PT844868E

PT844868E - Composicoes contendo o-carboxialquil quitosano e utilizacao em oftalmologia

Info

Publication number: PT844868E
Application number: PT96928418T
Authority: PT
Inventors: Shau-Fong Yen; Kenneth W Reed
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1995-08-17
Filing date: 1996-08-06
Publication date: 2002-03-28
Also published as: EP0844868B1; JPH11510497A; ATE207343T1; DK0844868T3; WO1997006782A1; DE69616347D1; TW389694B; AU6789796A; ES2166905T3; DE69616347T2; EP0844868A1; US5773608A

Description

-1 - Μ

PESCRICÃO "COMPOSIÇÕES CONTENDO O-CARBOXIALQUIL QUITOSANO E UTILIZAÇÃO EM OFTALMOLOGIA"

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção relaciona-se de modo alargado com composições contendo O-carboxialquilquitosano e métodos para a sua utilização. Mais especificamente esta invenção relaciona-se com O-carboxilmetilquitosano e composições úteis em aplicações oftálmicas.

DESCRIPÇÃO DO ESTADO DA TÉCNICA RELACIONADA

Quitina, poli(N-acetil-D-glucosamina), é uma substância que ocorre naturalmente no marisco. O quitosano é um derivado da quitina parcialmente desacilado. Mais especificamente, o quitosano é um polissacarídeo que consiste de N-acetil-D-glucosamina e unidades D-glucosamina ligadas umas às outras por ligações glicosídicas (l->4) . O "grau de desacetilação" numa amostra de quitosano refere-se a quantidades relativas de monossacarídeos acetilados e desacetilados presentes na amostra de quitosano. A preparação é revelada na patente U:S 2 040 880 publicada em Maio de 1936. N ,Ο-carboxilalquilquitosanos são derivados de quitosano formados pela carboxialquilação de quitosano. Os grupos carboxialquilo do N,O-carboxialquilquitosano estão localizados no grupo amino primário do grupo D-glicosil-amina e nos grupos hidroxílicos. O Ν,Ο-carboximetilquitosano é solúvel em água e pode ser formado pela carboximetilação do quitosano. O N,0-carboxil- .<0 i ϊ' \ alquilquitosano está comercialmcntc disponível a partir dc NOVACHEM, Halifax, N.S., Canada. A preparação de Ν,Ο-carboximetilquitosano é revelada na patente dos E.U n.° 4 619 995 publicada em 28 de Outubro de 1986, de E.Hayes.

Usos diversos de quitina e quitosano têm sido revelados na

literatura. Por exemplo, P.Sanford e al., " Biomedical Applications of Hifh Pure Chitosan", Ch 28, Water soluble Polvmers. revela várias propriedades e utilizações do quitosano. A patente E.U n.° 4 365 050, concedida a Ivani em Dezembro 21, 1982, revela soluções oftálmicas humidificadoras e estruturadoras de viscosidade. Estas composições oftálmicas incluem aminopolissacarídeos, N-acetil-D-glucosaminas primárias. A patente dos E.U n.° 4 447 562 , de Maio 8 de 1984, atribuída a Ivani, revela composições farmacêuticas incluindo aminopo-lissacarídeos. O pedido de patente Europeia n.° 0 426 368 A2 , P. Highan, et al.,

revela o uso de derivados biodegradáveis de ligação cruzada de quitina para uso na prevenção da adesão entre tecidos corporais. O derivado preferido de quitina é Ν,Ο-carboxilmetilquitosano, mas O-carboximetilquitosano é também sugerido como útil na prevenção de adesão. Em contraste, relativamente ao N,0-carboxialquil-quitosano, o derivado carboxialquilo de quitosano tem o grupo carboxialquilo ligado a um grupo hidroxílico livre ( tipicamente na posição 6) de alguns dos grupos monossacarídeos do quitosano. A EP 665 002 revela uma solução aquosa viscoelástica de Ν,Ο-carboximetilquitosano para uso na cirurgia oftálmica.

