9 1 ρ Ρ πι (s , 1 Η );質譜(+ F A Β ) m / ζ 7 7 8。 C34H46N〇i8之分析計算值:C.53.97; Η.6.13; Ν,Ι.85。 實際值:C,53.67; Η,5.92; Ν,1.62。 管例3 舟嫌1 5-(t: -0-7.猫甚_η-級維》摧甚氲甚申某)-2-氡基-1 -硝某笼 使用4-氯基-3-硝基苄基醇及乙醯基溴基绻維雙糖及/ 使用飽和JU C 1於淬熄步驟中,經由實例1步驟1所述程 序製得產率45%之標題化合物:lH'NMR (CD〇3, 300 ΜΗζ) δ7·82 (d I1 Η), 7.53 (d, I Η), 7.42 (dd, 1 Η), 4.8 - 5.2 (m, 5 Η), 4.73 (d, 1 Η), 4.51 - 4.66 (m. 4 11),4.3- 4. 4. (m, 1 U), 4.03- ^1.1 I (m, 2 li), J.Sl (t. I ID. 3.60 - 3.6S 〇n, 2 11), 2.13 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 il), 2.01 (s, 3 I I), 1.99 (s, 3 H), 1.57 ppm (s, 3 I I). 步嫌2 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) (辣先閲讀會面之.注意事項再填寫本頁)
經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 403Ϊ&8 A7 ___ B7_ 五、發明説明(,9 ) S-ftr-Ο-Ζ醢基-θ -D -堪維鳒锸甚氬甚申甚)-?-鍤甚-笨基肱 里固態之標題化合物^5-(七-〇-乙醢基-/3 -D-纖維雙 糖基氧基甲基)-2-氯基-1-硝基苯經由使用實例1步驟2 之程序,Μ乙醚研磨製得,產率6U:丨11-NMR (CDC13, 30() ΝΙΗζ) δ 7.20 (d, 1 Η), 6.75 (s, 1 Η), 6.60 (d, 1 Η), 4.89 - 5.19 (m, 5 Η), 4.73 (d. I Η), 4.47 ^ 4.60 (m, 4 H), 4.36 (dd, 1 H), 4.02 -4.13 (m, 2 H), 3.80 (t, 1 I I), 3.55 - 3.67 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H), 2.01 (Ji, 3 I I), 2.00 ppm (s, 3H).
管例A 步SIM 5-(t -0-Z醢基-召-麥芽摧甚氬某申甚)-2-氡某-1-硝 基笼 使用4-氯基-3-硝苯基醇及乙酿基溴基麥芽糖K及使 用飽和NaCl於淬熄步驟中,經由實例1步驟1所述程序 製得產率5(U之標題化合物。經由驟層析(CH2 Cl2 ··
EtOAc(5:l))完成纯化K取得標題化合物:部分1!!-NMR (CD13; 300 MHz) δ 7.83 (d, 1 Η), 7.53 (d. 1 II), 7.42 (dtl, 1 M), 5.42 (d. 1 M). 5.36 (t, 1 H), 5.06 (t, 1 M), 2.15 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 II). 2.02 (s, 3 H),及 2.01 [5pm (s, 3 H). ^ m ?. 5 -(t -0-7,醢某-θ -麥茳摧甚氬某田甚)-9-氪甚-¾基
I 標題化合物由5-(七-0-乙醢基-卢-麥芽糖基氧基甲基) -2-氯-1-硝基举經由實例1步驟2之程序製得,產率96% 。粗產物圼固體取得及未經進一步純化而被使用:部分 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲请背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403758 ^ 五、發明説明(>。) •H-NMR (CDI3; 300 MHz) 5 7.20 (d, 1 Η), 6.73 (d. 1 Η), 6.60 (dd, 1 Η), 5.41 (d, 1 Η), 5,30 - 5.39 (ηι, 2 Η), 5.23 (t, 1 Η), 5.05 (t. 1 Η), 4.83 -4.89 (m, 2 Η), 4.74 (d, 1 Η), 2.16 (s, 3 Η), 2.11 (s, 3 H), 2.032 (s, 3 H), 2.027 (s, 3 H), 及 2.00 ppm (s, 6 H). »例R 朱《 1 5-(tr-〇 -乙海{某-θ-胡.楢某贫某田甚、-2-匍某-ι-硪甚
I 使用4-氮基-3-硝苯基酵及乙醸基溴基乳糖Μ及使用 飽和HaCl於泮熄步驟中,烴由實饵1步软1所述步驟製 得產率51X之檷題化合物》經由首先驟暦析(CH 2 C 1 2 : EtOAc(4:l)> 及而後再 8R 曆析(CH2 Cl2 :EtOAc(9:l)完
成纬化K取得圼固體之檷趙化合物:部分1 Η - N M R (CDi3; 300 MHz) δ 7.82 (d, l H), 7.53 (d, I I I), 7.42 (dd, l H), 5.35 (d, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 4.87 (d, 1 H), 4.66 (d, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H), 2.05; (s, 6 H),及 1.97 ppm (s, 3 H). ' . 1 舟 g ?- • ·. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 403758_ B7 五、發明説明(y ) 步皤1 餺- (tr-0-ζ藤某-θ -η-埔嫌_摧甚氫棊甲棊)-1二 硝某笼 使用1當量5-硝基-間-對二甲苯- α,<χ·-二醇,2當 量乙藤基溴基纖維雙糖,及2當量所有其他試劑W及使 用飽和HaCl於淬煊步驟中,經由實例1步驟1所述程序 製得產率42%之標題化合物。經由首先驟層析(EtOAc/ CH2 Cl2 (3:1))及而後由乙链研磨完成純化:1!!-NMR(CDC13, 300 ΜΗζ) δ 8.10 (s, 2 -11),7.48 (s, 1 I I), 4.88 - 5.30 (m, 12 I I), 4.68 (d, 2 H), 4.52 - 4.59 (m, 6 H), 4.38 (dd, 2 H), 4.0 - 4.13 (m, 4 H), 3.82 (t, 2 H), 3.58 - 3.68 (m, 4 H), 2.13 (s, 6 II), 2.08 (s, 6 I !), 2.07 (s, 6 M), 2.03 (s, 12 I I), 2.01 (s. 6 H). 及 1.98 ppm (s,6 H). · 步睡2 鲜-(t ·0_7•随某-汾-n-继維響摧甚氬基甲某)¾某
I 使用3,5-雙-(卢-D-纖維雙糖基氧基甲基卜1-硝基苯 經由實例1步驟2之程序製得產率5 4X之標題化合物。 使用 E10 Ac / 石油醚(1 : 1)達成純化。ll 1-NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 6.73 (bs, 2 H), 6.67 (bs, 1 H), 5.03 - 5.30 (m, 6 I I), 4.97 (d, 2 II). 4.91 (d. 2 H), 4.75 (d, 2 H), 4.49 - 4.61 (6 II), 4.37 (del, 2 I I), 4.02 - 4.13 (in, 6 II), 3.81 (t, 2 II), 3.57 - 3.69 (m, 4 H), 2.15 (s, 6 H), 2.08 (s, () I I), 2.03 (s, 6 11),2.()1 (s, 18 H),及 1,98 ppm (s, 6 H). 實例7 步皤1 - fgg - 0 - Z醢某-θ -n -葡蕕摧某氬甚田甚)-1-硝 基笼 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -----1---~11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 403758_ _ 五、發明説明(》) 使用1當量5-硝基-間-對二甲苯- α,α’-二醇,2當 量乙醯基溴基葡萄糖,及2當量所有其他試劑,及使用 飽和NaCl於淬熄步驟中,經由實例1步驟1所述程序製 得標題化合物。經由驟層析(EtOAc/CH2 Cl2 (1:4至1:2)) 達成純化Μ取得產率2 9 S:,近乎纯之標題化合物,其未 經進一步之純化而被使用。 步驟2 尊_(四_〇-_7,醢基-β -铺锰摧某氬甚申某)茉某 使用5.29g3,5-雙-(四-乙醯基-yS -D-葡萄糖基氧 基甲基)-1-硝基苯,經由實例1步驟2之程序製得標題化 合物。