TW401301B - Antihypertriglyceridemic composition - Google Patents

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401301 Μ Β7 附件五 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（4 ) 第4231938»)、繙姆拔斯逢汀 （siivastatin)(美國専 利第4444784號）及裴洛拔斯逋汀 （pravastatin)(美阈 專利第4346227號）已在釀床上使用。然而，對於3-羥-3-甲基戊二醣基__通原酶之抑制不單是導致膽固酵生物合 成之抑制，也導致其他生命因子，如：烏比醑類、多粘酵 類及血紅素A之生物合成之抑制，而有相鼷副作用之風險 作為降低血液三酸甘油脂濃度之蕖物之鑛維性酸傈化 合物，如：氯苯丁脂（clofibrate;英囲專利第860303» )及苯葬不笛特 （Phenofibrate)(徳Η專利第2250327狭 ),可用作醫藥用途，但是禁止逭些化合物輿斯達汀（ statin)化合物類聯用，因為會産生肝毒性。 血脂肪遇离症又名血脂蛋白過离症，且依脂蛋内種類 分類成下列六型（WHO分類）： 型I :特擻為乳麋徽粒濃度升离之血乳糜撇粒過离症。 型][a:特徽為低密度脂蛋白（LDL)升离之血低密度脂蛋 白设离症（血膽固酵過离症）。 型I b:特撤為LDL及極低密度脂蛋白（VLDL)升离之複合 血脂肪通离症。 型1 :特撤為出現/9-極底密度脂蛋白（/8VLDL)之異常 泠-脂蛋白血症。 型W :特微為VLDL升高之内源性三酸甘油脂血症。 型V :特撤為VLDL與孔糜微粒濃度升离之混合性血脂肪 遍离症。 I— - -11 I- 1^1 b n —II 1 - - -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 (修正頁） 37828 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401301 a7 _B7 五、發明説明（3 ) 〔發明領域〕 本發明偽有關對於血脂肪過高症之預防及治療有用之 血三酸甘油脂過高症之治療（降低血漿三酸甘油脂濃度） 組成物。 〔發明背景] 習知血清（血漿）脂質含量之異常提高，為血脂質過 高症或血脂肪過高症。雖則血清（血漿）脂質包含瞻固醇 (膽固醇酯類，游離之膽固醇）、磷脂類（卵磷脂、神經 鞘璘脂等）、三酸甘油脂類（中性脂肪）、游離脂肪酸類 、及其他固醇類，其中瞻固醇及三酸甘油脂濃度之提高待 別具臨床重要性。[一般疾病条列编號19，血脂肪過高症 ，编者Haruo Nakamura,西元一九九一年十月十曰， Nankodo] 〇 因此，充份控制血液脂質濃度在預防與治療缺血性心 臓病、大腦梗塞等之動脈粥樣硬化疾病極度重要。並且， 罹患血三酸甘油脂過高症可能會併發胰臓功能失常。 血液膽固醇降低劑如用來與膽酸黏結並抑制其吸收之 藥物，如：消臛胺、膽波樂 （colestipol)等，（如美國 專利第4027009號）；用來抑制醯基輔酶A膽固醇醯基轉移 酶 （ACAT)與控制臛固醇在小腸内之吸收之化合物，如： 亞油甲苄胺（法國專利编號第1 47 6 56 9號）；以及抑制膽 固醇之生物合成之藥物；很受人注意。這類膽固醇生物合 成抑制劑中，特別是會抑制3 -羥-3-甲基戊二醯基輔_ ( HMG-CoA)還原酶之羅拔斯達汀（lovastatin)(美國專利 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 3 -----------於------ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 401 Α7 Β7 五、發明説明（14 式中，及n各表示Ο, 1, 2或3; E示鍵或氧原子、硫原子 、亞觀、礓，-N(R5)-, -NHCO-, -CONUe)-或 HHCOHH-。 在此，及Re各示氫原子、可被取代之低级烷基、可被取 代之芳烷基、或可被取代之苯基；Rs示氫、低级烷基、芳 烷基或醯基。 前述如R<i及Re所示可被取代之低级烷基中之烷基包含 但不限於直鋪或分支之低级（Ci-6)烷基（如：甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、特丁基、正戊基 、異戊基、新戊基等）。前述低级烷基可具1至4健（1至 2鵪較佳）取代基。前述可被取代之低级烷基之取代基包 f^i ml if m·負 m· nn m ml- 旁 售 (請先閲讀背面之注意事項寻本頁) 氛如 自， 選基 有由 具自 瓛 如雜 /V 族 基番 琛芳 雜貝 族6 |£至 香 5 芳之 含子 原 雜0 4 至 ix 之 氧、0 13' ' 基 吩 a 基 喃 呋 等等 基基 唑胺 味之 、 代 基取 啶雙 嘧或 、 單 基經 啶或 吡基 、 胺 基 ： 畊如 他 ί 、基 基胺 睬之 吲代 異取 、 被 基可 味 、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基基 羧胺 之之 化代 麵取 被被 可可 、述 基前 酵 〇 硫 } 之碘 代 、 取溴 被 、 可氰、 f 基！I 羥 : 之如 /|\ 代 取素 被 α 可及 基 羥 之 代 取 被 可 述 前 级 低 含 包 中 代 取 之 基 酵 硫 之 代 取 被 可 述 前 或 基 甲 如 /1, 基 烷 基 乙 等 基 丙 、 佳 基較 羰基 氣羰 及苯氣 基 、丙 羧基或 氣羰基 烷氣羰 -5丙氣 C2、乙 含基 、 包羰基 基氣羰 羧乙氣 之 、甲 化基以 酯羰且 被氣 可甲等 7 如 基 羰 « 芳

基 羰 氣 II 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0'〆297公釐） 14 (修正頁） 37828 401301 Μ Β7 附件五 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（4 ) 第4231938»)、繙姆拔斯逢汀 （siivastatin)(美國専 利第4444784號）及裴洛拔斯逋汀 （pravastatin)(美阈 專利第4346227號）已在釀床上使用。然而，對於3-羥-3-甲基戊二醣基__通原酶之抑制不單是導致膽固酵生物合 成之抑制，也導致其他生命因子，如：烏比醑類、多粘酵 類及血紅素A之生物合成之抑制，而有相鼷副作用之風險 作為降低血液三酸甘油脂濃度之蕖物之鑛維性酸傈化 合物，如：氯苯丁脂（clofibrate;英囲專利第860303» )及苯葬不笛特 （Phenofibrate)(徳Η專利第2250327狭 ),可用作醫藥用途，但是禁止逭些化合物輿斯達汀（ statin)化合物類聯用，因為會産生肝毒性。 血脂肪遇离症又名血脂蛋白過离症，且依脂蛋内種類 分類成下列六型（WHO分類）： 型I :特擻為乳麋徽粒濃度升离之血乳糜撇粒過离症。 型][a:特徽為低密度脂蛋白（LDL)升离之血低密度脂蛋 白设离症（血膽固酵過离症）。 型I b:特撤為LDL及極低密度脂蛋白（VLDL)升离之複合 血脂肪通离症。 型1 :特撤為出現/9-極底密度脂蛋白（/8VLDL)之異常 泠-脂蛋白血症。 型W :特微為VLDL升高之内源性三酸甘油脂血症。 型V :特撤為VLDL與孔糜微粒濃度升离之混合性血脂肪 遍离症。 I— - -11 I- 1^1 b n —II 1 - - -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 (修正頁） 37828 4013

〇T 今· 86. 12. 1 ； /i-al —·· -- * A7 B7 五、發明説明（19 ) 、1-萘基、2-萘基等）及可被取代之C·?-^芳烷基（如笨 甲基、苯乙基等）。前述可被取代之芳基或前述可被取代 之芳烷基之取代基中包含窗素（如：«、《、溴、磺）及 可被低级 （Ci-4)烷基（如甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、特丁基等）酯化之羧基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再'^寫本頁) 前述Y所示”可被取代之胺基"包含單取代及雙取代 之肢基。前述Y所示"可被取代之胺"之取代基包含但不 限於低级（C—4)烷基（如：甲基、乙基、丙基、異丙基 、丁基、特丁基等）、C3-6琢烷基（如：璨丙基、璨丁基 、琛戊基、環己基等）、可被取代之C6-l0芳基（如：苯 基、1-萘基、2-萘基等）、及可被取代之C7-ii芳烷基 （ 如：苯甲基、苯乙基等）。前述可被取代之芳基或前述可 被取代之芳烷基之取代基包含1至4儀（1至2躺較佳）δ自 鹵素（如：氟、氰、溴、》)之取代基及可被低级（Ci-4 )烷基（如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、待丁基 等）酯化之羧基。前述可被取代之胺基氰原子上之二取代 基可輿氰凍子結合一起，形成琢胺基，如：1-琢氣丙烷基 、：I-吡咯啶基、六氫吡聢基、《福啉基及卜六氫吡畊基等 前述Y所示"具可被去質子之氳原子經取代或未經取 代之雜璨基”之雜琢基包含含有至少一琛組貝遘自其具有 可去質子氬原子（意邸具有活性質子）之氰、«及氣（含 氮雜環基較佳）之5-至7-員（5員較佳）單琛雜琢基。因 此，如：四唑-5 -基及如下式之基： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） 19 (修正頁） 37828 401301 A7 B7 五、發明説明（5 ) 〔發明之概述〕 本發明提供有價值之血三酸甘油脂過高症之治療藥品 以預防或治療血脂肪過高症，特別是經由新作用呈現活性 的血三酸甘油脂過高症之治療藥品。 〔發明之詳細說明〕 本發明之發明人探究了前述之技藝並做過許多研究， 發現一類對於降低血漿三酸甘油脂有優越活性之稠環化合 物，並達成本發明。 因此本發明僳有關： Π)血三酸甘油脂過高症之治療組成物，包括如式（I)之 化合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (式中Rl示氫原子或可被取代之烴基中；R2與R3可相同或 不同，各示氫原子、可被取代之烴基、或是可被取代之雜 環基；X'示取代基，此取代基包括可被酯化之羧基、可被 取代之氨甲醯基、可被取代之羥基、可被取代之胺基，或 具有可被去質子之氫原子之任意經取代之雜環基；A環示 可被取代之苯環或可被取代之雜環；J’環示具有至多3個 雜原子作為環組員之t或八員環雜環；且J’環除了具有 1U, R2, R3及X’還具有其他取代基），或其藥理上可接受 之塩等； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5

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A7 B7 五、發明説明（23 ) 式（I )之較佳例如下式（I a)

(la) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 式中Ri, R2, R3及X’及A琛如上文中所定義者；J’琢示7-M雑_ ; Z 1示-N ( R 7 ) - ( R 7示氫、烷基或醣基）、-S ( 0 ) q- (<ι為 0, 1,或 2〉、-CH2 -或-0 -或 N; GtjtO或 S〇 參照上式（la), R?所示之烷基為可被1至5镰取代基 如：鹵素（如：«、氯、溴、碘）所取代之直鏈或分支低 级 （C 1 -6)烷基（如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、特丁基、正戊基、異戊基、新戊基等）。 R7所示醯基可為可被1至5鴒取代基如：曲索（如：氟 、氰、溴、礦）所取代之Ci-4醯基（如：甲醯基、乙醯基 、丙釀基、丁釀基等） 在式（I a)中，Ζι較好為S (0) q (q = 0, 1或2)或0。而 且K為C及G為0較佳。 在式（la)之化合物中，化合物為式（lb)者更佳。

(lb) (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 (修正頁） 37828 401301 A1 B7 五、發明説明（6 ) (2) 如（1)之血三酸甘油脂過高症之治療組成物.其中R2與 R3各分別為氫原子、可被取代之烷基、可被取代之苯基、 或可被取代之芳香族雜琛基； (3) 血三酸甘油脂過高症之治療組成物，其包括如式（I’） 之化合物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棣隼局貝工消费合作杜印製 (式中Ri代表«原子或可被取代之烴基；R2與R3可相同或 是不同，各示氫原子、可被取代之烴基、或可被取代之雜 琛基；Χι示鍵或是二價原子鍵；Y示可被酯化之羧基、可 被取代之氛甲醯基、可被取代之羥基、可被取代之胺基、 及具有可被去質子化之氫原子之任意經取代之雜環基；以 及B琛示可被取代的苯環），或其蕖理上可接受之塩；以 及 (4)用以預防或治療血脂肪過高症，待別是血三酸甘油脂 過高症，之血三酸甘油脂過离症之治療組成份（1)、 （2)或 (3)。 鼸於式（I)及（I’），前述Ri所示”可被取代之烴基’ ,其烀基包含脂糸無琛烴基、脂琛族烴基、及芳基，且以 脂糸無環烴基較佳。 前述烴基之脂糸無環烴基包含直鏈或分支脂条烴基· 如：烷基、烯烴基及炔烴基，且以分支烷基較佳。上列述

6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 401301 棘1； !'> U- 年月86.12. 補見 Α7 Β7 五、發明説明（24 ) 式中1U, R2, R3、Xi、Y及A環如前文中所定義者，z2示 S(0)q (q=0, 1或 2)或 0。 對於式（I)而言，式（I ’）之類較佳。 對於式（I ’）而言，式（I”）之類更較為所霈。

