TW382598B

TW382598B - Physiologically active substance-prolonged releasing-type pharmaceutical composition

Info

Publication number: TW382598B
Application number: TW83110658A
Authority: TW
Inventors: Toshihiko Kaminuma; Takashi Yoshimoto; Shoji Fukushima; Masahiro Tajima; Ritsuko Ehama
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1993-09-20
Filing date: 1994-11-17
Publication date: 2000-02-21

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（f ) 發明背景發明領域本發明係有關一種可以控制狀態持缠釋放生理活性物質之醫藥製劑。醫藥製劑特別針對生理活性肽，如抑錚素基因相關呔（C G R P )及下顎素（M A X 8 ) »本發明之發藥製剤可用作體内植入型，特別鞘内植入型生理活性物質缠放型製剤。發明背景持缠釋放（後文與逐漸釋放或延遲釋放的意義相同）型製劑，其中當藥物或生理活性物質投予活體時，藥物於活體之溶離釋放經過控制因此可調整其吸收，此種製劑的研究時間已相當長。例如，已知以各種包衣被覆藥物之方法，藥物摻混於蠘或巨分子基體之方法等。但當治療下列疾病時，靜脈投予生理活性物質，此等生理活性物質因血腦障壁的阻止無法進入腦。至於將生理活性物質直接投予腦部之方法，一種方法傜在手術時插一根導管使藥物緩慢供應腦部，但因裝置昂貴，此外，感染危險高，故難稱此種方法為可雜的方法。例如，於蜘蛛膜下腔出血後發生延遲腦血管痙孿，病態延遲發作，此外，長期持鑲，因此，箱要一種插入導管以供投藥之方法及連續投藥入靜脈之方法。但業界現況為尚未開發可獲得確切療效的方法。當注意力轉向生理活性肽，待別抑錚素基因相關肽 (CGRP)及下顎素（MAXs)時，未曾提議對標的疾病特別有本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（> ) 效的活性物質之缠放型醫藥製剤，發明人期望開發包含此等活性物質而可有效用於多種疾病的轚藥製剤。當特別述及CGRP及下顎素時，如E.A.Lerne!·等，國際公告案第W0 91/ 00293號掲示此等物質為可於哺乳動物誘生血管舒張及暫時性免疫抑制作用的極端令人感興趣的蛋白質；但於Lerner等報告後，未曾提議有關該等成份的缠放型醫_製劑。有關於此，"下顎素"於前文公告案中描逑為由砂蠅 Lutzomyia longipalpis唾腺溶解産物衍生得之蛋白質，因而定名為"下顎素"（例如，J.Biol.Chem.,vol. 2 67， 1 0 6 2 - 1 0 6 6 , 1 9 9 2 )。於前述參考文獻中Lerner等陳述，經由表現重組下顎素，W 0 9 1 / 0 0 2 9 3掲示之下顎素類似物也見有血管擴張活性。其它具有血管擴張活性之下顎素類似物掲示於大沼，E.A.Lerner等，life化學1 9 9 3 :岡田出販，145-148。有關CGRP藥理作用之令人感興趣的報告，清水等，腦神經外科22(2): 131-139, 1994掲示當使用兔蜘蛛膜下腔出血模式時，部份C G R P (人a C G R P : B a c h e b Feincheaikalien，AG,瑞士 Budendorf)無菌溶液注射於動物小腦延睡池，獲得收縮血管的擴張效果。但此種方法對於前述病態或延遲表現的腦血管痙孿之預防或治療效果方面經常未臻滿意，此外，由於該種注射極為危險，故於注射過程中必須持缠廉格監测生理物質水溶液注射於小腦延髓池。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 ie 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 因此本發明之目的係提供一種可有效預防或治療，特別腦血管痙孿之醫藥製劑及其製法》發明概沭發明人希望完成前述目的，對有鼷此等生理活性物質及各種載劑之組合徹底進行研究，而出乎意外地發現· 當使用以纗維素聚合物為主的載剤時•生理活性物質· 特別生理活性肽具有經控制的釋放性質。進一步研究結果也發現MAXs本身可有效預防及治療腦血管痙孿，而舆其劑型無關。發明人的另一項重要發現是一種將含有具有血管擴張作用之化合物之缠放型醫藥製剤植入腦之方法，該種方法至目前為止絲毫也未曾當試作為預防或治療腦血管痙孿之方法，也未曾於科學文獻上掲示或提示等，可極其有效地預防或治療疾病。如此，本發明針對一種載有有效量之生理活性物質且可持鑛放生理活性物質之轚藥製劑，其中該生理铒性物質之載劑包括纗維素聚合物與至少一種選自脂肪類及油類，蟠類，脂肪酸類，醣類及聚丙烯酸酯衍生物之輔助成份之組合。至於更為特定具體例，本發明係針對一種載有有效量之生理活性物質且可持績放該生理活性物質之醫藥製劑，其中生理活性物質為一種或多種選自CGRP及MAXs之化合物，及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

