TW389694B

TW389694B - Compositions including o-carboxyalkyl chitosan and methods of use in ophthalmics

Info

Publication number: TW389694B
Application number: TW084113923A
Authority: TW
Inventors: Kenneth W Reed; Shau-Fong Yen
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1995-08-17
Filing date: 1995-12-27
Publication date: 2000-05-11
Also published as: ES2166905T3; US5773608A; PT844868E; WO1997006782A1; ATE207343T1; EP0844868A1; EP0844868B1; DE69616347T2; AU6789796A; JPH11510497A; DK0844868T3; DE69616347D1

Description

A7 B7 五、發明說明（/ ) -----.--------Ψ. -I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 發明背景 1 ,發明領域本發明泛指包括0 -羧烷基聚甲殼釀的組成物Μ及其使用方法。更特定的說，本發明關於可用於眼科應用的0-羧烷基聚甲殼醣組成物。 2，相關技藝的敘述甲殼素，聚（乙醯基一D —葡萄糖胺），為在甲殼類動物所發現的天然生成物質。聚甲殼酿為甲殼素的部份脫乙醯化衍生物。更特殊的說，0-羧烷基聚甲殼醣為一種多糖類，其係由/3 (144)配醣鐽所連接的Ν —乙醯基一 D -葡萄糖胺單位。聚甲殼醣樣品中的〃脫乙醯程度〃指的是聚甲殼醣樣品中脫乙醯化和乙醯化單糖類的相對數量。聚甲殼醣的製備被揭示於美國專利第2,040,880( 1 9 3 6年五月十九日公告）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν，0 -羧垸基聚甲殼醣為聚甲殼醣的衍生物，其係形成於聚甲殼醣的羧烷化作用。Ν，Ν -羧烷基聚甲殼醣的羧烷基位於D -葡萄糖胺基的一級胺基上及羥基上。Ν ，0 —羧甲基聚甲殼醣已商品化，可自N0VACHEM，

Halifax, N_S·，Canada購得。Ν，0 —羧甲基聚甲殼釀的製備被揭示於美國專利第4, 619, 995(1986年十月二十八日公告，Hayes) ° 各種chitin和聚甲殻醣已被掲示於習技中，例如p. Sandf ord, et al., 5, Biomedical Application of High -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_____ 五、發明說明（>)

Purity Chitosan”， Ch. 28, Water-Soluble Polymers, 揭示聚甲殼醣的各種性質和應用。美國專利第4,365 ,050(1981年十二月二十一日公告 ,I vani)，其揭示眼科濕潤溶液和增粘劑。這些眼科組成物包括胺基多醣，主要是N —乙醯基一 D —葡萄糖胺和衍生物。美國專利第4，44 7，56 2 ( 1 984年五月八曰公告，Ivani)揭示包含胺基多釀的藥學組成物。歐洲專利申請案第 0 4 2 6 3 68 A2 (P.Highan, et al.,) 揭示甲殼素的交聯生物可劣解衍生物在防止身體組織之間粘结的應用。較佳的甲殼素衍生物為N，N —羧甲基聚甲殼醣，但是也有建議使用0 —羧烷基聚甲殼醣來防止粘結。與N，0-羧烷基聚甲殼醣相反的是，聚甲殼醣的0 —羧基衍生物在某些聚甲殼醣單_基的自由羥基（典型在第6 位置）上連接有羧烷基。發明概要本發明目的之一是提供適合用作眼科配方的賦形劑的組成物，Μ改良眼科停留性和眼科生物可利用性。本發明的另一目的是提供一種增強眼科停留性物質* 其可被調製和/或維持在酸性ρ Η而不會造成過度混濁和相分離。本發明的一具體實施例為一種眼科組成物，其包括〇一羧烷基聚甲殼醣。在一較佳具體實施例中，該組成物包括對ρ Η化學性敏感的輸送劑，組成物的ρ Η被保持在酸 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _____________in — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 A7 _ B7__ 五、發明說明（3 ) 性水平K增強輸送劑的安定性。本發明的另一具體實施例是一種輸送試劑到眼部四周的方法，該方包括提供p Η約4到6的含0 —羧甲基聚甲殼醣眼科組成物，將眼科組成物經由改變pH的裝置分配到眼睛四周，藉此在投與眼睛之前改變p Η到眼睛可接受的ρ Η。本發明又一具體實皰例是眼科分配器，其包括界定貯存區及具備一出口的容器；眼科組成物，其包括ρ Η約4 到6的0-羧甲基聚甲殼酿，被保留在貯存區內；改變ρ Η的裝置，Μ提高組成物的ρ Η，改變ρ Η裝置被安置於介於溶疲和分配器出口之間的流體通道。在操作上，當投與眼睛組成物時，酸性組成物的ρ Η在經由改變ρ Η的裝置通過組成物時提高。圖示簡述圖1為瞳孔縮小百分比對置入2%毛果香鹼溶液之分鐘數，係比較Ν，0 —羧甲基聚甲殼醣和羥基丙基甲基纖維素。圖2為瞳孔縮小百分比對置入含羥基丙基甲基纖維的 1%毛果香鹼溶液和含Ν，0 —狻甲基聚甲殼醣的〇 . 5% 毛果香鹼溶液的分鐘數。圖3為瞳孔縮小百分比對置入經過2 0分鐘羧甲基化的聚甲殼醣的0 ♦ 5 %毛果香鹼溶液之分鐘數，係比較經適壓力釜處理及未經壓力釜處理的樣品。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------e^i — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（午）圖4為瞳孔縮小百分比對置入經過180分鐘羧甲基化的聚甲殼醣的0 * 5%毛果香鹼溶液之分鐘數，係比較經過壓力釜處理及未經壓力釜處理的樣品。較佳具體實施例敘述本發明的一具體實施例為含0 —羧烷基聚甲殼醣的組成物，其僑為眼科產物。眼科產物包括範圍廣泛的產物，想要與眼睛四周有密切接觸。0 —羧烷基聚甲殼醣可作為改良在眼科溶液的眼睛停留率和眼睛生物可利用性。再者，0 -羧烷基聚甲殼醣可用於塗覆腸衣劑之輸送裝置，該裝置可對試劑輸送到賈腸道提供某些控制。此處所用〃試劑〃一詞代表藥物，醫藥，診斷劑，維生素或其它有利於輸送到眼睛四周的試劑。常此處所用的0 —羧烷I甲殼醣定義如下：經濟部智慧財產局員工消費合作社印1农

