RU2336879C2 - Применение n-десметилклозапина для лечения нейропсихиатрических заболеваний у людей - Google Patents

Применение n-десметилклозапина для лечения нейропсихиатрических заболеваний у людей Download PDF

Info

Publication number
RU2336879C2
RU2336879C2 RU2005126614/15A RU2005126614A RU2336879C2 RU 2336879 C2 RU2336879 C2 RU 2336879C2 RU 2005126614/15 A RU2005126614/15 A RU 2005126614/15A RU 2005126614 A RU2005126614 A RU 2005126614A RU 2336879 C2 RU2336879 C2 RU 2336879C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
subject
desmethylclozapine
ndmc
administered
additional therapeutic
Prior art date
Application number
RU2005126614/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005126614A (ru
Inventor
Дэвид М. УЭЙНЕР (US)
Дэвид М. УЭЙНЕР
Марк Р. БРЭНН (US)
Марк Р. БРЭНН
Original Assignee
Акадиа Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Акадиа Фармасьютикалз Инк. filed Critical Акадиа Фармасьютикалз Инк.
Publication of RU2005126614A publication Critical patent/RU2005126614A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2336879C2 publication Critical patent/RU2336879C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Предложено применение N-десметилклозапина для получения лекарственного средства, увеличивающего уровень активности мускаринового рецептора для облегчения состояния или лечения шизофрении. N-десметил-клозапин - метаболит клозапина, применяемого для лечения шизофрении. Показано, что N-десметилклозапин отличает от клозапина более сильная активация мускариновых рецепторов, в том числе действие на М3- и М5- мускариновые рецепторы (клозапин не действует на последние), способность проникать в центральную нервную систему через гемато-энцефалический барьер. 9 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.