n·— i n m n m - I n n - I - I I In I - n - - I n n I I nn I A7 £7________ 五、發明説明（4 ) 生理活性物質之載劑包括10至9 0 wtz纖維素醚衍生物，1至30wtX脂肪或油或皤，及1至30wtJK脂肪酸，條以轚藥組合物之總重為準；或生理活性物質之載劑包括1〇至90wtJ!纖雒素醚衍生物，1至40 ，係以發藥組合物之總重為準；或生理活性物質載劑為下列各者之組合：至90»1;31結晶纖維素及0.01至l〇wtX聚丙烯酸酯衍生物，與至少一種或多種選自1至30wU脂肪酸，1至3GwtX脂肪或油及 1至3()Wt!K蠟之成份，傺以醫藥製劑總重為準；或生理活性物質載劑包括約50wt%玻尿酸及約5flwtX陽離子性聚丙烯酸衍生物，傜以K藥製Μ總重為準。至於又另一具髏例，本發明你針對一種預防或治療腦血管痙孿之方法，包括對活體投予有效量之至少一種 MAXs〇 (請先閱讀背Φ之注意事項再填寫本頁) 例體具1 另又用防放使預缠對來之針，物俗質合明物化發性該本活有，理載生將為括作包物，合法化方於之之至用雉作痙經濟部中央標準局員工消費合作社印製管腦^ 管或血療帛血防有治S 具或型 £1 種1 張管酱擴二有預具備 0 製剤於製對用藥針像轚你物型明合放發化缠本該型 0 * * 入驊例途植步體用内之具之鞘明腦一物之銳入B合擊蜃植又化痙簡劑於之管之製至用血式藥作腦_ 張療擴治第1圖為顯示於試管試驗中，CGRP由本發明之醫藥製劑P-I, P-II及P-III(分別於實例1, 2及3製備）之釋放本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（文情形圖；第2圖為顯示於試管試驗中，下顎素（序列雜別编號： 3)由本發明之醫藥製_P-VII, P-VIII及P-IX(分別於實例7, 8及9製備）之釋放情形圖；第3圖為顯示CGRP由本發明之醫藥製劑P-XI(實例11 製備）之釋放情形圖；第4圖為顯示於試管試驗中CGRP由本發明之輅藥製劑 P-XIII及P-XIV(分別於實例13及14製備）之釋放倩形圖；第5圖及第6至8圖為顯示於試營試驗中CGRP由本發明之醫藥製劑P-XV-1及P-XV-2(二者皆於賁例15製備），及P-XVI至P-XX(於實例16至20製備）之釋放情形圖；第9圖為顯示CGRP由植入兔腦之本發明之發藥製薄lp-II之釋放情形圖；第10及11圔顯示特別於蜘蛛膜下腔出也動物模式之_ 蛛膜下腔區，植入本發明之製劑P-V及P-VI,並觀察血管擴張情形之結果；第12圖為顯示當CGRP水溶液藉腦池穿剌方法投予鬼胃 ,CSF之CGRP濃度之變化圖並顯示CGRP於CSF之安定性；經濟部中夾標準局員工消費合作社印製第13圖顯示藉腦池穿剌方法投予CGRP水溶液之血管擴張試驗結果；第14圖顯示使用本發明製劑P-VIII (含有N-終端改質下顎素，序列識別编號：3)之類似第10及11圖之血管擴張試驗結果；第15圖為經由改變CSF之CGRP濃度，本發明製劑P-I1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（b ) 之試管内釋放試驗之結果圖；及第16圖為顯示當改質型下顎素（序列識別鏞號：3)水溶液藉腦池穿剌方法投予腦血管痙擊模式動物時，抑制血管痙孿之效果圖。菇Bfl ：>譁細説明本發明使用之纖維素聚合物包含例如纖維素醚衍生物如羥丙基缕維素，甲基繼維素，羥丙基甲基嫌維素，羥乙基纗維素及羧甲基鐵維素；及結晶雄維素❶餓維素醚衍生物中之較佳者為羥丙基鑛維素。此種聚合物於醫藥製劑之混料量由於隨組合之佐藥種類及載於其上之生理活性物質種類而異，且考慮釋放開始時間及釋放持缠時間決定，故混料量不受限制，但通常基於醫藥製劑總重為 10 至 90wtX,較佳 40 至 60wtX。脂肪及油類或蠘類包含硬化油類，可可脂，牛油，豬油，蜂蠟，巴西棕櫊腦，白腦等。較佳者為硬化油類。其混料量也不受限制，且可考慮釋放開始時間及釋放持績時間決定，但通常基於醫藥製剤總重為1至30 wU, 較佳10至20wt3!e後文中除非S行定義，否則Wtx表示法偽以醫藥製劑總重為準。脂肪酸類包含含12至22傾碩原子之飽和或未飽和羧酸類如硬脂酸，月桂酸，肉豆蔻酸，異硬脂酸，棕搁酸及山審酸。以硬脂酸為較佳。其混料量不受限制，同時也考慮釋放開始時間及釋放持缠時間決定，但通常為1至 3 0 w 13!,較佳 1 0 至 2 0 w t X β 一 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（7 ) 賭類包含蔗糖，乳糖，葡萄糖，果糖，麥芽糖，糊精 ,海藻糖，昆布聚糖等。較佳者為乳糖及葡萄糖。徐釋型製劑之崩散性可藉加入糖類辋整。亦即崩散速度可藉増加混料量而加速。混料量不受限制，也考慮釋放開始時間及釋放持鑲時間決定，但通常為1至4〇wts!，較佳 10至30wU。當醏類用作輔助劑，特別用來與前述纖維素醚衍生物組合時，可獲得所需效果而無需摻混屬於輔助成份的脂肪或油或腦或脂肪酸。

當結晶缕維素用作纖維素聚合物時，推薦使用其與聚丙烯酸酯衍生物如聚（甲代丙烯酸-共聚合-丙烯酸乙酯），聚（甲代丙烯酸-共聚合-甲代丙烯酸甲酯）及聚（甲代丙烯酸甲酯-共聚合-丙烯酸乙酯）之組合，較佳為優卓 p(Eudragid) L30D-5.5及 L100(商品名，得自德國 Lane 公司聚丙烯酸酯衍生物之混料量通常為0.01至，較佳0.1至5vtU 後述生理活性物質中適合與CGRD或MAX s合併使用之載劑，也值得一提，包括玻尿酸及陽離子性聚丙烯酸衍生物之離子錯合物。至於玻尿酸也可使用另一種由廣泛天然來源，例如哺乳動^物結締組織，雞冠，鋪球菌莢膜等衍生而得之（由/S -Ν-醯基-D-葡萄糖-胺及-D-»萄糖醛酸衍生而得之經由交替鍵結生成的直鏈高分子多醏類 )任一者。適當陽離子性聚丙烯酸衍生物如聚（甲代丙烯酸甲酯-共聚合-甲代丙嫌酸丁酯-共聚合-二甲胺基乙基甲代丙烯酸酯）及聚（丙烯酸乙酯-共聚合-甲代丙.嫌酸甲 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規畚（210X297公釐） ---------©^1 —----tr-------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 A7 £7___ 五、發明説明（I?) 酯-共聚合-三甲銨乙基甲代丙烯酸醋鹽酸鹽）包含例如優卓劑E及優卓劑ES(商品名得自德國Lame公司至於其混料比率適合使用幾乎等量。可使用多種生理活性物質而對其種類及作用類型並無特殊限制，只要可製成本發明之轚藥製剤並可經由連缠釋放達成顯著效果即可。此等生理活性物質包含例如，腎上腺素，脱落酸，精胺酸管催産素，血管增壓素原，血管增壓素，血管増壓素I轉化酶，胃液抑制多肽類，胰島素，仿胰島素生長激素，S因子，红血球生成素，泌乳激素，泌乳激素釋放激素，黃體撖素，催産素，2-辛基-7-溴乙醯基乙酸酯，内泌素類，胃泌傲素，胃泌激素分泌加速肽，gastron,洁化維生素D3 ,緩激肽，抑鈣素，抑鈣素基因柑開妝（CGRP),激肽原，胸腺激素，升糖素，糖皮質固醇類，血管活性小腸肽，血漿血管舒張素，血清因子，血糖升高激素，甲狀腺刺激素，促甲狀腺素釋放激素，甲狀腺激素，黑素細胞剌激素，黑素細胞剌撖素釋放激素，黑素細胞剌激素釋放-抑制激素，仿促皮質激素中葉肽，尿酸酶，激膽囊素八肽，激膽束素四肽，激瞻束類變異體，激膽束素12,檄瞻束素胰朐腺嘧啶，激膽囊素，生長因子，物質P，女性激素，脂肪酸氣化激素，絨毛膜促性腺激素，神經生長激素，胰多肽類，繁殖巢剌激物質，促性腺激素，生長激素，生長激素釋放因子，分泌活素，雨蛙版，血清素，纖，維母：細胞生長因子，腺體血管舒張素，生長抑制類， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) soma touted ins A和B,胎盤催乳素，胸腺素，胸腺素生成素，甲狀腺球蛋白，創傷酸，内皮細胞生長因子，軟體動物心臓刺激神經肽，神經張力素，馬血清促性腺撖素，腦激素，新腎上腺素，血管增壓素，雌撖素，組胺，表皮細胞生長因子，副甲狀腺激素，副甲狀腺剌激素，促皮質激素釋放因子，腎上腺皮質激素，PACAP,緩動素，仿緩動素肽，胰島素原，Ρ Γ ο 0 p i 0 m e 1 a η 0 C 0 r t i η ，前列腺素類，Pro PTH,催乳素，催乳素釋放激素，催乳素釋放-抑制激素，Horigene，人停經促性腺激素 ,bombesine，下顎素類（MAXs),礦物皮質固醇，光調節激素，甲硫胺醯離胺醯基緩動素，1-甲基-adrenine ，褪黑擻素，蟠動素，雄性素，利尿激素，脂肪酸釋放激素，腎酵素，鬆弛激素，及卵泡成熟激素。前述生理活性物質中，可用於預防或治療腦血管痙孿且屬本發明之較佳具體例之物質待別包含CGRP, MAXs, deferoxaiine,甲基脱氫皮醇，nicorandil，nicaraben, 硫酸鎂，放線菌素D, 21-胺基類固醇，isoproterenol, tPA,niB〇dipine,皮質醇，nicardipine,nifedipine, diltiazen,dilazp，teprothid，AA861，罂粟齡，0KY1581 ，亞硝酸戊酯，四硝酸素絲酵酯，二硝酸異山梨糖酵酯，硝化甘油，四硝酸五赤絲醇酯，VIP,血管増壓素，缓動素，PACAP, SOD,過氧化氫酶，bepridil，nadololol, felodipine, isradipine , varapami 1 , atenolol , aetoprolol及 propano lo 1 〇 _ 1 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ------.----------IT-------------- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ______B7__五、發明説明（《°) 其中具有血管擴張作用化合物，特別C6RP及MAXs值得一提者為當與根據本發明之載翔組合，或與其它可連缠釋放生理活性物質之載劑組合，特別經由體内植入，特別經由鞘内植入時可發揮顯箸效果，特別用於預防或治療腦血管痙孿。 , 此處所用MAXs縮寫包含前述E.A. Lerner等1/ 00293掲示之由砂蠅L u t. 7 〇 ν i a 1 η n e ί d a 1 d i s ^生得之天然肽（或蛋白質）（序列識別编號：1)及其重組肽；及 GIL改質下顎素（參見序列識別编號：2 Lerner et al·, J. Bio . Che通.，Vol. 267 (2 ), pp. 106 2- 1 06 6 , 1932)其中其N-端以由3掴胺基酸殘基組成的序列GIL改質；及其類似物。代表性類似物包含根據E.A. Lerner 等（同文）掲示之方法獲得的肽Η斷，亦即獲得特殊改質型下顎素融合蛋白質，然後使用蛋白酶如Xa因子或凝血酶消化該蛋白質。代表性者有肽（序列識別编號：3)其中胺基酸序列殘基GSIL鍵結至序列織別编號：1下顎素N 端及肽（序列識別编號：4)其中胺基酸序列殘基LVPRGSIL 鍵結其上。MAXs也包含其中一或多値胺基酸序列之胺基酸殘基被棚去或置換者，及其中一或多個胺基酸殘基被加到N端或C端者，且可轉化C端之胺基酸殘基- LYs Ala Gly Lys或-Lys ALa- NH 2 〇業界人士可藉已知液相或固相肽合成方法，或藉重組方法獲得本發明有用之MAXs,特別以上序列表中之序列識別編號：1至4掲示之胺基酸序列，重組方法使用一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------------. 訂 Φ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（"）種核甘酸序列其编碼經由刪去一或多個胺基酸序列之胺基酸殘基，或以其它胺基酸殘基置換該等殘基》或加成其它胺基酸殘基至序列所生成的序列。可含於由前述載劑及選擇性使用佐藥組成之本發明之酱藥載剤之生理活性物質含量並無特殊限制，最適當含量根據所用載劑之活性物質種類及載劑之施用方法而異。但一般而言，以醫藥載剤總重為準，可摻混1X10-12 至30wU,較佳1X10、至5wtx生理活性物質至娃劑。本發明之醫藥製劑可經由將前述載劑組成成份及生理活性物質以前述含量，及使用已知配方技術混料而製備》該等配方中，可摻混一種或多種業界習用之選擇性添加劑，例如崩散調整劑，安定劑，抗氣化劑，濕潤劑，黏結劑，潤滑劑等，此等添加劑僳根據醫藥盤劑之劑型選用。如此製備之製劑剤型通常為錠劑，丸劑或膠囊》但製劑劑型也可為經由粉化如上製備之固體劑型所得液體，因此可成注射劑使用及懸浮粉末於適當流體（例如無菌蒸餾水，生理鹽水等）所得液體。 ♦ 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 他方面，已知前述生理活性物質，中如Ε.Α. Lerner 等之掲示MAXs如同CGRP具有血管擴張作用。例如序列識別编號：2之下顎素具有極為令人成興趣的血管擴張作用，比CGRP高80至1〇〇倍。已知標示為序列識別编號：3 之N-端改質型下顎素具有血管擴張作用（特別紅彦活性）比序列識別编號：2又高約10倍（前文大沼等，肽化學 1 9 9 3:岡田出販，pp.1 4 5- 1 48)是一種特別令人感興趣 -13-本紙張尺度適用中國國家標準（CN’S ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 _. _B7_ 五、發明説明（θ ) 的肽。但技術文獻迄今未曾掲示此等MAXs可用於預防或治療腦血管痙孿。如此根據本發明，雖然腦血管痙孿可經由較佳於活體，特別腦植入包括前逑載劑其中含有至少一種MAXs之醫藥載剤來預防或治療，但也掲示一種未使用此等載劑而使用MAXs治療疾病之方法。換言之，本發明也提供一種預防或治療腦血管痙孿之方法，包括投予有效量之至少一種MAXs入可能發生腦血管痙擊病人體，或已經發生腦血管痙孿病人體之步興。此種投藥步驟，例如可經由投予單純或溶解或懸浮至少一種MAXs於無菌蒸餾水、生理鹽水或缓衝溶液所得注射液進入靜脈或動脈而進行；或可經由投予將各種無機鹽類作為離子強度調整劑或其它賦形劑，例如糊精，乳糖，澱粉，等加入其中並配方混合物所得之製劑而進行。投藥時間依所用劑型，投藥途徑及使用目的（預防或治療）而異，但通常係於蜘蛛膜下腔出血手術後立即至 10日投藥。如此本發明也提供使用至少一種MAXs製備腦血管痙孿預防或治療用轚藥製劑作為另一具體例。使用CGRP或MAXs 之績放型醫藥製劑供鞘内植入迄今為止未_掲示於技術文獻，此外具有例如優於前丈H.清水等神經外科學2) :1 3 1 - 1 3 9 , 1 9 9 4掲示之CGRP無菌水溶液投予小腦延链池之顯著優點。 -14- 本紙張尺度適用中國國·家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（ο ) 另一重點為不僅經由組合前述翳藥製剤載剤與CGRP或 MAXs,同時經由組合前述具血管癀張作用之生理活性物質與其它載劑製備的醫藥製劑植入腦部，皆可進行腦血管痙孿的有效預防或治療。如此，由此觀點看來，如前述，本發明也提供一種預防或治療腦血管痙孿之方法，包括將一種缠放型《蕖製劑其中包括某些載劑且其中含有具血管搌張作用之生理活性物質，較佳遘自CGRP及MAXs中之至少一者植入可能發生腦血管痙孿或已經發生腦血管痙孿病人腦之步驟。至於此種方法之另一具體例，本發明也提供具血管擴張作用之生理活性物質（或化合物），較佳選自CGRP及MAXs 中之至少一種用於製備預防或治療腦血管痙擊之鞘内植入型醫藥製劑之用途。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本案發明之醫藥製劑可以預定有效量呈長期釋放劑型，特別經腸外投藥，但較適合該製劑的特徴為其植入活體，特別植入腦部具有顯著效果。本發明之醫_製劑當植入腦時，可長期釋放活性物質而劑型可維持7日或更久♦大半10曰或更久，因此活性物質不僅分布於投藥部位，同時也分散禳佈全腦。因此活性物質不會浪費，此外對其它部位産生不必要作用的可能性降低。此外製剤具有在投藥部位不會傷害細胞之期望性質，可於投藥後長逹2日至2週長期安定地釋放活性物質，隨後基劑（載劑及佐藥）吸收入活體。當製劑呈錠劑作鞘内植入時，希望植入蜘蛛膜下腔及/或腦表面溝内，因此不會因本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（β ) 腦脊髄液之回流而流動。也希望製劑厚度為5mm或以下，因此可毫無困難地作鞘内植入，且當錠劑的膨脹係數過大時，可能損傷細胞與投藥部位細胞及/或組織之附箸，因此需要調整載劑成份及佐藥成份而使膨脹僳數為 2 0 0 %或以下。業界人士容易根據後文所述之試管試驗或活體試驗決定可摻混於此等鑛放型發藥製劑之生理活性物質之最隹數量。進一步根據特例舉例說明本發明如下，但此等實例不得視為囿限本發明之範圍。實例1 缠放型醫藥製劑（P-Ι)之製備 l〇g硬脂酸與19g硬化油混合，加入2.0g 4% CGRP溶液 (相當於8Bg CGRP)及20g乳糖及混合混合物，並加入60g 羥丙基纖維素。混合物充份混合，然後置於KB r騮縮機 150kg，1分鐘）壓縮製備直徑13mm之扁平錠（P-I)。實例2 缠放型醫藥製劑（Ρ-ιι)之製備 20g硬脂酸與20g硬化油混合，加入2.5g 4% CGRP溶液 (相當於l〇mg CGRP)及20g乳糖及混合混合物，並加人40g 羥丙基鑛雒素。混合物充份混合，然後使用C0rrect 壓縮機（菊水CLEAN PRESS)(6aim0 X 2ram)壓縮模製。實例3 續放型醫藥製劑（P-III)之製備 -16- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -in β— —ΙΜ· · - —-- tr----------φ------------ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 A7 _B7_____ 五、發明説明（A ) 15g棕櫊酸與15g蜂蠛混合，加入2.0g 4% CGRP溶液（相當於8eg CGRP)及混合混合物，並加入70g羥丙基纖維素β混合物充份混合，然後使用Correct 19K壓縮機 (菊水 C L E A N P R E S S ) ( 6 nB 0 X 2 B m)壓縮模製》實例4 績放型轚藥製劑（P-IV)之製備 10g棕櫊酸與l〇g硬化油混合，加入2.0g 4% CGRP溶液 (相當於8mg CGRP)及20g葡萄糖及混合混合物，並加入 60g羥丙基鐵維素。混合物充份混合，然後使用Correct 19K壓縮機（菊水CLEAN PRESS)(6am0 X 2u«)壓缩模製。實例5 缠放型醫藥製劑（P-V)之製備 10g硬脂酸與l〇g硬化油混合，加入2.5g 16% CGRP溶’ 液（相當於40eg CGRP)及20g乳糖及混合混合物，並加入 60g羥丙基纖維素》混合物充份混合，然後使用Correct 19K壓縮機（菊水CLEAN PKESS)(6nm0 X2em)壓縮模製。實例6 , 缠放型醫藥製劑（P-VI)之製備 10g硬脂酸與l〇g硬化油混合，加入2.5g 10% CGRP溶液（相當於2 5 0mg CGRP)及20g乳糖及混合混合物，並加入60g羥丙基纖維素β混合物充份混合，然後使用 C 〇 r r e c t 1 9 Κ 壓縮機（菊水 C L E A N P R E S S ) ( 6 m m X 2 m m )磨縮模製β 實例7 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公菱） ---------鲁裝-------IT----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（4 ) 缠放型醫藥製劑（P-VII)之製備 10 g硬脂酸及10 g硬化油混合，加入2.5g 6% 標示為序列識別纗號：3之GSIL-改質型下顎素溶液（相當於15 ng序列識別编號：3)及20 g乳糖及混合混合物，並加入 60g羥丙基纖維素。混合物充份混合，然後使用Correct 19K 壓縮機（菊水 CLEAH PRESS)(6iaai?> x2bb)壓縮模製，模製錠經粉化及混合並使用相同壓縮機（菊水CLEAN PRESS)(6nffl# X 2mn)再度模製。實例8 缠放型接藥製劑（P-VIII)之製備 l〇g硬脂酸與l〇g硬化油混合，加人2.5g 1.0% 標示為序列識別编號：3之GSIL-改質型下顎素溶液（相當於25 Bg序列識別编號：3)及20 g乳糖及混合混合物，並加入 60g羥丙基繼維素。混合物充份混合，然後使用Correct 19K壓縮機（菊水CLEAN PRESS)(6nn0 X2nn)壓縮模製，模製錠經粉化及混合並使用相同壓縮機（菊水clean PRESS)(6nn0 X 2bi)再度模製。