經由驟層析(P^Ci^/EtOAc · (3 : 2))完成纯化, 取得 2.00g(39;S產率)呈黃色油之標題化合物:部分 1 H-HMR (CDC 1 a , 300MHz) δ 6 . 56 (s , 3Η) , 5.0-5.2 (m, 6Η) , 4.8 ( ( d , 2 Η) , 4.4-4.6(m,4H) , 3.7ρρm ( brd , 2 Η) 〇 管例8 舟賺1 笼-1.1. 5 -三狰酸參f「?. -申某- (/3 -茵葡腑喃糖某氬某 甲某)笼某1縮防1 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 添加285mg(1.01mmol)氯化苯-1,3,5-三羧酸至5-(四-0-乙醯基-/3 -葡萄哌喃糖基氧基甲基)-2-甲基苯基胺 (1.51g, 3.22mmol)及 3.22ββιο1三乙胺於 THF(35nil)之溶 疲中。攪拌反應混合物4小時,KMeOH淬熄,MCH2C12 稀釋,MH2 〇清洗。有機相經乾燥(MgS04 )及濃縮成油 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4说格(210 ·Χ 297公釐) 403758 B; 五、發明説明(w ) ,其經由驟層析(CH2C12 :EtOAc(l:l))鈍化以取得粗 產物(1.17g,產率 70S:)。添加 lNHa0H(9.47ml, 9.47 mmol)至 983mg(0.631mmol)粗物質於 MeOH(25ml)之溶液 中。在50t:下授拌3小時,反應混合物MIN HC1(7.58 ml, 7.58mm〇l)捽熄及經由過濾單離出產物。真空下乾 燥,取得700mg(產率10050粗標題化合物。固體經懸浮 於H2〇中Μ去除額外鹽類Μ取得純標題化合物,熔點 >200 Ό : 1 H-HMR (DMSO-d 6 , 400 ΜΗζ) δ 10 . 3 (s , 3Η), 8.73(s,3H), 7.37(s,3H),7.28(d,3H), 7.23(d,3H), 5.10(bs,3H), 4.84(d,3H), 4.57(d,3H), 4.25(d,3H) ,3.69(dd,3H), 3.44 - 3 . 49 (m , 3H) , 3.0 - 3.2 (m,6H), 及 2 . 2 8 p p m (s , 9 H ) ; 13 C - N M R ( D M S 0 - d 6 ; 1 0 0 Μ H z ) 5164.6, 136.1, 135.3, 133.0, 130.3, 129.8, 126.0,125.7, 102.1, 77.0, 76.8, 73.6, 70.2, 69.2, 61.2及17.8??〇1;質譜(-17/^)111/6 1052.3, 890.3 ;IRUBrUeSOcm-1。C5丨H63N3〇2丨 4H20 之分析計算值: C.54.40; H,6.35; N,3.73。實際值:C,54.44; H,6.15 ;N , 3 . 6 8 ° 步皤2 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 笼-1.3.5-~羧酪參(「2-甲某-5-(四-〇-硫酸拫合-召-锰葡腑瞄锸某氬甚甲基)茏某1臨防1+二聪納锞 於70¾下攪拌苯-1,3,5 -三羧酸參([2 -甲基-5-(/8 -萄 葡哌喃糖基氧基甲基)苯基]醯胺}(761mg, 0.748mmol) 及三氧化硫(6.248,44.9!11111〇1)於01^(3〇1111)之溶液4天 -25- 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 B7 403758 五、發明説明(4) ◊室溫下Μ水淬熄反應混合物及濃縮。經由Sephadex G-10層析(H20溶離),接著使用Dowex 50X8強酸性樹 脂(Na形管柱)進行陽離子交換Μ取得825mg(產率48X)呈 無色固體之標題化合物,熔點> 2 0 0 T0 : !H-NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.73 (s, 3 Η), 7.46 - 7.51 ( bm. 9 Η), 4.97 - 5.00 (m, 6 Η), 4.87 (d, 3 Η), 4.76 (t, 3 Η), 4.47 - 4.53 (m, 6Η), 4.22 - 4.27 (ηι,·3 Η), 4.15-4.19 (m,3 Η),及 2.37 ppm (s, 9 H); UC-NMR (D2〇; 1()() Ml lz) δ 168.3, 135.3, 135.2, 135.0, 134.3, 131.1,. 130.0, 128.1, 127.0,99.1,76.2.75.9, 73.4,72.6, 70.7,67.8, ^ 16.8質譜(電噴霧)(1«-2«3)/:2 736.5 (111-3»13)3' 546.2 (1!1-4柯3)4-,及 433.4 (111-51<3)5-。0^115|〜他|2〇51512· •12H2〇之分析計算值:C,24.55; H,3.01; H,1.68; 5,15.40實際值:(:,24.29;11,2.78;12.69;5,15.84。 管例9 步睡1 .S -三羧辟兹f「?. -田甚- (θ -缴娥尊鎞甚氩甚田 某)笼甚1龅眩1 添加174mg(0.66mmol)氛化苯-1,3,5-三梭酸至5-(四-0 -乙醢基-/3 -纖維雙糖基氧基甲基)-2-甲基苯基胺 (1.49g, 1.97iamol)及 217u l(1.97mmol)三乙胺於 THF (35ml)之溶液中。授拌反應混合物4小時,MMeOH淬熄 ,MCH2C12稀釋,及K水清洗。有機相經乾燥(MgS〇4) 及濃縮成油,其Μ乙醚研磨纯化Μ取得873mg(產率55S!) 灰白色固體。添加lHHaOH(9.1ml, 9.1mmol)至粗物質於 MeOH(25nl)之溶液中。50t:下授拌3小時後,反應混合 物MIN HCl(7.6 4ml, 7.6 4mmol).泮熄及產物經由過逋單 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X297公釐) 閲 讀. 背 面 之 注
I 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4037&8_ . Η;__ 五、發明説明(彳) 離。真空乾燥,取得408B8;(產率80X)之粗標題化合物, 熔點 >200^0:部分 lH-NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 10.33 (s, 3 H), 8.75 (s, 3 Η), 7.36 (s, 3 U), 7.27 (d, 3 H), 7.23 (d, 3 H), 5.2 - 5.3 (br, 6 H), 5.00 (br, 6 : H), 4.84 (d, 3 H), 4.70 (s, 3 H), 4.56 - 4.64 (m, 9 H), 4.33 (d, 3 H), 4.26 (d, 3 H), 3.77 '; (dd, 3 H), 3.64 - 3.70 (m, 6 H),及 2.27 ppm (s, 9 H): UC-NMR (DMSO-々,:100 I MHz) δ 164.5, 136.0, 135.9, I35.I, 133.0, 130.2, 129.8, 125.9, 125.(). I0.V.2, 1()1.8,; 80.5, 76.8, 76.4, 75.0, 74.9, 73.3, 73.2, 70.0, 69.4, 61.0, 60.4, 17.8 ppm;| 質譜((-)-FAB) 1 539.2 (m) ° 舟睡2 荣-1.3.5-=.撖酸參某-0 -碲酴拫合-θ -撕 維_摧某氬某申某)笼某1醃防1廿一聪纳執 70”下攪拌2791^(14918111〇1)苯-1,3,5-三羧酸參([2-甲基-5-(/3 -缴維雙糖基氧基甲基)苯基]醢胺}及三氧化 硫三甲胺複合物(3.19g)於DMF(30ml)之溶液4天。室溫 下,反應混合物ΜΗ20淬熄並真空澹縮。殘留物經由 Sephadex G-10 層析(H2O 溶離)純化。使用 Dowex 50X8 強酸性樹脂(Na形)管柱達到陽雔子交換以取得357mg呈 黃椹色固體之標題化合物,熔黏>200 C:部分 !H-NMR (D20, 400 MHz) δ 8.70 (s, 3 I I), 7.44 - 7.52Am, 9 Η), 4.99 (d, 3 Μ), 4.97 (d, 3 Η), 4.86 (d, 3 Η), 4.83 (d, 3 Η), 4.68 (d, 3 Μ), 4.64 (d, 3 Η), 4.58 (dd, 3 Η). 4.01 -4.04 (m, 6 H),及 2.34 ppm (s,9 H); UC-NMR (D20; 100 MHz) δ 168.17, 135.4」 135.0, 134.9, 134.2, 131.0, 129.9, 127.9, 126.7,99.9,99.2, 77.6, 77.34,77.31,77.02. 7 4.3,7 3.6 , 7 3.4,7 3.0 , 7 0.6 , 6 7 · 6,6 6 . 5 ,及 1 6 . 7 PPm;質譜(電噴霧)(m-zNa)/z 897.8 U-4Ha)4-, 713.2 (m-5Ha) s_,及 590.8(m-6Ha) e-,C<39H72N3Na2i〇9()S2i · 18H20之分析計算值:C,20.67; H,2.70; N,1.05; S, -27- 本紙張尺度遢Λ中國國家標隼(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁)