〇00Q (I”） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中Ri，及B環如前文所定義者；Q示氳或金鼷離子；C環示 可被取代之苯基。式中，在3 -及5 -位置上之取代基對於7-貝璨之平面而言為反面之傾向及（R)代表R-構型。 在上式（I")中，金靥離子Q包含銷離子、鉀離子、0 難子及鐳離子等等。以納離子及鉀離子較佳。 C琢所示可被取代之苯基之取代基與R2及R3所示烴基 所述之例：可被取代之芳基之取代基相同。 式（I)、 （Ia)、 （Ib)、 （I’）及（I’）所示之化合物 之竈類包含藥理上可被接受的堪類，例如與舆機酸如：埴 酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等形成之塩類，與有機如：乙酸 、酒石酸、檸樣酸、反丁烯二酸、顒丁烯二酸、甲苯磺酸 、甲磺酸等形成之塩類，與金屬如：銷、押、0、鋁等形 成之竈類，及與鐮如：三乙胺、覼、銨、胼、奎寧、金雜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24 (修正頁） 37828 401301 經 濟 部 中 央 揉 準 局 % 工 消 费 合 作 社 印 装 A7 B7 五、發明説明（7 ) 1 | 及 之 WC 基 包 含 Ci -7 院 基 » 如 ； 甲 基 、 乙 基 Λ 正 丙 基 異 丙 1 1 I 基 Λ 正 丁 基 異 丁 基 、 另 丁 基 、 特 丁 基 、 正 戊 基 \ 異 戊 基 1 1 > 新 戊 基 1 - 甲 基 丙 基 > 正 己 基 、 異 己 基 1 , 1 -二甲基 1 I 請 1 | 丁 基 2 , 2 -二基丁基、 3 ί 3- 二 甲 基 丁 基 、 3 , 3 二甲基 先 閱 1 | 讀 1 1 丙 基 、 2- 乙 基 丁 基 正 庚 基 等 » 且 較 佳 是 C3 -5 院 基 如 正 背 τέ 1 I 之 1 丙 基 異 丙 基 > 異 丁 基 、 新 戊 基 等 » 特 別 是 異 丁 基 與 新 戊 注 素 1 事 1 基 更 佳 0 烯 烴 基 包 含 C2 -6 烯 烴 基 如 乙 烯 基 烯 丙 基 異 項 再 1 1 填 丙 烯 基 > 2- 甲 烯 丙 基 、 1 - 丙 烯 基 2- 甲 -1 -丙烯基、 2 -甲- 窝 太 笨 頁 1 2- 丙 烯 基 1 - 丁烯基 2- 丁 烯 基 ' 3- 丁 烯 基 2- 乙 -1 -丁 1 烯 基 > 2 - 甲 -2 -丁烯基、 3 -甲- 2 - 丁 烯 基 1-戊烯基 2- 戊 烯 1 1 基 Ν 3- 戊 烯 基 、 4- 戊 烯 基 、 4- 甲 -3 -戊烯基、 1 -己烯基、 1 2- 己 烯 基 > 3- 己 烯 基 > 4- 己 烯 基 5 - 己 烯 基 * 且 較 佳 為 乙 訂- | 烯 基 N 烯 丙 基 異 丙 烯 基 2- 甲 基 烯 丙 基 Ν 2- 基 -1 -丙烯 J 基 > 2 - 甲 基 -2 -丙烯基及3 _甲基- 2- 丁 烯 基 〇 炔 烴 基 包 含 1 1 J C2 —6 炔 烴 基 如 ： 乙 炔 基 > 1-丙炔基 > 2- 丙 炔 基 1 - 丁 炔 基 1 1 、 2- 丁 炔 基 3- 丁 炔 基 > 1-戊炔基 2 - 戊 炔 基 3- 戊 炔 基 I > 4- 戊 炔 基 1-己炔 基 2- 己 炔 基 % 3 - 己 炔 基 4 - 己 炔 基 1 1 、 5 * 己 炔 基 等 9 且 較 佳 為 乙 炔 基 1 - 丙 炔 基 或 2- 丙 炔 基 0 1 I 前 述 烴 基 之 脂 環 族 烴 基 包 含 飽 和 或 不 飽 和 脂 環 族 烴 如 1 I ： 琛 烷 基 琛 烯 基 琛 二 烯 基 等 0 以 上 述 及 之 環 烷 基 包 含 1 1 1 C3 -ε 瓌 院 基 如 m 丙 基 環 丁 基 琿 戊 基 環 己 基 > 環 庚 1 1- 1 基 環 辛 基 琛 壬 基 等 9 且 以 C3 —6 琿 统 基 如 環 丙 基 環 1 ί 丁 基 、 琛 戊 基 或 琿 己 基 較 佳 0 琛 烯 基 包 含 C3 —6 環 烯 基 如 * 1 1 2- 琛 戊 烯 -1 -基、 3 -琛戊烯- 1 - 基 Ν 2 - 琿 己 烯 -1 -基、 3 -琛 1 1 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 年月日， 肌12. I8補充 A7 B7 五、發明説明（31 ) 645378 (日本専利申讅案229160/1994),並可依其中所 述之製程生産。 (請先閲讀背面之注意事項^5?寫本頁) 依據本發明，化合物（I)、 （Ia)、 （lb)、 （I’）及 (I")具降低血漿三酸甘油脂之活性且低毒性、安全，因 此具有預防及治療血脂肪«离症，例如晡乳動物（如：小 老»、大老竄、兔子、狗、貓、牛、豬、人）之血三酸甘 油膳《离症之價值。而且，此等化合物對於腎病（如：臀 炎及腎變病）、動脈粥樣硬化、缺血性疾病、心肌梗塞、 心疾痛、動脈癯、驪動脈碾化、末稍動脈硬化、血栓塞、 糖尿病（如：胰島素阻抗）、胰臓病、及經皮冠狀動脈成 形術（PTC A)後之再狹窄之預防及治療也有用。 因為化合物（I)、 （Ia)、 （Ib)、 （I·)及（I")具降 低血槳三酸甘油臌之活性，故可利用於輿三酸甘油脂壤度 升离有臑之血脂肪遇离症如：血三酸甘油脂過离症之預防 輿治療。 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 一般式（I)之化合物為血槳三醵甘油隞降低翔。其生 物性質顯示化合物（I )特別適合於預防舆治療血脂肪過离 症，待別是血三酸甘油脂遇离症、血腰蛋白遍离症及血膽 固酵遇离症與動脈粥樣硬化血管疾病及鑛發疾病如：冠狀 心臓病、腰缺血病、閬馱性跛行、及壤疽等有鼸者。 於治療逭些疾病時，化合物（I)可單猜使用或舆其他 血漿脂質或膽固酵降低爾等蕖物並用。作如此使用時，化 合物（I )以每口服薄悬形成較佳或必要時以直腸拴劑形式 使用。下列為前述聯用治療中可使用之數種典型藥物： 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2iox297公釐） 31(修正頁） 37 828 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401301_b7__五、發明説明（s ) 己嫌-1-基、1-環丁缔-1-基、及1-環戊嫌基等。環院 二稀基包含C3-6環院二稀基如：2，4_環戊二稀-I-基、2， 4-環己烯-1-基及2, 5環己二烯-1-基等。 前述烴基之芳基包含C6-16單環及稠多環之芳香族烴 基，如：苯基、萘基、憩基、菲基、苊烯萘基等，且較佳 為C6-io芳基如：苯基、1-萘基或2 -察基。 前述Rt所示可被取代之烴基之取代基包含可被取代之 芳基、璟烷芳或可被取代之環烯基、可被取代之雜環基、 可被取代的胺基、可被取代的羥基、可被取代的硫醇基、 鹵素（如··氟、氯、溴、碘）、酮基等，且此烴基可被1 至5個此種取代基在可取代之位置取代，且以被1至3個取 代基取代較好。前述可被取代之芳基的芳基包含。6-16芳 基如：苯基、萘基、憩基、菲基、苊烯萘基等，且較好為 C6-i0芳基如：苯基1-萘基或2 -萘基。前述可被取代之芳 基之取代包含Ct-3烷氧基（如：甲氣基、乙氧基、丙氧基 等）、鹵素（如氟、氯、溴、碘）及。-3烷基（如：甲基 、乙基、丙基等），且前述之芳基可被1至2値此種取代基 取代。前述可被取代之環烷基之環烷基包含C3-7環烷基如 ：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。此可被取 代之環烷基之取代基在種類及數量上可類似於前述可被取 代之芳基所述及之取代基。前述可被取代之環烯基之環烯 基包含C3-6環烯基如：環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、 環己烯基等。此可被取代之環烯基之取代基在種類及數量 上可類似於前述可被取代之芳基所述之取代基。前述可被 —— — — — — — I· ^ If 1— nn n H 、-'口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 年月 a /4〇13〇is^iiJi£j b77五、發明説明（32 ) -雜不笛待類（f i b r* a t e s )[如：«苯丁酯（ clofbrnte),必若葬不笛特（bezafilbrate)，傑 母葬不若西 （gemfibrozil)等]，够_!醸及其衍生 物及類似物[如：5 -甲基吡畊羧酸4-氣化物 （acipi· ox)，丙丁酚等] 一《[酸结合樹脂類[消臟胺、轚波樂（colestipol)等] 一膽固酵吸收抑制劑[谷甾酵、新徽素等等] 一 _固酵生物合成抑制_ [如：HHG-CoA邇原ϋ抑制劑 如：羅拔斯達汀 （lovastatin)、钃姆拔斯逢汀 （ simvastatin)、裴洛拔斯達汀（pravastatin)等] 一角鯊烯珊氣麴抑制蕹[如：NB-598及類似物等] 在其他活性藥物中，可用於前述并用治療者為2, 3- 琛氣角鯊烯羊毛甾酵環化_ (2, 3-epoxysqualene lanosterol-cyclase)，如禁焼衍生物類、办禁院衍生物 類及茚谋衍生物類。 除此之外，化合物（1>邏臁合治療輿血乳摩撤粒《离 症有闋之疾病，如：急性腴臓炎。依照胰臓炎之致病遇程 .有人持乳糜微粒導致胰臓撖血管之撖栓子（ uicroeaboli)之意見，而另有人持先進之意見認為在發 生血乳麋撖粒遇高症時，胰脂肪_將血漿三酸甘油脂分解 ，結果使游離脂肪酸濃度升离，導致強烈的局部剌激。本 發明之化合物（I)具降低血漿三酸甘油脂之活性，提供胰 臓炎之治療，且其能犟獼或輿已知治療劑並用。使用化合 Ί— I - - ϋ - - - — ......I - - ----- - I i _ (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 32 (修正頁） 37828 401301 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（9 ) 取代之雜環基之雜環基包含芳香族雜環基及飽和或不飽和 且至少含一個雜原子之非芳香族雜環（雜脂肪族）基，其 較好是含1至4値選自氣、硫或氮之雜原子作為環組員（環 原子）者，而又以芳香族雜環基更好。上述之芳香族雜璟 基包含5-至8-員芳香族單環之雜環基（如：呋喃基、1«吩 基、吡咯基、唑基、異鸣唑基、1«唑基、異I*唑基、眯 唑基、吡唑基、1, 2, 3-〇等二唑基、1, 2, 4 -B琴二唑基、 1， 3, 4 -增二唑基、呋阽基、1, 2, 3-«二唑基、1, 2, 4-1*二唑基、1, 3, 4 -噬二唑基、1, 2，3 -三唑基、1, 2, 4 -三唑基、四唑基、吡啶基、嗒阱基、嘧啶基、吡畊 基、三讲基等。）及由2至3値5 -員至8 -員環所組成之稠合 之芳香族雜環基（如：苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并 [b ] 1«吩基、丨睬基、異吲睐基、1氫-吲唑基、苯并眯唑 基、苯并垮唑基、1, 2, —苯并異垮唑基、苯併睡唑基、 1, 2 -苯并異唑基、1氫-苯并三唑基、晻啉基、異睹啉基 、哞啉基、of唑咐基、〇|喏啉基、呔畊基、奈啶基、嘌昤 基、喋啶基、咔唑基、cc-咔啉基、/?-咔啉基、r-咔咐 基、吖啶基、啡垮畊基、啡®阱基、啡阱基、啡垮I*基、 速嗯基、啡啶基、啡啉基、吲畊基、吡咯 [1 , 2 - hJ嗒畊 基、吡唑 [1, 5-2ύ吡啶基、眯唑 [1, 2-tJ吡啶基、眯 唑 [1,5-aJ吡啶基、眯唑 [1,2-bJ嗒畊基、眯唑[1, 2-aJ嘧啶基、1, 2, 4 -三唑 [4，3-aJ吡啶基、1, 2, 4 -三唑[4, 3-hJ嗒畊基等）。特別是5 -員或6 -員芳香族 單環雜環基如：呋喃基、喏吩基、吲睬基、異吲睬基、吡 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.) A4規格（21〇X297公釐） 9

Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 33 ) 1 I 物 ( ) 治 療 上 述 疾 病 時 » 其 可 單 猜 或 輿 已 知 活 性 物 質 並 用 1 1 9 而 口 服 或 局 部 地 給 m 〇 此 類 多 剤 抗 酶 療 法 可 包 含 下 列 任 | 一 種 m 抑 制 m • • 'Ν 請 先 1 一 抑 肽 m [如 ： Tr as y 1 or] 聞 τί 1 背 1 一 哥 比 克 斯 美 樂 特 ( g a be X a t e 鼸 e a y 1 at e ) [如 ·· F0Y] 之 1 注 I 一 m 法 莫 斯 連 美 西 m (n a fa 雇0 s t at 臟 e s ί 1 ate) [如 t 意 事 1 項 j Fu t h a·] t 一 胞 二 磷 膽 m [如 • Ν i c h ο 1 in] 寫 本 頁 裝 1 一 優 利 m 斯 達 汀 ( u n in as t a t i η) [如 • Ni r a cl id] 等 '—- 1 | 抗 膽 齡 能 藥 物 非 麻 醉 蕖 之 止 痛 m 及 麻 醉 m 也 可 用 來 I 舒 解 疼 痛 〇 1 1 化 合 物 (] ) 更 令 人 有 興 趣 的 適 應 症 可 為 鑛 發 性 血 肪 I 遇 离 症 0 此 病 可 由 糖 尿 病 、 甲 狀 腺 官 能 不 足 病 腎 病 變 微 候 群 及 慢 性 腎 衰 竭 發 展 而 來 0 此 等 疾 病 經 常 舆 血 脂 肪 遢 高 1 1 症 有 η t 且 據 稱 血 脂 肪 m 离 症 會 轉 而 使 此 等 疾 病 惡 化 ， 故 為 惡 性 循 琢 0 從 化 合 物 (I ) 具 降 低 血 橐 脂 質 濃 度 之 活 性 之 1 1 觀 黏 而 言 f 其 更 進 一 步 適 合 前 述 疾 病 之 治 療 及 防 止 疾 病 之 1 I 進 展 0 為 了 此 治 療 及 防 止 疾 病 進 展 之 百 的 t 化 合 物 (1 ) 可 1 1 1 單 獨 使 用 或 舆 下 列 m 物 並 用 • 1 1 — 抗 糖 尿 病 藥 物 伊 巴 任 塔 特 (e p a 1 re n t at ) (如： 1 1 K i n e d a k) > 1 1 半 合 成 人 類 胰 島 素 [如 ; Pe nf i 1 π » 1 1 複 合 人 類 胰 A 素 [如 ： Hu 臟 1 i η ] » 1 I 葛 利 布 萊 (gl y b u Γ ί d e ) [如 • • Eu g 1 u c on ] 參 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 33 (修正頁） 37828 401301 at B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（10 ) 1 | m 基 吡 啶 基 及 嘧 啶 基 較 佳 0 以 上 述 及 之 非芳 香 族 雜 環 1 I 基 (雜 脂 % 基 ) 包 含 4- 至 8 員 非 芳 香 族 雜 環 基， 其 中 如 ： 1 1 I 環 氣 乙 院 基 環 氮 丙 烷 基 Λ 環 氧 丙 院 基 環 硫丙 烷 基 (t h ί N 請 1 1 1 e t a η y 1 ) 吡 咯 啶 基 Λ 四 氫 夫 喃 硫 代 夫 喃 基 (t h ί 0 1 a n y 1 ) 先 閱 讀 背 1 1 I 、 ..-1 . 氫 吡 啶 基 、 四 氫 吡 喃 基 N 嗎 福 啉 基 硫 代嗎 福 啉 基 及 1 I 之 1 1 氫 吡 m 基 等 0 刖 述 可 被 取 代 之 雜 環 基 可 含 1至4個取 代 基 注 意 事 1 1 1 以 含 1至2個取代 基 較 佳 » 例 如 ： Ci -3 烷 基 (如： 甲基、 項 再 1 填 乙 基 丙 基 等 ) 〇 前 述 可 被 取 代 之 胺 基 (包 A 00 含早 或 雙 取 代 為· 裝 頁 1 之 胺 基 ) 刖 述 可 被 取 代 之 羥 基 或 * 刖 述 可 被取 代 之 硫 醇 1 I 基 之 取 代 基 包 含 但 不 限 於 低 级 (Ci -3 ) 院 基 (如： 甲基、 1 1 1 乙 基 丙 基 等 ) 0 刖 述 R 1 所 示 之 可 被 取 代 之 烴基 之 烴 基 部 1 1 分 為 脂 環 族 烴 基 或 芳 基 9 該 取 代 基 更 包 含 (C 1 -3 ) 院 基 ( 訂 如 ♦ • 甲 基 乙 基 丙 基 等 ) 0 如 上 所 述 t R 1 取 代 基 之 實 例 包 含 酮 基 t 因而 R ί 包 含 由 1 I 羧 酸 衍 生 而 得 之 醒 基 9 該 羧 酸 如 由 烴 基 經 _ 基取 代 而 來 者 1 1 0 R 1 之 此 類 例 子 為 可 被 取 代 之 Ci —6 醯 基 (如 ：甲 醯 基 乙 1 醛 基 丙 醯 基 丁 醯 基 異 丁 醯 基 戊 m 基 、異 戊 醯 基 1 1 —» 甲 基 醯 基 己 醛 基 二 甲 基 乙 醯 基 三 甲 基乙 Μ 基 等 ) 1 1 0 此 類 醯 基 在 任 何 可 取 代 之 位 置 可 含 1至5個取代基 t 這 類 1 1 取 代 基 以 齒 素 (如 氟 S 氛 、 溴 ) 為 典 型 0 1 | 參 照 式 (I )及 (I ’）， R 2、 R 3所示 ”可被取代之烴基” I 如 同 R 1 所 示 tt 可 被 取 代 之 烴 基 ” 所 述 之 烴 基 ,而 烷 基 、 芳 1 I 基 及 其 取 代 基 為 下 列 所 述 較 佳 0 意 即 ， ·» 刖 述 R2及 R3 可 被 取 1 1 代 之 烷 基 之 院 基 包 含 低 级 (Ci —6 ) 烷 基 (如 :甲 基 乙 基 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 10 4013〇灸《 Ei修毛 舶.彳9 1 8補充 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 34) 1 1 葛 利 克 累塞 (gliclazide) [如：G 1 i i c r ο η ], 1 1 1 優 降 糖 [如 ：D a ο n i 1 ], 1 塞 羅 苄 睡啉 (xyloietazl in β)[如 ：N o v o r i n ] , /·-v 1 請 1 I 胰 島 素 鋅戀 浮爾[如：Mono t a r d ] # 先 閱 1 I 1 I 胰 島 索 類似 物[如：B a s e n (Taked a ) ] » 背 面 1 | 之 1 阿 卡 博 斯（ acarbose)[如： G 1 u c ο b a y] $ 注 意 1 事 1 醑 磺 琢 己脲 [如：D i e 1 i n ] » 項 J 甲 苯 磺 丁脲 [tO ' Rastinon ], 寫 裝 頁 1 布 迷 货 (Bu i Icon); '—^ 1 1 - 丁 基 -3-間胺苯親醯基尿素， 1 葛 利 克 吡胺 (g 1 jr c 1 o p y r a i d e )[如： D e a e 1 i n - S], 1 1 胰 島 素 注射 液[如：I s z i 1 i n]等 it -甲 狀 膝 官能 不足之治療藥物 :甲狀 膣 乾粉[如： T h y r e 〇 id] 、左旋甲狀腺素 m [如 Yhyradin-S]、 1 I 去 m 甲 狀腺 素銷[如：Thyro nine、 Th y r ο n a i n ] * 9 1 -» 病 變 徽候 群：使用類固酵 治療常 為 第- -慝擇， 去氫 1 潑 尼 松 [如 * P r e d i n i n e ], 1 1 去 氫 潑 尼松 丁二酸納[如：P r e d n i η e注射 液]、甲去 1 1 氫 潑 尼 松丁 二酸納[如：So 1 u e d r ο 1 ]、 倍他米 松[ 1 I 如 R i n d e r ο η ]等， 1 I —尚 有 作 為抗 績血Μ治療之： 潘生丁 [如 Persant in} 1 1 I 克 冠 二氮 箪二塩酸竈[如 ^ Cose 1 i a : 等，均 可使 1 1 I 用 9 1 1 -作 為 治 療慢 性腎衮竭之利尿 _如： 利 尿礙胺[如 • » 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 37828 34(修正頁） 401301 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（ 1 1 ) 1 | > 正 丙 基 異 丙 基 丁 基 、 異 丁 基 、 另 丁 基 > 特 丁 基 戊 1 I 基 、 異 戊 基 Ν 新 戊 基 > 己 基 異 己 基 等 ) » 而 以 C 1院 基 1 1 | 較 佳 > 如 ； 甲 基 乙 基 丙 基 異 丙 基 > 丁 基 持 丁 基 等 1 I 請 1 1 前 述 可 被 取 代 之 院 基 可 含 1至4個 取 代 基 i 其 例 為 鹵 素 ( 无 閱 I I 讀 1 I 如 : 氣 、 溴 碘 ) 及 低 级 (Ci -A ) 烷 氧 基 (如 甲 氣 背 1 I 之 1 1 基 乙 氧 基 丙 氣 基 異 丙 氧 基 丁 氣 基 待 丁 氧 基 等 ) 注 意 1 I 事 1 0 前 述 R 2 及 R3 之 f 可 被 取 代 之 芳 基 " 包 含 〇〇 単 環 及 稠 多 環 芳 項 再 1 填 香 族 烴 基 其 例 為 ： 苯 基 Λ 萘 基 憩 基 菲 基 Λ 苊 烯 萘 基 寫 本 裝 頁 1 等 〇 前 述 芳 基 以 苯 基 較 佳 Ο 1 1 前 述 R 2 及 R3 所 示 可 被 取 代 之 芳 基 之 取 代 基 包 含 但 不 限 1 1 於 鹵 素 (如 氟 氛 溴 碘 ) 、 可 被 取 代 之 低 级 烷 基 1 1 可 被 取 代 之 低 级 院 氧 基 可 被 取 代 之 羥 基 、 硝 基 、 氰 基 、 訂 及 刖 述 可 被 1至3値 ( 1至2痼 較 佳 ) 相 同 或 相 異 取 代 基 取 代 之 苯 基 0 上 述 低 级 院 基 包 含 Ci -4 烷 基 * 如 ; 甲 基 乙 基 、 1 I 正 丙 基 異 丙 基 正 丁 基 異 丁 基 、 另 丁 基 及 待 丁 基 » 1 1 且 以 甲 基 或 乙 基 較 佳 〇 又 上 述 低 级 院 氣 基 包 含 Ci -4 烷 氧 院 丨 > 如 ： 甲 氣 基 乙 氣 基 正 丙 氧 基 異 丙 氧 基 正 丁 氧 基 1 1 異 丁 氧 基 另 丁 氧 基 及 特 丁 氣 基 • 且 以 甲 氣 基 及 乙 氧 基 1 1 較 佳 0 刖 述 可 被 取 代 之 低 级 烷 基 或 前 述 可 被 取 代 之 低 级 烷 1 1 氧 基 之 取 代 基 中 包 含 鹵 素 (如 ： 氟 Λ 氯 溴 碘 ) » 且 可 1 I 有 1至5値 取 代 基 位 於 任 何 可 能 之 位 置 0 刖 述 可 被 取 代 之 羥 1 I 基 之 取 代 基 包 含 但 不 限 於 低 级 (Ci -4 ) 烷 類 (如 • 甲 基 Λ 1 乙 基 、 丙 基 異 丙 基 、 丁 基 待 丁 基 等 ) 、 C3 -6 環 烷 類 ( 1 1 如 環 丙 基 環 丁 基 環 戊 基 、 環 己 基 等 ) 、 C6 -1 0芳基 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 修正 年月 £ϊ _ η' : 〇 補亦， 五、發明説明（37) 為固讎，而在肛門内為掖讎 質，其以可可脂、聚乙二酵 口服給藥之固態藥麵型 謬囊等等以所霈方式調配。 成物可藉混合或揉揑活性化 。添加爾如賦形爾或載爾如 露酵（如：D-甘露酵 > 、馬 、澱粉（如：玉米澱粉）及 _朊_埴、幾丁質、脱乙酰 阿拉伯樹醪、明醪及其衍生 、白蛋白、合成或半合成聚 之«型可又含有其他習用之 _如：硬__鎂、保存爾如 等、抗氣化剤如：抗壤血酸 崩解劑[如：克斯麥爾斯納 Μ (如羥丙基纖維素）、增 剛、番料等等。錠及丸可予 型式為翳藥可接受之乳Μ、 等，且其可含有常用之鈍性 添加劃（如：果耱、牛職Κ 之液臞蕖劑型式可藉習用方 及有需要之添加爾生産。 口服用麵的製麵依藥型 量為0.01-99重董％ ,以0. 1 Α7 Β7 或在直腸内熔化以釋出活性物 等為典型。 式包含粉末、顆粒、錠、九、 此類蕖薄型式之製劑或翳蕖組 合物輿至少一項添加爾而製成 :蔗糖、乳糖、纖嫌素糖、甘 提蛇 （ a It i t ο 1 )、右旋耱酐 其衍生物、撖晶粒鑛維瓊脂、 幾丁質、果驪、西黄蓍樹腰、 物、膠原及其衍生物、酪蛋白 合物及甘油脂。此類蕖酬型式 添加_例如鈍性稀釋爾、濶滑 :對羥基苯甲酸酯類、山梨酸 、α-生育酚、半胱胺酸等、 (c r 〇 s c a r e 1 1 〇 s e )]、粘结 拥劑、級衡_、增甜劃、讕味 以腸包衣。經口服用之液讎蕖 耱漿、_剛、懸浮液、溶液等 稀釋Μ如：水及（若霈要時） 酸、T*een80)此等經口服用 法如：混合活性物質輿稀釋_ 式而定，一般含有活性物質之 -90重量％較佳，通常為0.5- Γ 裝 訂-(請先閱讀背面之注意事項展填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 37 (修正頁） 37828 4〇13〇i A 7 B7 五、發明説明（12 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (如：苯基、1-萘基、2-萘基等），及C7-t2芳烷基（如： 苯甲基、苯乙基等）。當R2及R3所示之芳基為苯基時，此 等彼此相鄰之取代基可形成如下之環条統：

如此形成之環糸又可具1至4個取代基.其中如低级（ Cl-3)院基（如：甲基、乙基、丙基、異丙基等）。 前述R2及R3所示可被取代之雜環基之芳香族雜環基包 含如Ri所示烴基所述及之雜環取代基，且以5 -或6 -員芳香 族單環雜環基較佳，如：呋喃基、1«吩基、吲睬基、異吲 睬基、吡肼基、吡啶基、嘧啶基、或咪唑基。前述雜環基 可具1至4個取代基且說前述雜環基之取代基中包含Ci-3烷 基（如：甲基、乙基、丙基等）。 上述R2及R3之基中，以可被取代之苯基較佳，特別是 被鹵素（如：氛、溴）、低级（Ct-3)烷氣基之類之取代 基取代之苯基更佳。又，R2或R3為氫原子較好。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 參照式（I ),前述X’所示包括可被酯化之羧基之取代 基包含可被酯化之羧基及具可被酯化之羧基之取代基。可 被酯化之羧基包含下文中述及之Y所示”可被酯化之羧基" 0 包括如X’所示可被取代之氨甲醯基之取代基包含可被 取代之氨甲醯基及具可被取代之氣甲醯基之取代基。此可 被取代之氨甲醯基包含下文中述及之γ所示可被取代之 本紙依尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（2丨0父297公釐) Γο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401 301，a'i!L| 86. ]〇 1 Β ·?Ι TLl A7 B7 五、發明説明（40) 鞘 0 2 .錠 (1) (3R. 5S) -7- 氯 -5-(2, 3-二甲 氣 苯基） -1 -新 戊基-2-類 -1 , 2. 3 , 5-四 氫-4， 1 - 苯并垮 吖 庚因 -3-乙酸納 (化 合 物A) 10 毫克 (2)乳糖 35 毫克 (3)玉米澱粉 150 毫克 (4 )徽晶粒纖維表素 30 毫克 (5 )磺臌酸鎂 5 毫克 毎錠230 毫克 將（1)、 （2)、 (3)、 2/3之（4)、 1/2之 (5)摻合並造粒 0 加 入所餘之（4)及（5) 至 此頼粒物 中，並 将 所有混 合 物S 製 成 錠。 3 .注射液 (1) (3R, 5S) -7- 氰 -5-(2, 3-二甲 fi 苯基） -1 -新 戊基-2-酮 -1 , 2 , 3 , 5-四 氫-4， 1 - 苯并垮 吖 庚因 -3-乙酸納 (化 合 物A) 10 毫克 (2)肌酵 100 毫克 (3)苯甲酵 20 毫克 每安瓿130 毫克 将（1)、 （2)及 (3)溶入供注射用之蒸«水中使成2 B 1之 溶 液 ，將此溶液填 充於 安 瓿中。全 部程序 無 豔進行 0 4 .謬囊 (1) (3R, 5S) -1 - 氯 -5-(2, 4-二甲 氣 苯基） -1 -新 (請先閲讀背面之注意事項再，填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 (修正頁） 37 828 1ο3 1ο4

A

7 B 代基 取羥 被之 可代 含取 包被 基可 代此 取 。 之基 基代 羥取 之之 代基 取羥 被之 可代 示取 ) 所被 3 1 o XB1 月” 如具 W 基括及 #醯包基 發甲 0 、 氨 之 五 基 羥 之 代 取 被 可 示 所 代基 取胺 被之 可代 含取 包被 基可 代此 取 〇 之基 基代 胺取 之之 代基 取胺 被之 可代 之示取 及所被 述X'可 中如具 文括及 下包基 含 胺 包 之 基 胺 之 代 取 被 可 示 所 Y 之 及 述 中 文 下 含 包 活可 有具 具含 gfl包 意基 /V 代 子取 原之 氫基 之環 子雜 質之 去代 被取 可經 有未 具或 示代 所取 X'經 如之 括 } 包子 質 性 基 環 雜之 之及 代述 取中 經文 未下 或含 代包 取基 經環 之雜 子之 原 代 氫取 之經 子未 質或 去代 被取 示 所 基 環 雜 〇 之基 代之 取示· 經所X- 未丨 或 代 取 經 之 子 離 氫X 子此 質因 去 被 式 式 下 如 為 可 Ύ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 述 上 可 具 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 、 基 基胺基 羧之環 之代雜 化取之 酯被代 被可取 可、經 示基未 Y 羥或 ; 之代 代取 取經 被之 可子 、 原 基氫 醯之 甲子 氨質 之去 代被 , 取 可 中被具 式可或 鏈 子 原 價 三 或 價二 或 鍵 示 子 原 値 7 至 11 由 分 β 0 鍵 直 其 鍵 子 原 價二 〇 示 鍵所 雙X 或 ， 鍵 單 U 示式 線 虛 中 鏈 側 具 可 且 佳 更 成 組 子 原 個 4 1Μ; , 如 佳 例 較 其 1W τ*τ\ 成 組 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 11 Α7 Β7 4 伞 130Ϊ正 摘尤 五、發明説明（49 ) 以平均土 SD示之。里號代表藉由學生配對t -試驗顯示輿基 值比較有明顯改變者。 藉由使用試驗化合物，使血槳總臛固酵、非-HDL-膽 固酵及三酸甘油脂濃度以黼量依賴性顯著降低。 [律斯塔（Vistar·) K胖大老竄中血槳脂肪降低 之活性] [方法]将（3R, 5S) -7-氰-5- (2, 3-二甲氣苯基）-1-新戊基-2-酮-1, 2, 3, 5 -四氳-4, 1-苯并丨等吖庚 因-3-乙酸«(下文中記作試驗化合栴）加至0.5 %甲基纖維素中，將此溶掖施用於雄性侓斯塔肥胖大老鼠 (30邇大；Ikeda, H., Shino. A.， Matsuo, T., Iwatsuka, H.，及 Suzuoki, Z.:耱尿病，30, 1045 ( 1981),施用期達二邂。在未禁食情況下自限眶靜脈檷抽 取血液，使用拥定組具（和老鈍化工業公司）以酵素方法 澜定血槳總膽固酵及HDL-膽固酵。非一 HDL-Nt固酵由餹膽 固酵減去HDL-膽固酵之曇升算之。使用澜定組具（

