TW316897B - - Google Patents

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316897 A7 ~ B7 五、發明説明（1 ) 爱-明範圃 本發明係關於一種製備不對稱螺環烷融之三亞甲五胺明 <新類方法，該三亞甲五胺酮具有有償値的醫藥特性。 不對稱螺環熔融之三亞甲五胺酮是有用的醫藥化合物。 例如1994年8月4日公告的PCT出版物W0 94/17038，對具有 降低血膽固醇之特性的不對稱螺環熔融之三亞甲五胺酮加 以描述並提出申請。因此，任何大量產製這些化合物的有 效率方法，對此項技藝而言將是受歡迎的貢獻。 發明概沭 本發明係提供一種螺環熔融之三亞甲五胺酮的催化鏡像 異構選擇性醛醇合成。 因此，本發明提供了一種產製下式化合物的方法： t中： R1、R2和R3分別選自： (a) H; (b) 鹵素； (c) -OR5，其中R5係遠自Η、匚1至匸6烷基、芳基、芳烷基、燒 本紙張纽遑用中卵家揉準（CNS ) A4赚（21GX297公釐） Ϊ.4 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) ·裝 訂

i 經濟部中央梂準局貝工消費合作杜印製 316897 第85102609號專利申請案 中文説明書修正頁(83年11月） A7 B7 修正補充 衣if月22日 五、發明説明（2 ) 芳基、雜芳基、（：2至(：6烯基、（：2至06炔基、C3iC7環烷基、c3 至C：7環烯基、或是-C(0)R6(其中R6係選自C#C6烷基、芳基 或-OR7’其中R%C#C6烷基或芳基）；以及 (d)-C(0)R8,其中R*係選自c^c6烷基、芳基、雜芳基、 芳烷基、環烷基、-OR9(其中R9係選自（^至心烷基或芳基）和 -N(R1())2(其中每個Ri。分別選自η、（^至(：6烷基和芳基）； R4係選自Η和-0Η; 該方法包括： (a )在適當的有機溶劑中，使下式化合物：

與烯醇化鹼和矽烷基化試劑反應，產生下式之化合物

其中η爲1或2，Ri^c#C4烷基，且R12爲C#C4烷基； (b)在適當的有機溶劑中，使卷3 〇之化合物與對掌性催 化劑和下式化合物反應： 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 0

本紙張尺度—冗國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐）

A7 _ B7___ 五、發明説明（3 ) 其中R2如上述之定義，其限制條件爲R2不是0H，然後再使 所得的產物與脱保護試劑反應，以移除-Si(R12)3保護基，藉 此而形成下式化合物：

(或是5.0或5.1的鏡像異構混合物）;該對掌性催化劑是甲硼 烷與下式之化合物的環縮合產物： R14

I S〇2 (6.0)

I R13 其中R13係選自芳基和稠芳基，且R14代表一個胺基酸，其經 由該胺基酸之-C(H)(NH2)COOH基中的氮連結到式6.0的硫 上； (c)在適當的有機溶劑中，使式5.0或5.1之化合物（或其鏡 像異構混合物）與下式之化合物及路易斯酸和強酸反應： NH2 (7.0) , 其中R1如上述之定義，其限制條件爲R1不是〇H，而產生下 -6- 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS) A4規格（210><297公釐） ^.4'ί (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ.裝 訂 Λ^· 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印装 二 A7 B7

五、發明説明（ 式之化合物 或 (或是8.0和8.1的鏡像異構混合物）； (d)在適當的溶劑中，使式8.〇或81之化合物（或其鏡像異 構混合物）與可將_〇H轉變爲釋離基的試劑、與強鹼並與相 轉移催化劑反應，而產生下式化合物： (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) •Λ·装·

訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 (e)在適當的溶劑中，使式9.〇之化合物與下式化合物反 應：

MgBr ,Λ R —r I] (10.0) 其中R3如上述之定義，其限制條件爲R3不是OH，而產生下 式之化合物： 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 補充 316597第85102609號專利申請案 中文説明書修正頁(85车〗1日、 玉、發明説明（5

其中R4爲ΟΗ;其限制條件爲、R2和R3都不是_〇Η; (f) 當在上述（e)中的式1.0之R1、…及/或R3(也就是Rl、R2 和R3中的一或多個）爲-〇R5時，其中爲芳甲基或烯丙基， 並可視需要在適當的烷醇溶劑中，利用氫化催化劑及適當 的路易斯酸’將該式1.0之化合物氫化，藉此將該_〇R5轉變 爲-OH;且 (g) 當R4爲-OH時’可視需要藉著將該式ι 〇之化合物（其 中R4爲-OH)與酸一起加熱’而將該_〇1^$114取代基轉變爲η ，而產生式1.2之脱水化合物 .^1 I. - - - ] - -- -- _ : - I - .衣 - - 1— I I n (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 然後在(:丨至c6之烷醇溶劑中，利用氫化催化劑將式i.2之化 合物氫化，產生其中R4爲Η的式1.0之化合物。 本發明亦提供一種產製下式化會物之方法

本紙張尺度闕家樣準（CNS ) A4g格㈤χ297公楚） A7 _B7 _ 五、發明説明（6 ) 其中R1、R2、R3和R4如同上述之定義，其限制條件爲R1、R2 和R3中至少有一個是0H，該方法包括：在適當的烷醇溶劑 中，利用氫化催化劑和適當的路易斯酸（像是例如：MgX2、 TiX44 ZnX2，其中X爲Cl或Br，而以ZnX2較佳，最好是 ZnBr2)，使其中R1、R2和R3中至少有一個是-0R5的式1.〇化 合物氫化，該R5取代基分別爲芳烷基保護基，藉此將該-OR5轉變爲-OH。然後可進行上述之步驟（g)，以便將ΚΛΟΗ 基圈轉變爲R4H。 本發明更提供一種產製下式化合物的方法： (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) Λ4 裝·

订 其中R1、R2、R3和R4如同上述之定義，其限制條件爲厌1、R2 和R3中至少有一個是OH，且剩下的R1、R2和R3中至少有一 個是_素，該方法包括：在適當的烷醇溶劑中，利用氫化催 化劑和適當的路易斯酸（像是例如：MgX2、14父4或ZnX2，其 中X爲C1或Br，而以ZnX2較佳，最好是ZnBrj)，使其中R1、 R2和R3中至少有一個是_〇r5的式L0化合物氫化，該R5取代 基爲芳烷基保護基，藉此將該_〇r5轉變爲_〇H ^然後可進 行上述之步驟（g)，以便將R4_0H基團轉變爲R4H。 此外，本發明亦提供一種產製下式化合物的方法： -9- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Mk. 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 316S97 A7 B7 五、發明説明（7 )

(或是5.0和5.1的鏡像異構混合物），其中η和R2如同上述之 定義’其限制條件爲R2不是ΟΗ，藉著在適當的有機溶劑中 使式3.0之化合物與對掌性催化劑及下式化合物反應： Ο

I*su (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 其中R2如同上述之定義，其限制條件爲R2不是ΟΗ，然後再 使反應產物與脱保護試劑反應，以移除-Si(R12)3保護基；該對 掌性催化劑爲甲硼烷與下式化合物的環縮合產物： R14 I S〇2 (6.0) A 其中R13係選自芳基和稠芳基》且R14代表·一個胺基酸，其經 由該胺基酸之-C(H)(NH2)COOH基而結合到式6.0的硫上。 發明説明 當此處使用下列名詞時，除非另行指定，其具有下列之 意 · 燒基-代表直鍵或分支的碳鏠，並含有從1到20個碳原子 -10- 訂 上 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CMS > A4规格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製 316S97 Α7 _Β7_ 五、發明説明（8 ) ，最好是含有從1到6個碳原子的低碳數烷基； 烷芳基-代表如下文定義之芳基，其中由上文定義之烷基 取代了一個芳基Η原子； 烯基-代表具有至少一個碳碳雙鍵的直鍵或分支之碳鏈， 最好是具有從2到6個碳原子者； 块基-代表具有至少一個碳碳三鍵的直鏈或分支之碳鏈， 最好是具有從2到6個碳原子者； 芳烷基-代表如上文定義之烷基，其中由下文定義之芳基 取代了一個烷基Η原子，例如苄基、4-硝苄基、4·甲氧芊 基和4 -氣宇基； 芳基（包括經取代之芳基）-代表含有6到15個碳原子的碳 環基團，並具有至少一個芳香族環(例如芳基爲苯環），並 指定碳環基困中所有可利用可取代之碳原子作爲可能的附 接點’該碳環可視需要以一·或多個鹵素、烷基、羥基、烷 氧基、苯氧基、CF3、胺基、烷胺基、二烷胺基或-Ν02取代 (例如1到3); 環烷基-代表具有從3到8個碳原子的飽和碳環； 環晞基-代表具有從3到8個碳原子的碳環，且在該環中具 有至少一個碳碳雙鍵； -c(o)-代表結構 0 II ; -C - 網芳基-代表一或多個上文定義的芳基環熔融在一起，例 如莕的自由基（諸如1-或2-莕基）或蒽的自由基（諸如1-、2-或 ____ . -11- 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210x297公兼） ----7-----C ·装— "------訂-----《鉍 (請先聞讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ____ B7_五、發明説明（9 ) 9-蒽基），或是菲的自由基（諸如^、2·、3_、4_或9菲基夂 由素（鹵素）-代表Cl、F、Br和I; 雜芳基-代表具有至少一個（亦即是一或多個）選自〇、s和 N之雜原子的環狀基團，該雜原子打斷了碳環結構，並具 有足夠數目的非定域a電子以提供芳香族特性，而芳香族 雜環基圏最好含有從2到14個碳原子，例如2·、3_或4_吡啶 基，2-或3-呋喃基、2·或3-嘍吩基、2-、4-或5-喳唑基、2-、4-或5-咪唑基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡呼基、3·或4-嗒 _ 基、3·、5-或 6·[1，2,4-三畊基]、3-或 5·[1，2,4-嘍二唑基]、 2-、3-、4-、5-、6-或 7_苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或 7·吲哚基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4·或5-呤唑基等。較佳 的雜芳基爲ρ比咬基、2-或3-咬喊基，或3-遠吩基、2-、4-或 5-咪咬基，或是7-吲嗓基;且 經取代的芳基、經取代的芊基、經取代的苯基或經取代 的雜芳基-在芳基、爷基、苯基或雜芳基中有一或多個芳香 族氫分別被相同或不同的取代基所置換，該取代基分別選 自羥基、具有從1到6個碳原子的烷基、鹵素、硝基、具有 從1到6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氰基、具有從3到7 個碳原子的環烷基、具有從3到6個碳原子的晞氧基、具有 從3到6個碳原子的块氧基，以及S(0)pRe(其中ρ爲〇、1或2， 且Ra爲具有從1到6個碳原子的烷基）。 本發明方法中的各個反應，係在適當的溫度下或在適當 的溫度範圍内發生。適當的溫度爲容許該反應以合理之速 率進行，無過量的副產物形成，也沒有過量降解產物產生 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) Λ·裝 訂. Λ4 • 12· 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐) Α7 Β7 衣奸"年〖丨月父

五、發明説明（10) 的溫度（或溫度範圍）。 適當的溶劑爲在其中反應劑可適當地溶解，或在其中反 應劑與彼此充份地接觸，而容許該反應以合理速率進行的 溶劑。此處使用的溶劑，以適當用量來使用，提供了容許 該反應以合理速率進行的反應介質。 那些未揭示在惰性氣壓（如氮氣）下進行的反應，若需要 亦可在惰性氣壓下進行。熟諳此藝者將可察知，當已知所 使用的試劑在暴露於空氣中時是不穩定的（例如（ch3)3ai和 格利雅試劑）時，便希望在惰性氣壓下進行該反應β 藉著本發明方法產製的化合物，最好在其各別苯環的對位 處含有R1、R2和R3取代基。因此本發明較喜愛提供產製下式 化合物的方法： 欲藉本發明方法來產製式1·1之化合物，利用下式化合物： — II !| - [ I - - - «^1» - 士衣 H— - - - - - - - S —I- I —^1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 〇

ΝΗ；

(7.1) 和

WgBr (10.1) R- 分別代替式4.0、7.0和1〇.〇之化合物。這樣做便產生了下式 -13- 本紙張尺度適用中國囷家標率（CMS ) Α4规格（210X297公釐） 五、發明説明（11 ) 之中間化合物：

Α7 Β7

(或是5.2與5.3的鏡像異構混合物），分別代替式5 〇或5^之 化合物。較佳的是!!爲1;因此產生較佳的下式中間化合物：

分別產生下式之中間化合物： n- ϋ· mi m 1^1 I in -/ (请先H讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -ci 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 .R2

(或是8.2與8.3的鏡像異構混合物）來代替式8.0和8.1之化 R1 -14 本紙張从適用中國國家榡準（CNS )从胁（21〇 χ 297公兼）

316897 A7 B7 五、發明説明（12) 合物。亦產生下式之中間化合物： R2, 來代替式9.0之化合物。 熟諳此藝者將可察知，當η爲1時，中間物

係從起始反應劑 .OR11 來產製 對式1.0和1.1之化合物而言，R1最好如上所述，在苯環的 對位，並選自H、鹵素和-OR5，其中R5係選自JJ、〇1至（：6燒 基和芳烷基。較佳的是Ri爲Η、a、F或-OR5，其中Ci 至C6燒基；更佳的是Η、Cl、F和-〇CH3;再佳的是Η或F，而 最佳的是 對式1.0和1.1之化合物而言，R2最好如上所述，在苯環的 對位，並選自H、由素和-OR5，其中R5係選自Η、^至c6^ 基或芳烷基。較佳的是R2爲Η、·〇Η或-OR5,其中 -15- 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^>1 H 1 -si ·1»1 i 1^1 n-q .......I I —I— ^ -- (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 如897 A7 B7 五、發明説明（13) C0烷基或芳烷基；更佳的是Η、_〇H、爷氧基（也就是· OCI^CgHs)、4-氣苄氧基、4-硝苄氧基、4-甲氧苄氧基或_ OCH3;更佳的是-oh或·〇(：Η3;而最佳的-0H。 對式1.0和1.1之化合物而言’ R3最好如上所述，在苯環的 對位，並選自Η、由素和-OR5，其中R5係選自Η、（^至c6烷 基和芳烷基。較佳的是r3爲η、a、f或-or5，其中…爲Ci 至c0燒基；更佳的是Η、α、F或-OCH3;而最佳的是C1。 R4最好是-OH。 藉本發明方法產製之化合物的實例包括： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) β ·装.

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本紙張尺度逍用中国國家標準（CNS ) A4规格（21〇Χ297公釐） Λ4- ^6897 A7 B7

五、發明説明（14 )

其他可藉本發明方法產製的化合物揭示於1994年8月4日公 告PCT出版物W0 94/17038中，其揭示内容亦合併於此以作 爲參考。 起始反應劑，式2.0可藉著此項技藝中已熟知的方法來產 製。例如利用在氧化鋁上的5% Rh使4-羥苯甲酸（(^至〇4烷 基酯）（式15.0)進行催化性氫化反應，得到4-羥環己酸（(^至 C4烷基酯）（式16.0)。利用漂白.劑使式16.0氧化，產生了酮 酯（17.0)。在酸性催化劑的存在下（例如4-CH3C6H4S02H4 HC1)，利用乙二醇（當式2.0中η爲1時）或丙二醇（當式2.0中η 爲2時）達到對酮基團的保護作用。該反應序列可表示成： (請先H讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 丨裝.

OH ΟΗ 〇 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裂 步驟1表示與Ή2/在氧化鋁上的5% Rh反應；步驟2表示與乙酸 和漂白劑（例如含水的次氯酸鈉、鉀或鈣，或是次溴酸鈉， 但特別是含水的次氣酸鈉）的反應；而步驟3則表示在適當的 有機溶劑中，如甲苯中與乙二醇（或丙二醇）和4·甲苯磺酸 -17- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 A7 _B7 _ 五、發明説明（15 ) 的反應。最好是n爲Η也就是使用乙二醇）’以便產製出式 2.1。最好是η爲1且R11爲乙基，以便獲得下式之化合物： 0_f^7Y〇C2H5 (2.2) 〇 在反應步驟（a)中，在諸如氮氣之類的惰性氣歷·下使式2.0 之化合物與烯醇化鹼和矽烷基化試劑反應，以產製式3.0之 化合物。如上所述較佳的是η爲1，而產生式3.1之化合物。 最好是η爲1、R11爲乙基且R12爲甲基，以便獲得下式之化合

適當的有機溶劑之實例包括但不限於：己烷、THF(四氫呋喃） 、戊烷、甲苯及其混合物。當使用溶劑的混合物時，THF 與戊烷或己烷混合，或是甲苯與戊烷或己烷混合。溶劑 (THF或甲苯）:（戊烷或己燒）之比例約爲ι:〇 4到約1:〇.9，較 佳的是約1:0.6到約1:0.9，而最佳的是約1:〇.8。較佳的是使 用THF與己烷的混合物作爲溶劑。該反應在約_78到〇。〇的 溫度下經營，較佳的是約-50到約-10°C，最好是約-30到約-15X： 〇 在步驟（a)中的烯醇化鳋係按約ί ο到約1 5當量的用量來 使用之’較佳的是約1.〇到約1 4當量，而最好是約丨丨到約 1.3當量。適當之烯醇化驗的實例包括但不限於:Un(r15)2、 • 18 - 本紙張从遥用中關家標準（CNS)八4胁（21GX297公羞） ---^------C ·裝-------訂------^ ^ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 316897 第85102609號專利申請案 中文説明書修正頁(85年11月） 五、發明説明（16) K0-第二- C4H9、NaH、罘二· 丁基链、第三_ 丁基錢，以及雙 (三甲矽烷基）胺化鋰（也就是（CH3)3Si)2NLi)。各插Ru分別選 自（^至(：6烷基，較佳的是R”分別爲2-C3H<r該烯醇化鹼較 佳的是選自LiN(2-C3H7)2或K0-第三-C4H9，而以LiN(2-C3H7)2爲最佳。 在步驟（a)中的矽烷基化試劑係按約1 0到約2_ 〇當量的用 量來使用之，較佳的是約1.2到約1.8當量，而最好是約1.4 到約1.6當量。適當之矽烷基化試劑的實例係以式（Ru)3SiR16 表示，其中R12爲（:丨至心烷基（例如甲基、乙基或第三-丁基) ，且R16爲C卜Br或I。較好是R12爲甲基且Ri6爲Ci。矽烷基 化試劑之實例包括但不限於：（CH3)3SiCl、（C2H5)3SiCl、（第 三-C4H9)(CH3)2SiCl以及 CH3C(=NSi(CR[3)3)OSi(CH3)3。最好 是使用（CH3)3SiCl。 最好是在進行步驟（b)之前分離出得自步驟（a)的反應產物 。例如在眞空下蒸餾反應混合物，而獲得步驟（a)的反應產 物。 在步驟（b)中，在諸如氮氣之類的惰性氣壓下，使式3.0( 或3.1或3.2)化合物與式4.0(或4.1)化合物在對掌性催化劑的 存在下進行反應，而產生中間物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製

-19- 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（17) (或5,0八與5.1八的鏡像異構混合物）。當使用較佳的取代基 時，得到下式之中間物：

