HUT73422A - Pharmaceutical composition of antihypertriglyceridemic activity containing benzoxazepine derivatives - Google Patents

Description

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ' H: - < - . ; ' · - V, _Λ . ..· .... . ' ' v-_; : '

Anti hi per triglicerid érni ás készítmény

A találmány tárgya hiperlipémia megelőzésére vagy kezelésére alkalmas antihipertrigliceridémiás (a plazma triglicerid koncentrációját csökkentő) készítmény.

A szérum (plazma) liplid szintjének abnormális emelkedése a hiperlipidémia vagy hiperlipémia. Mivel a szérum (plazma) lipid koleszterint (koleszterin-észtert vagy szabad koleszterint), foszfolipideket (például letitint és szfingomielint), triglicerideket (semleges zsírokat), szabad zsírsavakat és más szterolokat tartalmaz, a koleszterin és a triglicerid koncentráció emelkedése klinikai fontossággal bír (Common Disease Series 19, Hyperlipemia, kiadó: Haruo Nakamura, 1991. október 10., Nankodo).

A vér lipid koncentrációjának megfelelő szabályozása ezért élettani fontossággal bír ateroszklerotikus betegségek, így iskémiás szívbetegség vagy cerebrális infarktus megelőzése és kezelése szempontjából. Emellett feltételezik, hogy a hipertrigliceridémia összefüggésben van a hasnyálmirigy rendellenes működésével.

A vér koleszterin szintjét csökkentő hatóanyagként alkalmazhatók az epesavat megkötő és annak felszívódását gátló anyagok, így kolesztiramin és kolesztipol (US 4027009 82542-5372/SL számú irat), az acil koenzim A koleszterin acil-transzferázt (ACAT) gátló és a koleszterin intesztinális felszívódását szabályozó anyagok, így melinamid (FR 1476569 számú irat) és a koleszterin bioszintézisét gátló anyagok. Ez utóbbira példaként említhető a lovasztatin (US 4231938 számú irat), szinvasztatin (US 4444784 számú irat) és pravasztatin (US 4346227 számú irat), amelyek gátolják a 3-hidroxi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) reduktázt, és amelyek különleges klinikai fontossággak bírnak. A HMB-CoA reduktáz gátlása azonban nemcsak a koleszterin bioszintézisét gátolja, hanem más vitális faktorok, így az ubikinon-származékok, dolihol-származékok és heme A bioszintézisét is, ezért a mellékhatások veszélye túl nagy.

A vér triglicerid koncentrációját csökkentő hatóanyagként ismertek a fibrinsavval rokon vegyületek, így klofibrát (GB 860303 számú irat) és fenofibrát (DE 2250337 számú irat), de az ilyen vegyületek sztatin-vegyületekkel való kombinált adagolását hepatotoxicitás miatt nem javasolják.

A hiperlipémia hiperlipoproteinémia néven is ismert, és a lipoprotein típusától függően hat különböző típusba sorolják (WHO osztályozás).

Az I típus a kilomikron fokozott koncentrációjával jellemzett hiperkilomikronémia.

A Ha típus az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) megemelkedésével járó hiper-LDL-betegség (hiperkoleszterolémia).

A Ilb típus az LDL és nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL) megemelkedésével jellemzett hiperlipémia.

A III típus a béta-nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (béta-VLDL) jelenlétével jellemzett abnormális béta-lipoproteinémia.

A IV típus a VLDL megemelkedésével jellemzett endogén trigliceridémia.

Az V típus a VLDL és kilomikron koncentráció fokozódásával jellemzett vegyes hiperlipémia.

A találmány hiperlipémia megelőzésére vagy kezelésére alkalmazható antihipertrigliceridémiás készítményt ismertet, amely elsősorban új hatáson alapuló hatékonyságával tűnik ki.

Azt találtuk, hogy fúzionált ciklikus vegyületek egy csoportja kiváló plazma-triglicerid szint csökkentő hatással rendelkezik.

A találmány tárgya tehát (1) antihipertrigliceridémiás készítmény, amely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza, a képletben

Rí jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált szénhidrogén csoport,

R₂ és R₃ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, vagy adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport,

X' jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoportot tartalmazó szubsztituens, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált aminocsoport vagy adott esetben szubsztituált és adott esetben deprotonált hidrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoport,

A jelentése adott esetben szubsztituált benzolgyürü vagy adott esetben szubsztituált heterociklikus gyűrű,

J' jelentése 7- vagy 8-tagú és legfeljebb három heteroatomos heterociklikus gyűrű, amely az Rí, R₂, R3 és X' szubsztituenseken kívül további szubsztituenssel szubsztituálva lehet;

(2) (1) pont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aromás heterociklikus csoport;

(3) antihipertrigliceridémiás készítmény, amely (I') általános képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza, a képletben

Rí jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport,

R₂ és R₃ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, vagy adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport,

X1 jelentése közvetlen kötés vagy kétértékű atomos lánc,

Y jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált aminocsoport vagy adott esetben szubsztituált és adott esetben deprotonált hidrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoport,

B jelentése adott esetben szubsztituált benzolgyúrü;

(4) az (1), (2) vagy (3) pont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény hiperlipémia, elsősorban hipertrigliceridémia megelőzésére vagy kezelésére.

Az (I) és (I’) képletekben az Rí jelentésében említett, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport szénhidrogéncsoportja lehet alifás, aciklikus szénhidrogéncsoport, aliciklikus szénhidrogéncsoport és arilcsoport, előnyösen alifás, aciklikus szénhidrogéncsoport.

Az alifás, aciklikus szénhidrogéncsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú alifás szénhidrogéncsoport, így alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, előnyösen elágazó szénláncú alkilcsoport. Az alkilcsoport lehet 1-7 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butilcsoport, terc-butilcsoport, n-pentilcsoport, izopentilcsoport, neopentilcsoport, 1 -metil-propil-csoport, n-hexilcsoport, izohexilcsoport, 1,1 -dimetil-butil-csoport, 2,2-dimetil-butil-csoport, 3,3-dimetil-butil-csoport, 3,3-dimetil-propilcsoport, 2-etil-butil-csoport vagy n-heptilcsoport. Előnyös a 3-5 szénatomos alkilcsoport, így n-propilcsoport, izopropilcsoport, izobutilcsoport és neopentilcsoport, ezen belül elsősorban az izobutilcsoport és neopentilcsoport. Az alkenilcsoport lehet 2-6 szénatomos alkenilcsoport, így vinilcsoport, allilcsoport, izopropenilcsoport, 2-metil-allil-csoport, 1propenilcsoport, 2-metil-1 -propenil-csoport, 2-metil-2-propenil-csoport, 1-butenilcsoport, 2-butenilcsoport, 3-butenil• · · « · • · · · ·« « • ····· « · » * ·« ··«« csoport, 2-etil-1 -butenil-csoport, 2-metil-2-butenil-csoport, 3-metil-2-butenil-csoport, 1-pentenilcsoport, 2-penten i lesöpört, 3-pentenilcsoport, 4-pentenilcsoport, 4-metil-3-pentenilcsoport, 1-hexenilcsoport, 2-hexenilcsoport, 3-hexenilesöpört, 4-hexenilcsoport vagy 5-hexenilcsoport, ezen belül elönyösen vinilcsoport, allilcsoport, izopropenilcsoport, 2-metil-allil-csoport, 2-metil-1-propenil-csoport, 2-metil-2-propenil-csoport és 3-metil-2-butenil-csoport. Az alkinilcsoport lehet 2-6 szénatomos alkinilcsoport, így etinilcsoport, 1-propinilcsoport, 2-propinilcsoport, 1-butinilcsoport, 2-butinilcsoport, 3-butinilcsoport, 1-pentinilcsoport, 2-pentinilcsoport, 3-pentinilcsoport, 4-pentinilcsoport, 1-hexinilcsoport,

2- hexinilcsoport, 3-hexinilcsoport, 4-hexinilcsoport és 5-hexinilcsoport, ezen belül előnyösen etinilcsoport, 1 -propinilcsoport vagy 2-propinilcsoport.

Az aliciklikus szénhidrogéncsoport lehet telített vagy telítetlen aliciklikus szén hidrogén csoport, így cikloalki lesöpört, cikloalkenilcsoport vagy cikloalkadienilcsoport. A cikloalkilcsoport lehet 3-9 szénatomos cikloalkilcsoport, így ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, cikloheptilcsoport, ciklooktilcsoport vagy ciklon ο n i I c s ο p o rt, ezen belül előnyösen 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, így ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport. A cikloalkenilcsoport lehet 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, így 2-ciklopentén1-il-csoport, 3-ciklopentén-1-il-csoport, 2-ciklohexén-1 -ilcsoport, 3-ciklohexén-1-il-csoport, 1-ciklobutén-1-il-csoport és 1-ciklopentén-1-il-csoport. A cikloalkadienilcsoport lehet

3- 6 szénatomos cikloalkadienilcsoport, így 2,4-ciklopentadi- • « * · ·· ·· • · · · · ••«••a · • ····· · · » * · · « · ·« én-1-il-csoport, 2,4-ciklohexadién-1-il-csoport és 2,5-ciklohexadién-1-il-csoport.

Az arilcsoport lehet 6-16 szénatomos, monociklikus és fúzionált policiklikus aromás szénhidrogéncsoport, így fenilcsoport, naftilcsoport, antrilcsoport, fenantrilcsoport vagy acenaftilenilcsoport. Előnyös a 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenilcsoport, 1-naftilcsoport vagy 2-naftilcsoport.