Iatron Labratories Inc.)以酵素方法测定三酸甘油臑 [结果]結果示於表2 nn m ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 mff 1·— n^v ^ J I 普 、\吞. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 49 (修正頁） 37828 401 Α7 Β7 五、發明説明（14 式中，及n各表示Ο, 1, 2或3; E示鍵或氧原子、硫原子 、亞觀、礓，-N(R5)-, -NHCO-, -CONUe)-或 HHCOHH-。 在此，及Re各示氫原子、可被取代之低级烷基、可被取 代之芳烷基、或可被取代之苯基；Rs示氫、低级烷基、芳 烷基或醯基。 前述如R<i及Re所示可被取代之低级烷基中之烷基包含 但不限於直鋪或分支之低级（Ci-6)烷基（如：甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、特丁基、正戊基 、異戊基、新戊基等）。前述低级烷基可具1至4健（1至 2鵪較佳）取代基。前述可被取代之低级烷基之取代基包 f^i ml if m·負 m· nn m ml- 旁 售 (請先閲讀背面之注意事項寻本頁) 氛如 自， 選基 有由 具自 瓛 如雜 /V 族 基番 琛芳 雜貝 族6 |£至 香 5 芳之 含子 原 雜0 4 至 ix 之 氧、0 13' ' 基 吩 a 基 喃 呋 等等 基基 唑胺 味之 、 代 基取 啶雙 嘧或 、 單 基經 啶或 吡基 、 胺 基 ： 畊如 他 ί 、基 基胺 睬之 吲代 異取 、 被 基可 味 、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基基 羧胺 之之 化代 麵取 被被 可可 、述 基前 酵 〇 硫 } 之碘 代 、 取溴 被 、 可氰、 f 基！I 羥 : 之如 /|\ 代 取素 被 α 可及 基 羥 之 代 取 被 可 述 前 级 低 含 包 中 代 取 之 基 酵 硫 之 代 取 被 可 述 前 或 基 甲 如 /1, 基 烷 基 乙 等 基 丙 、 佳 基較 羰基 氣羰 及苯氣 基 、丙 羧基或 氣羰基 烷氣羰 -5丙氣 C2、乙 含基 、 包羰基 基氣羰 羧乙氣 之 、甲 化基以 酯羰且 被氣 可甲等 7 如 基 羰 « 芳

基 羰 氣 II 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0'〆297公釐） 14 (修正頁） 37828 401301 A7 B7 五、發明説明（l5) 前述如及R6所示之可被取代之芳烷基中包含C7-Ci5芳烷基，如：苯甲基、萘甲基、苯丙基及苯丁基。前 述芳烷基可具1至4個 （1至2個較佳）取代基。此前述可被 取代之芳烷基之取代基中包含鹵素（如：氟、氯、溴、碘 )、Cl-3烷氣基（如：甲氣基、乙氣基、丙氧基等）、羥 基、胺基、羧基及氫硫基。 前述如R4及R6所示可被取代之苯基之取代基中包含齒 素（如：氟、氣、溴、碘）、Ci_3烷氣基（如：甲氣基、 乙氣基、丙氣基等）、及Cl-3烷基（如：甲基、乙基、丙 基等。 應了解取代基R4可隨不同亞甲基單元變動。 如Rs所示低级烷基及芳烷基各包含低级 （Ci-4)烷基 (如：甲基、乙基、丙基、丁基、持丁基等）及C7-15芳烷 基（如：苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、萘甲基等） 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R5所示之醯基包含低級 （Ci-6)烷醯基（如：甲醯基 、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯 基、三甲基乙醯基、己醯基等）、低级 （C3-7)烯醯基 （ 如：丙烯醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基、異巴豆醯基等 )、C 4 - 7環烷羰基（環丙烷羰基、環丁烷羰基、環戊烷羰 基、環己烷羰基等）、低级 （Cl-4)烷磺醯基（如：甲磺 醯基、乙磺醯基、丙磺醯基等）、芳醯基 （C7-14)(如： 苯甲醯基、對一甲苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基等 )、C6- 1 0芳基（低级）（C2-4)烷醯基（如：苯乙醯基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401301 A7 ___B7_ 五、發明説明（16 ) 苯丙醯基、氫化阿托醯基、苯丁醯基等）、C6-l0芳基（ 低级）（C3-5)烯醯基（如：肉桂醯、阿托醛基等）、及 C6-10芳烴磺醯基（如：苯磺醯基、對一甲苯磺醯基等） 〇 X又可為含有雙鍵之磺鏈或-L-CH(OH)- (L示一鍵或直 鍵或分枝伸烷）。方所述及之含雙鍵之磺鏈較好是直鏈部 分由1至7個碩構成者，以由1至4値碩構成更佳，且可具側 鐽。前述碩鏈中之雙鍵可位於直鍵部分或支鏈部分或二者 都有，但位於直鏈部分較佳。磺鏈中的雙鍵數目沒有特別 限制，但1至2個雙鍵較佳。 此含有雙鍵之磺鐽包含：次甲基、伸乙烯基、伸丙烯 基、伸丁烯基、伸丁二烯基、甲基伸丙烯基、乙基伸丙烯 基、丙基伸丙烯基、甲基伸丁烯基、乙基伸丁烯基、丙基 伸丁烯基、甲基伸丁二烯基、乙基伸丁二烯基、丙基伸丁 二烯基、伸戊烯基、伸己烯基、伸庚烯基、伸戊二烯基、 伸己二烯基、伸庚二烯基等，而以次甲基、伸乙烯基、伸 丙烯基、伸丁烯基及伸丁二烯基較佳。碩鏈上三價之處與 J’環上之可取代之碩以雙鍵形式鏈結。 L所示之直鏈或分支之伸烷鐽包含但不限於直鏈或分 支之Ci-6伸烷鍵。因此，此類二價基可述及如：甲基、伸 乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞 甲基、伸丙基、乙基亞甲基、乙基伸乙基、丙基伸乙基、 丁基伸乙基、甲基四亞甲基、甲基三亞甲基等。較佳為 Cl-3伸烷基鏈如：亞甲基、伸乙基、三亞基、伸丙基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210\29?公釐） 16 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401301 A7 B7五、發明説明（I7 ) 在X所述及之各樣種類中，X’為式（b)之基為佳。 —X 1 —Y 式中Xi示一鍵或二價原子鍵；Y示可被酯化之羰基、可被 取代之羥基、可被取代之胺基、具可被去質子之氫原子之 經取代或未經取代之雜環基。 式（b)中二價原子鍵Χι可為前文中X所述及之相同二價 原子鏈。 參照式（a)及（b),二價原子鍵X或Χι較佳為，其直鍵 部分以1至7個（1至4個更佳）碩原子組成之直鏈或分枝伸 烷基鏈。因此伸烷基鍵包含此類二價基如：亞甲基、伸乙 基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、t亞甲 基、伸丙基、乙基亞甲基、乙基伸乙基、丙基伸乙基、丁 基伸乙基、甲基四亞甲基、甲基三亞甲基等，且其中較佳 為Cl-4伸烷基鏈如：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、及伸丙 基較佳。 在式（a)及（b)中，前述Y所示之可被酯化之羧基包含 低级（C2-7)烷氣羰基（如：甲氧羰基、乙氣羰基、丙氣 羰基、異丙氣羰基、丁氧羰基、待丁氧羰基、另丁氧羰基 、戊氧羰基、異戊氣羰基、新戊氧羰基等）以及C7-14芳 氣羰基（如：苯氧羰基、1-萘氧羰基）、C8-12芳烷羰基 (如：苯甲氧羰基等）。特佳為羧基、甲氣羰基及乙氧羰基 0 前述Y所示”可被取代之氨甲醯基"之取代基包含可 被取代之低级（Cu)烷基（如：甲基、乙基、正丙基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） yj 1' m n I - I n -I m ·-n m - - - I n m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 401301 A7 B7 五、發明説明（18 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 異丙基、丁基、異丁異、另丁基、特丁異、戊基、異戊基 、新戊基、己基、異己基等）、可被取代之C3-6環烷基 （ 如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等）、可被取代之 C6-14芳基（如：苯基、1_禁基、2 -禁基等）、及可被取代 之c7-ti芳烷基（如：苯甲基、苯乙基等）。此等氨甲醯 基之取代基可具一或二個相同或不同之取代基。前述可被 取代之低级 （Ct-6)烷基或可被取代之C3-6環烷基之取代 基中包含可被低级（Cl-5)烷基（如：甲基、乙基、丙基 、異丙基、丁基、特丁基、戊基、異戊基、新戊基等）酯 化之羧基、含有1至4値雜原子之5 -或6 -員芳香於雜璟基 （ 如：呋喃基、理吩基、吲睬基、異吲睬基、吡畊基、吡啶 基、嘧啶基、味唑基等）、胺基、羥基、及苯基，並且可 具1至3個此類相同或不同之取代基。前述可被取代之芳基 及前述可被取代之芳烷基之取代基中包含：鹵素（如：氟 、氛、溴、碘）及可被低级 （Cl-4)烷基（如：甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、特丁基等）酯化之羧基。前述 可被取代氨甲醯基氪原子上之二取代基可與氪原子結合一 起，形成環胺基（環狀胺基）如：卜環氮丙烷基、卜吡咯 啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、及1-六 氫啦畊基。 前述Y所示"可被取代之羥基"之取代基包含但不限 於低级（C!-4)烷基（如：甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、特丁基等）、C3-6環烷基（如：環丙基、環丁基、 環戊基、環己基等）、可被取代之C6-10芳基（如：苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 18 4013

〇T 今· 86. 12. 1 ； /i-al —·· -- * A7 B7 五、發明説明（19 ) 、1-萘基、2-萘基等）及可被取代之C·?-^芳烷基（如笨 甲基、苯乙基等）。前述可被取代之芳基或前述可被取代 之芳烷基之取代基中包含窗素（如：«、《、溴、磺）及 可被低级 （Ci-4)烷基（如甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、特丁基等）酯化之羧基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再'^寫本頁) 前述Y所示”可被取代之胺基"包含單取代及雙取代 之肢基。前述Y所示"可被取代之胺"之取代基包含但不 限於低级（C—4)烷基（如：甲基、乙基、丙基、異丙基 、丁基、特丁基等）、C3-6琢烷基（如：璨丙基、璨丁基 、琛戊基、環己基等）、可被取代之C6-l0芳基（如：苯 基、1-萘基、2-萘基等）、及可被取代之C7-ii芳烷基 （ 如：苯甲基、苯乙基等）。前述可被取代之芳基或前述可 被取代之芳烷基之取代基包含1至4儀（1至2躺較佳）δ自 鹵素（如：氟、氰、溴、》)之取代基及可被低级（Ci-4 )烷基（如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、待丁基 等）酯化之羧基。前述可被取代之胺基氰原子上之二取代 基可輿氰凍子結合一起，形成琢胺基，如：1-琢氣丙烷基 、：I-吡咯啶基、六氫吡聢基、《福啉基及卜六氫吡畊基等 前述Y所示"具可被去質子之氳原子經取代或未經取 代之雜璨基”之雜琢基包含含有至少一琛組貝遘自其具有 可去質子氬原子（意邸具有活性質子）之氰、«及氣（含 氮雜環基較佳）之5-至7-員（5員較佳）單琛雜琢基。因 此，如：四唑-5 -基及如下式之基： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） 19 (修正頁） 37828 401301 A7 B7五、發明説明（20 ) N'

NH 硫氫2, 或二 ， 氧5-7 示 ，代 ♦ 1 CVJ 硫 中如 _ 式例-5 *—- /fv 氫 示 或 唑二 "5 * 4 2 基- 3 - 唑二 噬 4 uc fcb 吗# 二 較 及 、 基 * 5 2 I 、 氫 基 二 二 团 述 上 以基 基或 醯基 或苯 佳意 較任 基可 烷含 T包 C 基 ί烷苯 基级該 烷低ί 级之基 低代烷 之取-4 代被C1 取可之 被該代 可中取 用其基 可 。氧 基護烷 環保-3 雜來C1 被 可 基 烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .笨. 或 基 硝 氣 甲 ' 基 甲 苯三 ' 基 乙 如 代 取 基 氣 烷 等 基 甲 苯 基 硝1 對 及 基 甲 苯 氣 甲1 對 基 甲 氧 乙 r 基 甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 等 基 醯 甲 苯 、 基 醯 烷 可 具 被 y 基 烷 之 代 取 基 羧 之 化 酯 可 被 以 /1\ 级中 低X' 含類 包各 基在 醯 該 2 烷 之 代 取 基 〇 環佳 雜較 之為 代基 取烷 經之 未代 或取 代基 取醯 經甲 之氨 子之 原代 氫取 之被 子可 質被 去或 被基 基 (I環 照雜 參” 之 基

