TW293010B - Method for preparing cephalosporin derivatives - Google Patents
Method for preparing cephalosporin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- TW293010B TW293010B TW082110534A TW82110534A TW293010B TW 293010 B TW293010 B TW 293010B TW 082110534 A TW082110534 A TW 082110534A TW 82110534 A TW82110534 A TW 82110534A TW 293010 B TW293010 B TW 293010B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- patent application
- reaction
- item
- Prior art date
Links
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 35
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title abstract description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 hydroxy, phenyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M Cefuroxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229960000534 cefuroxime sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 claims 1
- FZTLLUYFWAOGGB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane dioxane Chemical compound C1COCCO1.C1COCCO1 FZTLLUYFWAOGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UDPGUMQDCGORJQ-UHFFFAOYSA-N (2-chloroethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCl UDPGUMQDCGORJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010062877 Bacteriocins Proteins 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100037644 Kelch-like protein 41 Human genes 0.000 description 1
- 108050003242 Kelch-like protein 41 Proteins 0.000 description 1
- 206010051602 Laziness Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- IXOWAXGXSFZTTK-UHFFFAOYSA-N amino 2-phenylacetate Chemical compound NOC(=O)CC1=CC=CC=C1 IXOWAXGXSFZTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- NPKKRSHVJIQBKU-UHFFFAOYSA-N ornogenin Natural products CC(OC(=O)C=Cc1ccccc1)C2(O)CCC3(O)C4(O)CC=C5CC(O)CCC5(C)C4CC(OC(=O)C=Cc6ccccc6)C23C NPKKRSHVJIQBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A7 B7 293〇i〇 五、發明説明（]) 本案係有關一種製造如下列通式（I )之化合物或鹽類之方法
R 瓤 〇^〇 (0 其包括將如下式.（Π )化合物
R