Az Rí jelentésében megadott szubsztituált szénhidrogéncsoport szubsztituense lehet adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport, adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport, adott esetben szubsztituált aminocsoport, adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált tiolcsoport, halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, valamint oxocsoport. A szénhidrogéncsoport előnyösen egy 1-5, különösen előnyösen 1-3 fenti szubsztituenst hordoz a megfelelő pozíciókban. Az arilcsoport lehet 6-16 szénatomos arilcsoport, így fenilcsoport, naftilcsoport, antrilcsoport, fenantrilcsoport és acenaftilenilcsoport, előnyösen 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenilcsoport, 1-naftilcsoport vagy 2-naftilcsoport. Az arilcsoport szubsztituense lehet 1-3 szénatomos alkoxicsoport, például metoxicsoport, etoxicsoport és propoxicsoport, halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, valamint 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport, ahol az arilcsoport egy vagy kettő fent említett szubsztituenst hordoz. A cikloalkilcsoport lehet 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, így ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport és ciklo• « · « « 4» · « · · · · • ····· · « • ♦ ·· « · ·«

- 8 heptilcsoport. A cikloalkilcsoport szubsztituense típusában és számában hasonló az arilcsoportnál megadott szubsztituensekhez. A cikloalkenilcsoport lehet 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, így ciklopropenilcsoport, ciklobutenilcsoport, ciklopentenilcsoport és ciklohexenilcsoport. A cikloalkenilcsoport szubsztituense típusában és számában hasonló az arilcsoportnál megadott szubsztituensekhez. A heterociklikus csoport lehet adott esetben szubsztituált aromás heterociklikus csoport, és telítettt vagy telítetlen nem aromás heterociklikus csoport (heteroalifás csoport), amely legalább egy, előnyösen 1-4 heteroatomot tartalmaz, ami lehet oxigénatom, kénatom és/vagy nitrogénatom. Előnyös az aromás heterociklikus csoport. Az aromás heterociklikus csoport lehet 5-8-tagú aromás, monociklikus, heterociklikus csoport, így furilcsoport, tienilcsoport, pirrolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, imidazolilcsoport, pirazolilcsoport, 1,2,3-oxadiazolilcsoport,

1.2.4- oxadiazolilcsoport, 1,3,4-oxadiazolilcsoport, furazanilcsoport, 1,2,3-tiadiazolilcsoport, 1,2,4-tiadiazolilcsoport,

1.3.4- tiadiazolilcsoport, 1,2,3-triazolilcsoport, 1,2,4-triazolilcsoport, tetrazolilcsoport, piridilcsoport, piridazinilcsoport, pirimidinilcsoport, pirazinilcsoport és triazinilcsoport; valamint 2-3 5-8-tagú gyűrűből álló fúzionált aromás heterociklikus csoport, így benzofuranilcsoport, izobenzofuránilesöpört, benzo[b]tienilcsoport, indolilcsoport, izoindolilcsoport, 1 H-indazolilcsoport, benzimidazolilcsoport, benzoxazolilcsoport, 1,2-benzizoxazolilcsoport, benzotiazolilcsoport, 1,2benzizotiazolilcsoport, 1 H-benzo-triazolilcsoport, kinolilcsoport, izokinolilcsoport, cinnolinilcsoport, kinazolinilcsoport, • · · · · • · · · · • « · · · · · • «·«·· · ·

- 9 kinoxalinilcsoport, ftalazinilcsoport, naftiridinilcsoport, purinilcsoport, pteridinilcsoport, karbazolilcsoport, alfa-karbolinil-csoport, béta-karbolinil-csoport, gamma-karbolinil-csoport, akridinilcsoport, fenoxazinilcsoport, fenotiazin i lesöpört, fenazinilcsoport, fenoxatiinilcsoport, tiantrenilcsoport, fenant rí dini lesöpört, fenan tro I in i lesöpört, indolizi ni lesöpört, pirrolo[1,2-b]piridazinilcsoport, pirazolo[1,5-a]piridilcsoport, imidazo[1,2 - b] p i r i d i I es ο ρ o rt, imidazo[1,5 - a ] p i r i d i I es ο ρ o r t, imidazo[1,2-b]piridazinilcsoport, imidazo[1,2-a]pirimidinilcsoport, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridilcsoport és 1,2,4-triazolo[4,3bjpiridazinilcsoport. Előnyös az 5- vagy 6-tagú aromás monociklikus, heterociklikus csoport, így furilcsoport, tienilcsoport, indolilcsoport, izoindolilcsoport, pirazinilcsoport, piridilcsoport és pirimidinilcsoport. Nemaromás heterociklikus csoportra (heteroalifás csoportra) példaként említhető a 4-8tagú nemaromás heterociklikus csoport, így oxiranilcsoport, azetidinilcsoport, oxetanilcsoport, tietanilcsoport, pirrolidinilcsoport, tetrahidrofurilcsoport, tiolan i lesöpört, piperidilcsoport, tetrahidropiranilcsoport, morfolinilcsoport, tiomorfolinilcsoport és piperazinilcsoport. Az adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport 1-4 szubsztituenst, előnyösen 1 vagy 2 szubsztituenst hordoz, amely lehet például 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport.

Az adott esetben szubsztituált aminocsoport szubsztituense (így a mono- vagy diszubsztituált aminocsoport szubsztituense), az adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport szubsztituense, és adott esetben szubsztituált tiolcsoport szubsztituense lehet például rövidszénláncú, 1-3 szénato• ·· · · • · ·« ·· • · · ··· · • * · · · · « · • · ·· ··*·

- 10 mos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport. Ha az Rí jelentésében megadott adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport egy aliciklikus szénhidrogéncsoport vagy arilcsoport, akkor a szubsztituens lehet továbbá 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport.

Mint fent említettük, az Rí csoport szubsztituense lehet többek között oxocsoport, és ennek megfelelően Rí jelentése lehet karbonsavból származó acilcsoport, ami oxocsoporttal szubsztituált szénhidrogéncsoport. Az ilyen csoportokra példaként említhető az 1-6 szénatomos acilcsoport, így formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutirilcsoport, valerilcsoport, izovalerilcsoport, pivaloilcsoport, hexanoilcsoport, dimetil-acetil-csoport és trimetil-acetil-csoport. Az ilyen acilcsoport 1-5 szubsztituenst hordozhat bármely megfelelő pozícióban, amely előnyösen halogénatom, így fluor-, klór- és brómatom.

Az (I) és (I') általános képletben előforduló R₂ és R₃ jelentésébe eső adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport vonatkozásában hivatkozunk az Rí jelentésében ismertetett, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoportokra, amelyen belül előnyösek az alkilcsoport, arilcsoport és ezek szubsztituált származékai. Az R₂ és R₃ jelentésébe eső, adott esetben szubsztituált alkilcsoport lehet rövidszénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, npropilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butilcsoport, terc-butilcsoport, pentilesöpört, izopentilcsoport, neopentilcsoport, hexilcsoport és izohexilesöpört. Előnyös az 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, • «

- 11 etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport és terc-butilcsoport. Az alkilcsoport adott esetben 1-4 szubsztituenst hordoz, ami lehet halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- és jódatom, és rövidszénláncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport, így metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport és terc-butoxicsoport. Az R₂ és R₃ jelentésébe eső, adott esetben szubsztituált arilcsoport lehet monociklikus és fúzionált policiklikus aromás szénhidrogéncsoport, így fenilcsoport, naftilcsoport, antrilcsoport, fenantrilcsoport, acenaftilenilcsoport, ezen belül előnyösen fenilcsoport.

Az R₂ és R₃ jelentésébe eső, adott esetben szubsztituált arilcsoport szubsztituense lehet például halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- és jódatom, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport, adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport, nitrocsoport és cianocsoport, ahol a fenilcsoport általában 1-3, előnyösen 1-2 szubsztituenst hordoz, ahol a szubsztituens lehet azonos vagy különböző. A fent említett rövidszénláncú alkilcsoport lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butilesöpört és terc-butilcsoport, ezen belül előnyösen metilcsoport és etilcsoport. A rövidszénláncú alkoxicsoport lehet 1-4 szénatomos alkoxicsoport, így metoxicsoport, etoxicsoport, n-propoxiesoport, izopropoxiesoport, n-butoxiesoport, izobutoxiesoport, szek-butoxiesoport és terc-butoxicsoport, ezen belül előnyösen metoxicsoport és etoxicsoport. A rövidszénláncú alkilcsoport vagy a rövidszénláncú alkoxicsoport szub• · • · · 4' · • · · 4 4 4· • ····· · * * 4 44444»

- 12 sztituense lehet halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- és jódatom, és az alkilcsoport vagy alkoxicsoport 1-5 szubsztituenst hordozhat bármely pozícióban. Az adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport szubsztituense lehet rövidszénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport és terc-butilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, így ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport és ciklohexilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenilcsoport, 1naftilcsoport és 2-naftilcsoport, valamint 7-12 szénatomos aralkilcsoport, így benzilcsoport és fenetilcsoport. Ezek a szubsztituensek kötődhetnek szomszédos szénatomokhoz, és ilyenkor adott esetben (t) vagy (v) képletü gyűrűrendszert képeznek, ha az R₂ vagy R₃ jelentésébe eső arilcsoport fenilcsoport.

Az így kialakult gyűrúrendszer adott esetben 1-4 szubsztituenssel, így rövidszénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, etilcsoporttal, propilcsoporttal és izopropilcsoporttal szubsztituálva lehet.

Az R₂ és R₃ jelentésébe eső heterociklikus csoportok körébe tartozó aromás heterociklikus csoport lehet valamely, az Rí jelentésébe tartozó szénhidrogéncsoportnál megjelölt heterociklikus szubsztituens, előnyösen 5- vagy 6-tagú aromás monociklikus, heterociklikus csoport, így furilcsoport, tienilcsoport, indolilcsoport, izoindolilcsoport, pirazinilcsoport, piridilcsoport, pirimidilcsoport vagy imidazolilcsoport. A heterociklikus csoport adott esetben 1-4 szubsztituenst hordoz, amely lehet 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport.

··«·* · · ·· • · · · · • · · · ·« · * « ·· ·«··

- 13 Az R₂ és R₃ értelmezésében megadott csoportok közül előnyös az adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ezen belül elsősorban a halogénatommal, így klór- és brómatommal, rövidszén láncú 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy hasonló csoportokkal szubsztituált fenilcsoport. R₂ vagy R₃ különösen előnyös jelentése hidrogénatom.

Az (I) általános képletben található X' jelentésében megadott adott esetben észterezett karboxilcsoportot tartalmazó szubsztituens lehet adott esetben észterezett karboxilcsoport, vagy ilyen csoportot tartalmazó szubsztituens. Az adott esetben észterezett karboxilcsoport felöleli az Y jelentésében előforduló adott esetben észterezett karboxilcsoportra megadott csoportokat.

Az X' jelentésében előforduló adott esetben szubsztituált karbamoilcsoportot tartalmazó szubsztituens lehet adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport és ilyen csoportot tartalmazó szubsztituens. Az adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport felöleli az Y jelentésében előforduló adott esetben szubsztituált karbamoilcsoportra megadott csoportokat.

Az X' jelentésében előforduló adott esetben szubsztituált hidroxilcsoportot tartalmazó szubsztituens lehet adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport vagy ilyen csoportot tartalmazó szubsztituens. Az adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport felöleli az Y jelentésében előforduló adott esetben szubsztituált hidroxilcsoportra megadott csoportokat.

Az X' jelentésében előforduló adott esetben szubsztituált aminocsoportot tartalmazó szubsztituens lehet adott esetben szubsztituált aminocsoport és ilyen csoportot hordo···· « »« ·« • ♦ · · · » · · ♦ · · · • · · · · · ♦ · • ♦ *· ·♦·♦

- 14 zó szubsztituens. Az adott esetben szubsztituált aminocsoport felöleli az Y jelentésében szereplő adott esetben szubsztituált aminocsoportra megadott csoportokat.