經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 (或5.4A與5·5Α的鏡像異構混合物）。再進一步與脱保護試 劑反應’移除矽烷保護基（-Si(R，3)，產生式5.〇、5.1、5.2 、5.3、5.4或5.5之化合物（或是式5.0與5.1、5.2與5.3或5.4 與5.5的鏡像異構混合物）。 適用於步驟（b)中之反應的有機溶劑包括但不限於：丙腈 、硝基、甲烷 '乙腈、苯曱腈、硝基苯和CH2C12。較佳的 是使用丙腈、硝基甲烷或乙腈，而最好是使用丙腈。在步 驟（b)中式3.0化合物與式4.0化合物的反應，接著是所得產 物的脱保護作用，係在約-80到約-30°C的溫度下經營，較 佳的是約-80到約-50°C，而最好是約-78到約-65°C。 在步驟（b)中，式4.0化合物係按約0.8到約1.2當量的用量 來使用之，較佳的是約0.9到約1.1當量，而最佳的是約1.0 到約1.05當量。 該對掌性催化劑是由甲棚烷和式6.0化合物形成的環縮合 產物。所使用的環縮合產物，可以是個別的鏡像異構體， 或是在甲硼烷試劑與式6.0化合物反庳，產生環缩合產物 -20- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4^· ( 210X297公釐) i^i- «n tmm§ ϋ— n^i In ^1-1 I * > (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 -fi Η Ο Ν, A7 _B7__ 五、發明説明（18 ) 時形成的鏡像異構體之混合物。可以在加至反應混合物内 之前先形成環縮合產物，或是也可以在反應混合物中就地 形成之。最好就地形成環縮合產物。藉著將甲硼烷試劑（例 如BH3 · THF、BH3 .(叫岁或B2H6)與式6.0化合物混合（反 應），而形成環縮合產物》當就地形成環縮合產物時，將式 6.0化合物加至反應混合物中，然後再將甲硼烷加至該反應 混合物中。較好是使用BH3 · THF或BH3 . (CH3)2S，最好是 BH3 . THF。該硼烷試劑係按約0.8到約1.2當量的用量來使 用之，較佳的是約0.9到約1.1當量，而最好是約0.9到約1.0 當量。 R13較好是經取代的苯基或莕基。R13之實例包括但不限於 :4-硝基苯、2,4,6-三甲基苯和2-萘基。 R14代表一個胺基酸的自由基（亦即是α-胺基羧酸），其中 該自由基經由該胺基酸之β -胺基結合到硫上，也就是R14代 表 R17—C-cf

OH Η 其中R17代表形成該胺基酸殘餘部份的有機基圈，例如R17可 以是低碳數烷基，其可被下列基團取代：低碳數烷氧基、低 碳數烷硫基、二低碳數烷胺基或二低碳數烷胺基羰基、芳 基、雜芳基或芳烷基；或是可被一到三個選自_素、低碳數 烷基、低碳數烷氧基、-CF3、_N02和二低碳數烷胺基之基 團取代的芳基、雜芳基或芳烷基。該胺基酸的N-氫原子是 21 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） ---^------f I裝------订------S線 > (請先«讀背面之注^^項再填寫本買) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 316897 A7 B7 五、發明説明（19 ) 非常重要的’因爲它會被環縮合產物的硼原子取代，此外 ，本發明方法可使用的胺基酸不包括在RV7中含有二級羧基 或二級檢性基團（例如胺基），或是活性氫原子（像是在_〇11 、-SH、-CONH# -CONH·上者）的那些。因此不被接受的 胺基酸包括甘胺酸（其不具旋光性），以及酸性胺基酸和餘 性胺基酸，如天冬胺酸、穀胺酸、组胺酸、精胺酸和離胺 酸’還有脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、路胺酸、 天冬酿胺和穀胺酿胺。因此R17可以是例如甲基、2_丙基、 2-丁基、第三-丁基（或2-甲基·2-丙基）、苯基、苄基 '吲哚 基-3-甲基和2-甲基硫乙基。適當之胺基酸包括但不限於·纈 胺酸、3,3-一甲基_2_胺基-丁酸、色胺酸、革甘胺酸和苯丙 胺酸。最好是使用纈胺酸（特別是D_纈胺酸）、苯甘胺酸或 色胺酸。（色胺酸的吲哚·氮原子，其鹸性在此反應中並未 強得足以被視爲二級鹼性基困，且其氫原子未具有足以干 擾與曱硼烷形成環縮合產物的活性。） 式6.0化合物之實例包括但不限於： —------Γ -裝------訂------Γ線 f, (請先閱讀背面之注$項再填寫本肓) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製

-22- 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4itlM 210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（20 )

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝

較佳的是使用18.0、19.0、20.0、21.0或22.0。最好是使用 18.0。 藉著在適當的溫度下、在適當的溶劑中，使胺基酸與 -23 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

第85102609號專利申請案 中文説明書修正賓(85年11月） 五、發明説明（21) R13S02C1與弱鹼反應，可獲得高產量和高純度的式6.0化合 物。然後利用諸如含水HC1 ' H2S04、乙酸或Η3Ρ04之類的 酸將反應混合物酸化，較佳的是含水HCb在酸化作用之 後，可過濾式6.0化合物並將其回收，或是將式6.0化合物 萃取至適當的醚溶劑中，如第三-丁基甲醚或二乙醚》然後 藉著濃縮該醚溶液，結晶化作用（經由此項技藝中已熟知的 技術）和過滤作用，獲得式6.0之化合物。 產製式6.0化合物的反應，係在約-20到約40eC的溫度下經 營’較佳的是約-10到約30°C，最好是約5到25°C。適當的 鹼包括，例如（CH3)3N、（C2H5)3N和NaHC03，較佳的是 (C2H5)3N »適當之溶劑包括，例如THF/H20、CH3CN/H20和 丙酮/H20的混合物，較佳的是THF/%0。有機溶劑（例如 CH3CN或THF)對水的比例，爲約1:1.5到約1:3.5，較佳的是 約1:2.0到約1:3.0,最好是約1:2.5» 在產製式6.0化合物的反應中，係使用約0.9到約1.2當量 的胺基酸，較佳的是約0.95到1.1當量，最好是約1.0到約 1.05當量。反應劑R13S〇2Cl係按約0·9到約1.2當量的用量來 使用之，較佳的是約0_95到約1_1當量，最好是約ι·〇到約 1.05當量》 與硼烷試劑一起形成環縮合產物的式6.0化合物，係按約 0.8到約1.1當量的用量來使用4^，較佳的是約〇.9到約1〇5 當量，最好是約0.9到約〇.95聿 在胺基的氮與式6.0之羧基的-ΟΗ之間，形成環縮合產物 ，引此產生了五員環： -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項界填寫本頁) 裝 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 316897 A7 B7 五、發明説明（22 )

RlS~f0X 〇 (23.0) o2s R13 Η

Ο (23.1) 用來當作對掌性催化劑之環縮合產物的實例包括 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-裝— I 訂 I n - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 五、發明説明（23 )

A7 B7

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 在醛醇縮合作用完成之後，產生了經過保護的中間物 5.0A或5.1 A(例如5.4A或5.5A)。在將中間物脱保護之前，以 NaHC03水溶液（最好是飽和溶液）使反應混合物驟冷。使反 應混合物驟冷，將對掌性催化劑（環縮合產物）轉變爲式6.0 化合物的鈉鹽，也就是 或 Nv ONa 〇2S/ VH ^,13 (29.1) 將含有鈉鹽的水層與含有式5.0或5.1化合物的有機層分離 。利用酸將水層酸化，產生式6.0化合物，或是以醚（例如 (C2H5)20、（CH3)20或較佳的（第三-C4H9)0(CH3))萃取之，產 生式6.0化合物，也就是下式化合物：