R 0* ·. (Π) ·〇- M+ 與如下式（]Π )化合物 ^7 訂 線{. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部令央榡率局員工消费合作社印裳 在選自Ν，Ν -二甲基甲醯胺（DMF) ，Ν，Ν -二甲 菡乙醯胺（D M F )及二氣陸腰（d i ο X a n e )之至少一種 溶劑存在下，添加（Re ) 4N + Z-之催化劑，於冰冷、室 溫、或加熱下反應，其中R a爲C丨_ 4烷菡、烷氧基' C i _ 4烷氧羰S、C丨_ 4烷氣醯基、C〗_ 4烷硫基：、A r 1 (該 A r 1係爲可具有氮原子之碳數1 · 1 2之雜環，其碳原子可 爲氧原子或硫原子取代，且可具有鹵素原子、徑基、C j _ 本纸伕尺度通用中國國家梯準（CNS )以说格（210X297公釐） 293010 A7 B7 五、發明説明（2 ) -4烷基、CL4烷氧基、醯胺基作爲取代基）、-CH2Arl (Arl定義如上）、-CH2-S-A1·1 (Ar1定義如上）、 -CH2-OOC-Ar 1 (Arl 定義如上）、- CH2-〇〇CNH2 , -CH2-OOCCH3 ; Rb爲一Rl [其中民1爲（：1_4烷越、C2_4烯菡、Ci_4烷 氧基、C2_4烷羰基、苯基、苯氣基、C2_5烷羰氧基、 C i _ 4烷氧羰基氧基、單及雙（C i _ 4烷蕋）醯胺菡氧菡所 取代之C丨_ 4烷基]、 ? —C Η-0 —C — O R2[其中R2爲C!_4院基、C!-4院氧基、 Ο C Η 3
、-“113汉4(箕中|13及114各丨:-3獨立爲氫
Cle4烷驰）、及
Rc爲 經滴部中央標準局貝工消費合作杜印製
0 h2n ch3 0 一 ο 午 h2n 會t
OCH3
NC S o ------II---------ir------’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 烴濟部中央標準局A工消費合作社印製 293010 A6 B6 五、發明説明（3 ) COO* ο (其中R5及R6各自獨立爲氫、烷基、羥基、苯基、 苯氧基、羥基苯基、胺基、。塞吩基、四唑基）； X-爲鹵素： M +爲驗金屬離子· Z -爲 H S Ο 4 -; Re爲相同或不相同之Cb4烷基，芳香基或芳香烷菡。 其係Μ式f m之朗孢菌素s« 0R孢閣辫駢類與式（DU之有櫬 庳化物在具有酸彳生抗衡離子之四鈒拉|«類（例如疏β§氫四 + - 丁基妓 tetrabutyl ammonium hydrogen sufate.Bu^ Η II S0^_ (T B A+丨丨S 0+ ))當作催化劑，進行縮合反應，俾得到頭孢菌素· 酯類衍生物。 本發明之特點在於使用具有酸性抗衡離子之四鈒较锂 催化下，可完全抑制c e p h a ra環Δ3 θ 異椅化（Δ"3 θ Δ2" isomerization),A 係指頭孢菌素環上雙辩之位置，Δ2為 2,3雙鐽.Δ3為3. 4雙越。此方法可避免使用文獻上所提再 分雔/再處理異梅物的複雑技術，於該等衍生物的製備上 提供一棰簡便，且只有惟一產物之新方法。 在傳統合成頭孢菌素（cephalosporin)醋類衍生物的 過程中，我們不哳観察到產物有Δ3 4 II悄ib之琨象， 此現象在文獻上亦多所記戧。稂據文獻，處规異榊化反應 所採用的方法可歸納成Μ下三類.：
(請先閲讀背面之注*.事項再填寫本頁) •丨裝_ 訂· il-r 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)〒4規格（210 X 297公货） 烴濟部中央標準局具工消費合作社印裂 A6 __B6 _ 五、發明説明（4 ) 1 ) 製備頭孢菌素（c e p h a 1 〇 s p 〇 r i η )衍生物時，往往於製備 過程中，會發生產物Δ3 4 ΔΖ異構化之現象，而得到Δ3及 △ 異構物（丨s 〇 m e r s )之溫合物。目前所採取的方法多為將 Δ3及Δ2·異物分離。將不具有抗菌活性的ΔΖ異攒物以 下列式（Λ )之方式處理，
式（A )中係藉著氣化劑 M C Ρ Β Λ之氧化，使Δ2頭孢菌素衍生 物中2 , 3位置之雙鐽的甯子密度減弱，再經硫代疏酸納之 遝原，將氫原子加入第二位置而得到.雙辩在第3 , 4位置之Δ3 之頭孢菌素衍生物。 此法雖可進行Δ2 4 Δ3轉換，但其简經過氧化與遨原 兩步驟的再處理及再分離，顯然不具經濟效益/ 2).鑑於異構化反應多在齡[性條件發生，為避免反應條件 成為鹼性，在許多製造頭孢菌素衍生物之反應中，諸如 Τ . P.Demuth 等人於 Journal of Antibiotics, 1991, 4'4 (2) P200及 S.Mobashery 在 J.0rg.Chem.l986,51,P4723 中所 提出的報告及一些相關文獻中，多先將某些頭孢菌素鹽類 轉變成自由酸，随後再於某些特別的溶劑中it行縮合反應 。惟此方法僅限於某些特定之頭孢菌素衍生物，並不適用 於所有的該類衍生物之製備，其適用範圍受到侷限，實用 性不足。 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再埙寫木頁) -—裝- 訂_ Λ6 B6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（5 ) 3 ) 先將有櫬氯化物予Μ取代成有機碘化物，再與頭孢菌 素納鹽類反應，以賴有機碘化物較強的反應性，而加快垸 基化的速度，使（Δ3 Δ2 )異構化的懶會相對減少，此法 雖可降低Δ2頭孢菌素衍生物的產生，但仍無法完全避免 異構化的發生，亦即該方法不具完全性，有使用效率不佳 ，未竟全功之缺點，文獻上如W . J . W h e e丨e r等人於J 〇 u r n a 1 of Medicinal Chemistry 1 9 7 9 1)657所提之報告及一 些相關論文均有此類的作法。 