Az X' jelentésébe eső adott esetben szubsztituált és adott esetben deprotonált hidrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoportot tartalmazó szubsztituens lehet adott esetben szubsztituált és adott esetben deprotonált hidrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoport vagy ilyen csoportot tartalmazó szubsztituens. Az adott esetben szubsztituált és adott esetben deprotonált hidrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoport felöleli az Y jelentésében előforduló adott esetben szubsztituált és adott esetben deprotonált hidrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoportra megadott csoportokat.

Ennek megfelelően X' jelentése lehet például (x) képletű csoport, ahol

X jelentése közvetlen kötés vagy kétértékű vagy háromértékü atomos lánc,

Y jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált aminocsoport vagy adott esetben szubsztituált és adott esetben deprotonált hidrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoport, a szaggatott vonal jelentése egyes kötés vagy kettős kötés.

Az (x) képletű csoportban előforduló X jelentésében említett kétértékű atomos lánc előnyösen olyan kétértékű lánc, amelynek egyenes láncú része előnyösen 1-7 atomot, külö« « · ···· ··« • « * • · ·« · φ « · · « · · • 4* ·

- 15 nősen előnyösen 1-4 atomot tartalmaz, és lehet egy oldallánc.

Példaként említhető az (y) általános képletű csoport, ahol m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, E jelentése közvetlen kötés, oxigénatom, kénatom, szulfoxidcsoport, szulfoncsoport, -N(R₅)-, -NHCO-, -CON(R₆)vagy -NHCONH- képletű csoport.

Ezen belül

R₄ és R_s jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált aralkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport,

R_s jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú aralkilcsoport vagy acilcsoport.

Az R₄ és R₆ jelentésében megadott adott esetben szubsztituált szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport lehet 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilesöpört, n-butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, npentilesöpört, izopentilcsoport, és neopentilcsoport. A rövidszénláncú alkilcsoport 1-4, előnyösen 1-2 szubsztituenst hordozhat. A rövidszénláncú alkilcsoport szubsztituense lehet aromás, heterociklikus csoport, így 5-6-tagú aromás, heterociklikus csoport, amely 1-4 heteroatomként nitrogénatomot, oxigénatomot, és/vagy kénatomot tartalmaz, így furilcsoport, tienilcsoport, indoIilesöpört, izoindolilcsoport, pirazi ni lesöpört, piridi lesöpört, pirim idi lesöpört és imidazolilcsoport; adott esetben szubsztituált aminocsoport, így a·· • ν·· · • · ♦ · · • · · ·«· · • ···· « · · ♦ « ····♦·

- 16 minocsoport, valamint mono- vagy diszubsztituált aminocsoport; adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált tiolcsoport, adott esetben észterezett karboxilcsoport és halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- és jódatom. Az aminocsoport szubsztituense, a hidroxilcsoport szubsztituense, vagy a tiolcsoport szubsztituense lehet 1-3 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így metilesöpört, etilcsoport és propilcsoport. Az adott esetben észterezett karboxilcsoport lehet 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-csoport, így metoxikarbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, propoxi-karbonilcsoport, fenoxi-karbonil-csoport és 1-naftoxi-karbonil-csoport, ezen belül előnyösen metoxi-karbonil-csoport, etoxikarbonil-csoport és propoxi-karbonil-csoport.

R₄ és R_s jelentésében előforduló, adott esetben szubsztituált aralkilcsoport lehet 7-15 szénatomos aralkilcsoport, így benzilcsoport, naftil-metil-csoport, fenil-propil-csoport és fenil-butil-csoport. Az aralkilcsoport 1-4, előnyösen 1-2 szubsztituenst hordozhat. Az aralkilcsoport szubsztituense lehet halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- és jódatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, így metoxiesoport, etoxiesoport és propoxiesoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, karboxilcsoport és szulfhidrilcsoport.

Az R₄ és R_e jelentésében előforduló, adott esetben szubsztituált fenilcsoport szubsztituense lehet halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- és jódatom, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, így metoxiesoport, etoxiesoport és propoxiesoport, valamint 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport.

·«·« · • «···« * » < * * · ·· ·4··

- 17 Az R₄ szubsztituens jelentése a különböző metilén egységeken változhat.

Az R₆ jelentésébe eső rövidszénláncú alkilcsoport és aralkilcsoport lehet 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport és terc-butilcsoport, valamint 7-15 szénatomos aralkilcsoport, így benzilcsoport, fenetilcsoport, fenil-propil-csoport, fenil-butil-csoport, és naftil-metil-csoport.

Az R₆ jelentésébe eső acilcsoport lehet 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkanoilcsoport, így formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutirilcsoport, valerilcsoport, izovalerilcsoport, pivaloilcsoport és hexanoilcsoport; 3-7 szénatomos rövidszénláncú alkenoilcsoport, így akriloilcsoport, metakriloilcsoport, krotonoilcsoport és izokrotonoilesöpört; 4-7 szénatomos cikloalkán-karbonil-csoport, így ciklopropán-karbonil-csoport, ciklobután-karbonil-csoport, ciklopentán-karbonil-csoport, és ciklohexán-karbonilcsoport; 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkán-szulfonil-csoport, így mezilcsoport, etán-szulfonil-csoport és propánszulfonil-csoport; 2-14 szénatomos aroilcsoport, így benzoilcsoport, p-toluoilcsoport, 1-naftoilcsoport és 2-naftoilcsoport; arilrészében 6-10 szénatomos és alkanoilrészében 2-4 szénatomos aril-alkanoil-csoport, így fenil-acetil-csoport, fenil-propionil-csoport, hidratropoilcsoport, és fenil-butirilcsoport; arilrészében 6-10 szénatomos és alkenoilrészében 3-5 szénatomos szénatomos aril-alkenoil-csoport, így cinnamoilcsoport és atropoilcsoport, valamint 6-10 szénatomos arén-szulfonil-csoport, így benzén-szulfonil-csoport vagy ptoluén-szulfonil-csoport.

*»* • · * ··· * • · * »· ·»4· ···· φ • « ♦ · · • J»·* «

- 18 X jelentése lehet továbbá kettős kötést tartalmazó szénlánc, vagy -L-CH(OH)- képletü csoport, ahol L jelentése közvetlen kötés vagy egyenes vagy elágazó szénláncú alkilénlánc. Az említett, kettős kötést tartalmazó szénlánc előnyösen olyan szénlánc, amelynek egyenes láncú része 1-7 szénatomot, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz, és előnyösen egy oldallánc. A szénláncon belül a kettős kötés előfordulhat az egyenes láncú részben, az elágazott láncban vagy mindkettőben, előnyösen az egyenes láncú részben található. A szénláncban előforduló kettős kötések száma tetszőleges, előnyös az 1-2 kettős kötés.

A kettős kötést tartalmazó szénláncra példaként említhető a metincsoport, viniléncsoport, propeniléncsoport, buteniléncsoport, butadieniléncsoport, metil-propenilén-csoport, etil-propenilén-csoport, propil-propenilén-csoport, metil-butenilén-csoport, etil-butenilén-csoport, propil-butenilén-csoport, metil-butadienilén-csoport, etil-butadieniléncsoport, propil-butadienilén-csoport, penteniléncsoport, hexeniléncsoport, hepteniléncsoport, pentadieniléncsoport, hexadieniléncsoport és heptadieniléncsoport, amelyen belül elönyös a metincsoport, viniléncsoport, propeniléncsoport, buteniléncsoport és butadieniléncsoport. Ha a szénlánc 3 értékű, akkor kettős kötés módjára kapcsolódik a J' gyűrű megfelelő szénatomjához.

Az L jelentésébe eső egyenes vagy elágazó szénláncú alkilénlánc lehet 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilénlánc. Példaként említhetők a kétértékű csoportok, így metiléncsoport, etiléncsoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport, pentametiléncsoport, hexametiléncso- 19 port, heptametiléncsoport, propiléncsoport, etil-metilén-csoport, etil-etilén-csoport, propil-etilén-csoport, butil-etiléncsoport, metil-tetrametilén-csoport és metil-trimetilén-csoport. Előnyös az 1-3 szénatomos alkilénlánc, így a metiléncsoport, etiléncsoport, trimetiléncsoport és propiléncsoport.

Az X értelmezésében megadott csoportok közül X' előnyös jelentése -Xi-Y- képletű csoport, ahol X_d jelentése közvetlen kötés vagy kétértékű atomos lánc, Y jelentése adott esetben . észterezett karboxilcsoport, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált aminocsport vagy adott esetben szubsztituált és adott esetben deprotonált hidrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoport.

Az Χϊ jelentésében megadott kétértékű atomos lánc lehet valamely X értelmezésében megadott kétértékű atomos lánc.

Az X vagy Χ_Ί jelentésében megadott kétértékű atomos lánc előnyösen egyenes vagy elágazó láncú alkilénlánc, amelynek egyenes láncú része 1-7 szénatomos, előnyösen 14 szénatomos. A kétértékű csoportként alkalmazható alkilénlánc lehet például metiléncsoport, etiléncsoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport, pentametiléncsoport, hexametiléncsoport, heptametiléncsoport, propiléncsoport, etil-metilén-csoport, etil-etilén-csoport, propil-etilén-csoport, butil-etilén-csoport, metil-tetrametilén-csoport és metil-trimetilén-csoport. Előnyös az 1-4 szénatomos alkilénlánc, így a metiléncsoport, etiléncsoport, trimetiléncsoport és propiléncsoport.

Az Y jelentésében megadott, adott esetben észterezett karboxilcsoport lehet 2-7 szénatomos rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport, így metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, propoxi-karbonil-csoport, izopropoxi-karbonilcsoport, butoxi-karbonil-csoport, terc-butoxi-karbon i l-csoport, szek-butoxi-karbonil-csoport, pentil-oxi-karbonil-csoport, izopentil-oxi-karbonil-csoport, és neopentil-oxi-karbonil-csoport; 7-14 szénatomos aril-oxi-karbonil-csoport, így fenoxi-karbonil-csoport és 1-naftoxi-karbonil-csoport, valamint 8-12 szénatomos aralkil-karbonil-csoport, így benziloxikarbonil-csoport. Előnyös a karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, és etoxi-karbonil-csoport.