Description

Рассматриваемое применение
Настоящее изобретение касается открытия свойств сильнодействующего агониста мускариновых рецепторов дибензодиадипинового соединения N-десметилклозапина, 8-хлор-11-Q-пиперазинил)-5H-дибензо[b,e][1,4]диазепина, которое поддерживает клиническое применение данного лекарства в качестве превосходного терапевтического средства для лечения боли, глаукомы, слабоумия, аффективного заболевания и психоза.
Предпосылки изобретения
Физиологические действия гормон/нейротрансмиттер ацетилхолин опосредованы отчасти мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами. Мускариновые рецепторы включают семейство из пяти (M1-M5) трансмембранных белков, которые опосредуют медленную модулирующую передачу сигнала в клетках и тканях, экспрессирующих данные гены. Мускариновые рецепторы являются мишенями ряда терапевтически полезных агентов [1, 2]. Периферические мускариновые рецепторы опосредуют действия ацетилхолина в парасимпатической нервной системе. Периферическидействующие агонисты мускариновых рецепторов полезны терапевтически при снижении внутриглазного давления у пациентов с глаукомой [3]. Соединения, которые усиливают центральные действия ацетилхолина, а также центрально действующие агонисты мускариновых рецепторов, демонстрируют клиническую применимость при лечении ряда нейропсихиатрических заболеваний [1, 2, 4-7].
Действия ацетилхолина заканчиваются разрушением молекулы ацетилхолинэстеразными ферментами. Ингибирование данных ферментов в центральной нервной системе ведет к повышенным концентрациям ацетилхолина на мускариновых рецепторах. Разработан ряд ингибиторов ацетилхолинэстераз, которые находят рутинное клиническое применение в качестве агентов, повышающих познавательную функцию при слабоумии [4].
Ряд центрально действующих мускариновых агонистов является предметом клинического исследования. Показано, что один из них ксаномелин обладает эффективностью по регулированию психоза и родственных поведенческих нарушений, наблюдаемых у пациентов с болезнью Альцгеймера [5]. Кроме того, в настоящее время показано, что ксаномелин эффективен при лечении шизофрении [6]. Интересно, что он демонстрирует эффективность против позитивных и негативных симптомов и не вызывает вредных двигательных эффектов при начальных клинических исследованиях у шизофреников. Эти данные предполагают, что соединения со свойствами агонистов мускариновых рецепторов, вероятно, эффективны при лечении поведенческих нарушений, обычных для нейродегенеративного заболевания, такого как болезнь Альцгеймера, и в качестве антипсихотических средств для лечения психозов у людей, но только, если они допустимы в данной группе обследуемых пациентов. Кроме того, агонисты мускариновых рецепторов демонстрируют активность на доклинических моделях невропатических болезненных состояний [7].
Краткое содержание изобретения
Здесь раскрыто применение N-десметилклозапина для получения лекарственного средства для облегчения состояния психоза. В некоторых вариантах лекарственное средство подходит для введения человеку. В некоторых вариантах лекарственное средство вводят в виде единичной дозы. В других вариантах лекарственное средство вводят в виде многократных доз. В некоторых вариантах лекарственное средство содержит также дополнительный терапевтический агент. В некоторых вариантах дополнительный терапевтический агент выбран из группы, включающей селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, агонисты дофамина, антипсихотические агенты и обратные агонисты серотонина 2A.
Также здесь раскрыто применение N-десметилклозапина для получения лекарственного средства для облегчения аффективных нарушений. В некоторых вариантах лекарственное средство подходит для введения человеку. В одном варианте аффективное нарушение является депрессией. В другом варианте аффективное нарушение является манией. В некоторых вариантах лекарственное средство вводят в виде единичной дозы. В других вариантах лекарственное средство вводят в виде многократных доз. В некоторых вариантах лекарственное средство также содержит дополнительный терапевтический агент. В некоторых вариантах дополнительный терапевтический агент выбран из группы, включающей селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, агонисты дофамина, антипсихотические агенты и обратные агонисты серотонина 2A.
Также здесь раскрыто применение N-десметилклозапина для получения лекарственного средства для лечения слабоумия, в некоторых вариантах лекарственное средство подходит для введения человеку. В некоторых вариантах лекарственное средство вводят в виде единичной дозы. В других вариантах лекарственное средство вводят в виде многократных доз. В некоторых вариантах слабоумие проявляется как когнитивное нарушение. В некоторых вариантах слабоумие проявляется как поведенческое нарушение. В некоторых вариантах лекарственное средство содержит также дополнительный терапевтический агент. В некоторых вариантах дополнительный терапевтический агент выбран из группы, включающей селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, агонисты дофамина, антипсихотические агенты и обратные агонисты серотонина 2А.
Также здесь раскрыто применение N-десметилклозапина для получения лекарственного средства для облегчения невропатической боли, в некоторых вариантах лекарственное средство подходит для введения человеку. В некоторых вариантах лекарственное средство вводят в виде единичной дозы. В других вариантах лекарственное средство вводят в виде многократных доз, в некоторых вариантах лекарственное средство также содержит дополнительный терапевтический агент. В некоторых вариантах дополнительный терапевтический агент выбран из группы, включающей селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, агонисты дофамина, антипсихотические агенты и обратные агонисты серотонина 2А.
Также здесь раскрыто применение N-десметилклозапина для получения лекарственного средства для облегчения симптомов глаукомы. В некоторых вариантах лекарственное средство подходит для введения человеку. В некоторых вариантах лекарственное средство вводят в виде единичной дозы. В других вариантах лекарственное средство вводят в виде многократных доз. В различных вариантах симптомы глаукомы выбраны из группы, включающей повышенное внутриглазное давление, повреждение оптического нерва и уменьшенное поле зрения. В некоторых вариантах лекарственное средство содержит также дополнительный терапевтический агент. В некоторых вариантах дополнительный терапевтический агент выбран из группы, включающей селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, агонисты дофамина, антипсихотические агенты и обратные агонисты серотонина 2А.
Также здесь раскрыт способ лечения психоза, включающий: идентификацию субъекта, страдающего от одного или нескольких симптомов психоза; и введение субъекту терапевтически эффективного количества N-десметилклозапина, посредством чего улучшается один или более симптомов психоза. В одном варианте субъект представляет собой человека. В некоторых вариантах терапевтически эффективное количество N-десметилклозапина вводят в виде единичной дозы. В других вариантах терапевтически эффективное количество N-десметилклозапина вводят в виде многократных доз. В одном варианте способ включает также введение субъекту дополнительного терапевтического агента. В одном варианте субъекту вводят дополнительный терапевтический агент после введения N-десметилклозапина. В другом варианте субъекту вводят дополнительный терапевтический агент до введения N-десметилклозапина. Еще в одном варианте субъекту вводят дополнительный терапевтический агент по существу одновременно с N-десметилклозапином. В некоторых вариантах дополнительный терапевтический агент выбран из группы, включающей селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, агонисты дофамина, антипсихотические агенты и обратные агонисты серотонина 2А.
Также здесь раскрыт способ лечения аффективных нарушений, включающий: идентификацию субъекта, страдающего от одного или нескольких симптомов аффективного нарушения; и введение данному субъекту терапевтически эффективного количества N-десметилклозапина, посредством чего улучшается один или более симптомов аффективного нарушения. В одном варианте субъект является человеком. В одном варианте аффективное нарушение является депрессией. В другом варианте аффективное нарушение является манией. В некоторых вариантах терапевтически эффективное количество N-десметилклозапина вводят в виде единичной дозы. В других вариантах терапевтически эффективное количество N-десметилклозапина вводят в виде многократных доз. В одном варианте способ содержит также введение субъекту дополнительного терапевтического агента. В одном варианте субъекту вводят дополнительный терапевтический агент после введения N-десметилклозапина. В другом варианте субъекту вводят дополнительный терапевтический агент до введения N-десметилклозапина. Еще в одном варианте субъекту вводят дополнительный терапевтический агент по существу одновременно с N-десметилклозапином. В некоторых вариантах дополнительный терапевтический агент выбран из группы, включающей селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, агонисты дофамина, антипсихотические агенты и обратные агонисты серотонина 2А.
Также здесь раскрыт способ лечения слабоумия, включающий: идентификацию субъекта, страдающего от одного или нескольких симптомов слабоумия; и введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества N-десметилклозапина, посредством чего получают желательный клинический эффект. В одном варианте субъект является человеком. В некоторых вариантах терапевтически эффективное количество N-десметилклозапина вводят в виде единичной дозы. В других вариантах терапевтически эффективное количество N-десметилклозапина вводят в виде многократных доз. В одном варианте слабоумие проявляется как когнитивное нарушение. В другом варианте слабоумие проявляется как поведенческое нарушение. В одном варианте способ включает также введение субъекту дополнительного терапевтического агента.
В одном варианте субъекту вводят дополнительный терапевтический агент после введения N-десметилклозапина. В другом варианте субъекту вводят дополнительный терапевтический агент до введения N-десметилклозапина. Еще в одном варианте субъекту вводят дополнительный терапевтический агент по существу одновременно с N-десметилклозапином. В некоторых вариантах дополнительный терапевтический агент выбран из группы, включающей селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, агонисты дофамина, антипсихотические агенты и обратные агонисты серотонина 2А.
Также здесь раскрыт способ лечения невропатической боли, включающий: идентификацию субъекта, страдающего от одного или нескольких симптомов невропатической боли; и введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества N-десметилклозапина, посредством чего облегчают симптомы невропатической боли. В одном варианте субъект является человеком. В некоторых вариантах терапевтически эффективное количество N-десметилклозапина вводят в виде единичной дозы. В других вариантах терапевтически эффективное количество N-десметилклозапина вводят в виде многократных доз. В одном варианте способ включает также введение субъекту вводят дополнительного терапевтического агента. В одном варианте субъекту вводят дополнительный терапевтический агент после введения N-десметилклозапина. В другом варианте субъекту вводят дополнительный терапевтический агент до введения N-десметилклозапина. Еще в одном варианте субъекту вводят дополнительный терапевтический агент по существу одновременно с N-десметилклозапином. В некоторых вариантах дополнительный терапевтический агент выбран из группы, включающей селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, агонисты дофамина, антипсихотические агенты и обратные агонисты серотонина 2А.
Также здесь раскрыт способ лечения глаукомы, включающий: идентификацию субъекта, страдающего от одного или нескольких симптомов глаукомы; и введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества N-десметилклозапина, посредством чего облегчают симптомы глаукомы. В одном варианте субъект является человеком. В некоторых вариантах терапевтически эффективное количество N-десметилклозапина вводят в виде единичной дозы. В других вариантах терапевтически эффективное количество N-десметилклозапина вводят в виде многократных доз. В некоторых вариантах симптомы глаукомы выбраны из группы, включающей повышенное внутриглазное давление, повреждение оптического нерва и уменьшенное поле зрения. В одном варианте способ включает также введение субъекту дополнительного терапевтического агента. В одном варианте субъекту вводят дополнительный терапевтический агент после введения N-десметилклозапина. В другом варианте субъекту вводят дополнительный терапевтический агент до введения N-десметилклозапина. Еще в одном варианте субъекту вводят дополнительный терапевтический агент по существу одновременно с N-десметилклозапином. В некоторых вариантах дополнительный терапевтический агент выбран из группы, включающей селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, агонисты дофамина, антипсихотические агенты и обратные агонисты серотонина 2А.
Также здесь раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество N-десметилклозапина и дополнительный терапевтический агент. В некоторых вариантах дополнительный терапевтический агент выбран из группы, включающей селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, агонисты дофамина, антипсихотические агенты и обратные агонисты серотонина 2А. В некоторых вариантах антипсихотический агент выбран из группы, включающей фенотиазин, фенилбутилпиперадин, дебензапин, бензизоксидил и соль лития. В некоторых вариантах антипсихотический агент выбран из группы, включающей хлорпромазин (Thorazine®), мезоридазин (Serentil®), прохлорперазин (Compazine®), тиоридазин (Mellaril®), галоперидол (Haldol®), пимозид (Orap®), клозапин (Clozaril®), локсапин (Loxitan®), оланзапин (Zyprexa®), кветиапин (Seroquel®), респеридон (Resperidal®), зипразидон (Geodon®), карбонат лития, арипипразол (Abilify), клозапин, клозарил, компазин, этрафон, геодон, халдол, инапсин, локситан, мелларил, мобан, наван, оланзапин (Zyprexa), орап, пермитил, проликсин, фенерган, кветиапин (Seroquel), реглан, риспердал, серентил, сероквел, стелазин, тарактан, торазин, триавил, трилафон, зипрекса и их фармацевтически приемлемые соли. В некоторых вариантах селективный ингибитор обратного захвата серотонина выбран из группы, включающей флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, сибутрамин, дулоксетин, венлафаксин и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. В некоторых вариантах ингибитор обратного захвата норэпинефрина выбран из группы, включающей тиониксотин и ребоксетин. В некоторых вариантах агонист дофамина выбран из группы, включающей суматриптан, альмотриптан, наратриптан, фроватриптан, ризатриптан, зомитриптан, каберголин, амантадин, лизурид, перголид, ропинирол, прамипексол и бромокриптин. В одном варианте обратный агонист серотонина 2A представляет собой N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-(4-фторфенилметил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамид.