實例9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 缠放型醫藥製劑（P-IX)之製備 10 g硬脂酸與10 g硬化油混合，加入2 .5g 10% 檫示為序列識別编號：3之GSIL-改質型下顎素溶液（相當於250 Bg序列識別编號：3)及20 g乳糖及混合混合物，並加入 60g羥丙基餓維素。混合物充份混合，然後使用Correct 19K壓縮機（菊水CLEAN PRESS)(6b·# X2bib)壓縮模製， _ 1 8 -本紙張適用中國國家標準（CNS )八姑1格（2i〇X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（q) 模製錠經粉化及混合並使用相同壓縮機（菊水CLEAN PRESS)(6bb# X 2bb)再度模製 β 實例10 缠放型醫蕖製剤（Ρ-Χ)之製備 15g棕檷酸及I5g蜂蠟混合，加入3.0g 0.4% 標示為序列識別编號：3之GSIL-改質型下顎素溶液（相當於10 mg序列識別编號：3)並混合混合物，並加入7Qg羥丙基鐵維素。混合物充份混合，然後使用Correct 19K壓縮機（菊水 CLEAN PRESS>(6nna0X2ni〇壓縮模製。實例11 鑛放型醫藥製劑（P-XI)之製備 2.0g 0.4% CGRP溶液（相當於8Bg CGRP)輿20g乳糖充份混合，及加入80 g羥丙基纖維素。混合物經充份混合，然後置於KBr壓縮機（I5flfcg，1分鐘）製備直徑13β·之扁平錠（Ρ-ΧΙ) <» 實例12 鑲放型醫藥製薄I (Ρ-ΧΙΙ)之製備 2.5g 0.4% CGRP 溶液（相當於 lOng CGRP)與 20g 蒱萄糖充份混合，及加入80 g羥丙基雄維素。混合物經充份混合，然後置於KBr壓縮機（150kg，1分鐘）製備直徑13 mm之扁平錠（P-XII)。實例13 缠放型醫藥製剤（P-XIII)之製備 2.5g 0.4% CGRP 溶液（相當於 lOing CGRP)及 13g聚（甲 -19- 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS > A4^格（210X297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〇 —CD 裝. 、言經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ι〇代丙嫌酸-共聚合-甲代丙烯酸甲酯），優卓劑L_100(商品名，得自德國LaBe公司）混合，加入87g結晶纖維素❶ 混合物經徹底混合，然後置於KBr壓縮機（15Gkg，1分鐘）製備直徑1 3 BB錠劑（P-XI11) <» 實例14 缠放型轚藥製劑（p-xiv)之製備 17g硬脂酸與17g氫化油（氫化蓖麻油）混合，加入2.〇g 0.4% CGRP溶液（相當於8mg CGRP)及〇.39g聚（甲代丙烯酸共聚合-丙烯酸乙酯）優卓劑L30D-5.5(商品名，得自德國Lane公司）及混合混合物，並加入668結晶鐵維素》混合物經徹底混合，然後置於KBr壓縮機（150fkg/cra2 ,1分鐘）製備直徑13bb錠劑（P-XIV)。實例15 缠放型醫藥製劑（P-XV)之製備 100g 2%玻尿酸水溶液及l〇〇g 2%優卓劑E水溶液於室溫於攪拌下反應2小時。反應混合物於3，QQ0rpm離心 10分鐘，回收産物及真空乾燥獲得玻尿酸優卓劑E之多離子錯合物。所得固體經分化及過筛獲得粒徑為150撤米或以下的粉末。100粉末與0.75g 0.496CGRP溶液（相當於3ag CGRP )混合，然後使用Correct 19K壓縮機（菊水CLEAN PRESS) (6mB?iX2inm)壓縮模製，及模製錠經粉化及混合並再度使用相同壓縮機（菊水CLEAN PRESS)(6fflffli5 Χ2ΒΠΒ)'鏊縮模製。 -2 0- — -- -------- ~ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----------©^------ΤΓ----------- A7 B7 五、發明説明（<9 ) 實例16至20 重覆前述實例，特別實例14及15所述程序，但使用下表1之製劑組成。表1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製組成 16(P-XVI) 實例编號 17(P-XVII) 製劑编號 18(P-XVIII) 19(P-XIX) 20(P-XX) 結晶缕維素(mg) 1600 1450 1300 2000 0 氫化油氫化蓖麻油(Bg) 200 270 330 0 0 硬脂酸（mg) 200 270 330 0 0 優卓劑® 120 110 100 300 300 L30D-5.5(//1) 優卓劑®L100(g) 0 0 0 0.4 0.2 CMC · Na(g) 0 • 0 0 0 1.5 乳糖(g) 0 0 0 0 0.5 CGEP(mg) 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 H20(ml) 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 乙醇（ml) 0 0 0 5 0 -2 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（^ ) 實例2 1至3 4 生理活性物質之試管釋放試驗每份5inl哈特曼溶液（得自日本線十字公司）以無菌方式分別置於15b1管。下列路藥製劑以無籲方式分別置於此等管： Ρ-Ι，P-II , P-IV (画 1) P-V1I,P-VIII,Ρ-ΙΧ (圖 2) Ρ-ΧΙ (圖 3) Ρ-ΧΙII,P-XIV (圔 4) P-XV (圖 5) P-XVI,P-XVII ,Ρ-ΧΙΧ (圖 6) P-XVI I I (圖 7) Ρ-ΧΧ (圖 8) 混合物於37 °C及120 rpm淫搖，其後，1,2,3, 7,11及 1 4天採樣各樣品藉高效液用層析測定生理活性物質之釋放量。結果分別示於第1至8画（圖與醫藥製劑之關傺示於如上括弧）。圖中數字表示錠劑崩散狀態，而其意義如下：崩散狀態 1 .無變化 2 .觀察到脹大2 D % 3 .生成小裂縫 · 4. 生成大裂縫 5. 崩散成小塊 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί〇Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------— I訂一 ---- 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（w) 實例3 δ 生理活性物質之活體釋放試驗使用實例2所得錠劑（Ρ-ΙΙ)根據下示方法使用3頭兔進行藥物釋放效果之活體試驗。結果示於第9圖。試.酴方法綵割黼内植；^皤夕方法兔（2.5-3.0 kg)以戊基巴比妥鈉麻酔後以臉部固定，切開曝露出枕骨膜（硬膜）以鑽頭刮平枕骨曝露出更寬的硬膜。随後切開硬膜及蜘蛛膜至長約8mm,實例2之續放型醫藥製劑錠植入三頭免之二，安慰劑錠植入另一頭免，縫合硬膜，肌肉及皮虜，爿Μ量抗生素投予切開部位。藉下述方法每天由兔採取腦脊髓液樣品，樣品根據如下檢定分析方法檢定分析腦脊髄液内之CGRP濃度UM)。腦荐链液採様方法兔於戊基巴比妥納麻醉後固定於臉部，切開曝露出枕骨膜（硬膜），切開枕骨膜，採取腦脊髓液樣品。掄宙分析腦蒂雜液内半捆法件物質漶度之方法 .· 濃度傜藉如下放射性免疫檢定分析法檢定分析。毎份4,000 cpn標記化合物碘組胺醛基ω) CGRP〕置於測量管内，由此使用合成CGRP(得自Bachem 公司）分別製備每份1〇〇Λί 1之1,2,5,10,50,100 ,500及100 fmol標準溶液。