TW396157B - Method for preparing hydrocodone and hydromorphone - Google Patents

Description

A7 B7 d 經濟部中央樣準局貞工消费合作社印裝 五、發明説明（ 本發明係Μ於一種使用鵑媒量之均霣有機金雇錯合物 製備如二fi可待因釅與二氩_啡酮之麻醉性鎮痛篥之新 潁方法。 二氪可待因酮與二fi嗎啡酮均為具有定性地類似可待 因與嗎啡之多重作用，涉及中揠神經系統與平滑肌之半 合成opioid棋痛第。這些縝靜劑之作用之精確..機構尚未 得知，雖然據信有鼷中摧神經糸统中鎮靜劑感受睡之存 在。 二氫可持因嗣與二氣嗎啡嗣在過去均已藉許多方法製 備，其包括可待因鼷之氩化（AΓch.PhaΓ.(1920)，^5_δ_, 295),二fi可待因之氣化（DE 415097専利；US 2715626專利 >、二鲺嗎啡之氧化（有機化學期刊（1950) 1_5_, 1103, US 2628962專利；US 2654756專利；US 2649454専利«啡之霣解堪原（日本藥學協會期刊 (1936), 44與（1942)· 6_2_, 347)或藉可待因或噸啡 之催化重排（DE 623821 専利，AppI. Radiat. Isot· (1987) 3_δ_, 651)。然而，埴些方法均涉及並非節省成本 之二步驟方法。 嗎啡之催化重排巳敘述為使用鈀黑。然而•不可 能Κ適合製造用之大規模進行此方法，因為此步驟隨所 需產物提供30-35Χ之不欲鄹-去甲基蒂巴因酮。纯產物 之分雄為非常厭煩的而且需要廣泛之纯化。 本發明人現在發現對二值可待因_與二氫嗎啡酮之新 穎單步驟方法，其給予大於80¾之產率，僅箱藉簡單方 -3-

Hi n i^f I n In n I I n ϋ n ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國B家搮率（CNS > 格（2丨0X297公釐） A7 B7 d 經濟部中央樣準局貞工消费合作社印裝 五、發明説明（ 本發明係Μ於一種使用鵑媒量之均霣有機金雇錯合物 製備如二fi可待因釅與二氩_啡酮之麻醉性鎮痛篥之新 潁方法。 二氪可待因酮與二fi嗎啡酮均為具有定性地類似可待 因與嗎啡之多重作用，涉及中揠神經系統與平滑肌之半 合成opioid棋痛第。這些縝靜劑之作用之精確..機構尚未 得知，雖然據信有鼷中摧神經糸统中鎮靜劑感受睡之存 在。 二氫可持因嗣與二氣嗎啡嗣在過去均已藉許多方法製 備，其包括可待因鼷之氩化（AΓch.PhaΓ.(1920)，^5_δ_, 295),二fi可待因之氣化（DE 415097専利；US 2715626專利 >、二鲺嗎啡之氧化（有機化學期刊（1950) 1_5_, 1103, US 2628962專利；US 2654756專利；US 2649454専利«啡之霣解堪原（日本藥學協會期刊 (1936), 44與（1942)· 6_2_, 347)或藉可待因或噸啡 之催化重排（DE 623821 専利，AppI. Radiat. Isot· (1987) 3_δ_, 651)。然而，埴些方法均涉及並非節省成本 之二步驟方法。 嗎啡之催化重排巳敘述為使用鈀黑。然而•不可 能Κ適合製造用之大規模進行此方法，因為此步驟隨所 需產物提供30-35Χ之不欲鄹-去甲基蒂巴因酮。纯產物 之分雄為非常厭煩的而且需要廣泛之纯化。 本發明人現在發現對二值可待因_與二氫嗎啡酮之新 穎單步驟方法，其給予大於80¾之產率，僅箱藉簡單方 -3-