Краткое описание рисунков
На фиг.1 приведен график, показывающий результаты агонистической активности N-десметилклозапина на мускариновых ацетилхолиновых рецепторах M1 в (R-SAT)-исследованиях.
На фиг.2 приведен график, показывающий результаты агонистической активности N-десметилклозапина на мускариновых ацетилхолиновых рецепторах M1 в исследованиях с применением фосфатидилинозита.
На фиг.3 показаны фотографии активации MAP-киназы в гиппокампе крыс после парентерального введения N-десметилклозапина.
Подробное описание предпочтительного варианта
Определения
N-десметилклозапин, 8-хлор-11-(1-пиперазинил)-5H-дибензо[b,e][1,4]диазепин, определяют как соединение, имеющее молекулярную структуру, изображенную формулой (I).
"Агонист" определяют как соединение, которое повышает базовую активность рецептора (т.е. преобразование сигнала, опосредованное рецептором).
"Антагонист" определяют как соединение, которое конкурирует с агонистом или обратным агонистом за связывание с рецептором, блокируя тем самым влияние агониста или обратного агониста на рецептор. Однако антагонист (известный также как "нейтральный" антагонист) не оказывает влияния на неотъемлемую активность рецептора.
"Частичный агонист" определяют как агонист, который демонстрирует ограниченную или меньшую (чем полный агонист) активность, таким образом, что ему не удается активировать рецептор in vitro, функционируя как антагонист in vivo.
Термин "субъект" касается животного, предпочтительно млекопитающего и наиболее предпочтительно человека, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Выражение "терапевтически эффективное количество" используют для указания количества активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает указанную биологическую или медицинскую реакцию. Данная реакция может происходить в ткани, системе, животном или человеке, который найден исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом и включает ослабление симптомов подлежащего лечению заболевания.
В некоторых вариантах раскрытый здесь способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества NDMC с целью лечения психоза.
В другом варианте способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества NDMC с целью лечения депрессии или мании.
Еще в одном варианте способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества NDMC с целью лечения психиатрических и других поведенческих нарушений, характерных для слабоумия или когнитивного нарушения любой природы.
Еще в одном варианте способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества NDMC с целью лечения невропатической боли.
Заявители настоящего изобретения представляют профили больших серий лекарств, которые находят применимость при лечении болезней человека благодаря функциональной активности на пяти подтипах мускариновых рецепторов человека. За исключением известных мускариновых лекарств только два исследованных агента (из числа более 500) демонстрируют активность агонистов мускариновых рецепторов. Один представляет собой нетипичное антипсихотическое средство клозапин [8]. Показано, что in vitro данное соединение обладает слабой активностью частичного агониста/антагониста на мускариновых рецепторах M1, M2 и M4 [9, 10], тогда как обычно полагают, что in vivo оно демонстрирует свойства антагониста мускариновых рецепторов. Другое соединение представляет собой рассматриваемый N-десметилклозапин.
Введение клозапина участвующим в исследовании людям дает в результате образование двух основных метаболитов N-десметилклозапина (NDMC) и клозапин-N-оксида [11]. Однако клозапин-N-оксид является полярным метаболитом, который быстро выделяется и, по-видимому, не вносит вклада в биологическую активность исходного соединения. Корреляция существует между дозой вводимого субъекту клозапина и уровнями в сыворотке всех фрагментов клозапина, кроме того, уровни NDMC могут варьироваться в широких пределах для индивидуальных субъектов [12]. Вообще NDMC составляет 40-75% общих концентраций клозапина в сыворотке при кинетиках в устойчивых состояниях у людей [13]. Имеются противоречивые данные, касающиеся способности NDMC проникать через гематоэнцефалический барьер и обеспечивать центрально-опосредованную активность [14, 15]. Данные наблюдения демонстрируют, что NDMC вводятся субъектам-людям обычным образом и хорошо переносятся. Имеются некоторые данные относительно молекулярных свойств NDMC. Показано, что NDMC обладает антагонистической активностью на рецепторах 5HT2C [16], но не сообщается данных по его взаимодействию с мускариновыми рецепторами.
Неожиданно и в отличие от родственных клозапину соединений обнаружено, что соединение N-десметилклозапин (NDMC) обладает недооцененной прежде функциональной активностью как агонист мускариновых рецепторов. Эксперименты ex vivo демонстрируют, что NDMC проходит гематоэнцефалический барьер и действует как агонист на центральных мускариновых рецепторах крыс. Данные наблюдения имеют практические применения, которые поддерживают применение NDMC в качестве антипсихотического средства, агента против маний, агента против слабоумия и в качестве терапевтического агента для лечения глаукомы или невропатической боли. Таким образом, в одном аспекте здесь раскрыт способ агонистического действия на активность мускаринового рецептора, включающий контакт данного рецептора с эффективным количеством NDMC. В другом аспекте здесь раскрыт способ лечения субъекта, страдающего от нарушения, связанного с мускариновыми рецепторами, включающий идентификацию нуждающегося в этом субъекта и введение данному субъекту терапевтически эффективного количества NDMC.
Выражение "нарушение, связанное с мускариновыми рецепторами" обозначает нарушение, симптомы которого облегчаются при агонистическом воздействии на мускариновые рецепторы.
В другом аспекте здесь раскрыт способ лечения у субъекта шизофрении или психоза любого происхождения, включающий идентификацию нуждающегося в этом субъекта и введение субъекту терапевтически эффективного количества NDMC. В некоторых вариантах способ включает введение субъекту фармакологически активной дозы NDMC с целью регулирования позитивных (галлюцинации и бред) и негативных (апатия, социальная самоизоляция, ангедония) симптомов шизофрении или родственного психоза.
В другом аспекте здесь раскрыт способ лечения у субъекта аффективных нарушений, включая глубокую депрессию, манию, биполярное нарушение и склонность к суициду, включающий идентификацию нуждающегося в этом субъекта и введение данному субъекту терапевтически эффективного количества NDMC. В некоторых вариантах способ включает введение субъекту фармакологически активной дозы NDMC с целью регулирования симптомов, наблюдаемых при глубокой депрессии или маниакальной депрессии.
В другом аспекте здесь раскрыт способ лечения у субъекта болезни Альцгеймера и родственных нейродегенеративных нарушений, включающий идентификацию нуждающегося в этом субъекта и введение данному субъекту терапевтически эффективного количества NDMC. В некоторых вариантах способ включает введение субъекту фармакологически активной дозы NDMC с целью улучшения познавательного дефицита и регулирования связанных с этим поведенческих аномалий, наблюдаемых при дегенеративном слабоумии.
В другом аспекте здесь раскрыт способ лечения у субъекта невропатической боли, включающий идентификацию нуждающегося в этом субъекта и введение данному субъекту терапевтически эффективного количества NDMC. В некоторых вариантах способ включает введение субъекту фармакологически активной дозы NDMC с целью регулирования дизестетических, гипералгических и других измененных ноцицептивных симптомов, наблюдаемых при невропатических болезненных состояниях независимо от их этиологии.
В другом аспекте здесь раскрыт способ лечения у субъекта глаукомы, включающий идентификацию нуждающегося в этом субъекта и введение субъекту терапевтически эффективного количества NDMC. В некоторых вариантах способ включает введение субъекту фармакологически активной дозы NDMC с целью регулирования повышенного внутриглазного давления, наблюдаемого при глаукоме, независимо от ее этиологии.
Неожиданно показано, что NDMC оказывает сильное агонистическое действие на мускариновые рецепторы человека. Кроме того, здесь раскрыто, что NDMC может проходить гематоэнцефалический барьер и функционировать in vivo как агонист мускариновых рецепторов, что определяют посредством активации MAP киназной активности в гиппокампе крыс. Молекулярные активности NDMC, которые идентифицированы настоящими способами, объединенные с известной клинической эффективностью соединений, которые обладают аналогичным молекулярным фармакологическим профилем, показывают, что NDMC можно применять для облегчения или лечения нарушений или состояний, связанных с психозом, аффективным заболеванием, дегенеративным слабоумием, глаукомой и невропатической болью.
Получение N-десметилклозапина (NDMC)
N-десметилклозапин (NDMC) имеет структуру, представленную формулой (I).
Figure 00000002
NDMC получают, как описано ранее [17]. Предшественник дибензодиазепинлактам (II) превращают в тиолактам (III), применяя пентасульфид фосфора с последующим алкилированием, например, диметилсульфатом с получением иминотиоэфира (IV). Аминолиз данного тиоэфира избытком пиперазина дает требуемый N-десметилклозапин (I). Иначе дибензодиазепинлактам (II) можно превратить в иминохлорид (V) посредством обработки агентом галогенирования, таким как пентахлорид фосфора, и продукт (V) превращают в N-десметилклозапин (I) взаимодействием с пиперазином.
Figure 00000003
NDMC можно приготовить в виде фармацевтических композиций, содержащих NDMC вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или наполнителем. Такие композиции можно приготовить подходящим образом и в соответствии с принятой практикой, например, как раскрыто в Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton PA, 1990.
Преимущественно NDMC можно принимать в виде единичной дневной дозы или дневную дозу можно вводить в виде многократных доз (например, разделенными дозами два, три или четыре раза в день). Кроме того, соединение настоящего изобретения можно вводить в виде интраназальной формы посредством локального применения подходящих интраназальных носителей, или трансдермальными способами, или посредством локального применения глазных препаратов, или используя формы трансдермальных кожных пластырей, хорошо известные специалистам в данной области.
Схему приема NDMC можно выбрать в соответствии с различными факторами. Они включают тип, вид, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть подлежащего лечению состояния; способ приема препарата; почечную и печеночную функцию пациента и конкретное используемое соединение. Обычный лечащий врач может легко определить и прописать эффективное количество лекарства, необходимое для профилактики, противодействия или прекращения развития заболевания или нарушения, которое подлежит лечению.
Дневную дозу продуктов можно варьировать в широком диапазоне от 0,01 до 1000 мг в день для взрослого человека. Эффективное количество лекарства обычно обеспечивают при уровне дозы примерно от 0,0001 до 25 мг/кг массы тела в день. Предпочтительный диапазон составляет примерно от 0,001 до 10 мг/кг массы тела в день и особо предпочтительно примерно от 0,001 до 1 мг/кг массы тела в день. Данные соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в день.
NDMC можно применять сам по себе при подходящих дозах, определенных посредством рутинного исследования с целью получения оптимального фармакологического эффекта, минимизируя потенциальные токсические или другие нежелательные эффекты. Кроме того, полагают, что NDMC можно применять как дополнительную терапию с известными лекарствами с целью снижения необходимой дозы данных традиционных лекарств, уменьшая тем самым их побочные эффекты.
В некоторых вариантах NDMC вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами. Дополнительные терапевтические агенты могут включать (но не ограничены этим) нейропсихиатрический агент. Используемое здесь выражение "нейропсихиатрический агент" касается соединения или комбинации соединений, которые воздействуют на нейроны в головном мозге прямо или косвенно или влияют на сигнал, передаваемый нейронам в головном мозге. Таким образом, нейропсихиатрические агенты могут воздействовать на психику пациента, т.е. настроение, восприятие, ноцицепцию, познавательную функцию, настороженность, память и др. В некоторых вариантах нейропсихиатрический агент может быть выбран из группы, включающей селективный ингибитор обратного захвата серотонина, ингибитор обратного захвата норэпинефрина, агонист дофамина, антипсихотический агент и обратные агонисты серотонина 2А.
В некоторых вариантах антипсихотический агент может быть выбран из группы, включающей фенотиазин, фенилбутилпиперадин, дебензапин, бензизоксидил и соль лития. Фенотиазиновая группа соединений может быть выбрана из группы, включающей хлорпромазин (Thorazine®), мезоридазин (Serentil®), прохлорперазин (Compazine®) и тиоридазин (Mellaril®). Фенилбутилпиперадиновая группа соединений может быть выбрана из группы, включающей галоперидол (Haldol®) и пимозид (Orap®). Дебензапиновая группа соединений может быть выбрана из группы, включающей клозапин (Clozaril®), локсапин (Loxitane®), оланзапин (Zyprexa®) и кветиапин (Seroquel®). Бензизоксидильная группа соединений может быть выбрана из группы, включающей респеридон (Resperidal®) и зипразидон (Geodon®). Соль лития может быть карбонатом лития. В некоторых вариантах антипсихотический агент может быть выбран из группы, включающей арипипразол (Abilify), клозапин, клозарил, компазин, этрафон, геодон, халдол, инапсин, локситан, мелларил, мобан, наван, оланзапин (Zyprexa), орап, пермитил, проликсин, фенерган, кветиапин (Seroquel), реглан, риспердал, серентил, сероквел, стелазин, тарактан, торазин, триавил, трилафон и зипрекса или их фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых вариантах селективный ингибитор обратного захвата серотонина выбран из группы, включающей флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, сибутрамин, дулоксетин и венлафаксин и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
В других вариантах ингибитор обратного захвата норэпинефрина выбран из группы, включающей тиониксотин и ребоксетин.
В других вариантах агонист дофамина выбран из группы, включающей суматриптан, альмотриптан, наратриптан, фроватриптан, ризатриптан, зомитриптан, каберголин, амантадин, лизурид, перголид, ропинирол, прамипексол и бромокриптин.
В другом варианте обратный агонист серотонина 2A представляет собой N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-(4-фторфенилметил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамид.
В другом аспекте настоящее описание касается способа лечения нейропсихиатрических нарушений у пациента, включающего идентификацию нуждающегося в этом пациента и введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и нейропсихиатрический агент. Еще в одном аспекте настоящее описание касается способа лечения у пациента нейропсихиатрического нарушения, включающего идентификацию нуждающегося в этом пациента и введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и терапевтически эффективного количества нейропсихиатрического агента.
В некоторых вариантах NDMC и дополнительный терапевтический агент(ы) вводят почти одновременно. Такие варианты включают случаи, когда соединения находятся в одной и той же вводимой композиции, т.е. единая таблетка, пилюля или капсула, или единый раствор для внутривенной инъекции, или единый раствор для питья, или единое драже, или пластырь содержит данные соединения. Такие варианты также включают случаи, когда каждое соединение представляет собой отдельно принимаемую композицию, но пациенту назначают принимать данные отдельные композиции почти одновременно, т.е. одну пилюлю принимают сразу после другой, или инъекцию одного соединения делают сразу после инъекции другого соединения, и др.
В других вариантах сначала вводят один из NDMC и дополнительное терапевтическое соединение и во вторую очередь вводят другой из NDMC и дополнительное терапевтическое соединение. В данных вариантах пациенту можно вводить композицию, содержащую одно из соединений, и затем через некоторое время (несколько минут или несколько часов) вводить другую композицию, содержащую другое из указанных соединений. В данные варианты включены также случаи, когда пациенту вводят композицию, содержащую одно из соединений, обычным образом или постоянно, при этом он время от времени принимает композицию, содержащую другое соединение.
Определение функциональной фармакологической активности NDMC относительно данного рецептора можно осуществить, применяя различные методологии. В настоящее время предпочтительным исследованием является технология с отбором и амплификацией рецепторов (R-SAT), раскрытая в патенте США 5707798.
Определение функциональной фармакологической активности NDMC относительно данного рецептора можно осуществить, применяя различные методологии. Другим предпочтительным в настоящее время исследованием является PI гидролиз [18].
Оценку способности NDMC проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать ясную биологическую реакцию можно провести, применяя различные методологии. Предпочтительным в настоящее время исследованием является исследование с активацией MAP- киназы гиппокампа [19].
Настоящее изобретение раскрыто также в следующих примерах, которые никоим образом не предназначены для ограничения области данного изобретения, которая заявлена.
Пример 1
Функциональное исследование рецепторов - технологию с отбором и амплификацией рецепторов (R-SAT) применяют (главным образом, как раскрыто в патенте США 5707798) для исследования функциональных фармакологических свойств известных лекарств, включая многие их метаболиты. Данные эксперименты дают молекулярный профиль или «отпечатки пальцев» для каждого из данных агентов. Среди всех исследованных агентов только один NDMC демонстрирует сильную агонистическую активность относительно ацетилхолиновых рецепторов M1. На фиг.1 показано соотношение концентрация-реакция для клозапина (черные треугольники) и N-десметилклозапина (черные кружочки) по активации мускариновых рецепторов M1 человека. Данные получены из (R-SAT)-исследований, которые описаны ранее [20]. Данные представлены в виде графика как процент активации по отношению к полному агонисту мускариновых рецепторов карбахолу относительно концентрации лекарства. «Veh» обозначает носитель.
Как показано на фиг.1, клозапин демонстрирует высокую силу воздействия (pEC50 7,2), а также ограниченную характеристическую эффективность (относительная эффективность <25%) на рецепторах M1 человека. Клозапин, таким образом, определяют как слабый частичный агонист. Частичные агонисты не имеют достаточной позитивной характеристической активности для стимуляции рецептора аналогично полным агонистам. Таким образом, они ведут себя in vivo как антагонисты. В противоположность этому NDMC также демонстрирует высокую силу воздействия (pEC50 7,2) на рецепторах M1 человека, кроме того, он демонстрирует существенно большую позитивную характеристическую активность на рецепторах М1 (65% эффективность относительно карбахола), действуя как полный сильный агонист в (R-SAT)-исследованиях. Данная повышенная эффективность предполагает, что NDMC будет действовать in vivo как агонист, функциональный профиль отличается от профиля, наблюдаемого для клозапина.
Для подтверждения наблюдения, что NDMC демонстрирует повышенную агонистическую эффективность относительно рецепторов М1, проводят исследование PI гидролиза, результаты которого раскрыты на фиг.2 и в таблице 1. Данные фиг.2 получены из PI- исследований, которые описаны в [18]. На фиг.2 показано соотношение концентрация-реакция для карбахола (черные квадраты), клозапина (черные треугольники) и N-десметилклозапина (черные кружочки) по активации мускариновых рецепторов М1 человека. Данные представлены в виде графика как радиоактивность, измеренная в импульсах в минуту относительно концентрации лекарства.
Таблица 1
Соединение   M1  
% Эффективн. pEC50 n
Карбахол 100% 6,04 ± 0,05 5
Клозапин Нет активности
N-Десметилклозапин 65 ± 10 7,01 ± 0,06 5
В таблице 1 сила воздействия приводится как величины pEC50 и эффективность приводится как эффективность относительно полного агониста карбахола, в обоих случаях +/- стандартное отклонение, "n" обозначает количество экспериментальных определений. NDMC демонстрирует высокую силу воздействия как М1-агонист в данной системе (pEC50=7,0) при полной эффективности (>65% эффективность относительно карбахола). Таким образом, два различных функциональных исследования подтверждают, что NDMC обладает недооцененной ранее силой воздействия и активностью полного эффективного агониста на мускариновых ацетилхолиновых рецепторах М1 человека. Эта значительно большая позитивная характеристическая активность NDMC предполагает, что он ведет себя in vivo как агонист рецептора М1.
Клозапин и NDMC исследованы на остальных подтипах мускариновых рецепторов. Эти данные раскрыты в таблице 2. Данные таблицы 2 получены из (R-SAT)-исследований, которые описаны ранее [20]. Сила воздействия приведена как величины pEC50 и эффективность приведена как относительная эффективность полного агониста карбахола, в обоих случаях +/- стандартное отклонение. N обозначает количество экспериментальных определений.
Таблица 2
Соединение М1 М2 М3 М4 М5
  % эффекти-вности рЕС50 N % эффекти-
вности		 рЕС50 N % эффекти-
вности		 рЕС50 N % эффекти-
вности		 рЕС50 N % эффекти-
вности		 рЕС50 N
Клозапин 23±4 7,20±0,58 4 57±4 6,41±0,11 5 Нет реакции 5 49±6 7,31±0,11 6 Нет реакции 4
N-десметилклозапин 61±5 7,22±0,06 4 78±7 6,74±0,22 3 19±3 6,89±0,03 3 88±3 6,63±0,23 4 66±4 7,34±0,15 3
Оланзапин Нет реакции 3 Нет реакции 3 Нет реакции 3 Нет реакции 4 Нет реакции 3
Ксаномелин 121±6 7,20±0,08 17 106±9 6,30±0,23 7 66±6 6,63±0,21 8 116±9 7,46±0,14 5 86±12 6,59±0,22 5
Карбахол 101±2 6,11±0,03 44 101±5 6,23±0,09 23 102±3 6,53±0,04 27 96±3 6,53±0,05 26 105±3 6,76±0,12 17
NDMC демонстрирует повышенную характеристическую активность на всех пяти подтипах мускариновых рецепторов по сравнению с клозапином. Профиль NDMC на мускариновых рецепторах человека наиболее похож на профиль, наблюдаемый для исследовательского агента ксаномелина, при одном важном отличии - значительно меньшей эффективности на рецепторах m3 человека.
Для подтверждения аспектов данного молекулярного профиля in vivo и для оценки способности NDMC достигать центральной нервной системы NDMC вводят крысам парентерально и определяют активацию MAP киназной (MAPK) активности гиппокампа, опосредованной рецептором М1, это раскрыто на фиг.3. NDMC-обработка активирует MAPK в CA1 пирамидальных нейронах. Мышей C57BL6 обрабатывают подкожно носителем, N-десметилклозапином, клозапином или NDMC и скополамином (внутрибрюшинно) при дозах, указанных на фиг.3, и затем метят методом иммуногистохимии. При NDMC-обработке клеточные тела и проксимальные дендриты пирамидальных нейронов CA1 демонстрируют увеличенную фосфо-MAPK иммунореактивность по сравнению с обработкой носителем или клозапином. Кроме того, скополамин снижает NDMC-индуцированную активацию MAPK в CA1 области, что показательно для механизма, опосредованного мускариновыми рецепторами. Сильную активацию наблюдают при дозе 30 мг/кг. Это подтверждает, что NDMC проникает через гематоэнцефалический барьер и функционирует in vivo как агонист мускариновых рецепторов.
Цитированная литература
1. Eglen, R., M., Choppin, A. and Watson, N., (2001) Therapeutic opportunities from muscarinic receptor research. Trends Pharmacol. Sci. 22(8): 409-414.
2. Brown, J., H. and Taylor, P., (1996) Muscarinic receptor agonists and antagonists, in The pharmacological basis of therapeutics. Hardiman, J., G. and Limbird, L., E., editors, Mcgraw-Hill, New York, pp. 141-161.
3. Moroi, S., E. and Lichter, P., R. (1996) Ocular pharmacology, in The pharmacological basis of therapeutics. Hardiman, J., G., and Limbird, L., E., editors, Mcgraw-Hill, New York, pp. 1619-1647.
4. Davis, R E; Doyle, P D; Carroll, R T; Emmerling, M R; Jaen, J. Cholinergic therapies for Alzheimer's disease: Palliative or disease altering? Arzneimittel-Forschung, 45, 425-431, 1995.
5. Bodick, N., C., Offen, W., W., Levey, A., L, et., al. (1997) Effects of xanomeline, a selective muscarinic receptor agonist, on cognitive function and behavioral symptoms in Alzheimer's disease. Arch. Neurol, 54: 465-473.
6. Shekhar, A., Potter, W., Z., Lienemann, J., et. al. (2001) Efficacy of xanomeline, a selective muscarinic agonist, in treating schizophrenia: a double blind placebo controlled study. ACNP abstracts 135: 173.
7. Rodriquez, M.A., Whipple, В., Ocampo, G., et. al. (2002) Muscarinic agonists in neuropathic and nociceptive pain assays in rats. International Association for the Study of Pain's 10 th World Congress, 1160-P76: 388.
8. Baldessarini, R., J., and Frankenburg, F., R. (1991) Clozapine. A novel antipsychotic agent. New. Engl. J. Med., 324(11): 746-754.
9. Olianis, M., C., Maullu, C., and Onali, P., (1999) Mixed agonist-antagonist properties of clozapine at different human cloned muscarinic receptor subtypes expressed in Chinese hamster ovary cells. Neuropsychopharmacology, 20(3): 263-270.
10. Zorn, S., H., Jones, S., В., Ward, К., М., and Liston, D., R. (1994) Clozapine is a potent and selective muscarinic m4 receptor agonist. Eur. J. Pharm. 269: R1-R2.
11. Janh, M., W., Grimsley, S., R., Gray, E., C., and Chang, W. (1993) Pharmacokinetic and pharmacodynamics of clozapine. Clin. Pharmacokinet. 24(2): 161-176.
12. Bondesson, U., and Lindstrom. L., H., (1988) Determination of clozapine and its N-desmethylated metabolite in plasma by use of gas chromatography-mass spectrometry with single ion detection. Psychopharmacology. 95: 472-475.
13. Centorrino, F., Baldessarini, R., J., Kando, J., C., et. al. (1994) Clozapine and metabolites: concentrations in serum and clinical findings during treatment of chronically psychotic patients. J. Clin. Psychopharmacol. 14: 119-125.
14. Baldessarini, R., J., Centorrino, F., Flood, J., G., et. al. (1993) Tissue concentrations of clozapine and its metabolites in the rat. Neuropsychopharmacology. 9(2): 117-124.
15. Weigmann, H., Hartter, S., Fischer, V., Dahmen, N., and Hiemke, C. (1999) Distribution of clozapine and desmethylclozapine between blood and brain in rats. European Neuropharmacology 9: 253-256.
16. Kuoppamaki, M., Syvalahti, E., and Hietala, J. (1993) Clozapine and N-desmethylclozapine are potent 5-HT1C receptor antagonists. Eur. J. Pharm. 245: 179-182.
17. Hunziker F. Fisher, E, and Scmutz, J. (1967) 11-amino-5H-dibenzo[b,e]-1,4-diazepine. Mitteilung uber siebenglienrige Heterocyclen. Helv. Chim. Acta, 50:1588-1599.
18. Jensen, A., A., Spalding, Т., A., Burstein E., S., et. al. (2000) Functional importance of the Ala(116)-Pro(136) region in the calcium-sensing receptor. Constitutive activity and inverse agonism in a family С G-protein-coupled receptor. J Biol Chem. 275(38): 29547-55.
19. Berkeley J., L., Gomeza J., Wess J., Hamilton S., E., Nathanson N., M., and Levey Al. (2001) M1 muscarinic acetylcholine receptors activate extracellular signal-regulated kinase in CA1 pyramidal neurons in mouse hippocampal slices. Mol. Cell Neurosci. 18(5): 512-24.
20. Weiner, D., M., Burstein, E., S., Nash, N., et. al. (2001) 5-hydroxytryptamine 2A receptor inverse agonists as antipsychotics. J Pharmacol Exp Ther., 299(1): 268-76.