A7 4 03 75 8__ 五、發明説明(义) 16.78。實際值:C,20.35; Η,2.78; N,1.00; S ,14.19; Ο g俐1 fl 舟賺1 撖酸參醃甚-矜-n -麥球摧某 % Μ某田某氡基苯某1藤胺) 添加11〇188(〇.413!8111〇1)氛’化苯-1,'3,5-三俊酸至 96211呂 (1.24»111〇1)5-(七-0-乙醢基-/5-麥芽糖基氧基甲基)-2-氯基苯基胺於含173w l(1.24mmol)三乙胺之THF溶液中 。反應混合物經搜拌90分鐘,以MeOH淬熄,KCHzCl2 稀釋,及MH2〇清洗。有機相經乾燥(MgS〇4)及濃縮成 淡黃色固體。經由驟層析纯化(CHz Cl2 :EtOAc(2:l至 1:1))取得607mg(產率59¾)里無色固體之標題化合物, 熔點 13210(分解):部分1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.66 (s, 3 Η), 8.65 (s, 3 Η), 8.48 (d, 3 Η), 7.42 (d, 3 Η), 7.08 (dd, 3 Η), 5.40 (d, 3 Η), 5.33 (t, 3 Η), 5.23 (t, 3 Η), 5.03 (t, 3 I I), 4.82 -'4.93 (m, 9 41), 4.66 (d, 3 H), 4.62 (d, 3 H), 4.53 (dd, 3 H), 3.67 - 3. 70 (m, 3 M), 2.14 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H), 1.995 (s, 3 H), 1.986 (s, 3 H), ^ 1.97 ppm (s, 3 H): ^C-NMR (CDC13; 100 MHz) δ 170.5; 170.2, 169.9, 169.7, 169.4, 162.9, 137.0,: 136.1, 134.1, 129.2, 128.9, 124.2, 123.1,121.1,99.1, 95.5, 75.4, 72.6, 72.2, 72.0, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -(請先閲请背面之注意事項再填寫本頁) 70.1, 70.0, 69.3, 68.5, 68.0, 62.8, 61.5, 20.9, 20.7,20.6,及20.5??111;質譜(正(032+)電噴霧)1262 (m + Ca 2+)/2。C108Hi26Cl3N3〇57 · 1H20 之分析計算值: (:,51.83;11,5.16;1(,1.68。實際值:(:,51.6 4;11,5.11 ;N, 1 . 53 〇 "28" 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 經濟部中央標隼局貝工消費合作·社印製 403758 五、發明説明(w) 舟皤2 笼=辨濟gfe f「2 -氛基-5-(θ -D -班球糖基氣基…申 基.)..苯,.羞J醃胺) 添加 1 H H a 0 Η (4.6 7 m 1 · 4.6 7 m b ο 1)至 9 8 3 祖 g (〇 . 19 4 b m ο 1) 苯-1,3,5-三羧酸參([5-(七-0-乙醢基_/3_1)_麥芽糖基 · 氧基甲基)-2-氯基笨基]醢胺)於Me 0H(15ml)之溶液中。 50t:下授拌4小時後,反應混合物以1N HC1(4.08n1, 4.08mnol‘)淬熄及產物經由過濾單離。真空乾燥取得309 ms(產率99!〇之標題化合物。熔點>200<c :部分1 H_NMR (DMSO-ds, 400HHz)S1〇-56(s,3H), 8.78(s,3H), 7.60 (d.3H), 7.56(d,3H), 7.37(dd,3H), 5.02(d,3H), 4.89 (d , 3 H ),及 4 . 6 3 p p b (d , 3 H ) ; 13 C - Η M R (D M S 0 - d 6 ; 10 0 Μ H z ) δ 164.57, 137.83, 134.73, 134.61, 130.13, 129.36, 128.67, 127.53, 126.85, 102.12, 100.75, 79.54, 76.37, 75.28, 73.45, 73.24, 73.02, 72.42, 69.87, 68.72, 60.76,及 60.64ppb;質譜((-)FAB)m/z 1598.4 (M-H), 1436.3,及 U74.3。C66H84Cl3N3〇36i· 9H20之分 析計箅值:C,44.94; H,5.83; N,2.38。實際值:C,44.48 ;H,5.4 6 ; N , 2.7 8 ° 舟睡3 笼- 路除珐-氣某- 5- (t -硫酸拫合r/3 -D- 麥茧摧甚氬甚田某)¾某1醗胳1廿一碳钠赌 70¾下視拌苯-1,3 ,5-三羧酸參([2-氯基- 5-(/3 -麥芽 糖基氧基甲基)苯基]醯胺}(208mg, 130mmol)及三氧化 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(匚阳)以^1格(210,;<297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
403758_B7_ 403758_B7_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明() 硫三甲胺複合物(1.9(^)於01^(2〇1111)之溶液2.5天。反 應混合物於室溫下以H20淬熄及真空濃縮。殘留物經由 Sephadex G-10 層析(Hz 0 溶離)鈍化。使用 Dowex 50X8 強酸性樹脂(Na形)管柱達成陽離子交換Μ取得40 0 ag (產 率82X)呈黃椹色固體之標題化合物,熔點>178t:(分解) :部分 IH-NMR (D2〇,4(X)MHz)5 8.74(s,3H),7.67-i • - . — - —.•一 · . ” ^ — . · . _ __ 7.70 (m, 6 Η), 7.57 (cl, 3 Η), 5.62 (d, 3 Η), 5.09 (d, 3 Μ), 5.04 (d, 3 Η), 4.66 (t, 3 Η). '; 4.61 (dd, 3 Η),及 4.52 ppm (t,3 Η): Uc-NMR (D20; 1()() MHz) δ 168.1, 136.9,: 134.7, 132.9, 130.3, 130.1, 129.7, 128.6, 127.6, 98.8. 94.1, 77.4, 76.0, 74.8, 73.4. 73.2’,72.3, 7 1.8,69,9,69.7, 67.6,及 66.lppm;質譜(電 噴Sn(m-zHa)/、z 1225.0 U-3Ha)3·, 912,8(m-4Ha)4-, 725.6 (11-5找3)5-,及601(111-6«3)6-,〇^163(:13化阶12|〇9<)521 • 4Ha 2 SO 4 ·21Η2〇之分析計算值:C,16.90; H,2.25 ;N , 0 . 9 0 , S , 1 *7 . 0 9。實際 Μ : C , 1 6 . 7 7 ; Η , 2 . 2 9 ; N , 0.97; S , 16 . 90 〇 當例1 1 舟豳1 笼-1.3.5-三撖酴兹(15-(七-0-7,醢甚-6-»1-撖維尊摧 甚氬某申某-氲甚荣甚1醗防飞 添加 163mg(0.615maol)氯化苯-1,3,5-三羧酸至 1,43s (1.85mmol)5-(t 乙醸基-纖維雙糖基氧基甲基)-2-氯基苯基胺於含254w l(1.85mmol)三乙胺之THF(25ml) 溶液中。反應混合物經搜拌90分鐘,KMeOH淬熄,K CH2C12稀釋,及ΚΗ20清洗。有機相經乾燥(MgS〇4) 及濃縮成灰白色固體。經由驟層析(CH 2 Cl 2 :EtOAc -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X297公釐) (請先閲諫背面之注意事項再填窝本頁)