Chem. Abst. Vol. 113,165382 (Biagini et al) descreve a indução da

-3- neovascularizaçao quando o N-carboximclilquilosano é inoculado na córnca. A cómea mencionada retoma a funcionalidade normal dentro de 3 meses.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um objectivo da invenção é fornecer uma composição adequada para o uso como excipientes em formulações oftálmicas para melhorar a retenção ocular e biodisponibilidade ocular.

Outro objectivo desta invenção é fornecer um material que aumente a retenção oftálmica que possa ser formulado e/ou mantido a um pH acídico sem turvação excessiva e separação de fase.

Uma realização da invenção é uma composição oftálmica incluindo O-carboxilmetilquitosano. Numa realização a que se dá preferência, a composição inclui um veículo o qual é quimicamente sensível ao pH e a composição do pH é mantida a um nível acídico para aumentar a estabilidade do veículo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS FIG 1 é um gráfico comparativo da percentagem de miose versus minutos depois de instilação para soluções a 2% de pilocarpina e N,0-carboximetilquitosano e hidroxipropilmetilcelulose FIG 2 é um gráfico comparativo da percentagem de miose versus minutos depois da instilação para uma solução a 1% de pilocarpina com hidroxipropilmetilcelulose e uma solução a 0,5% de pilocarcarpina e O-carboximetilquitosanos tendo três graus diferentes de carboximetilação.

-4- FIG 3 é um gráfico comparativo da percentagem de miose versus minutos depois de instilação para soluções a 0,5% de pilocarpina contendo quitosano tendo um tempo de carboximetilação de 20 minutos, comparando amostras autoclavadas com amostras não autoclavadas. FIG 4 é um gráfico comparativo da percentagem de miose versus

minutos depois de instilação para soluções a 0,5% de pilocarpina contendo quitosano tendo um tempo de carboximetilação de 180 minutos, comparando amostras autoclavadas com não autoclavadas.

DESCRIÇÃO DAS REALIZAÇÕES PREFERIDAS

Uma realização da invenção presente é uma composição contendo

O-carboximetilquitosano para uso em produtos oftálmicos. Os produtos oftálmicos incluem um elevado número de produtos destinados a um contacto intimo com um ambiente ocular, i.e. tecido ocular e fluidos circundantes ou tecidos circundantes do olho. O-carboximetilquitosano pode ser usado para melhorar a retenção ocular e a biodisponibilidade ocular em soluções oftálmicas. Para além disso o O-carboximetilquitosano pode ser usado em dispositivos para administração de agentes com revestimento entérico, que são aqueles dispositivos que fornecem algum controlo na libertação do agente para o tracto gastrointestinal. O termo "agente", como usado até aqui, significa medicamento, produto farmacêutico ou de diagnóstico, vitamina ou outro agente o qual é mais vantajoso ao fornecimento ao ambiente ocular. O-carboximetilquitosano, como usado aqui, é definido como se segue: -5-

CHjOR, O

H NHRg

em que Ri é H 0 a 82% das vezes e O-carboximetilo 18 a 100% das vezes e em que R2 é H 50 a 100% das vezes e acetilo 0 a 50% das vezes. O O na posição 3 pode ser substituído com Rj algumas vezes, mas as espécie que se mostra é a espécie predominante.

COMPOSIÇÕES OFTÁLMICAS E MÉTODOS

Foi descoberto que o O-carboximetilquitosano tem certas proprie-

dades que podem ser usadas com vantagem em produtos oftálmicos ou em revestimentos entéricos. Uma vantagem de O-carboximetilquitosano relaciona-se com o aumento das características de retenção ou de biodisponibilidade enquanto que outra se relaciona com o pH da formulação. Primeiro, foi descoberto que o O-carboxilmetilquitosano fornece uma melhor biodisponibilidade para os agentes a administrar do que o N,O-carboximetilquitosano. Portanto, composições de O-carboximetilquitosano têm demonstrado vantagens inesperadas sobre composições de N,O-carboximetilquitosano aumentando a retenção ocular ou a biodisponibilidade de veículos oftálmicos.