Claims (10)

1. Применение N-десметилклозапина для получения лекарственного средства, увеличивающего уровень активности мускаринового рецептора, для облегчения состояния или лечения шизофрении.
2. Применение по п.1, где указанное лекарственное средство предназначено для введения человеку.
3. Применение по п.1, где указанное лекарственное средство вводят в виде единичной дозы.
4. Применение по п.1, где указанное лекарственное средство вводят в виде многократных доз.
5. Применение по п.1, где указанное лекарственное средство предназначено для облегчения состояния или лечения позитивных симптомов шизофрении.
6. Применение по п.5, где позитивные симптомы включают один или более из галлюцинаций и бреда.
7. Применение по п.1, где указанное лекарственное средство предназначено для облегчения состояния или лечения негативных симптомов шизофрении.
8. Применение по п.7, где негативные симптомы включают один или более из апатии, социальной изоляции, ангедонии.
9. Применение по п.1, где лекарственное средство включает от 0,01 до 1000 мг N-десметилклозапина.
10. Применение по п.1, где лекарственное средство применяется для облегчения состояния или лечения психозов, ассоциированных с шизофренией.
RU2005126614/15A 2003-01-23 2004-01-21 Применение n-десметилклозапина для лечения нейропсихиатрических заболеваний у людей RU2336879C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44269003P 2003-01-23 2003-01-23
US60/442,690 2003-01-23