Az Y jelentésében megadott adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport szubsztituense lehet adott esetben szub-

sztituált 1-6	szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így
meti lesöpört,	etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport,
buti lesöpört,	izobutilcsoport, szek-butilcsoport, terc-butil-

csoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, neopentilcsoport, hexilcsoport és izohexilcsoport; adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, így ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport és ciklohexilcsoport; adott esetben szubsztituált 6-14 szénatomos arilcsoport, így fenilcsoport, 1-naftilcsoport, és 2-naftilcsoport, valamint adott esetben szubsztituált 7-11 szénatomos aralkilcsoport, így benzilcsoport és fenetilcsoport. A karbamoilcsoport előnyösen egy vagy két azonos vagy különböző szubsztituenst hordoz. A fent említett rövidszénláncú alkilcsoport és cikloalkilcsoport szubsztituense lehet adott esetben 1-5 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal, így metilcsoporttal, etilcso• · ·

- 21 porttal, propilcsoporttal, izopropilcsoporttal, butilcsoporttal, terc-butilcsoporttal, pentilcsoporttal, izopentilcsoporttal és neopentilcsoporttal szubsztituált karboxilcsoport; 5- vagy 6tagú, 1-4 heteroatomot tartalmazó aromás heterociklikus csoport, így furilcsoport, tienilcsoport, indolilcsoport, izoindolilcsoport, pirazinilcsoport, piridilcsoport, pirimidilcsoport és imidazolilcsoport, valamint aminocsoport, hidroxilcsoport és fenilcsoport, ahol az előforduló 1-3 szubsztituens lehet azonos vagy különböző. A fenti arilcsoport és aralkilcsoport szubsztituense lehet halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- és jódatom, és adott esetben 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal, így metilcsoporttal, etilcsoporttal, propilcsoporttal, izopropilcsoporttal, butilcsoporttal és terc-butilcsoporttal észterezett karboxilcsoport. A karbamoilcsoport nitrogénatomján előforduló két szubsztituens a kapcsolódó nitrogénatommal együtt ciklikus aminocsoportot, 1-azetidinilcsoportot, 1-pirrolidinilcsoportot, piperidinocsoportot, morfolinocsoportot, tiomorfolinocsoportot és 1-piperazinilcsoportot képezhet.

Az Y jelentésében előforduló adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport szubsztituense lehet 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport és terc-butilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, így ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport és ciklohexilcsoport; adott esetben szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenilcsoport, 1-naftilcsoport és 2-naftilcsoport, valamint adott esetben szubsztituált 7-11 szénatomos aralkilcsoport, így benzilcsoport és fenetilcsoport. Az arilcsoport és az aralkil- 22 csoport szubsztituense lehet halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- és jódatom, és adott esetben 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal, így metilcsoporttal, etilcsoporttal, propilcsoporttal, izopropilcsoporttal, butilcsoporttal és tercbutilcsoporttal észterezett karboxilcsoport.

Az Y jelentésében előforduló adott esetben szubsztituált aminocsoport lehet monoszubsztituált és diszubsztituált aminocsoport. A szubsztituens lehet 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport és terc-butilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, így ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport és ciklohexilcsoport; adott esetben szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenilcsoport, 1-naftilcsoport és 2-naftilcsoport, valamint adott esetben szubsztituált 7-11 szénatomos aralkilcsoport, így benzilcsoport és fenetilcsoport. Az arilcsoport és az aralkilcsoport szubsztituense lehet 1-4, előnyösen 1 vagy 2 halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- és jódatom, valamint adott esetben 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal, így metilcsoporttal, etilcsoporttal, propilcsoporttal, izopropilcsoporttal, butilcsoporttal és terc-butilcsoporttal észterezett karboxilcsoport. Az aminocsoport nitrogénatomjához kapcsolódó két szubsztituens a nitrogénatommal együtt cikloaminocsoportot képezhet, amelyre példaként említhető az 1-azetidinilcsoport, 1-pirrolidinilcsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport és 1-piperazinilcsoport.

Az Y jelentésében előforduló, adott esetben szubsztituált és adott esetben deprotonált hidrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoport lehet 5-7-tagú, előnyösen 5-tagú mo• ·

- 23 nociklikus, heterociklikus csoport, amely legalább egy heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot vagy oxigénatomot, előnyösen nitrogénatomot tartalmaz, és amely adott esetben deprotonált hidrogénatomot, vagyis aktív protont tartalmaz. Példaként említhető a tetrazol-5-il-csoport és a (z) általános képletű csoport, ahol i jelentése oxigénatom vagy kénatom, j jelentése -CO-, -CS- vagy -S(O)₂- képletű csoport, előnyösen 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il-csoport, 2,5-dihidro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-il-csoport és 2,5dihidro-5-oxo-1,2,4-t i ad iazol-3-il-csoport.

A fent említett heterociklikus csoport adott esetben szubsztituált rövidszénláncú, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy acilcsoporttal védve lehet. Az adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport lehet adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, így etilcsoport, trifenil-metil-csoport, metoxi-metil-csoport, etoxi-metil-csoport, p-metoxi-benzil-csoport és p-nitrobenzil-csoport. Az acilcsoport lehet 2-5 szénatomos rövidszénláncú alkanoilcsoport és benzoilcsoport.

X* előnyös jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet adott esetben észterezett karboxilcsoport, adott esetben szubsztituált és adott esetben deprotonált hidrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoport és adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport.

- 24 Az (I) általános képletben előforduló A gyűrű jelentésében megadott heterociklikus gyűrű lehet valamely, az Rí jelentésében előforduló szubsztituált szénhidrogéncsoport szubsztituenseként említett heterociklikus csoport, előnyösen (e), (f) vagy (g) képletű csoport.

Az említett benzolgyúrú és heterociklikus gyűrű szubsztituense lehet halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- és jódatom; adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport és terc-butilcsoport; adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoport, így metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, és terc-butoxicsoport, valamint hidroxilcsoport, nitrocsoport és cianocsoport. Az A gyűrű 1-3, előnyösen 1 vagy 2 szubsztituenst hordoz. A szomszédos atomokon elhelyezkedő szubsztituensek gyűrűt képezhetnek. Az említett rövidszénláncú alkilcsoport és rövidszénláncú alkoxicsoport szubsztituense lehet halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- és jódatom, és ezek a csoportok 1-3 szubsztituenst hordoznak tetszőleges pozícióban. Az A gyűrű szubsztituense előnyösen metoxicsoport vagy klóratom, elsősorban klóratom.

Az (I') általános képletben előforduló B gyűrű jelentésében megadott adott esetben szubsztituált benzolgyűrű szubsztituense lehet halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- és jódatom; adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport és terc-butilcsoport; adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoport, így • »

- 25 metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport és terc-butoxicsoport, valamint hidroxilcsoport, nitrocsoport és cianocsoport. A B gyűrű 1-3, előnyösen 1 vagy 2 szubsztituenst hordoz. A szomszédos atomokhoz kapcsolódó szubsztituensek gyűrűt képezhetnek. Az említett rövidszénláncú alkilcsoport és rövidszénláncú alkoxicsoport szubsztituense lehet halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- és jódatom, és ezek a csoportok 1-3 szubsztituenst hordoznak tetszőleges pozícióban. A B gyűrű szubsztituense előnyösen metoxicsoport vagy klóratom, elsősorban klóratom.

Az (I) általános képletben előforduló J' jelentésében említett 7- vagy 8-tagú és legfeljebb 3 heteroatomot tartalmazó heterociklikus gyűrű lehet 7- vagy 8-tagú, telített vagy telítetlen heterociklikus gyűrű, amely legalább egy oxigénatomot, -S(O)_q- képletű csoportot (q értéke 0, 1 vagy 2) és nitrogénatomot tartalmaz. A gyűrűben előforduló heteroatomok száma azonban nem nagyobb, mint 3.

A J' gyűrű az R_1f R₂, R3 és X’ szubsztituenseken kívül adott esetben 1-2 további szubsztituenst tartalmaz bármely szubsztituálható pozícióban. A további szubsztituensek közül a J’ gyűrűben található nitrogénatomhoz kapcsolódó szubsztituens lehet alkilcsoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, n-pentilcsoport, izopentilcsoport és neopentilcsoport, valamint acilcsoport, például 1-4 szénatomos acilcsoport, így formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport és butiroilcsoport. Az említett alkilcsoport vagy acilcsoport a- 26 dott esetben halogénatommal, így fluor-, klór-, bróm- és jódatommal szubsztituálva lehet az 1-5 pozíciókban. A J' gyűrű szénatomjához kapcsolódó szubsztituens lehet oxocsoport, tioxocsoport, adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aminocsoport. A hidroxilcsoport és az aminocsoport szubsztituense lehet valamely, az Y jelentésében megadott hidroxil szubsztituens vagy amino szubsztituens.

A J’ gyűrű az R<, R₂, R₃ és X' szubsztituenseken kívül további szubsztituensként előnyösen oxocsoportot vagy tioxocsoportot hordoz megfelelő pozícióban.

A fúzionált A és J' gyűrű lehet például egy (h), (i), (j), (k), (I), (m), (n), (0), (p), (r) és (s) képletű gyúrűrendszer.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az (la) általános képletű vegyületek, a képletben Rí, R₂, R₃, X' és A jelentése a fenti,

J' jelentése 7-tagú heterociklikus csoport,

Z, jelentése -N(R₇)- képletű csoport, ahol

R₇ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy acilcsoport;

-S(O)_q- képletű csoport, ahol q értéke 0, 1 vagy 2;

-CH₂- képletű csoport vagy oxigénatom,

K jelentése szénatom vagy nitrogénatom,

G jelentése oxigénatom vagy kénatom.

Az (la) általános képlet értelmezésénél említett R₇ jelentésében megadott alkilcsoport lehet 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilil ........

- 27 csoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, n-pentilcsoport, izopentilcsoport és neopentilcsoport, amely adott esetben 15 szubsztituenssel, így halogénatommal, például fluor-, klórbróm- és jódatommal szubsztituálva lehet.

Az R₇ jelentésében megadott acilcsoport lehet 1-4 szénatomos acilcsoport, így formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport és butirilcsoport, amely adott esetben 1-5 szubsztituenssel, így halogénatommal, például fluor-, klór-, bróm- és jódatommal szubsztituálva lehet.

Az (la) általános képletben

Zi előnyös jelentése -S(O)_q- képletű csoport, ahol q értéke 0, 1 vagy 2, vagy oxigénatom.

K előnyös jelentése szénatom és

G előnyös jelentése oxigénatom.

Az (la) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az (Ib) általános képletű vegyületek, a képletben Rí, R2, R3, Xi, Y és A jelentése a fenti,

Z₂ jelentése -S(O)_q- képletű csoport, ahol q értéke 0, 1 vagy 2, vagy oxigénatom.

Az (I) általános képletű vegyületeken belül előnyösek továbbá az (I') általános képletű vegyületek.

Az (Γ) általános képletű vegyületeken belül különösen előnyösek az (Γ) általános képletű vegyületek, a képletben Rí és B jelentése a fenti,

Q jelentése hidrogénatom vagy fémion,

C jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport.

·«··« · · · · • · « · · • · · · · · · « ···· « ·

- 28 A képletben a 3- és 5-helyzetben található szubsztituensek a 7-tagú gyűrű síkja vonatkozásában transz-orientációjuak, és (R) jelentése R-konfiguráció.

Az (I) általános képletben a Q jelentésében említett fémion lehet nátriumion, káliumion, kalciumion és aluminiumion. Q előnyös jelentése nátriumion és káliumion.

A C jelentésében megadott fenilcsoport szubsztituense lehet valamely, az R₂ és R₃ jelentésében szereplő adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport szubsztituenseként említett arilcsoport szubsztituense.

Az (I), (la), (lb), (I') és (I) általános képletű vegyületek sójaként alkalmazhatók a farmakológiailag alkalmazható sók. Példaként említhetők a szervetlen savval, így hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval és foszforsavval, illetve szerves savval, így ecetsavval, borkősavval, citromsavval, fumársavval, maleinsavval, toluol-szulfonsavval és metán-szulfonsavval, valamint a fémekkel, így nátriummal, káliummal, kalciummal vagy alumíniummal, továbbá a bázisokkal, így trietilaminnal, guanidinnel, ammóniummal, hidrazinnal, kininnel és kinhoninnel képzett sók. Előnyösek a nátriumsók.

A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselőiként említhetők a következők: (3R,5S)-7-ciano-5-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 - neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzoxazepin-3-ecetsav; (3R,5S)-7-ciano-5,(2,4-dimetoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzoxazepin-3-ecetsav; (3R,5S)-7-ciano-5-(2,3-metilén-dioxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav;

• · · · · • · · · 4 · · ······«« ti · · ·· «...

- 29 (3R,5S)-7-ciano-5-(2,3-etilén-dioxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-ciano-5-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-ciano-5-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-be nzoxazepin-3-ecetav;

(3R,5S)-7-ciano-5-(2,3-metilén-dioxi-fenil)-1 -izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-ciano-5-(2,3-etilén-dioxi-fenil)-1 -izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzoxazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-ecetsav, (3R,5S)-7-klór-5-(2,4-dimetoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2,3-metilén-dioxi-fenil)-1 - neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2,3-etilén-dioxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 - izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2,4-dimetoxi-fenil)-1 - izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2,3-metilén-dioxi-fenil)-1-izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzoxazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2,3-etilén-dioxi-fenil)-1 - izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-ciano-5-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-ciano-5-(2,4-dimetoxi-f e n i I) -1 -neopentil-2-oxo• 4 « * «

-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-e cetsav; (3R,5S)-7-ciano-5-(2,3-metilén-dioxi-fenil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-ciano-5-(2,3-etilén-dioxi-fenil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav; (3R,5S)-7-ciano-5-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 - izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R, 5S)-7-ci a no-5-(2,4-di metoxi-fenil)-1 -izo bút il-2-οχο-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-ciano-5-(2,3-metilén-dioxi-fenil)-1 - izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzotiazepin-3-ecetsav; (3R,5S)-7-ciano-5-(2,3-etilén-dioxi-fenil)-1 - izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5. (2,3-dimetoxi-fenil)-1 - neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2,4-dimetoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2,3-metilén-dioxi-fenil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R, 5S)-7-klór-5-(2,3-etilén-di oxi-feni l)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R, 5S)-7-kló r-5-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -izob úti I-2-oxo -1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2,4-dimetoxi-fenil)-1 -izob úti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2,3-metilén-dioxi-fenil)-1 - izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2,3-etilén-dioxi-fenil)-1 -izob úti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzotiazepin-3-ecetsav;

• ·

- 31 (3R,5S)-7-ciano-5-(2-klór-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzoxazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-ciano-5-(2-klór-fenil)-1 - izobu ti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzoxazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2-klór-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzoxazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2-klór-fenil)-1 -izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-e cetsav;

(3R,5S)-7-ciano-5-(2-klór-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-ciano-5-(2-klór-fenil)-1 -izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2-klór-fenil)-1 - neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2-klór-fenil)-1 - izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidrő-4,1 - benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(4-etoxi-2-metoxi-fenil)-1 - neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -be nzoxazepin-3-ecetsav; (3R)-7-klór-5-(2-klór-fenil)-2,3-dihidro-1 -izobutil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2-klór-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -izobutil-2-oxo -1 H-1,4-benzodiazepin-3-ecetsav;

N-[(3R,5S)-7-klór-5-(2-klór-fenil)-1 - neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzotiazepin-3-acetil]-glicin;

(3R,5S)-7-klór-5-(2-klór-fenil)-3-dimetil-amino-karbonil-metil-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzotiazepin;

7-klór-5-(2-klór-fenil)-1 - izobutil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidr o-1 H-[1 ]-benzazepi η-3-e cetsav;

• «

9··

- 32 (3R,5S)-7-klór-5-(2-klór-fenil)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-tioxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2-klór-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -tieno[2,3-e]oxazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2-metoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -tieno[2,3-e]oxazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-1 - izobutil-5-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -tieno[2,3-e]oxazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(3-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav; (3R,5S)-7-klór-5-(3-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1 -izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav; (3R,5S)-7-klór-5-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1 -izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav; (3R,5S)-7-klór-5-(3-etoxi-2-metoxi-fenil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav; (3R,5S)-7-klór-5-(4-etoxi-2-metoxi-fenil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R, 5S)-7-klór-5-(3-etoxi-2-metoxi-fenil)-1 -izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -be nzo ti azepin-3-ecetsav;

(3R, 5S)-7-klór-5-(4-etoxi-2-metoxi-fenil)-1 -izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2-klór-3-metoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2-klór-4-metoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepi n-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2-klór-3-metoxi-fenil)-1 - izobutil-2-oxo- 33 ·*··* · · · · • · · · · ······ · • ····« · » • · ·· ··«.

-1, 2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav;

(3R, 5S)-7-kló r-5-(2-klór-4-metoxi-feni 1)-1 -izobutil-2-οχο-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazep in-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2-klór-3-hidroxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazep in-3-ecetsav;

(3R,5S)-7-klór-5-(2-klór-4-hidroxi-fenil)-1 - neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzotiazep in-3-ecetsav;

(3 R, 5S)-7-k ló r-5-(2-klór-3-hidroxi-fenil)-1 - izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzotiazep in-3-ecetsav; (3R,5S)-7-klór-5-(2-klór-4-hidroxi-fenil)-1 -izobutil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazep in-3-ecetsav, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sói.

Az (I), (la), (lb), (Γ) és (I) általános képletü vegyületek és ezek sói (a továbbiakban együttesen (I), (la), (lb), (I') és (I) általános képletü vegyületek) ismertek az EP 567026, WO 95/21834, EP 645377 és EP 645378 számú iratokból, és az ott leírt eljárásokkal előállíthatok.

A találmány szerint az (I), (la), (lb), (I¹) és (I) általános képletü vegyületek csökkentik a plazma triglicerid szintjét, emellett alacsony toxicitással rendelkeznek, ezért embereknél és emlős állatoknál (például egér, patkány, nyúl, kutya, macska, szarvasmarha és sertés) felhasználhatók a hiperlipémia, így hipertrigliceridémia megelőzésére és kezelésére. Emellett, ezek a vegyületek felhasználhatók vesebaj, így nefritisz és nefrózis, arterioszklerózis, iskémiás betegségek, miokardiális infarktus, angina pectoris, aneurizma, cerebrális arterioszklerózis, perifériás arterioszklerózis, trombózis, diabétesz (például inzulin rezisztens diabétesz), hasnyálmirigy betegségek, és perkután koronáriás artéria plasztika

- 34 (PTCA) után kialakuló resztenózis kezelésére és megelőzésére.

Mivel az (I), (la), (Ib), (Γ) és (Γ) általános képletű vegyületek csökkentik a plazma triglicerid szintjét, előnyösen alkalmazhatók fokozott triglicerid koncentrációval járó hiperlipémia, így hipertrigliceridémia kezelésére és megelőzésére.

Az (I) általános képletű vegyületek csökkentik a plazma triglicerid szintjét. Biológiai tulajdonságaik alapján az (I) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók hiperlipémia, elsősorban hipertrigliceridémia, hiperlipoproteinémia, és hiperkoleszterolémia, ezekkel társult ateroszklerótikus vaszkuláris betegségek és szekunder betegségek, így koronáriás szívbetegség cerebrális iskémia, időszakos járási zavarok és üszkösödés kezelésére és megelőzésére.

A fenti betegségek kezelése során az (I) általános képletü vegyületek alkalmazhatók önmagukban vagy más hatóanyagokkal, így a plazma lipidszintjét vagy koleszterinszintjét csökkentő vegyületekkel kombinálva. Ezekben az esetekben az (I) általános képletű vegyületet előnyösen orális dózis formában, vagy szükség esetén rektálisan szuppozitórium formájában adagoljuk. A kombinációs terápiában alkalmazható további hatóanyagokra példaként megemlíthetők a fibrátok (így klofibrátok, bezafibrátok, gémfibrózil), a nikotinsav és származékai (így acipimox és probukol, stb.);

epesavat megkötő gyanták (így kolesztiramin és kolesztipol);

• · · · · · · • «···· · · <1

- 35 koleszterin felszívódását gátló anyagok (így szitoszterolok és neomicin);

koleszterin bioszintézisét gátló anyagok (így HMG-CoA reduktáz inhibitor, például lovasztatin, szimvasztatin és pravasztatin);

szqualén-epoxidáz inhibitorok (így NB-598 és analógjai).

A kombinációs terápiában alkalmazható hatóanyagokra további példaként említhető a 2,3-epoxi-szqualén-lanoszterol-cikláz, így dekalin-származékok, azadekalin-származékok, és indán-származékok.

Emellett, az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a hiperhilomikronémiával összefüggő betegségek, így akut hasnyálmirigy gyulladás kezelésére. A hasnyálmirigy gyulladás patogén folyamatát illetően egyesek szerint a hilomikron mikroembóliát okoz a hasnyálmirigy kapilláris edényeiben, míg mások szerint hiperhilomikronémia esetében a plazma trigliceridjeit lebontja a hasnyálmirigy lipáz és ennek következtében a fokozott szabad zsírsav koncentráció erős helyi ingerlést okoz. Az (I) általános képletű vegyületek a plazma triglicerid szintjét csökkentő hatásuk alapján felhasználhatók a hasnyálmirigy gyulladás kezelésére önmagukban vagy ismert terápiás szerekkel kombinálva. A fenti betegség kezeléséhez az (I) általános képletű vegyület adagolható orálisan vagy topikusan önmagában vagy ismert hatóanyagokkal kombinálva. Az ilyen kombinált antienzim terápiában a következő enzim inhibitorok alkalmazhatók:

aprotinin (például Trasylol) gabexát-meailát (például FOY) ·· «♦ * ·· ·· • « » * · • · · · · · · • «···· · · • · ·· ··♦· il

- 36 nafamosztát-mezilát (például Futhan) citikolin (például Nicholin) és urinasztatin (például Miraclid).

A fájdalom csökkentése céljából alkalmazhatók továbbá antioholinerg hatóanyagok, nem-narkótikus analgetikumok és narkotikumok.

Az (I) általános képletű vegyületek további érdekes indikációja a szekunder hiperlipémia. Ez az állapot diabéteszből, csökkent pajzsmirigy működésből, nefrótikus tünetegyüttesből, krónikus veseelégtelenségből áll. Ezek a betegségek gyakran hiperlipémiával járnak, és a hiperlipémia viszont súlyosbítja a betegséget, és így veszélyes ciklus alakul ki. A plazma lipid szintjét csökkentő hatékonysága miatt az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók az ilyen betegségek kialakulásának kezelésére és megelőzésére. Ebből a célból az (I) általános képletű vegyületeket önmagában vagy a következő hatóanyagokkal kombinálva adagoljuk:

Antidiabetikus hatóanyagok, így epalrentát (például Kinedak), félszintetikus humán inzulin (például Penfill), rekombináns humán inzulin (például Humulin), gliburid (például Euglukon), gliklazid (például Glimicron), glibenklamid (például Daonil), xilometazolin (például Novorin), inzulin cink szuszpenzió (Monotard), inzulin analógok (például Basen (Takeda)), akarbóz (például Glucobay), acetohexamid (például Dimelin), tolbutamid (például Rastinon), Bumilcon, 1-butil-3-metaniIiIkarbamid, gliklopiramid (például DeamelinS), inzulin injekció (például Iszilin) és hasonló anyagok;

Csökkent pajzsmirigy működés kezelésére alkalmas anyagok, így szárított pajzsmirigy (például Thyreoid), levoti• · · « · • * · · · • « · · · · · • ····· · « il .....*

- 37 roxin-nátrium (Thyradin-S), liotironin-nátrium (például Thyronin vagy Thyronamin);

Nefrótikus tünetegyüttes kezelésére alkalmas hatóanyag, így az elsősorban javasolt szteroid terápiához prednizolon (például Prednine), prednizolon-nátrium-szukcinát (például Prednine injekció), metil-prednizolon-nátrium-szukcinát (például Solumedrol), és béta-metaszon (például Rinderon);

Antikoaguláns terápiára alkalmas hatóanyagok, így dipiridamol (például Persantin), dilazep-dihidroklorid (például Comelian);

Krónikus veseelégtelenség kezelésére alkalmas anyagok, így diuretikumok, így furoszemid (például Lasix), bumetanid (például Lunetoron), azoszemid (például Diart), antihipertenziós hatóanyagok, így angiotensin converting enzyme inhibitorok, így delapril-hidroklorid, enalapril-maleát (például Renivace), kalcium-csatorna blokkolók, így manidipin és alfa-adrenerg antagonisták.

Az (I) általános képletű vegyületek egyik további alkalmazása a trombusz képződés gátlása. Mivel a plazma triglicerid koncentrációja pozitív korrelációban áll a véralvadásban résztvevő VII faktorral, és a w-3 zsírsavak felvétele csökkenti a TG koncentrációt és a koaguláció kiszűrést, általános feltételezés, hogy a hipertrigliceridémia stimulálja a trombusz képződést. Emellett, a hiperlipémiás betegektől származó VLDL jelentős mértékben fokozza a plazminogén aktivátor inhibitorok kiválasztását a vaszkuláris endotéliális sejtekből, feltételezhető, hogy a TG csökkenti a fibrinolitikus kapacitást. TG csökkentő hatásuk miatt az (I) általános

- 38 ···· * ···4 • * ·· R • · · ♦·»4 • «44444 R e · ···»*« képletű vegyületek felhasználhatók a trombózis megelőzésére és kezelésére. Ebből a célból az (I) általános képletű vegyületet önmagában vagy előnyösen az alábbi hatóanyagokkal kombinálva adagoljuk:

trombózis kezelésére és megelőzésére alkalmas hatóanyagok: antikoagulánsok, így heparin-nátrium, heparinkalcium és varfarin-kálium (például Warfarin);

trombolitikumok (például urokináz) és trombocita romboló hatóanyagok, így aszpirin, szulfin-pirazon (például Anturan), dipiridamol (például Persantin), tiklopidin-hidroklorid (például Panaldine) és cilosztazol (például Pletaal).

Az (I), (la), (lb), (Γ) és (I) általános képletű vegyületek és ezek sói adagolhatok orálisan vagy nem-orálisan, például injekció, infúzió vagy inhaláció formájában, rektálisan vagy lokálisan. Alkalmazhatók önmagukban vagy gyógyszerkészítmény vagy dózisforma formájában (például por, granulátum, tabletta, pirula, kapszula, injekció, szirup, emulzió, elixir, szuszpenzió és oldat), ahol a készítményt és dózisformát legalább egy találmány szerinti vegyület alkalmazásával állítjuk elő adott esetben gyógyszerészetben alkalmazható hordozóanyag, segédanyag, tartósítószer, kötőanyag és/vagy higítóanyag segítségével.

A gyógyszerkészítmények a gyógyszerészetben szokásos módon dózisformává alakíthatók. A dózisforma előállításához a hatóanyagot adalékanyaggal, így tartósítószerrel, higítóanyaggal és hordozóval keverjük. A leírás keretén belül a nem-orális kifejezés bármely szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális adagolást, infúziót, csep- 39 ···· · *· ·· • · · · ♦ • 99 ··· · • **·♦ · · * « φ ·· «·φ« pet és más adagolási módot jelenthet. Injektálható dózisforma, így steril vizes vagy olajos szuszpenzió előállításához a szokásos módon járunk el, amelynek során megfelelő diszperálószert, nedvesítőszert és szuszpendálószert használunk. Az injekciós célra szolgáló steril dózisforma lehet steril injektálható oldat vagy szuszpenzió nem-toxikus, parenterálisan alkalmazható higitóanyagban vagy oldószerben, például vizes oldat formájában. Hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazható víz, Ringer-féle oldat és izotóniás sóoldat. Az oldat vagy szuszpenzió hordozóanyagként alkalmazhatók továbbá steril, nem-illékony olajok. Ebből a célból bármely, nem-illékony olaj és zsírsav felhasználható, például természetes, szintetikus vagy fél-szintetikus zsír-olajok vagy zsírsavak és természetes, szintetikus és félszintetikus mono-, di- vagy trigliceridek.

A rektálisan alkalmazható szuppozitóriumok előállításához a hatóanyagot megfelelő, nem-irritáló hordozóanyagban vesszük fel, amely környezeti hőmérsékleten szilárd, de a bélben folyékony vagy a végbélben megolvad a hatóanyag felszabadítása érdekében. Példaként említhető a kakaóvaj és a polietilén-glikol.

Orális adagolásra alkalmas szilárd dózisforma például a por, granulátum, tabletta, pirula és kapszula, amit a szokásos módon állítunk elő. Ennek során a hatóanyagot legalább egy adalékanyaggal, így tartósítószerrel vagy hordozóanyaggal keverjük. Ezekre példaként említhető a szaccharóz, laktóz, cellulóz, mannitol (például D-mannitol), maliitól, dextrán, keményítő (például kukoricakeményítő) és származékai, mikrokristályos cellulóz agar, alginát, hitin, hitozán, pektin, • «

9999 «·· « * * · · • 99 ···· • »*·· · 99

9 99999·

- 40 tragakant gumi, gumiarábikum, zselatin és származékai, kollagén és származékai, kazein, albumin, szintetikus vagy félszintetikus polimerek és gliceridek. Az ilyen dózisforma további komponensként a szokásos adalékanyagokat tartalmazhatja, amelyekre példaként említhetők az inért higítóanyagok, csúsztatószerek, így magnézium-sztearát, tartósítószerek, így parabén és szorbinsav, antioxidánsok, így aszkorbinsav, alfa-tokoferol és cisztein, szétesést elősegítő szerek, így krosszkarmelloz-nátrium, kötőanyagok, így hidroxi-p ro p i I-ce 11 u I óz, vastagítószerek, pufferek, édesítőanyagok, ízesítőszerek, és illatosító anyagok. A tabletta és pirula bélben oldódó bevonattal látható el. Az orálisan adagolható folyékony dózisforma lehet emulzió, szirup, elixir, szuszpenzió, és oldat, amelyek a szokásos inért higítóanyagot, így vizet és kívánt esetben adalékanyagot, így glükózt, taurrokólsavat vagy Tween 80-at tartalmaznak. Ezeket az orális, folyékony dózisformákat a szokásos módon állítjuk elő, amelynek során például a hatóanyagot a higítószerrel és kívánt esetben adalékanyaggal keverjük.

A dózisformától függően az orálisan adagolható készítmény hatóanyagtartalma általában 0,01-99 tömeg%, előnyösen 0,1-90 tömeg%, küönösen előnyösen 0,5-50 tömeg%.

Az adott klinikai esetben vagy betegnél szükséges dózist a kezelt beteg életkora, testtömege, általános állapota, neme és diétája, valamint az adagolás módja és előírása (más hatóanyagokkal történő kombinálás), a várt kiürülési arány, a kezelt betegség súlyossága és más faktorok figyelembevételével állapítjuk meg.

«4*· • · * 99

9 9 9999

9999 9 99

9 999·99 il

- 41 Az (I), (la), (lb), (Γ) és (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó antihipertrigliceridémiás készítmény toxicitása alacsony, és ezért biztonsággal alkalmazható. A napi dózis függ a beteg állapotától és testtömegétől, az alkalmazott hatóanyagtól és az adagolás módjától, de az ajánlott napi dózis mintegy 60 kg felnőtt betegnél hiperlipémia kezelése során általában 1-500 mg, előnyösen 10-200 mg orális adagolásnál, és általában 0,1-100 mg, előnyösen 0,5-50 mg, különösen előnyösen 1-20 mg nem-orális adagolásnál. A fenti dózistartományban toxicitás nem várható.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

A példákban alkalmazott vegyületeket, a (3R,5S)-7-klór5-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro4,1-benzoxazepin-3-ecetsavat (A' vegyület) és nátriumsóját (A vegyület), a (3R,5S)-7-klór-5-(2,4-dimetoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -be nzoxazepin-3-ace tatot (B' vegyület) és nátriumsóját (B vegyület), a (3S,5S)-7-klór5-(2-klór-fenil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 benzoxazepin-3-ecetsavat (C' vegyület) és nátriumsóját (C vegyület), valamint a (3R,5S)-7-klór-5-(4-etoxi-2-metoxi-fen i I) -1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-

3-ecetsavat (D' vegyület) és nátriumsóját (D vegyület) az EP 567026 és WO 95/21834 számú iratokban leírt eljárással állítjuk elő. Igy például, az A vegyület elállításához a 12. vegyületből optikailag aktív izomert állítunk elő a WO 95/21834 számú irat 2. példája szerint, amit az EP 567026 számú irat 72. példájában leírt 11. képletű vegyület 74. példa szerinti hidrolízisével kapunk, amelynek során a nátrium- il

- 42 f ···· · · • · ·· ·· * · ···· sót a WO 95/21834 számú irat 5. példája szerint nyerjük ki. Az A', Β, B', C, C', D és D' vegyületeket hasonló módon állítjuk elő.

• · il

- 43 • · • ·.

• · «

KészítményelőálIitási példák

A hiperlipémia kezelésére különböző dózisformákat állítunk elő az (I), (la), (Ib), (I*) és (I) általános képletű vegyületek alkalmazásával az alábbi eljárások szerint:

1. Kapszula (1) nátrium-(3R,5S)-7-klór-5-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benz-

oxazepin-3-acetát (A vegyület)	10 mg
(2) laktóz	90 mg
(3) mikrokristályos cellulóz	70 mg
(4) magnézium-sztearát	10 mg
Kapszulánként összesen:	180 mg
Az (1), (2), (3) komponenseket	és a (4) komponens felét
összekeverjük, és granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk
a (4) komponens maradék részét,	és a keveréket zselatin
kapszulába töltjük.
2. Tabletta
(1) nátrium-(3R,5S)-7-klór-5-(2,3-
-dimetoxi-fenil)-1 - neopentil-2-
-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benz-
oxazepin-3-acetát (A vegyület)	10 mg
(2) laktóz	35 mg
(3) kukoricakeményítő	1 50 mg
(4) mikrokristályos cellulóz	30 mg
(5) magnézium-sztearát	5 mg

Tablettánként összesen:

230 mg

Az (1), (2), (3) komponenst, a (4) komponens kétharmad részét és az (5) komponens felét összekeverjük, és granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) és (5) komponens maradék részét, és a keveréket tablettává préseljük.

3. Injekció (1) nátrium-(3R,5S)-7-klór-5-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benz-

oxazepin-3-acetát (A vegyület)	1 0 mg
(2) inozitol	100 mg
(3) benzil-alkohol	20 mg
Ampullánként összesen:	130 mg
Az (1), (2) és (3) komponenst	injekciós célra alkalmas

desztillált vízben oldva 2 ml oldatot állítunk elő, és ezt ampullába töltjük. A folyamatot aszeptikus körülmények között végezzük.

4. Kapszula (1) nátrium-(3R,5S)-7-klór-5-(2,4-di metoxi-f enil)-1 - neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benz-

oxazepin-3-acetát (B vegyület)	10 mg
(2) laktóz	90 mg
(3) mikrokristályos cellulóz	70 mg
(4) magnézium-sztearát	10 mg
Kapszulánként összesen:	1 80 mg

• · il ......

- 45 Az (1), (2) és (3) komponenst és a (4) komponens felét összekeverjük, és granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) komponens maradék részét, és a keveréket zselatin kapszulába töltjük.

5. Tabletta (1) nátrium-(3R,5S)-7-klór-5-(2,4-dimetoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benz-

oxazepin-3-acetát (B vegyület)	10 mg
(2) laktóz	35 mg
(3) kukoricakeményítő	150 mg
(4) mikrokristályos cellulóz	30 mg
(5) magnézium-sztearát	5 mg
Tablettánként összesen:	230 mg

Az (1), (2), (3) komponenst, a (4) komponens kétharmad részét és az (5) komponens felét összekeverjük, és granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) és (5) komponens maradék részét, és a keveréket tablettává préseljük.

6. Injekció (1) nátrium-(3R,5S)-7-klór-5-(2,4-dimetoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benz-

oxazepin-3-acetát (B vegyület)	10 mg
(2) inozitol	100 mg
(3) benzil-alkohol	20 mg
Ampullánként összesen:	130 mg

» · *

- 46 Az (1), (2) és (3) komponenst injekciós célra alkalmas desztillált vízben oldva 2 ml oldatot állítunk elő, és ezt ampullába töltjük. A folyamatot aszeptikus körülmények között végezzük.

7. Kapszula (1) nátrium-(3R,5S)-7-klór-5-(4-etoxi-2-metoxi-fenil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetát

(D vegyület)	10 mg
(2) laktóz	90 mg
(3) mikrokristályos cellulóz	70 mg
(4) magnézium-sztearát	10 mg
Kapszulánként összesen:	180 mg
Az (1), (2) és (3) komponenst	és a (4) komponens felét

összekeverjük, és granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) komponens maradék részét, és a keveréket zselatin kapszulába töltjük.

8. Tabletta (1) nátrium-(3R,5S)-7-klór-5-(4-etoxi-2-metoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetát

(D vegyület)	10 mg
(2) laktóz	35 mg
(3) kukoricakeményítő	1 50 mg
(4) mikrokristályos cellulóz	30 mg

<1

(5) magnézium-sztearát	5 mg
Tablettánként összesen:	230 mg

Az (1), (2), (3) komponenst, a (4) komponens kétharmad részét és az (5) komponens felét összekeverjük, és granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) és (5) komponens maradék részét, és a keveréket tablettává préseljük.

9. Injekció (1) nátrium-(3R,5S)-7-klór-5-(4-etoxi-2-metoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetát

(D vegyület)	10 mg
(2) inozitol	100 mg
(3) benzil-alkohol	20 mg
Ampullánként összesen:	1 30 mg
Az (1), (2) és (3) komponenst	injekciós célra alkalmas

desztillált vízben oldva 2 ml oldatot állítunk elő, és ezt ampullába töltjük. A folyamatot aszeptikus körülmények között végezzük.

10. Kapszula (1) (3R,5S)-7-klór-5-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benz-

oxazepin-3-ecetsav (A' vegyület)	10 mg
(2) laktóz	90 mg
(3) mikrokristályos cellulóz	70 mg
(4) magnézium-sztearát	10 mg

- 48 Kapszulánként összesen:

180 mg

Az (1), (2) és (3) komponenst és a (4) komponens felét összekeverjük, és granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) komponens maradék részét, és a keveréket zselatin kapszulába töltjük.

11. Tabletta (1) (3R,5S)-7-klór-5-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benz-

oxazepin-3-ecetsav (A' vegyület)	10 mg
(2) laktóz	35 mg
(3) kukoricakeményítő	150 mg
(4) mikrokristályos cellulóz	30 mg
(5) magnézium-sztearát	5 mg
Tablettánként összesen:	230 mg

Az (1), (2), (3) komponenst, a (4) komponens kétharmad részét és az (5) komponens felét összekeverjük, és granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) és (5) komponens maradék részét, és a keveréket tablettává préseljük.

12. Kapszula (1) (3R,5S)-7-klór-5-(2,4-dimetoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benz-

oxazepin-3-ecetsav (B' vegyület)	10 mg
(2) laktóz	90 mg
(3) mikrokristályos cellulóz	70 mg
(4) magnézium-sztearát	1 0 mg

Kapszulánként összesen:

180 mg

Az (1), (2), (3) komponenseket és a (4) komponens felét összekeverjük, és granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) komponens maradék részét, és a keveréket zselatin kapszulába töltjük.

13. Tabletta (1) (3R,5S)-7-klór-5-(2,4-dimetoxi-fenil)-1 - neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benz-

oxazepin-3-ecetsav (B' vegyület)	1 0 mg
(2) laktóz	35 mg
(3) kukoricakeményítő	1 50 mg
(4) mikrokristályos cellulóz	30 mg
(5) magnézium-sztearát	5 mg
Tablettánként összesen:	230 mg

Az (1), (2), (3) komponenst, a (4) komponens kétharmad részét és az (5) komponens felét összekeverjük, és granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) és (5) komponens maradék részét, és a keveréket tablettává préseljük.

14. Kapszula (1) (3R,5S)-7-klór-5-(4-etoxi-2-metoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benz-

oxazepin-3-ecetsav (D1 vegyület)	1 0 mg
(2) laktóz	90 mg
(3) mikrokristályos cellulóz	70 mg
(4) magnézium-sztearát	1 0 mg

Ί

- 50 Kapszulánként összesen: 180 mg

Az (1), (2), (3) komponenseket és a (4) komponens felét összekeverjük, és granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) komponens maradék részét, és a keveréket zselatin kapszulába töltjük.

15. Tabletta (1) (3R,5S)-7-klór-5-(4-etoxi-2-metoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benz-

oxazepin-3-ecetsav (D vegyület)	10 mg
(2) laktóz	35 mg
(3) kukoricakeményítő	1 50 mg
(4) mikrokristályos cellulóz	30 mg
(5) magnézium-sztearát	5 mg
Tablettánként összesen:	230 mg

Az (1), (2), (3) komponenst, a (4) komponens kétharmad részét és az (5) komponens felét összekeverjük, és granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) és (5) komponens maradék részét, és a keveréket tablettává préseljük.

16. Tabletta

175 g A vegyület, 175 g D-mannitol, 118,65 g kukoricakeményítő és 105 g krosszkarmellóz nátrium keverékét függőleges granulátorban (PM-VG-10 modell, Powrex) alaposan összekeverjük, és 19,25 g hidroxi-propil-cellulóz vizes oldatával 10 percen keresztül 400 fordulat/perc sebesség mellett összegyúrjuk. A fehér keveréket fluidágyas szárítóban (FD3S modell, Powrex) 60 °C hőmérsékletű levegővel 30 percen keresztül szárítjuk, majd 1,5 mm-es szitán szűrjük egy malomban (P-3 modell, Showa Chemical Machinery Works). A kapott granulátum 525,14 g-os részletéhez 31 g krosszkarmellóz nátriumot és és 1,86 g magnézium-sztearátot adunk, és a keveréket (TM-15 modell, Showa Chemical Machinery Works) 5 percen keresztül kevertetjük, amelynek során préseléssel megolvasztott granulátumot kapunk. 180 mg granulátumot tablettázógépben (Correct 19K, Kikusu Seisakusho) 8,0 mm átmérőjű lapos tablettává préseljük 0,7 t/cm² nyomáson. így 2350 tablettát kapunk, amelynek összetétele:

A vegyület:

D-mannitol:

mg mg kukorica keményítő: krosszkarmellóz nátrium: hidroxi-propil-cellulóz: magnézium-sztearát: Összesen:

33,9 mg mg

5,5 mg

0,6 mg

180,0 mg tablettánként • «

- 52 Biológiai példák

Az (I), (la), (Ib), (I') és (I) általános képletű vegyületek biológiai hatékonyságát az alábbi vizsgálati példákban mutatjuk be.

1. vizsgálati példa (Plazmalipid koncentráció csökkentése fehér selyemmajomban)

Módszer:

Gyomorszondán keresztül nátrium-(3R,5S)-7-klór-5-(2,3dimetoxi-fenil)-1 - neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 benzoxazepin-3-acetát (A vegyület), nátrium-(3R,5S)-7-klór5-(2,4-dimetoxi-fenil)-1 - neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro4,1-benzoxazepin-3-acetát (B vegyület) vagy nátrium(3R,5S)-7-klór-5-(2-klór-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-acetát (C vegyület) vizes oldatát adagoljuk hím közönséges fehér selyemmajmoknak (19-68 hónapos kor, japán EDM) 4 napon keresztül. Megkötözés nélkül vért veszünk a combvénából, és a plazma ossz koleszterinszintjét, HDL(High-density lipoprotein)-koleszterinszintjét és triglicerid szintjét enzimatikusan mérjük megfelelő vizsgálati készlet (Wako Pure Chemical Industries) segítségével. A nem-HDL-koleszterinszintet úgy számoljuk ki, hogy a HDL-koleszterinszintet kivonjuk az ossz koleszterinszintből.

Eredmények:

A mérési eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.

1. táblázat

Vizsgált hatóanyag A vegyület B vegyület C vegyület

Dózis (mg/kg/nap)	10 50	50	50
Állatok száma	6 5	3	3
Össz koleszterinszint	18±9* 21+9*	21±5*	3±3
Nem-HDL-kolesz-
terinszint	34±8* 53±9*	25±11*	27±11
Triglicerid szint	25±13* 59±16*	64±10*	44±17

A kezelés előtti alapszint:

ossz koleszterinszint = 169±29 mg/dl nem-HDL-koleszterin = 98±19 mg/dl triglicerid = 253±177 mg/dl.

A megadott értékek csökkenést mutatnak a kezelés előtti alapszinthez képest, ahol az értékeket átlag ± standard deviációban fejezzük ki. *-gal jelöljük a szignifikáns változást (p < 0,05) az alapszinthez képest, amit Student-féle párosított t-teszttel határozunk meg.

A vizsgált hatóanyagok dózistól függő módon szignifikánsan csökkentik a plazma ossz koleszterinszintjét, nemHDL-koleszterinszintjét és triglicerid szintjét.

2. vizsgálati példa (Plazma lipid koncentrációt csökkentő hatás Wistar típusú zsíros patkányokon)

Módszer:

Gyomorszondával nátrium-(3R,5S)-7-klór-5-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzoxaze« · il

- 54 pin-3-acetát (továbbiakban vizsgált hatóanyag) 0,5 tömeg% metil-cellulózban felvett oldatát adagoljuk hím Wistar típusú zsíros patkányoknak (30 hetes kor, Ikeda H, Shino A., Matsuo T., Iwatsuka H. és Suzuoki Z.: Diabetes 30, 1045 (1981)) két héten keresztül. Megkötözés nélkül vérmintát veszünk a szemüregbeli venus plexus-ból, és a plazma ossz koleszterinszintjét és HDL-koleszterinszintjét enzimatikusan mérjük vizsgálati készlet (Wako Pure Chemical Industries) segítségével. A nem-HDL-koleszterinszintet úgy számoljuk ki, hogy a HDL-koleszterinszintet kivonjuk az ossz koleszterinszintböl. A triglicerid szintet enzimatikusan határozzuk meg megfelelő vizsgálati készlet (latron Laboratories Inc.) segítségével.

Eredmények:

A mérési eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.

2. táblázat

Dózis (mg/kg/nap)	Kontrol 0	Vizsgált hatóanyag
10	30
Az állatok száma	6	6	6
Ossz koleszterinszint
(mg/dl)	186±15*	173±17ab	160±25b
Nem-HDL-kol észté-
rinszint (mg/dl)	77,8±6,3a	70,8±11,6a	52,6±9,2b
Triglicerid szint
(mg/dl)	353±68a	295±49a	230±30b

- 55 • · · · · • · · · ·« · • ····· · · • · ·· ····

A megadott értékek átlag ± standard deviációt jelentenek. Az azonos sorokban megadott különböző kisbetűk szigfikáns eltérést (p < 0,05) jelentenek a megfelelő értékek között a Duncan-féle értékelés szerint.

A vizsgált hatóanyag dózistól függő módon szignifikánsan csökkenti a plazma ossz koleszterinszintjét, nem-HDLkoleszterinszintjét és triglicerid szintjét.

A találmány értelmében az (I), (la), (Ib), (Γ) és (I) általános képletű vegyületek hatékonyan csökkentik a plazma triglicerid szintjét, és ezért értékes gyógyszer hatóanyagok hiperlipémia, így hipertrigliceridémia megelőzésében és kezelésében embereknél és emlős állatoknál (például majom, egér, patkány, nyúl, kutya, macska, szarvasmarha és sertés).

Claims (31)

1. Antihipertrigliceridémiás készítmény, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza, a képletben

Rí jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport,

R₂ és R₃ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, vagy adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport,

X' jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoportot tartalmazó szubsztituens, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált aminocsoport vagy adott esetben szubsztituált és adott esetben deprotonált hidrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoport,

A jelentése adott esetben szubsztituált benzolgyűrű vagy adott esetben szubsztituált heterociklikus gyűrű,

J' jelentése 7- vagy 8-tagú és legalább három heteroatomot tartalmazó heterociklikus gyűrű, amely az Rí, R₂, R₃ és X* szubsztituensek mellett adott esetben további szubsztituenssel szubsztituálva lehet.

2. Az 1. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol

Rí jelentése alifás aciklikus szénhidrogéncsoport.

• · · · · · « • ····· · · il

3. A 2. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol az alifás aciklikus szénhidrogéncsoport egy elágazó szénláncú alkilcsoport.

4. Az 1. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol

R₂ vagy R₃ jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport.

5. Az 1. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol

X' jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport.

6. Az 1. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol

X' jelentése adott esetben szubsztituált és adott esetben deprotonált hidrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoporttal szubsztituált alkilcsoport.

7. A 6. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol a heterociklikus csoport (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoport.

8. Az 1. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol

X' jelentése adott esetben szubsztituált karbamoilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport.

- 58 • * · · • · · ··· · « «···· · · • Λ *· · il

9. Α 8. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol a karbamoilcsoport egy ciklikus amino-karbonil-csoport.

10. Az 5., 6. vagy 8. igénypont szerinti antihipertriglice- ridémiás készítmény, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport.

11. Az 1. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol az A gyűrű szerinti heterociklikus gyűrű (e), (f) vagy (g) képletú csoport.

12. Az 1. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol a

J' gyűrű további szubsztituense oxocsoport vagy tioxocsoport.

13. Az 1. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol a fúzionált A és J' gyűrű együtt (h), (i), (j), (k), (I), (m), (n), (o), (p), (r) vagy (s) képletű gyúrúrendszert képez.

14. Az 1. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aromás heterociklikus csoport.

*··· · • · · * • « « · · ·····« · • «·«·· · · • · · · · · ·<» t

15. Antihipertrigliceridémiás készítmény, azzal jellemezve, hogy (Γ) általános képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza, a képletben

Rí jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport,

R₂ és R₃ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, vagy adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport,

Xi jelentése közvetlen kötés vagy kétértékű atomos lánc,

Y jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált aminocsoport vagy adott esetben szubsztituált és deprotonált hidrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoport,

B jelentése adott esetben szubsztituált benzolgyűrű.

16. A 15. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol

Rí jelentése alifás aciklikus szénhidrogéncsoport.

17. A 16. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol az alifás aciklikus szénhidrogéncsoport egy elágazó szénláncú alkilcsoport.

18. A 15. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol ·· « • « ·· ·· • « « « · « · » ··< <

• »···· · · • · ·* «·«· il

- 60 R₂ vagy R₃ jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport.

19. A 15. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol

Xi jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilénlánc.

20. A 19. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol az alkilénlánc egy 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkilénlánc.

21. A 15. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol

Y jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport.

22. A 15. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol

Y jelentése adott esetben szubsztituált és adott esetben deprotonált hidrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoport.

23. A 22. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol a heterociklikus csoport (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoport.

24. Az 1. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, azzal jellemezve, hogy (3R,5S)-7-klór-5-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benz*·4· , ··«· ♦ ·· • · « < · · ··♦ • · · · · · · • « ··

- 61 oxazepin-3-ecetsavat vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza.

25. Az 1. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, azzal jellemezve, hogy (3R,5S)-7-klór-5-(2,4-dimetoxi-fenil)-1 -ne opentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzoxazepin-3-ecetsavat vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza.

26. Az 1. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, azzal jellemezve, hogy (3R,5S)-7-klór-5-(4-etoxi-

2-metoxi-fenil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1benzoxazepin-3-ecetsavat vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza.

27. A 24., 25. vagy 26. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény, ahol a farmakológiailag alkalmazható só nátriumsó.

28. Az 1. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény hiperlipémia megelőzésére vagy kezelésére.

29. Az 1. igénypont szerinti antihipertrigliceridémiás készítmény hipertrigliceridémia megelőzésére vagy kezelésére.

30. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy farmakológiailag alkalmazható sójának alkalmazása hipertrigliceridémia ···· 9 • · « ♦ · • · · ··· · • ···* 4 · · e · ·· ····

- 62 megelőzésére vagy kezelésére alkalmas antihipertrigliceridémiás készítmény előállítására, a képletben

Rí jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport,

R₂ és R₃ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, vagy adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport,

X’ jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoportot tartalmazó szubsztituens, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált aminocsoport vagy adott esetben szubsztituált és adott esetben deprotonált hidrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoport,

A jelentése adott esetben szubsztituált benzolgyűrű vagy adott esetben szubsztituált heterociklikus gyűrű,

J' jelentése 7- vagy 8-tagú és legfeljebb három heteroatomot tartalmazó heterociklikus gyűrű, amely az Rí, R₂, R3 és X’ szubsztituenseken kívül adott esetben további szubsztituenssel szubsztituálva lehet.

31. Eljárás antihipertrigliceridémiás készítmény előállítására, amely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza, a képletben

Rí jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport,

R₂ és R₃ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, vagy adott esetben szubsztituált heterociklikus • · · « · • e · ··« ·

9 ···· · · · • · «· «···

- 63 csoport,

X' jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoportot tartalmazó szubsztituens, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált aminocsoport vagy adott esetben szubsztituált és adott esetben deprotonált hidrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoport,

A jelentése adott esetben szubsztituált benzolgyúrú vagy adott esetben szubsztituált heterociklikus gyűrű,

J' jelentése 7- vagy 8-tagú és legfeljebb három heteroatomot tartalmazó heterociklikus gyűrű, amely az Rí, R₂, R3 és X' szubsztituenseken kívül adott esetben további szubsztituenssel szubsztituálva lehet, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sója hatékony mennyiségét gyógyszerészeti hordozóanyaggal, higítóanyaggal vagy segédanyaggal keverjük.