Uma segunda vantagem de composições de O-carboximetilquitosano relaciona-se com a capacidade de manter e/ou formular uma -6- /">U, siri ·—- v/r *- k *

J

*-A composição de libertação a um pH acídico ou neutro. O quitosano precipita da solução quando ajustado um pH fisológico de 7,4, o qual é o pH da lágrima humana. A precipitação de um agente oftálmico que aumenta a retenção após contacto com o olho pode causar visão turva. Ao contrário do quitosano, o O-carboximetilquitosano, o qual tem grupos carboximetilo substituídos na posição O solúveis em água, mostrou permanecer solúvel ao pH da lágrima. Similarmente, Ν,Ο-carboximetilquitosano é também solúvel no fluído da lágrima (ocular) a um pH fisiológico. Portanto, nem o O-carboximetilquitosano nem o Ν,Ο-carboximetilquitosano precipitarão quando aplicados no olho.

Porém o Ν,Ο-carboximetilquitosano não pode ser formulado a um pH muito menor que o pH fisiológico 8 (i.e, pH=7,4). A turvação e a fase de separação ocorre em composições contendo Ν,Ο-carboximetilquitosano a um pH de 6,6 ou inferior. Embora um pH fisiológico de 7,4 seja preferido para a aplicações no olho de modo a maximizar o conforto do doente, muitos agentes activos requerem um pH mais baixo de modo a evitar problemas de estabilidade (i.e de modo a aumentar o prazo de validade.) Portanto, enquanto é vulgarmente aceite que um pH de 6 a 8 é confortável para o olho, problemas de estabilidade requerem que algumas formulações comerciais mantenham o valor de pH tão baixo como 3. Por exemplo, formulações de pilocarpina são tipicamente mantidas a pH 5 ou inferior.

Embora as composições possam ser formuladas com Ν,Ο-carboximetilquitosano a um pH mais baixo que 6,6, a separação de fases requer que o consumidor agite a composição antes do uso. Também, imediatamente depois da aplicação no olho, o consumidor experimentará visão turva por causa da turvação. Por outro lado, composições oftálmaicas opacas não tão esteticamente atraentes para o consumidor. -7-

Pclo contrário, O-carboximctilquitosano pode ser formulado a um pH 4 ou superior sem precipitar da solução. Por isso, preferencialmente, a formulação oftálmica tem um pH de 4 ou superior, mais preferencialmente 4,5 ou superior. Numa das realizações preferidas, a solução oftálmica tem um pH de 4 a

9. Numa outra realização preferida, a solução oftálmica tem um pH de 4 a 6. O O-carboximetilquitosano está comercialmente disponível a partir de Nova Chem., Ltd Halifax, N.S., Canada.

O peso molecular do O-carboximetilquitosano varia entre os 1 000 daltons a cerca de 5 000 000 daltons, dependendo do uso que se pretenda para o produto final. As composições da presente invenção podem ter uma viscosidade de cerca de 1 a 200 000 mPas a 25 °C, dependendo de novo do uso pretendido para o produto. Uma gama preferida para um produto oftálmico que fornece um agente ao ambiente ocular é de 50 a 100000 mPas (centipoise). Um intervalo de viscosidade preferido para lágrimas artificiais é de 50 a 500 mPas (centipoise). A presente composição oftálmica é especialmente vantajosa no