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008116931/14A Division RU2008116931A (ru) 2003-01-23 2008-04-28 Применение n-десметилклозапина для лечения нейропсихиатрических заболеваний у людей

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005126614A RU2005126614A (ru) 2006-01-27
RU2336879C2 true RU2336879C2 (ru) 2008-10-27

Family

ID=32772052

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005126614/15A RU2336879C2 (ru) 2003-01-23 2004-01-21 Применение n-десметилклозапина для лечения нейропсихиатрических заболеваний у людей
RU2008116931/14A RU2008116931A (ru) 2003-01-23 2008-04-28 Применение n-десметилклозапина для лечения нейропсихиатрических заболеваний у людей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008116931/14A RU2008116931A (ru) 2003-01-23 2008-04-28 Применение n-десметилклозапина для лечения нейропсихиатрических заболеваний у людей

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20040224942A1 (ru)
EP (2) EP1589974A2 (ru)
JP (1) JP2006515628A (ru)
KR (1) KR20050092123A (ru)
CN (1) CN1741803A (ru)
AU (1) AU2004206931A1 (ru)
BR (1) BRPI0406592A (ru)
CA (1) CA2512043A1 (ru)
MX (1) MXPA05007784A (ru)
NZ (1) NZ541014A (ru)
RU (2) RU2336879C2 (ru)
SG (1) SG159390A1 (ru)
WO (1) WO2004064753A2 (ru)
ZA (1) ZA200505878B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2506073C1 (ru) * 2012-09-06 2014-02-10 Алексей Николаевич Паршин Способ лечения расстройства адаптации у пациентов с суицидальным риском
RU2667954C2 (ru) * 2016-03-04 2018-09-25 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" Фармацевтическая композиция для лечения функциональных психических расстройств