Hi n i^f I n In n I I n ϋ n ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國B家搮率（CNS > 格（2丨0X297公釐） ί. ~!5 、 Α7 · 丫· 7 ........ ·_._----- --^」 五、發明説明（3 ) 其中Μ為金屬；各Ar為芳基，η為2至5 , X為8卩4_或 CIO Γ及溶謬為甲酵、二氯甲烷/甲酵、四氣呋喃或乙 酵〇 R1定義内之酵或酚保護基之實例包括醚（如甲氧基 甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基矽烷基）-乙氧基甲基 醚、四氫哌喃基、笨甲醢甲基、烯丙基、三乙基矽烷基 、第三丁基二甲基矽烷基）、酯（如乙酸_、三甲基乙 酸磨、苯甲酸醮）、碳酸酶（如苄酯、甲酯）及磺酸酯 (如甲烷磺酸酯、甲苯磺酸酷）。 R2定義内之胺保護基之實例包括胺甲酸酯（如甲酯 、2,2,2-三氣乙_、2-甲基矽烷酯、三乙基矽烷_、三 级丁酷、苄_)、醢胺（如甲醢胺、乙醯胺、苯甲醸胺 、氯丁醣胺）、磺酸_與胺基縮醛衍生物。 逋當地，R1為籮或甲基。 逋當地，R2為氮或甲基，較佳為氳。 逋當地· R 3為氫。 逋當地·Μ為铑、鈀、鉑、銥或鐵，較佳為铑。 逋當地，Ar為笨基或環己基。較佳為Ar為笨基。 較佳為，η為4 。 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印製 ----------V-------1 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 反懕在極性a溶劑或溶劑之混合物中遘當地進行，例如 ，甲醇、甲酵/二氯甲烷、四氫呋喃、丙_或乙酵。較 佳為，反應在甲酵/二氯甲烷之混合物中進行。 逋當地•反應在5υ至5〇υ之非極端溫度進行。較佳 為，反應在周圍溫度進行.例如，25·〇至27υ。 -5 ~ 本紙張尺度適用中國國家揉牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（2 ) A7 B7 法之最少純化。 因此，本發明涉及製備式（I)之化合物之新穎方法

(I) 其中R1為氫、甲基或一般用K保護酚或酵之保護基ί R2為氫、甲基、烯丙基、瓌丁基甲基、苄基、三烷基 矽烷基或胺保護基；R3為氬、羥基或胺基； 其包含反應式（I )之化合物

(II) ---·------•裝丨—^----訂·---------^ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印装 其中R1 、R2與R3如前所定義，與式（Β)之有機金羼 錯合物 _ + (CH2)n

4· X- (III) 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

396157 五、發明説明（6 ) 二氫嗶啡嗣藉急»曆析術（乙酸乙酷/甲酵3:1)如棕色 固體U . 2 1克，5 6 X )而分離，其藉乙酵（2 5奄升）之再结 晶钝化而給予>98X之鈍二氣嗎啡酮（0.75克，35X)° 怕 NMR (CDClrCDjOD 〜10:1): δ 1·25 (qd^ J = 4·5 Hz 及 1丄0 Hz, 1H); 1.79 (ddd， J = 1.8,3.4 及 12.3H，1H); 1.88 (dq，J = 4.1 及 13.0 Ηζ» 1H); 2.09 (td’ J = 4.7 Hz 及 12.3 1¾ 1H) 2.25 (td» J = 3.5 Hz 及 12.11¾ 1H); 2.35 (dd, J = 5.6 Hz 及 18.61¾ 1H); 2.38-2.53 (m, 2H); 2.44 (s, 3H); 2.55-2.64 (m, 2H); 3.03 (d, J = 18.6 Hz, 1H); 3.19 (dd，J = 2.7 及5.61¾ 1H); 4.67 (s，1H); 6.61 (d，J = 8.11¾ 1H); 6.70 (4 J = 8.11¾ 1H). 13C NMR (d6-DMSO): 6 19.5; 25.0; 34.8; 39.6; 41.4; 42.5; 46.2; 46.3; 58.3; 90.3; 116.9; 119.1； 124.4; 127.3; 139.2; 143.9; 208.6.

Hr. I I I - -- I - - — I i — 水--- —II------- - I I n ./-....5.- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉牟局貝工消費合作社印製 -8- 本紙張尺度適用中HH家螵率（CNS ) 格（2丨0X297公釐） ί. ~!5 、 Α7 · 丫· 7 ........ ·_._----- --^」 五、發明説明（3 ) 其中Μ為金屬；各Ar為芳基，η為2至5 , X為8卩4_或 CIO Γ及溶謬為甲酵、二氯甲烷/甲酵、四氣呋喃或乙 酵〇 R1定義内之酵或酚保護基之實例包括醚（如甲氧基 甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基矽烷基）-乙氧基甲基 醚、四氫哌喃基、笨甲醢甲基、烯丙基、三乙基矽烷基 、第三丁基二甲基矽烷基）、酯（如乙酸_、三甲基乙 酸磨、苯甲酸醮）、碳酸酶（如苄酯、甲酯）及磺酸酯 (如甲烷磺酸酯、甲苯磺酸酷）。 R2定義内之胺保護基之實例包括胺甲酸酯（如甲酯 、2,2,2-三氣乙_、2-甲基矽烷酯、三乙基矽烷_、三 级丁酷、苄_)、醢胺（如甲醢胺、乙醯胺、苯甲醸胺 、氯丁醣胺）、磺酸_與胺基縮醛衍生物。 逋當地，R1為籮或甲基。 逋當地，R2為氮或甲基，較佳為氳。 逋當地· R 3為氫。 逋當地·Μ為铑、鈀、鉑、銥或鐵，較佳為铑。 逋當地，Ar為笨基或環己基。較佳為Ar為笨基。 較佳為，η為4 。 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印製 ----------V-------1 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 反懕在極性a溶劑或溶劑之混合物中遘當地進行，例如 ，甲醇、甲酵/二氯甲烷、四氫呋喃、丙_或乙酵。較 佳為，反應在甲酵/二氯甲烷之混合物中進行。 逋當地•反應在5υ至5〇υ之非極端溫度進行。較佳 為，反應在周圍溫度進行.例如，25·〇至27υ。 -5 ~ 本紙張尺度適用中國國家揉牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） 396157 A7 B7 五、發明説明（4 ) 式（Π)之化合物為商業可得的，及式（I)之化合物可 藉有懺金臞化合物與式（IV)之化合物之反應而製備

At

At a/

(CH2)n—P (IV) 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 其使用如Bonsnich等人之美願化學協會期刊（1991), 1 1 3, 958與有櫬金颶（1 988 ), 7 , 936所述之類似步»。 本發明現在藉為僅實例而且不意為其限制之方式敘 述。 g m 1 二氩可锫闵釅夕女镅描《3« K氮氣沖洗裝有櫬械攪拌器、噴氣管與溫度計之2公 升四頸圓底燒瓶，並且裝Μ無水甲酵（500 ¾升）。溶劑 藉由經其Μ氮充氣10至15分鐘而去氣。在氮氣下加入雙 (雙環[2.2.1.]庚-2,5-二烯）铑（I )四氟«酸鹽（1.88克 ,0.005Μ)與 1,4-雙（二苯基膦）丁烷（2.17 克，0.0051 Μ) ，而且溶液在周圍溫度攪拌30分鐘。溶液藉由噴氫氣30 分鐘而氫化；此時，溶液之顔色由橘色變成黃裼色。 過量之氫藉由經溶液Μ氮充氣10分鏡而去除。其次， 可待因（150克，0.5Μ)在氮流下加入携拌溶疲。攢拌反 應混合物5至15分鐘後，二氫可待因酮開始如细结晶而 沈澱，加入二氯甲烷（300毫升）Μ溶解所有之固體。此 暗紅色均質溶液攪拌1小時。反應完成後，溶液在真空 下於周圍溫度瀠縮成其原始體積之約一半。沈澱之產物 -6 - (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 396157 經濟部中失標準局負工消费合作社印装 A7 B7_五、發明説明（s ) 縵濾，在滅器Μ冷甲酵（100毫升）漿化，从甲酵澝洙 (lx 100奄升）、及在真空下於60至7〇υ乾埭16小時而提 供124.5克（8 3%如自由嫌之二氩可待因酮〇 !ΗΝΜΙΙ(ε〇α3):δ1·260(υ = 4.3Ηζ&13·ΟΗζ，1Η);1.75·1·9Ο(ιη，2Η);2.Ο6(ί(1， J = 4.6Hz 及 12.0 Hz，1H); 2.20 (td，J = 3.4 Hz 及 12.0 Hz，1H); 2.30 (dd，J = 6.0 Hz 及 18·5 Hz, 1H); 2.36 (td，J = 4.7 Hz 及 13·7 Hz，1H); 2.38-2.48 (m，1H); 2.43 (s，3H); 2.51-2.61 (m，2H); 3.03 (4 J = 18.5 取 1H); 3.17 (dd，J = 2.8 及5.4 Hz，1H); 3.91 (s, 3H); 4.65 (s, 1H); 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H). ,3C NMR (CDC13): δ 19.8; 25.3; 35.3; 40.0; 42.4; 42.7; 46.58; 46.65; 56.6; 58.9; 91.2; 114.5; 119.5; 126.2; 127.2; 142.5; 145.2; 207.5. 奮例2 二氫嗎啡酮之製法 以氮氣沖洗裝有磁性攪拌器、氣體入口、氣«出口與 溫度計之100毫升三頸圓底堍瓶，並且裝以無水甲醇 (10奄升）與二氣甲烷（5奄升）。溶劑藉由經其以氮充氣 1〇分鐘而去氧。在氮流下加入雙（雙環[2.2.1.]庚-2,5-二烯）姥（I)四氟硼酸鹽（112奄克，0.000 3Μ)與1,4-變 (二笨基膦）丁烷（130奄克，0.0003 1 Μ),而且此橘色溶 液在周圃溫度攪拌15分鐘。其次，溶液藉由以氣充氣10分 雄而氬化。通最之氫藉由經溶液Μ氮充氣5分鐘而去除 。鳙媒之溶液溫度至40t：而且在適度之氮流下加入嗎啡 (2.14克，0.0075Μ)。此暗色溶液在40Ό撹拌4小時。 粗產物之1 HNHR顯示88Χ之二氩嗎啡酮、8Χ之未反應嗎 啡與3至4Χ之未驗箱副產物。在真空下去除溶劑後，粗 -7- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙»尺度適用中國家樑率（CNS ) Α4规格（210X297公釐）

396157 五、發明説明（6 ) 二氫嗶啡嗣藉急»曆析術（乙酸乙酷/甲酵3:1)如棕色 固體U . 2 1克，5 6 X )而分離，其藉乙酵（2 5奄升）之再结 晶钝化而給予>98X之鈍二氣嗎啡酮（0.75克，35X)° 怕 NMR (CDClrCDjOD 〜10:1): δ 1·25 (qd^ J = 4·5 Hz 及 1丄0 Hz, 1H); 1.79 (ddd， J = 1.8,3.4 及 12.3H，1H); 1.88 (dq，J = 4.1 及 13.0 Ηζ» 1H); 2.09 (td’ J = 4.7 Hz 及 12.3 1¾ 1H) 2.25 (td» J = 3.5 Hz 及 12.11¾ 1H); 2.35 (dd, J = 5.6 Hz 及 18.61¾ 1H); 2.38-2.53 (m, 2H); 2.44 (s, 3H); 2.55-2.64 (m, 2H); 3.03 (d, J = 18.6 Hz, 1H); 3.19 (dd，J = 2.7 及5.61¾ 1H); 4.67 (s，1H); 6.61 (d，J = 8.11¾ 1H); 6.70 (4 J = 8.11¾ 1H). 13C NMR (d6-DMSO): 6 19.5; 25.0; 34.8; 39.6; 41.4; 42.5; 46.2; 46.3; 58.3; 90.3; 116.9; 119.1； 124.4; 127.3; 139.2; 143.9; 208.6.

Hr. I I I - -- I - - — I i — 水--- —II------- - I I n ./-....5.- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉牟局貝工消費合作社印製 -8- 本紙張尺度適用中HH家螵率（CNS ) 格（2丨0X297公釐）

Claims (1)

1. 396157 A8 B8 C8 DB

   經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝

   申請專利範圍 第86110548號「製備二氫可待因與二氫嗎啡酮類化合物 的方法」專利案 (88年2月修正） λ申請專利範圍： 1 . 一種製備式（I )化合物之方法 (I) 其中R1為氫、甲基或一般用以保護酚或醇之保護基 R2為氫、甲基、烯丙基、環丁基甲基、平基、三烷 基矽烷基或胺保護基；R3為氫； 其包含反應式（I )之化合物 (H) 其中R1 、R2與R3如前所定義，與式（H)之有機金 颶錯合物 * 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（21〇Χ297公釐） ------------'!------1Τ——^---^ , (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 396157 A8 B8 C8 DB

   經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝

   申請專利範圍 第86110548號「製備二氫可待因與二氫嗎啡酮類化合物 的方法」專利案 (88年2月修正） λ申請專利範圍： 1 . 一種製備式（I )化合物之方法 (I) 其中R1為氫、甲基或一般用以保護酚或醇之保護基 R2為氫、甲基、烯丙基、環丁基甲基、平基、三烷 基矽烷基或胺保護基；R3為氫； 其包含反應式（I )之化合物 (H) 其中R1 、R2與R3如前所定義，與式（H)之有機金 颶錯合物 * 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（21〇Χ297公釐） ------------'!------1Τ——^---^ , (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 396157 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   At /Solv P>. Solv + X- (III) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 其 或 2 ,如 3 .如 甲 4 .如 5 .如 6 .如 鉑 7 ,如 8 .如 或 9 .如 1 0 .如 中Μ為金屬；各A r為芳基，η為2至5 ,及X為B F Γ cior及溶劑為甲醇、二氣甲烷/甲醇、四氫呋喃 丙酮或乙醇。 申請專利範圍第1項之方法，其中R1為氫或甲基。 申請專利範圍第1或2項之方法，其中R2為氩或 基。 申請專利範圍第3項之方法 申請專利範圍第1項之方法 申請專利範圍第1項之方法 、銥或鐵。 申請專利範圍第6項之方法 申請專利範圍第1或6項之方法，其中Ar為苯基 環己基。 申請專利範圍第8項之方法，其中Ar為苯基。 申請專利範圍第1或6項之方法，其中n為4 。 其中R2為氫。 其中R3為氫。 其中Μ為姥、钯、 其中Μ為姥。 --,-------咬-------訂-------線，— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）