CN105481699B

CN105481699B - 一种合成在炔端含有不同取代基的炔丙胺衍生物的方法

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Publication number: CN105481699B
Application number: CN201610022424.7A
Authority: CN
Inventors: 周锡庚; 邵银林
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2016-01-14
Filing date: 2016-01-14
Publication date: 2017-12-01
Anticipated expiration: 2036-01-14
Also published as: CN105481699A

Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体为一种合成在炔端含有不同取代基的炔丙胺衍生物的方法。本发明通过碳‑碳单键活化而实现的不同炔丙胺之间的相互转化，具体是在稀土催化体系下，以化合物端炔与炔丙基取代二级胺为原料，制备在炔端含有各种取代基的炔丙胺衍生物。本发明方法原料来源广泛或易于制备，操作简便、选择性可控，收率高。

Description

一种合成在炔端含有不同取代基的炔丙胺衍生物的方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种通过碳-碳单键活化而实现的不同炔丙胺之间的相互转化方法。

背景技术

炔丙胺是一类重要的有机化合物，既是大量天然产物和药物分子的重要结构单元，又是有机合成中的重要中间体。因此，发展能满足不同合成目标或修饰炔丙胺需要的新方法一直是有机合成化学中的重要课题。

现有制备炔丙胺技术中，主要采用端炔与亚胺的加成反应制备炔丙胺衍生物。文献(Tetrahedron Lett, 2003, 44, 6767-6768和Tetrahedron Lett , 2004, 45, 8281-8283)报道以炔烃和亚胺为原料，在60℃、氩气保护下，以Toluene为溶剂、Et₃N为添加剂，在氯化锌和TMSCl作用下发生加成反应，制备得到炔丙胺化合物的方法，操作较繁琐，不适用于复杂有机分子中炔丙胺结构单元的改造。文献（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 5332–5333）报道了Cu催化炔丙胺与亚胺或端炔反应制备炔丙胺衍生物的方法，该方法采用氯化亚铜或溴化亚铜为催化剂，计量的碱为添加剂。但对于炔丙胺与端炔的反应存在较大局限性，仅适合另一炔端不含取代基的炔丙胺与芳基乙炔和功能取代乙炔间的反应，且反应产率只有33-83%，不适合内炔型炔丙胺的端基改造；还有，该反应仅限于三级胺。此外，反应过程中所使用的碱还具有不确定性，随着底物变化而变化。

发明内容

本发明的目的是提供一种原料来源广泛、操作简便的能从一种炔丙胺高选择性高收率合成在炔端含有不同取代基的炔丙胺衍生物的方法。

本发明提供的合成炔丙胺衍生物的方法，包括如下步骤：

在氮气保护和稀土催化剂存在下，以式（I）所示端炔与式（II）所示化合物炔丙胺为原料，通过炔基交换反应，制备得到式（Ⅲ）所示化合物炔丙胺衍生物；其反应式为：

上述式中，R是甲基、乙基、正丁基、异丁基、环丙基、环己基、叔丁基、苄基或芳基等；

R₁是氢、C_1-8烷基、环丙基、环己基或芳基；

R₂是芳基、苄基或烷基；

其中，所述的芳基是未取代的或具有1-3个选自下组的取代基：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或者卤素；

所述的催化剂选自稀土硅胺基配合物Ln[N(SiMe₃)₂]₃ (Ln = Sc, Y, La – Lu)和稀土烷基配合物；优选Ln[N(SiMe₃)₂]₃。

所述的溶剂为甲苯或二甲苯。

制备式（Ⅲ）所示化合物，以摩尔比计算：式（I）化合物/式（II）化合物/稀土催化剂为（1.0-10.0）/1.0/（0.010-0.30）。

制备式（Ⅲ）所示化合物，反应温度为60-150 ℃。

制备式（Ⅲ）所示化合物，反应时间4 - 48 h。

本发明人通过深入细致研究，发现一种在稀土催化体系下，端炔和炔丙胺的可逆炔基交换反应，为变换炔丙胺的炔端取代基提供一种有效方法，能从一种内炔型炔丙胺直接合成在炔端含有各种不同取代基的炔丙胺衍生物，这是其它方法难以实现的。本发明具有以下优点和创新之处：

（1）原料（式（I）化合物和式（II）化合物）来源广泛，易于商业购买或制备；

（2）不需要任何添加剂；

（3）这是首例仲胺基诱导的β-碳消除反应；

（4）反应具有可逆性，这在碳-碳单键重组反应中是非常罕见的，借此可以通过改变反应物的计量比控制反应方向；

（5）反应对环丙烷基和碳-卤键等官能团具有良好容忍性，这是后过渡金属催化碳-碳单键转化反应中常常难以实现的，具有互补性；

（6）反应普适性好，产率高；

（7）稀土硅胺基配合物催化剂简单、价格适中、可商业购买；

（8）从一种炔丙基取代二级胺直接合成各种在炔端含不同取代基的炔丙胺衍生物，这是炔烃复分解反应和其它方法难以实现的，为炔丙胺衍生物合成提供一种有效的新方法。

本发明与现有技术相比较的有益效果：

采用本发明方法制备得到的炔丙胺衍生物品质高，收率高；原料（式（1）化合物和式（II）化合物）来源广泛、普适性好；首次实现了从一种炔丙基取代二级胺直接制备在炔端含有不同取代基的其它炔丙胺。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。

实施例1

N-苄基-2-庚炔基胺的制备，结构式如下：

氮气保护下，加入原料1-己炔（1.5 mmol）、N-苄基-2-丁炔基胺(0.3 mmol)和催化剂Lu[N(SiMe₃)₂]₃(1 mol%)，二甲苯（2 ml），150 ℃反应48 h，产物分离收率70%。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz, ppm): δ 7.35-7.30 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H),3.86 (s, 2H), 3.40 (t, J = 2.12 Hz, 2H), 2.23-2.19 (m, 2H), 1.62 (br, 1H),1.52-1.40 (m, 4H)，0.92 (t, J = 7.21 Hz, 3H)。

实施例2

N-苄基-5-苯基-2-戊炔基胺的制备，结构式如下：

氮气保护下，加入原料苯乙基乙炔（1.5 mmol）、N-苄基-2-丁炔基胺(0.3 mmol)和催化剂Lu[N(SiMe₃)₂]₃ (10 mol%)，甲苯（2 ml），130 ℃反应12 h，产物分离收率95%。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz, ppm): δ 7.31-7.20 (m, 10H), 3.80 (s, 2H), 3.38(t, J = 2.14 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.51 Hz, 2H), 2.52-2.49 (m, 2H), 1.47 (br,1H)。

实施例3

N-苄基-4,4-二甲基-2-戊炔基胺的制备，结构式如下：

氮气保护下，加入原料叔丁基乙炔（1.5 mmol）、N-苄基-2-丁炔基胺(0.3 mmol)和催化剂Sc[N(SiMe₃)₂]₃ (10 mol%)，甲苯（2 ml），130 ℃反应12 h，产物分离收率80%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.34-7.32 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 1H), 3.86(s, 2H), 3.39 (s, 2H), 1.65 (br, 1H), 1.24 (s, 9H)。

实施例4

N-苄基-4-环丙基-2-丙炔基胺的制备，结构式如下：

氮气保护下，加入原料环丙基乙炔（1.5 mmol）、N-苄基-2-丁炔基胺(0.3 mmol)和催化剂Lu[N(SiMe₃)₂]₃ (10 mol%)，甲苯（2 ml），60 ℃反应4 h，产物分离收率20%。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz, ppm): δ 7.33-7.26 (m, 5H), 3.84 (s, 2H), 3.37(s, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.25 (s, 1H), 0.76-0.66 (m, 4H)。

实施例5

N-苄基-5-甲基-2-己炔基胺的制备，结构式如下：

氮气保护下，加入原料异丁基乙炔（1.5 mmol）、N-苄基-2-丁炔基胺(0.3 mmol)和催化剂Y[N(SiMe₃)₂]₃ (10 mol%)，甲苯（2 ml），130 ℃反应12 h，产物分离收率87%。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz, ppm): δ 7.35-7.25 (m, 5H), 3.87 (s, 2H), 3.42(t, J = 2.22 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 2.22 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 2.22 Hz, 1H),1.84-1.77 (m, 1H), 1.49 (br, 1H), 0.99 (d, J = 6.65 Hz, 6H)。

实施例6

N-苄基-4-环己基-2-丙炔基胺的制备，结构式如下：

氮气保护下，加入原料环己基乙炔（0.6 mmol）、N-苄基-2-丁炔基胺(0.3 mmol)和催化剂Lu[N(SiMe₃)₂]₃ (10 mol%)，甲苯（2 ml），130 ℃反应48 h，产物分离收率75%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35-7.24 (m, 5H), 3.86 (s, 2H), 3.40 (d, J= 2.04 Hz, 2H), 2.41-2.36 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 4H), 1.52-1.39 (m, 4H),1.33-1.27 (m, 3H)。

实施例7

N-苄基-3-三甲基硅基-2-丙炔基胺的制备，化学结构如下：

氮气保护下，加入原料TMS乙炔（1.5 mmol）、N-苄基-2-丁炔基胺(0.3 mmol)和催化剂Lu[N(SiMe₃)₂]₃ (10 mol%)，甲苯（2 ml），130 ℃反应12 h，产物分离收率60%。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.34-7.25 (m, 5H), 3.87 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 0.19 (s,9H)。

实施例8

N-苄基-3-苯基-2-丙炔基胺，化学结构如下：

氮气保护下，加入原料苯乙炔（1.5 mmol）、N-苄基-2-丁炔基胺(0.3 mmol)和催化剂Lu[N(SiMe₃)₂]₃ (10 mol%)，甲苯（2 ml），130 ℃反应12 h，产物分离收率85%。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.45-7.24 (m, 10H), 3.95 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.73 (br,1H)。

实施例9

N-苄基-3-(4-甲基苯基)-2-丙炔基胺的制备，化学结构如下：

氮气保护下，加入原料4-甲基苯乙炔（1.5 mmol）、N-苄基-2-丁炔基胺(0.3 mmol)和催化剂Lu[N(SiMe₃)₂]₃ (10 mol%)，甲苯（2 ml），130 ℃反应12 h，产物分离收率95%。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.41-7.28 (m, 7H), 7.13-7.11 (m, 2H), 3.98 (s, 2H),3.66 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)。

实施例10

N-苄基-3-(4-氟苯基)-2-丙炔基胺的制备，化学结构如下：

氮气保护下，加入原料4-氟苯乙炔（1.5 mmol）、N-苄基-2-丁炔基胺(0.3 mmol)和催化剂Yb[N(SiMe₃)₂]₃ (10 mol%)，甲苯（2 ml），130 ℃反应12 h，产物分离收率80%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.43-7.26 (m, 7H), 7.02-6.98 (m, 2H), 3.94(s, 2H), 3.64 (s, 2H)。

需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims

1.一种合成在炔端含有不同取代基的炔丙胺衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

在氮气保护和稀土催化剂存在下，以式（I）所示化合物端炔与式（II）所示化合物不饱和胺为原料，通过碳-碳单键重组反应，制备得到式（Ⅲ）所示化合物炔丙胺衍生物；其反应式为：

上述式中，R是C_1-8烷基、环丙基、环己基、芳基或有机硅基；

R₁是氢、C_1-8烷基、环丙基、环己基、芳基或硅基；

R₂是芳基、苄基或烷基；

其中，所述的芳基是未取代的或具有1-3个选自下组的取代基：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、或者卤素；

所述的稀土催化剂选自Ln[N(SiMe₃)₂]₃，Ln = Sc， Y， La-Lu；

所述的溶剂为甲苯或二甲苯。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以摩尔比计算：式（I）化合物/式（II）化合物/稀土催化剂为（1.0-10.0）/1.0/（0.010-0.30）。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制备炔丙胺的反应温度为60-150℃，反应时间4 - 48 h。