Α7 Β7 403758 五、發明説明(>9 ) (1:1))純化取得937mg(產率6 2 30之產物。圼白色结晶 (焙黏>200t!)取得之分析樣本由另一回合中製得: i3C-NMR (CDCt3; 100 MHz) δ 170.5, 170.4, 170.2, 169.8, 169.6, ; 169.3, 169.0, 163.0, 137.0, 136.1, 134.0, 129.2, 128.9, 124.7, 123.2. 121.2. 100.75. i 99Λ 76.37, 72.90, 72.8, 72.47, 71.93, 71.59, 71/16, 70.1, (»7.8, (>I.S, 01.5. 20.87, ί 2 0,66, 20.60,及 20.50ppm;質譜(正(Ca2+)電噴霧) '(m + Ca) 2+/2 1266 。Ci.p8Hi26Cl3N3〇57.2H;2〇:之分析計算值: C,51.46; H.5.20; N,1.67。實際值:C,51.44; H,4.88 ;Η . 1 . 71。 舟皤2 ‘ 5-三羧酸參(「2 -氣某- 5-(θ -D-熥雄等糖基氣基 甲甚)荣某1酿ί防1 以 9.0ntl (9.0hbo1)之 INHaOH 處理 917Bg(〇.375nmol)^: -1,3,5-三羧酸參{[5-(七-〇-'乙醢基-/9-〇-纖維雙糖基 氧基甲基)-2-氛基苯基]醢胺)於MeOH(25ml)之溶液。50 t;下}«拌3小時後,反應混合物在室溫下KlNHCl(7.9ml, 7.9mmo 1)淬熄並攪拌10分鐘。收集固體及真空乾燥K取 得579 mg (產率96X)呈無色固體之標題化合物,熔點>20 0 t::、部分1H-NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 10.57,(s, 3 Π) 8.78 (s, 3 H), 7.58 (s, 3 H) 7.55 (d, 3 Η), 7.36 (s, 3 Η), 4.87 (d, 3 Η), 4.34 (d, 3J I), 4.25 (d, 3 II), 3.77 (cl, 3 H), 及 3.68 ppm (d, 3 H); (3C-NMR (DMSO-d6; 1()U Mi l/.) δ 1()4.6, 137.9, 134.7, 134.6, 130.2, 129.4, 128.7, 127.5, 126.9, 103.2, 102.0, 80.5,76.8, 76.5, 75.0,73.3, 73.2, 70.0,68.8,61.0,及 6 0.4ppm; ΙίαΚΒΗΐδδδοιη·1 ;質譜( + FAB)m/z 1622.2(M + Ha)。C661184C13N3036.5 1120 之 分析計算值:C, 46.86; Η,5.60; H,2.48。實際值:C, 46.86; Η , 5.46 ; Η , 2 . 37 〇 -31- 本紙張尺度適用中國國家標举(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐} ------妒---—^----— 装 *"^嘗 ' ,(請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) ,訂 經濟部中央標準局員工消費合"社印製 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 403758___ 五、發明説明(π) 朱睡3 竽-1 is-兰羧酴兹f「?-氡某- R-(tr-0-硫酴拫会-θ -D-嫌雎餺摧甚氬某田甚)笼某1醃庇Μ卄一聪纳狳 70它下授拌 40 3188(0.2 5211111〇1)苯-1,3,5-三羧酸參{[2 -氛基- 5-(3 -D-缴維雙糖基氧基甲基)苯基]隨.胺)及三 氧化硫三甲胺複合物(3.89g, 28mnol〉於DMF(25ml)之溶 液5天。反應混合物於室溫下ΚΗ20淬熄及真空濃縮。 殘留物經由Sephadex G-10層析(H2 0溶離)純化。使用 Dowex 50X8強酸性樹脂(Na形)管柱達成陽雔子交換Μ 取得949mg呈黃裼色固體之標題化合物,熔點>178Ό (分 解):部分丨1【-_R (020, 400.ΜΗ7-) δ 8.73 (s, 3 H)”7.70.(s,3 Η),! 7.67 (d, 3 Η), 7.57 (d, 3 Η), 4.99 - 5.03 (m, 6 Η), 4.68 (t, 3 11), 4.64 (t, 3 M), 4.60 (dd.; 3 H),4.24 (d,3 H),4.20 (t,3 H),及 4.()2 - 4.0.5 [)|)m (m,3 11); GC-NMR (D20; l()〇 MHz) 5 168.1, 139.0, 134.7, 132.8, 130.3, 13().(), 129.6, 128.5, 127.4, 99.9, 99.4, 77.5, 77.4, 77.3, 77.0, 74.3, 73.7, 73.3, 711,7().1, 67.6,及 66.6 ppm·: C66H63Cl3N3Na2i〇99.33 丨-丨2〇 之分析’計算值:c,18.28; H,2.93; N,0.97; S,15.53。實際值:C,18.20; Η,2.67; H,0.76; 5,15.51。毛綑管電泳顯示純度超過98!1;。 管例1 2 朱睡1 茏-1.3.5-=狰酸參(~「2-氣某-?;-(3-0-乳锸某氬甚田甚) 苯基醃胺 添加1131»8(0.4 27111111〇1)氯化苯-1,3,5-三羧酸至 99311^ (1.28mmol)5-(t -〇-乙醢基-yS -乳糖基氧基甲基)-2-氯 基-苯基胺於含178w l(1.28mmol)三乙胺之THF(20ml)溶 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ---〆---^-----▲ —--II---訂------ 1 „_、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 403758 五、發明説明(w ) 液中。反應混合物經攪拌90分鐘,.M MeOH淬熄,以 CH2C12稀釋,及ΜΗ20清洗。有機相垤乾燥(MgS〇4) 及濃縮成灰白色固體。經由驟層析(CH2CI2 :EtOAc (2:1至1:1))纯化取得431ng(產率4U)之產物。K4.2ml (4.2mmol)之 lHMaOH 處理 43lBg(0.174i«mol)化合物於 MeOH * · (15ml>之溶液。501D攪拌4小時後。反應混合物在室溫 下以IN HC1(3.6b1, 3.6ββο1)淬熄。收集固體及真空乾 燥以取得193 mg (產率69Χ)圼無色固體之標題化合物,熔 點 >200 Ό :部分丨H-Nivm (PMSOds. 400丨 MHz) δ 10.58 (s, 3 Η), 8.79 (s, 3 I I), 7.59 (d, 3 H), 7.56 (d, 3 I I), 7.36 (dd, 3 H), 4.88. :(d, 3 H), 4.63 (d, 3 H), 4.35 (d, 3 1-1), 4.2() (d, 3 H), 3.79 (d, 3 H),及 3.11 (s, 3 H) 13C-NMR (DMSO-d6; 100 MMz) δ 164.6, 137.8, 134.7, 134.6, 130.2, 129.4, 128.7,' 127.5, 126.8, 103.8, 102.0, 80.7,75.5,75.0,74.9,73.22,73.19,70.5,68.8,68.1,60.5, 及 60.3ppm;質譜((-)-FAB)b/z 1598.8&1600.8(both M - H )。G:66 丨-丨 84Cl3N3〇3(v 9 丨丨2〇:之分析計算值:C.44.94 ; H: 5.83; «,2.38。實際值:(:,44.24;11,5.38;12.2 9〇 苯-1.3.5-三羧酴參『1^-氡甚-只-(七一〇-硫酴拫会-6-11-頌,摧葚氬甚田某)¾甚1醃防1卄一硝纳馘 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱清背面之注意事項再填寫本頁)