fornecimento de agentes ao ambiente ocular, i.e., ao fluido que constitui as lágrimas, olho ou tecidos circundantes. Uma larga variedade de agentes pode ser fornecida de acordo com a presente invenção, incluindo sem limitação, agentes farmacêuticos benéficos, agentes de diagnóstico, vitaminas, lubrificantes e outras substâncias do tipo. O princípio activo a ser fornecido como agente oftálmico inclui, mas não se limita a, 3H-timidina, cloreto de acetilcolina, aciclovir, adrenalina, ametocaína, ácido aminocapróico, fosfato de antazolina, ácido araquidónico, tropina, cloridrato de benoxinato, cloridrato de betaxolol, bupivacaína, carbacol, carteolol, cloramfenicol, cloridrato de clorotetraciclina, quimiotripsina, clonidina, cocaína, corinantina, cromolina de sódio, ciclopentolato, brometo de demecário, dexametasona, dibutolina, epinefrina, bitartarato de epinefrina, eritromicina, etambutol, etidicaína, eucatropina, fluormetalona, sulfato de genlamicina, gramieidina, H-timidina, bromidrato dc homatropina, ácido hialurónico, hidrocortisona, iodoxuridina, indometacina, trifosfato de inositol, fosfato de inositol, isofluorfato, isosorbide, laquesina, levobunolol, levocasbatina, lidocaína, lignocaína, medrisona, mepivacaina, metacolina, metazolamida, cloridrato de nafazolina, natamicina, sulfato de neomicina, neostigmina, noradrenalina, ofloxacina, oxibuprocaína, oximeta-zolina, oxifenónio, malaeto de feniramiana, cloridrato de fenilefrina, fosfatos de fosfatidilinositol, fisostigmina, cloridrato de pilocarpina, biguanidinas de poli-hexametileno, sulfatos de polimicina B, fosfato de prednisolona de sódio, cloridrato de proparacaína, proximetacaína, maleato de pirilamina, bromidrato de escopolamina, sorbinil, sulacetamida, sulfísoxazole disolamina, tamoxifeno, cloridrato de tetracaína, tetraciclina, cloridrato de tetra-hidrozolina, maleato e hemidrato de timolol, trifluridina, tropicamida, vidarabina e outros sais oftálmicamente aceitáveis derivados e suas misturas.

Um conjunto de agentes a serem fornecidos incluem aqueles que se degradam durante a armazenagem em soluções de pH que não são acídicas i.e. "princípios activos sensíveis ao pH". Portanto, um dos grupos preferidos para serem administrados por via oftálmica incluem a pilorcarpina, epinefrina, dipivefrina, hidralazina, carbacol, sais oftalmicamente aceitáveis seus derivados e suas misturas.

As composições oftálmicas da presente invenção incluem 0,1 a 25 por cento em peso de quitosano de O-carboximetilquitosano. Mais preferencialmente o produto oftálmico inclui cerca de 1 a 10 por cento em peso de O-carboximetilquitosano.

Numa das realizações preferidas, as composições oftálmicas incluem (a) 0,01 a 10 por cento em peso de um agente a administrar (b) 0,1 a 25 por cento em peso do O-carboximctilquitosano c (c) 99,89 a 74,99 por cento em peso do veículo oftálmico. Uma composição oftálmica mais preferida inclui (a) 0,01 a 2,0 por cento em peso do princípio activo a administrar (b) 1 a 6 percentagem em peso do O-carboximetilquitosano; e (c) 98,99 a 93,99 de percentagem em peso do veículo oftálmico.

Veículos oftálmicos podem ser escolhidos de uma larga variedade de veículos conhecidos na técnica e farmaceuticamente aceitáveis. Veículos oftálmicos incluem, sem limitação até aqui, água, petrolato, óleo mineral, óleo de silicone, e óleos naturais vegetais tais como azeite.

Numa realização preferida, o O-carboximetilquitosano (ou composição contendo O-carboximetil quitosano) é sujeito a autoclavagem. A autaclavagem a elevadas temperaturas é útil para esterilizar composições oftálmicas. Contudo, uma desvantagem da autoclavagem para algumas composições oftálmicas é que a componente que eleva a retenção ocular pode sofrer decomposição, degradar-se ou ser de outra forma alterada. A danificação do(s) componente(s) que elevam a retenção ocular reduz em última instância a biodisponibilidade do agente a administrar ao ser aplicado no olho. Porém, pode-se surpreendentemente verificar que a autovclavagem do O-carboximetilquitosano pode melhorar as suas características de aumentar a retenção ocular. Este aumento nestas características de aumentar a retenção é mais pronunciado com níveis mais elevados de carboximetilação na posição O. A temperatura e a duração da autoclavagem pode variar dependendo da composição específica e da aplicação, mas uma temperatura de 100 a 150 °C por um período de 5 a 60 minutos é uma gama útil. Portanto, numa realização preferida, o O-carboximetilquitosano, ou uma sua composição, é autoclavado a temperaturas elevadas. - 10-