代 取 之 基 烴 之 及 述 1 R 如 含 包 環 雜 示 所 環 A 佳 為 式 學 化 列 下 以 且

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基 代级 取低 之之 環代 雜取 之被 代可 取 、 被 } 可碘 述 、 前溴 或 、 環氣 苯 、 之氟 代 ： 取如 /_\ 被 可 素 述鹵 前 含 包 中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 20 401301 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（2 1 ) 1 | C 1 -4 ) 烷 基 (如 甲基 乙 基 丙 基 、 丁 基 > 待 丁 基 等 ) 1 I 9 可 被 取 代 之 低 级 (Ci -A ) 烷 氧 基 (如 • 甲 氣 基 、 乙 氧 基 1 1 | 丙 氣 基 ·> 異 丙 氣 基、 丁 氣 基 待 丁 氣 基 等 ) 羥 基 硝 /-—S 請 先 閱 1 1 I 基 及 氰 基 〇 A環可具1至 3個 (1至 2個較佳） 此類取代基。 1 I 讀 1 I 彼 此 位 置 相 都 之 此 稱取 代 基 可 形 成 環 0 前 述 可 被 取 代 之 低 背 面 1 I 之 1 级 烷 基 或 刖 述 可 被 取代 之 低 级 烷 氧 基 之 取 代 基 包 含 齒 素 ( 注 意 事 1 1 如 « 氟 氛 溴 碘） 9 且 其 在 所 需 之 位 置 可 具 1至3個 此 再 1 ί 填 裝 類 取 代 基 〇 環 A上之取代基以甲氣基或氯較佳， 氛更為所 寫 本 頁 1 需 0 1 I 參 照 化 學 式 ( ['), 前述如B 環 所 示 1» 可 被 取 代 之 苯 1 1 之 取 代 基 包 含 鹵 素 (如 ： 氟 氯 、 溴 、 碘 ) 可 被 取 代 之 1 1 低 级 (Ci -4 ) 烷 基 (如 ： 甲 基 、 乙 基 丙 > 丁 基 特 丁 基 if 等 ) 可 被 取 代 之 低级 (Ci -4 ) 烷 氧 基 (如 甲 氧 基 乙 氯 基 丙 氯 基 異 丙氧 基 丁 氧 基 、 特 丁 氣 基 等 ) % 羥 基 1 I 硝 基 氰 基 〇 B環可具1至3個此類取代基， 1至2個較佳 1 1 0 甚 且 9 彼 此 相 鄰 之此 等 取 代 基 可 形 成 環 〇 前 述 可 被 取 代 、、， 1 之 低 级 院 基 或 刖 述 可被 取 代 之 低 级 烷 氧 基 之 取 代 基 包 含 鹵 1 1 素 (如 ： 氣 氛 、 溴、 碘 ) 且 可 位 於 1至3値 所 需 位 置 0 B 1 1 環 上 之 取 代 基 以 甲 氧基 或 氯 較 佳 且 以 氣 更 佳 〇 1 1 參 照 式 (I ), 目ϋ述 如 J ' 環 所 示 環 之 組 含 至 多 3値雜 1 I 原 子 之7或8 -員雜環之雜環包含7或8- 且 至 少 有 1員選自 1 I 0、 S (0) q (q為0 > 1或2 ) 及 N之飽和或不飽和雜環。 但需 1 1 1 了 解 環 組 中 雜 原 子之 數 巨 不 能 大 於 3〇 1 1 除 了 R 1 9 R2 R3及 X ' 基 因 之 外 t J ' 環 還 可 在 可 取 代 的 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 401301 a? B7五、發明説明（2 2 ) 位置上可具1至2個取代基。在此類取代基中，連接在J'環 : 異 如 、 ί基 基丁 烷正 含 、 包基 中丙 基異 代 、 取基 之丙 子正 原 、 氮基 乙 ' 基 甲 如 基 烷 基 戊 正 、 基 丁 特 基 基基 戊醯 異乙 如 /IV 基 醯 及 )丁 等 、 基基 戊醯 新丙 等 基0 基在 醛基 甲醯 : 或 如基 基烷 醯述 4 - 所 C1列 : 上 在 ο 代 取 所 \»7 碘 Λ 溴 ' 氯 ' 氟 如 素 鹵 被 可 上 置 位 可基 、 羥 基之 代代 硫取 、 被 基可 酮述 如上 例 〇 為基述 可胺所 也之中 基代文 代取上 取被與 之可各 接或可 連 、基 所基胺 子羥代 原之取 磺代被 環取可 J'被及

及 基 羥 之 代 取 被 可 之 Y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 同 相 基 胺 之 代 取 被 可 了 除 及 基 置 位 之 代 取 可 在 於 適 還 環 代 取 基0 硫 或 基成 Γ7ΈΡ rrrj 0 紹 被 上

及 環 A 其 列 下 如 可 環 之 環 、一一-?

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

及

PI,

—\ S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 22

4013C

A7 B7 五、發明説明（23 ) 式（I )之較佳例如下式（I a)

(la) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 式中Ri, R2, R3及X’及A琛如上文中所定義者；J’琢示7-M雑_ ; Z 1示-N ( R 7 ) - ( R 7示氫、烷基或醣基）、-S ( 0 ) q- (<ι為 0, 1,或 2〉、-CH2 -或-0 -或 N; GtjtO或 S〇 參照上式（la), R?所示之烷基為可被1至5镰取代基 如：鹵素（如：«、氯、溴、碘）所取代之直鏈或分支低 级 （C 1 -6)烷基（如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、特丁基、正戊基、異戊基、新戊基等）。 R7所示醯基可為可被1至5鴒取代基如：曲索（如：氟 、氰、溴、礦）所取代之Ci-4醯基（如：甲醯基、乙醯基 、丙釀基、丁釀基等） 在式（I a)中，Ζι較好為S (0) q (q = 0, 1或2)或0。而 且K為C及G為0較佳。 在式（la)之化合物中，化合物為式（lb)者更佳。

(lb) (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 (修正頁） 37828 401301 棘1； !'> U- 年月86.12. 補見 Α7 Β7 五、發明説明（24 ) 式中1U, R2, R3、Xi、Y及A環如前文中所定義者，z2示 S(0)q (q=0, 1或 2)或 0。 對於式（I)而言，式（I ’）之類較佳。 對於式（I ’）而言，式（I”）之類更較為所霈。

〇00Q (I”） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中Ri，及B環如前文所定義者；Q示氳或金鼷離子；C環示 可被取代之苯基。式中，在3 -及5 -位置上之取代基對於7-貝璨之平面而言為反面之傾向及（R)代表R-構型。 在上式（I")中，金靥離子Q包含銷離子、鉀離子、0 難子及鐳離子等等。以納離子及鉀離子較佳。 C琢所示可被取代之苯基之取代基與R2及R3所示烴基 所述之例：可被取代之芳基之取代基相同。 式（I)、 （Ia)、 （Ib)、 （I’）及（I’）所示之化合物 之竈類包含藥理上可被接受的堪類，例如與舆機酸如：埴 酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等形成之塩類，與有機如：乙酸 、酒石酸、檸樣酸、反丁烯二酸、顒丁烯二酸、甲苯磺酸 、甲磺酸等形成之塩類，與金屬如：銷、押、0、鋁等形 成之竈類，及與鐮如：三乙胺、覼、銨、胼、奎寧、金雜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24 (修正頁） 37828 401301 a? B7 五、發明説明（25 ) 寧等形成之塩類。特別是鈉塩較佳。 本發明之化合物之特定例如下： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (3R , 5S ) _ 7 — 氰 -5- (2 , 3 - 二甲氣 苯基）- 1 - 新戊基- 2 - 酮 -1 , 2, 3 , 5 - 四 氫_ 4 , 1 - 苯 并鸣吖 庚因-3 - 乙 酸 (3R . 5S ) -7- 四 氰- 5- (2 > 4 -二甲 氣苯基） - 1 -新戊 基 -2 1 , 2 , 3 , 5 -四 氫-4, 1 -苯并鸣吖庚因 -3 -乙酸 (3R , 5S ) -7 - 気 -5- (2， 3 - 亞甲二 氣苯基） - 1 -新戊 基 -2 -酮_ 1 , 2 , 3 , 5 -四 氫-4， 1 -苯并垮吖庚因 -3 -乙酸 (3R , 5S ) -7- 氰 -5 - (2， 3- 伸乙二 氧苯基） - 1 -新戊 基 -2 1 , 2 , 3 , 5 -四 氫-4 , 1 -苯并垮吖庚因 -3 -乙酸 (3R , 5S ) -7 - 氰 -5- (2 , 3 - 二甲氧 苯基）- 1 - 異丁基 -2 -酮-1， 2 , 3 ,5 -四氫 -4-, 1 -苯并ni D丫庚因- 3- 乙酸 (3R , 5S ) -7 - 氰 -5- (2 , 4- 二甲氣 苯基）- 1 - 異丁基- 2- 酮 _ 1 1 2 , 3 , 5 - 四 氫- 4, 1 - 苯 并垮吖 庚因_ 3 - 乙 酸 (3R， 5S ) -7- 氡 -5- (2 , 3 - 亞甲二 氧苯基） - 1-異丁 基 -2 -酮-1， 2, 3 , 5 -四 氫-4, 1 -苯并枵吖庚因 -3 -乙酸 (3R ,5S) -7 -氟-5 -(2， 3 -伸乙二氧苯基 ) -1-異丁 基 -2 -酮- 1 , 2 , 3 , 5 -四 氫-4 , 1 -苯并鸣吖庚因 -3 -乙酸 (3R , 5S ) -7 - 氛 -5- (2 , 3- 二甲氣 笨基）- 1 - 新戊基- 2 - 酮 -1 , 2 , 3 , 5- 四 氫_ 4 , 1 - 苯 并β署吖 庚因_ 3 - 乙 酸 (3R , 5S ) -7- 氯 -5- (2， 4- 二甲氣 苯基）- 1 - 新戊基- 2 - 酮 -1 , 2 , 3 , 5 - 四 氫_ 4 , 1 - 苯 并枵吖 庚因-3- 乙 酸 (3R , 5S ) -7 - 氛 -5 - (2 , 3 - 亞甲二氣苯基 ) -1 -新戊 基 -2 -酮- 1 , 2 , 3 , 5 -四 氫 - 4， 1 -苯并垮吖庚因 -3 -乙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 25 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 401301 B7 五、發明説明（26 ) 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 (3R , 5S) -7 - 氣 -5 - (2 , 3 - 伸 乙 二 氣 苯基） - 1 - 新戊 基 -2 _酮_ • 1 , 2 , 3 , 5 -四 氫-4 , ,1 -苯并鸣吖庚因 -3 -乙酸 (3R , 5S) -7 - 氛 -5 - (2 , 3 - 二 甲 氧 苯 基）- 1 - 異 丁基- 2- 酮 -1 , 2 , 3 , 5- .四 氫_ 4 , 1 - -苯 并 ο咢 吖 庚 因-3- 乙 酸 (3R , 5S) -7 - -氛 -5- (2 , 4- 二 甲 氧 苯 基）- 1 - 異 丁基- 2- 酮 -1 , 2 , 3 , 5- .四 氫- 4 , 1 -苯 并 D咢 吖 庚 因-3- 乙 酸 (3R , 5S) -7 - 氣 -5- (2 , 3- 亞 甲 二 氣 苯基） - 1 - 異丁 基 -2 -酮- • 1 , 2 , 3 , 5 -四 氫-4 , ,1 -苯并鸣吖庚因 -3 -乙酸 (3R , 5S) -7- -氛 -5 - (2 , 3- 伸 乙 二 氯 苯基） - 1 異丁 基 -2 -酮- .1 , 2 , 3 , 5 -四 氫-4 , ,1 -苯并枵吖庚因 -3 -乙酸 (3R , ,5S) -7 - -氰 -5- (2 , 3 - 二 甲 氣 苯 基）- 1 - 新 戊基- 2- m -1 , 2 , 3 , 5- -四 氫- 4 , 1 - -苯 并 m 吖 庚 因-3- 乙 酸 (3R , ,5S) -7 - -氣 -5 - (2 , 4- 二 甲 氣 苯 基）- 1 - 新 戊基- 2- 酮 -1 , 2 , 3 , 5- -四 氳_ 4, 1 -苯 并 m 吖 庚 因-3- 乙 酸 (3R , ,5S) -7- -氡 -5- (2 , 3- 亞 甲 二 氣 苯基） - 1 - 新戊 基 -2 -酮 1 , 2 , 3 , ,5 -四 氫-4 ! ,1 -苯井1«吖庚因 -3 -乙酸 (3R , ,5S) -7 -氰 -5- (2 , 3- 伸 乙 二 氧 苯基） - 1 - 新戊 基 -2 -酮- -1 , 2 , 3 , ,5 -四 氫-4 : ,1 -苯并1«吖庚因 -3 -乙酸 (3R , ,5S) -7 - -氰 -5- (2 , 3- 二 甲 氧 苯 基）- 1 - 異 丁基- 2 - .酮 -1 , 2 , 3 , 5· -四 氫- 4 , 1 -苯 并 吖 庚 因-3- 乙 酸 (3R , ,5S) -7- -気 -5 - (2 , 4- 二 甲 氣 苯 基）- 1 - 異 丁基- 2 - .酮 -1 , 2 , 3 , 5 -四 氫- 4 , 1 · -苯 并 吖 庚 因-3- 乙 酸 (3R , ,5S) -7 -氣 -5- (2 , 3- 亞 甲 二 氣 苯基） - 1 · 異丁 基 -2 -酮 -1 , 2 , 3 ,5 -四 氳-4 ,1 -苯并1«吖庚因 -3 -乙酸 n - I m ϋ I I -. m n n _ HI m -丁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐〉 401301 A7 B7 五、發明説明（27 ) (3R, 5S) -7 -氰-5- (2, 3 -伸乙二氣基基）-1-異丁 基-2-酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4,卜苯并I*吖庚因-3 -乙酸 (3R, 5S) -7 -氣-5- (2, 3 -二甲氣苯基）-1-新戊基- 2 -酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4, 1-苯并《吖庚因-3-乙酸 (3R, 5S) -7-氛-5- (2, 4-二甲氧苯基）-1-新戊基- 2-_-1, 2, 3, 5 -四氫-4,卜苯并I*吖庚因-3-乙酸 (3R, 5S) -7-氛-5- (2, 3-亞甲二氣苯基）-1-新戊 基-2 -酮-1, 2， 3, 5 -四氫-4, 1-苯并趣吖庚因-3-乙酸 (3R, 5S) -7 -氣-5- (2, 3 -伸乙二氣苯基）_卜新戊 基-2 -酬-1, 2, 3, 5 -四氫-4, 1-苯并1«吖庚因-3-乙酸 (3R, 5S) -7 -氯-5- (2， 3 -二甲氣苯基）-1-異丁基- 2 -酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4, l-苯并®吖庚因-3 -乙酸 (3R, 5S) -7-氛-5- (2, 4-二甲氣苯基）-1-異丁基 -2 -酮-1, 2， 3, 5 -四氫-4， 1-苯并《吖庚因-3-乙酸 (3R, 5S) -7-氣-5- (2, 3-亞甲二氣苯基）-1-異丁 基-2-酮-1, 2, 3，5 -四氫-4, 1-苯并I*吖庚因-3-乙酸 (3R, 5S) -7 -氛-5- (2, 3 -伸乙二氧苯基）-卜異丁 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 基-2-酮-1, 2, 3， 5 -四氫-4, 1-苯并1«吖庚因-3-乙酸 (3R, 5S) -7 -氰-5- (2 -氨苯基）-1-新戊基-2- _-1， 2, 3, 5 -四氫-4, 1-苯并呜吖庚因-3-乙酸 (3R, 5S) -7-氰-5- (2-氛苯基）-1-異丁基-2-酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4, 1-苯并呜吖庚因-3 -乙酸 (3R, 5S) -7-氣-5- (2-氣苯基）-1-新戊基-2-酮-1, 2, 3， 5 -四氫-4, 1-苯并垮吖庚因-3-乙酸 27 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A7 401301 B7 五、發明説明（28 ) (3R, 5S) -7-氛-5- (2-氣苯基）-1-異丁基-2-酮-1, 2， 3, 5 -四氫-4, 1-苯并鸣吖庚因-3-乙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3R, 5S) -7-氡-5- (2-氛苯基）-1-新戊基-2-酮-1， 2, 3, 5 -四氫-4, 1-苯并噬吖庚因-3-乙酸 (3R, 5S) -7 -氰-5- (2 -氣苯基）-1-異丁基-2-酮-1, 2， 3, 5 -四氫-4, 1-苯并1«吖庚因-3-乙酸 (3R, 5S) -7-氣-5- (2-氛苯基）-1-新戊基-2-酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4, 1-苯并睡吖庚因-3-乙酸 (3R, 5S) -7-氣-5- (2-氛苯基）-1-異丁基-2-酮-1· 2， 3, 5 -四氫-4, 1-苯并噬吖庚因-3-乙酸 (3 R , 5 S ) - 7 -氛-5 - ( 4 -乙氧-2 -甲氧苯基）-：1 -新戊 基-2-酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4,卜苯并鸣吖庚因-3-乙酸 (3R) -7-氛-5- (2-氛苯基）-2, 3-二氫-1-異丁基- 2-酮-1氫-1H-1, 4-苯并二吖庚因-3-乙酸 (3R, 5S) -7-氛-5- (2-氣苯基）-2, 3， 4, 5-四氫- 1-異丁基-2-酮-1H-1, 4 -苯并二吖庚因-3 -乙酸 N- [ (3R， 5S) -7-氮-5- (2-氛苯基）-1-新戊基-2- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酮-1, 2, 3， 5 -四氫-4， 1-苯并《吖庚因-3-乙醯]甘胺 酸 (3R, 5S) -7-氛-5- (2-氛苯基）-3-二甲基胺基羰基 甲基-卜新戊基-2-酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4, 1-苯并α吖庚 因-3 -乙酸 7 -氛-5 - ( 2 -氛苯基）--異丁基-2 -酮-2 , 3 · 4 , 5- 四氩-1Η- [1]-苯并Ρ丫庚因-3-乙酸 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A 7 401S〇^_-_ 五、發明説明（29 ) (3R, 5S) -7-氣-5- (2-氣苯基）-1-新戊基-1, 2, 3, 5 -四氫-2-硫代基-4, 1-苯并鸣吖庚因-3-乙酸 (3R, 5S) -7-氛-5- (2-氛苯基）-1-新戊基-2-酮-1. 2, 3, 5 -四氫-4, 1-庙吩并 [2, 3-e]鸣吖庚因-3 -乙酸 (3R, 5S) -7-氛-5- (2-甲氣苯基）-1-新戊基-2-_- 1, 2, 3, 5 -四氫-4, 1-1«盼并 [2, 3-e] B等吖庚因-3 -乙 酸 (3R, 5S) -7-氛-1-異丁基-5- (2-甲氧苯基）-2-_- 1, 2, 3, 5-四氫-4, 1-睡盼并 [2, 3-e]鸣吖庚因-3-乙 酸 (3R, 5S) -7-氣-5- (3-羥-2-甲氣苯基）-1-新戊基- 2 -酮-1, 2， 3, 5 -四氫-4, 1-苯并I*吖庚因-3-乙酸 (3 R , 5 S ) - 7 -氣-5 - ( 4 -羥-2 -甲氣苯基）-：1 -新戊基- 2-酮-1, 2， 3， 5 -四氫-4, 1-苯并I*吖庚因-3 -乙酸 (3R, 5S) -7-氯-5- (3-羥-2-甲氣苯基）-1-異丁基- 2-_-1，2, 3，5 -四氫-4， 1-苯并®吖庚因-3-乙酸 (3R, 5S) -7-氛-5- (4-羥-2-甲氧苯基）-1-異丁基- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 -酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4， 1-苯并®吖庚因-3-乙酸 (3R, 5S) -7 -氛-5- (3 -乙氣-2-甲氣苯基）-1-新戊 基-2-酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4, ：!-苯并1«吖庚因-3 -乙酸 (3R, 5S) -7-氛-5- (4-乙氣-2-甲氣苯基）-1-新戊 基-2-酬-1, 2, 3, 5 -四氫-4, ；!-苯并《吖庚因-3-乙酸 (3R, 5S) -7-氣-5- (3-乙氯-2-甲氣苯基）-1-異丁 基-卜酬-1, 2, 3, 5 -四氫-4, 1-苯并〇*吖庚因-3 -乙酸 29 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 401301 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