加人每份1〇〇#1抗體（將RPN 1841(得自 Amarsham公司）溶解於2nl稀釋溶液至12.5ml而得）及每份6 0 0 // 1分析緩衝液〔50mM璘酸鈉（PH7.4), 0.3%牛血 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 检^------tr--------------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _^_B7___ 五、發明説明（^ ) 清白蛋白，IObM EDTA〕至分別含100#1試驗樣品，標準溶液，或水之試管内，蓋上試管蓋，混合物於4°C放置 5曰，250/zl葡萄聚糖/活性碳溶液〔50nM磷酸納（PH 7·4), 0.25%明膠，1〇bM EDTA〕加至各混合物，所得混合物於2,000X g立刻離心20分鐘。以y -計數器測量沈澱之上清液2D 0秒，基於標準物質溶液所得標準曲線檢定分析腦脊髓液内生理活性物質CGRP濃度。另外使用P-II錠及以上3頭兔以外之兔進行錠劑崩散狀態活體試驗。此時錠劑植入腦傷以前述相苘方式進行，並經由頭顱切開術觀察錠劑崩散狀態。結果顯示如下。下列數值表示錠劑崩散狀態，其意義與前之意義相同。植入後第1日第5日第1〇曰崩散狀態 2 2 4 由結果了解於活體内即使於鞘内植入後10日，本發明之續放型腦血管痙孿抑制劑仍可得保持其劑型。實例36及3 7 血管擴張試驗（I) 血管擴張試驗傺使用實例5及實例6所得錠，亦卽P-V 及P-VI,以及未含生理活性肽CGRP之錠（安慰錠）根據下述方法進行。P-V錠結果示於第10圖及P-VI錠示於第11 圖。安尉鉋齬法作為安慰劑之續放型醫藥製劑偽以賁例5之缠放型醫藥製劑（P-V)及實例6之缠放型醫藥製劑（P-VI)之相同 -2 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------------1T----- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____5Z__ 五、發明説明（w) 製備方式製備，但以羥丙基纗維素置換CGRPe I宣慵軀試驗根據下述方法對.ρ-v鍵使用8頭兔及P-VI銘使.用7頭免進行實驗，兔體重2.5至3 fcg。 (1) 拍下各頭兔之基底動脈X -光相片後，根據已知方法〔D.G.Vollner等，神經.外科學 28: 27-32(1991)〕製備蜘蛛膜下腔出血模式（第0日 (2) 24小時後（第1日），各頭兔以戊基巴比妥鈉麻醉，切開枕骨區由枕骨沿中線切到第一頸椎。 (3) 以刀片小心切除附著在枕骨，第一頸椎及枕骨膜的肌肉，且不傷害靜脈。 (〇曝露出的枕骨以手術鑽頭刮平至由下部算起之厚度為2至5 -m。 (5) 隨後以刀片切開枕骨膜至長8至10 mm左右。 (6) 使用一根捏鉗通過此部位將錠劑置入蜘蛛膜下匾β (7) 嵌入錠後，以絲線縫合枕骨膜。 U)切開部位又沿著縫合線使用Aron Alpha(商品名）進一步封閉。 (9)隨後以絲線缝合肌肉及皮虜，並投予適量抗生素。 (1〇)投藥後即刻至5日每日測量血管口徑，隨後（第6日）以血管攝影術测量。比較例對實例35及實例36及3 7之比較試驗至於比較例，根據如上（1)之已知方法藉腦池穿剌方 -2 5- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） '·- ----I - II —裝------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ___B7__ 五、發明説明（4 ) 法對1頭兔投予CGRP水溶液，以實例3 5之相同方式檢定分析随時間之經過，腦脊睡液内之CGRP濃度（mt〇，結果示於第1 2鬮。至於另一比較例，CGRP水溶液或蒸餾水分別投予免模式（2頭接受CGRP水溶液及4頭接受蒸餾水），此等兔於蜘蛛膜下腔出血後明顯觀察到基底動脈痙孿，本試驗也採用腦池穿剌方法根據如上（1)之已知方法進行，以實例 36及37之相同方式測量血管口徑。結果示於第U圖》實例38 血管擴張試驗（II) 使用實例8所得錠（P-VIII)及未含標示為序列織別编號：3之GSIL-改質型下顎素做生理活性肽的錠（安慰錠），以實例36及37之相同方式進行血管擴張試驗❶結果示於第14圖》安慰錠僳以實例8之相同方式製備，但以羥丙基纖維素置換GSIL-改質型下顎素。實例39 生理活性物質之活體釋放試驗 « 除實例35外，進行本試驗意圖獲得統計學上更有意義的資料。重覆實例35所述手術，但使用30頭兔（「正常J 第1日，第2日，第3日，第4日及第5日各5頭兔） ,植入錠（P-II)後1日（第1日），2日（第2日），3曰 (第3日），4日（第4日）及5日（第5日）每天由5頭動物收集脊餹液（CSF),檢定分析CSFs之CGRP湊度。結果示於第15圖。 -26" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公瘦） -· I.-------裝------訂----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（α) 前文中「正常」表示未植入錠（P-II)之例。實例40 醫藥製劑之活體消失試驗缠放型醫藥製劑（錠）於腦部消失之活體試驗俗使用實例2所得錠（P-II)藉下述方法進行《此試驗使用18頭兔 (第1日，第2日，第3曰，第4日，第5日，第10日， 1個月，3個月及6個月各使用2頭兔手術及結果如下。綻翻堉人腦夕方法 18頭兔（2.5-3.0kg)各以戊基巴比妥鈉麻醉並由臉部固定，切開暴露枕骨膜（硬膜）以鑽頭刮平枕骨暴露出更寬的硬膜。隨後切開硬膜及蜘蛛膜至長約8βπ，植入實例2之錠作為鑛放型醫藥製劑，縫合硬膜、肌肉及皮虜，將適量抗生素投予切開部位。檢宙分析方法》評估瘭進錠植入兔後第1日，第2日，第3日，第4日，第5 日，第10日，1値月，3個月，6個月，每日各2頭兔 , 接受頭顱切開術暴露出錠植入部位，以肉眼觀察〇評估標準如下。 - 錠幾乎未消失 + 接近半錠消失 ++ 幾乎整錠消失 + + + 鍵劑完全消失 -27- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------------------IT---------------- B7 五、發明説明（4 ) 試驗結果表植入錠當日後日數錠消失之評估第 1 曰一第 2 B 一第 3 B 第 4 B + 第 5 曰 + 第 10 曰 + 1 個月 + + 3 値月 + + + 6 値月 + + + 績放型醫藥製劑 (錠）之消失亡 0 « 下顎素（序列識別编號：3)之腦血管痙荦抑制試驗脳rfn管症豳椹式動物夕進備一頭兔死亡實例41 (請先閱讀背面之注意^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製日本白兔（雄性，重2 - 3 k g )經由耳靜脈注射戊基巴比妥鈉全身麻醉。兔被固定不會移動後，穿剌靜脈周圍以無菌乙醇消毒，一根自行固定針剌穿靜脈，隨後即刻將矽膠製擴張管接到自行固定式針頭（若血管太細則以手指剌激來擴張血管），矽膠管一端接一個三路旋塞，旋 -28-本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（>7 ) 塞的兩路接l〇nl注射筒各含生理鹽水，另一路接含戊基巴比妥的10 Bl注射筒》接妥後急速灌入生理鹽水證資針置於靜脈内，然後注入戊基巴比妥，而用量變成75l»g/ kg兔體重。此時由於動物在一分鐘内麻醉，故需事先固定呼吸道來使呼吸暢通。 .遂皆夕插入（Seldinger’s~fr法）切開股骨匾暴露出股骨區動脈，使用導線在強光透視下由暴露出的部位將導管插入稚骨動脈》S外注入〇.2·1 肝素以防導管插入時生成血栓。 rfn皆搵爵術以強光透射決定一點進行血管攝影，頭部快速固定證實血液回流，在某種壓力（2.3kg/cm2)下注入0.8ml顯影介質。注入0.6ml時做血管攝影。腦池辛刺此程序係與試驗製劑血液注入兔體之同時進行。動物俯臥，頭向下傾而相對於水平面夾角30° 。確認