As composições oftálmicas contendo O-carboximctilquitosano que são preparadas a um pH acídico durante a armazenagem podem ser alteradas para aumentar o pH imediatamente antes da administração da solução ao meio ocular. t E geralmente aceite que um pH de 6-8 não produz desconforto no doente, i.e, um pH de 6 a 8 é compatível com o do globo ocular. Há numeroso métodos para aumentar o pH de uma solução oftálmica imediatamente antes desta entrar em contacto com o olho. Por exemplo, aa patentea US Nos. 5 056 689 e 5 080 800 concedidas a Heyl, et al., revelam dispositivos de administração oftálmica que incluem meios eliminadores posicionados entre a solução e a saída do dispositivo de administração. Durante a operação os meios removem um componente da solução quando o consumidor passa a solução através dos meios enquanto administra a solução no olho. No caso de soluções com pH baixos, meios que aumentam o pH da solução após contacto pode ser proporcionado na extremidade do dispositivo de administração. Consequentemente, meios eliminadores particularmente adequados são seleccionados preferencialmente a partir de um material de eliminação carregado positivamente e/ou negativamente, i.e, uma resina de permuta iónica. Um exemplo particular é o de um material eliminador compreendendo uma mistura de "Bio Rex 5" e "AG-4", ambos produtos Bio-Rad, numa razão de 75 para 25, que removerá quase completamente ácido ascórbico a 0,1% de uma solução aquosa e aumentará o pH de uma solução desde 4 até cerca de 7. A revelação prévia tomará perito com o vulgar conhecimento da técnica apto a praticar a invenção. De modo a possibilitar melhor ao leitor a compreensão de realizações específicas e das suas vantagens, sugere-se a referência aos seguintes exemplos. EXEMPLO 1

Uma solução aquosa contendo 2 por cento em peso de pilocarpina e quatro (4) por cento em peso de Ν,Ο-carboxilmetilquitosano é preparada como se segue. Ácido acético glacial, 5 gramas, e cloreto de sódio, cerca de 6 gramas, são adicionados a cerca de 900 ml de água desionizada. 40 gramas de Ν,Ο-carboximetilquitosano (Protan Laboratries, Redmond, VA) é dissolvido na solução aquosa. 20 gramas de pilocarpina (Sigma Chemical CO) são adicionados à solução, com o pH a ser ajustado a 5 adicionando HC1 IN. O volume final é ajustado q.s para 1 litro. A solução resultante é avaliada medindo o diâmetro da pupila dos olhos do coelho em tempos diferentes após a instilação de 30 microlitros da solução nos olhos do coelho e calculando o efeito miótico a partir do diâmetro das pupilas. A miose é uma medida relativa da constrição da pupila. Portanto a eficiência da dispensa da solução de pilocarpina pode ser avaliada por percentagem de miose. " A percentagem de miose", como aqui usada é definida pela seguinte equação:

Percentagem de miose = (Dnov0-Dbase)/Dbase. 100 em que solução)

Dbase diâmetro de base da pupila (antes do contacto com a Dnovo = novo diâmetro da pupila depois de determinado contacto com a solução teste. A percentagem média de miosc como função do tempo a partir da instilação no olho é apresentada no Quadro 1

EXEMPLO II

Uma solução aquosa contendo 2 por cento em peso de pilocarpina e 4,5 mg/ml de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) é avaliada. A solução é uma solução de SPERSACARPINA™ que está comercialmente disponível a partir de CIBA Vision, AG (Dispersa, AG), Hettlingen, Swittzerland.

O Quadro 1 dá uma percentagem de miose média como função do tempo de instilação no olho. Fig 1 ilustra gráficamente os dados do quadro I

Quadro I

Tempo (minutos a partir da instilação no olho do coelho) Percentagemm de miose para 2% de pilocarpina com 4,5 mg/ml HPMC SPERSACARPINA™ Percentagem de Miose para 2% de pilocarpina em 4% de Ν,Ο-carboxi-metilquitosano 0 0,0 0,0 20 47,0 40,7 30 44,9 36,4 40 41,0 29,1 60 32,.4 26,5 120 25,0 14,5 180 10,4 8,7 240 6,0 _1,8 -13-

Exemplos I e II e Fig 1 ilustram que de hidroxipropilmetilcelulose a 4,5 mg/ml tem um desempenho similar a 4 por cento em peso de N,0-carboximetilquitosano no perfil de miose como função do tempo. Porém, a HPMC funciona ligeiramente melhor que Ν,Ο-carboximetilquitosano com pilocarpina, como indicado pela magnitude da miose a um dado tempo.