ο % 在 1 ο ， R ο Η 被 1 為可至間時 8 時有 1%ο 約 ο 的在 ο 置 5 1 位 Η 至 3 為 ο 第間 LO 在時在。 % 2 基 2R醯 8 中乙至其為 ο ，間約基時在烷% 1 羧 ο R 為 5 中間至其時0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----.----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（s ) 取代，但是所示的種類為最主要者。眼科組成物和方法頃發現0 _羧烷基聚甲殼醣具備某些可有利地用於眼科產物或腸衣塗覆的性質。0 —羧烷基聚甲殼醣所具備的優點之一是關於提高停留和提高生物可利用性特性，另一優點是配方的p Η。首先，頃發現0 -羧烷基聚甲殼醣提供比Ν，0 -狻烷基聚甲殼醣更佳的輸送劑之生物可利用性。因此，0 —羧烷基聚甲殼醣組成物經證實在提高眼科輸送劑之眼料停留率或生物可利用性方面優於Ν * 0 —羧烷基聚甲殼醣組成物。 0 —羧烷基聚甲殼醣組成物的第二項優點是關於維特和/或調配輸送組成物在酸性或中性ρ Η的能力。聚甲殼釀被調整到約7 * 4的生理ρ Η時（人類淚液ρ Η )從溶疲沈澱。眼科提高停留劑與眼睛接觸時的沈澱會造成視線模糊。與聚甲殼醣相反的是，0位置有被取代的水溶性羧烷基的0 —羧烷基聚甲殼醣被發現在淚液ρ Η保持可溶性。相似地，Ν，0 —狻烷基聚甲殼_也溶於在生理pH的眼淚（眼睛）流體。因此，0 —羧烷基聚甲殼醣Μ及]Sf， 0 -羧烷基聚甲殼醣在投與眼睛時不會沈澱。然而* N，0 —羧烷基聚甲殼醣不能在遠低於生理p Η (也就是pH為7 . 4)被調配。在約6 . 6或較低之含N ’ 0 -羧烷基聚甲殼醣的組成物會產生混濁度和相分離。雖然較佳使用7 ‘ 4的生理ρ Η用於眼睛以使患者得 ~ 7 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' '' -----II-------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（& ) 到最大的舒適，許多活性劑需要較低的P HM避兔安定性問題（也就是提高使用壽命）。因此，雖然一般接受pH 約6至8對眼睛較舒適，安定性間題使得某些商用配方維持p Η值約低於3 °例如，毛果香鹼配方典型被保持在約 5的ρ Η或更低。當組成物可M pH低於6 . 6的Ν，0 —羧烷基聚甲殼酿一起調配時，相分離現象使得消費者在使用之前必須先予攪動。同時，在投與於眼睛之後，消費者會因為混濁現象而馬上有視線模糊情況。再者，混濁眼科組成物在外觀上也不會對消費者有吸引力。相反地，0 —羧烷基聚甲殼釀可Μ約4或更高的pH 且不會產生沈澱情況下被調配。因此，較佳情況下，眼科配方的pH約為4或更高，更佳者約4·5或更高。在一較佳具體實施例中，眼科溶液的ρ Η約為4。在另一具體實施例中，眼科溶液的pH約為4到6。一較佳的0 —羧烷基聚甲殻酿為0-羧甲基聚甲殼醣。0 —羧甲基聚甲殼酿已商品化，可從 Nova Chem. , Ltd., Halifax, N.S., Canada 取得。 0 -羧烷基聚甲殼醣的分子量範圍約1000道耳呑到約 5 ,ΟΟΟ,ΟΟΟ道耳呑，視最終產物的用途而定。本發明的組成物的粘度1到2 D Q , Q G Q分泊（2 5 °C )，也視產物的用途而定。將試劑輸送到眼睛四周的眼科產物的較佳粘度範圍約5 0 至1 Q G，0 Q 0分泊。供人工淚液使用的一較佳粘度範圍約5 0至 -8 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明（7 ) 5 0 0分泊。