枕骨後，確認第一頸椎，介於其間以約60°夾角插入26G 攀蝴蝶針。針頭觸及枕骨時，將針頭諝整垂直至90° .又深深剌入。此時，證實腦脊髄液因減壓流出。新鮮動脈血以1 ml/kg兔體重之量以1 ml/Bin速率經此針頭注入。注射後，再度證實腦脊髄液的回流，讓兔站立，不再干搂兔，經歷15分鐘或以上。血液注射後3日抽攝動物腦血管相片。 -2 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 霸裝. 訂 A7 B7 五、發明説明（4 ) 試驗靱繭：> 持予多組兔，每組5頭，如前述處理，其中選用當基底動脈由椎骨動脈接頭開始分成3等份時，測量中點直徑，痙孿出現比率為18%或以上者。對選用的兔，於注射血液後3日分別注射一份標示為序列識別编號：3之改質型下鶚素水溶液或一份蒸餾水作比較例。投予後隨時間之經過對各兔做基底動脈血管攝影，並研究血管直徑對蜘蛛膜下腔出血前血管直徑比。至於模式動物，使用重 2.5-3.Okg之兔如下·. 8頭用於改質型下顎素投予組及4 頭用於無菌蒸餾水投予組。改質型下顎素劑量為7# g/ kg兔體重。結果示於圖1 6。如第16圖可知，投藥後卽刻至約4小時，改質型下顎素水溶液投予組之痙孿比起無菌水投予組顯著受抑制。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 Φ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -30- 本紙張X·度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（0) 序列表序列識別编號：1 序列長度：6 3 序列類別：胺基酸形態：線形分子類別：肽序列