EXEMPLO III

Os procedimentos delineados no Exemplo I são usados para testar a solução de SPERSACARPINA™ contendo um (1) por cento em peso de pilocarpina e HPMC a 4,5 mg/ml. Os dados estão presentes no Quadro 2 e Fig 2.

EXEMPLO IV 3 gramas de O-carboximetil quitosano carboximetilado de 180 minutos (Nova Chem., Ltd.) são dissolvidos em cerca de 80 ml de água destilada. O pH é ajustado a 12 com hidróxido de sódio. Cerca de 1,6 gramas de manitol são adicionados para ajustar a osmolalidade até próximo da isotonia. A solução é autoclavada em autoclave Yamato SM32 a 120 °C durante 15 minutos. O pH é ajustado a 5 com HC1.0,5 gramas de pilocarpina são adicionados á solução. O volume é ajustado q.s para 100 ml. A solução resultante, incluindo 0,5 por cento em peso de pilocarpina em três (3) por cento em peso de O-carboximetilquitosano carboximetilado de 180 minutos é avaliada como delineado no Exemplo I. Apresentam-se os dados no Quadro 2 e na Fig 2. -14- i ui «Ά

EXEMPLO V 1,5 gramas de O-carboximetilquitosano carboximetilado de 20 minutos (Nova Chem, Ltd) é dissolvido em cerca de 40 ml de água destilada. O pH é ajustado a 12 com hidróxido de sódio. 0,9 gramas de manitol são adicionados para ajustar a osmolalidade até próximo da isotonia. A solução é autoclavada em um autoclave Tamato SM32 a 121 °C durante 15 minutos. O pH é ajustado com HC1 concentrado. 0,25 gramas de cloridrato de pilocarpina são adicionados à solução. O volume é ajustado q.s para 50 ml. A solução resultante, incluindo 0,5 por cento em peso de pilocarpina em três (3) por cento em peso de O-carboximetilquitosano carboximetilado de 20 minutos, é avaliada como delineado no Exemplo I. Os dados são apresentados no Quadro 2 e FIG 2.

EXEMPLO VI 1,5 gramas de O-carboximetilquitosano carboximetilado de 60 minutos (Nova Chem, Ltd) são dissolvidos em 40 ml de água destilada. O pH é ajustado a 12 com hidróxido de sódio. 0,8 gramas de manitol são adicionados para ajustar a osmolidade até próximo da isotonia. A solução é autoclavada num autoclave Yamato SM32 a 121°C durante 15 minutos. O pH é ajustado a 5 com HC1 concentrado. 0,25 gramas de cloridrato de pilocarpina são adicionados à solução. O volume é ajustado q.s. para 50 ml. A solução resultante, 0,5 por cento em peso de pilocarpina em três (3) por cento em peso de O-carboximetilquitosano carboximetilado dc 60 minutos, é avaliada tal como delineado no Exemplo I. Os dados são apresentados no Quadro 2 e Fig 2

Quadro 2

Tempo (minutos) a partir da instilação no olho do coelho Percentagem de Miose 1% pilocarpina com 4,5mg/ml HPMC SPERSACAR PINA™ Autclavagem pilocarpina a 0,5 % em 3% de O-CM quitosano CM de 20 min pilocarpina a 0,5 % em 3% de O-CM quitosano CM de 60 min pilocarpina a 0,5 % em 3% de O-CM quitosano CM de 180 min 0 0,0 0,0 0,0 0,0 20 32,8 25 27,7 37,1 45,1 30 27,3 40 21,8 30,7 34,6 43,8 60 16,3 24,4 32,1 42,9 120 8,0 17,2 23,3 33,8 180 3,7 7,6 13,3 31,1 240 0,0 0,0 3,3 26,0

Exemplos III-VI e Fig 2 ilustram que uma concentração mais baixa de pilocarpina (0,5%) em O-carboximetilquitosano tem um desempenho mais eficiente que uma concentração de pilocarpina maior (1%) em hidroxipropilmetilcelulose a 4,5 mg/ml. Portanto, O-carboximetilquitosano tem -16-

As r V__ um melhor desempenho como um veículo para administração de medicamentos que a HPMC ou Ν,Ο-carboximetilquitosano. Os Exemplos IV-VI e a Fig2 também ilustram que a eficiência de O-carboximetilquitosano aumenta com o tempo de carboxilmetilação.