五、 發明説明（3〇 ) (3R , 5S ) - 7- 氣 -5- (4 - 乙氣- 2- 甲 氣 苯 基） - 1 - 異 丁 基 -2 -酮- 1 , 2 1 3 , 5 -四氮- 4 ,1 -苯并BS吖庚因 -3 -乙酸 (3R , 5S ) - 7 - 氛 -5 · (2 - 氣- 3- 甲 氣 苯 基 )- 1 - 新 戊 基- 2 - 酮 -1 , 2 , 3 » 5- 四氫- 4 , 1 -苯并1«吖庚因-3 -乙酸 (3R , 5S ) - 7 - 氣 -5 - (2 - 氛- 4- 甲 氣 苯 基 )- 1 - 新 戊 基_ 2- 酮 -1 , 2 , 3 > 5- 四 氫-4 * 1 -苯 并 m 吖 庚 因 -3 - 乙 酸 (3R , 5S) - 7- 氣 -5- (2 - 氨- 3- 甲 氣 苯 基 )- 1 - 異 丁 基- 2 - 酮 -1 , 2 , 3 $ 5- 四 氫-4 > 1 -苯 并 m 吖 庚 因 -3- 乙 酸 (3R , 5S) - 7- 氛 -5 - (2 氛- 4- 甲 氣 苯 基 )- 1 - 異 丁 基 -2 -酮 _ 1， 2 , 3 , 5 -四氣- 4, 1 - 苯 井 DS 吖 庚 因- 3 - 乙 酸 (3R , 5S ) - 7- 氛 -5- (2 - 氛- 3- 羥 苯 基 ) -1 - 新 戊 基 -2 ~ 酮 -1 ,2, 3 , 5- 四 氫 -4 , 1 - 苯并 噬 吖 庚 因 -3 -乙 酸 (3R， 5S) - 7 - 氛 -5- (2 - 氯- 4- 羥 苯 基 ) -1 - 新 戊 基 -2 - 酮 -1 ,2, 3 , 5- 四 氫 -4 , 1 - 苯并 吖 庚 因 -3 -乙 酸 (3R , 5S ) - 7 - 氛 -5- (2 - 氣- 3- 羥 苯 基 ) -1 - 異 丁 基 -2 - 酮 -1 ,2, 3 , 5 - 四 氫 -4 , 1 - 苯并 m 吖 庚 因 -3 -乙 酸 (3R , 5S) - 7 - 氣 -5 - (2 - 氛- 4- 羥 苯 基 ) -1 - 異 丁 基 -2 - 酮 -1 ,2, 3 , 5 - 四 氫 -4， 1 - 苯并 噬 吖 庚 因 -3 -乙 酸 及 此 等 化 合 物藥 物上 可 接 受 之塩 類 0 式（I ). (I a )、 (I b) (I ’ )及（ I ") 所示之化合物 及 其 塩類 [在 下 文 中 ,將 這 些化 合 物 及 其 塩 類， 各簡記為 化 合 物（I ). (I a )、 (I b) 、 (I ' )及（ I ") ] 公 佈 於 EP A 567026, W095/21834 ( B 本 專 利 請 案 1 5 5 3 1 /1994) 、 EPA 645377 ( 曰 本 專利 申 請案 22 9 1 59/1 9 94 ) 及 EP A 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 年月日， 肌12. I8補充 A7 B7 五、發明説明（31 ) 645378 (日本専利申讅案229160/1994),並可依其中所 述之製程生産。 (請先閲讀背面之注意事項^5?寫本頁) 依據本發明，化合物（I)、 （Ia)、 （lb)、 （I’）及 (I")具降低血漿三酸甘油脂之活性且低毒性、安全，因 此具有預防及治療血脂肪«离症，例如晡乳動物（如：小 老»、大老竄、兔子、狗、貓、牛、豬、人）之血三酸甘 油膳《离症之價值。而且，此等化合物對於腎病（如：臀 炎及腎變病）、動脈粥樣硬化、缺血性疾病、心肌梗塞、 心疾痛、動脈癯、驪動脈碾化、末稍動脈硬化、血栓塞、 糖尿病（如：胰島素阻抗）、胰臓病、及經皮冠狀動脈成 形術（PTC A)後之再狹窄之預防及治療也有用。 因為化合物（I)、 （Ia)、 （Ib)、 （I·)及（I")具降 低血槳三酸甘油臌之活性，故可利用於輿三酸甘油脂壤度 升离有臑之血脂肪遇离症如：血三酸甘油脂過离症之預防 輿治療。 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 一般式（I)之化合物為血槳三醵甘油隞降低翔。其生 物性質顯示化合物（I )特別適合於預防舆治療血脂肪過离 症，待別是血三酸甘油脂遇离症、血腰蛋白遍离症及血膽 固酵遇离症與動脈粥樣硬化血管疾病及鑛發疾病如：冠狀 心臓病、腰缺血病、閬馱性跛行、及壤疽等有鼸者。 於治療逭些疾病時，化合物（I)可單猜使用或舆其他 血漿脂質或膽固酵降低爾等蕖物並用。作如此使用時，化 合物（I )以每口服薄悬形成較佳或必要時以直腸拴劑形式 使用。下列為前述聯用治療中可使用之數種典型藥物： 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2iox297公釐） 31(修正頁） 37 828 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 年月 a /4〇13〇is^iiJi£j b77五、發明説明（32 ) -雜不笛待類（f i b r* a t e s )[如：«苯丁酯（ clofbrnte),必若葬不笛特（bezafilbrate)，傑 母葬不若西 （gemfibrozil)等]，够_!醸及其衍生 物及類似物[如：5 -甲基吡畊羧酸4-氣化物 （acipi· ox)，丙丁酚等] 一《[酸结合樹脂類[消臟胺、轚波樂（colestipol)等] 一膽固酵吸收抑制劑[谷甾酵、新徽素等等] 一 _固酵生物合成抑制_ [如：HHG-CoA邇原ϋ抑制劑 如：羅拔斯達汀 （lovastatin)、钃姆拔斯逢汀 （ simvastatin)、裴洛拔斯達汀（pravastatin)等] 一角鯊烯珊氣麴抑制蕹[如：NB-598及類似物等] 在其他活性藥物中，可用於前述并用治療者為2, 3- 琛氣角鯊烯羊毛甾酵環化_ (2, 3-epoxysqualene lanosterol-cyclase)，如禁焼衍生物類、办禁院衍生物 類及茚谋衍生物類。 除此之外，化合物（1>邏臁合治療輿血乳摩撤粒《离 症有闋之疾病，如：急性腴臓炎。依照胰臓炎之致病遇程 .有人持乳糜微粒導致胰臓撖血管之撖栓子（ uicroeaboli)之意見，而另有人持先進之意見認為在發 生血乳麋撖粒遇高症時，胰脂肪_將血漿三酸甘油脂分解 ，結果使游離脂肪酸濃度升离，導致強烈的局部剌激。本 發明之化合物（I)具降低血漿三酸甘油脂之活性，提供胰 臓炎之治療，且其能犟獼或輿已知治療劑並用。使用化合 Ί— I - - ϋ - - - — ......I - - ----- - I i _ (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 32 (修正頁） 37828

Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 33 ) 1 I 物 ( ) 治 療 上 述 疾 病 時 » 其 可 單 猜 或 輿 已 知 活 性 物 質 並 用 1 1 9 而 口 服 或 局 部 地 給 m 〇 此 類 多 剤 抗 酶 療 法 可 包 含 下 列 任 | 一 種 m 抑 制 m • • 'Ν 請 先 1 一 抑 肽 m [如 ： Tr as y 1 or] 聞 τί 1 背 1 一 哥 比 克 斯 美 樂 特 ( g a be X a t e 鼸 e a y 1 at e ) [如 ·· F0Y] 之 1 注 I 一 m 法 莫 斯 連 美 西 m (n a fa 雇0 s t at 臟 e s ί 1 ate) [如 t 意 事 1 項 j Fu t h a·] t 一 胞 二 磷 膽 m [如 • Ν i c h ο 1 in] 寫 本 頁 裝 1 一 優 利 m 斯 達 汀 ( u n in as t a t i η) [如 • Ni r a cl id] 等 '—- 1 | 抗 膽 齡 能 藥 物 非 麻 醉 蕖 之 止 痛 m 及 麻 醉 m 也 可 用 來 I 舒 解 疼 痛 〇 1 1 化 合 物 (] ) 更 令 人 有 興 趣 的 適 應 症 可 為 鑛 發 性 血 肪 I 遇 离 症 0 此 病 可 由 糖 尿 病 、 甲 狀 腺 官 能 不 足 病 腎 病 變 微 候 群 及 慢 性 腎 衰 竭 發 展 而 來 0 此 等 疾 病 經 常 舆 血 脂 肪 遢 高 1 1 症 有 η t 且 據 稱 血 脂 肪 m 离 症 會 轉 而 使 此 等 疾 病 惡 化 ， 故 為 惡 性 循 琢 0 從 化 合 物 (I ) 具 降 低 血 橐 脂 質 濃 度 之 活 性 之 1 1 觀 黏 而 言 f 其 更 進 一 步 適 合 前 述 疾 病 之 治 療 及 防 止 疾 病 之 1 I 進 展 0 為 了 此 治 療 及 防 止 疾 病 進 展 之 百 的 t 化 合 物 (1 ) 可 1 1 1 單 獨 使 用 或 舆 下 列 m 物 並 用 • 1 1 — 抗 糖 尿 病 藥 物 伊 巴 任 塔 特 (e p a 1 re n t at ) (如： 1 1 K i n e d a k) > 1 1 半 合 成 人 類 胰 島 素 [如 ; Pe nf i 1 π » 1 1 複 合 人 類 胰 A 素 [如 ： Hu 臟 1 i η ] » 1 I 葛 利 布 萊 (gl y b u Γ ί d e ) [如 • • Eu g 1 u c on ] 參 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 33 (修正頁） 37828 4013〇灸《 Ei修毛 舶.彳9 1 8補充 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 34) 1 1 葛 利 克 累塞 (gliclazide) [如：G 1 i i c r ο η ], 1 1 1 優 降 糖 [如 ：D a ο n i 1 ], 1 塞 羅 苄 睡啉 (xyloietazl in β)[如 ：N o v o r i n ] , /·-v 1 請 1 I 胰 島 素 鋅戀 浮爾[如：Mono t a r d ] # 先 閱 1 I 1 I 胰 島 索 類似 物[如：B a s e n (Taked a ) ] » 背 面 1 | 之 1 阿 卡 博 斯（ acarbose)[如： G 1 u c ο b a y] $ 注 意 1 事 1 醑 磺 琢 己脲 [如：D i e 1 i n ] » 項 J 甲 苯 磺 丁脲 [tO ' Rastinon ], 寫 裝 頁 1 布 迷 货 (Bu i Icon); '—^ 1 1 - 丁 基 -3-間胺苯親醯基尿素， 1 葛 利 克 吡胺 (g 1 jr c 1 o p y r a i d e )[如： D e a e 1 i n - S], 1 1 胰 島 素 注射 液[如：I s z i 1 i n]等 it -甲 狀 膝 官能 不足之治療藥物 :甲狀 膣 乾粉[如： T h y r e 〇 id] 、左旋甲狀腺素 m [如 Yhyradin-S]、 1 I 去 m 甲 狀腺 素銷[如：Thyro nine、 Th y r ο n a i n ] * 9 1 -» 病 變 徽候 群：使用類固酵 治療常 為 第- -慝擇， 去氫 1 潑 尼 松 [如 * P r e d i n i n e ], 1 1 去 氫 潑 尼松 丁二酸納[如：P r e d n i η e注射 液]、甲去 1 1 氫 潑 尼 松丁 二酸納[如：So 1 u e d r ο 1 ]、 倍他米 松[ 1 I 如 R i n d e r ο η ]等， 1 I —尚 有 作 為抗 績血Μ治療之： 潘生丁 [如 Persant in} 1 1 I 克 冠 二氮 箪二塩酸竈[如 ^ Cose 1 i a : 等，均 可使 1 1 I 用 9 1 1 -作 為 治 療慢 性腎衮竭之利尿 _如： 利 尿礙胺[如 • » 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 37828 34(修正頁） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401301_B7 _ 五、發明説明（35 )