Cys Asp Ale Thr Cys Gin Phe Arg Lys Ala lie Asp Asp Cys Gin Lys 16 15 10 15

Gin Ala His His Ser Asn Val Leu Gin Thr Ser Val Gin Thr Thr Ala 32 20 25 3〇 Thr Phe Thr Ser Met Asp Thr Ser Gin Leu Pro Gly Asn Ser Val Phe 35 40 i}5

Lys Glu Cys Met Lys Gin Lys Lys Lys Glu Phe Lys Ala Gly Lys 63 50 55 60 序列識別编號：2 序列長度：6 6 序列類別：胺基酸形態：線形分子類別：肽 « 序列

Gly lie Leu Cys Asp Ala Thr* Cys Gin Phe Arg Lys Ala lie Asp Asp 16 ' 15 10 15

Cys Gin Lys Gin Ala His His Ser Asn Val Leu Gin Thr Ser Val Gin 32 20 25 30

Thr Thr Ala Thr Phe Thr Ser Met Asp Thr Ser Gin Leu Pro Gly Asn 48 35 45

Ser Val Phe Lys Glu Cys Ket Lys Gin Lys Lys Lys Glu Phe Lys Ala 6il 50 55 60

Gly Lys 66 65 -31- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 、π :,ι§1_ι!1ια:.. ngar 一經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 £7_ 五、發明説明（# ) 序列識別编號：3 序列長度：6 7 序列類別；胺基酸形態：線形分子類別：肽序列

Gly Ser He Leu Cys Asp Ala Thr Cys Gin Phe Arg Lys Ala He Asp 16 15 10 15

Asp Cys Gin Lys Gin Ala His His Ser Asn Val Leu Gin Thr Ser Val 32 20 25 3〇

Gin Thr Thr Ala Thr Phe Thr Ser Met Asp Thr Ser Gin Leu Pro Gly 48 35 U0 45

Asn Ser Val Phe .Lys Glu Cys Met'Lys Gin Lys Lys Lys Glu Phe Lys 64 50 55 60

Ala Gly Lys 67 65 序列識別编號：4 序列長度：71 序列類別：胺基酸雖形態：線形分子類別：肽序列

Leu Val Pro Arg Gly Sep lie Leu Cys Asp Ala Thr Cys Gin Phe Arg 16 5 10 15

Lys Ala He Asp Asp Cys Gin Lys Gin Ala His His Ser Asn Val Leu 32 20 25 30

Gin Thr Ser Val Gin Thr Thr Ala Thr Phe Thr Ser Met Asp Thr Ser M8 35 40 45

Gin Leu Pro Gly Asn Ser Val Phe Lys Glu Cys Met Lys Gin Lys Lys 64 50 25 6〇

Lys Glu Phe Lys Ala Gly Lys 71 ,65 ,, 70_:__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -32- I-1 I I , 1、裝訂！ W (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims

A8 B8 C8 D8 Jil! __ U ί 申請專利範圍第83110658號「生理經濟部中央標隼局員工消費合作社邱製 ..Μ請.委員明示，本案修··irf疋否變更原實質内容巧申請專 1 · 一種物質物質種選烯酸乃選素，素 2.如申内僳 3 .如申該載量％組合 4 .如申該載量％ 5.如申該載 %聚利範圍：載有有效量之體内植入之載劑包括自脂肪類及酯衍生物之自如纖維素羥丙基甲基及結晶纖維請專利範圍指鞘内。請專利範圍劑包括10至脂肪或油或物之總重為請專利範圍劑包括10至 _ ,俗以醫請專利範圍劑包括10至丙烯酸酯，活性物質績放型轚藥組成物」專利案 (85年12月2日修正）生理活性物質且可持續釋放生理活性用醫藥組成物，其特徵為該生理活性 10 - 90重童釤餓維素聚合物與至少一油類，蠟類，脂肪酸類，醏類及聚丙, 輔肋成份之組合，其中纖維素聚合物. 醚衍生物如羥丙基纖維素，甲基繼維纖維素，羥乙基繼維素及羧甲基潘維素。第1項之醫藥組成物，其特徵為第1或2項之醫藥組成物 90重量％纖維素酸衍生物蠟及1至30重量％脂肪酸準。第1或2項之醫藥組成物 90重量％餓維素醚衍生物藥組合物之總重為準。第1或2項之醫藥組成物 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 該體其恃徽為 1棻30重像以翳藥其待徴為 1棻4Θ重其特徽為 9 0重量％結晶餓維素及0.01至先、10重最傺以醫藥製劑總重為準。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -訂_ A8 B8 C8 D8 Jil! __ U ί 申請專利範圍第83110658號「生理經濟部中央標隼局員工消費合作社邱製 ..Μ請.委員明示，本案修··irf疋否變更原實質内容巧申請專 1 · 一種物質物質種選烯酸乃選素，素 2.如申内僳 3 .如申該載量％組合 4 .如申該載量％ 5.如申該載 %聚利範圍：載有有效量之體内植入之載劑包括自脂肪類及酯衍生物之自如纖維素羥丙基甲基及結晶纖維請專利範圍指鞘内。請專利範圍劑包括10至脂肪或油或物之總重為請專利範圍劑包括10至 _ ,俗以醫請專利範圍劑包括10至丙烯酸酯，活性物質績放型轚藥組成物」專利案 (85年12月2日修正）生理活性物質且可持續釋放生理活性用醫藥組成物，其特徵為該生理活性 10 - 90重童釤餓維素聚合物與至少一油類，蠟類，脂肪酸類，醏類及聚丙, 輔肋成份之組合，其中纖維素聚合物. 醚衍生物如羥丙基纖維素，甲基繼維纖維素，羥乙基繼維素及羧甲基潘維素。第1項之醫藥組成物，其特徵為第1或2項之醫藥組成物 90重量％纖維素酸衍生物蠟及1至30重量％脂肪酸準。第1或2項之醫藥組成物 90重量％餓維素醚衍生物藥組合物之總重為準。第1或2項之醫藥組成物 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 該體其恃徽為 1棻30重像以翳藥其待徴為 1棻4Θ重其特徽為 9 0重量％結晶餓維素及0.01至先、10重最傺以醫藥製劑總重為準。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -訂_ A8 Βδ , C8 D8 六、申請專利範圍 6. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其特徽為該生理活性物質為一種生理活性肽。 7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其待歡為該生理活性肽為一種抑鈣素（Calc if onin)基因相關肽 (C G R P ) 〇 8. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其特徴為該生理活性壯為下顚素（fflaxadilans) (MAXs)中之任一者。 ° 9. 一種載有有效量之生理活性物質且可持續釋放該生理活性物質之體内植入用醫藥組成物，其中生理活性物質為一種或多種選自CGRP及MAXs之化合物，及生理活性物質載劑包括約50重量％玻尿酸及約50重量％陽離子性聚丙烯酸衍生物，傺以醫藥製劑總重為準。 -----— 丨—Θ袭------1T------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）