70<〇下授拌1261^(0.079111111〇1)苯-1,3,5-三狻酸參([2 -氯基-5-(/3 -D-乳糖基氧基甲基)苯基]醢胺}及三氧化 硫三甲胺複合物(1.5g, 8.26minol)於DMF(20ml)之溶硖 2.5天。反應混合物於室溫下ΚΗ20淬熄及真空濃縮。 殘留物經由Sephadex G-10層析(H2 0溶離)纯化。使用 Dowex 50X8強酸性樹脂(Ha形)管柱達成陽離子交換K -33-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403758 _ B7 _ 五、發明説明(》) 取得207ms(產率70X)呈黃褐色固體之標題化合物,熔點 >178t:(分解):部分丨 11-NiVm 4(Κ) Μ[Ιζ) δ 8.73 (s, 3 H),: ·' 7.68 (s, 3 Η), 7.67 (d, 3 Η), 7.58 (d. 3 Η), 5.13 (d, 3 II), 5.08 (d, 3 Η). 5.01 (d, 3 Η),; 4.43 (t,3 H),及 4.24 ppm (t, 3 H); Uc-NMR φ2(); 1()() ΜΠζ) δ 168.1, 137·0,「 134.7, 132.8, 130.3, 130.1, 130.0, 129.6, 128.5, 127.5, 100.9, 99.2, 77.6, 77.0, 75.6,· 75·3, 75.04, 74.97, 73.2, 71.7, 70.0, 66.5,及 66.3ppm;質譜(電嗔蕗)U-zHa)/z 913(M-4Ka)4·及 725.9(M-5Ha) s- C66H63Cl3N3Na2 丨 099S2i · 21 Η2〇| 之分析計算值 :C,19.23; Η,2.57; N,1.02; S,16.33。實際值:C, 1 9 . 5 1 ; H , 2.6 1 ; K , 1 . 11 ; S , 1 5 · 9 7 ° 管例n 朱睡1 苯-1.3.5-三撖酸參([\?.只-_-(四-〇-7.酼某-1^-1)-葡茵 呢喃糖某氬某田甚)¾某1瞞防1 添加93.6〇18(0.353111111〇1)氛化苯-1,3,5-三羧酸至861 mg(1.06miaol)3,5-雙(四-0-乙酿基-yS -D-葡萄糖基氧 基甲基)苯基胺於含147w l(1.06mmol)三乙胺之THF溶液 中。反應混合物經攪拌90分鐘,WMeOH淬熄,MCH2C12 稀釋,及MH2〇清洗。有機相经.乾燥(MgS〇4)並濃縮成 淡黃色固體。經由Μ乙醚研磨完成純化以取得849mg (0.327mm〇l)圼無色晶體之標題化合物,熔點120-129¾ :1H-NMR (CDCI3; 4()() MHz) 5 9.1 (bs, 3 H); 8.73 (s, 3 Η), 7.67 (s, 6 Η).: 6.99 (s, 3 Η), 5.18 (t, 6 Η),'5.10 (t, 6 II), 5.03 (dd, 6 II). 4.84 (d, 6 H), 4.65 (d, 6 H), 4.61 (d, 6 H), 4.27 (br s, 12 I I), 3.72 - 3.74 (m, 6 11), 2.06 (s; 18 H), 2.01 (s, 36 (H), 及 1.97 ppm (s, 18 H); UC-NMR (CDCI3; 1()() MHz) δ 171.2, 170.2, 169.4, 163.9, 138.4, 138.2, 135.7, 129.2, 123.1, 119.5, 100.1, 72.8, 71.9, 71.3, 71.1, 68.4, 62.0, -34- 本紙張尺度遑用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) -"Λ_ 訂· 403758 五、發明説明(衫) 20.8,20.64,及 20.56ppb。Ci17HI4iN3〇63.2H2〇!之分析計 算值:C,53.36; Η,5.55; Ν,Ι.60。實際值:C,53.29; Η , 5 . 29 ; Ν,1 . 61 ° 步嫌? 笼-1.3.5 -三羧醚參ί「3·5 -簪- fW - 0-磕酴拒会-β -D-葡葙翁甚氬甚田甚)苯基1海{防1卄ρη礎纳敌 50七下攪拌 780〇^(〇.30〇81111〇1)苯-1,3,5-三接酸參{[3 ,5-雙-(四- 0-Ζ»醣基-冷-D-葡萄哌喃糖基氧基甲基)苯 基]醸胺)於含 8.1511(8.1!111111〇1)1!^3〇11之》^011(15«|1)溶液 1 5小時。反應混合物冷卻至室溫並Μ 1 Η H C 1 (7.2 m 1 , 7.2 m bo l)淬熄。收集產物苯-1,3,5-三羧酸參{[3,5-雙- (/8-D-葡萄糖基氧基甲基)苯基]醯胺}(338mg,產率81¾)及 直接用於下個反應中:部分1H-NMR (DMSO-d6; 400 ΜΗζ) δ 10.73 (s,3 Γ Η), 8.74 (s, 3 Η), 7.78 (s, 6 Η), 7.22 (s, 3 Η), 4.88 (d, 6 Η), 4.57 (d, 6 Η), 4.29 (d, 6: Η),3.71 (d, 6 Η),及 3.48 (dd, 6 H); I3C-NMR (DMSO-d6; 100 MHz) δ 164·5,: 138.7, 138.4, 135.3, 129.8, 123_0, 119.1,102.2, 77,0, 76.8, 73.5, 70.1,70.0,及 61.1: ppm. 70¾ 下授拌 317 mg (0.20 ObboI)苯-1,3,5-三羧酸參 {[3,5-雙-(泠-D-葡萄糖基氧基甲基)苯基]醢胺)及三氧 化硫三甲胺複合物(3.59g, 25.8bbio1)於DMF(25ml)之溶 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ (#先聞讀臂面之注意事項再填寫本頁) 液3天。反應混合物在室溫下MH2 0淬熄及真空濃縮。 殘留物經由Sephadex G-10層析(H20溶雔)钝化Μ取得 黃色固體,其經由HMR含一些殘留硫酸三甲銨。使用 Do we X 50X8強酸性樹脂(Na形)管柱達成陽離子交換Μ 取得771 mg(產率約9550里無色固體之標題化合物,熔點 -35-本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS >八4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
403758 五、發明説明(从) 174¾ : 1 H-HMR(D 2 0; 40 0ΜΗζ) δ 8.63 (S,3H), 7.68 (br s, 6 H), 7.44 (br s, 3 H), 5.02 (d, 6 11), 4.98 (d, 6 I I), 4.85 (d, 6 H), 4.54 (t. 6 H), 4.46 - 4.50 (m, 12 H), 4.24 (clcl, 6 11),及 4.16 ppm (dt, H); 13C-NMR (D2〇: ; 100 MHz) 5 167.7, 138.0, 137.1, 13ϋ.3, 129.9, 125.3, 122.0,'99.5, 76.2, 75.9,, 73.4,: 72.6,70.9,及 67.6ppm。Q)9H69N3Na24〇lUs24-24H2〇-4Na2S〇4; 之分析計算值:C, 16.45 ;.H, 2.34; N,〇.δ3; s ,17.82。 實際值:C,16.51; H,2.17; N.0.84; S,18.17。 管例1 4 朱既1 苯-1.3.5-三羧酴參(「^-簪-(/?-1)-堪維嘩糖基氣基 甲基)笼某1随肱飞 添加51.2]1^(0.193111111〇1)氛化苯-1,3,5-三羧酸於802 mg(0.577mmol)3,5-雙(t-〇-乙醢基-D-織維雙糖基 氧基甲基)苯基胺於含80.6w l(1.28mmol)三乙胺之THF 溶液中。反應混合物經攪拌90分鐘,MMeOH淬熄,Μ Β CH2 Cl2稀釋,及ΚΗ2 0清洗。有機相經乾燥(MgS〇4 ) 及濃縮成淡黃色固體。經由自CH2 Cl2 /石油醚研磨完 成纯化以取得777mg(產率945()之產物。M8.1ml(8.1
mmol)之 IN HaOH 處理 777mg(0.180mmol)化合物於 MeOH (25ml)之溶液。50Ό下攪拌2.5小時後,反應混合物在 室溫下M1K HCl(7.6ml, 7.6innol)淬熄。收隼固體及經 由逆相層析(RP silica 60)(使用MeOH/H2 0(3:7)溶離) 及而後Sephadex G-10層析(H2 0溶離)純化Μ取得262ms (產率57!Π呈無色固體之標題化合物,熔點>171Ό (分解): 13C-NMR (〇2〇, 100 1^) 〇 K)5.3, 138.4, 137.2, 134.0, 130.0, 123.9, 119.9, 102·6, 101.7,78.7,75.9,75.5,74.6,74.2,73.1,72.8,7ϋ·6, 69.4, 60.5,及 60.0 ppm. 本紙張尺度適用中國國家螵纛(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲#背面之注意事項再填寫本頁) --------—LI!---------;--·1Τ ^----------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 / 403Y58_μ_ 五、發明説明(π) 笼-1.2.5-=_撖酴兹<~「3.5-響-(七-〇-.硫酴麻合-/3-1)-嫌維尊推甚氲甚田甚)茉某1醣防1四+四聪纳嫌 701〇下攪拌1391^(0.0543|>1«〇1)苯-1,3,5-三羧酸參 ([3,5-雙- (/3-D-乳糖基氧基甲基)苯基]醢胺}及三氧化 硫三甲胺複合物(1.68g, 12.07bbo1)於DMF(25ml)之溶 · 液3天。反應混合物在室溫下MH2 0淬熄及真空濃缩。 殘留物经由Sephadex G-10層析(H20溶離)純化,使用 Dowex 50X8強酸性樹脂(Ha形)管柱達成陽離子交換K 取得317ms(產率85X)呈黃福色固體之標題化合物,熔點 >180”(分解):部分.1 t-l-NlVlR (D2〇; 4()() Ml-ΐζ) δ 8.64 (s, 3 H), j . 7.67 (s, 6 H), 7.46 (s, 3 H), 5.02 (d, 6 I I), 4.96 (cl, 6 H), 4.64 (t, 6 H), ^ 3.88 - 4.01 j (m, 12 H); 13C-NMR (D20; l〇〇 MHz) δ 167.7, 138.0, 137.0, 135.3, 129.9, 125.1,; 121.8, 99.8, 77.7, 77.5, 77.4, 77.0, 74.2, 73.5, 73.4, 72.9, 71.0,'67.6, 66.1 ppnrj 質譜(電噴霧)(〇1-2»^)/2 883.4(11-81(3)8' 738.2(111- 9Na) 9 , 662.0(m-10Ha) 10 , 599.5^-11}^)11 〇 C⑴5ΐ1ΐ-1ΐΝ3Νη42〇195542; · 42H 2 0之分析計算值:C,16.59; H,2.58; Ν,Ο.55; S,17.71。實際值:C.16.47; Η, 2.86 ; Η , 0 · 45 ; S,14.72 〇 -37* 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) M規格(210><297公釐) 1' (讀先閱讀面之注意事項再填窝本頁)