Lasix] 、丁 苯氣酸[如·· Lunetoron]、唑西邁（ azoseraide)[如：Diart]及抗高血壓藥物如：血管 緊張素轉化酶抑制劑如：得拉匹里塩酸塩 （delaphil hyd「ochlonide)、恩那拉匹里順丁嫌二酸塩 （ enalapnil maleate)[如：Renivace]、縛_通道阻 斷劑如：美尼的潘 （m a n i d i p i n e ) 、 a -腎上腺素能 拮抗劑等。 本發明之化合物（I )之再更進一步用途為抑制血栓之 形成。因為血漿三酸甘油脂濃度與血液凝結之第VD因素有 關，且攝取W-3脂肪酸使TG濃度下降而抑制凝結，故一般 認為血三酸甘油脂過高症刺激血栓形成。並且，血脂肪過 高病人的VLDL很明顯使血管内皮細胞增加分泌纖維蛋白溶 _原活化劑之抑制劑，亦推測TG降低纖維蛋白溶解容量。 因此，考慮化合物（I)降低TG之能力，其可適用於預防及 治療栓塞。化合物（I)用於預防及治療椎塞可單獨使用或 較好與下列已知藥物並用， —預防及治療栓塞之藥物： •抗凝血藥如：肝素鈉、肝素鈣、華法素鉀[如：華 法素（Warfarin)], ♦溶检劑 （thrombolytics)[如：尿激素），及 •抗血小板藥物如阿斯匹靈、亞磺吡唑酮 （ sulfinpyrazone)[如：Anturan]、潘生丁 [如： Persantin]、提氯皮定塩酸塩（ticlopidine hydrochloride)[如：PanaId〖ne]，西羅斯達若 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 35 I---------參-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、vs, 401301 ^五、發时説明（36 ) (cilostazol)[如：Pletaal]。 化合物（I )、 （ I a )、 （ I b )、 （ I ’）及（I ”）及塩類可 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、 式 ΐ 本 、 。藥揉得脈 用技製 非如及 懸及半 性下 劑 藥型?L種劑式成或製靜射用劑性 ， 、或酸及 。激溫 給劑？ 一 佐型 Η 合而 、注可浮毒液液劑肪成的剌常 腸藥罾少 、劑加混劑下 。 ，懸無懸溶溶脂合目非在 直或 至劑藥序藉載皮藥液 及於或式此之 、此之體 、物 用載及程可及何用浮劑含液格為效然成適載 人成 — 使之物藥劑劑任之懸濕為溶林作可天達合或 液 吸組 ί 可受成製製釋謂徑油潤可用 、可明及以與劑 、藥 Μ 且接組之之稀意途或或也射水也證以用質形 流醫： ，可等知式 、詞他液劑式注含油可酸使物賦 灌成 — 用上該習型劑一其浮散型菌包性及肪可性其 囊 、做 使理成或藥形” 及懸前劑無劑發 、脂均活 。 射或 來藥造之醫賦服注性分藥之溶揮油或脂合成 注用¾} 加製立之 ：口滴水之無中及非性油油混而 :使 等不劑確物如非 、菌合之劑劑菌發肪甘藉造 如接 έ 劑或釋己成劑" 流無適用溶形無揮脂酸可製 链 ，直 溶上稀藉組加之灌用加射或賦 ，非成 三劑質 用可 、加或可藥添用 、射添注劑之且類合 、栓物 粒 I 使其 劑 ，劑物醫與使内注 ，供釋用更各未 之劑 服 。 浮物結成等分所膜：序類稀使 。故或 藥載 口藥¾懸合粘組此成書腹如程此之可等 C 成 _、給或 非給彳 、化 、藥 。性明 、式之 。藥 。水劑合單腸劑 或部‘ 劑之劑醫式活說内型知成用液塩形 、之直形 服局 I 酏明形 型該本肌劑已而腸溶張賦然成 賦 口或 ί 、發賦 劑揑 。 、藥藝備經水等浮天合 之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 36 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 修正 年月 £ϊ _ η' : 〇 補亦， 五、發明説明（37) 為固讎，而在肛門内為掖讎 質，其以可可脂、聚乙二酵 口服給藥之固態藥麵型 謬囊等等以所霈方式調配。 成物可藉混合或揉揑活性化 。添加爾如賦形爾或載爾如 露酵（如：D-甘露酵 > 、馬 、澱粉（如：玉米澱粉）及 _朊_埴、幾丁質、脱乙酰 阿拉伯樹醪、明醪及其衍生 、白蛋白、合成或半合成聚 之«型可又含有其他習用之 _如：硬__鎂、保存爾如 等、抗氣化剤如：抗壤血酸 崩解劑[如：克斯麥爾斯納 Μ (如羥丙基纖維素）、增 剛、番料等等。錠及丸可予 型式為翳藥可接受之乳Μ、 等，且其可含有常用之鈍性 添加劃（如：果耱、牛職Κ 之液臞蕖劑型式可藉習用方 及有需要之添加爾生産。 口服用麵的製麵依藥型 量為0.01-99重董％ ,以0. 1 Α7 Β7 或在直腸内熔化以釋出活性物 等為典型。 式包含粉末、顆粒、錠、九、 此類蕖薄型式之製劑或翳蕖組 合物輿至少一項添加爾而製成 :蔗糖、乳糖、纖嫌素糖、甘 提蛇 （ a It i t ο 1 )、右旋耱酐 其衍生物、撖晶粒鑛維瓊脂、 幾丁質、果驪、西黄蓍樹腰、 物、膠原及其衍生物、酪蛋白 合物及甘油脂。此類蕖酬型式 添加_例如鈍性稀釋爾、濶滑 :對羥基苯甲酸酯類、山梨酸 、α-生育酚、半胱胺酸等、 (c r 〇 s c a r e 1 1 〇 s e )]、粘结 拥劑、級衡_、增甜劃、讕味 以腸包衣。經口服用之液讎蕖 耱漿、_剛、懸浮液、溶液等 稀釋Μ如：水及（若霈要時） 酸、T*een80)此等經口服用 法如：混合活性物質輿稀釋_ 式而定，一般含有活性物質之 -90重量％較佳，通常為0.5- Γ 裝 訂-(請先閱讀背面之注意事項展填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 37 (修正頁） 37828 Μ 401 ^ fH_B7__ 五、發日I説明（38 ) 50重量％ 就任何特定之臨床病例或病人使用之劑量而言，依年 齡、體重、一般狀況、性別、飲食、服藥時間、給藥方法 、預期排泄速率、治療方法（與其他藥物并用）及當時疾 病之嚴重性等其他因子考慮之。 包括本發明化合物（I )、 （ I a )、 （ I b )、 （ I Μ及 (I ”）之血三酸甘油脂過高症之治療組成物具低毒性，因 而可安全使用。雖然每天劑量依病人狀況、體重、活性化 合物種類、給藥途徑等而定，但治療約60公斤重成人之血 脂肪過高症建議每曰劑量之活性成份以口服給藥時約1-500毫克，以約10-200毫克較佳；非口服給藥為：約0.1-100毫克，以約0.5-50毫克較佳，而約1-20毫克更佳。在 上述劑量範圍使用不會有毒性。 下列實例進一步詳細説明本發明，但不應用以限制本 發明範畴。 下列實例所使用之化合物：（3 R , 5 S ) - 7 -氣-5 - ( 2 , 3 -二甲(J)苯基）-1-新戊基-2 -酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4, 1- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 苯并垮吖庚因-3-乙酸（在下之中記作化合物A')，其鈉 塩（在下文中記作化合物A) , (3R, 5S) -7 -氛-5- (2, 4 -二甲氣苯基）-1-新戊基-2-酮-1， 2, 3, 5 -四氫-4， 1-苯 并枵吖庚因-3-乙酸（化合物B’），其鈉塩（化合物B), (3R, 5S) -7 -氣-5- (2 -氣苯基）-1-新戊基2, 3, 5 -四氫-4， 1-苯并垮吖庚因-3-乙酸（化合物C’），其 納塩（化合物C) ， （3R， 5S) -7 -氣(4 -乙氣-2-甲氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 38 4〇ί3〇ι at __Β7_ 五、發明説明（3 9 ) 苯基）-1-新戊基-2-酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4, 1-苯并鸣（1 丫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 庚因-3 -乙酸（化合物D’）及其納塩（化合物D),係依上 述EPA 567026及W0 95/21834所述之方法製備。如：化合 物A像依W0 95/21834所述實例2由EPA 567026之化合物12 獲得其光活性異構物，再依W0 9 5 /2 1 8 3 4實例5轉變成其銷 塩而得，化合物12則係由EPA 567026實例72之化合物11依 實例7 4水解而得者。 其他化合物A，， B, B，，C, C·, D及D’以相同方式獲 得。 〈實例〉 配方奮例 依照本發明，藉由下列例舉之程序使用化合物 (Ia)、 （lb)、 （I，）或（I”）可製出治療血脂肪過高症之 各種藥劑型式。 1 .膠囊： (1) (3R, 5S) -7-氛-5- (2, 3-二甲氧苯基）-卜新 戊基-2 -酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4, 1-苯并垮吖庚因 經濟部中央榡準局員工消費合作、社印製 -3 -乙酸鈉（化合物A) 10毫克 (2 )乳糖 9 0毫克 (3 )徹晶粒缕維素 70¾¾ (4 )硬脂酸鎂 1 0毫克 每個膠囊1 8 0毫克 將（1)、 （2)、 （3)及1/2之（4)摻合並造粒，加入所餘 之（4)至此顆粒物中，並將全部的混合物填充至明膠膠囊 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401 301，a'i!L| 86. ]〇 1 Β ·?Ι TLl A7 B7 五、發明説明（40) 鞘 0 2 .錠 (1) (3R. 5S) -7- 氯 -5-(2, 3-二甲 氣 苯基） -1 -新 戊基-2-類 -1 , 2. 3 , 5-四 氫-4， 1 - 苯并垮 吖 庚因 -3-乙酸納 (化 合 物A) 10 毫克 (2)乳糖 35 毫克 (3)玉米澱粉 150 毫克 (4 )徽晶粒纖維表素 30 毫克 (5 )磺臌酸鎂 5 毫克 毎錠230 毫克 將（1)、 （2)、 (3)、 2/3之（4)、 1/2之 (5)摻合並造粒 0 加 入所餘之（4)及（5) 至 此頼粒物 中，並 将 所有混 合 物S 製 成 錠。 3 .注射液 (1) (3R, 5S) -7- 氰 -5-(2, 3-二甲 fi 苯基） -1 -新 戊基-2-酮 -1 , 2 , 3 , 5-四 氫-4， 1 - 苯并垮 吖 庚因 -3-乙酸納 (化 合 物A) 10 毫克 (2)肌酵 100 毫克 (3)苯甲酵 20 毫克 每安瓿130 毫克 将（1)、 （2)及 (3)溶入供注射用之蒸«水中使成2 B 1之 溶 液 ，將此溶液填 充於 安 瓿中。全 部程序 無 豔進行 0 4 .謬囊 (1) (3R, 5S) -1 - 氯 -5-(2, 4-二甲 氣 苯基） -1 -新 (請先閲讀背面之注意事項再，填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 (修正頁） 37 828 401301 A7 B7 五、發明説明（41 ) 戊基-2-酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4, 1-苯并η等吖庚因 -3 -乙酸鈉（化合物Β ) 1 0毫克 (2 )乳糖 9 0毫克 (3 )徹晶粒纖維素 7 0毫克 (4 )硬脂酸鎂 1 0毫克 每値膠囊180毫克 將（1)、 （2)、 （3)及1/2之（4)摻合、造粒，加人所餘 之（4)至此顆粒物中，將所有的混合物填充至明膠膠囊鞘 Ο 5 ·錠 (1) (3R，5S) -7-氣-5- (2, 4-二甲氣苯基）-卜新戊 基-2 -酮-1, 2， 3, 5 -四氫-4，苯并垮吖庚因 -3 -乙酸鈉（化合物B) 10毫克 (2 )乳糖 3 5毫克 (3)玉米澱粉 150毫克 (4 )撤晶粒纖維素 3 0毫克 (5 )硬脂酸鎂 5毫克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 每錠2 3 0毫克 將（1)、 （2)、 （3)、2/3之（4)、 1/2之（5)摻合、造粒 。加入所餘之（4)及（5)至此顆粒物中，所有混合物壓製成 錠。 6 .注射液 (1) (3R, 5S) -7-氣-5- (2, 4,-二甲氣苯基）-1-新 戊基-2-酮-1， 2, 3, 5 -四氫-4, ；!-苯并呜吖庚因 41 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 401301 A7 B7 五、發明説明（42 ) -3 -乙酸鈉（化合物B) 10毫克 (2)肌醇 100毫克 (3 )苯甲醇 2 0毫克 每安瓿130毫克 將（1)、 （2)及（3)溶入供注射用之蒸餾水中使成2ml之 溶液，將此溶液镇充於安瓿中。全部程序無菌進行。 7 . _囊 (1) (3R, 5S) -7-氣-5- (4-乙氣-2-甲氣基苯）-1- 新戊基-2酮-1, 2, 3, 5-四氫-4,卜苯并垮吖庚 10毫克 90毫克 70毫克 10毫克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 因-3 -乙酸鈉（化合物D ) (2 )乳糖 (3 )撤晶粒缕維素 (4 )硬脂酸鎂 每値膠囊180毫克 將（1)、 （2)、 （3)及1/2之（4)摻合並造粒，加入所餘 之（4)至此顆粒物中，將所有混合物填充至明膠膠囊鞘。 8 .錠 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1) (3R, 5S) -7-氛-5- (4-乙氧-2-甲氣苯基）-1- 新戊基-2-酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4, 1-苯并枵吖庚 因-3-乙酸鈉（化合物D) 10 毫 克 (2)乳糖 35 毫 克 (3 )玉米澱粉 150 毫 克 (4 )徹晶粒纖維素 30 毫 克 (5 )硬脂酸鎂 5 毫 克 42 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） 401301 A 7 B7 五、發明説明（43 ) 每錠2 3 0毫克 將（1)、 （2)、 （3)、2/3 之（4)、1/2 之（5)摻合並造粒 。加入所餘之（4)及（5)至此顆粒物中，所有混合物壓製成 錠。 9 .注射液 (1) (3R, 5S) -7-氣-5- (4-乙氣-2-甲氣苯基）-1- 新戊基-2-酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4, 1-苯并垮吖庚 10»毫克 因-3-乙酸鈉（化合物D) (2) 肌醇 (3) 苯甲醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 100毫克 20毫克 每安瓿130毫克 將（1)、 （2)、及（3)溶入供注射用之蒸餾水中使成 2ml之溶液，將此溶液填充於安瓿中。全部程序無菌進行 0 1 0 .膠囊 (1) (3R，5S) -7-氮-5- (2, 3-二甲氣苯基）_卜新戊 基-2-酮-1, 2, 3， 5 -四氫-4, 1-苯井垮吖庚因 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 10毫克 90毫克 70毫克 1 0毫克 -3 -乙酸（化合物A') (2)乳糖 (3 )徹晶粒纖維素 (4 )硬脂酸鎂 每値膠囊180毫克 將（1)、 （2)、 （3)及1/2之（4)摻合並造粒，加入所餘 之（4)至此顆粒物中，所有混合物填充至明膠膠囊鞘。 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 401301 A7 B7 五、發明説明（44 ) 1 1 .錠 (1 ) ( 3 R , 5 S ) - 7 -氣-5 - ( 2 , 3 -二甲氣苯基）-：1 -新戊 基-2 -酮-】，2, 3, 5 -四氫-4, 1-苯并垮吖庚因 -3-乙酸 (化合 物A ' ) 10 毫 克 (2)乳糖 35 毫 克 (3)玉米 澱粉 150 毫 克 (4)徹晶 粒潘 雒素 30 毫 克 (5 )硬脂 酸鎂 5 毫 克 每 錠230 毫 克 將（1 )、 (2)、 (3)、 2/3之 (4)、 1/ 2之（5)滲 合並造粒 加 入所餘之（4) 及（5) 至此 顆 粒物中， 所有 混合物壓製成 0 2 . 膠囊 (1) (3R ,5S )-7- 氣-5 - (2 , 4 -二甲氣 苯基）-卜新 戊-2 -酮- 1 , 2 , 3 , 5 - 四氫- 4 , 1-苯 并吖庚因 -3-乙酸 (化合 物B ’ ) 10 毫 克 (2)乳糖 90 毫 克 (3 )徹晶 粒谶 維素 70 毫 克 (4 )硬脂 酸鎂 10 毫 克 每個 膠 囊180 毫 克 將⑴、 (2)、 (3)及1/2之 (4)摻 合 及造粒， 加入所餘 (4)至此顆 粒物 中，將所有混合物 填 充至明 膠 膠囊鞘。 13 .錠 (1) (3R, 5S) -7-氣-5- (2, 4-二甲氣苯基）-卜新 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X25»7公釐） 401301 A7 B7 五、發明説明（45 ) 戊基-2-酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4, 1-笨并鸣吖庚因 -3 -乙酸（化合物B') 10毫克 (2 )乳糖 3 5毫克 (3)玉米澱粉 1 50毫克 (4 )撤晶粒繼維素 3 0毫克 (5 )硬脂酸鎂 5毫克 每錠2 30毫克 將（1)、 （2)、 （3)及 2/3 之（4)、1/2(5)摻合及造粒。 加入所餘之（4)及（5)至此顆粒物中.全體混合物壓製成錠。 1 4 .膠囊 (1) (3R, 5S) -7 -氛-5- (4 -乙氣-2 -甲氣苯基）-1- 新戊基-2-酮-1， 2, 3， 5 -四氫-4, 1-苯并枵吖庚 因-3 -乙酸（化合物D ’） 1 〇毫克 (2 )乳糖 9 0毫克 (3)撤晶粒缕維素 70毫克 (4 )硬脂酸鎂 1 0毫克 每個嘐囊180毫克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（1)、 （2)、 （3)及1/2之（4)摻合並造粒，加入所餘 之（4)至此顆粒物中，混合物全部填充至明膠膠囊鞘。 1 5 .錠 (1) (3R, 5S) -7 -氛-5- (4 -乙氧-2-甲氣苯基）-1- 新戊基-2-酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4,卜苯并HI吖庚 因-3-乙酸（化合物D) 10毫克 (2 )乳糖 3 5毫克 45 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 401301 , A7 B7 五、發明説明（46 ) (3)玉米澱粉 150毫克 (4 )徹晶粒纖維素 3 0毫克 (5 )硬脂酸鎂 5毫克 每錠2 3 0毫克 將（1)、 （2)、 （3)及2/3之（4)及1/2之（5)摻合使成顆 粒狀。加入所餘之（4)及（5)至此顆粒物中，全部之混合物 壓製成錠。 16 .錠 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依據下列配方，將175克之化合物A, 175克之D -甘露 醇、118.65克之玉米澱粉，及105克之克斯麥爾斯鈉（ croscarmellose sodium)以直立式造粒機（型號 PM-VG-10, Powrex)充分摻合，並與19.25克之經丙基纖維素水 溶液一起揉揑（揉揑條件：400rpm, ΙΟιηίη)。揉揑過之 白色組成物於流體化床乾燥機（型號FD-3S, Powrex)中， 在進氣溫度601下朝燥30分鐘，然後利用磨粉機（型號？_ 3， Showa Chemical Machinery Works)使其經直徑1.5毫 米之孔篩過篩。製得顆粒物添加31克克斯麥爾斯鈉及1.86 克之硬脂酸鎂庄525. 14克之該顆粒物中，整値組成物以攪 伴機（型號 T-15, Showa Chemical Machinery Works)摻 和5分鐘以得到壓製成型之粒。將1 8 0毫克之該顆粒以製錠 機（Correct 19K, Kikusui Seisakusho)使用直徑8.0毫 米之平角穿孔器在0.7公噸/平方公分之壓力下壓製出 2 . 3 5 0顆錠。 46 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） A7 B7 五、發明説明（47 ) 化 合 物 A 50 毫 克 D- 甘 露 醇 50 毫 克 玉 米 澱 粉 33 · 9 毫 克 克 斯 麥 爾 斯 鈉 40 毫 克 羥 丙 基 m 維 素 5 . 5 毫 克 硬 脂 酸 m 0 . 6 毫 克 全 部 每 錠 180. 0 毫 克 試 驗例 現 以 試 驗 例 說 明 本 發明 化 合物 (I )、 (I a ) 丨、 (I b)、 (] [')及（ I -) 之 生 物 活 性試 驗 1 (南 美 小 猿中 血 漿 脂質濃 度 降低 之 活 性 ) [方法] 將（3R % 5S ) -7 •氣- 5 - (2 , 3 - 二 甲氣 苯 基 )小新 ί I ....... I - - - - — ·1 --- 衣 I— - -- - - - - 111— -------- / : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 戊基-2-酮-1, 2, 3， 5 -四氫-4, 1-苯并枵吖庚因 -3 -乙酸鈉（化合物A) 將（3 R， 5 S ) - 7 -氛-5 - ( 2 , 4 -二甲氣苯基）-；1 -新 戊基-2-酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4，卜苯并D等吖庚因 -3 -乙酸鈉（化合物B)或 將（3R, 5S) -7-氣-5- (2-氣苯基）-1-新戊基-2-酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4, 1-苯并枵吖庚因-3-乙酸 鈉（化合物C)水溶液以胃管施用於雄性一般南美 小猿 （19-68個月大，購自日本EDM)四天。在未禁食情況 下.自股靜脈抽取血液，使用測定組具（和光純化工業公 司）以酵素方法測量血漿之總膽固醇、HDL (高密度脂蛋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 47 401301 A7 B7 五、發明説明（4 8 ) 白）-膽固醇、及三酸甘油脂之含量。非-HDL-膽固醇由總 膽固醇減去HDL -膽固醇之量計算之。 [結果]結果示於表1 表1 南美小猿血漿脂質降低之活性 試驗化合物 Test compound 化合物A Compound A 化合物Β Compound B 化合物C Compound C 劑量（毫克/公斤/天） 10 50 50 50 動物數目 6 5 3 3 總膽固醇 18 土肜 21 士 21 士 5车 3士 3 16* 非-HDL-瞻固醇 34士8右 53 士肜 25 土 11* 27±11* 三酸甘油酯 25 土 23* 59 士 16ί 64 土 10幸 44 土 17* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 預處理之基值：總膽固醇=1(59±29毫克/分升，非HDL-方膽固醇=98 士 19毫克/分升，三酸甘油脂=253±177毫 克/分升。表中之值表示較處理前基線減少之百分比，且 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 48 Α7 Β7 4 伞 130Ϊ正 摘尤 五、發明説明（49 ) 以平均土 SD示之。里號代表藉由學生配對t -試驗顯示輿基 值比較有明顯改變者。 藉由使用試驗化合物，使血槳總臛固酵、非-HDL-膽 固酵及三酸甘油脂濃度以黼量依賴性顯著降低。 [律斯塔（Vistar·) K胖大老竄中血槳脂肪降低 之活性] [方法]将（3R, 5S) -7-氰-5- (2, 3-二甲氣苯基）-1-新戊基-2-酮-1, 2, 3, 5 -四氳-4, 1-苯并丨等吖庚 因-3-乙酸«(下文中記作試驗化合栴）加至0.5 %甲基纖維素中，將此溶掖施用於雄性侓斯塔肥胖大老鼠 (30邇大；Ikeda, H., Shino. A.， Matsuo, T., Iwatsuka, H.，及 Suzuoki, Z.:耱尿病，30, 1045 ( 1981),施用期達二邂。在未禁食情況下自限眶靜脈檷抽 取血液，使用拥定組具（和老鈍化工業公司）以酵素方法 澜定血槳總膽固酵及HDL-膽固酵。非一 HDL-Nt固酵由餹膽 固酵減去HDL-膽固酵之曇升算之。使用澜定組具（