綜上所述，傳统上於製造如通式（I)之頭孢菌素衍生物 的方法，將會道致如下缺失： 1 ) 傳統上製堦如通式（I)之頭孢菌素衍生物的方法，需要 增加氣化、退原兩反應，以及扣關之再處理、再分離步驟 。有不具經濟效益之缺點。 ' 2 ) 傳統上製造如通式fl)之頭孢菌素衍生物的方法，爾將 顗孢菌素鹽類先轉化成較不安定之自由酸基後，才得追行 衍生物之製備。製餚過程中爾在待定之溶劑下，才能減少 Δ3 — Δ2之產生.且反應僅限於某些特定衍生物，故有反 應性較差，適用範圍小，實用性不足之缺點。 3 ) 傳铳上製造如通式（I)之頭孢菌素衍生物之方法，無法 完全避免異構物的產生，且產率不佳，有未竟全功之缺點。 本案係有關於一種Μ造通式Π) Δ3 (即3 , 4雙辩）頭孢菌 素衍生物（如通式m),其係μ頭孢菌素或其鹼金屬鹽類（ 如通式（π))與有櫬鹵化物（如通式（m))進行縮合作用。而為 免於反應埤程中發生（λ3岭δ2 )異構化之現象，乃以具有 酸性抗衡離子之四级较鹽類（例如τ Β Λ+丨丨S 0:)為催化劑，俾 斗 Ί ______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) ΊΜ规格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項窍表頁) -裝· ,1Τ. 293010 AG B6 經濟部中央標準局®:工消費合作社印髮 五、發明説明（6 ) 能利用該類催化劑之酸性抗衡離子丨是烘一酸性之反應環境 使產物不會因發生異構化之現象（即Λ3 -> Δ2 )而產生所不 欲之Δ2 (2 , 3雙鐽）產物，遂而使反應能有較高的反應性， 以利於如通式m之該頭孢菌素衍生物的製造。 本案之目的.為改進習用製厢方法之缺失，得到A3衍 生物為唯一產物。其特色可歸納如下： (1 ) 提供一褪製堦如通式（I)之頭孢菌素衍生物的方法，該 方法可遛免使用額外的氣化/迢原反應及相關之再處理、 再分雛步驟，因此較具有經濟效益。 (2) 提供一搔製造如通式（I)之頭孢菌素衍生物的方法，該 方法具有反應性佳，適用盹圃大的赝點。 木菥得鞀下述說明參閲m附圖式而得較洼了解·· 第一圖：係分別使用帶有中性及酸性抗衡離子之四級銨鹽催化反應 時，其△及△異構產物之莫耳數比例。依實施例一反應條件者。 在第一圖中，其横籼為反E溶液中漼化劑四丁基粒搠 類與顗孢菌素納18之其耳数比率（Τ Β Λ s a 1 t) / ( C e f u r ο X i m e H a ),其縱_刖為產物Δ2 / Δ3頭孢菌素衍生物之萁耳舯 tb 率。由圖一曲媒 12 可看出當 TBA IlSOj/ cefuroxime so-cj i U m 之莫耳戢l b例增加時.ΔΖ對Δ3產物之L b例相對減少 。當兩者比例超過0 . 3 5時，其異構產物之冥耳敝比率為零， 所欲之Δ3化合物81為唯一之產物。但在使用丁13八+1_為催’ 化劑的反應中，如曲烺1 0所示，則Δ2" / Δ3維持恒定，且Δ2 為主要產物。此结果顯示具有酸性抗衡離子之催ib劑TBA+ H S 0^確實可降低異構化反應，提高Δ2"/ Λ3產物之比例。 (請先閲讀背面之注意事項再項窵本頁) 从 ------^衣. •1T. 本紙張又度適ffl中国国家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公ii ) 五、發明説明（ 本荼實施例之反應式如下式（B) Λ6 B6
------------------C ------^1τ'^ (請也閲讀背而之注意事項再填寫私頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印纪 而通式⑴之頭抱.菌素鹼金屬鹽類（如納鹽、鉀鹽）則可由商 業行為上買到。 * 於式（B)中的反應，將可使產物均為Λ3 (3, 4雙鐽）之 頭孢菌素衍生物，可遛免使產物發生（Δ3 Δ2 )異構化的 現象，其原因可為下列幾點： 1 ) 四级銨鹽類（例如（Re)+ HSO:)作為催ib蜊，可因（Re)4 之軚性取代通式ί E)中之N a +或K +，而使烷化反應速率加快。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 293010 A6 B6 五、發明説明（8 ) 2 ) 催化劑例如四鈒技硫酸氫鹽 （(ReU 丨丨S 0^ )中之抗衡離 子 （c 〇 u n t e r ί ο n ) H S 〇4 (硫酸氫根），可提供反應溶液一酸 性的條件，遛免鹼性條件催化Λ3 θ Δ2異構化反應，丨吏反 應有利於Δ3頭孢菌素衍生產物的產生。例如Μ —圃所示 ，我們堪取Τ Β 丨丨S 及Τ Β Λ+ f作為丨崔化劑來退行（Β )式反應 由（B )式之反應，觀察催化劑種類對Λ3及A2產物（化合物 Β 1及Β 2 )比例之影堪。结果顯示具酸性抗衡離子之催化劑 Τ Β Λ+丨丨S 0；；確宵可P?低異栴化反應，降低Λ2 / Λ3產物之比例 。當 TBA IIS 0<t/cefuroxime sodium 之其耳數比例超過 0.35 時，所欲之Δ3化合物B 1為唯一之產物。而中性Τ Β Λ+ Γ催 化劑則使Δα產物B2成為反應之主產物。 依本發明所述之方法，將可使二反應物頭孢菌素鹽類 及有機鹵化物在催化劑為具有酸性抗衡離子之四鈒铵鹽類 及溶劑的作用下，產生完全的Δ3頭孢菌素衍生物，經由本 方法將可迆免產生Λ3 Δ1之異構化，因此既可提高產率 又可省去異構物分離及將Δ2"異構物轉化回Δ3化合物的複 雜處理程序，而得符合經濟效益的優點。 本發明得？I下列實洌與測試而得到較佳之了解。 實例一：Λ3頭孢菌素衍生物的製造，其反應式如（D )式 _______I---------{------装------，玎------^ (請^閱讀背面之注-事項存填寫木貝) 經濟部中央標準局8工消費合作社印κ 私纸張又度適用中因S家檁準（CNS)甲4规格（210 X 297公诠） A7 B7 五、發明説明（今） / c—C*-o~ch3-ci X'^ NH(BOC) 化合物1