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2397981C (en) 2000-03-06 2010-12-21 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
WO2003057698A2 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
WO2004000808A2 (en) 2002-06-24 2003-12-31 Acadia Pharmaceuticals Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
KR101095939B1 (ko) 2003-01-16 2011-12-19 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 신경퇴행성 질환에 대한 치료제로서 선택적 세로토닌2ａ／2ｃ 리셉터 역작용제
US20050250767A1 (en) * 2003-01-23 2005-11-10 Weiner David M Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
US20050085463A1 (en) * 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
BRPI0406592A (pt) * 2003-01-23 2005-12-20 Acadia Pharm Inc Usos de n-desmetilclozapina, métodos para o tratamento de psicose, de distúrbios afetivos, de demência, de dor neuropática e de glaucoma e composição farmacêutica
US20060233843A1 (en) * 2003-02-19 2006-10-19 Conn P J Treatment of psychosis with a muscarinic m1 receptor ectopic activator
US20060229292A1 (en) * 2005-01-07 2006-10-12 Astrazeneca Ab Method of treating childhood disorders
US20070117789A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Astrazeneca Ab Method of treatment
AU2004253334A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Astrazeneca Ab Metabolite of quetiapine
US20060252743A1 (en) * 2005-01-07 2006-11-09 Astrazeneca Ab Method of treating sleep disorders
US20090093461A1 (en) * 2003-07-02 2009-04-09 Astrazeneca Ab Methods of Treating Anxiety and Mood Disorders
US20060217365A1 (en) * 2003-07-02 2006-09-28 Astrazeneca Ab Method of treating mood disorders
US20060217366A1 (en) * 2003-07-02 2006-09-28 Astrazeneca Ab Method of treating schizophrenia and other disorders
US20060217367A1 (en) * 2004-07-01 2006-09-28 Astrazeneca Ab Method of treating anxiety disorders
US20090093460A1 (en) * 2003-07-02 2009-04-09 Astrazeneca Ab Compositions
US7550454B2 (en) * 2003-12-22 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
US20090239840A1 (en) * 2003-12-22 2009-09-24 Acadia Pharmaceuticals, Inc. AMINO SUBSTITUTED DIARYL[a,d]CYCLOHEPTENE ANALOGS AS MUSCARINIC AGONISTS AND METHODS OF TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS
US20050171088A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-04 Astrazeneca Ab Treatment of psychoses with dibenzothiazepine antipsychotic
JP2007536216A (ja) * 2004-04-01 2007-12-13 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 固体ｎ−デスメチルクロザピンおよびその結晶形を合成および単離する方法
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20050261278A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
JP2008509147A (ja) * 2004-08-05 2008-03-27 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ヒト神経精神病を治療するためのｎ−デスメチルクロザピンの使用
SG157378A1 (en) * 2004-09-27 2009-12-29 Acadia Pharm Inc Salts of n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-næ-(4-(2- methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and their preparation
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
US20060252744A1 (en) * 2005-04-04 2006-11-09 Burstein Ethan S Use of N-desmethylclozapine and related compounds as dopamine stabilizing agents
US7678363B2 (en) * 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
US20070105836A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Lars Pettersson Prodrugs of muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
JP2009545522A (ja) 2006-06-22 2009-12-24 ラモット アット テル アビブ ユニバーシティ， リミテッド 末梢系限定的活性を有する薬としての新規なセロトニン再取り込み阻害剤
US9278947B2 (en) 2006-06-22 2016-03-08 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Serotonin reuptake inhibitors as drugs having peripheral-system-restricted activity
DK2134330T3 (da) 2007-03-19 2013-08-05 Acadia Pharm Inc Kominationer af 5-ht2a-inverse agonister og antagonister med antipsykotika
DK2307389T3 (da) * 2008-06-20 2013-04-02 Astrazeneca Ab Dibenzothiazepinderivat og anvendelser deraf
US9018202B2 (en) * 2010-12-03 2015-04-28 Allergan, Inc. Methods for treating diseases of the retina
US20160184290A1 (en) * 2014-12-31 2016-06-30 Paul J. Markovitz Method of treating schizophrenia
PT3325444T (pt) 2015-07-20 2021-09-22 Acadia Pharm Inc Métodos para preparar n-(4-fluorobenzil)-n-(1-metilpiperidina-4-il)-n'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida e o seu sal de tartarato e forma polimórfica c
WO2017117347A1 (en) * 2015-12-30 2017-07-06 Markovitz M D Paul Method of treating schizophrenia
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
US11135211B2 (en) 2017-04-28 2021-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
EP3675827A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
CN107970243B (zh) * 2017-10-30 2020-07-28 江苏理工学院 一种去甲氯氮平的新用途
CN109761826B (zh) * 2019-01-17 2022-02-25 烟台大学 一种o-去甲基文拉法辛苯醚化合物及其制备方法和用途
JP2022529781A (ja) 2019-04-17 2022-06-24 コンパス パスファインダー リミテッド サイロシビンによるうつ病及び他の様々な障害の治療