Iatron Labratories Inc.)以酵素方法测定三酸甘油臑 [结果]結果示於表2 nn m ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 mff 1·— n^v ^ J I 普 、\吞. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 49 (修正頁） 37828 A7 B7 五、發明説明（5 0 ) 表2 偉斯塔肥胖大老鼠中血漿脂質降低之活性

劑 量 (毫克/公斤/天） 控制組 Control 0 試驗化合物 Test. ComDound 10 30 動物數目 6 6 6 總膽固醇（毫克/分升） 186士15a 173士17ab 160士25b 非-HDL瞻固醇 (毫克/分升） 77.8士6.3& 70.8士11.6a 52.6±9.2b 三酸甘油脂（毫克/分升） 353±68a 295±49a 230±30b 各值為平均土 SD (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 表中同列之不同上標小字母表示以當肯氏（Duncan’s)多 重範圍測試時，試驗值與期望值之顯著差異（P<〇. 05)。 使用該試驗化合物，使血漿中總瞻固醇、非- HDL -臛 固醇及三酸甘油脂以劑量依賴性方式顯箸降低。 依本發明一般式（I )、 （ I a )、 （ I b )、 （ I ，）及（I ” ) 之化合物具降低血漿三酸甘油脂之活性，因此，其具有預 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 50 401301 A7 B7 五、發明説明（5】） 防或治療血脂肪過高症，例如哺乳動物（如：猴、小老鼠 、大老鼠、兔子、狗、貓、牛、豬、人）之血三酸甘油脂 值 價 的 症 高 過 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 401301 H3 附件三 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 第84109892號專利申請案 ρ-------r — = /*、，.-、 ;>、：一 申讅専利範圈修正本 + q #.,,12 iHm ^· (8 6年1 2月1 8日） 1. 一種血三酸甘油脂遇高症之治療組成物，包括式（I ’） 之化合物

   (式中，Ri示Ci-C6支《焼基，Xt-Y示羧基-(Ci-C6)烷 基，R2示經Ci-C4烷氣基或鹵素取代之苯基，R3示氫原 子及B環示可經鹵原子取代之苯環）或其藥理上可接受 之埴。 2. 如申請専利範園第1項之血三酸甘油脂過高症之治療 組成物，包括 （3R, 5S) -7-氯-5- (2, 3-二甲氣笨基 )-卜新戊基-2-酮-1, 2, 3, 5-四氬-4,卜苯并枵吖 庚因-3-乙酸或其藥理上可接受之塩。 3. 如申謫專利範園第1項之血三酸甘油脂遇高症之治療 組成物，包括 （3R, 5S) -7-氯-5- (2, 4-二甲氣苯基 )-1-新戊基-2 -謂-1，2，3，5 -四氫-4， 1-苯并1?虹 庚因-3-乙酸或其II理t:可接受之塩。 4. 如申諳專利範園第1項之血三酸甘油脂遇离症之治療 組成物，包括 （3R, 5S) -7-氯-5- (4-乙氣-2-甲氣苯 基）-1-新戊基-2 -酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4, 1-苯并垮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公釐) 401301 H3 附件三 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 第84109892號專利申請案 ρ-------r — = /*、，.-、 ;>、：一 申讅専利範圈修正本 + q #.,,12 iHm ^· (8 6年1 2月1 8日） 1. 一種血三酸甘油脂遇高症之治療組成物，包括式（I ’） 之化合物

   (式中，Ri示Ci-C6支《焼基，Xt-Y示羧基-(Ci-C6)烷 基，R2示經Ci-C4烷氣基或鹵素取代之苯基，R3示氫原 子及B環示可經鹵原子取代之苯環）或其藥理上可接受 之埴。 2. 如申請専利範園第1項之血三酸甘油脂過高症之治療 組成物，包括 （3R, 5S) -7-氯-5- (2, 3-二甲氣笨基 )-卜新戊基-2-酮-1, 2, 3, 5-四氬-4,卜苯并枵吖 庚因-3-乙酸或其藥理上可接受之塩。 3. 如申謫專利範園第1項之血三酸甘油脂遇高症之治療 組成物，包括 （3R, 5S) -7-氯-5- (2, 4-二甲氣苯基 )-1-新戊基-2 -謂-1，2，3，5 -四氫-4， 1-苯并1?虹 庚因-3-乙酸或其II理t:可接受之塩。 4. 如申諳專利範園第1項之血三酸甘油脂遇离症之治療 組成物，包括 （3R, 5S) -7-氯-5- (4-乙氣-2-甲氣苯 基）-1-新戊基-2 -酮-1, 2, 3, 5 -四氫-4, 1-苯并垮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公釐) 401301 _H3_ 吖庚因-3-乙酸或其藥理上可接受之塩。 5. 如申謫專利範圔第2、3或4項之血三酸甘油脂遇高症 之治療组成物，其中前述藥理上可接受之塩為納塩。 6. 如申請専利範圃第1項之血三酸甘油脂過高症之治療 組成物其偽用為血脂肪遇高症之預防或治療者。 7. 如申請專利範園第1項之血三酸甘油脂過高症之治療 組成物其係用為血三酸甘油脂過高症之預防或治療者 0 f 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公爱) 2