或 0Η r« (30.1) (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) > 訂 Μ -26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印簟 A7 B7 五、發明説明（24) 在回收催化劑之後，藉著加入選自氟化四丁銨、NaF和氟 化爷基三甲銨的脱保護試劑，移除保護的矽烷基_s(Rn)3(也 就是説中間物是脱去保護的）。最好是使用氟化四丁銨。在 將脱保護試劑加至反應混合物中之前，先將其與適當的有 機溶劑混合。適當的有機溶劑包括，例如THF、甲苯或二 氣甲烷。最好是使用THF。該脱保護作用係在約〇到約3(TC 的溫度下經營，較佳的是約10到約25°C，最好是約20到約 25°C。該脱保護試劑係按約〇·5到約1.0當量之用量來使用， 較佳的是約0.6到約0.9當量，最好是約0.7到約0.8當量。 最好是在進行步驟（c)之前先將步驟（b)的反應產物分離 出來。例如，利用適當的有機溶劑，像是甲苯或醋酸乙酯 ，使步驟（b)的反應產物從溶液中結晶出來》 適用於步驟（c)的有機溶劑包括，例如二氯曱烷、己烷、 甲苯及其混合物。最好是使用二氣甲烷。 步驟（c)之反應係在約20到約100°C的溫度下經營，較佳的 是約40到約80°C，最好是約50到約60°C。 式7.0(或7.1)之化合物，係按約1.5到約6·0當量之用量來 使用，較佳的是約2.0到約5.0當量，最好是約3.0到約4.0當量 〇 可用於步驟（C)中的路易斯酸之實例包括但不限於 :(CH3)3A卜（C2H5)3A1和C13A卜而以（CH3)3A1爲最佳。該路 易斯酸係按約1.0到約6·0當量之用量來使用，較佳的是約 2.0到約5.0當量，最好是約3.0到約4.0當量。 適用於步驟（c)中的強酸之實例包括，例如HC1、H2S04、 -27- 本紙張;UL適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — — * 裝—— I!— 訂— — ——^線 > ' (請先聞讀背面之注f項再填窝本頁} 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) CF3C02H和CH3S03H。較佳是使用含水HC1、H2S〇或 CF3C02,而以HC1爲最佳。 在步驟（d)中，使步驟（C)之產物在適當的溶劑中，與可將 羧基轉變爲釋離基之試劑、強驗和相轉移試劑.進行反應， 而產生式9.0之中間化合物。所使用之溶劑爲水與選自下列 之溶劑的混合物：例如二氣甲烷、甲苯或第三-丁基甲鍵。 水對溶劑之比例爲約1:1到約1:8，較佳的是約1:2到約1:6， 更佳的是約1:3到約1:5，而以大約1:4爲最佳。最好是使用 經過混合的二氣甲烷作爲溶劑。 步稞（d)之反應係在約0到約60°C的溫度下經營，較佳的 是約20到約50°C，最好是約30到約40°C。 在步驟（d)中，可將羥基轉變爲釋離基之試劑的實例包括 ，例如米茲諾伯（Mitsunobu)試劑（與偶氮二羧酸二乙酯混合 的三芳基騰或三燒基膦，如與偶氮二幾酸二乙酯混合的三 苯膦）、（C2H50)2P(0)a、2,4,6-三氣苯甲醢氣、2,6·二氣苯 甲醯氣、CH3S02C1和4-甲苯磺醯氯（TsCl)。較好是使用 (C2H50)2P(〇)C卜2,4,6-三氣苯甲醯氣或2,6-二氣苯甲醢氣 ，而最佳的是（C2H50)2P(0)a〇苛將羥基轉變爲釋離基的試 劑，係按約1.0到約2.0當量之用量來使用，較佳的是約1.2 到約1.8當量，而最好是約1.3到約1.6當量。 在步驟（d)中使用的強鹼，例如NaOH、NaOCH3、KOH、 KOCH3、KO-第三-C4H9和NaO-第三-C4H9。較好是使用 NaOH、NaOCH3、KOH、KOCH3 或 KO-第三-C4H9，而以 NaOH爲最佳。該鹼係按約10到約50當量之用量來使用，較 -28- 本紙張尺度適^中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^ -裝-------訂------f私 Λ (請先W讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印袈 Α7 Β7 五、發明説明（26 ) 佳的是約20到約40當量，而最好是約25到約30當量。 在步驟（d)中，相轉移催化劑係按約〇.〇1到約1.0當量之用 量來使用，較佳的是約0.05到約0.6當量，而最好是約0.1到 約0.3當量。可使用之相轉移催化劑的實例包括但不限於 、（：6115〇12]^((：2115)卢1·、硫酸四 丁按' 乙酸四丁銨、氣化四丁銨、碘化四丁銨、苄基三丁基氣化 磷、氳氧化四丁銨和四苯基碘化磷。較好是使用 (：6Η5(：Η2Ν((：2Η5)3(：1(氣化苄基三乙銨）、α6Η5(：Η2Ν((：2Η5)3ΒΓ( 溴化苄基三乙銨）、硫酸四丁銨、乙酸四丁銨或氣化四丁銨 ，而以(：6Η5(：Η2Ν((：2Η5)3(：1 爲最佳。 將步驟（d)中的反應混合物，在冰冷的HC1溶液中驟冷， 並以諸如醋酸乙酯、CH2C12、甲苯或（C2H5)20之類的適當有 機溶劑萃取之，較佳的是醋酸乙酯或甲苯，而以賭酸乙酯 爲最佳。接著加入（C2H5)20或第三-丁基甲醚濃縮該有機溶 劑溶液，產生式9.0之化合物，較佳的是（C2H5)20。通常獲 得的式9.0化合物呈結晶狀。 在步驟（e)中，使得自步驟⑷之中間物與式10.0或10.1之 化合物反應。該反應爲非對映選擇性逆轉的格利雅加成作 用。在該反應中，將得自步驟（d)的酮中間物（9.0或9.1)慢慢 地（例如逐滴）加至式10.0或10.1的格利雅試劑中。逐滴加入 通常是以大約10到約60毫升/分鐘的速率進行，較佳的是約 20到約50毫升/分鐘，最好是約30到約40毫升/分鐘。格利 雅試劑（10_0或10.1)係按約1.0到約2.0當量之用量來使用， 較佳的是約1.2到約1.8當量，最好是約1.4到約1.6當量。得 -29- 本紙張Λ度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） —；------C -装------訂------^ ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 316897 A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（27) 自步驟（d)的產物（9.0或9_1)則按約1.0當量之用量來使用。 該反應係在約10到約80*C的溫度下經營，較佳的是約20到 70°C，最好是約40到約60°C。 將步驟（e)中的反應混合物，在冰冷的HC1溶液中驟冷， 並以適當有機溶劑萃取。適當之有機溶劑的實例包括，例 如醋酸乙酯、甲苯和（C2H5)20，最好是醋酸乙酯。濃縮該 溶劑而產生步驟（e)之產物，也就是式1.0(或1.1)之化合物。 若需要，例如不進行步驟（f)時，則可藉著此項技藝中已熟 知的技術分離步驟（e)之產物。例如可使用矽膠管柱色譜法 分離步驟（e)之產物，利用溶劑洗脱出想要的產物。 在步驟（e)中產製的式1.0和1.1化合物，其中的R1、R2和R3 均不是-OH。要使終產物中Ri、R2和R3的其中一個或多個（ 也就是至少一個）爲-OH，則在式7.0、4.0及/或1〇.〇之試劑 中相對應的R1、R2及/或R3基圏便是經過保護的_〇H基困， 也就是-OR5基團，其中R5爲芳甲基或晞丙基。使帶有這些 經過保護之羥基的式1·〇或1.1化合物根據步骤（f)之方法來 進行反應’產生帶有想要-OH基團或基團群的相對應之式 1.0或1.1化合物。在步樣（f)的方法中，當剩餘的Rl、R2和R3 中有一或多個爲鹵素（例如C1或F)時，不進行脱由素作用， 這時經過保護之羥基會遭受氫化作用。熟諳此藝者將可察 知’因爲在此步驟中出現氫化作用，所以任何含有不飽和 現象的取代基亦將被氫化。因此希望避免使擁有的剩餘^^ 、R2和R3基困中，有一或多個是其中R5爲烯基、炔基或環 烯基的-OR5基團。 • 30 本紙張尺度遥用中國國家揉準（CNS > A4規格（2丨0父297公釐） (請先W讀背面之注項再填寫本頁) y 丨裝. 、tr s^ A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（28 ) 在步驟(f)中適合R5的芳烷基包括苄基、4-甲氧基_芊基、 4-氣苄基和4-硝苄基，而以苄基爲最佳。 在步驟（f)的方法中，在適當的烷醇溶劑中，利用適當之 氫化作用催化劑、氫和適當之路易斯酸，將具有上述一或 多個經保護羥基的式1.0或1.1化合物氫化，產生具有一或 多個相對應羥基的式1.0或1.1化合物。該氫化反應通常在 室溫（也就是大約20到約25°C)下經營。該式1.0或ι·ι化合物 (具有一或多個經保護羥基），係按大約1·〇當量之用量來使 用。適當之烷醇溶劑包括^至心烷醇，像是例如乙醇、甲 醇、正-丙醇、異-丙醇和正·丁醇。最好是使用乙醇。 適當之氫化作用催化劑包括，例如Pd/c、Pt/C、Ni/C、 阮内鎳和PtO。較佳的是使用Pd/C、Pt/C或Ni/C，最好是使 用Pd/C。該催化劑係按約5到約40重量/重量％之用量來使用 ，較佳的是約10到約20重量/重量％。該氫化作用係在約5到 约70磅/平方英吋的壓力下進行，較佳的是約2〇到約6〇磅/ 平方英吋，而以大約40到約60榜/平方英吋爲最佳。 在步驟（f)的方法中使用路易斯酸。不希望受到理論的束 缚，咸相信路易斯酸的存在，避免任何屬於鹵素的剩餘R1 、R2和R3基困發生脱鹵素作用。適當之路易斯酸的實例包 括但不限於ZnX2、MgX2或TiX4,其中X爲C1或Br。最好是 使用式ZnX2的路易斯酸，其中X爲ci或Br，較佳的是Br。 該路易斯酸係按約0.2到約1.0當量之用量來使用，較佳的 是約0.4到約0.9當量，最好是約〇·7到約〇.8當量。其他證實 是有用的路易斯酸包括A1C13、MgBr2* MnBr2。 -31 - 表紙張尺度速用中國國家揉準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） ---------C I 裝------打-----線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局—工消费合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（29 ) 在上述方法中，通常產製出其中反4爲_〇11的式ι 〇化合物 。利用此項技藝中已熟知的技術，將其中汉4爲·〇Η的化合 物脱水，產製出其中R4爲Η的式1.0化合物。因此，藉著將 式1.0化合物（其中R4爲_〇Η)與酸一起加熱，可將R4_〇H基圈 轉變爲Η ’而產生式12化合物：

以及較佳的式1.3化合物:

適當的脱水步驟之溫度係在約40到約100°C的範固内，較佳 的是約60到約90eC，最好是約70到約90°C。可使用於脱水 步驟中之酸的實例包括，例如硫酸、HC1、4-甲苯磺酸和三 氟乙酸。 然後在室溫（也就是大約20到約25°C )下，在適當的烷醇 溶劑中，利用適當的氫化作用催化劑將式1.2或1.3之化合 物氫化，分別產生其中R4爲Η的式1.0或1.1化合物。所使用 的烷醇溶劑、氫化作用催化劑、用量和壓力，均如同上文 -32 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------f -裝------訂-----Γ線 -V. (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 修J· 補充 第85102609號專利申請案 土_文説明書修正頁(85车11 五、發明説明（3〇) 對步驟（f)中之氫化作用所作的描述。 可藉著此項技藝中已熟知的技術來分離步驟⑴的產物。 例如，利用諸如二氣甲烷、乙醇與己燒的混合物，或酷酸 乙醋和己燒的混合物之類的有機溶劑，可使步轉之產物 從溶液中形成結晶。如果要進行將以從领轉變爲h，則在 執行轉變步驟（步驟g))(前，不必先分離步骤⑺之產物。 若要進行將化合物轉變爲其的反應，則可按照有關 於分離步碌⑺產物的描述，來分離如此形成的產物。 熟諳此藝者將可察知，除非另行説明，以各種方法步驟 產製之化合物’若有需要均可與其反應混合物分離，並藉 著此項技藝中已熟知的技術分離和純化。例如，可藉著沉 澱、色譜法（例如管柱）、相分離（萃爷）和蒸餾作用來完成 刀離然後可將想要的產物脱水，並以再結晶作用純化之 0 下列實例企圖作爲提出申請之本發明的例證，而這類實 例不應構成揭示内容或提出申請之本發明的限制。 實例1 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 下述所有的反應均在氮氣下進行。層析法係使用23〇·4〇() 歸目之矽膠進行》Ή NMR質譜（300或4〇〇兆赫茲）以ppm(百 萬分之一）計，除非另行説明，均參考（CH3)4Sie所有的起 始物質均可購得，且不需進一竟純化便可使用，除了 4•芊 氧基苯甲醛（式37.0)以外，埤其_從曱苯中再結晶。式34 〇之 沒基§曰、式39.0之/?-内酿胺和式11·〇化合物的hplc對掌性 分析’係在Chiralcel ODH管柱（0.46公分内徑X 25公分）上進 -33 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS > A4規格（210X297公釐） . A7 B7 五、發明説明（31 ) 行，附帶有己烷：2-丙醇（84:16)的流動相，以及1.0毫升/分 鐘之流速。關於化學純度，則使用逆相HPLC，利用U-Bondapak Phenyl管柱（0.39公分 X 30公分），並以 H20: CH3CN(1:1)作爲流動相。上述兩種HPLC均使用225毫微米 的UV偵測器。 步驟1:4-羥環己烷羧酸乙酯（32.0)

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在1公升派熱克斯（Pyrex)壓力瓶中，連續加入50克4-幾苯 甲酸乙酯、300毫升甲醇，和5克在A1203上的5% Rh。以氮 氣急速通過該密封之瓶子，並在50磅/平方英吋下氫化，直 到1HMR顯示反應完成爲止（大約8到約16小時）。過濾該反應 混合物，接著將其濃縮，得到50克以反與順異構體之混合 物形式存在的式32.0化合物，以GLC檢測出具有78:22之比 例。該粗製之淡黃色液體可直接使用於氧化作用步驟（下文 步驟2)中，不需進一步純化。HRMS:173.1178(MH+);計算値 :173·1171; Ή NMR(CDC13)反式：4.12(q，J=7.2赫茲，2H)， 3.89(m 1H), 2.36(m, 1H), 2.04-1.90(m, 3H), 1.70-1.60(m, 5H), 1.24(t，J=7.2赫茲，3H)。IR:1730公分-1。 步驟2:4-氧代環己烷羧酸乙酯（33.0)

-34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 修正 . 補充钟州砂日 第85102609號專利申請案 316897 中文説明書修正頁(85年11月) Α7 Β7 五、發明説明（32) 在裝設有機械挽拌器、溫度計和添加漏斗的3·公升三產貝 燒瓶中，加入50克（292毫莫耳）得自步驟1的式32 〇化合物、 33毫升（584毫莫耳）乙酸和145毫升可經商業購得的漂白劑 (5.25% ’ NaOCl)。在5eC的冰冷反應混合物中，逐滴加入 479毫升更多的漂白劑。容許將反應加溫至室溫〗小時，然 後以3 X 400毫升醋酸乙酯萃取。以水沖洗混合的萃取液， 覆以MgS〇4脱水，並將其濃縮，得到49克油狀的粗製33.0， 直接使用不需再純化。質譜資料與文獻中的相同（參見 Sanchez, I.H.; Ortega, A.; Garcia, G.; Larraza, M.I.; Flores, H.; J. Synthetic Comm. 1985，15，141)。 步驟3:環狀-酮縮醇酯

經濟部中央標準局負工消费合作社印製 在2公升的單頸燒瓶中加入307.5克（1.968莫耳）的式33.0化 合物、131.7毫升（2.362莫耳）乙二醇和3.74克（19.68毫莫耳) 的4-甲苯績酸》接上蒸餾頭，經由共沸蒸餾移除產生的水 。當蒸餾作用慢慢地停下時，裝入75毫升甲苯並繼續該蒸 餾作用’直到以GLC檢測剩下大約4%起始物質爲止》在 450毫升的冰冷飽和NaHC03溶I内分批使已冷卻之反應中 止，再以3 X 300毫升醋酸乙g旨手取之。以鹽水沖洗混合的 萃取物，利用MgS04脱水再將其濃縮，在115到125Ό/0.3毫 米汞柱下蒸餾殘餘物’得到319克（81%)的式2.2化合物β -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

A7 B7 五、發明説明（33 ) HRMS:215.1283 (MH+);計算値：215.1292。Ή NMR(CDC13) 4.13(q，J=7.0赫茲，2H)，3.96(s，4H)，2.4-2.3(m，1H)，2.0-1.9(m, 2H)，1.9-1.75(m, 4H), 1.65-1.5(m, 2H)，1.26(t，J=7.0赫茲，3H) 。:[R:1730 公分 1。 步驟4:環狀-酮縮醇TMS-烯醇醚（3.2) (2.2) 0 在裝有機械攪拌器、添加漏斗和溫度計的無水1公升三頭 燒瓶中，加入130毫升THF和23.3毫升（166毫莫耳）二異丙胺 。將該混合物冷卻至-20°C，再逐滴加入104毫升（166毫莫 耳）的1.6 Μ在己烷中之丁基鋰。在-20°C下攪動30分鐘後， 逐滴加入含有29.6克（138毫莫耳）式2.2化合物的30毫升THF 溶液，並在-20°C下攪拌所得的混合物1小時。在-20°C下， 在已形成的烯醇化物中，逐滴加入26.3毫升（207毫莫耳）的 (CH3)3SiCl(TMSCl)。在-20°C下攪拌該混合物30分鐘，然後 容許其回溫至室溫1小時。蒸餾掉THF，並經由許蘭克 (Schlenk)無空氣濾紙，將殘餘物移到較小的燒瓶中。在87-92°C/0.3毫米汞柱下的高度眞空蒸餾，得到38.9克（94%)的 式 3.2化合物。HRMS:285.1522(MH+);計算値：285.1512。Ή NMR(CDC13) 3.89(s，4Η)，3.71(q，J=7.0赫茲，2Η)，2.25-2.20 (m，2H), 2.19-2.10(m，2H)，1.48-1.40(m，4H)，1.15(t，J=7.0赫 茲，3H)，0.13(s，9H)。 -36 本紙張尺度逍甩中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------f ·裝------訂----^---f線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 經濟部中央揉準局貞工消费合作社印裝 i 五、發明説明（34 ) 步驟5:羥基酯（34.0) (A)N-(2·莕磺醢基）D_纈胺酸（18 〇)

在裝設有機械挽拌器、添加漏斗和溫度計的12公升三領 燒瓶中，加入400克（3.414莫耳）D-網胺酸（36.〇)、3公升的水 、380毫升THF和1190毫升（8.572莫耳）的三乙胺（TEA)。在 5-10 C下，在該溶液中逐滴加入含有774克（3,414莫耳）2-菩 磺醯氣（35_0)的800毫升THF溶液。容許該混合物回溫至室 溫，並攪拌2小時。蒸發THF，接著在4公升的3NHC1中使 其中止，而沉澱出粗產物。使粗產物從第三丁基甲酸中結 晶，得到910克（87%)的18.0。熔點170-172Ό (文獻提供170-172C 之溶點-參見 Kiyooka，S.; Kaneko，Y.; Komura，M·; Matsuo, H.; Nakano, Μ·; J. Org. Chem·，1991，56, 3376)。質 譜資料與文獻中的那些相同。 (B)羥基酯（34.0)形成作用 --------Γ I裝------訂-----、銥 V {請先閱讀背面之注$項再填寫本頁)

^紙張尺度逋用中國困家橾率（CNS > A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 _____B7______ 五、發明説明（35 ) 在具有磁性攪拌器和溫度計的無水50公升二頭燒瓶中’ 加入I.23克（4_0毫莫耳）N-(2-:|：磺醯基)D-纈胺酸（18.0)和5毫 升丙腈（在3埃分子篩上脱水）》於5°C下，將4·0毫升（4.0毫 莫耳）的1·ΟΜΒΗ3. THF逐滴加至已冷卻的混合物中，就地 產生了對掌性催化劑：

將所得的混合物冷卻至-78°C，並逐滴加入3.15克（11毫莫耳） 的TMS-烯醇醚（式3.2)。利用注射筒幫浦，在2小時中，在 所得的混合物中逐滴加入含有2.12克（10毫莫耳）4-苄氧苯甲 搭（37.0)

的4毫升丙腈溶液中。在-78°C下再攪拌1小時之後，在50毫 升冰冷的飽和NaHC〇3中使該反應中止，並以3x50毫升醋 酸乙酷萃取之。以NaHC〇3沖洗混合的萃取物4次以移除任 何催化劑，覆以MgS〇4脱水，再濃縮成少量的體積。將殘 -38 - 本紙張適用中國國家揉準（CNS ) ( 210X297公釐) ---- --------A丨裝-----1訂-----Λ線 ·-· (請先Μ讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（36 ) 餘物再次溶解於少量的THF(約4毫升）中，並逐滴加入在 THF中0.7當量的1.0M(C4H9)4NF，以移除三甲矽烷基（TMS) 。濃縮THF，接著在鹽水中驟冷。以甲苯萃取產物，以鹽 水沖洗，覆以MgS04脱水，再濃縮成少量之體積》結晶作 用後得到3.21克(75%)帶有89% e.e.(過量鏡像異構體）的式34.0 化合物。熔點:83-85°C。HRMS:449.1940(MNa+);計算値:449.1942。 Ή NMR (CDC13) 7.40-7.25(m，5H)，7.07(d, J=8.7赫茲，2H)， 6.85(d，J=8.7赫茲，2H)，4.99(s，2H)，4.56(d，J=5.6赫茲，1H)， 4.15-4.0(m，2H)，3.85(s，4H)，2.80(d，J=5.6赫茲，1H)，2.3-2.2(m，1H)，2.0-1.9(m，1H), 1.7-1.4(m，6H)，1.14(t，J=7.1 赫 茲，3H)。IR:1720公分-1。 步驟6:羥基醯胺（38.0)

在裝有機械攪拌器、添加漏斗和溫度計的無水2公升三頸 燒瓶中，加入41_3毫升（436毫莫耳）4·氟·苯胺和120毫升 CH2C12。將218毫升（436毫莫耳）2.0M在己烷中的（CH3)3A1加 至該混合物中。在室溫下攪動30分鐘後，逐滴加入含有 46.7克（109毫莫耳）羥基酯（34.0)的110毫升CH2C12，並將所 得的混合物加熱至50-55°C 2天。使已冷卻的反應，逐滴在 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------C .装------訂------^ ^ V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 316S97 A7 B7__ 五、發明説明（37 ) 700毫升3NHC1與400毫升曱苯的混合物中中止反應，並以2 X 400毫升醋酸乙酯萃取之。以2 X 300毫升3NHC1、300毫 升鹽水沖洗混合的醋酸乙酯萃取物，並將其濃縮。將殘餘 物再次溶解於250毫升THF中，然後在室溫下利用加入300 毫升3NHC1使其水解3天。在移除THF之後，過濾粗產物， 並與飽和的NaHC03—起形成淤漿，得到40.9克（38.0)，可 直接使用於環化作用（下文步驟7)不需再純化。使分析試樣 從醋酸乙酯/己烷中再結晶出來。熔點173-175°C。 HRMS:448.1924(MH+);計算値：448.1920。Ή NMR(CDC13) 8.88(s, 1H)，7.48(dd，J=8.9, 4.8赫茲，2H)，7.40-7·30(ιη，5H)， 7.13(d，J=8.6赫茲，2H)，7.04(t，J=8.6赫茲，2H)，6.87(d， 】=8.6赫茲，211)，5.00(8,211)，4.56(8，111)，3.16〇^，111)，2.85-2.75(m, 1H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.45-2.32(m, 2H), 2.27(dm, J=15.8赫茲，1H)，2.15-2.05(m，1H), 1.93(td，J=13.4, 5.3赫茲， 1H)，1.55(td，J=13_4, 5.3赫茲，1H)。IR:1700, 1640公分.1。 步驟7:酮yg -内醯胺（39.0)

在裝設有機械攪拌器、添加漏斗和溫度計的2公升三頸燒 瓶中，加入39.3克粗製之羥基醯胺（38.0)、1.0公升(：112(：12和 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------C ,装-------訂------^ ^ -V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消費合作社印裝 A7 B7 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 人

五、發明説明（38 ) 4克C6H5CH2N(C2H5)3C1。在20分鐘内，經由添加漏斗慢慢 地將232克50%的NaOH和19毫升（132毫莫耳）的 (C2H50)2P(0)C1加至該混合物中。在室溫下攪拌所得的混合 物2小時，然後慢慢地在2公升冰冷的3N HC1中，利用攪拌 使其驟冷，然後以3 X 500毫升醋酸乙酯萃取之。以鹽水沖 洗混合的萃取物，覆以MgS04脱水，再將其濃縮。在殘餘 物中加入200毫升的（C2H5)20，沉殿出23.4克（在兩個步驟中 有59%)式39.0的化合物。檢測出鏡像異構體過量爲99.8%。 熔點 127-129°C。HRMS:430.1818(MH+);計算値：430.1805。 Ή NMR(CDC13) 7.34-7.17(m，7H)，7.09(d，J=8.6赫茲，2H)， 6.90-6.96(m, 4H), 4.95(s, 2H), 4.80(s, 1H), 2.80-2.75(m, 1H), 2.5-2.45(m, 3H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.52-1.42(m, 1H)。IR:1735, 1720公分 1。 步驟8:羥基/3 -内醯胺（40.0) 39.0 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 ---:,------C ·裝-------訂·-----《練 '?' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 316897 B7 五、發明説明（39 ) 在裝有機械攪拌器、添加漏斗和溫度計的12公升三頸燒 瓶中，加入1750毫升1.0M的4-ClC6H4MgBr。將該混合物加 熱至48到52°C，並在1小時中逐滴加入含有500克（1.164莫 耳）式39.0之化合物的2公升甲苯溶液。在相同的溫度下， 再攪拌所得的混合物30分鐘，冷卻至室溫，慢慢地在^公升 冰冷的3N HC1中使反應中止，並以3X3公升的醋酸乙酯萃 取之。以2 X 3公升3N HC1和鹽水沖洗混合的萃取物，覆以 MgS04脱水，並將其濃縮，得到567克兩種非對映異構體 40.0與40.1之混合物的粗產物（化合物（40.0)對化合物（40.1) 之比例爲94:6)。該粗混合物可直接使用於下文的氫化作用 步驟 9中。HRMS:541.1820(M+);計算値：541.1816。Ή NMR(CDC13，只有主要的異構體）7.50-7.20(m，8Η)，7.00(d， J=8.6赫茲，2H)，6.93(t，J=8_6赫茲，2H)，5.04(s，2H)，4.86(s， 1H)，2.60-2.50(m，1H)，2.16(td，J=13.8, 4.3赫茲，111)，2.05-1.90(m，3H)，1.63(dm, J=13.8赫茲，1H)，1.32(dm，J=14.3赫茲， 111)，1.10〇(1，>13.8,4.3赫茲，111)。111:1730公分-1。 步驟9:產生式11.0的氫化作用

645毫莫耳）40.0與40.1的粗混合物，以及145克（645毫莫耳 )ZnBr2。以橡膠隔片將瓶子密封、抽成眞空，並以氮氣急 -42- 本紙張>^度適用中闺國家揉準（〇灿）八4規格（210父297公釐） I-：-------Γ I裝------訂-----Λ線 ¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央梯準局貞工消費合作杜印裝 A7 _B7_ 五、發明説明（40 ) 速通過3次。經由套管在該密封瓶中加入1100毫升的乙醇。 在周困溫度下，在50到55磅/平方英吋下將該混合物氫化16 小時，經過矽藻土襯墊將其過濾並濃縮。利用沙子覆蓋鈀 。將殘餘物再度溶解於1公升的醋酸乙酯中，在1公升冰冷 的飽和NaHC03中慢慢地中止反應，並以2 X 300毫升醋酸乙 酯萃取之。以飽和的NP4C1和鹽水沖洗混合的萃取物，覆 以MgS04脱水，並將其濃縮。加入1公升CH2C12，沉澱出 178克（在兩個步驟中有63%)的式11_0化合物。熔點235-236°C 。元素分析:(：，69.16;11，5.42;]^，3.19;(：1，7.75;?，4.30。關於 C26H23C1FN03 的計算値：C，69.10;H，5.13;N，3.10;C1，7.86; F，4.21。]25= +50.9 (8.33 毫克 /2毫升 CH3OH)。對掌性 HPLC:99.9°/〇 e.e. Ή NMR(DMSO-d6) 9.57(s, 1H), 7.40-7.15 (m, 10H)，6.80(d，J=8.5赫茲，2H)，5.14(s，1H)，5.04(s，1H)， 2.30〇〇12.8,3.5赫茲，111),2.05〇<1，】=13.6赫茲，3.5赫茲， 1H)，1.96(td，J=13.6, 3·9赫茲，1H)，1.87(dm，J=13.6赫茲，1H)， 1.72(dm，J=13.6赫茲，1H)，1.48(dm，J=13.6赫茲，1H), 1.13 (dm, J=12.8赫茲，1H)，0.84(td，J=13‘6, 3.5赫茲，1H)。 NMR (DMSO-d6)170.6, 158.1(d，J=240赫兹)，157.4, 149.4, 134.1(d，J=2.3赫 茲），130.9, 130.0, 126.6, 125.4, 118.6 (d, J=8.0赫茲），116.0(d, J=23赫茲），115.6, 70.2, 64.9, 58.5, 34.8, 33.4, 27.5, 21.7。IR: 1730公分-1。 雖然已經連同上述特定之具髏實施例一起描述了本發明 ，但對熟諳此藝者而言，其改變、修改及變體將是顯而易 見的。這類改變、修改和變體將包含在本發明的精神及範 固内。 -43 - 尽紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） —------裝------訂-----、練 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買)

Claims (1)

1. 第85102609號專利申請案 Α8 316897 中文申請專利範团修正本(85年11月）II D8 六、申請專利範圍 1. 一種產製下式化合物的方法: R2

   其中： R1、R2和R3分別選自： ⑻Η ; ⑸齒素；及 ⑹-OR5，其中R5係選自Η、低碳烷奉、苯基、苯烷基、雜芳 基、，-C(0)R6，其中R6係選自低碳烷基、苯基及經取 代的苯基、經取代的苯低碳烷基及經取代的雜芳基 ，其中苯基或雜芳基上的取代基係選自画素、低碳 烷基、羥基、低碳烷氧基及CF3a ”低碳"表1至6 個碳原子； 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 其中雜芳基表具選自〇、S及N的雜原子之芳香環狀 基團嵌入含2至14個碳原子的環狀碳化物結構中； R4係選自Η和-0H; 該方法包括： 1 ⑻在惰性大氣下，於適—當，有機溶劑中，使了式化合 物：

   本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4洗格（210X297公釐） 修 8888 ABCD 申請專利範® 充 85.U.22 與烯醇化鹼和矽烷基化試劑反應，產生下式之化合 物：

   其中η爲1或2，R11爲CgC4烷基，且Ri^c^c4淀基； (b)在惰性大氣壓下，於適當的有機溶劑中，使式3 . 〇之 化合物與對掌性催化劑和下式化合物反應： R2- (4.0) 其中R2如上述之定義，其限制條件爲R2不是Ο Η，然 後再使所得的產物與脱保護試劑反應，以移除. Si(R12)3保護基，藉此而形成下式化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 、** 經濟部中央標準局負工消費合作衽印製

   (5.0)

   尺！通用巾關家鮮（CNS)从祕（21()χ29_

   該對掌性催化劑是甲硼烷與下式之化合物的環縮合 產物：

   R13 其中R13係選自苯基和稠苯基，且rh代表一個中性且 不對稱胺基酸Ri7-CH(NH2)-C02H，其經由氮原子連結 到式6.0的硫上； 其中R17係選自低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫低 後境基、苯基、雜芳基、苯低碳烷基、經取代的苯 基、經取代的雜芳基及經取代的苯低碳烷基，其中 苯基或雜芳基上的取代基係選自齒素、低碳烷基、 低碳烷氧基及C F 3且”低碳"表1至6個碳原子； 其中雜芳基表具1個氮原子之芳香環狀基困嵌入含2 至1 4個碳原子的環狀碳化物結構中； (c)在適當的有機溶劑中，使式5. 〇或5.1之化合物，與下 式之化合物及路易斯酸和強酸反應：

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1如上述之定義，其:.限制條件爲Ri不是〇H，產 生下式之化合物： 本紙張尺度通用中國國家梯準（CNS ) A4说格（210X297公釐） it 上 A 8, B8 C8 D8 85. Π. 六、申請專利範!圍"

   或

   (d)在適當的溶劑中，使式8.0或8.1之化合物，與可將輕 基轉變爲釋離基的試劑、與強鹼及相轉移催化劑反 應，產生下式化合物：

   經濟部中央標牟局負工消費合作社印製 MgBr

   ⑹在適當的溶劑中，使式9.0之化合物與下式化合物反 應： (10.0) 其中R3如上述之定義，其限制條件爲尺3不是〇H，而 產生下式之化合物： 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

   經濟部中央標準局男工消费合作社印1st 六、申請專利範圍

   其中R4爲0H;其限制條件爲ri、r2和r3都不是·〇η· (f)當在上述（e)中的式1‘〇之R1、r2及/或尺3爲_〇RS，其中 R5爲苯甲基時，可視需要在適當的烷醇溶劑中，利用 氫化催化劑及選自MgXz ' TiX4和ZnX2的適當之路易 斯酸，其中X爲C1或Br，將該式1.〇之化合物氫化，而 藉此將該-OR5轉變爲_〇H;且 ⑻當R4爲-OH時’可视需要將該式1 〇之化合物（其中R4 爲-OH)與酸一起加熱，而將該_〇]^之114取代基轉變爲 Η，產生式1.2之脱水化合物：

   R1 然後在(^至eg之烷醇溶劑中-·，利用氫化催化劑將式 1.2之化合物氫化，產生其中尺4爲Η的式i 〇之化合物 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210x297公釐厂 《 裝 訂__ C I線 {請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 【16897 1修 ti. Α8 Β8* C8 D8 申請專利範圍- 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中ri、R2和R3分別 選自Η、卣素和-OR5，其中R5係選自Η、（^至c6娱;基及苯 (Cj-Cg)燒基。 3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中R1係選自Η、C卜 F和-OR5，其中…爲（:丨至q烷基；R2係選自η、-ΟΗ和-OR5 ，其中R5爲（：丨至(：6烷基或苯（CrC6)烷基；且R3係選自 Η、Cl、F和-OR5，其中R5係（^至(：6燒基。 4·根據申請專利範園第1項之方法，其中係選自η、α、 F和-OCH3; R2係選自Η、-OH、苄氧基、4-氯苄氧基、4-硝 苄氧基、4-曱氧芊氧基和-〇CH3;且R3係選自Η、Cl、F和 -〇CH3。 5.根據申請專利範圍第1項之方法，；中該方法係產製下 式之化合物： R2XXjCr

   (1.1) (請先閲讀背面之注意事項各¥.寫本頁) 装· 訂 經濟.邯中央標準局貝工消费合作社印製 6·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該晞醇化鹼係選 自：KO-第三-C4H9、NaH、第-丁基趣、第三-丁基裡、 雙（三甲矽烷基）胺化鋰和Liy<R，2，，其中每個分別選 自匸〗至C6烷基；且矽烷基化試劑爲式（Rn)3siRi6之化合物 ’其中R12係選自甲基、乙基和第三-丁基，而R16係選自 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4胁（2l〇X297公釐

   A8 B8 C8 D8 申請專利士& ci、 Br和I rj •根據申請專利範圍第6項之方法，其中該烯醇化鹼爲 LiN(2-C3H7)2且矽烷基化試劑爲（CH3)3SiC卜 8.根據申請專利範圍第1項之方法，其中Rls係選自2_荅基 、4-硝苯基、4-甲基苯基和2,4,6-三甲基苯基；且rh係選 自缚胺酸、色胺酸、苯基甘胺酸、苯基丙胺酸和3,3_二 甲基·2-胺基-丁酸。 9·根據申請專利範圍第8項之方法’其中該對掌性催化劑 係選自： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本萸) τ 装.

   (25.0)

   (25.1) Ν〇2 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製

   ch3 h3c

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^1689^ 修丄 以、申請專利範圍 ί、年月 85. 11.22 Α8 Β8 C8 D8

   (43.0)

   (43.1) 請 先 閲 背 A 之 注 意 事 項 再A 寫裝 本衣 1 訂 1〇.根據巾請專利職第9項之方法，其中該料性催化劑 係選自 24.0、24.1 〇 根據申凊專利範圍第丨項之方法，其中步驟中使用的 忒路易斯酸係選自（CH3)3A1、（C2H5)3A1和C13A1;且該強酸 係選自 HCh H2S04和 CF3C02H » 这根據申請專利範圍第1P頁左·方法，其中該路易斯酸爲 (CH3)3A1;且該強酸爲HC1水溶液。 13.根據申請專利範圍第”頁之方法，其中該可將羥基轉變 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規<格（210X297公釐） 線 經濟部中央榡準局男工消費合作社印製 46897 1修 tL η 曰 Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央榡率局負工消費合作.社印製 爲釋離基的試劑係選自（C2H50)2P(0)C1、2,4,6-三氣苯甲 酿氣和2,6-二氣苯甲醯氣；該鹼係選自Na〇H、NaOCH3、 KOH、KOCH3和KO-第三-C4H9;且該相轉移催化劑係選 自 C6H5CH2N(C2H5)3C卜 C6H5CH2N(C2H5)3Br、硫酸四丁 錄、乙酸四丁銨、氣化四丁銨、碘化四丁銨、芊基三丁 基氣化磷、氫氧化四丁銨和四苯基碘化鱗。 14. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中該可將經基轉變 爲釋離基的試劑爲（C2H50)2P(〇)Cl;該鹼爲NaOH;且該相 轉移催化劑爲 C6H5CH2N(C2H5：)3C1 » 15. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中R1、R2和R3中有 —個是接受保護羥基，而剩餘的Ri、…和R3取代基中至 少有一個是齒素，並進行步驟（f)，卢該氫化作用催化劑 係選自 Pd/C、Pt/C、Ni/C和阮内鎳（Raney Nickd)。 16_根據申請專利範圍第丨5項之方法，其中R1、R2和R3中有 —個係選自芊氧基、4-甲氧芊氧基、4·氣苄氧基和4_硝 苄氧基；而剩餘的Ri、R2和R3取代基分別選自F和Η。 17·根據申叫專利範圍第1 6項之方法，其中在步驟（f)中的 該路易斯酸爲ΖηΒι：2;該烷醇溶劑爲乙醇；且…、R2或…中 有一個是芊氧基》 18. 根據申請專利範圍第17項之方法’其中尺2爲爷氧基；R3 爲c 1; R1爲η或F ;且R4爲-0H \ 19. 根據申請專利範圍第！項之孝:法，其中係產製下式之化 合物： ( CNS ) A4^ ( 210X297^* ) (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 装. )if l Jr.. _____1L六、申請專利範圍 月 曰 A8 B8 C8 D8 11 r

   R R1 請 先 閎 η 背 φ 經濟部中央榇準局WC工消費合作社印製 其中： Ri、R2和R3分別選自：⑻Η; ⑸鹵素； (c) -OR5，其中R5係選自Η、低碳烷基、、苯基、苯垸基、雜芳 基，-C(0)R6,其中R6係選自低碳烷基、苯基及經取代 的苯基、經取代的苯低碳烷基及經取代的雜芳基， 其中苯基或雜芳基上的取代基係選自画素、低碳烷 基 '羥基、低碳烷氧基及C F 3且"低碳"表1至6個 碳原子； 其中雜芳基表具選自〇、S及N的雜原子之芳香環狀 基團嵌入含2至I4個碳原子的環狀碳化物結構中； R4係選自Η和-〇H; 該方法包括： η ⑻在適當的有機溶劑中，使下·式化合物：

   3 奮 裝 訂 線

   與缔醇化鹼和矽烷基化試劑反應，產生下式之化合 物：

   其中η爲1或2，R"爲C#C4烷基，且烷基； (b)在適當的有機溶劑中，使式3 . 〇之化合物與對掌性催 化劑及下式化合物反應： --------β装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   *1Τ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 其中R2如上述之定義，其限制條件爲R2不是0H，然 後再使所得的產物與脱保護試劑反應，以移除_ Si(Ru)3保護基，藉此形成下式化合物： R2

   11 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 7 9 8 6 1 3 月 ABCn 孩對掌性催化劑是甲硼烷與下式化合物的環縮合產 物： R14 ISO^ (6.0) 其中R13係選自苯基和稠苯基，且RH代表一個中性且 不對稱胺基酸Rn-CH(NH2)-C02H，其經由氮原子連結 到式6.0的硫上； 其中R17係選自低碳烷基，低碳烷氧基、低碳烷硫低 碳烷基、苯基、雜芳基、苯低碳烷基、經取代的苯 基、經取代的雜芳基及經取代的苯低碳烷基，其中 苯基或雜芳基上的取代基係選|南素、低碳烷基、 低碳烷氧基及CF3且"低碳"表1至6個碳原子； 其中雜芳基表具1個氩原子之芳香環狀基團嵌入含2 至1 4個碳原子的環狀碳化物結構中； (C)在適當的有機溶劑中，使式5.2或5.3之化合物，與下 式之化合物及路易斯酸和強酸反應：

   q裝丨— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製

   其中R1如上述之定義，其限制條件爲Ri不是〇H，產 生下式之化合物： 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS〉A4規格（210X297公釐）

   申請專利範

   (d)在適當的溶劑中，使式8.2或8.3之化合物，與可將羥 基轉變爲釋離基的試劑、與強鹼及相轉移催化劑反 應，產生下式化合物： (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)

   ⑹在適當的溶劑中，使式9 · 1之化合物與下式化合物反 應： MgBr

   經濟部中夬橾準局貝工消费合作社印製 (10.1) 其中R3如上述之定義’其限制條件爲r3不是OH，而 產生下式之化合物：' ' 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 316S97 修,i ___-抑尤私 幸 n {六、申請專利~ 8888 ABCD

   R4 其中R4爲OH;其限制條件爲R1、R2和R3都不是_〇H; ⑴當在上述⑷中的式1.1之RI、R2及/或R3爲_〇R5，其中 R5爲苯甲基時，可視需要在適當的.燒醇溶劑中，利用 氫化催化劑及選自MgX2、TiX4和ZnX2的適當之路易 斯酸，其中X爲C1或Br，將該式1.1之化合物氫化，而 藉此將該-OR5轉變爲_〇Η;且 (g)當R4爲-ΟΗ時，可視需要藉著將芦式1.义之化合物（其 中R4爲-0H)與酸一起加熱，而將該-oh之R4取代基轉 變爲Η，產生式1.3之脱水化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 、1T

   經濟部中夬標準局負工消費合作社印装 然後在（^至c：6之烷醇溶劑才，利用氫化催化劑將式 1_3之化合物氫化，產生甚·中R4爲Η的式1.0之化合物 〇 20·根據申請專利範圍第1 9項之方法，其中Ri係選自Η、ei -14 - 本紙張尺度適国國家標準（CNS ) A4%格（210X297公i B 〇1δδ97 g 8S. η/: A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 申請專利範® 、F* -OR5，其中R% c6烷基；R2係選自η、-〇H和 -OR5’其中R5爲基或苯（CVCd烷基；R3係選自Η 、cn、F和-OR5,其中…爲心至匕烷基；該烯醇化鹼係選 自：KO-第三-C4H9、NaH、第二-丁基鋰、第三-丁基鋰、 雙（三甲矽烷基）胺化鋰和LiN(R15)2，其中每個R”分別爲 C#C6烷基；該矽烷基化試劑爲式（Ri2)3siRi6之化合物， 其中R12係選自甲基、乙基和第三-丁基，且Rie係選自C1 、Br和I;該R13係選自2-莕基、4-硝苯基和2,4,6-三甲基 苯基；且該胺基酸係選自纈胺酸、色胺酸、苯基甘胺酸 、苯基丙胺酸和3,3-二甲基-2-胺基-丁酸；該步驟（c)中所 使用的路易斯酸係選自（CH3)3A卜（C2H5)2A1和C13A1;該步 驟（C)中之強酸係選自Hen、H2S〇A cf3co2h;在步驟⑷ 中將羥基轉變爲釋離基的該試劑係選自（C2H50)2P(0)C1 、2,4,6·二氣苯甲酿氣和2,6-二氣苯甲酿氣；在步驟（d)中 之該鹼係選自 NaOH、NaOCH3、KOH、KOCH# KO-第 三-(：#9;且在步驟（d)中之該相轉移催化劑係選自 C6H5CH2N(C2H5)3C1、C6H5CH2N(C2H5)3Br、硫酸四丁铵 、乙酸四丁銨、氣化四丁銨、碘化四丁銨、芊基三丁基 氣化鱗、氫氧化四丁錄和四苯基破化嶙。 21.根據申請專利範圍第20項之方法，其中η爲1 ;ri係選自H 、CM、F和-OCH3; R2係選自Η、-·〇Η、字氧基、4·氣爷氧 基、4-硝芊氧基、4-甲氧芊氡基·和_0CH3; R3係選自η、 (：卜F和-OCH3;該烯醇化鹼爲LiN(2-(：3H7)2;該矽烷基化試 劑爲式（CH3)3SiCl;該對掌性催化劑係選自： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 15 -

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 訂 線 7 9 8 6 1 3 ΑΪΓ .1 · 囷範 專請 中 S5. 80088 ABCD

   請 先 閲 讀 背 ιέ 之 注 意 項^> 再 經濟部中央榡準局負工消費合作社印製 該路易斯酸爲（CH3)3A1;該強酸爲HC1水溶液；將羥基轉變 爲釋離基的該試劑爲（C2H50)2P(0)C1;該鹼爲NaOH;且該 相轉移催化劑爲C6H5CH2N(C2H5)3Cb 22. 根據申請專利範圍第2 1項之方法，其中該對掌性催化劑 爲式24.0、24.1之化合物。 * 23. 根據申請專利範圍第2 1項之方法，其中R1、R2和R3中有 一個係選自芊氧基、4-甲氧苄氧基、4-氣芊氧基和4-硝 苄氧基；而剩餘的R1、R2和R3取代基中至少有一個是C1或 F，並進行步驟（f)，且該氫化作用催化劑係選自pd/c、 Pt/C、Ni/C和阮内鎳。 24根據申請專利範圍第2 3項之方法，其中在步棵（中的 該路易斯酸爲ZnBi*2;該烷醇溶劑爲乙醇丨且尺！、…和尺3中 有一個是芊氧基。 25, 根據申請專利範圍第24項之，法，其中y爲芊氧基；R3 爲 Cl; R1爲 Η 或F;且R4爲-ΌΗ-。· 26. 根據申請專利範圍第25項之方法，其中該對掌性催化劑 爲式 24.0、24.1。 -17-

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   27. —種產製下式化合物的方法.

   其中Ri、R2、R>R4如同申請專利範園第旧之定義，且 在式1.0之終產物的ru R^R3中，至少有一個是⑽ 該方法包括：在適當的燒醇溶劑中，利用氮化作用催化 劑和選自MgX2、叫和ZnX2的路易斯酸，其中乂爲⑽ Br’將式1.0之化合物氫化，該化合物中至少有一個ri、 R咏巧相當於終產物上的_〇H基團f )爲_〇r5，其中以 琴甲基’藉此將該-OR5轉變爲。 28. —種產製下式化合物的方法：

   經濟部中央標隼局負工消费合作社印裝 其中R1、R2、R3和R4如同申請專利範圍第1項之定義，且 在式1.0之終產物的R1、R2和y中，至少有—個是,而 剩餘的R1、R2和R3中至少有一個是自素； 該方法包括：在適當的垸醇溶劑中，利用氫化作用催化 劑和選自MgXz、TiX4和ZnX2的路易斯酸，其中X爲〇或 -18 - 本纸張尺)1¾用t賴家料（CNS M4胳（21GX297公釐)' 六 7 9 8 6 專 請 t·

   ABCD

   Br，將式1.〇之化合物氫化，該化合物中至少有—個尺^、 V和R3(相當於終產物上的-OH基團者）爲_〇RS，其中…爲 苯甲基’藉此將該-OR5轉變爲_〇H。 29.—種產製下式化合物的方法：

   (或5.〇與5·1的鏡像異構混合物），其中η、R2和Ru如同申 請專利範圍第1項之定義，其限制條、件爲R2不是0H; 該方法係藉著在適當的有機溶劑中，使如同申請專利 範圍第1項之定義的式3 〇化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂

   經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製

   與對掌性催化劑及下式化合物反應： 其限制條件爲R2不是OH; _· 然後使所得的產物與脱保護試劑反應，以移除 Si(R12)3保護基； 19 本紙用中國國家料（CNS )八娜（加謂公4 ) 316897

   A8 B8 C8 D8 申請專利 (6.0) 該對掌性催化劑爲甲硼烷與下式化合物的環縮合產物. R14 口 · SO-其中R13係選自苯基和稠苯基，且rh代表一個中性且不 對稱胺基酸R17-CH(NH2)-C〇2H，其經由氮原子連結到式 6 · 〇的硫上； 其中R17係選自低碳烷基，低碳烷氧基、低碳烷硫基、苯 基、雜芳基、苯低碳烷基、經取代的苯基、經取代的 雜芳基及經取代的苯低碳烷基，其中苯基或雜芳基上 的取代基係選自鹵素、低碳垸基、低碳烷氧基及CF3 且”低碳"表1至6個碳原子； 其中雜芳基表具1個氮原子之芳香環狀基團嵌入含2至 1 4個碳原子的環狀碳化物結構中。 請 先 閲 背 面 之 注 意 事 項 再〆 寫 本 頁 裝 訂 經濟部中央椟準局wc工消費合作社印製