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL140242B (nl) * 1963-03-01 1973-11-15 Wander Ag Dr A Werkwijze voor het bereiden van op de 11-plaats door een basische groep gesubstitueerde dibenz (b.f.)(1.4) oxazepinen.
US3389139A (en) * 1963-06-14 1968-06-18 Wander Ag Dr A 6-homopiperazino and piperazinomorphanthridines
US3884920A (en) * 1967-07-14 1975-05-20 Sandoz Ag 11-Basically substituted dibenz {8 b,f{9 {0 {8 1,4{9 {0 oxazepines
US3908010A (en) * 1967-03-22 1975-09-23 Wander Ag Dr A Basically substituted heterocycles as anti-emetics
US3412193A (en) * 1965-12-13 1968-11-19 American Cyanamid Co 11-(4-methyl-1-piperazinyl)dibenz[b, f][1, 4]oxazepines or thiazepines for controlling fertility
US3444169A (en) * 1966-01-17 1969-05-13 American Cyanamid Co Process for 11 - aminodibenz(b,f)(1,4)oxazepines and analogous thiazepines
GB1184251A (en) * 1966-04-15 1970-03-11 American Cyanamid Co Oxazepines and Thiazepines
GB1192812A (en) * 1966-05-20 1970-05-20 American Cyanamid Co 2-Chloro-11-(1-Piperazinyl)Dibenz[b,f]-[1,4]Oxazepine, Non-Toxic Acid Addition Salts thereof, and Therapeutic Compositions containing said Oxazepine or Salts
US3852446A (en) * 1967-03-13 1974-12-03 Sandoz Ag Organic compounds in treatment of psychotic disturbances
US3539573A (en) * 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
US3751415A (en) * 1967-03-22 1973-08-07 Sandoz Ag 2-nitro-11-(1-piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepines
US3758479A (en) * 1967-03-22 1973-09-11 Sandoz Ag Nitro and sulphamoyl substituted dibenzodiazepines
CA918659A (en) * 1969-07-31 1973-01-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries 11-(4-substituted-1-piperazinyl)-dibenzo (b,f) (1,4) thiazepines
US3660406A (en) * 1970-10-26 1972-05-02 American Cyanamid Co 2-chloro-7-hydroxy-11-(1-piperazinyl)dibenz(b f)(1 4)oxazepines
CH555856A (de) * 1971-05-04 1974-11-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von tricyclischen verbindungen.
US3962248A (en) * 1972-04-04 1976-06-08 Sandoz, Inc. Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines
US3884446A (en) * 1973-12-10 1975-05-20 Dahl Co G W Low profile control valve actuator
US3983234A (en) * 1974-07-04 1976-09-28 Sandoz Ltd. Treatment of dyskinesias
US4045445A (en) * 1975-12-14 1977-08-30 American Cyanamid Company 11-(4-Piperidyl)dibenzo-diazepines
CH624682A5 (ru) * 1976-11-10 1981-08-14 Sandoz Ag
US4406900A (en) * 1976-11-10 1983-09-27 Sandoz Ltd. Neuroleptic use of morphanthridines
US4097597A (en) * 1977-02-23 1978-06-27 Abbott Laboratories Dibenzo b,e! 1,4!diazepines
US4096261A (en) * 1977-02-23 1978-06-20 Abbott Laboratories Dibenzodiazepines
US4191760A (en) * 1977-02-23 1980-03-04 Abbott Laboratories Dibenzodiazepines
CS196893B1 (en) * 1977-12-22 1980-04-30 Miroslav Protiva 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines
US4263207A (en) * 1978-08-01 1981-04-21 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepine carboxylic acids esters and amides thereof
US4268207A (en) * 1979-07-06 1981-05-19 Eaton Corporation Load support and shuttle
US4404137A (en) * 1979-10-16 1983-09-13 Lilly Industries Limited Pyrazolo [3,4-b][1,5]benzodiazepine compounds
CH641876A5 (de) * 1980-02-14 1984-03-15 Sulzer Ag Kolbenkompressor, insbesondere zum verdichten von sauerstoff.
US4663453A (en) * 1983-05-18 1987-05-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzo[b]pyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepines having dopamine receptor activity
US4764616A (en) * 1983-05-18 1988-08-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzopyrrolobenzodiazepines and quinobenzodiazepines
JPH04211071A (ja) * 1990-03-05 1992-08-03 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 多環式化合物
US5817655A (en) * 1991-04-23 1998-10-06 Eli Lilly And Company Methods of treatment using a thieno-benzodiazepine
US5300422A (en) * 1991-12-04 1994-04-05 Case Western Reserve University Screening method for controlling agranulocytosis
US5393752A (en) * 1992-05-26 1995-02-28 Therabel Research S.A./N.V. Methylpiperazinoazepine compounds, preparation and use thereof
WO1994026107A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 New York University Psychosis protecting nucleic acid, peptides, compositions and method of use
US5354747A (en) * 1993-06-16 1994-10-11 G. D. Searle & Co. 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5707798A (en) * 1993-07-13 1998-01-13 Novo Nordisk A/S Identification of ligands by selective amplification of cells transfected with receptors
US5538965A (en) * 1993-12-23 1996-07-23 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Dopamine receptor ligands
US6566065B1 (en) * 1994-05-26 2003-05-20 Mcgill University Method of diagnosing schizophrenia by detecting a mutation in the (MTHFR) gene
US5602120A (en) * 1994-12-12 1997-02-11 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. Benzyl-substituted compounds having dopamine receptor affinity
US5602124A (en) * 1994-12-12 1997-02-11 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-HT2 receptor ligands
US5700445A (en) * 1994-12-12 1997-12-23 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. N-methyl piperazine compounds having dopamine receptor affinity
US5602121A (en) * 1994-12-12 1997-02-11 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. Alkyl-substituted compounds having dopamine receptor affinity
GB9617305D0 (en) * 1996-08-17 1996-09-25 Glaxo Wellcome Spa Heterocyclic compounds
CN101016296A (zh) * 2000-04-28 2007-08-15 阿卡蒂亚药品公司 毒蕈碱性激动剂
AU2002249885A1 (en) * 2000-11-17 2002-08-12 Adolor Corporation Delta agonist analgesics
CN1681388A (zh) * 2002-09-18 2005-10-12 Fmc有限公司 三环衍生物杀虫剂
WO2004056182A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Basf Aktiengesellschaft Pesticidal dibenzo(hetero)azepine derivatives
KR101095939B1 (ko) * 2003-01-16 2011-12-19 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 신경퇴행성 질환에 대한 치료제로서 선택적 세로토닌2ａ／2ｃ 리셉터 역작용제
US20050085463A1 (en) * 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
BRPI0406592A (pt) * 2003-01-23 2005-12-20 Acadia Pharm Inc Usos de n-desmetilclozapina, métodos para o tratamento de psicose, de distúrbios afetivos, de demência, de dor neuropática e de glaucoma e composição farmacêutica
US20070275957A1 (en) * 2003-01-23 2007-11-29 Weiner David M Use of n-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
US20050250767A1 (en) * 2003-01-23 2005-11-10 Weiner David M Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
US20060233843A1 (en) * 2003-02-19 2006-10-19 Conn P J Treatment of psychosis with a muscarinic m1 receptor ectopic activator
US7550454B2 (en) * 2003-12-22 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
JP2007536216A (ja) * 2004-04-01 2007-12-13 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 固体ｎ−デスメチルクロザピンおよびその結晶形を合成および単離する方法
JP5049129B2 (ja) * 2004-09-21 2012-10-17 ハイプニオン・インコーポレイテッド ロキサピン類縁体およびそれらの使用方法
US20060063754A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Edgar Dale M Methods of treating a sleep disorder
US20060252744A1 (en) * 2005-04-04 2006-11-09 Burstein Ethan S Use of N-desmethylclozapine and related compounds as dopamine stabilizing agents
US20070105836A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Lars Pettersson Prodrugs of muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Young C.D. et al. Effects of desmethylclozapine on Fos protein expression in the forebrain: in vivo biological activity of the clozapine metabolite. Neuropsychopharmacology. 1998 Jul; 19 (1): 99-103. Руководство по медицине «THE MERCK MANUAL». - M.: Мир, 1997, т.2, с.77-78. Bilder R.M. et al. Neurocognitive effects of clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol in patients with chronic schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry. 2002 Jun; 159 (6): 1018-28. реферат базы данных PubMed: Purdon SE. et al. Neuropsychological change in schizophrenia after 6 weeks of clozapine. Schizophr Res. 2001 Mar 1; 48 [on line] PMID: 11278154 [найдено 05.02.2008]. ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ. - M., РЛС 2001 с.421-422. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2506073C1 (ru) * 2012-09-06 2014-02-10 Алексей Николаевич Паршин Способ лечения расстройства адаптации у пациентов с суицидальным риском
RU2667954C2 (ru) * 2016-03-04 2018-09-25 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" Фармацевтическая композиция для лечения функциональных психических расстройств

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050092123A (ko) 2005-09-20
WO2004064753A2 (en) 2004-08-05
CA2512043A1 (en) 2004-08-05
WO2004064753A3 (en) 2004-11-25
CN1741803A (zh) 2006-03-01
AU2004206931A1 (en) 2004-08-05
US20090018119A1 (en) 2009-01-15
RU2008116931A (ru) 2009-11-10
EP1994932A1 (en) 2008-11-26
BRPI0406592A (pt) 2005-12-20
MXPA05007784A (es) 2005-09-30
ZA200505878B (en) 2006-04-26
RU2005126614A (ru) 2006-01-27
JP2006515628A (ja) 2006-06-01
NZ541014A (en) 2008-05-30
US20040224942A1 (en) 2004-11-11
SG159390A1 (en) 2010-03-30
EP1589974A2 (en) 2005-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2336879C2 (ru) Применение n-десметилклозапина для лечения нейропсихиатрических заболеваний у людей
Wang et al. Ethanol induces long-term facilitation of NR2B-NMDA receptor activity in the dorsal striatum: implications for alcohol drinking behavior
US20060199807A1 (en) Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychia tric disease
US20050085463A1 (en) Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
JP2008542378A (ja) 精神病性障害を管理する方法および組成物
US20070275957A1 (en) Use of n-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
CN101128198A (zh) 沙贝马啉与安定药物联合治疗精神病
AU2017248276B2 (en) Methods of treating ocular conditions
EA016221B1 (ru) Офтальмические композиции и способ лечения аллергических заболеваний глаз
JP2019059776A (ja) 不安障害患者の治療のためのナルメフェン
KR100425045B1 (ko) 약물중독의치료를위한멜라토닌함유약학적조성물
CN107949379A (zh) L‑4‑氯代犬尿氨酸的治疗用途
RU2268725C2 (ru) Комбинация лекарственных препаратов, включающая миртазапин, для лечения депрессии и связанных расстройств
BR112020003025A2 (pt) métodos de tratamento de osteoartrite com gel transdérmico de canabidiol
JP2008509147A (ja) ヒト神経精神病を治療するためのｎ−デスメチルクロザピンの使用
US20080096870A1 (en) Methods and Materials for Treating Mental Illness
EP2138174A1 (en) Pharmaceutical composition in the form of a sublingual tablet consisting of a non-steroidal anti-inflammatory agent and an opiate analgesic for pain management
Chattopadhyay et al. Midazolam in Subarachnoid Block: current evidence
CN106999449A (zh) 用于治疗多汗症的方法
KR20000029647A (ko) 양극성장애의치료방법
Janssens Therapeutic aspects of acute spinal cord trauma
Morgan et al. Ketamine for the treatment of addiction: Evidence and potential mechanisms
Edrich et al. Pharmacology Anesthetic Agents of Local

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100122