Nal / Acetone O^H_、 λ-f NH(BOC) 化合物2
CH,-I
OCH
cefuroxime sodium
TBA*HSO/ / DMF D NH^BOC) wo-ch2*o-c- s^s^〇-c-nh2 D 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.有機碘化物（化合物2)的製備：稱取5克 (5mmol)的2 -第三丁氧醯胺-2-苯乙醯氯甲基酯 (chloromethyl 2 - (B 0 C ) amino-2-phenylacetate ;化合物 1)與3.75 克（25mmol)的碘 化鈉（Nal)溶解於50ml的丙酮中，溶液於氮氣的環境下 加熱迴流攪拌1個小時後，將丙酮蒸發，剩餘物再以5 0 m 1 二氯甲烷（CH2C12)萃取過濾，將二氯甲烷過濾加熱濃 縮後得到固體剩餘物即爲化合物2。此化合物未分離純化 即使用於下一反應中。 2. Δ3 (3，4雙鍵）頭孢菌素衍生物（化合物D1)的製 造：稱取2.23g (5mmol)之頭孢菌素鈉鹽 (cefuroxime sodium)，與上述所得之化合物2及 2.0_4g (6mmol)之硫酸氫四丁基敍鹽（tetrabutyl-ammonium hydrogen sulfate (TBA + HS0_4))的 溶解於50m丨的N，N -二甲基甲醯胺（DMF)中，且在溶 液於氮氣的環境下攪拌12小時後，以HPLC觀察只有一產
II 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
..1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（⑺） 物。將DMF減壓濃縮蒸發，剩餘物再以乙酸乙酯和水作 分離，取出有機層以飽和氯化鈉溶液沖洗，然後再藉 無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得一褐色的膠黏液。此黏液 經矽膠管柱層析，以乙酸乙酯：己烷=3 : 2之溶液當移動 相來純化即可得到2 . 1 0克（3 . 1 m m ο 1 )純的△ 3頭孢菌素 衍生物（D 1 );產率6 2 % ; D 1之熔點1 1 1 - 1 1 3 ° C ; I R (KBr) vmax， 3500-2900 (broad) >2978， 2938 ' 1785 ( v c=〇) ， 1720-1698 (m ， Vc=〇)， 15 2 1，1259，1159，1044，1022，cm] ； 1 H-NMR (300MHz ; DMS0-d6) : 51.38 (s，9H，t-
Butyl ) ，3. 51 及 3. 61 ( A B q ' J= 1 8 . 2 Hz，2H，H- 2) ，3.89 ( s，3H，-N-O-CH3 )，4.57及4.74 (ABq > J=13.3Hz 2H > CH2-〇CONH2) ，5.21 (d ， J=4 ， 7Hz ， 1H ， H-6) > 5.28 (d > J=7.6Hz - 1H，Ph-CH) ，5.79-5.89 (m，3H，H-7 + -〇CH2-0 - ) ，6.63-6.69 (m，3H，- C0NH2 + furan H-4) ，7.32-7.37 (m，6H，Φ - H + furan H - 3 )， 7.83-7.87 (m，2H，-NHCOO + fu ran H-5) ，9.78 (d，J = 7.9Hz，1H，-NHCO-) ppm ;元素分析値 (C30H33N5O12S ):計算値 C : 52.40，Η : 4.84， N : 10.18，實測値C : 51.96，Η : 5.00，N : 9.78。 由以上所述本案之一種製造頭孢菌素衍生物的方法， 確可藉催化劑爲硫酸氫，基四丁基銨（tba + hso4.)的使 用，而完全避免（Δ3 — Δ2)之異構化，進而能得到 10 0%的Λ3頭孢菌素衍生物，而可省去異構物再處理，再 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ」Λ. 訂 293010 A7 B7 五、發明説明（) 分離的繁瑣手續，改善經濟上，效率上不佳的事實，於製 造轵通式I頭孢菌素衍生物提供一有效率而經濟的方法。熟 悉本技藝人士，得任施匠思而爲諸般修飾，然皆不脫本專 利範圍所欲保護者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ly.
-*tT 經濟部中央標準局員工消費合作杜印聚 ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐）
Claims (1)
- 申請專利範货…个丨8888 ABCD 種製造如下列通式（I )之化合物或鹽類之方法R « 0^ 0 _······(夏） 其包括將如下式（π )化合物 RR 〇~ M+ (Π) (請先閣讀背面之注$項再填寫本頁) •訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 與如下式（m )化合物 •(III) 在選自N，N -二甲基甲醯胺（DMF) ，N，N -二甲基 乙醯胺（DMA )及二氧陸圜（dioxane)之至少一種 溶劑存在下，添加（R e ) 4 N + Z -之催化劑，於冰冷、 室溫'或加熱下反應，其中 本紙铢尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 _ 六、申請專利範圍 11&爲(：1_4烷基、Ar'1 (該Arl係爲可具有氮原子之碳 數5-6之雜環，其碳原子可爲氧原子或硫原子取代，且 可具有鹵素原子、羥基、Cl_4烷基、Cb4烷氧基、醯 胺基作爲取代基）、-CH2Arl(Arl定義如上）、 -CH2- S - Ar 1 (Arl 定義如上）、 -CH2-〇〇C-Arl (Ar1 定義如上）、-CH2-〇〇CNH2、 -CH2-OOCCH3 ； Rb爲-Rl[其中Rl爲d_4烷基、C2_4烯基、Cb4烷 氧基、C2_4烷羰基 '苯基、苯氧基、c2_5烷羰氧基、 Ci-4烷氧羰基氧基、單及雙（Cl_4烷基）醯胺基氧基 所取代之C】_4烷基]、 ch3 ο I II -CH-0-C-0R2[其中 r2 爲（^一烷基〕； R c爲 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝本紙张尺度適用中國國家標準（CMS ) A4洗格（210 X 297公釐〉 293010 t、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 H2NοCOO- ο 或 o 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 (其中R5及R6各自獨立爲氫、CM -4烷基、羥基、苯 基、苯氧基、羥基苯基、胺基、。塞吩基、四唑基）； X -爲鹵素： M +爲鹼金屬離子： Z-爲 hso4-; Re爲相同或不相同之C〗_4院基，C6-12芳香基或Cg 12芳香Ci-4院基。 2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該四級銨鹽類 (Re) 4N + Z-可以是四丁銨硫酸氫鹽 (TB A + HS04-)，而式（Π)化合物可以是頭孢菌素 鈉鹽類 cefuroxime sodium。 3. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中該反應之四丁 銨硫酸氫鹽與頭孢菌素鈉鹽類之莫耳數的比例 TBA + HS〇4*/cefuroxi.me sodium 應超過 0.35 莫耳 數比》 4·如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該反應之反應 溫度範圍爲-4 0 °C至1 0 0 °C。 本纸伕尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） • · , : I I- - 11 Ί 0T - - V ·》-— tn m I ^ n^· n (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 訂
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/230,475 US5498787A (en) | 1994-04-20 | 1994-04-20 | Method for preparing cephalosporin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW293010B true TW293010B (en) | 1996-12-11 |
Family
ID=22865375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW082110534A TW293010B (en) | 1994-04-20 | 1993-12-13 | Method for preparing cephalosporin derivatives |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5498787A (zh) |
| TW (1) | TW293010B (zh) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100342944B1 (ko) * | 1999-11-08 | 2002-07-02 | 민경윤 | 고순도 세프포독심 프록세틸의 제조방법 |
| DE60136229D1 (de) * | 2001-07-25 | 2008-11-27 | Lupin Ltd | Verbessertes verfahren zur herstellung von cefuroxime axetil |
| ITMI20011763A1 (it) * | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Antibioticos Spa | Processo di preparazione di cefuroxime axelite ad elevata purezza |
| ITMI20011925A1 (it) * | 2001-09-14 | 2003-03-14 | Antibioticos Spa | Metodo applicabile su scala industriale per la preparazione di cefuroxime axetile cristallino |