Claims (1)
- 403758六、申請專利範圍 ----------------J 〇 第84112132號「平滑肌細胞增殖抑制劑」專利案 (89年5月修正) 六、申請專利範圍: 1. 一種如式I之化合物:式中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製及各寡醣基含有1或2個選自葡萄糖、纖維雙糖、 麥芽糖、乳糖及半乳糖之糖基; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)403758六、申請專利範圍 ----------------J 〇 第84112132號「平滑肌細胞增殖抑制劑」專利案 (89年5月修正) 六、申請專利範圍: 1. 一種如式I之化合物:式中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製及各寡醣基含有1或2個選自葡萄糖、纖維雙糖、 麥芽糖、乳糖及半乳糖之糖基; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)A8 B8 C8 D8 403758 申請專利範圍 Μ爲鍵,納,狎,或錶 η爲1或 X爲鹵基,含1至6個碳原子之低碳烷基,或 含1至6個碳原子之低碳烷氧基; Υ爲羰基, 或其醫藥容許鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物,其爲苯-1,3,5-三羧 酸參{[2-甲基- 5-(四-0-硫酸根合- /3-葡萄哌喃糖基氧 基-甲基)苯基]醯胺}十二鈉鹽或其醫藥容許鹽。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物,其爲 苯-1,3,5-三羧酸參{[2-甲基- 5-(七-0-硫酸根合-/5 -纖維 雙糖基氧基甲基)苯基]醯胺}廿一鈉鹽或其醫藥容許 鹽。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物,其爲 苯-1,3,5-三羧酸參{[2-氯基- 5-(七-0-硫酸根合- /3-D-麥 芽糖基氧基甲基)苯基]醯胺}廿一鈉鹽或其醫藥容許 鹽。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物,其爲 苯-1,3,5-三羧酸參{[2-氯基- 5-(七-0-硫酸根合1-D-纖 維雙糖基氧基甲基)苯基]醯胺}廿一鈉鹽或其醫藥容許 鹽。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物,其爲 苯-1,3,5-三羧酸參{[2-氯基- 5-(七-0-硫酸根合- Θ- D-乳 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 請, r' -m : ί ' 之 注 意 事 項 再 麥 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 403758 eg D8 六、申請專利範圍 糖基氧基甲基)苯基]醯胺}廿一鈉鹽或其醫藥容許鹽。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物,其爲 請 ί\ 面 之 注 意 事 項 再 苯-1,3,5-三羧酸參{[3,5-雙-(四-0-硫酸根合-点-D-葡萄 糖基氧基甲基)苯基]醯胺}廿四鈉鹽或其醫藥容許鹽。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物,其爲 苯-1,3,5-三羧酸參{[3,5-雙-(七-0-硫酸根合-/3 - D-纖維 雙糖基氧基甲基)苯基]醯胺}四十四鈉鹽或其醫藥容許 鹽。 9. 一種用作平滑肌細胞增殖抑制劑之醫藥組成物,其包 含有效量如式I之化合物或其醫藥容許鹽: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式中 各R^rW及R4分別爲H,S03M,或 -3- 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格「21 OX297公釐) A8 B8 C8 D8 403758 申請專利範圍OR 及各寡醣基含有1或2個選自葡萄糖、纖維雙糖、麥 芽糖、乳糖及半乳糖之糖基; Μ爲鋰,鈉,鉀,或銨; η爲1或2, X爲鹵基,含1至6個碳原子之低碳烷基,或含 1至6個碳原子之低碳烷氧基; Υ爲羰基。 -------------舞 — _______ t?(請先..ciTi'f*之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/335,010 US5565432A (en) | 1994-11-07 | 1994-11-07 | Smooth muscle cell proliferation inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW403758B true TW403758B (en) | 2000-09-01 |
Family
ID=23309857
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW084112132A TW403758B (en) | 1994-11-07 | 1995-11-16 | Smooth muscle cell proliferation inhibitors |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5565432A (zh) |
EP (1) | EP0791005B1 (zh) |
JP (1) | JPH10508607A (zh) |
KR (1) | KR970707140A (zh) |
AT (1) | ATE185143T1 (zh) |
AU (1) | AU699670B2 (zh) |
BR (1) | BR9509608A (zh) |
DE (1) | DE69512528T2 (zh) |
DK (1) | DK0791005T3 (zh) |
ES (1) | ES2136888T3 (zh) |
FI (1) | FI971936A (zh) |
GR (1) | GR3031682T3 (zh) |
HU (2) | HUT77756A (zh) |
IL (1) | IL115747A (zh) |
MX (1) | MX9703286A (zh) |
NZ (1) | NZ296459A (zh) |
TW (1) | TW403758B (zh) |
WO (1) | WO1996014324A1 (zh) |
ZA (1) | ZA959436B (zh) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2174582A1 (en) * | 1995-05-05 | 1996-11-06 | Alexander Chucholowski | Sulphuric acid esters of amino-sugars |
NZ505584A (en) | 1996-05-24 | 2002-04-26 | Univ British Columbia | Delivery of a therapeutic agent to the smooth muscle cells of a body passageway via an adventia |
US6340670B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-01-22 | American Home Products Corporation | Acetal benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
US6339064B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-01-15 | American Home Products Corporation | Benzylglycosylamides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
US6664243B1 (en) | 1998-11-24 | 2003-12-16 | Wyeth | Benzyllactobionamides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
US6258784B1 (en) | 1998-11-24 | 2001-07-10 | American Home Products Corp. | Acetal benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
US6291434B1 (en) | 1998-11-24 | 2001-09-18 | American Home Products Corp. | Benzylmaltotriosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
CA2351059A1 (en) * | 1998-11-24 | 2000-06-15 | American Home Products Corporation | Acylated benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
US6362170B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-03-26 | American Home Products Corporation | Benzylglycosylamides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
US7132402B2 (en) | 1998-11-24 | 2006-11-07 | Wyeth | Acylated benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
US7081448B2 (en) | 1998-11-24 | 2006-07-25 | Wyeth | Benzyllactobionamides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
US6187755B1 (en) | 1998-11-24 | 2001-02-13 | American Home Products Corporation | Benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
US6451767B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-09-17 | Wyeth | Benzylmaltotriosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
DK1315695T3 (da) * | 2000-09-07 | 2005-08-08 | Telik Inc | Benzentricarboxylsyreamider som aktivatorer for insulinreceptorer |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4562485A (en) * | 1979-08-10 | 1985-12-31 | Canon Kabushiki Kaisha | Copying apparatus |
US4431636A (en) * | 1982-05-24 | 1984-02-14 | American Cyanamid Company | Bis(4-O-polyhexaose-thio)-phenyl ureas and method of use |
US4440758A (en) * | 1982-10-25 | 1984-04-03 | American Cyanamid Company | Poly-cation salts of bis(or tris)[4-O-monohexose-oxy]-arylene sulfate derivatives |
US4435387A (en) * | 1982-10-25 | 1984-03-06 | American Cyanamid Company | Poly-cation salts of bis (or tris) 4-O-polyhexose-thio-arylene sulfate derivatives |
US4431637A (en) * | 1982-10-25 | 1984-02-14 | American Cyanamid Company | Polycation salts of bis (or tris) [4-O-polyhexose-oxy]-arylene sulfate derivatives |
US4431638A (en) * | 1982-10-25 | 1984-02-14 | American Cyanamid Company | Poly-cation salts of bis(or tris)[4-0-monohexose-thio]-arylene sulfate derivatives |
US4870500A (en) * | 1985-09-30 | 1989-09-26 | Canon Kabushiki Kaisha | Image signal processing apparatus |
US4788599A (en) * | 1986-04-01 | 1988-11-29 | Canon Kabushiki Kaisha | Image processing with image-slant control and/or image-size control |
US5029017A (en) * | 1986-10-08 | 1991-07-02 | Konishiroku Photo Industry Co., Ltd. | Image processing apparatus capable of enlarging/reducing apparatus |
DE3734815A1 (de) * | 1987-10-14 | 1989-04-27 | Luitpold Werk Chem Pharm | Polyschwefelsaeureester von bis-aldonsaeureamiden und deren derivaten, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
DE3734853A1 (de) * | 1987-10-14 | 1989-04-27 | Luitpold Werk Chem Pharm | Bis-aldonsaeureamide und verfahren zu ihrer herstellung |
US5019562A (en) * | 1988-01-19 | 1991-05-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation | Growth inhibiting agent and the use thereof |
FR2634485B1 (fr) * | 1988-07-21 | 1992-02-28 | Sanopi | Glycosaminoglycanes selectivement o-acyles, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
JPH02161872A (ja) * | 1988-12-14 | 1990-06-21 | Fuji Xerox Co Ltd | 画像処理装置の縮拡処理方式 |
US5032679A (en) * | 1988-12-15 | 1991-07-16 | Glycomed, Inc. | Heparin fragments as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
IE64378B1 (en) * | 1990-04-23 | 1995-07-26 | Akzo Nv | Carbohydrate derivatives comprising a trisaccharide unit |
EP0612249A4 (en) * | 1991-11-11 | 1995-11-08 | Univ Pennsylvania | Methods of inhibiting restenosis. |
-
1994
- 1994-11-07 US US08/335,010 patent/US5565432A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-24 IL IL11574795A patent/IL115747A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 MX MX9703286A patent/MX9703286A/es unknown
- 1995-11-03 WO PCT/US1995/014737 patent/WO1996014324A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-11-03 AT AT95939137T patent/ATE185143T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 KR KR1019970703022A patent/KR970707140A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-11-03 HU HU9800942A patent/HUT77756A/hu unknown
- 1995-11-03 DK DK95939137T patent/DK0791005T3/da active
- 1995-11-03 NZ NZ296459A patent/NZ296459A/xx unknown
- 1995-11-03 BR BR9509608A patent/BR9509608A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 ES ES95939137T patent/ES2136888T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 AU AU41081/96A patent/AU699670B2/en not_active Ceased
- 1995-11-03 JP JP8515532A patent/JPH10508607A/ja active Pending
- 1995-11-03 HU HU9702077A patent/HUT77005A/hu unknown
- 1995-11-03 DE DE69512528T patent/DE69512528T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-03 EP EP95939137A patent/EP0791005B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-07 ZA ZA9509436A patent/ZA959436B/xx unknown
- 1995-11-16 TW TW084112132A patent/TW403758B/zh active
-
1997
- 1997-05-06 FI FI971936A patent/FI971936A/fi unknown
-
1999
- 1999-10-27 GR GR990402772T patent/GR3031682T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE185143T1 (de) | 1999-10-15 |
ZA959436B (en) | 1997-08-07 |
WO1996014324A1 (en) | 1996-05-17 |
MX9703286A (es) | 1997-08-30 |
GR3031682T3 (en) | 2000-02-29 |
DE69512528D1 (de) | 1999-11-04 |
HUT77756A (hu) | 1998-07-28 |
IL115747A0 (en) | 1996-01-19 |
DK0791005T3 (da) | 2000-03-27 |
FI971936A0 (fi) | 1997-05-06 |
US5565432A (en) | 1996-10-15 |
DE69512528T2 (de) | 2000-05-31 |
HUT77005A (hu) | 1998-03-02 |
JPH10508607A (ja) | 1998-08-25 |
IL115747A (en) | 1999-12-31 |
AU699670B2 (en) | 1998-12-10 |
EP0791005A1 (en) | 1997-08-27 |
NZ296459A (en) | 1999-01-28 |
EP0791005B1 (en) | 1999-09-29 |
BR9509608A (pt) | 1997-10-28 |
ES2136888T3 (es) | 1999-12-01 |
AU4108196A (en) | 1996-05-31 |
KR970707140A (ko) | 1997-12-01 |
FI971936A (fi) | 1997-05-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW403758B (en) | Smooth muscle cell proliferation inhibitors | |
CN1894275B (zh) | 模仿人epo的铰链核心模仿体、组合物、方法和用途 | |
JP3476203B2 (ja) | カルシトニン擬似体 | |
EP0791006B1 (en) | Polyanionic benzylglycosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
HU230773B1 (hu) | Benzamidok és rokon Xa faktor inhibitorok | |
KR20200104889A (ko) | E-셀렉틴 및 갈렉틴-3의 이종이기능성 억제제 | |
JPS6117A (ja) | ムコ多糖系癌転移抑制剤 | |
AU703338B2 (en) | Acylated benzylglycosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
MXPA97003286A (en) | Inhibitors of cellular proliferation in muscle l | |
JPS63280077A (ja) | 抗不整脈剤 | |
CN106687504A (zh) | 主链型聚胺 | |
CN105189469B (zh) | 2-氨基-3,4-二氢喹唑啉衍生物及其作为组织蛋白酶d抑制剂的用途 | |
SK286745B6 (sk) | Farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú oligosacharidy, oligosacharidy a ich príprava a použitie | |
WO1997022628A1 (fr) | Inhibiteur d'epaississement de la membrane intravasculaire | |
JPS58192898A (ja) | 補体系の調節剤 | |
JP3018046B2 (ja) | デキストラン由来の新規抗腫瘍物質 | |
US9879041B2 (en) | Saccharide dendritic cluster compounds as inhibitors of BACE-1 | |
US2485253A (en) | Bile acid amides of diaminodiphenylsulfone | |
US7081448B2 (en) | Benzyllactobionamides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
CA2204529A1 (en) | Smooth muscle cell proliferation inhibitors | |
JP2006522073A (ja) | スルホン酸誘導体を含んで成る医薬組成物 | |
JPH0314568A (ja) | ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類 | |
JPS6322061A (ja) | フエニルアラニン誘導体および蛋白分解酵素阻害剤 | |
EP1370573A2 (de) | Niedermolekulare inhibitoren von serinproteasen mit polyhydroxyalkyl- und polyhydroxycycloakylresten | |
JPH07179349A (ja) | コンドロイチン硫酸のアシル誘導体 |