JPH10508607A

JPH10508607A - 平滑筋細胞増殖阻害薬

Info

Publication number: JPH10508607A
Application number: JP8515532A
Authority: JP
Inventors: ノバック，サラ・トビン・アレン; ソル，リチャード・マイケル
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1994-11-07
Filing date: 1995-11-03
Publication date: 1998-08-25
Also published as: ES2136888T3; BR9509608A; AU4108196A; ATE185143T1; AU699670B2; EP0791005A1; HUT77005A; US5565432A; IL115747A; DK0791005T3; HUT77756A; KR970707140A; FI971936A; GR3031682T3; MX9703286A; IL115747A0; EP0791005B1; NZ296459A; WO1996014324A1; DE69512528T2

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の各々は、独立して、Ｈ、ＳＯ₃Ｍ、または（ａ）および各オリゴ糖基は、１〜３個の糖基を有し;Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウム；ｎは、１または２；Ｘは、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ；Ｙは、カルボニルまたはスルホニル］で示されるベンゼン三酸アミドのポリアニオンベンジルグリコシドまたはその医薬上許容される塩、ならびに、それらの平滑筋細胞抗増殖阻害薬としての、および、過剰な平滑筋増殖によって特徴付けられる疾患および状態を治療するための治療組成物としての使用からなる。

Description

【発明の詳細な説明】平滑筋細胞増殖阻害薬本発明は、ベンゼン三酸アミドの新規なポリアニオンベンジルグリコシドに関する。さらに詳しくは、本発明は、ベンゼン三酸アミドのポリアニオンベンジルグリコシド、ならびに、それらの平滑筋細胞抗増殖阻害薬としての、および、過剰な平滑筋細胞によって特徴付けられる疾患および状態（例えば、再狭窄）を治療するための治療組成物としての使用に関する。発明の背景平滑筋細胞（ＳＭＣ）増殖は、アテローム性の動脈硬化症や移植時の動脈硬化症の発症に関わる重要な事象であり、また、血管形成術などのすべての形態の血管再構築から生じる損傷に対する応答の重要な事象でもある（ライネス，イー・ダブリュー（Raines E.W.）；ロス，アール（Ross R.）、ブリティッシュ・ハート・ジャーナル（Br．Heart J.）1993年，69巻（補遺），S30頁；クロウズ，エイ・ダブリュー（Clowes，A.W.）、レイディ，エム・エイ（Reidy，M.A.）、ジャーナル・オブ・バスキュラー・サージェリー（J．Vasc．Surg）1991年，13巻，885頁；アイシック，エフ・エフ（Isik，F.F.）；マクドナルド，ティー・オー（McDonald，T.O.）；ファーガソン，エム（Ferguson，M.）；ヤマナカ，イー（Yamanaka，E.）；ゴードン（Gordon）、アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Am．J．Pathol.）1992年，141巻，1139頁）。しかし、抗再狭窄薬として用いるための平滑筋細胞増殖の臨床上有効な阻害薬は、今日まで成功していない（ヘルマン，ジェイ・ピー・アール（Herrman，J.P.R.）；ヘルマンズ，ダブリュー・アール・エム（Hermans，W.R.M.）；ヴォス，ジェイ（Vos，J.）；サールイズ，ピー・ダブリュー（Serruys P.W.）、ドラッグズ（Drugs）1993年，4巻，18および249頁）。平滑筋細胞増殖に伴う損傷領域の内皮再形成は、再狭窄を阻害するための重要な問題である（キャッセルズ，ダブリュー（Casscells，W.）、サーキュレーション（Circulation）1992年，86巻，722頁；レイディ，エム・エイ(Reidy，M.A.) ；リドナー，ヴイ（Lidner，V.）、エンドテリアル・セル・ディスファンクションズ（Endothelial Cell Dysfunctions）中，サイミオネスク，エヌ（Simionesc u,N.）およびサイミオネスク，エム（Simionescu，M.）編，プレナム・プレス（ Plenum Press），ニューヨーク，ニューヨーク，（1992年），31頁）。かくして、ＳＭＣ増殖を首尾よく阻害するアプローチは、内皮細胞の修復または他の細胞型の正常な機能に支障をきたしてはならない（ワイスベルグ，ピー・エル（Weis sberg，P.L.）；グレインガー，ディー・ジェイ（Grainger，D.J.）；シャナハン，シー・エム（Shanahan，C.M.）；メトカルフェ，ジェイ・シー(Metcalfe,J. C.)、カーディオバスキュラー・リサーチ（Cardiovascular Res.）1993年，27巻，1191頁）。グリコサミノグリカンヘパリンおよびヘパラン硫酸は、ＳＭＣ増殖の内因性阻害薬であるが、内皮細胞の増殖を促進させることができる（カステロット，ジェイ・ジェイ・ジュニア（Castellot，J.J.Jr.）；ライト，ティー・シー（Wright ,T.C.）；カルノフスキー，エム・ジェイ（Karnovsky，M.J.）、セミナーズ・イン・トロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Seminars in Thrombosis and Hemos tasis）1987年，13巻，489頁；ワイト，ティー・エヌ（Wight，T.N.）、アルテリオスクレロシス（Arteriosclerosis）1989年，9巻，1頁）。しかし、ヘパリン、ヘパリン断片、化学的に修飾されたヘパリン、低分子量ヘパリン、および他のヘパリン類似のアニオン多糖類が有する臨床上のすべての利益は、様々な調製物の不均一性と共に他の薬理学的に不利な点（特に、抗凝血効果から生じる過剰な出血）によって損なわれることがある（ボーマン，エス（Borman，S.）、ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニューズ(Chemical and Engineering News)，1 993年6月28日号，27頁；シュミット，ケイ・エム（Schmid，K.M.）；プレイサック，エム（Preisack，M.）；ヴェルカー，ダブリュー（Voelker，W.）；スジャッタ，エム（Sujatta M）；カルッシュ，ケイ・アール（Karsch，K.R.）、セミナーズ・イン・トロンボシス・アンド・ヘモスタシス(Seminars in Thrombosis and Hemostasis)1993年，19巻（補遺１），155頁；アマン，エフ・ダブリュー（ Amann， F.W.）；ノイエンシュバンデル，チェー（Neuenschwander，C.）；マイヤー，ベー（Meyer，B.）、セミナーズ・イン・トロンボシス・アンド・ヘモスタシス（S eminars in Thrombosis and Hemostasis）1993年，19巻（補遺１），160頁；ラダクリシュナマーシー，ビー（Radhakrishnamurthy，B.）；シャルマ，シー（Sh arma，C.）；バンダルー，アール・アール（Bhandaru，R.R.）；ベレンソン，ジー・エス（Berenson，G.S.）；スタンザニ，エル（Stanzani，L.）；マスタッキ，アール（Mastacchi，R.）、アテロスクレロシス（Atherosclerosis），1986年，60巻，141頁；マッフランド，ジェイ・ピー（Maffrand，J.P.）；ハーバート，エム・エム（Hervert，M.M.）；ベルナート，エイ（Bernat，A.）；デフレイン，ジー（Defreyn，G.）；デレヴァッシー，ディー（Delevassee，D.）；サヴィ，ピー（Savi，P.）；ピノット，ジェイ・ジェイ（Pinot，J.J.）；サンポール，ジェイ（Sampol，J.）、セミナーズ・イン・トロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Seminars in Thrombosis and Hemostasis）1991年，17巻（補遺２），1 86頁）。これら薬剤の多くが有する抗凝結効果はＳＭＣ抗増殖活性とは無関係であるので、より均一な組成と、より明確な分子構造を有するポリアニオン薬剤は、上記のアニオン多糖類に関連した副作用をほとんど伴わずに、より望ましくバランスの取れたプロフィールを示すであろうと期待される。従来の技術 WO 92/18546は、ＳＭＣ抗増殖活性を示し、合成またはヘパリン断片の単離によって純粋な形態で得ることができる特異的な系列のヘパリンを開示している。 β−シクロデキストリンテトラデカスルフェートは、平滑筋細胞増殖の阻害薬および再狭窄の有効な阻害薬として報告されている（ワイス，ピー・ビー（Weisz, P.B.）；ヘルマン，エイチ・シー（Hermann，H.C.）；ジュリー，エム．エム（J oullie，M.M.）；クモール，ケイ（Kumor，K.）；レヴィン，イー・エム（Levin e，E.M.）；マカラック，イー・ジェイ（Macarak，E.J.）；ワイナー，ディー・ビー（Weiner，D.B.）、アンギオジェネシス：キー・プリンシプル−サイエンス −テクノロジー−メディスン（Angiogenesis：Key Principle-Science- Technology-Medicine）、シュタイナー，アール（Steiner R.）、ワイス，ピー・ビー（Weisz，P.B.）；ランガー，アール（Langer，R.）編、バークハウザー・フェアラーク（Birkhauser Verlag）、バーゼル（Basel）、スイス、1992年， 107頁；ヘルマン，エイチ・シー（Hermann，H.C.）；オカダ，エス・エス（Okad a S.S.）；ホザコフスカ，イー（Hozakowska，E.）；レヴィーン，アール・エフ（LeVeen，R.F.）；ゴールデン，エム・エイ（Golden，M.A.）；トマスチェフスキー，ジェイ・イー（Tomaszewski J.E.）；ワイス，ピー・ビー（Weisz，P.B. ）；バルナタン，イー・エス（Barnathan E.S.）、アルテリオスクレロシス・アンド・トロンボシス（Arteriosclerosis and Thrombosis）1993年，13巻，924頁；レイリー，シー・エフ（Reilly，C.F.）；フジタ，ティー（Fujita，T.）；マックフォール，アール・シー（McFall，R.C.）；スタビリト，アイ・アイ（Stab ilito,I.I.）；ワイ−シィ・イー（Wai-si E.）；ジョンソン，アール・ジー（J ohnson,R.G.）、ドラッグ・デベロップメント・リサーチ（Drug Development Re search）1993年，29巻，137頁）。米国特許第5,019,562号は、有害な細胞または組織の増殖に関連する病的状態を治療するためのシクロデキストリンのアニオン誘導体を開示している。WO 93/09790は、糖残基あたり少なくとも２個のアニオン残基を有する、シクロデキストリンの抗増殖性ポリアニオン誘導体を開示している。EP312087 A2およびEP 312086 A2は、硫酸化されたビス−アルドン酸アミドの抗血栓性および抗凝血性を開示している。米国特許第4,431,636号、第4,431,637号、第4,431,638号、および第4,435,387 号は、ポリ硫酸化されたチオ−およびオキシ−アリールグリコシド誘導体を補体系の調節薬として記載している。本発明のＳＭＣ抗増殖性化合物は、これらのＳＭＣ抗増殖性化合物が（ａ）ヘパリンまたは硫酸化シクロデキストリンに対する構造類似性を有しないベンゼン三酸アミドのポリアニオンベンジルグリコシドであり、（ｂ）わずか３個の連続した糖残基（三糖類）を含有し、および（ｃ）明確な構造を有する点で、これら従来の技術のいずれとも異なる。発明の説明本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴の各々は、独立して、Ｈ、ＳＯ₃Ｍ、またはおよび各オリゴ糖基は、１〜３個の糖基を有し；Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウム；ｎは、１または２；Ｘは、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ；Ｙは、カルボニルまたはスルホニル］で示されるベンゼン三酸アミドのポリアニオンベンジルグリコシドまたはその医薬上許容される塩の組成物および有用性を記載する。式Ｉで示される所定の分子に見られる幾つかのＲ¹は、各々、同一であっても、異なっていてもよいと理解される。同様に、幾つかのＲ²、Ｒ³またはＲ⁴は、各々、他のＲ²、Ｒ³またはＲ⁴と同一であっても、異なっていてもよい。同様に、所定の分子に見られる幾つかのＹおよび所定の分子に見られる幾つかのｎは、各々、他のＹまたはｎと同一であっても、異なっていてもよい。低級アルキル基は、直鎖または分枝鎖のいずれであってもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル基であると理解される。同様に、低級アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖のいずれであってもよく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシ基である。本発明のより好ましい態様は、式Ｉ：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴の各々は、独立して、Ｈ、ＳＯ₃Ｍ、またはおよび各オリゴ糖基は、１または２個の糖基を有し；Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウム；ｎは、１または２；Ｘは、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ；Ｙは、カルボニル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。本発明の最も好ましい化合物は、ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−メチル−５−（テトラ− Ｏ−スルファト−β−グルコピラノシルオキシメチル）フェニル］アミド｝ドデカナトリウム塩またはその医薬上許容される塩；ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−メチル−５−（ヘプタ− Ｏ−スルファト−β−セロビオシルオキシメチル）フェニル］アミド｝ヘンエイコサナトリウム塩またはその医薬上許容される塩；ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−クロロ−５−（ヘプタ− Ｏ−スルファト−β−Ｄ−マルトシルオキシメチル）フェニル］アミド｝ヘンエイコサナトリウム塩またはその医薬上許容される塩；ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−クロロ−５−（ヘプタ− Ｏ−スルファト−β−Ｄ−セロビオシルオキシメチル）フェニル］アミド｝ヘンエイコサナトリウム塩またはその医薬上許容される塩；ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−クロロ−５−（ヘプタ− Ｏ−スルファト−β−Ｄ−ラクトシルオキシメチル）フェニル］アミド｝ヘンエイコサナトリウム塩またはその医薬上許容される塩；ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛[３,５−ビス−（テトラ−Ｏ− スルファト−β−Ｄ−グルコシルオキシメチル）フェニル]アミド｝テトラコサナトリウム塩またはその医薬上許容される塩；ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛[３,５−ビス−（ヘプタ−Ｏ− スルファト−β−Ｄ−セロビオシルオキシメチル）フェニル]アミド｝テトラテトラコンタナトリウム塩またはその医薬上許容される塩。発明の方法本発明の化合物は、下記のスキームに概説する一般的な反応経路に従って調製される。［式中、Ｒ、ｎ、およびＸは上記と同意義］このように、グリコシルブロミド１は、ジクロロメタン、エーテル、トルエン、またはニトロメタンなどの非プロトン溶媒中、−４０℃から周囲温度までの温度にて、臭化第二水銀、シアン化第二水銀、銀トリフラート、または過塩素酸銀などの触媒の存在下で、ベンジルアルコール２とカップリングさせ、グリコシド３を得る。酢酸エチルなどの極性非プロトン溶媒中、周囲温度から還流までの温度にて、塩化第一スズなどの還元剤を用いて、あるいは、パラジウム／炭素などの触媒の存在下における接触還元によって、３のニトロ基を還元して、アニリノ化合物４を得る。４とベンゼン三酸クロリドまたはベンゼントリスルホニルクロリドとのカップリングは、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下で行うことができる。糖上に存在する酢酸基を、周囲温度から還流までの温度にて、メタノール中のナトリウムメトキシドまたはメタノール中の水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で加水分解し、糖上に存在する遊離水酸基の一部または全部を、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン溶媒中、０℃〜１００℃の温度にて、三酸化硫黄−トリメチルアミン錯体または三酸化硫黄−ピリジン錯体などの試薬で硫酸化することによって、目的化合物Ｉを得る。本発明は、単独または賦形剤（すなわち、薬理学的効果を有しない医薬上許容される物質）と組み合わせた有効量の１種またはそれ以上の本発明のベンゼン三酸アミドのポリアニオンベンジルグリコシドからなる医薬組成物にも関する。このような組成物は、血管の再構築手術および移植（例えば、バルーン血管形成術、血管移植手術、冠動脈バイパス手術、および心臓移植）から最も頻繁に生じる過剰な平滑筋細胞増殖によって特徴付けられる疾患および状態に有用である。有害な血管増殖が存在する他の疾患状態としては、高血圧、喘息、およびうっ血性心不全が挙げられる。かくして、本発明の化合物は、これらの疾患および状態を治療するのに有用である。本発明の化合物は、例えば、典型的には５〜３０日間にわたる０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲内の静脈注射によって、または、静脈注射より低い薬用量の皮下注射によって、静脈注射より高い薬用量の経口投与によって、全身的に投与すればよい。本発明の化合物の局所的な送達は、適用可能な場合には、支持マトリクスなどの適当な連続放出デバイスを用いて、経膜的、経皮的、または他の局所投与経路によって達成してもよい。本発明の組成物は、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香味剤などの従来の賦形剤を用いて処方すればよい。これらは、従来の方法で処方される。本発明の化合物は、特定の受容体に対して有効な方法および濃度で投与すればよいことが理解される。送達の方法ならびに薬用量の組成および濃度は、個々の主成分について、その受容体を治療する医師または他の熟練した医学専門家によって決定される。細胞増殖に対する効果Ａ．細胞の起源本発明の化合物が平滑筋細胞の増殖を阻害し、内皮細胞増殖を調節する能力は、商業的な起源から得るか、あるいは、場合によっては自家製の単離した大動脈細胞を用いて確立した。この試験に用いた細胞系は、ヒトおよびブタの大動脈平滑筋細胞およびヒト大動脈内皮細胞である。ヒト大動脈細胞系は、クロネティックス・コーポレーション（Clonetics Corporation）（サンディエゴ）から得た。ブタの大動脈は、地方の屠殺場から入手した。この材料は、運送中、氷冷した。この大動脈は、丁寧に脂肪組織を除去し、２％抗生物質／抗真菌薬（ギブコ（ Gibco）カタログ#600-5240AG）を含む滅菌リン酸緩衝食塩水ですすいだ。次いで、Ｉ型コラゲナーゼ、１６５Ｕ／ｍＬ；III型エラスターゼ、１５Ｕ／ｍＬ；ＢＳＡ、２ｍｇ／ｍＬ；およびダイズトリプシンインヒビター、０.３７５ｍｇ/ｍＬを含有する１０〜１５ｍＬの「酵素混合物」中で、この組織を消化させた後、５％ＣＯ₂下、３７℃で１０〜１５分間インキュベートした。この処理後、外部表面の外膜は、ピンセットで引きはがすことによって、容易に除去された。次いで、この大動脈を縦方向に切開し、内皮層をけずって除去した。中膜細胞層を酵素溶液中ですすいで、１０ｍＬの酵素溶液を含む新しい１００ｍｍの皿に入れた。この大動脈を小さいハサミで切り刻み、３０ｍＬの新鮮な酵素溶液中、３７℃で２〜３時間消化させた。消化後、火炎処理チップを取り付けた滅菌パスツールピペット、または、２００〜１０００ｍＬの滅菌ピペットチップを取り付けたエッペンドルフピペッターを用いて、この組織をホモジネート化した。次いで、この懸濁液を８０００ｒｐｍで１０分間遠心し、得られたペレットを４〜６ｍＬの新鮮な培地に懸濁し、４〜６個のベントキャップ付１００ｍｍフラスコにプレートした。集密になるまで細胞を増殖させ、０.２５％トリプシンを用いて分離した。ＳＭＣアクチンに対する抗体を用いて、細胞を純度および総合的な品質について評価した。Ｂ．³Ｈチミジン取込みを用いた細胞増殖に対する化合物の効果集密状態の前段階にある初期継代（一般的には３〜７継代）の細胞をアッセイした。１０％ウシ胎児血清および２％抗生物質／抗真菌薬を補足した培地１９９を含む１６ｍｍ（２４ウェル）マルチウェル培養皿で培養を行った。集密状態の前段階で、これらの細胞は、実験プロトコルを開始する前に２４〜４８時間、所定の無血清培地（ＡＩＭ−Ｖ；ギブコ（Gibco））に入れた。化合物はプレインキュベーションが長いほど有効であることが見い出されたが、一般的には、化合物と³Ｈチミジンおよび血清／増殖因子を無血清下の同期細胞に添加して実験を開始した。本発明の結果は、それに応じて報告する。増殖因子および血清刺激は、各細胞型に対して最適化した。化合物は各ウェルに５０倍の希釈率（２０μＬ／ウェル）で添加し、これらのプレートは５％ＣＯ₂中、３７℃で２４〜３６時間インキュベートした。この一連の操作において、すべての化合物はＨ₂Ｏ溶解性であると判明したので、試験化合物は、まずＨ₂Ｏに希釈した後、培地に系列希釈した。化合物は、１、１０、および１００μＭで慣例的にアッセイした。対照としては、シグマ（Sigma）から入手したブタ腸粘膜ヘパリン（ナトリウム塩）II級品（H-7005）を、すべての細胞調製物について、０.１〜１００μｇ／ｍＬの濃度で慣例的にアッセイした。実験が完了すれば、プレートを氷上に置き、氷冷したＰＢＳで３回洗浄し、氷冷した１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）中で３０分間インキュベートして、酸可溶性タンパクを除去した。０.４ＮＨＣｌ（ＮａＯＨを中和するために５００μ Ｌ／バイアル）を含むシンチレーションバイアルに溶液を移し、各ウェルを水（５００μＬ）で２回すすいで、全容量を２ｍＬ／バイアルとした。対照および実験試料の両方について、データを３通りに得た。対照（１００％）のデータは、増殖因子または血清刺激の結果として、最大限に刺激した細胞から得た。実験データは、増殖因子または血清で最大限に刺激し、化合物で処理した細胞から得た。データは、対照の百分率として表し、それからＩＣ₅₀を求めた。本発明の化合物は、表Ｉに示すように、平滑筋細胞増殖の有効な阻害薬である。さらに、本発明の化合物は、ヒト平滑筋細胞（ＨＡＯＳＭＣ）抗増殖活性を示した。なお、この場合、増殖は１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）または血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ；ヒト組換え型ＰＤＧＦ−ＡＢ、購入先はアップステート・バイオテクノロジー・インク（Upstate Biotechnology Inc.）、レイク・プラシッド、ニューヨーク州）のいずれかによって誘導される。例えば、実施例１１の硫酸化された化合物は、５ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ（ＩＣ₅₀１００ｎＭ）によって誘導された場合だけでなく、ＦＢＳ（ＩＣ₅₀１００ｎＭ）によって誘導された場合にも、ＨＡＯＳＭＣ増殖を阻害する。Ｃ．平滑筋細胞増殖と比較した内皮細胞増殖に対する効果平滑筋細胞増殖の阻害を伴う内皮細胞増殖の促進は、血管再構築から生じる損傷に対する過度の応答を阻害する上で重要な問題である。本発明の化合物は、図１に示すごとく実施例１１の硫酸化された化合物によって示されるように、１０％ＦＢＳによって誘導されるヒト平滑筋細胞増殖を阻害する薬用量で、２％ＦＢＳによって誘導されたヒト内皮細胞増殖を高める。Ｄ．細胞毒性：視覚的には、すべての細胞は高レベルの全化合物に対して全くよく耐えることが見い出されたが、毒性が存在しないことを保証するために、ＭＴＴアッセイの商業的変法を用いて、化合物の細胞毒性を調べた。簡単には、細胞を２４ウェルプレート中で集密度７０〜８０％まで再増殖させ、以前と同様に、実験プロトコルを開始する前に２４〜４８時間、無血清とした。ＭＴＴアッセイが増殖よりむしろ毒性をモニターすることを保証するために、細胞は、加湿ＣＯ₂インキュベータ内、３７℃で、新鮮な無血清培地中における２５０μＭの薬物と共に、２４時間インキュベートした。化合物処理が完了すれば、ＭＴＴ指示色素を３７℃で４時間添加した。次いで、細胞を溶解し、各ウェルからアリコート（分割量）を分析用の９６ウェルプレートに移した。ＥＬＩＳＡプレート読み取り機を用いて、波長５７０ｎｍにおける吸光度（参照波長６３０ｎｍ）を記録した。結果は、薬物を用いず（１００％生存可能）、また、前可溶化（０％生存可能）標準を用いて、％生存率として報告する。実施例８〜１４の硫酸化された化合物は、２５０μＭまで毒性を示さなかった。Ｅ．抗凝血活性本発明の化合物の抗凝血活性は、フェニチェル（Fenichel）ら（クリニカル・ケミストリー（Clin．Chem.）1964年，10巻，69頁）の手順を用いて、５人の供血者から採取した正常なヒト血漿を用いた部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）アッセイで評価した。０.３ｍＬのプローブを利用するＢＢＬフィブロメーター（Fibrometer）製の自動精密血液凝固時間測定器を採用した。これらの実験には、エラグ酸で活性化された部分トロンボプラスチンを用いた。この試薬を、血液凝固時間測定器のプラスチックウェル中における３７℃で平衡化したクエン酸塩添加ヒト血漿に添加する。３７℃でカルシウムを添加し、血液凝固時間測定器を始動させ、フィブリン凝塊が形成する時間（秒単位）を記録した。１２.５〜２００μｇ／ｍＬの濃度で血漿に添加した化合物の効果を調べた。２４０秒後に凝固しなかった血漿は、血液凝固時間を２４０秒とした。未分画ヘパリン比較物を１.２５〜１０μｇ／ｍＬの濃度範囲で用いた。すべての濃度における血液凝固試験は、３通りに実施した。無作為ブロックデザインに対する分散分析を用いて、血液凝固時間に観察される差の有意性を求めた。有効性はヘパリンと比べて報告する。なお、比率＞１は、あるμｇ／ｍＬ値を基準として、ヘパリンと比べて活性が弱いことを示す。Ｆ．再狭窄の実験的モデルにおける効果体重０.３〜０.４ｋｇの雄スプラーグードーりー（Sprague-Dawley）ラットを、トウモロコシ穂軸の寝所を備えたポリカーボネート製のカゴ（１ボックスあたり２匹）で飼育し、プリナ（Purina）5001ラット餌および水を与えた（任意に；７：００ＡＭに点灯し、１２時間／１２時間の明：暗周期を維持した）。新しい環境に順応した後、ラットを無作為に処理グループ（１グループあたり１２匹）に割り当てた。これらのラットをケタミン、アセプロマジン（Acepromazone）、およびキシラジンで麻酔した。前頸部を剃毛し、正中線に沿って３ｃｍ切開し、下側の組織および筋肉を穏やかに切り離すことによって気管を露出させた。牽引器を挿入して筋肉および組織を側方に保持し、総頸動脈を周辺組織から単離した。頸動脈の内側および外側分枝の分岐点から約２および７ｃｍ手前で血管に１１ｍｍの近置器（approximator）が配置されるように、右総頸動脈の２ｃｍセグメントを持ち上げた。近置器のクランプ間における総頸動脈の５ｍｍセグメントに、各クランプの端から約０.５ｍｍの位置で３０Ｇの針を用いて穴をあけ、単離したセグメントに等張性食塩水を穏やかな流れで注入して、血液を洗い流した。次いで、この動脈に定常的な空気の流れ（流量３０〜３５ｃｃ／分）を５分間流して、血管を乾燥させた。まず近置器を緩めてこのセグメントから空気を除去した後、取り外して血流を回復させた。出血が止まるまで、首に穏やかな圧力を印加した。首の切開部分を縫合して閉じ、この動物を各々の飼育器（トウモロコシ穂軸の寝所を備えたポリカーボネート製ボックス）に戻した。頸動脈を露出させたが風乾しなかった対照グループのウサギに偽の手術を施した。実験用薬物を、風乾の２日前から開始して２週間、２台のアルザ（ＡＬＺＡ）製２ｍｌ浸透圧ポンプから静脈内投与した。ラットの後頸部正中線に沿って、１２ｍｍ切開した。ポンプを挿入するために、この動物の背中に沿った切開部分を通じて皮下ポケットを形成し、このポケットにポンプを埋め込み、そして、装着したカニューレは前頸部まで皮下を引き寄せたが、それは損傷を受けた動脈血管に対して反対側の頸動脈に挿入した。手術してから２週間後、ラットを麻酔して放血させることよって犠牲に供した。損傷を受けた動脈組織は、Ｚｎ2⁺ホルマリンを灌流することによってその場で固定した後、組織学的な加工および評価のために取り出した。動脈組織は、２００〜５００ミクロン間隔で、５ミクロン部分に切断した。断面積を写真撮影し、動脈の血管中膜および内膜を計数化して測定した。これらの値を用いて、中膜／内膜（Ｉ／Ｍ）比を求めた；グループ間の差は、ＡＮＯＶＡによって比較した。本発明の化合物は、再狭窄の当該実験的モデルにおいて、内膜の肥厚化の有効な阻害薬であることが判明した。例えば、実施例１１の硫酸化された化合物は、上記の手順に従えば、１２５μｇ／ｍＬの薬用量で、未処理の動物と比較して内膜の肥厚化を５０％阻害した。特定の手順は、以下の実施例に記載されている。これらの実施例は、本発明を例示するために与えるものであって、添付の請求の範囲に記載された発明を限定するものとして解釈すべきではない。実施例１工程１５−（テトラ−Ｏ−アセチル−β− グルコピラノシルオキシメチル）−２−メチル−１−ニトロベンゼンニトロメタン（１５０ｍＬ）中における１０.３ｇ（６１.５ミリモル）の４− メチル−３−ニトロベンジルアルコール、３０.３ｇ（７３.７ミリモル）のアセトブロモグルコース、１３.３ｇ（５１.７ミリモル）のＨｇ（ＣＮ）₂、および１８.６ｇ（５２.０ミリモル）のＨｇＢｒ₂の溶液を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を２５０ｍＬの２.０ＭＫＢｒでクエンチした後、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して油状物とし、石油エーテル／酢酸エチル（２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって半精製した。溶媒を除去して、合計１６.４ｇ（収率５４％）の表題化合物を無色の固形物として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７.９２（ｄ，１Ｈ），７.４３（ｄｄ，１Ｈ），７.３３（ｄ，１Ｈ），５.０６−５.２４（ｍ，３Ｈ），４.９２（ｄ，１Ｈ），４.６６（ｄ，１Ｈ），４.５９（ｄ，１Ｈ），４.２８（ｄｄ，１Ｈ），４.１８（ｄｄ，１Ｈ），３.６８−３.７２（ｍ，１Ｈ），２.６０（ｓ，３Ｈ），２.１１（ｓ，３Ｈ），２.０７（ｓ，３Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ），および２.０１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。工程２５−（テトラ−Ｏ−アセチル−β− グルコピラノシルオキシメチル）−２−メチルフェニルアミン２１.４ｇ（９４.８ミリモル）のＳｎＣｌ₂二水和物を含有するＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中における５−（テトラ−Ｏ−アセチル−β−グルコピラノシルオキシメチル）−２−メチルニトロベンゼン（６.７３ｇ、１３.５ミリモル）の溶液を７５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、約４５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、ソルカ・フロック（solka floc ）で濾過した。濾液の有機相を（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、濃縮して、黄色の固形物を得た。これを少量のＥｔ₂Ｏで洗浄して、３.８５（収率６３％）の表題化合物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７.０２（ｄ，１Ｈ），６.６４（ｓ，１Ｈ），６.６３（ｄ，１Ｈ），５.０２−５.１７（ｍ，３Ｈ），４.７９（ｄ，１Ｈ），４.５０−４.５５（ｍ，２Ｈ），４.２９（ｄｄ，１Ｈ），４.１７（ｄｄ，１Ｈ），３.６４−３.６８（ｍ，１Ｈ），２.１８（ｓ，３Ｈ），２.１１（ｓ，３Ｈ），２.０２（ｓ，３Ｈ），２.０１（ｓ，３Ｈ），および２.００ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。実施例２工程１５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシルオキシメチル）−２−メチル−１−ニトロベンゼン表題化合物は、実施例１の工程１の手順により、４−メチル−３−ニトロベンジルアルコールおよびアセトブロモセロビオースならびにクエンチ工程で飽和ＮａＣｌを用いて、収率４７％で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：２〜１：１〜２：１）によって精製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７.９１（s，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），７.３２（ｄ，１Ｈ），４.８０−５.２０（ｍ，６Ｈ），４.４０−４.８０（ｍ，４Ｈ），４.３６（ｄｄ，１Ｈ），４.０２−４.１３（ｍ，２Ｈ），３.８１（ｔ，１Ｈ），３.６０−３.６８（ｍ，２Ｈ），２.６０（ｓ，３Ｈ），２.１４（ｓ，３Ｈ），２.０８（ｓ，３Ｈ），２.０６（ｓ，３Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ），２.０２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），および１.９８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。工程２５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシルオキシメチル）−２−メチルフェニルアミン表題化合物（融点１８０〜１８２℃）は、実施例１の工程２の手順を用いて、５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシルオキシメチル）−２−メチル−１−ニトロベンゼンから、収率６２％で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：１〜２：１）によって精製した。¹Ｈ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ＭＨｚ）δ６.８６（ｄ，１Ｈ），６.４８（ｄ，１Ｈ），６.３６（ｄｄ，１Ｈ），５.２４（ｔ，１Ｈ），５.１０（ｍ，１Ｈ），４.８０−４.９０（ｍ，３Ｈ），４.６１−４.７２（ｍ，２Ｈ），４.５６（ｄ，１Ｈ），４.３０−４.３１（ｍ，２Ｈ），４.２２（ｄｄ，１Ｈ），４. ０８（ｄｄ，１Ｈ），３.９９−４.０３（ｍ，１Ｈ），３.９４（ｄｄ，１Ｈ），３.７３−３.８１（ｍ，２Ｈ），２.１０（ｓ，３Ｈ），２.１０（ｓ，３Ｈ），２.００（ｓ，３Ｈ），１.９８（ｓ，３Ｈ），１.９６（ｓ，３Ｈ），１.９５（ｓ，３Ｈ），１.９４（ｓ，３Ｈ），および１.９１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ＦＡＢ）ｍ／ｚ７７８。元素分析の結果−計算値（Ｃ₃₄Ｈ₄₆ＮＯ₁₈として）：Ｃ，５３.９７；Ｈ，６.１３；Ｎ，１.８５。実測値：Ｃ，５３. ６７；Ｈ，５.９２；Ｎ，１.６２。実施例３工程１５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシルオキシメチル）−２−クロロ−１−ニトロベンゼン表題化合物は、実施例１の工程１に記載の手順により、４−クロロ−３−ニトロベンジルアルコールおよびアセトブロモセロビオースならびにクエンチ工程で飽和ＮａＣｌを用いて、収率４５％で調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７.８２（ｄ，１Ｈ），７.５３（ｄ，１Ｈ），７.４２（ｄｄ，１Ｈ），４.８−５.２（ｍ，５Ｈ），４.７３（ｄ，１Ｈ），４.５１−４.６６（ｍ，４Ｈ），４.３−４.４（ｍ，１Ｈ），４.０３−４.１１（ｍ，２Ｈ），３. ８１（ｔ，１Ｈ），３.６０−３.６８（ｍ，２Ｈ），２.１３（ｓ，３Ｈ），２. ０９（ｓ，３Ｈ），２.０６（ｓ，３Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ），２.０１（ｓ，３Ｈ），２.０１（ｓ，３Ｈ），１.９９（ｓ，３Ｈ），および１.５７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。工程２５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシルオキシメチル）−２−クロロフェニルアミン表題化合物は、実施例１の工程２の手順を用いて、５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシルオキシメチル）−２−クロロ−１−ニトロベンゼンから、エーテルと共に摩砕することにより固形物として、収率６１％で調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７.２０（ｄ，１Ｈ），６.７５（ｓ，１Ｈ），６.６０（ｄ，１Ｈ），４.８９−５.１９（ｍ，５Ｈ），４.７３（ｄ，１Ｈ），４.４７−４.６０（ｍ，４Ｈ），４.３６（ｄｄ，１Ｈ），４.０２− ４.１３（ｍ，２Ｈ），３.８０（ｔ，１Ｈ），３.５５−３.６７（ｍ，２Ｈ），２.１４（ｓ，３Ｈ），２.０８（ｓ，３Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ），２.０２（ｓ，６Ｈ），２.０１（ｓ，３Ｈ），および２.００ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。実施例４工程１５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β− マルトシルオキシメチル）−２−クロロ−１−ニトロベンゼン表題化合物は、実施例１の工程１に記載の手順により、４−クロロ−３−ニトロベンジルアルコールおよびアセトブロモマルトースならびにクエンチ工程に飽和ＮａＣｌ用いて、収率５０％で調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ（５：１））によって精製して、表題化合物を得た。部分的な¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７.８３（ｄ，１Ｈ），７.５３（ｄ，１Ｈ），７.４２（ｄｄ，１Ｈ），５.４２（ｄ，１Ｈ），５.３６（ｔ，１Ｈ），５.０６（ｔ，１Ｈ），２.１５（ｓ，３Ｈ），２.１１（ｓ，３Ｈ），２.０４（ｓ，３Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ），２.０２（ｓ，３Ｈ），および２. ０１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。工程２５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β− マルトシルオキシメチル）−２−クロロフェニルアミン表題化合物は、実施例１の工程２の手順により、５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル −β−マルトシルオキシメチル）−２−クロロ−１−ニトロベンゼンから、収率９６％で調製した。粗生成物は、固形物として得て、さらに精製することなく用いた。部分的な¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７.２０（ｄ，１Ｈ），６.７３（ｄ，１Ｈ），６.６０（ｄｄ，１Ｈ），５.４１（ｄ，１Ｈ），５. ３０−５.３９（ｍ，２Ｈ），５.２３（ｔ，１Ｈ），５.０５（ｔ，１Ｈ），４. ８３−４.８９（ｍ，２Ｈ），４.７４（ｄ，１Ｈ），２.１６（ｓ，３Ｈ），２. １１（ｓ，３Ｈ），２.０３２（ｓ，３Ｈ），２.０２７（ｓ，３Ｈ），および２ .００ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）。実施例５工程１５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β− ラクトシルオキシメチル）−２−メチル−１−ニトロベンゼン表題化合物は、実施例１の工程１に記載の手順により、４−クロロ−３−ニトロベンジルアルコールおよびアセトブロモラクトースならびにクエンチ工程に飽和ＮａＣｌを用いて、収率５１％で調製した。まずフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ（４：１））に付した後、再びフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ（９：１））に付すことによって精製して、表題化合物を固形物として得た。部分的な¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７.８２（ｄ，１Ｈ），７.５３（ｄ，１Ｈ），７.４２（ｄｄ，１Ｈ），５.３５（ｄ，１Ｈ），５.２１（ｓ，１Ｈ），４.８７（ｄ，１Ｈ），４.６６（ｄ，１Ｈ），２.１５（ｓ，３Ｈ），２.１３（ｓ，３Ｈ），２.０６（ｓ，６Ｈ），２.０５（ｓ，６Ｈ），および１.９７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。工程２５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β− ラクトシルオキシメチル）−２−クロロフェニルアミン表題化合物は、実施例１の工程２の手順１により、５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−ラクトシルオキシメチル）−２−クロロ−１−ニトロベンゼンから、収率９４％で調製した。粗生成物は、固形物として得て、さらに精製することなく用いた。部分的な¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７.１９（ｄ，１Ｈ），６.７２（ｄ，１Ｈ），６.５９（ｄｄ，１Ｈ），５.３５（ｄ，１Ｈ），５.０８−５.２０（ｍ，２Ｈ），４.７３（ｄ，１Ｈ），２.１５（ｓ，３Ｈ），２.１４（ｓ，３Ｈ），２.０６（ｓ，３Ｈ），２.０５（ｓ，３Ｈ），２.０２（ｓ，３Ｈ），および１.９７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。実施例６工程１３,５−ビス（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシルオキシメチル）−１−ニトロベンゼン表題化合物は、実施例１の工程１に記載の手順により、１当量の５−ニトロ− ｍ−キシレン−α,α'−ジオール、２当量のアセトブロモセロビオース、および２当量のすべての他の試薬ならびにクエンチ工程に飽和ＮａＣｌを用いて、収率４２％で調製した。まずフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂(３：１)）に付した後、エーテルから摩砕することによって精製した。¹Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８.１０（ｓ，２Ｈ），７.４８（ｓ，１Ｈ），４.８８−５.３０（ｍ，１２Ｈ），４.６８（ｄ，２Ｈ），４.５２−４. ５９（ｍ，６Ｈ），４.３８（ｄｄ，２Ｈ），４.０−４.１３（ｍ，４Ｈ），３. ８２（ｔ，２Ｈ），３.５８−３.６８（ｍ，４Ｈ），２.１３（ｓ，６Ｈ），２. ０８（ｓ，６Ｈ），２.０７（ｓ，６Ｈ），２.０３（ｓ，１２Ｈ），２.０１（ｓ，６Ｈ），および１.９８ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）。工程２３,５−ビス（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシルオキシメチル）フェニルアミン表題化合物は、実施例１の工程２の手順により、３,５−ビス（β−Ｄ−セロビオシルオキシメチル）−１−ニトロベンゼンを用いて、収率５４％で調製した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いて精製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ６.７３（ｂｓ，２Ｈ），６.６７（ｂｓ，１Ｈ），５. ０３−５.３０（ｍ，６Ｈ），４.９７（ｄ，２Ｈ），４.９１（ｄ，２Ｈ），４. ７５（ｄ，２Ｈ），４.４９−４.６１（６Ｈ），４.３７(ｄｄ，２Ｈ)，４.０２ −４.１３（ｍ，６Ｈ），３.８１（ｔ，２Ｈ），３.５７−３.６９（ｍ，４Ｈ），２.１５（ｓ，６Ｈ），２.０８（ｓ，６Ｈ），２.０３（ｓ，６Ｈ），２.０１（ｓ，１８Ｈ），および１.９８ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）。実施例７工程１３,５−ビス（テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ− グルコシルオキシメチル）−１−ニトロベンゼン表題化合物は、実施例１の工程１に記載の手順により、１当量の５−ニトロ− ｍ−キシレン−α,α'−ジオール、２当量のアセトブロモグルコース、および２当量のすべての他の試薬ならびにクエンチ工程に飽和ＮａＣｌを用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：４〜１：２））によって精製して、収率２９％のほとんど純粋な表題化合物を得た。これはさらに精製することなく用いた。工程２３,５−ビス（テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ− グルコシルオキシメチル）フェニルアミン表題化合物は、実施例１の工程２の手順により、５.２９ｇの３,５−ビス（テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコシルオキシメチル）−１−ニトロベンゼンを用いて調製した。フラシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ(３：２)）によって精製して、２.００ｇ（収率３９％）の表題化合物を黄色の油状物として得た。部分的な¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ６.５６（ｓ，３Ｈ），５.０−５.２（ｍ，６Ｈ），４.８（ｄ，２Ｈ），４.４−４.６（ｍ，４Ｈ），３.７ｐｐｍ（ｂｒｄ，２Ｈ）。実施例８工程１ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−メチル− ５−（β−グルコピラノシルオキシメチル）フェニル］アミド｝ＴＨＦ（３５ｍＬ）中における５−（テトラ−Ｏ−アセチル−β−グルコピラノシルオキシメチル）−２−メチルフェニルアミン（１.５１ｇ、３.２２ミリモル）および３.２２ミリモルのトリエチルアミンの溶液に、２８５ｍｇ（１.０１ミリモル）のベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸クロリドを添加した。この反応混合物を４時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機相を（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、濃縮して油状物とした。これはフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ（１：１））によって精製して、粗生成物（１.１７ｇ、収率７０％）を得た。ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中における９８３ｍｇ（０.６３１ミリモル）のこの粗製物の溶液に、１ＮＮａＯＨ（９.４７ｍＬ、９.４７ミリモル）を添加した。５０℃で３時間撹拌した後、この反応混合物を１ＮＨＣｌ（７.５８ｍＬ、７.５８ミリモル）でクエンチし、生成物を濾過によって単離した。真空中で乾燥させて、７００ｍｇ（収率１００％）の粗製の表題化合物を得た。この固形物をＨ₂Ｏに懸濁して付加的な塩を除去し、純粋な表題化合物を得た。融点＞２００℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ＭＨｚ）δ１０.３（ｓ，３Ｈ），８.７３（ｓ，３Ｈ），７.３７（ｓ，３Ｈ），７.２８（ｄ，３Ｈ），７.２３（ｄ，３Ｈ），５.１０（ｂｒ，３Ｈ），４.８４（ｄ、３Ｈ），４.５７（ｄ，３Ｈ），４.２５（ｄ，３Ｈ），３.６９（ｄｄ，３Ｈ），３.４４−３.４９（ｍ，３Ｈ），３.０−３.２（ｍ，６Ｈ），および２.２８ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，１００ＭＨｚ）δ１６４.６，１３６.１，１３５.３，１３３.０，１３０.３，１２９.８，１２６.０，１２５.７，１０２.１，７７.０，７６.８，７３.６，７０.２，６９. ２，６１.２，および１７.８ｐｐｍ；質量スペクトル（−ＦＡＢ）ｍ／ｅ１０５２.３，８９０.３；ＩＲ（ＫＢｒ）１６５０ｃｍ^-1。元素分析の結果−計算値（Ｃ₅₁Ｈ₆₃Ｎ₃Ｏ₂₁・４Ｈ₂Ｏとして）：Ｃ，５４.４０；Ｈ，６.３５；Ｎ，３. ７３。実測値：Ｃ，５４.４４；Ｈ，６.１５；Ｎ，３.６８。工程２ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−メチル−５−（テトラ−Ｏ−スルファト− β−グルコピラノシルオキシメチル）フェニル］アミド｝ドデカナトリウム塩ＤＭＦ（３０ｍＬ）中におけるベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−メチル−５−（β−グルコピラノシルオキシメチル）フェニル］アミド｝（７６１ｍｇ、０.７４８ミリモル）および三酸化硫黄（６.２４ｇ、４４.９ミリモル）の溶液を７０℃で４日間撹拌した。この反応混合物を室温にてＨ₂Ｏでクエンチし、濃縮した。セファデックス（Sephadex）Ｇ−１０クロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ溶出）に付した後、ダウエックス（Dowex）５０×８強酸性樹脂（Ｎａ型）のカラムを用いてカチオンイオン交換することによって精製して、８２５ｍｇ（収率４８％）の表題化合物を無色の固形物として得た。融点＞２００℃；¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，４００ＭＨｚ）δ８.７３（ｓ，３Ｈ），７.４６−７.５１（ｂｍ，９Ｈ），４.９７−５.００（ｍ，６Ｈ），４.８７（ｄ，３Ｈ），４.７６（ｔ，３Ｈ），４.４７−４.５３（ｍ，６Ｈ），４.２２−４.２７（ｍ，３Ｈ），４.１５−４.１９（ｍ，３Ｈ），および２.３７ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）；¹³Ｃ −ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１００ＭＨｚ）δ１６８.３，１３５.３，１３５.２，１３５ .０，１３４.３，１３１.１，１３０.０，１２８.１，１２７.０，９９.１，７６.２，７５.９，７３.４，７２.６，７０.７，６７.８，および１６.８ｐｐｍ；質量スペクトル（エレクトロスプレイ）(ｍ−ｚＮａ)／ｚ７３６.５（ｍ− ３Ｎａ）^3-，５４６.２（ｍ−４Ｎａ）^4-，および４３３.４（ｍ−５Ｎａ）^5-。元素分析の結果−計算値（Ｃ₅₁Ｈ₅₁Ｎ₃Ｎａ₁₂Ｏ₅₁Ｓ₁₂・１２Ｈ₂Ｏ）：Ｃ，２４ .５５；Ｈ，３.０１；Ｎ，１.６８；Ｓ，１５.４０。実測値：Ｃ，２４.２９；Ｈ，２.７８；Ｎ，２.６９；Ｓ，１５.８４。実施例９工程１ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−メチル− ５−（β−セロビオシルオキシメチル）フェニル］アミド｝ＴＨＦ（３５ｍＬ）中における５−（テトラ−Ｏ−アセチル−β−セロビオシルオキシメチル）−２−メチルフェニルアミン（１.４９ｇ、１.９７ミリモル）および２１７μＬ（１.９７ミリモル）のトリエチルアミンの溶液に、１７４ｍｇ（０.６６ミリモル）のベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸クロリドを添加した。この反応混合物を４時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機相を（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、濃縮して油状物とした。これをエーテルと共に摩砕することによって精製して、８７３ｍｇ（収率５５％）のオフホワイト色の固形物を得た。ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中におけるこの粗製物の溶液に、１ＮＮａＯＨ（９.１ｍＬ、９.１ミリモル）を添加した。５０℃で３時間撹拌した後、この反応混合物を１ＮＨＣｌ（７.６４ｍＬ、７. ６４ミリモル）でクエンチし、生成物を濾過によって単離した。真空中で乾燥させて、４０８ｍｇ（収率８０％）の表題化合物を得た。融点＞２００℃；部分的な¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ＭＨｚ）δ１０.３３（ｓ，３Ｈ），８. ７５（ｓ，３Ｈ），７.３６（ｓ，３Ｈ），７.２７（ｄ，３Ｈ），７.２３（ｄ，３Ｈ），５.２−５.３（ｂｒ，６Ｈ），５.００（ｂｒ，６Ｈ），４.８４（ｄ，３Ｈ），４.７０（ｓ，３Ｈ），４.５６−４.６４（ｍ，９Ｈ），４.３３（ｄ，３Ｈ），４.２６（ｄ，３Ｈ），３.７７（ｄｄ，３Ｈ），３.６４−３.７０（ｍ，６Ｈ），および２.２７ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，１００ＭＨｚ）δ１６４.５，１３６.０，１３５.９，１３５.１，１３３.０，１３０.２，１２９.８，１２５.９，１２５.６，１０３.２，１０１.８，８０.５，７６.８，７６.４，７５.０，７４.９，７３.３，７３.２，７０.０，６９.４，６１.０，６０.４，および１７.８ｐｐｍ；質量スペクトル（（−）−ＦＡＢ）１５３９.２（ｍ）。工程２ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−メチル−５−（ヘプタ−Ｏ−スルファト−β− セロビオシルオキシメチル）フェニル］アミド｝ヘンエイコサナトリウム塩ＤＭＦ（３０ｍＬ）中における２７９ｍｇ（１４９ミリモル）のベンゼン−１ ,３,５−トリカルボン酸トリス−｛［２−メチル−５−（β−セロビオシルオキシメチル）フェニル］アミド｝および三酸化硫黄−トリメチルアミン錯体（３. １９ｇ）の溶液を７０℃で４日間撹拌した。この反応混合物を室温にてＨ₂Ｏでクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をセファデックス（Sephadex）Ｇ−１０クロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ溶出）によって精製した。ダウエックス（Dowex）５０ ×８強酸性樹脂（Ｎａ型）のカラムを用いてカチオン交換して、３７５ｍｇの表題化合物を黄褐色の固形物として得た。融点＞２００℃；部分的な¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，４００ＭＨｚ）δ８.７０（ｓ，３Ｈ），７.４４−７.５２（ｍ，９Ｈ），４.９９（ｄ，３Ｈ），４.９７（ｄ，３Ｈ），４.８６（ｄ，３Ｈ），４.８３（ｄ，３Ｈ），４.６８（ｄ，３Ｈ），４.６４（ｄ，３Ｈ），４.５８(ｄｄ，３Ｈ)，４.０１−４.０４(ｍ，６Ｈ)，および２.３４ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）；¹³Ｃ −ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１００ＭＨｚ）δ１６８.１７，１３５.４，１３５.０，１３４.９，１３４.２，１３１.０，１２９.９，１２７.９，１２６.７，９９.９，９９.２，７７.６，７７.３４，７７.３１，７７.０２，７４.３，７３.６，７３.４，７３.０，７０.６，６７.６，６６.５，および１６.７ｐｐｍ；質量スペクトル（エレクトロスプレイ）(ｍ−ｚＮａ)／ｚ８９７.８（ｍ−４Ｎａ）^4-，７１３.２（ｍ−５Ｎａ）^5-，および５９０.８（ｍ−６Ｎａ）^6-。元素分析の結果−計算値（Ｃ₆₉Ｈ₇₂Ｎ₃Ｎａ₂₁Ｏ₉₉Ｓ₂₁・１８Ｈ₂Ｏ）：Ｃ，２０.６７；Ｈ，２.７０；Ｎ，１.０５；Ｓ，１６.７８。実測値：Ｃ，２０.３５；Ｈ，２.７８；Ｎ，１.００；Ｓ，１４.１９。実施例１０工程１ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ− マルトシルオキシメチル）−２−クロロフェニル］アミド｝１７３μＬ（１.２４ミリモル）のトリエチルアミンを含有するＴＨＦ（２０ｍＬ）中における９６２ｍｇ（１.２４ミリモル）の５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−マルトシルオキシメチル）−２−クロロフェニルアミンの溶液に、１１０ｍｇ（０.４１３ミリモル）のベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸クロリドを添加した。この反応混合物を９０分間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、ＣＨ₂ Ｃｌ₂で希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機相を（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、濃縮して明るい黄色の固形物とした。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ（２：１〜１：１））によって精製して、６０７ｍｇ（収率５９％）の表題化合物を無色の固形物として得た。融点１３２℃（分解）：部分的な¹Ｈ− ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ)δ８.６６（ｓ，３Ｈ），８.６５（ｓ，３Ｈ），８.４８（ｄ，３Ｈ），７.４２（ｄ，３Ｈ），７.０８（ｄｄ，３Ｈ），５. ４０（ｄ，３Ｈ），５.３３（ｔ，３Ｈ），５.２３（ｔ，３Ｈ），５.０３（ｔ，３Ｈ），４.８２−４.９３（ｍ，９Ｈ），４.６６（ｄ，３Ｈ），４.６２（ｄ，３Ｈ），４.５３（ｄｄ，３Ｈ），３.６７−３.７０（ｍ，３Ｈ），２.１４（ｓ，３Ｈ），２.１０（ｓ，３Ｈ），２.０４（ｓ，３Ｈ），２.０１（ｓ，３Ｈ），１.９９（ｓ，３Ｈ），１.９９５（ｓ，３Ｈ），１.９８６（ｓ，３Ｈ），および１.９７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ） δ１７０.５，１７０.２，１６９.９，１６９.７，１６９.４，１６２.９，１３７.０，１３６.１，１３４.１，１２９.２，１２８.９，１２４.２，１２３.１，１２１.１，９９.１，９５.５，７５.４，７２.６，７２.２，７２.０，７０. １，７０.０，６９.３，６８.５，６８.０，６２.８，６１.５，２０.９，２０. ７，２０.６，および２０.５ｐｐｍ;質量スペクトル（ポジティブ（Ｃａ²⁺）エレクトロスプレイ）１２６２（ｍ＋Ｃａ²⁺）／２。元素分析の結果−計算値（Ｃ₁₀₈Ｈ₁₂₆ Ｃｌ₃Ｎ₃Ｏ₅₇・１Ｈ₂Ｏ）:Ｃ，５１.８３；Ｈ，５.１６；Ｎ，１.６８。実測値：Ｃ，５１.６４；Ｈ，５.１１；Ｎ，１.５３。工程２ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−クロロ− ５−（β−Ｄ−マルトシルオキシメチル）フェニル］アミド｝ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）における９８３ｍｇ（０.１９４ミリモル）のベンゼン −１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ− マルトシルオキシメチル）−２−クロロフェニル］アミド｝の溶液に１ＮＮａＯＨ（４.６７ｍＬ、４.６７ミリモル）を添加した。５０℃で４時間撹拌した後、この反応混合物を１ＮＨＣｌ（４.０８ｍＬ、４.０８ミリモル）でクエンチし、生成物を濾過によって単離した。真空中で乾燥させて、３０９ｍｇ（収率９９％）の表題化合物を得た。融点＞２００℃；部分的な¹Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ₆，４００ＭＨｚ）δ１０.５６（ｓ，３Ｈ），８.７８（ｓ，３Ｈ），７.６０（ｄ，３Ｈ），７.５６（ｄ，３Ｈ），７.３７（ｄｄ，３Ｈ），５.０２（ｄ，３Ｈ），４.８９（ｄ，３Ｈ），および４.６３ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，１００ＭＨｚ）δ１６４.５７，１３７.８３，１３４.７３，１３４.６１，１３０.１３，１２９.３６，１２８.６７，１２７.５３，１２６.８５，１０２.１２，１００.７５，７９.５４，７６.３７，７５.２８，７３ .４５，７３.２４，７３.０２，７２.４２，６９.８７，６８.７２，６０.７６，および６０.６４ｐｐｍ；質量スペクトル（（−）−ＦＡＢ）ｍ／ｚ１５９８ .４（Ｍ−Ｈ），１４３６.３，および１２７４.３。元素分析の結果−計算値（Ｃ₆₆Ｈ₈₄Ｃｌ₃Ｎ₃Ｏ₃₆・９Ｈ₂Ｏとして）：Ｃ，４４.９４；Ｈ，５.８３；Ｎ，２.３８。実測値：Ｃ，４４.４８；Ｈ，５.４６；Ｎ，２.７８。工程３ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−クロロ−５−（ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ− マルトシルオキシメチル）フェニル］アミド｝ヘンエイコサナトリウム塩ＤＭＦ（２０ｍＬ）中におけるベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス− ｛［２−クロロ−５−（β−Ｄ−マルトシルオキシメチル）フェニル］アミド｝（２０８ｍｇ、１３０ミリモル）および三酸化硫黄−トリメチルアミン錯体（１ .９０ｇ）の溶液を７０℃で２.５日間撹拌した。この反応混合物を室温にてＨ₂ Ｏでクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をセファデックス（Sephadex）Ｇ−１０クロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ溶出）によって精製した。ダウエックス（Dowex）５０×８強酸性樹脂（Ｎａ型）のカラムを用いてカチオン交換して、４００ｍｇ（収率８２％）の表題化合物を黄褐色の固形物として得た。融点＞１７８℃（分解）；部分的な¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，４００ＭＨｚ）δ８.７４（ｓ，３Ｈ），７.６７−７.７０（ｍ，６Ｈ），７.５７（ｄ，３Ｈ），５.６２（ｄ，３Ｈ），５.０９（ｄ，３Ｈ），５.０４（ｄ，３Ｈ），４.６６（ｔ，３Ｈ），４.６１（ｄｄ，３Ｈ），および４.５２ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１００ＭＨｚ）δ１６８.１，１３６.９，１３４.７，１３２.９，１３０.３，１３０.１，１２９.７，１２８.６，１２７.６，９８.８，９４.１，７７.４，７６. ０，７４.８，７３.４，７３.２，７２.３，７１.８，６９.９，６９.７，６７. ６，および６６.１ｐｐｍ；質量スペクトル（エレクトロスプレイ）（ｍ−ｚＮａ）／ｚ１２２５.０（ｍ−３Ｎａ）^3-，９２１.８（ｍ−４Ｎａ）^4-，７２５. ６（ｍ−５Ｎａ）^5-，および６０１（ｍ−６Ｎａ）^6-。元素分析の結果−計算値（Ｃ₆₆Ｈ₆₃Ｃｌ₃Ｎ₃Ｎａ₂₁Ｏ₉₉Ｓ₂₁・４Ｎａ₂ＳＯ₄・２１Ｈ₂Ｏとして）：Ｃ，１６.９０；Ｈ，２.２５；Ｎ，０.９０；Ｓ，１７.０９。実測値：Ｃ，１６.７７；Ｈ，２.２９；Ｎ，０.９７；Ｓ，１６.９０。実施例１１工程１ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシルオキシメチル）−２−クロロフェニル］アミド｝２５４μＬ（１.８５ミリモル）のトリエチルアミンを含有するＴＨＦ（２５ｍＬ）中における１.４３ｇ（１.８５ミリモル）の５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル −β−セロビオシルオキシメチル）−２−クロロフェニルアミンの溶液に、１６３ｍｇ（０.６１５ミリモル）のベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸クロリドを添加した。この反応混合物を９０分間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機相を（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、濃縮してオフホワイト色の固形物とした。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ（１：１））によって精製して、９３７ｍｇ（収率６２％）の生成物を得た。白色の結晶（融点＞２００℃）として得た分析試料は、別の実験から調製した。¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δ１７０.５，１７０ .４，１７０.２，１６９.８，１６９.６，１６９.３，１６９.０，１６３.０，１３７.０，１３６.１，１３４.０，１２９.２，１２８.９，１２４.７，１２３ .２，１２１.２，１００.７５，９９.４，７６.３７，７２.９０，７２.８，７２.４７，７１.９３，７１.５９，７１.４６，７０.１，６７.８，６１.８，６１.５，２０.８７，２０.６６，２０.６０，および２０.５０ｐｐｍ；質量スペクトル（ポジティブ（Ｃａ²⁺）エレクトロスプレイ）（ｍ＋Ｃａ）²⁺／２１２６２。元素分析の結果−計算値（Ｃ₁₀₈Ｈ₁₂₆Ｃｌ₃Ｎ₃Ｏ₅₇・２Ｈ₂Ｏとして）：Ｃ，５１.４６；Ｈ，５.２０；Ｎ，１.６７。実測値：Ｃ，５１.４４；Ｈ，４. ８８；Ｎ，１.７１。工程２ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−クロロ− ５−（β−Ｄ−セロビオシルオキシメチル）フェニル］アミド｝ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中における９１７ｍｇ（０.３７５ミリモル）のベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ −セロビオシルオキシメチル）−２−クロロフェニル］アミド｝の溶液を、９. ０ｍＬ（９.０ミリモル）の１ＮＮａＯＨで処理した。５０℃で３時間撹拌した後、この反応混合物を室温にて１ＮＨＣｌ（７.９ｍＬ、７.９ミリモル）でクエンチし、１０分間撹拌した。固形物を採取し、真空中で乾燥させて、５７９ｍｇ（収率９６％）の表題化合物を無色の固形物として得た。融点＞２００℃；部分的な¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ＭＨｚ)δ１０.５７（ｓ，３Ｈ），８.７８（ｓ，３Ｈ），７.５８（ｓ，３Ｈ），７.５５（ｄ，３Ｈ），７.３６（ｓ，３Ｈ），４.８７（ｄ，３Ｈ），４.３４（ｄ，３Ｈ），４.２５（ｄ，３Ｈ），３.７７（ｄ，３Ｈ），および３.６８ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，１００ＭＨｚ）δ１６４.６，１３７.９，１３４.７，１３４ .６，１３０.２，１２９.４，１２８.７，１２７.５，１２６.９，１０３.２，１０２.０，８０.５，７６.８，７６.５，７５.０，７３.３，７３.２，７０.０，６８.８，６１.０，および６０.４ｐｐｍ；ＩＲ（ＫＢｒ）１６５５ｃｍ^-1；質量スペクトル（＋ＦＡＢ）ｍ／ｚ１６２２.２（Ｍ＋Ｎａ）。元素分析の結果 −計算値（Ｃ₆₆Ｈ₈₄Ｃｌ₃Ｎ₃Ｏ₃₆・５Ｈ₂Ｏとして）：Ｃ，４６.８６；Ｈ，５. ６０；Ｎ，２.４８。実測値：Ｃ，４６.８４；Ｈ，５.４６；Ｎ，２.３７。工程３ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス［２−クロロ−５−（ヘプタ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ− セロビオシルオキシメチル）フェニル］アミド｝ヘンエイコサナトリウム塩ＤＭＦ（２５ｍＬ）中における４０３ｍｇ（０.２５２ミリモル）のベンゼン −１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−クロロ−５−（β−Ｄ−セロビオシルオキシメチル）フェニル］アミド｝および三酸化硫黄−トリメチルアミン錯体（３.８９ｇ、２８ミリモル）の溶液を７０℃で５日間撹拌した。この反応混合物を室温にてＨ₂Ｏでクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をセファデックス（S ephadex）Ｇ−１０クロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ溶出）によって精製した。ダウエックス（Dowex）５０×８強酸性樹脂（Ｎａ型）のカラムを用いてカチオン交換して、９４９ｍｇの表題化合物を黄褐色の固形物として得た。融点＞１７８℃（分解）：部分的な¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，４００ＭＨｚ）δ８.７３（ｓ，３Ｈ），７.７０（ｓ，３Ｈ），７.６７（ｄ，３Ｈ），７.５７（ｄ，３Ｈ），４.９９ −５.０３（ｍ，６Ｈ），４.６８（ｔ，３Ｈ），４.６４（ｔ，３Ｈ），４.６０（ｄｄ，３Ｈ），４.２４（ｄ，３Ｈ），４.２０（ｔ，３Ｈ），および４.０２ −４.０５ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１００ＭＨｚ）δ１６８ .１，１３９.０，１３４.７，１３２.８，１３０.３，１３０.０，１２９.６，１２８.５，１２７.４，９９.９，９９.４，７７.５，７７.４，７７.３，７７.０，７４.３，７３.７，７３.３，７３.１，７０.１，６７.６，および６６.６ｐｐｍ。元素分析の結果−計算値（Ｃ₆₆Ｈ₆₃Ｃｌ₃Ｎ₃Ｎａ₂₁Ｏ₉₉・３３Ｈ₂ Ｏとして）：Ｃ，１８.２８；Ｈ，２.９３；Ｎ，０.９７；Ｓ，１５.５３。実測値：Ｃ，１８.２０；Ｈ，２.６７；Ｈ，０.７６；Ｓ，１５.５１。キャピラリー電気泳動は、９８％以上の純度を示した。実施例１２工程１ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−クロロ− ５−（β−Ｄ−ラクトシルオキシメチル）フェニル］アミド｝１７８μＬ（１.２８ミリモル）のトリエチルアミンを含有するＴＨＦ（２０ｍＬ）中における９９３ｍｇ（１.２８ミリモル）の５−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−ラクトシルオキシメチル）−２−クロロフェニルアミンの溶液に、１１３ｍｇ（０.４２７ミリモル）のベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸クロリドを添加した。この反応混合物を９０分間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、ＣＨ₂ Ｃｌ₂で希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機相を（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、濃縮してオフホワイト色の固形物とした。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂ :ＥｔＯＡｃ（２：１〜１：１））によって精製して、４３１ｍｇ（収率４１％）の生成物を得た。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中における４３１ｍｇ（０.１７４ミリモル）の化合物の溶液を４.２ｍＬ（４．２ミリモル）の１ＮＮａＯＨで処理した。５０℃で４時間撹拌した後、この反応混合物を室温にて１ＮＨＣｌ（３. ６ｍＬ、３.６ミリモル）でクエンチした。固形物を採取し、真空中で乾燥させて、１９３ｍｇ（収率６９％）の表題化合物を無色の固形物として得た。融点＞２００℃；部分的な¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ＭＨｚ）δ１０.５８（ｓ，３Ｈ），８.７９（ｓ，３Ｈ），７.５９（ｄ，３Ｈ），７.５６（ｄ，３Ｈ），７.３６（ｄｄ，３Ｈ），４.８８（ｄ，３Ｈ），４.６３（ｄ，３Ｈ），４.３５（ｄ，３Ｈ），４.２０（ｄ，３Ｈ），３.７９（ｄ，３Ｈ），および３. １１（ｓ，３Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，１００ＭＨｚ）δ１６４.６，１３７.８，１３４.７，１３４.６，１３０.２，１２９.４，１２８.７，１２７.５，１２６. ８，１０３.８，１０２.０，８０.７，７５.５，７５.０，７４.９，７３.２２，７３.１９，７０.５，６８.８，６８.１，６０.５，および６０.３ｐｐｍ；質量スペクトル（(−)−ＦＡＢ）ｍ／ｚ１５９８.８および１６００.８（両方ともＭ−Ｈ）。元素分析の結果−計算値（Ｃ₆₆Ｈ₈₄Ｃｌ₃Ｎ₃Ｏ₃₆・９Ｈ₂Ｏとして）：Ｃ，４４.９４；Ｈ，５.８３；Ｎ，２.３８。実測値：Ｃ，４４.２４；Ｈ，５.３８；Ｎ，２.２９。工程２ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス−｛［２−クロロ−５−（ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ− ラクトシルオキシメチル）フェニル］アミド｝ヘンエイコサナトリウム塩ＤＭＦ（２０ｍＬ）中における１２６ｍｇ（０.０７９ミリモル）のベンゼン −１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−クロロ−５−（β−Ｄ−ラクトシルオキシメチル）フェニル］アミド｝および三酸化硫黄−トリメチルアミン錯体（１.５ｇ、８.２６ミリモル）の溶液を７０℃で２.５日間撹拌した。この反応混合物を室温にてＨ₂Ｏでクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をセファデックス（Sephadex）Ｇ−１０クロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ溶出）によって精製した。ダウエックス（Dowex）５０×８強酸性樹脂（Ｎａ型）のカラムを用いてカチオン交換して、２０７ｍｇ（収率７０％）の表題化合物を黄褐色の固形物として得た。融点＞１７１℃（分解）；部分的な¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，４００ＭＨｚ）δ８ .７３（ｓ，３Ｈ），７.６８（ｓ，３Ｈ），７.６７（ｄ，３Ｈ），７.５８（ｄ，３Ｈ），５.１３（ｄ，３Ｈ），５.０８（ｄ，３Ｈ），５.０１（ｄ，３Ｈ），４.４３（ｔ，３Ｈ），および４.２４ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，１００ＭＨｚ）δ１６８.１，１３７.０，１３４.７，１３２.８，１３０. ３，１３０.１，１３０.０，１２９.６，１２８.５，１２７.５，１００.９，９９.２，７７.６，７７.０，７５.６，７５.３，７５.０４，７４.９７，７３.２，７１.７，７０.０，６６.５，および６６.３ｐｐｍ；質量スペクトル（エレクトロスプレイ（ｍ−ｚＮａ）／ｚ９１３（Ｍ−４Ｎａ）^4-および７２５.９（Ｍ −５Ｎａ）^5-。元素分析の結果−計算値（Ｃ₆₆Ｈ₆₃Ｃｌ₃Ｎ₃Ｎａ₂₁Ｏ₉₉Ｓ₂₁・２１Ｈ₂Ｏとして）：Ｃ，１９.２３；Ｈ，２.５７；Ｎ，１.０２；Ｓ，１６.３３。実測値：Ｃ，１９.５１；Ｈ，２.６１；Ｎ，１.１１；Ｓ１５.９７。実施例１３工程１ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［３,５−ビス−（テトラ− Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシメチル）フェニル］アミド｝１４７μＬ（１.０６ミリモル）のトリエチルアミンを含有するＴＨＦ（２０ｍＬ）中における８６１ｍｇ（１.０６ミリモル）の３,５−ビス（テトラ−Ｏ− アセチル−β−Ｄ−グルコシルオキシメチル）フェニルアミンの溶液に、９３. ６ｍｇ（０.３５３ミリモル）のベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸クロリドを添加した。この反応混合物を９０分間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、ＣＨ₂ Ｃｌ₂で希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機相を（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、濃縮して明るい黄色の固形物とした。エーテルと共に摩砕することによって精製して、８４９ｍｇ（０.３２７ミリモル）の表題化合物を無色の結晶として得た。融点１２０〜１２９℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ９.１（ｂｓ，３Ｈ），８.７３（ｓ，３Ｈ），７.６７（ｓ，６Ｈ），６.９９（ｓ，３Ｈ），５.１８（ｔ，６Ｈ），５.１０（ｔ，６Ｈ），５.０３（ｄｄ，６Ｈ），４.８４（ｄ，６Ｈ），４.６５（ｄ，６Ｈ），４.６１（ｄ，６Ｈ），４.２７（ｂｒｓ，１２Ｈ），３.７２−３.７４（ｍ，６Ｈ），２.０６（ｓ，１８Ｈ），２.０１（ｓ，３６Ｈ），および１.９７ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δ１７１.２，１７０.２，１６９.４，１６３.９，１３８. ４，１３８.２，１３５.７，１２９.２，１２３.１，１１９.５，１００.１，７２.８，７１.９，７１.３，７１.１，６８.４，６２.０，２０.８，２０.６４，および２０.５６ｐｐｍ。元素分析の結果−計算値（Ｃ₁₁₇Ｈ₁₄₁Ｎ₃Ｏ₆₃・２Ｈ₂ Ｏとして）：Ｃ，５３.３６；Ｈ，５.５５；Ｎ，１.６０。実測値：Ｃ，５３.２９；Ｈ，５.２９；Ｎ，１.６１。工程２ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［３,５−ビス−（テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ− グルコシルオキシメチル）フェニル］アミド｝テトラコサナトリウム塩８.１ｍＬ（８.１ミリモル）の１ＮＮａＯＨを含有するＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中における７８０ｍｇ（０.３００ミリモル）のベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［３,５−ビス−（テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシメチル）フェニル］アミド｝の溶液を５０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、１ＮＨＣｌ（７.２ｍＬ、７.２ミリモル）でクエンチした。生成物であるベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［３ ,５−ビス−（β−Ｄ−グルコシルキシメチル）フェニル］アミド｝を採取し（３３８ｍｇ、収率８１％）、次の反応に直接用いた。部分的な¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ＭＨｚ）δ１０.７３（ｓ，３Ｈ），８.７４（ｓ，３Ｈ），７.７８（ｓ，６Ｈ），７.２２（ｓ，３Ｈ），４.８８（ｄ，６Ｈ），４.５７（ｄ，６Ｈ），４.２９（ｄ，６Ｈ），３.７１（ｄ，６Ｈ），および３.４８（ｄｄ，６Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，１００ＭＨｚ）δ１６４.５，１３８.７，１３８.４，１３５.３，１２９.８，１２３.０，１１９.１，１０２. ２，７７.０，７６.８，７３.５，７０.１，７０.０，および６１.１ｐｐｍ。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中における３１７ｍｇ（０.２００ミリモル）のベンゼン −１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［３,５−ビス−（β−Ｄ−グルコシルオキシメチル）フェニル］アミド｝および三酸化硫黄−トリメチルアミン錯体（３ .５９ｇ、２５.８ミリモル）の溶液を７０℃で３日間撹拌した。この反応混合物を室温にてＨ₂Ｏでクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をセファデックス（Sep hadex）Ｇ−１０クロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ溶出）によって精製して、黄色の固形物を得た。これは、ＮＭＲによると、残渣の硫酸トリメチルアンモニウムを少量含有していた。ダウエックス（Dowex）５０×８強酸性樹脂（Ｎａ型）のカラムを用いてカチオン交換して、７７１ｍｇ（収率約９５％）の表題化合物（融点１７４℃）を無色の固形物として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，４００ＭＨｚ）δ ８.６３（ｓ，３Ｈ），７.６８（ｂｒｓ，６Ｈ），７.４４（ｂｒｓ，３Ｈ），５.０２（ｄ，６Ｈ），４.９８（ｄ，６Ｈ），４.８５（ｄ，６Ｈ），４.５４（ｔ，６Ｈ），４.４６−４.５０（ｍ，１２Ｈ），４.２４（ｄｄ，６Ｈ），および４.１６ｐｐｍ（ｄｔ，６Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１００ＭＨｚ）δ１６７.７，１３８.０，１３７.１，１３５.３，１２９.９，１２５.３，１２２.０，９９.５，７６.２，７５.９，７３.４，７２.６，７０.９，および６７.６ｐｐｍ。元素分析の結果−計算値（Ｃ₆₉Ｈ₆₉Ｎ₃Ｎａ₂₄Ｏ₁₁₁Ｓ₂₄・２４Ｈ₂ Ｏ・４Ｎａ₂ＳＯ₄として）：Ｃ，１６.４５；Ｈ，２.３４；Ｎ，０.８３；Ｓ，１７.８２。実測値：Ｃ，１６.５１；Ｈ，２.１７；Ｎ，０.８４；Ｓ１８.１７。実施例１４工程１ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［３,５−ビス−（β−Ｄ− セロビオシルオキシメチル）フェニル］アミド｝８０.６μＬ（１.２８ミリモル）のトリエチルアミンを含有するＴＨＦ（２５ｍＬ）中における８０２ｍｇ（０.５７７ミリモル）の３,５−ビス（ヘプタ−Ｏ −アセチル−β−Ｄ−セロビオシルオキシメチル）フェニルアミンの溶液に、５１.２ｍｇ（０.１９３ミリモル）のベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸クロリドを添加した。この反応混合物を９０分間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、ＣＨ₂ Ｃｌ₂で希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機相を（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、濃縮して明るい黄色の固形物とした。ＣＨ₂Ｃｌ₂／石油エーテルから摩砕することによって精製して、７７７ｍｇ（収率９４％）の生成物を得た。ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中における７７７ｍｇ（０.１８０ミリモル）のこの化合物の溶液を８.１ｍＬ（８.１ミリモル）の１ＮＮａＯＨで処理した。５０℃で２.５時間撹拌した後、この反応混合物を室温にて１ＮＨＣｌ（７.６ｍＬ、７.６ミリモル）でクエンチした。固形物を採取し、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（３：７）の溶出を用いた逆相クロマトグラフィー（ＲＰシリカ６０）に付した後、セファデックス（Sephadex）Ｇ−１０クロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ溶出）に付すことによって精製して、２６２ｍｇ（収率５７％）の表題化合物を無色の固形物として得た。融点＞１７１℃ （分解）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１００ＭＨｚ）δ１６５.３，１３８.４，１３７.２，１３４.０，１３０.０，１２３.９，１１９.９，１０２.６，１０１. ７，７８.７，７５.９，７５.５，７４.６，７４.２，７３.１，７２.８，７０. ６，６９.４，６０.５，および６０.０ｐｐｍ。工程２ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［３,５−ビス−（ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−セロビオシル− オキシメチル）フェニル］アミド｝テトラテトラコンタナトリウム塩ＤＭＦ（２５ｍＬ）中における１３９ｍｇ（０.０５４３ミリモル）のベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［３,５−ビス−（β−Ｄ−ラクトシルオキシメチル）フェニル］アミド｝および三酸化硫黄−トリメチルアミン錯体（１.６８ｇ、１２.０７ミリモル）の溶液を７０℃で３日間撹拌した。この反応混合物を室温にてＨ₂Ｏでクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をセファデックス（Sephadex）Ｇ−１０クロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ溶出）によって精製した。ダウエックス（Dowex）５０×８強酸性樹脂（Ｎａ型）のカラムを用いてカチオン交換して、３１７ｍｇ（収率８５％）の表題化合物を黄褐色の固形物として得た。融点＞１８０℃（分解）；部分的な¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，４００ＭＨｚ）δ８ .６４（ｓ，３Ｈ），７.６７（ｓ，６Ｈ），７.４６（ｓ，３Ｈ），５.０２（ｄ，６Ｈ），４.９６（ｄ，６Ｈ），４.６４（ｔ，６Ｈ），および３.８８−４.０１（ｍ，１２Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１００ＭＨｚ）δ１６７.７，１３８ .０，１３７.０，１３５.３，１２９.９，１２５.１，１２１.８，９９.８，７７.７，７７.５，７７.４，７７.０，７４.２，７３.５，７３.４，７２.９，７１.０，６７.６，６６.１ｐｐｍ；質量スペクトル（エレクトロスプレイ）（ｍ −ｚＮａ）／ｚ８８３.４（ｍ−８Ｎａ）^8-，７３８.２（ｍ−９Ｎａ）^9-，６６２.０（ｍ−１０Ｎａ）^10-，５９９.５（ｍ−１１Ｎａ）^11-。元素分析の結果 −計算値（Ｃ₁₀₅Ｈ₁₁₁Ｎ₃Ｎａ₄₂Ｏ₁₉₅Ｓ₄₂・４２Ｈ₂Ｏとして）：Ｃ，１６.５９；Ｈ，２.５８；Ｎ，０.５５；Ｓ，１７.７１。実測値：Ｃ，１６.４７；Ｈ，２ .８６；Ｎ，０.４５；Ｓ，１４.７２。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ソル，リチャード・マイケルアメリカ合衆国08648ニュージャージー州ローレンスビル、グレン・アベニュー 324番

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴の各々は、独立して、Ｈ、ＳＯ₃Ｍ、またはおよび各オリゴ糖基は、１〜３個の糖基を有し；Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウム；ｎは、１または２；Ｘは、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ；Ｙは、カルボニルまたはスルホニル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．式Ｉ：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴の各々は、独立して、Ｈ、ＳＯ₃Ｍ、またはおよび各オリゴ糖基は、１または２個の糖基を有し；Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウム；ｎは、１または２；Ｘは、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ；Ｙは、カルボニル］で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。３．ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−メチル-５−（テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシメチル）フェニル］アミド｝ドデカナトリウム塩である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。４．ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−メチル-５−（ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−セロビオシルオキシメチル）フェニル］アミド｝ヘンエイコサナトリウム塩である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。５．ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−クロロ−５−（ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−マルトシルオキシメチル）フェニル］アミド）ヘンエイコサナトリウム塩である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。６．ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−クロロ−５−（ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−セロビオシルオキシメチル）フェニル］アミド｝ヘンエイコサナトリウム塩である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。７．ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛［２−クロロ−５−（ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−ラクトシルオキシメチル）フェニル］アミド｝ヘンエイコサナトリウム塩である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。８．ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛[３,５−ビス−（テトラ− Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコシルオキシメチル）フェニル］アミド｝テトラコサナトリウム塩である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。９．ベンゼン−１,３,５−トリカルボン酸トリス｛[３,５−ビス−（ヘプタ− Ｏ−スルファト−β−Ｄ−セロビオシルオキシメチル）フェニル］アミド｝テトラテトラコンタナトリウム塩である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１０．過剰な平滑筋増殖によって特徴付けられる状態に罹患しているヒトを治療する方法であって、該ヒトに有効量の式Ｉ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴の各々は、独立して、Ｈ、ＳＯ₃Ｍ、またはおよび各オリゴ糖基は、１〜３個の糖基を有し；Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウム；ｎは、１または２；Ｘは、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ；Ｙは、カルボニルまたはスルホニル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。１１．有効量の式Ｉ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴の各々は、独立して、Ｈ、ＳＯ₃Ｍ、またはおよび各オリゴ糖基は、１〜３個の糖基を有し；Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウム；ｎは、１または２；Ｘは、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ；Ｙは、カルボニルまたはスルホニル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬組成物。１２．過剰な平滑筋増殖によって特徴付けられる状態に罹患しているヒトを治療するための、有効量の式Ｉ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴の各々は、独立して、Ｈ、ＳＯ₃Ｍ、またはおよび各オリゴ糖基は、１〜３個の糖基を有し；Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウム；ｎは、１または２；Ｘは、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ；Ｙは、カルボニルまたはスルホニル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。１３．過剰な平滑筋増殖によって特徴付けられる状態に罹患しているヒトを治療するための医薬品の製造における、有効量の式Ｉ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴の各々は、独立して、Ｈ、ＳＯ₃Ｍ、またはおよび各オリゴ糖基は、１〜３個の糖基を有し；Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウム；ｎは、１または２；Ｘは、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ；Ｙは、カルボニルまたはスルホニル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。