| AU2003249494A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cephem esters |
| CN100448879C (zh) * | 2004-07-22 | 2009-01-07 | 北京化工大学 | 一种无定型头孢呋辛酯的制备方法 |
| EP2520578A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-07 | Lupin Limited | Process for purification of cephalosporins |
| CA2848012A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating intrapulmonary infections |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| WO2014141092A2 (en) * | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Shasun Pharmaceuticals Limited | Improved process for the preparation of tenofovir |
| US9320740B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions |
| MX2020004205A (es) | 2013-03-15 | 2021-11-16 | Merck Sharp & Dohme Llc | Composiciones antibioticas de ceftolozano. |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| AU2014233637A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| CN104961749B (zh) * | 2015-06-15 | 2016-01-13 | 海南灵康制药有限公司 | 一种头孢呋辛钠的新型工业结晶方法及其制剂 |
| CN109232609B (zh) * | 2018-09-27 | 2021-07-02 | 浙江普洛得邦制药有限公司 | 一种制备高纯度头孢泊肟酯的方法 |
-
1993
- 1993-12-13 TW TW082110534A patent/TW293010B/zh active
-
1994
- 1994-04-20 US US08/230,475 patent/US5498787A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5498787A (en) | 1996-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW293010B (en) | Method for preparing cephalosporin derivatives | |
| CA1204124A (en) | Bromination process for preparing decabromodiphenyl ether from diphenyl ether | |
| ES8104227A1 (es) | Procedimiento para preparar un derivado de benzamida | |
| JPS5940813B2 (ja) | マグネシウム化合物及びその製法 | |
| JPH0579055B2 (zh) | ||
| Kim et al. | Radical-mediated synthesis of trifluoroethyl amines and trifluoromethyl ketones from alkyl iodides | |
| JPS59122456A (ja) | ジシクロヘキシルジスルフイドの製造法 | |
| JPH0211559A (ja) | ジスルフイドの製造方法 | |
| US1702711A (en) | Production of benzonitrile and other aryl cyanides | |
| JP2544844B2 (ja) | カテコ―ル類の製造法 | |
| CN107118189A (zh) | 一种前列腺素合成中间体的制备方法 | |
| JPH089590B2 (ja) | ４−アルキルスルホニル−１−アルキル−２−クロルベンゼンの製法及び該化合物 | |
| JP2516617B2 (ja) | １，１―ジフルオロエチレン誘導体の製造法 | |
| JP3799580B2 (ja) | Ｎ−置換−ｎ−スルホニルアミド類の製造方法 | |
| JPH04356439A (ja) | ジフルオロメトキシフェニルアルキルケトン類の製造方法 | |
| JPH045259A (ja) | ピバリン酸ハロメチルエステル類の製造法 | |
| US2713595A (en) | Chlorinated n-bromoacetamides and process for making them | |
| DeTar et al. | The Preparation of cis-2-Chlorostilbene and its Reaction with Lithium | |
| JP6007631B2 (ja) | ３−ハロゲノ−２−ヨードチオフェンの製造方法 | |
| JP2516618B2 (ja) | １，１―ジフルオロエチレン誘導体の製造法 | |
| JPH0283378A (ja) | ８，１２−エポキシ−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダンの製法 | |
| JPH04338348A (ja) | カテコール類の製造方法 | |
| JPH0424338B2 (zh) | ||
| JPH0217173A (ja) | ビタミンａの製法 | |
| JPS61246190A (ja) | ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−Ｐ−ビニルフエニルスルフイドおよびその製造法 |