EXEMPLO VII 30 gramas de O-carboximetilquitosano (Nova Chem. Limited, Nova Scotia, Canada) tendo um tempo de carboxilmetilação de 180 minutos foi dissolvido em cerca de 900 ml de água desionizada. 30 gramas de manitol, um agente de tonicidade, e 5 gramas de pilocarpina foram adicionados à solução. O pH foi ajustado a 4,7 adicionando solução de HC1 a 37%. O volume final foi ajustado até um litro com água desionizada. Nenhuma autoclavagem foi levada a cabo no O-carboximetilquitosano. Os dados são apresentados no Quadro 3. Uma comparação gráfica de autoclavado (Exemplo IV) e não autoclavado (Exemplo VII) em soluções de administração de carboximetilação a 180 minutos é apresentada na Fig 3.

EXEMPLO VIII

Uma solução aquosa de O-carboximetilquitosano/pilocarpina é preparada como no Exemplo VII, com a excepção sendo a que é usado um O-quitosano carboximetilado de 20 minutos. Os dados são apresentados no Quadro 3. Uma comparação gráfica de autoclavado (Exemplo V) e não autoclavado (Exemplo VIII) em soluções de administração de carboximetilação a 20 minutos é apresentada na Fig 4.

Quadro 3

Tempo (minutos) a partir da instilação pilocarpina a 0,5% em 3% de O-carboximetilquitosano carboxime-tilado de 20-min -sem autoclavagem- pilocarpina a 0,5% em 3% de O-carboximetilquitosano carboxime-tilado de 180-min -sem autclavagem- 0 0,0 0,0 25 27,8 34,5 40 34,0 38,8 69 32,0 31,2 120 23,7 22,2 180 13,4 11,7 240 3,1 4,2

Uma comparação dos Exemplos IV e V com exemplos VII e VIII, respectivamente, e um exame das Figs. 3 e 4 revela que a autoclavagem melhora a eficiência de O-carboximetilquitosano para o quitosano com grau elevado de carboximetilação (180 minutos de período de carboximetilação) mas reduz a eficiência do O-carboximetilquitosano de baixa carboximetilação (20 minutos de período de carboximetilação)

Lisboa, 28 de Dezembro de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

-1 - REIVINDICAÇÕES M

(a) 1. Uma composiçãos oftálmica compreendendo 0,1 a 25 por cento em peso de O-carboximetilquitosano de for mula I,