本發明的0 —羧烷基聚甲殼醣眼科組成物特別有利地用於將試劑輸送到眼睛四周，也就是輸送到涙液，眼睛，或者是眼睛四周組纖。有很多試劑可依本發明所示被輸送，包括.，但不限於，藥學試劑，診斷試劑，維生素，營養劑，潤滑劑和類似物。眼科輸送劑可包括而不限定於 3H -胸腺核苷，乙醯基膽素氯化物，乙可羅維 (acyclovir)，腎上腺素，阿美索卡因，胺基己酸，安塔唑啉磷酸鹽（antazoline phosphate)，花生四烯酸 (arachidonic acid)，阿托品，benoxinate氫氯化物，貝塔醇氫氯化物，布皮卡因（bupiacaine')，卡巴醇 (carbochol) ，卡特醇（c ar t e ο 1 ο 1)，綠黴素 *氯四環素氫氯化物，西馬辛（chymatrypsin)，克隆陡 (clonidine)，古柯驗，可那因（corynanthine)，克萁林納（cromolyn sodium) ，環戊酸鹽，脫美卡林溴化物 (deiecariui bromide)，戴克馬拉松（dexamethasone)，二丁啪（dibutoline)，二氯苯醯胺，二環費那 (diclofenac) ，二皮氟林氫氯化物（dipivefrin hydrochloride) ，艾科蒂酸鹽碘化物（echodtiophate iodide)，腎上線素二酒石酸鹽，紅徽素，乙波醇 (ethamboto 1) ，艾蒂因（etidocaine)，伊卡托品 (eucatropine)，氟化甲基酮，氟化馬拉松，真塔黴素硫酸鹽，格密啶（gramicidine) ，H —胸腺核苷，何阿托品氫 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣五、發明說明（〆）溴化物，玻尿酸，氫化可體松，伊多啶（idoxuridine) ，引多甲辛（indomethacin)，肌醇三鱗酸鹽，肌醇磷酸鹽，異氟磷酸鹽，異索畢（isosorbide)，拉辛 (lachesine) ，立略布醇（levobunolol)，立晦卡巴因 Uevocabastine)，木卡因（lidocaine)，木因 (lignocaine)，美卓松（medrysone)，美吡因 (mepivacaine)，甲膽素（methacholine) ，甲唑醯胺，蔡唑啉氫氯化物，奈它青黴素（natamycin)，新黴素硫酸鹽，新蒂胺（neosti.gmine)，歐噁辛（ofloxacin) ，氧丁因（〇乂丫13叮11〇0&1116)，氧甲唾啉（〇\丫姐61；32〇1111)，氧苯（oxypiienoniuai)，苯拉胺順丁烯二酸鹽（pheniramine maleate)，苯基接林氫氯化物（phenyllephrine hydrochloride)，磷脂醯伊諾醇磷酸鹽 (phosphatidylinositol phosphates)，菲索胺 (physostigmine)，毛果香驗氫氯化物（pilocarpine' hydrochloride)，聚六甲撐雙胍 (polyhexamethylene biguanides)，聚米辛 β硫酸鹽（poiymyxin B sulfates)， prednisolone sodium phosphate，丙拉因氫氯化物 (proparacaine hydrochloride)，丙氧甲因 (proxymethacaine)，毗胺順丁烯二酸鹽（pyrilamine maieate)，史波胺溴化氫（scopolamine hydrobromide)，索比尼（sorbinil)，硫乙驢胺（sulfacetamide)，硫索喔唑（sulfisoxazole)，帝莫醇順丁烯二酸鹽（timolol -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（1 )

Hialeate)和半水合物，三氟魄，托品醯胺（tropinamide) ，維拉賓（vidarabine)和其它眼科上可接受鹽和其混合物 0 一組較佳的輸送劑包括那些貯存於p Η不為酸生的溶疲會劣解者，也就是〃對Ρ Η敏感的輸送劑〃 °因此’ 一組較佳的眼科輸送劑包括毛果香鹼，腎上腺素’二皮氟林，骈基酞嗪，卡巴醇，眼科可接受鹽，Μ及其混合物。特佳的輸送劑包括肼基酞嗪和毛果香鹼Κ及其眼科可接受鹽〇本發明的眼科組成物包括約〇 * 1至約2 5 %重量的 0 —羧烷基聚甲殼醣。更佳者，該哏科產物包括約1至約 1 0%重量的0 —羧烷基聚甲殼酿。在一較佳具體實施例中，眼科組成物包括（a)約 0 ♦ 01至10%重量的輸送劑；（b)約0 · 1至25% 重量的0 —狻烷基聚甲殼醣；和（c)約99 · 9至75% 重量的眼科載劑。一更佳的眼科組成物包括（a )約 0 * 0 1至2 · 0 %重量的輸送劑；（b )約1至6 %重量的0—羧烷基聚甲殼醣；和（c)約99至94%重量的眼科載劑。眼科載劑可選自範圍廣泛的為此技人士習知的在眼科可接受的載劑。眼科載劑包括，但不限定於，水’石油，礦物油，矽酮油和天然植物油如橄欖油。一較佳的具體實施例中，對〇 —羧烷基聚甲殼醣（或 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - - . --------訂---------線' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明說明（/Ο 含〇 —羧烷基聚甲殼醣的組成物）進行壓力釜。在高溫下進行壓力釜有利於消毒眼科組成物。然而，對眼科組成物而言，壓力釜的一項缺點是提高眼部停留成份會而因劣解，分解或受到其它的損害。提高停留成份受損最終會減少輸送劑在應用在眼睛時的生物可利用性。然而’吾人很驚訝的發現對0 -羧烷基聚甲殼醣進行壓力釜能夠改良提高眼部停留的特性。此種增長眼部停留的特性在〇一位置有更高羧烷化程度時更加明顯。進行懕力釜的溫度和時間依特定組成物和應用而定，但Μ約1 〇〇至1 5 0 °C的溫度及約5至6 0分鐘為有用範圍。因此，一較佳具體實施例中* 0 -羧垸基聚甲殼酿或其組成物在高溫下進行壓力釜 0 在酸性p Η製備供貯存的含〇 —羧烷基聚甲殼醣的眼科組成物可在投與溶液到眼睛四周之前即刻被改變其pH 。一般能夠接受6至8的p Η不會使病患感到不舒適’也就是6至8的ρ Η是與眼睛可接受的。因此，一較佳具體實施例中提供一種輸送試劑到眼睛四周的方法，該方法包括提供含酸性ρ Η (較佳約高於4，更佳約4至約小於6 )的0—羧烷基聚甲殼醣的眼科組成物，經由一裝置分配該眼科組成物到眼睛四周Μ改變其ρ Η，藉此改變ρ Η到眼睛可接受的ρ Η。有數種方法可Μ在與即將與眼睛接觸之前提高眼科溶液的ρ Η，例如美國專利第5,056,686和5,080,800(Heyl, -12" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 ___B7____ 五、發明說明（d ) et al)揭示眼科分配劑，包括位於溶液和分配劑出口之間的消除載媒（scavenger media)。在作業上，當消費者使溶液通過載媒並分配溶液到眼睛時，該載媒會除去溶液的一成份。如果為低p Η溶液，可在分配劑處（t i p )加入與眼睛接觸時會提高溶液p Η的載媒。美國專利第5，Q 5 6，6 8 6和 5,08D, 800—併為本發明的參考資料。因此，本發明的另一具體實施例為一眼科分配劑，其包括（a)界定貯存區及具備一出口的容器的容器；（b )眼科組成物，其包括p Η約4到6的0 —羧甲基聚甲殼醣，被保留在貯存區内；（c )改變Ρ Η的裝置* Μ提高組成物的ρ Η，改變ρ Η裝置被安置於介於溶液和分配器出口之間的流體通道。先前掲示者將能使此技人士實施本發明。為了能夠使讀者了解其特定具體實施例和優點，建議參考Κ下的實例 Ο 實例1 製備含2%重量毛果香鹼和約4%重量的Ν，0 —羧甲基聚甲殼醣的溶液，如Μ下所示。將約5克冰醋酸和約 6克氯化鈉加入約9 0 0毫升去離子水中。將約4 0克的 Ν，0-後甲基甲殼酿（Protan Laboratories, Redmond, VA)溶於水溶液中，將約20克的毛果香鹼（Sigma C h e m i c a 1 C 〇 .)加入溶液中，並Μ 1 N鹽酸將其ρ Η調整到約5。將最終體積調整到約1升。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) .- ' ---------訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A7 B7 i、發明說明（) 將3 0微升溶液投與兔子眼睛並在不同時测量瞳孔直徑Μ評估所得到的溶液，並計算所測量瞳孔直徑的瞳孔縮小效應。將毛果香鹼投與眼睛使瞳孔收縮，因此，毛果香鹼輸送溶液的效果可Μ 〃瞳孔收縮百分比〃表示。此處所用的〃瞳孔收縮百分比〃係由Μ下程式加以界定：瞳孔收縮百分比=D (新）—D (基礎）/D基礎〇〇〇 D (基礎）為基礎瞳孔直徑（在與溶液接觸之前） D (新）為與試驗溶液接觸一段時間後的新瞳孔直徑瞳孔收縮平均百分比時投與到眼睛之後之時間的函數，如表1所示。

實例I I 評估含2%重量毛果香鹼和4.5克/毫升羥基丙基甲基纖維素（Η P Μ C )的水溶液，該溶液為 SPERSACARPINE 溶液 * 可從 CIBA Visiο η，AG (DISPERSA， AG ), Hett 1 ingen , Switzerland 〇表1所示為瞳孔收縮平均百分比為投與到眼睛之時間的函數。圖1係圖示表1的資料。 -----------------1--訂--------_線「： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ 1 4 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（β) 表1 投與兔眼時間（分） 2%毛果香鹼和4.5 2¾毛果香鹼於《毫克/毫升HPMC Ν,Ο-狻甲基聚甲殼 (SPERSACARPINE ) 醣中的瞳孔收縮的瞳孔收縮百分比百分比 0 0 · 0 0 · 0 2 0 4 7-0 4 0*7 3 0 4 4*9 3 6*4 4 0 4 1*0 2 9 · 1 6 0 3 2*4 2 6*5 12 0 2 5-0 14-5 18 0 1 0 · 4 8 · 7 2 4 0 6 · 0 1 * 8 一 15- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --- 訂---------線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（A ) 實例I和I I和圖1說明4 . 5毫克/毫升羥基丙基甲基纖維素與4%重量N，0 —羧甲基聚甲殻醣在瞳孔收縮為時間函數的表現是類似的。然而，HMPC之表現稍為優於N，.0_羧甲基聚甲殻醣與毛果香鹼’如瞳孔收縮與時間長短所示。

實例I I I 以實例1所述程序來試驗含1 %重量毛果香鹼和4 · 5毫克/毫升的HP MC。資料記載於表2和圖2 °

實例I V 約3克的1 8 0分鐘之狻甲基化的〇 —狻甲基聚甲殼醣（Nova Cheai.，Ltd)溶於約8 0毫升蒸耀水。Μ氫氧化納調整ρ Η至約1 2，添加約1 * 6克甘露醇Κ調整滲透壓到接近等滲壓。溶液在約1 2 1 °C Yamato SM 32型壓力釜進行約1 5分鐘。Μ濃鹽酸調整p Η至約5。添加約 0 · 5克毛果香鹼氫氯化物到溶液中’將體積調整到約 1 0 0毫升。所形成的溶液（包括約0 ♦ 重量毛果香鹼於3% 重量的180分鐘一羧甲基〇一羧甲基聚甲殼醣）如實例 1所示被評估。資料列於表2和圖2中。

實例V 約1 . 5克的20分鐘之狻甲基化的〇 —羧甲基聚甲 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇 χ 297公釐〉 ------------------訂---------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 _ . 五、發明說明（A ) (請先開讀背面之注意事項再填寫本頁) 殼醣（Nova Chem., Ltd)溶於約4 0毫升蒸餾水。Μ氫氧化鈉調整pH至約1 2，添加約〇 * 9克甘露醇Κ調整渗透壓到接近等滲壓。溶液在約1 2 1 °CYafflato SM 32型壓力签進行約1 5分鐘。Μ濃鹽酸調整p Η至約5 °添加約 0 ♦ 2 5克毛果香鹼氫氯化物到溶液中，將體積調整到約 5 0毫升。所形成的溶液（包括約〇 · 5%重量毛果香鹼於3% 重量的180分鐘一羧甲基〇—羧甲基聚甲殼醣）如實例 1所示被評估。資料列於表2和圖2中。

實例V I 約1 · 5克的60分鐘之羧甲基化的〇 —羧甲基聚甲穀醣（Nova Chem.，Ltd)溶於約4 0毫升蒸餾水。Μ氫氧化鈉調整pH至約12，添加約0 · 9克甘露醇Μ調整滲透壓到接近等滲壓。溶液在約1 2 1 °C Yamato SM 32型壓力釜進行約1 5分鐘。Μ濃鹽酸調整pH至約5。添加約 0 * 2 5克毛果香鹼氫氯化物到溶液中，將體積調整到約 5 0毫升。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所形成的溶液（包括約0 * 5%重量毛果香鹼於3% 重量的60分鐘一羧甲基0 —羧甲基聚甲殼醣）如實例1 所示被評估。賣料列於表2和圖2中。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（沙）表2 從投與到瞳孔收縮百分比兔眼的時間（分鐘） 1 %毛果香驗壓力釜與4.5毫克/ 毫升HPMC 0.5%毛果香 0.5%毛果香 0 . 5 %毛果香驗 (SPERSACA- 鹼於3¾的20 鹼於3%的6 0 於3%的180分 RPINE) 分鐘-CM0- 分鐘-CM0- 鐘-CM0-CM聚 CM聚甲殼糖 CM聚甲殼糖聚甲殼糖 0 0 . 0 0.0 0.0 0 . 0 20 32.8 25 27.7 37 .1 45.1 30 27.3 40 21.8 30.7 34.6 43.8 60 16.3 24.4 32 .1 42.9 -18- ----I ----_------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 __B7 五、發明說明（丨Ί) 120 8.0 17.2 23.3 33.8 180 3.7 7.6 13.3 33 .1 240 0.0 0.0 3.3 26.0 實例I I I 一 VI和圖2說明在〇 —羧甲基聚甲殼醣中的較低毛果香鹼濃度（0 · 5%)的效率高於在4 · 5 毫克/毫升羥基丙基甲基纖維素的較高濃度（1%)。因此，0 —狻甲基聚甲殼醣作為眼部藥物輸送f媒的效率高於HPMC或N，0 —羧甲基聚甲殼醣。實例I V — V I 和圖2也說明0 —羧甲基聚甲殼醣的效率隨著羧甲基化時間而提高。

實例V I I 具備1 80分鐘羧甲基化時間約30克0 —羧甲基聚甲殼醣（Nova Chem. Limited，Nova Scotia，Canada)溶於約9 0 0毫升去離子水。約3 0克的甘露醇（一種補強劑 )和約5克毛果香鹼被加入溶液中。添加3 7 %鹽酸溶液調整pH到約4 · 7。以去離子水調整最終體積為1升。不對0 —羧甲基聚甲殼醣進行壓力釜處理。資料如表3所示。經過壓力釜處理（實例IV)和未經過壓力釜處理（ -1 9- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐^ ----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： -4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（θ ) 實例V I I )的1 8 0分鐘羧甲基化輸送溶液的圖示比較如圖3所示。

實例V I I I 如實例VII所示製備0—羧甲基聚甲殼醣/毛果香鹼之水溶液，唯一不同的是使用2 0分鐘羧甲基化聚甲殼醣。資料如表3所示。經過壓力釜處理（實例V )和未經過壓力釜處理（實例V I I I )的2 0分鐘羧甲基化輸送溶液的圖示比較如圖4所示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（λ1 ) 表3 投與兔眼時間 (分鐘） 0 . 5%毛果香鹼於3% 2 0分鐘羧甲基化0-羧甲基化聚甲殼糖 -無.壓力签- 0 . 5¾毛果香鹼於3% 1 8 0分鐘羧甲基化0 --羧甲基化聚甲殼糖 -無壓力釜- 0 0 . 0 0.0 25 27.8 34.5 40 34.0 38.8 60 3 2.0 3 1.2 120 23.7 22.2 180 13.4 11.7 240 3.1 4.2 各別比較實例I V和V Μ及實例I I和V I I I ，Μ -2 1- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 訂---------線一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7_ 五、發明說明（V ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及檢視圖3和4，顯示壓力釜改良0 —羧甲基聚甲殼醣的高羧甲基化聚甲殼釀（1 8 0分鐘狻甲基化期間）且降低其低羧甲基化聚甲殼醣效率（2 0分鐘羧甲基化期間）。本發明在參考某些較佳具體實施例已被詳细敘述Μ使讀者得Μ不需要進行實驗之下實施本發明。然而，習知此技藝人士當能了解許多成份和參數可被改變或改良到某種程度而不偏離本發明範圍和精神。再者，提供發明名稱，標題或類似者Μ提高讀者對此文獻之理解力，而不應被視為限制本發明的範圍。據上所述，本發明的智慧財產權只由Μ下的申請專利範圍以及合理的延伸所限定。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22- 張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

柳69气8 B8 C8 D8 ___ 六、申請專利範圍 1·—種眼科用組成物，其包括 (a) 1至6 %重量的0 —狻甲基聚甲殻醣； (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (b ) 〇 ♦ 〇 1至2%重量的毛果香鹼及其眼科可接受的鹽類；其中該眼科用姐成物的pH高於4;K及 (c) 98，99至94%重量眼科用載劑。 2 ·如申請專利範圍第1項的眼科用組成物，其中該〇 — 羧甲基聚甲殼醣在100至15〇υ溫度的壓力釜處理5 至6 〇分鐘。 3 *如申請專利範圍第1項的組成物，其中該酸性pH為 '4 至 6 〇 4·—種眼科用分配器，其包括 (a) 界定貯存區及具備一出口的容器； (b) 眼科用組成物，其包括〇 —羧甲基聚甲殼酿及毛果香鹼或其眼部可接受的鹽類，其於p H4至6被保留在該貯存區内；和經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (c) 改變pH的装置，以提高組成物的pH至一眼科可接受的p Η值，該改變p Η的裝置被安置於介於溶疲和分配器出口之間的流體通道。 5 ♦如申請專利範圔第4項的眼科用分配器，其中該眼科可接受的pH係為6至8。本紙張尺度逋用令國國家標準（〇奶）人4規格（210\297公釐）柳69气8 B8 C8 D8 ___ 六、申請專利範圍 1·—種眼科用組成物，其包括 (a) 1至6 %重量的0 —狻甲基聚甲殻醣； (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (b ) 〇 ♦ 〇 1至2%重量的毛果香鹼及其眼科可接受的鹽類；其中該眼科用姐成物的pH高於4;K及 (c) 98，99至94%重量眼科用載劑。 2 ·如申請專利範圍第1項的眼科用組成物，其中該〇 — 羧甲基聚甲殼醣在100至15〇υ溫度的壓力釜處理5 至6 〇分鐘。 3 *如申請專利範圍第1項的組成物，其中該酸性pH為 '4 至 6 〇 4·—種眼科用分配器，其包括 (a) 界定貯存區及具備一出口的容器； (b) 眼科用組成物，其包括〇 —羧甲基聚甲殼酿及毛果香鹼或其眼部可接受的鹽類，其於p H4至6被保留在該貯存區内；和經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (c) 改變pH的装置，以提高組成物的pH至一眼科可接受的p Η值，該改變p Η的裝置被安置於介於溶疲和分配器出口之間的流體通道。 5 ♦如申請專利範圔第4項的眼科用分配器，其中該眼科可接受的pH係為6至8。本紙張尺度逋用令國國家標準（〇奶）人4規格（210\297公釐）