em que Ri é H 0 a 82% das vezes e O-carboximetilo 18 a 100% das vezes e em que R2 é H 50 a 100% das vezes e acetilo 0 a 50% das vezes; em que o O na posição 3 pode ser substituído com Ri algumas vezes, mas as espécie que se mostra é a espécie predominante, (b) 0,01 a 10 por cento em peso do agente a administrar; e (c) 99,89 a 74,99 por cento em peso do veículo oftálmico.
2. Uma composição oftálmica da reivindicação 1, em que a referida composição oftálmica tem um pH de 4 ou superior.
3. Uma composição oftálmica da reivindicação 1, compreendendo 1 a 10 por cento de O-carboximetilquitosano.
4. Uma composição oftálmica da reivindicação 1, compre- cndcndo: (a) 1 a 6 por cento em peso de O-carboximetilquitosano; (b) 0,01 a 2 por cento em peso do agente oftálmico a administrar; e (c) 98,99 a 93,99 por cento em peso do veículo oftálmico.
5. Uma composição oftálmica da reivindicação 1, em que o mencionado agente a administrar se degrada durante a armazenagem em soluções a um pH que não é acídico.
6. Uma composição oftálmica de reivindicação 1, em que o agente a administrar é seleccionado de um grupo incluindo a 3H-timidina, cloreto de acetilcolina, aciclovir, adrenalina, ametocaína, ácido aminocapróico, fosfato de antazolina, ácido araquidónico, tropina, cloridrato de benoxinato, cloridrato de betaxolol, bupivacaina, carbacol, carteolol, cloramfenicol, cloridrato de clorotetraciclina, quimiotripsina, clonidina, cocaína, corinantina, cromolina de sódio, ciclopentolato, brometo de demecário, dexametasona, dibutolina, epinefrina, bitartarato de epinefrina, eritromicina, etambutol, etidicaína, eucatropina, fluorometalona, fluormetalona, sulfato de gentamicina, gramicidina, H-timidina, bromidrato de homatropina, ácido hialurónico, hidrocortisona, iodoxuridina, indometacina, trifosfato de inositol, fosfato de inositol, isofluorfato, isosorbide, laquesina, levobunolol, levocasbatina, lidocaína, lignocaína, medrisona, mepivacaína, metacolina, metazolamida, cloridrato de nafazolina, natamicina, sulfato de neomicina, neostigmina, noradrenalina, ofloxacina, oxibuprocaína, oximetazolina, oxifenonium, malaeto de feniramiana, cloridrato de fenileífina, fosfatos de fostátidilinositol, fisostigmina, cloridrato de pilocarpina, biguanidinas de polihexametileno, sulfatos de polimicina B, fosfato de prednisolona de sódio, cloridrato de proparacaína, proximetacaína, maleato de pirilamina, bromidrato de escopolamina, sorbinil, sulacetamida, sulfisoxazole disolamina, tamoxifeno, cloridrato de tetracaína, tetraciclina, cloridrato de tetra- hidrozolina, malealo e hemidralo de limolol, Uifluridina, tropicamida, vidarabina e outros sais oftalmicamente aceitáveis derivados e suas misturas.
7. Uma composição oftálmica da reivindicação 1, no qual o mencionado princípio activo é seleccionado de um grupo do qual fazem parte pilocarpina, epinefrina, dipivefrina, hidarlazina, carbacol, sais oftálmicamente aceitáveis e misturas deles resultantes
8. Uma composição da reivindicação 7, na qual o mencionado princípio activo é hidrazina ou um seu sal oftalmicamente aceitável.
9. Uma composição oftálmica da reivindicação 1, em que a composição mencionada tem uma viscosidade de 50 a 500 mPas (centipoise) a 25 °C.
10. Uma composição oftálmica da reivindicação 1, em que a composição mencionada é um fluido lacrimal artificial.
11. Uma composição oftálmica da reivindicação 1, em que a composição mencionada tem uma viscosidade de 50 a 100 000 mPas (centipoise) a 25°C.
12. Uma composição oftálmica de reivindicação 1, compreendendo 1 a 6 por cento em peso de O-carboximetilquitosano
13. Uma composição oftálmica de reivindicação 1, compreendendo: (a) 1 a 6 por cento em peso de O-carboximetilquitosano; (b) 0,01 a 2 por cento em peso do agente oftálmico a administrar; e (c) 98,99 a 93,99 por cento em peso do veículo oftálmico. -4-
14. Uma composição oftálmica da reivindicação 14, em que o agente a administrar é seleccionado de um grupo que inclui pilocarpina, epine-frina, dipivefrina, hidaralazina, carbacol, seus sais oftalmicamente aceitáveis e suas misturas; e em que o pH da mencionada composição é 4 ou superior.
15. Uma composição oftálmica da reivindicação 1, em que o O-carboximetilquitosano foi sujeito a autoclavagem a temperaturas elevadas de 100 a 150° C durante um tempo de 5 a 60 minutos.
16. Uso de O-carboximetilquitosano de fórmula (I) da reivindicação 1 na preparação de uma composição oftálmica da reivindicação 1 para elevar a retenção ocular e/ou a biodisponibilidade de um agente oftálmico a administrar. Lisboa, 28 de Dezembro de 2001

J ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA