TW219357B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
TW219357B
TW219357B TW081106624A TW81106624A TW219357B TW 219357 B TW219357 B TW 219357B TW 081106624 A TW081106624 A TW 081106624A TW 81106624 A TW81106624 A TW 81106624A TW 219357 B TW219357 B TW 219357B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
compound
group
acid
formula
Prior art date
Application number
TW081106624A
Other languages
English (en)
Inventor
Stenign Goran
Carpenter Barry
Original Assignee
Astra Ab
Maryland university
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab, Maryland university filed Critical Astra Ab
Application granted granted Critical
Publication of TW219357B publication Critical patent/TW219357B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

經濟部中央標準局印製 219357 A6 ___B6 五、發明說明（1) 琏明領城 本發明是闞於3-羥基鄰氨基苯甲酸的新衍生物· 3-ΗANA，它們的製備方法，新的藥理姐合物及其用來抑制 負貴產生內生性神經骞素唼啉酸，QUIN，的3-羥基鄰备基 苯甲酸酯氧酶* 3-HA0。 琎明背暑 3-HA0是在色胺酸分解代謝途徑中負貴將3-羥基鄰氨基 笨甲酸轉化為晻啉酸的酵素。QUIN和其生物合成酵素 3-HAO兩者，在嚿齒類和人類的腦組嫌中巳經確認。 QUIN是一種強亨汀頓氏舞蹈症，中風/小腦缺血·缺氧， 阿茲海默症和愛滋病複合性痴呆，的致病途徑上所扮演假 定的角色已獲重視。3-HAO活性的抑制劑在有過多《啉酸 的疾病方面，有明顧治療上的效力。 以前的抟衡 經酵素分解之4-鹵化同功異性髑已被認為是3-HA0活性 的抑制劑。在1980年，巴里（Parli C J)，奎特 (Krieter P)和史梅特（Schmedt B)於生物化學和生物物 理的來源，第203冊，161到166頁，1980，6-氣色胺酸 代謝成4-氛-3-羥基鄰氨基笨甲酸：一個3-羥基邮氨基苯 甲酸氧_的強效抑制劑〃 一文中表示，6-氛色胺酸的代謝 物4-氯-3-羥基鄰氨基笨甲酸，在家鼠和荷蘭鼠的肝臓和 腎臟中是一種強效的3-HA0抑制劑。稍後，海耶斯 (Heyes Μ P)，体圖（Hutto B)和馬凱（Markey S P)，於 國際神經化學雜誌，第13冊，405到408頁，1988， -3 - 甲 4 (210X297 公芨） (靖先閲讀·α·.Γ面之注意事項再填寫本頁) .裝· 219357 A6 B6 五、發明説明（2 ) . 4-氣-3-羥基邮氛基苯甲酸Μ會抑制腦中3_羥基邮氨基苯 甲酸酗氧一文中證實，4 -氣-3-羥基邮氨基苯甲哮也 是家鼠腦中3-ΗΑ0的抑制劑。在1989年，透特（TVdd W ’ 卡本特（Carpenter B K)和史維玆（Schwarcz R),於 生化的製備，第19冊，155到165頁，1989 , 、、4-鹵素基 -3-羥基鄰氨基苯甲酸_的製備及其在家鼠和人類臞姐嫌 中對3-羥基鄰氨基苯甲酸酯氧_之抑制作用的定義、、一文 中’表示4-氟，4-氯和4-溴-3-翔基鄰氨基笨甲酸在家鼠 Μ及人類腦姐嫌中有非常類似之3-HA0的阻斷作用。 本琎明簡铕的描诚 本發明是W於一個比依據Μ前之技術的化合物有較佳之 ICB〇來抑制3-ΗΑ0酵素的化合物。 因此*本發明是鼷於一般式I的化合物。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·
• J^:: 式中R1和R 2可相同或相異，可Μ是氫和烷基；X和Y可 相同或相異，可以是烷氧基，烷基•硫烷基，氟烷基，鹵 素，羥基*臃基，〇CF3和SCF3或其_理上可接受的一種鹽 •線· 經濟部中央標準局印製 程 邊 備 製 的 物 合 化 I 式 是 題 主 個 1 S 的 明 發 。本 類 甲 4 (210X297 公芨） 219357 A6 . B6 五、'發明説明（3 ) A)萬一 R1和R2是相同或相異*可以是氫和烷基，Y可以是 氯，溴和碘，X可以是烷氧基，烷基，硫烷基，氟烷華’ 鹵素，羥基，腈基，〇CP3和SCF3 ; 1 將式I化合物鹵化。
COOH
式中R1，R2和X如上述A)所定義，或 B)萬一 R1和R2是氫，X和Y可相同或相異，可Μ是烷氧基， 烷基，硫烷基，氟烷基，鹵素，羥基，腈基，〇CP3和 SCF3 ; 將式81化合物除去保護。
COOH
經濟部中决標準局印¾ <1沐先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中R1，R2，）(和Y如上述B)所定義，PG是保護基，或 C)萬一 R1和R2是氫，X和Y可相同或相異，可Μ是烷氧基， 烷基，硫烷基，氟烷基，鹵素，羥基，腈基，OCF^H SCF3 ； 將式IV化合物遇原。 -5- Ψάί9ΐη\ 297^： 219357 A6 B6 五、發明説明（4 )
COOH
式中X和Y如上述C)所定義，或 D)萬一R1和R2可相同或相異，可K是氫和烷基，X可Μ是 氯•溴或碘，Υ可Κ是烷氧基，烷基，氟烷基和鹵素； 將式V化合物鹵化。 ,-請先閲讀‘背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局印製 式中R1，！?2和 Υ如上述D>所定義，或 E)萬一 R1是烷基，R2是氫或烷基，X和丫可Μ是烷氧基*烷 基，硫烷基，氟烷基，鹵素*羥基，腈基，OCFdtJ SCF3 ; 將式VI化合物烷化。
COOH
甲 4(210X297 公尨） 219357 A6 B6 COOR>
五、發明説明（ 式中X和Y如上述E)所定義，或 F)萬一 R1和R2可相同或相異，可Μ是氫和烷基，X和Y可 t 相同或相異，可Μ是烷氧基，烷基，硫烷基，氟烷基*鹵 素，羥基，腩基，OCf3和SCF3 ; 將式VI化合物去醚化。
VII 式中R1，R2X和Y如上逋F)所定義，R3可Μ是烷基，苄 基，1,1,1-三氢乙基和2-(三甲矽烷）乙氧甲基（SEM)。 本發明也是闞於將式I化合物當成主成分和藥理上可接 受之載劑的一種藥理姐合物，所指的化合物製造成藥品的 用途是當成神烴退化症的預防或治療。 本發明另一個主題，是合成為了製備式I化合物的中間 物，稱為一般式Ε (請先閲讀脅面之注意事項再填寫本頁) •訂. 經濟部中央標準局印裂
II 式中R1和R2可相同或相異，可以是氫和烷基，X可以是 7 .線· 甲 4(210Χ 297公沒） 219357 A6 B6 五、發明説明（6 ) 烷氧基，烷基，硫烷基，氟烷基，鹵素，臃基，〇CFja SCFs，但是式Π化合物R1和R2是氫，且K是甲酵基，乙酵 t 基，氛，溴或氟必須除外， ^ 一種如一般式II的化合物
COOH
III 式中X和Y可相同或相異，可Μ是烷氧基，烷基，硫烷基 ，氟烷基，鹵素，羥基，腈基，〇CF3和SCF3，PG是保護基 ，但是式B化合物中PG是甲基，X是甲酵基，且Y是甲醇 基；PG是甲烷基，X和Y是氯；PG是甲基'X是甲酵基•且 Y是氯的情況必須除外* 一種如一般式IV的化合物 請先閲^脅面.之注意事項再填寫本頁) •訂· COOHx^z
IV _線. 經濟部中央標準局印裝 X 式中X和Y可相同或相異，可以是烷氧基，烷基，确烷基 氟烷基*商素，羥基，脯基* 0CF“nSCF3， 一種如一般式V的化合物 -8 甲 4(210X297公沒） 213357 Α6 Β6 五、·發明説明（7 ) COOH 〇1
式中R1和R2可相同或相異，可K是氫和烷基，Y可以是 烷氧基，烷基，氟烷基，鹵素，脯基，〇CF3和SCF3， 一種如一般式Vi的化合物 :ί請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
COOH
式中X和Y可Μ是烷氧基，烷基，硫烷基，氟烷基，鹵素 ，羥基，腈基，〇CF“DSCF3，和 一種如一般式W的化合物 COOR3
經濟部中央標準局印裝 式中R1和R2可相同或相異，可Κ是氫和烷基· X和Υ可 相同或相異，可Μ是烷氧基，烷基*硫烷基•氟烷基，鹵
甲 4(210X297 公沒 X 經濟部中央標準局印裝 219357 A6 _____B6 五、發明説明（&) 素，羥基，臃基，OCFj^USCFs，R3可以是烷基，苄基， 1 , 1 ,卜三氮乙基和SEM。 太琎明註的描诚 在上述一般式中，"烷基"是指直鍵或有低级烷基的支 鏈•較佳的是一個〇1-(：«»的烷基。所謂低级烷基的例子包 括有甲基，乙基，正一丙基，異一丙基，正一丁 *，異一 丁基，第二一丁基，第三一丁基，與戊基或己基的主鍵或 支鏈鐽结。 此外，在上述一般式中·"烷氧基〃是指低鈒烷氧基， 較佳的是一個Ci-Ce烷氧基。所謂低級烷氧基的例子包括 有甲氧基，乙氧基，正一丙氧基，異一丙氧基，正一丁氧 基，異—丁氧基，第二一 丁氧基•第三一丁氧基，與戊氧 基或己氧基的主鍵或支鍵鍵结。 在上述一般式中，"鹵素〃可Μ是碘，氟，氯和溴。 依據本發明最佳的式I化合物是 5-溴-4-氯-3-羥基鄰氨基苯甲酸， <4,5-二氣-3-羥基邮氨基苯甲酸>, 4-溴-5-乙氧基-3-羥基郾氛基苯甲酸， 4,5 -二溴-3-羥基邮氨基苯甲酸， 4 -溴-3-羥基-5-甲基郾氡基苯甲酸· 4,5-二溴-3-羥基1-甲基-邮氨*苯甲酸，及 其藥理上可接受的一棰》類。 目前所知進行本發明之最佳的型式是5-溴-4-氛-3-羥 基邮氨基苯甲酸，4,5 -二氯-3-羥基邮氨基苯甲酸， -10- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. .訂· *綠. 甲 4(210X297 公沒) 219357
A B 五、發明説明（9) 4,5-二澳-3-羥基鄰氨基苯甲酸，或4-溴-3-羥基-5-甲基 鄰氨基.苯甲酸》 t 依據本發明的化合物可以用在與預防或治療神經退化有 關的方面，特別是與中風，小軀缺血，缺氧，癱癱和神經 退化症方面，如阿茲海默症，多發性梗塞型痴呆，&汀頓 氏舞蹈症，和愛滋病裡合性痴呆。 製備式I化合物的方法將詳细描述於下。 製備法 此式的化合物 (請先閲讀脅面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局印製 式中R1和R 2可相同或相異，可K是氫和烷基，X和Y可 相同或相異*可以是烷氧基，烷基*磓烷基，氟烷基，鹵 素，羥基，脯基，OCF3W SCF3，可由下列方法之一製得。
方法A 式I化合物中R1和R2是相同或相異，可Μ是氳和烷基， Υ可以是氛，溴和碘，X可Μ是烷氧基，烷基，疏烷基* 氟烷基，di素，脯基，OCFdn SCF3 ·可由式1Γ化合物製得 〇 -11 - 甲 4(210X297公潑） 219357 A6 B6 五、發明説明（10) >
式中R1, R2和X如方法A中式I的定義，例如以含_元 素溶液的釀酸或其他缠合的溶劑在0TC和100 〇間鹵化，若 Y是溴，則可改Μ與含遇溴化吡啶氫溴的籲酸或溴和含 Mercury triflate的三氟醋酸鹵化。Μ氛化被或狭和 Silver triflate處理時，會伴阐破化反應。 方法B 式I化合物R1和R2是氫，X和Y可相同或相異，可以是烷 氧基•烷基，碕烷基，氟烷基，鹵素，羥基，腈基， 0CF3W SCF3，可由化合物E製得，式中PG可以是如烷基， 2-(三甲矽烷）乙氧甲基（SEM),甲氧甲基（Μ0Μ) *2-(甲氧 )乙氧甲基（MEM)，苄基（Bn)。
COOH
:(請先閲讀咁面之注意事項再填寫本頁) ，裝. •訂· 經濟部中央標準局印製 式中X和Y如方法B中式I的定義*此外’羥基可能w 0PG保護，例如以布朗斯台德酸，賁例如48X的溴化篇，. 55 X的碘化氫，或路易士酸，實例如三溴化讕或 -12- 甲 4(210X297 公发） 219357 A6 B6 五、發明説明（11 ) alkylSNa或arylSNa除去保護基，Μ後調整酸鐮值，可得 游_之邮氨基苯甲酸衍生物。若PG = SEM，就要用含氟巧四 丁胺（TBAF)或含氟化筢的埋合溶劑•如N,H-二甲*丙烯尿 素（DMP10或N，H-二甲基甲醣胺（DMF)，在升高的溫度下除 去保護基。可Μ用氳解反應*例如與氳氣和催化劑鈀/碳 ，除去苄基。
方法C 式I化合物中R1和R2是氫* X和Υ可相同或相異，可Μ是 烷氧基，烷基，确烷基，氟烷基，鹵素，羥基，膀基， OCF3W SCF3 *可由式IV化合物製得。
COOH
X 式中X和Y如方法C中式I的定義，例如在一逋當的溶劑 中，如乙酵或醋酸乙酯，大氣及升高的騮力之間，與氫氣 及催化劑鈀/碳或硫化鉑/碳或拉尼鎳催化劑來進行进原 。如W乙酵當成適合的溶劑，與氯化鋅或ΝΗΕΝΗ2· H20反 應時也會發生堪原反懕。 方法 I) 經濟部中央標準局印製 式I化合物R1和R2可相同或相異，可Μ是氫和烷基，X 是氯，溴或碘，Υ可Μ是烷氣基，烷基，氟烷基和鹵素， -13- 甲 4(210X 297 公发） 219357 A6 B6 五、發明説明（12 ) 可Μ由式V化合物製得。
式中R1，R2和Υ如方法D中式I的定義，例如與溴或含 溴化篦的醱酸，或與氛或含氯化鑼的醣酸，在升高的溫度 下鹵化。化合物V也可改在室瀣或升高的溫度下，與溴或 81和含Mercury triflate的三氣_酸鹵化。
方法R 式I化合物中R1是烷基，R2是氫或烷基，X和Y可以是焼 氧基，烷基，疏烷基，氟烷基，鹵素，羥基，臃基， OCF^D SCF3 *可由式VI化合物製得。 (請先閲f面之注意事項再填寫本頁) •装.
•線· 經濟部中央標準局印裝 式中X和Y如方法E中式I的定義，例如與類似R1和R2的醛 進行堪原性烷化反懕，配合遢原劑*如異納氰基®烷或含 氛化氫的《當溶劑，如氰甲烷，水，甲酵，——或二一 N 烷化衍生物，可藉曆析法分離之。 -14- 甲 4 (210X297 公髮） 219357 A6 B6 五、發明説明（15 ) 方法F 式I化合物中R1和R2可相同或相異，可Μ是氳和烷基， f X和Y可相同或相異，可Μ是烷氧基，烷基*硫烷基，氟烷 基*鹵素，羥基，脯基* OCFdliSCFs，可由式W化合物製 得。
式中R'R2, X和Y如方法F中式I的定義，R3可以是烷基 ，苄基，1,1,卜三氛乙基和SEM *例如與鹼，賨例如含氫 氧化鉀的適合溶劑，實例如甲酵，在室溫或升高的溫度下 ;或藉布朗斯台德酸，如48¾的溴化氫，在升高的溫度下 ;或藉alkylSNa或arylSNa去賭化。如果R是苄基，藉氫 解反應，例如氫氣和催化劑鈀/碳，可得羧酸。1,1,1-三 氛乙酯會因例如含鋅的醋酸和SEM-賭，S例如含TBAF的 DMPU，而裂鍵。 中間物 方法H : a .式Π化合物中R1和R2是氫，可由式WMb合物製 得。 .(#先閲讀f面之注意事項再填寫本贡) •菸· .訂· .線， 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297 公发） 219357 A6 B6 五、發明説明（U )
COOH
VIII 依據方法C ，式中X可Μ是烷氧基，烷基，硫烷基，氟 烷基，鹵素*騎基，ocf3和scf3，可a原製得。 方法B : b ·式E化合物可由式K化合物製得。
COOH
r PG
IX 依據方法B ，式中R1和R 2可相同或相異，可K是氫和烷 基，PG是烷基· SEM, MEM, MOM, Bn, X可Μ是烷氧基，烷 基，硫烷基·氟烷基，鹵素•羥基，臃基· OCFdHSCF3。 方法II : a .式Μ化合物中PG是甲基，可由式X化合物製得
X (讀先閲讀，背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂. .線· 經濟部中央標準局印製 式中X和Υ可相同或相異，可Μ是烷氧基，烷基，氟烷基 -16- 甲 4 (210X297 公簷） 219357 A 6 B6 五、發明説明（15 ) 鹵素•羥基* (以OMe和OBn保護）和OCF3，例如與含水氯醛 及NH2〇H-HCl反應，且在升高的溫度，确酸納的存在下將 t 氯化氮濃縮收集於水中，然後在升高的溫度下與絕酸反應 ，最後在升高的溫度下與氫氧化納和過氧化氫反應。過程 最後調整酸鐮值，可得游離的鄰氨基苯甲酸衍生物。 方法I :b.式U化合物可由式XI化合物製得* D MG為 COtBu, CO tBu, PG 為烷基，SME, MEM, M0H〇
XI 式中X和Y可以是烷氧基，烷基，碲烷基，氯基，氟基•氟 烷基，羥基（M 0PG保護〉和0CF3 •例如與烷化鋰在缠當溶 劑中*實例如四氫呋喃（THF) •低瀣下反應。然後此芳基 鋰衍生物與固態二氧化碳反應，酸化，再在升高的溫度下 Μ氮化氫溶液除去DMG基。 方1:C.式Β化合物能由式XII化合物製得。PG是甲基 • SEM, MOH, MEM ° (*先閑讀r面之注意事項再填寫本頁) •訂· •綠， 經濟部中央標準局印^
PG
XII 17 甲4(210X 297公羶） 219357 A 6 B6 五、發明説明（16 ) 式中X和Y可Μ是烷氧基•烷基，疏烷基，氯基，氟基•氟 * * 烷基，羥基（M OPG保護〉和OCF3，例如與烷化鋰在遽當溶 劑中，實例如THF,在低溫下反應。然後此芳基鋰衍生物與 三甲矽烷甲基•氮（TMSCH2H3)或一棰β氮，實例如對甲苯 璜銑基疊氮反應，隨後堪原成相對的胺。此四氫嗶唑可Μ 氯化懂水溶液水解（《後調整酸驗值）成鄹氨基笨甲酸衍生 物。 ΰ-法Κ :d.式1化合物能由式XIII化合物製得，PG是烷基 ，SEM. MEM, MOM ° t說先閲讀枨面之注意事項再填寫本页) •裝.
COOH
PG
XIII 訂· 式中X和Y可相同或相異•可Μ是烷氧基，烷基，碴烷基 氟烷#，鹵素，羥基，腈基，0CF“B SCF3，例如輿硝酸 在室溫到100 C間反應•隨後依據方法C迅原硝基。 SL^JV_j_a_式IV化合物可由式X IV化合物製得。 •線. 經濟部中央標準局印製 -18- 甲 4(210X297 公沒) 219357 Α6 Β6 C00R3 A X 式中X和Υ可相同或相異，.可Μ是焼氣基，
五、發明說a月（17 )
XIV i 烷基•确烷基， 氟烷基，由素，羥基，臃基，〇CF3和SCF3， Rs是氫或烷 基·例如可依據方法1 : d硝化。若R3是烷基•可Μ鹼* 實例如氫氧化鉀或濃鹽酸或濃溴酸•在升高的溫度下水解- 成羧酸。 幻去IV : h.式IV化合物可由式XV化合物製得。
COOH (請先閲讀分面之注意事項再填寫本頁) •裝. 經濟部中央標準局印裂 式中X可Μ是烷氧基，烷基，碲烷基，鹵素，羥基，（K OPG保護）OCF3，SCF3 , Υ可Μ是烷氧基*烷基，确烷基 ，氟烷基一，羥基，（如MOPG保護），OCF3, SCF3， Ζ是鹵 素，HHCOR或OCOR(R是烷基），例如與驗*實例如氫氧化 鉀，在水或對質子有陳性之極性溶劑中，實例如二甲亞Λ (DMSO)或DMP ，在室溫和迴流溫度間反應。如有保護基存 在，可依據方法Β除去。 古法V :a .式V化合物中R1和R2可Μ是氫或烷基，Y是澳* 氛，碘，可由式XVI化合物製 -19- .訂· •線· 甲 4(210X 297公辞） 219357 A6 B6 五、發明説明（18
XVI 例如依據方法 A氳解。 方法V : b .式V化合物可由式XV II化合物製得。 COOR3
A
NHOH
XVII (-先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 式中R3是烷基，Y可Μ是烷氧基，烷基和氟烷基，可如先 M TsCl及含鹼，實例如三乙胺，的逋合溶劑，實側如氛彷 或THF *在升高的溫度下反應*可得對·甲苯磺銑酚，然後 再Μ如含HaCaoHe的THF在低溫下去磺化* »後K層析法 純化，最後將水解酯基，隨後調整酸鐮值，可得游雕之邮 氨基苯甲龙衍生物。 方法VH : a .式VI化合物中R1, R2, X和Y如方法A中式I 的定義，R3如方法F中的定義·可由式XVIII化合物製得 _訂· .線· 經濟部中央標準局印裝
XVIII -20 甲 4 (210X297 公廣） 219357 A 6 B6 五、發明説明（工9 例如依據方法A氫解。 方法V 11 : b .式VH化合物中R1和R2是氫，X和Y如方法B中式 I的定義，R3與方法f中的定義相同，可由式XIX化合物 製得。
COOW
XIX 例如依據方法Β除去保護。 方法VI I:c.式VI化合物中R1和R2是ft，X和Y如方法c中式 I的定義，R 3與方法F中的定義相同，·可由式XX化合物製 得。 COOR3
XX (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .襄· •訂· •線. 經濟部中央標準局印製 例如依據方法C還原。 方法W : d .式W化合物中R1 , R2，X和Y如方法D中式I的 定義，R3與方法F中的定義相同，可由式XXI化合物製得 21 - 甲 4 (210X297公沒） 219357 A 6 B6 五、發明説明（2〇 )
例如依據方法D艇解。 古法W : .式W化合物中R1, R2，X和Y如方法E中式I的 定義，R3與方法F中的定義相同*可由式XXII化合物製得 0COOR3
.請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. 經濟部中央標準局印裂 例如依據方法E烷化。 實際範例7 例1 (方法A) S-ai -A-lt at jg tl X Μ φ I» 將4-氯-3-羥基邮氡基苯甲酸[1](50«克· 0.27奄莫耳 )溶於_酸（2.0毫升）中。加入一含47X的溴化氫水薄液 (0.0 2¾升，0.54牽奠耳），沉澱出胺酸。加入含溴（86奄 克· 0.54¾莫耳）的_酸（3¾升）使澳化氫幾乎完全溶解 ，然後再沉18。將此反應混合物在室溫及氮氣壓下攫拌兩 一 -22- .缘· 甲 4 (210X297 公筹） 219357 A 6 B6 五、發明説明（21 ) 經濟部中央標準局印製 天。醋酸隨甲苯蒸發，將粗產物自40X的乙酵中再結晶。 將此沉澱物溶於含活性碳的甲酵中*隨後蒸發該溶劑，可 得5-溴-4-氯-3-羥基邮氨基苯甲酸（37奄克）*熔點227-8 (分解）。 ^ NMR (CDaOD) ： δ 7.72(s, 1H), 5.0(br, 4H)° l3C NMR(CD3〇D)：5 170.27, 143,51, 143.10. 127.16， 125.41, 111.04, 108.73。 MS (TSP):m/z(相對強度）270/268/266(tT, 0.28/1.0 /0.80) ° 例2 (方法A> 2 -甲蕴某-3-二親申某鄱親某笼防值領务.物 將2-三氟甲基郝氨基茴香醚[2](1. 00克》5.7奄莫耳 > 溶 於無水THF (90¾升 >中。將此溶液冷卻至-751C •在5分 鏟内逐滴加入特一 丁基鋰（5.0奄升，1.3莫耳濃度的戊酵 ，6.5奄莫耳）。將此反應保持在-7 5^0下，1小時，然後 將溫度升至-20°C ，2小時，最後再升至0 t：，一小時。 將溶液冷11至-51C，逐滴加人TMSCH H(0.94蠹升，6.5奄 莫耳）。室潙下4小時後，加水（1.2¾升），蒸發溶麵。 殘餘物分配於乙醚（50奄升）和水（10奄升）間，水相Μ乙醚 (10毫升）萃取*整合的®相以鹽水清洗後乾燥（确酸納 )。加入《酸（3奠耳濃度的乙_)，則苯胺會Μ期的型式 沉澱•產生2-甲氧基-3-三氟甲基鄰氨基苯胺氫氯化物 (598奄克> 。 1 NMR(CD30D):S 7.80(d, J=7.9赫茲，1Η), -23 請， 先 閲 讀· 背 5? I 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 線 甲 4(210X 297公沒） 經濟部中央操準局印製 219357 A6 B6 五、發明説明（22) *" 7.75(d, J = 8. 1 赫玆，1H). 7. 51 (t, J = 8. 0 赫茲，1H), 5.0 (br , 1Η), 4.03 (s, 3H) ° 13C HHR(CD3〇D)：5 153.10, 130.30, 129.50, 128.20 (q, J = 5il II ) , 127.27. 127.06 (q , J = 31赫茲）， 125.04 (q，J = 273赫茲）· 64.37。 · MS(EI, 70 電子伏特）：》/z(相對強度）191(M'0.76)° -田氬甚- 3-=.氬甲基三甲基乙醣茏胺 將2-甲氧基-3-三氟甲基邮氨基笨胺氫氯化物（264毫克 ，1.4奄莫耳〉溶於二氯甲烷（9.0¾升）中•加入1萁耳氫 氧化納（5.0毫升）和三甲基乙醯氣（255微升，2.7毫荑耳） ，將此反應混合物在室溫下攪拌兩天。混合物Μ二氛甲烷 (6 0毫升）和水（15奄升）稀釋，以1莫耳濃度的氫氧化納 (20罨升）和鹽水（20奄升）清洗有櫬層，播後乾爍（硫酸納 )。將粗產物Μ層析法鈍化（二氧化矽，氯仿一甲酵45:1 )，產生2-甲氧基-3-三氟甲基三甲基乙醢苯胺（295毫克） Ο M NMR(CDCU):S 8.51(d，J = 8.1 赫玆，1Η), 7.96(br, 1H), 7.8(d, J=8.1 赫玆 ，1H>，7. 18 (t, J = 8.0 赫玆，1H), 3.83(s. 3H). 1.31(s, 9H)° 13C HMR(CDC13)：6 177.42, 147.68, 133.09, 125.44. 125.33 (i?先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297公簷） 31^)357 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（23 ) 1 2 4.2 3 (q , J = 3 1 赫茲）· 12 3 . 9 4 (<1， J = 273赫茲），121.84U，J = 5赫玆）， 62.51, 40.27. 27.25° MS(EI, 70霣子伏特 > :·/.ζ (相對強度）275 (ίΤ ,0. 12)。 3 -田藴某-4-三鏟某三甲某7.醣路ffi鲺某茏甲篇 將2-甲氧基-3-三飆甲基三甲基乙醢笨胺（385¾克， 1.4奄莫耳）溶於無水THF(50奄升）中，冷卻至- 75C。在 --7510到-73C内逐滴加入特一 丁基鋰（2.7奄升，1.3莫耳 濃度的戊酵，3.5牽莫耳）◊加完後將溫度提高至-5〇υ ， 0.5小時•嫌後提高至-20¾，2.5小時。冷卻此溶液•移 置於無水的冰乙》(約等於10克，80«升）中。將此反應混 合物加溫到室溫，加水（2奄升），蒸發溶劑。殘餘物分S 於乙醚（90奄升）和水（10奄升）間，醚相Μ水萃取*整合的 水層Μ乙醚清洗，且Κ2莫耳濃度的鼸酸酸化至酸_值為 3，沈澱出產物。將殘餘物潇鍤，沉激出更多產物，之後 Μ真空乾埭全部的3-甲氧基-4-三氟甲基三甲基乙醸胺鄰 氨基苯甲為（182奄克），熔點166.5-7.51〇。 M NMR(CD3〇D):S 7.86(d, J=8.2赫玆，1Η), 7.68(d, J=8.4 _ 玆·1Η), 4.92(br, 2H), 3.86(s, 3H) 1.41 (s , 9H)。 l3C HMR(CDs〇D)：5 180.88, 169.01, 156.73, 135.78, 134.40, 129.13 (q, J = 31赫玆 > ,127.34, ·請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· .綠· 甲 4(210X 297公辞） 219357 A 6 B6 經濟部中央埭準局印裝 五、發明説明（24 ) 1 2 5 . 8 9 U , ·! = 5 赫玆 > , 1 25.05 U, J = 273艚茲），62.78， 40.49. 27.90 〇 MS(TSP):n/z(相對強度）.3 20(M+,0.27>。 3 -甲氬某-4-=·瘇田某璐親某笼甲Μ 將3-甲氧基-4-三氟甲基三甲基乙醜胺邮氨基笨甲酸 (190奄克）輿6莫耳濃度的鹽酸<80奄升）混合，在1〇〇 t：下加熱8小時，留置隔夜冷卻至室溫。輿甲苯共沸蒸發 *真空乾嫌產生游混合物和3-甲氧基-4-三氟甲基邮 氨基笨甲酸的》酸鹽（159亳克）。 1 HMR(CD3〇D):S 7.83(d, J=9.0 赫茲，1H), 6.92 (d, J = 8. 5 赫兹，1H), 5.0(br, 3H), 3.89(s, 3H) 13C HMR(CDa〇D)：3 160.03, 140.30, 131.07, 119.38 (<j，J = 31« 茲），119.19, 115.25(q，J = 273赫茲），112.37, — 109.07 U, J = 5赫玆），53. 14。 MS(EI, 70罨子伏特）：·/ζ(相對強度 >235(M'0.98)。 3-班某-4-三龜申某雠氬某埜甲鷗 將3-甲氧基-4-三氟甲基邮氛基苯甲酸（4 3毫克， 0.18毫莫耳）輿_蒸皤之48S；的溴化氲（5奄升）混合，在 100t：下加熱14小時。蒸發水和澳化氫•將粗產物溶於沸 水中（3奄升> * Μ活性碳處理* β溏，皤後蒸發。將残餘 物溶於乙酵中，加入二異丙_，使3-羥基-4-三氟甲基邮 -26 - 甲 4 (210X297 公簷） 請 先 閲 ik' 背 < 事 項 再 填 窝 本 頁 装 線 經濟部中央標準局印製 219357 A 6 ____ B6 五、發明説明&5 )氰基笨甲酸沈澱（18奄克），熔點200-2Ό (分解>。 1 HMR(DMS0-de>:57.42(d, J=8.8 赫玆，1H)， 6.6 9 (d , J = 8 . 8 赭玆，1 Η > , 3.3 3 (br, .4Η)。 MS(EI, 70電子伏特 >:·/ζ(相對強度）221(M' 0.77)。 ς-迪-3-筠某-4-三覦甲某艉親某笼田ft 將3-羥基-4-三氟甲基鄹氨基苯甲酸（79¾克· 0.30毫 萁耳）K明蒸_之48!«的溴化氬（10毫升）在100t：下去 甲基· 15小時。蒸發後真空乾燥•將此鹽類與醣酸（4 毫 升）混合，再逐滴加入含溴（96毫克· 0.60奄莫耳）的酿酸 (3毫升）。將此反應混合物避光•於室溫下•氬氣中留置 兩天，40T；下留置33小時。蒸發後粗產物Μ乙酵一水 (1.5:1)再结晶，可得5-溴-3-羥基-4-三氟甲基鄰氟基苯 甲酸（58奄克 >。熔黏199-200t：(分解）。 XH KMR(CD3〇D)：5 7.80(s, lH), 5.0(br. 4H) 13C NMR(CD3〇D)：5 170.35, 146.26. 146.07, — 1 30.24 , 1 25.44 U,J=276_ 玆}， 121.04U, J = 29赫茲），113.73， 102.52° MS(EI, 70 電子伏特）：b/z(相對強度）301/299〇T, 0.84/0.83)°例.3 (方法A> 4.5 -二氲-班甚邮親某茏甲鼸 將4-氯-3-羥基鄰氨基苯甲酸Π] (150奄克，0.80奄舆 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -訂· *線. 甲 4(210X297 公詹) 219357 A 6 B6 經濟部中央揉準局印裝 五·發明説明（26) 耳）溶於_酸（12«升）中*以氬氣沖刷。加入鹽酸（3 36微 升，12箅耳壤度，4.8奄莫耳），然後逐滴加入含氯的醋酸 溶液（1.78¾升，70奄克/奄升，1.76毫莫耳）。將此反應 避光，於室溫下，氬氣中留置20小時。過濾沈澱物，以真 空乾煉。粗產物以乙酵一水1:1再结晶，產生4,5-二氣 -3-羥基鄰氨基苯甲酸（14¾克>。 1 Η NMR (CD30D) : 5 7 . 57 (s , 1Η>，4.98 (b「，4Η) 13C NMR(CDS0D>:3 170.70, 143.58, 143.36, 1 24.00, 1 1 8.68· 1 10.63, 1 09.46 ° MS (TSP):*/z(相對強度）224/222(M' 0.53/1.0)。 例4 (方法Μ S-漳筠某-4-ff某ϋ«親某茏甲醵 將溴（719¾克，4.5奄莫耳）加入含3-羥基-4-甲基鄰氛 基苯甲酸[3](251奄克，1.5毫莫耳）的18酸（20毫升）中· 將此反應棍合物在室溫下隔夜搔拌。«濾產物，以冷醋酸 清洗，可得5-溴-3-羥基-4-甲基鄰氨基苯甲酸（349奄克） ° "H HMRTDMSO-de)： 5 9.50(br,4H), 7.54(s,lH) 2.26(s, 3H) 13C NHR (DMSO-de) ： δ 168.06 , 145.61, 134.84, 130.02, 125.45, 114.55, 17.59° MS(EI, 70電子伏特）：·/ζ(相對強度）247/245(M' 0.77/0.78)。 例.5 (方法A)?. - (7, m ) -R-m μ m — -28- .請先閲沬背面之注意事項再填^本頁) •裝· •訂· •線· 甲 4 (210X297 公寿） 219357 A 6 _ B6 五、發明説明（27 ) " 經濟部中央標準局印製 將硝酸納（3.13克，36.8奄莫耳 > 和含水硝酸鑭晶醱 (0.145克，0.33奄莫耳 > 溶於水（2 6¾升）和濃鹽酸（2β奄 升）中。在溶液中加入溶有2-(乙硫 >酚（5.16克，33.5奄 莫耳}的乙醚（105奄升）.。將此反應混合物在室溫下攪拌 20小時，以氯仿萃取，水澝洗。乾嫌（碕酸鎂）蒸發後粗產 物（6.45克）Κ二氧化矽的發光層析法純化。Μ乙醮一己烷 洗提，可得產物（2.23克）。自乙酗一己烷中可结晶出分析-用純樣品*熔點55. 5-571。 1 NMR(CDC13):5 8.54(dd, J = 8.5_ 玆，J = 1.7 赫茲 lH).7.55(dd, J = 7.6赫玆，J = 1.5赫 玆，：LH> . 6.96(dd, JP8.6赫茲 ，J2 = 7.6赫玆，1H) , 2.98(q， J = 7.3赭茲，2H>, 1.34(t, J = 7.3鎗 茲，3H)。 laC HHR(CDC13)：S 153.53, 136.80, 134.13, 129.19, 122.75, 120.42, — 26.86,14.51。 MS(EI. 70電子伏特）：·/ζ(相對強度 >199(Μ··0.9 )。 2-(乙an-ft- as某苘番» 將2-(乙®n-6-硝基酚（0.7克，3.5稾舆耳）溶於〇»^ (9毫升）中。加入甲基碘（0.43毫升，6.9¾奠耳）和碳酸鉀 (0.94克，6.8奄莫耳 >，將此反應混合物在室溫下撈拌 18小時。蒸發後在殘餘物中加入乙》，過濾出獼類。再次 蒸發可得粗產物（0.98克）Μ二氧化矽的發光暦析法純化。 — -29- (請先閲讀讦面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X297 公尨） 219357 經濟部中央標準局印裝 A 6 B6 五、發明説明（28 ) Μ己烷一乙酯洗提得產物（0.45克）° 1 HMR(CDCU):S 7.53(dd, J = 8.0 赫玆.1Η>. 7.40 (dd, J = 8.0赫茲，1Η), 7. 14.(dd, J = 8.0赫玆，1H), 3.94(s, 3H), 2.93(q,J=7.4 鎗茲 ，2H) , 1 . 32 (t, J=7· 4ϋ 玆， 3H) ° 13C NMR(CDC1S)：6 150.87, 144.98, 136.04, 132.27, 124.90, 122.03, 62.35,26.55,14.32。 MS(EI, 70霣子伏特）：·/ζ(相對強度）213(M'1.0 >。 甲Μ某«親某笼甲濰 將含2-(乙碲）-6-¾基茴香醚（5.9克，2.7 7毫莫耳）和含 水氯化鋅晶體（6.2克，27奄莫耳）的乙酵（50毫升）在氮氣 壓下加熱迴流2小時。冷卻後加水* Μ乙酯萃取前先加人 磺酸氪納（5Χ的水溶液）·使酸鐮值略儀鐮（酸Mt值為7-8) 。乾燥酸鎂）蒸發後可得粗產物（0.48克），Μ二氧化矽 的發光曆析法純化。Μ己烷一乙醣洗提得產物（0.38克）。 ^ NMR(CDC13)：5 6.88(·, 1H), 6.63(dd, J=7.9il 茲，1H)，6.56 (dd, J=7.9 茲， 1H)，3.82(s， 3H), 2.92(d，J=7.3 赫 Η，2H) , 1 . 33 (t，J = 7 . 3赫玆，3H)。 13C HHR(CDC13)：5 145.11, 140.74, 131.24, 1 25.52, 1 18. 1 3, 1 14.07, — -30- .請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .線. 审 4C210X 297 公嫜、 319357 A 6 B6 五、發明説明（29) 59.44,26.56,14.79。 MS(EI，70電子伏特）：b/z(相對強度）183(Μ·,1.〇 )。 Μ-Μ-7,確-2 -甲氬笼某甲某乙醣腌 將2-(乙疏卜2·甲氧華鄰犋基苯甲酸（0.25克，1.36奄 莫耳）溶於二氱甲烷（1〇毫升）中。加入三甲基乙醢氯 (0.28奄升，2.35牽莫耳）和三乙胺（0.33¾升，2.36奄莫 耳）*將此反應混合物在氮氣壓下加熱迴流20小時。蒸發 可得粗產物（0.61克），Μ二氧化矽的發光層桁法純化。以 己烷一乙酯洗提得產物（0.3克）。 1 NMR(CDCU):5 8.18(dd, Ji=8.1 赫玆， J2 = l . 5赫玆，1H)， 8.08(br. 1H),7.〇3(dd, J=8.0赫 Η , 1H), 6.94(dd, ,J2 = 1.5赫玆，1H) , 3.83(s, 3H) . 2. 90 (q , J = 7.5赫玆，2H), 1 . 3 0 (s，9 H ) , 1 . 2 9 (t，J s 7 · 5 赫 — 玆，3H> 。 經濟部中央標準局印装 -31- 3C NMR (CDC13) 5 177.04, 147.07, 132. 73, 130.26, 125.61, 123 . 92, 118.31, 60.55, 40.52 .28.13, 26.85, 14.76 〇 MS(EI, 70S 子伏特）：·/ζ(相對強度 > 267 (M'i〇 >。 M-η乙硫甲氯羧某电g笼an-x·田見播某_ 田甚7, at防 甲 4(210X297 公沒） 319357 A 6 __ B6 五、發明説明（50) " 在，氮氣壓下，將特一 丁基鋰（3奄升，1.5莫耳 濃度的戊酵，4.48毫箅耳）加入含N-(3-乙确-2-甲氧苯基 )_三甲基乙醢胺（0.352克，1.32*奠耳）的無水THF(6奄 升）溶液中•攪拌反應痗合物，使湛度上升至-2〇υ 。 4.5小時後，加入氯蟻酸（0.51«升，6.6毫箅耳），然後 使反應達到室湛。20小時後加水•將此反應混合物Μ乙_ 萃取。蒸發有機曆*可得粗產物（0.51克>· Μ二氧化矽的-發光層析法純化。Μ己烷一乙酯洗提得產物（40¾克>。 1 HMR(CDCU):S 7.77(d, J = 8.4鎊茲，1H>, 7.17 (d, J = 8.4赭茲· 1H) , 3.82(s. 3H) 3.75(s, 3H), 3.70(s. 3H), 2.97 U , J = 7.4赫茲，2H) , 1 . 42 (s , 9H> , 1 . 3 2 - 1 . 41 (a，3 lO。 13NMR (CDC13)： 5 183.66. 165.64, 155.23, 153.09, 139.98, 135.09, 127.78 .125.01, 124.92, 60.88, 54.38, _ 52.72, 43.98, 28.32, 25.63, 14.16。 MS(EI, 70電子伏特 >:b/z(相對強度）383 (M·, 0.42)。 4-( 7,碴）-3 -搏基鄱親甚节甲神 將N-(3-乙硫-6-甲氧羧基-2-甲氧苯基）-N-甲氧羧基-三 甲基乙釀酸胺（0.077克，0.2〇奄«耳）溶於48X的溴化氩 水溶液中，加熱迴流3小時。蒸發可得粗產物（〇. 〇6克〉， K二氧化矽的發光層析法純化。以甲苯一乙酯洗提得產物 (9毫克）° ^ -32- (請先閑讀甘面之注意事項再填寫本页) •复. •打· •線· 甲 4(210X 297公沒） :^19357 經濟部中央棣準局印製 A 6 _ B6 五、發明說明（5工） 1，HMR(CD3〇D>:S 7.17(d，J=8.4 赫茲，1H)， 6.40(d, J = 8.4 赫茲，1H),2.63U .J = 7.4赫茲，2H) , 1.03 (t, J = 7 · 3赫玆 » 3H) ° MS(TSP):“z(相對強度）214(M + 1. 1.0)。 seu -筠某邮親某笼甲供 將4-(乙疏卜3-羥基邮氨基苯甲酸（0.007克· 0.03牽其 耳）溶於酗酸（0.3奄升）中。加入溴（0.0025*升，1.5毫莫 耳），將此反應混合物在室溫下搢拌5小時。蒸發溶繭及 *多的溴，可得產物Π〇毫克）。 MS(EI, 70電子伏特 相對強度）291/293(M' 0.65/0.68)。 16」方法C) 4 -海-3. 二7,氫某安息呑80乙酯 將含4-溴-3,5-二乙氧基安息香酸[4](4,68克，20奄莫 耳），碳酸鉀（8.28克，60牵莫耳>和硫酸二乙_(7.84« 升，60¾¾耳）的無水丙酮（50奄升>·在氮氣壓下，室湛 中攫拌20分鐘，然後垣流8小時。K邊濾法分離類，將 濾液在減》下蒸發。殘餘物溶於乙®，以水，5X的氫氧化 納水溶液，水，漘氨水，水，稀醴酸和水濟洗，最後乾埭 (硫酸納）之。除去乙_可得4-溴-3,5-二乙氧基安息香 酸乙_ (2.63克> ° NMR (CDCU) ： δ 7. 22 (s, 2H). 4.39(q, J = 7.1 赫玆，210 , 4.18U· J = 7.〇赫茲， f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝. •绛. 甲 4(210X297 公辞） '3:19357 A6 B6 五、發明説明（52) 4H), 1.50(t, J=7.0赫茲，6H)， 1.41(t, J=7.1赫玆，3H)。 iaC NHR(CDCls)： δ 166.75, 157.02, 130.78, 107.91, 106.81, 65.42, 61.60 .14.74· 14.41 〇 4-淹7,氦某-3-理某安息番醴 在氮氣壓下將含4-溴-3,5-二乙氧基安息香酸乙酯 (1.015克· 3.2奄莫耳）的二甲基甲醮胺<5奄升）加入含乙 基乙疏納（4.5 3克，51. 2奄奠耳）的二甲基甲醯胺（25毫升 )中。將此混合物在100 C下攪拌8小時。冷卻後*加入 水中，以1莫耳瀟度的》酸酸化，乙Κ萃取，再以《_氫 納水溶液萃取，Ml莫耳濃度的鹽酸酸化•乙醚萃取。將 有機雇乾嫌（《[酸納）濃鏞。K發光圓柱雇析法（二氧化矽 *甲笨一88酸5:1)鈍化，可得4-澳-5-乙氣基-3-羥基安 息香酸（115毫克）。 1 NMR(DMS0-de):57.13(d, J=1.8赫茲，1H). ~ 6.95(d, J = 1.8赫茲，1Η> ·4·08(<ι, J = 7.0赫茲，2Η), 3.4 (br , 2Η). 1.30 (t, J = 7.0_ 茲，3Η)。 laC NMR (DMS0-de) ： δ 167.45, 1 56.48, 155.81 131.32, 109.67, 104.47, 1 04.29, 64.65 , 14.57 〇 MS (TSP) ：n/z 263/261 (H*l) 〇 4 -海-5-乙氬甚-3-筠某夯1¾呑at田酷 — -34- -請先聞绦背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X297 公沒）
I 219357 A6 B6 經濟部中央棣準局印製 五、發明説明（55 ) 將無水甲酵（10牽升）中所含的4-溴-5-乙氧基-3-羥基安 息香酸（115毫克，0.44«萁耳）KM化氩氣«在0"C下飽和 ，然後將此反懕在室溫下隔夜播拌。溏縮乾嫌後將殘餘物 溶於籯仿中，Μ破酸氫納水溶液*水和鹽水清洗。有拥曆 Μ磓酸納乾燥濃縮*可得4-溴-5-乙氧基-3-羥碁安息番 酸甲_ (94«克}。 1 NMR(CDCU):S 7.35(d, J = 1.8_ 玆，1Η), 7. 14(d. J = 1.8赫茲，1H) , 5.85(br .1H) , 4. 17 (q, J = 7. 0赫茲· 2H)， 3.91 (s, 310 , 1 .49(t, J = 7.0赫茲， 3H) 〇 13C HMR(CDC13)：5 167.15, 156.52, 154.38, 130.84, 110.07, 106.03,105.47, 65.39 , 52.70, 14.70 ° MS(TSP)：b/z 277/275 (M*l) 〇 4-淹-S-7,氬某-3-理某-2-聃某夯M莕驗申曲 將含4-系-5-乙氧基-3-羥基苯甲酸甲_(89.7橐克， 0.326¾莫耳）的硝甲基一二氣甲烷港合物1:1(2.0奄升） 與90X的硝黢（15微升）在40 TC下搢拌10分鐘。加入冰塊， 分離有機層，K氯仿萃取水層。將鳌合的有機層K水清洗 湄縮。Μ發光圃柱層析法（二氧化矽，甲苯一醣酸10:1) 鈍化，可得4-澳-5-乙氣基-3-羥基-2-硝基安息香酸甲 _ (37毫克）° 1 HMR(CDC13):6 6.59(s, 1Η), 4.21(<i, J = 7,0 赫 ~~ -35- 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •線· —〜------------------ A6 B6 五、發明説明（34) 玆，2H} , 3.90(s, 310 , 1.47(t, J = 6.9赫茲，31〇。 13C HHR(CDC13)：5 167.12, 162.20. 154.36, 132.25, 126.89, 105.35, 103.26 66.63, 53.94, 14.61 ° MS(TSP)：i«/z 339/337 (H + HH4*) 〇 4-海-；^-^篇：某-3-班薹-2-聃某安患香姻 將4-溴-5-乙氧基-3-羥基-2-硝基安息香酸甲》(30.2 m 克，0.094奄莫耳〉 溶於乙酵（1 .2¾ 升）中 ，加 入 含氫 氧 化 鉀（62奄克}的 水 (0 .54« 升 >。 將此 反應混 合物 在 40¾ 下 攒 拌16小時。冷 卻 後 ，以鼸酸酸 化該 溶液* 使酸 m 值為 2 9 然後濃箱乾埔 0 將 殘餘物與水 研磨 ，過濾 ，並 K 水清 洗 » 乾埽後可得4- 溴 -5 -乙氧基-3- 羥基 -2-硝 基安 息 香酸 ( 24 .6奄克）。 XH NHR (CDs〇D)： δ 6 .82(s, 1H) ,4. 74 (br , 2H) * 4. 00U, 2H, J = 7 . 0赫兹， 2H) t 1 . 26(t, 3H, J = 7 . 0赫玆， 3H) 〇 a 3 C NHR(CD3〇D) δ 167 . 31, 159.73 ,150 . 96. 135.28, 128. 19, 106.87 ,106. 30 67 .42, 15.38 Ο MS(EI, 70轚子伏特 >:·/ζ(相對強度 >307/305(Μ' Γ請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •訂· •線. 經濟部中央標準局印装 0.99/1.00)。 4-灌-|^-3想甚-3-輝某那親華笨甲酸 將4-溴-5-乙氧基-3-羥基-2-硝基安息香酸（19· 8毫克 — -36- 甲 4(210X 297 公溲） 219357 A6 B6 五、發明説明（55 ) 0.065¾莫耳）和含含水氰化鋅S « (73«克）之乙酵（2¾升 )的混合物在7〇υ，氮氣Μ下加热5.5小時。冷卻後•加水 .(2.0¾升）*以乙》萃取前先加入碳醵氫納（5Χ的水溶液） ，使酸鍮值略鴒IM酸麯（值7-8)。有機層Μ»水淸洗，磺 酸納乾燥。蒸發溶劑可得4-澳-5-乙氣基-3-羥基鄰氨基苯 甲酸U.4亳克）。 aH HHR(CD30D)：5 6.93(s, lH). 4.80(br. 4H), 3.89U, J = 7.0赭兹，2H)， 1.30(t, J = 7.0赭茲，3H)。 13C NHR(CDa〇D)：3 171.73, 147.72, 145.07, 137.91, 109.46. 108.72, 107.25 67.05, 15.71 〇 MS(TSP>:通/z 278/276(M+l)° 例7 (方法D> S-薄-3-班某ffl g某茏甲供 在混合有酺酸（450¾升）的3-羥基鄹氨基苯甲酸[4] (5克 • 32.6« 耳）中逐滴加入含溴（10.4克· 65.2囊萁耳） 的醮酸（50毫升）。將此漿體在室灌下攪拌1小時然後蒸發 。將殘餘物溶於甲酵（6 0奄升）中，加水（300毫升）沈溅。 過濾乾煉後可得5-溴-3-羥基鄰氨*苯甲酸（7.38克），熔 點 210 。 XW HHR(DMS0-de)： 5 10.20(br, 1H), 8.5(br, 1H), 7.26 (d, J = 2.4赫玆，1H) . 6.84 (d, J = 2.2» 玆，1H), 3.4 (br. 2H)。 -57— f請先閱燴背面之注意事項再填寫本頁) •装· .打· •線， 甲 4 (210X297 公尨） 219357 A6 __ B6 五、發明説明（56) - 經濟部中央標準局印装 13C NHR (DHSO-de)： 5 168.92 , 146.27, 140.99, 123.14, 118.92, 111.02, 104.31° MS(EI, 70 霣子伏特 >:·/ζ (相對強度）2 33/231(Μ*, 0.14/0. 13) ° 4. S-二嫌-¾-筠某«氡某笼甲酴 將5-溴-3-羥基郯氨基苯甲酸（7. 38克，31.8¾莫耳）薄· 於甲酵（120毫升）中，加入Μ溴化氫飽和之二氯甲烷 (250毫升）*随後加人二氯甲烷（300«升）。在室溫下48小 時後蒸發此溶劑。殘餘物（8.92克）溶於酺酿（400奄升）中 ，在室溫下，20分鐘内逐滴加入含溴化氫（100¾升，48Χ 的水溶液〉。將溫度升至70t：，加入含溴（5.50克，34.4 奄莫耳）的醏酸（50¾升）。90t：下· 14小時後蒸發溶嬲和 *多的澳，可得20克的粗產物*溶於甲酵（4 5亳升）中，加 水（300奄升）沉濺。邊《乾嫌後可得4,5-二溴-3-羥基鄰® 基苯甲酸（8.45克）。熔點223*C (分解）。 XH MHR (DMS〇-de) ： θ 9.3(br, 1H), 5.3(br, 1H), 7.56(s, 1H)。 13C NMR (DHS0-de) ： 5 168.67. 143.18, 142.64, 125.91, 117.83, 110.24, 106.98。 MS (El, 70罨子伏特 > :b/z (相對強度）313/31 1 /309 (M' 0.51/1.0/0.51 〇 -二璁-3-筠甚艉覦某笼甲醵ggfe物 — -38- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) m 4 甲 4(210X297S沒) 219357 經濟部中央標準局印氧 A6 B6 五、發明説明（3*7 ) 將4,5-二澳-3-羥基鄰第*苯甲酸（7.00克· 22.5¾奠耳 )在甲酵（85«升）中加热•邊濾後加入鹽酸/乙_(約 10奄升）和乙》(120¾升）。《濾掉鼸酸，濃鏞濾液。加 入乙醚使沈澱出更多產物。全部沈澱物以乙醚清洗乾煉， 可得4,5-二溴-3-羥基邮氨基苯甲酸氫氯化物（5.38克）。 INMIUDMSO-den 7.56(s, 1H>, 6.0(br, 5H)。 iaC NMR (DHSO-de)： 5 168.89 , 143.53. 1 42.54, 125.86, 117.90, 110.31, 107.20° MS(EI. 70«子伏特 >:·/ζ(相對強度）313/311/309(»T, 0.51/1.0/0.50卜 例8 (方法F) 4-通-筠某-ϋ-甲某邮縝薙笼申》_联 將3-羥基-5-甲基邮氨基苯甲酸甲酯氫氣化物[5] (50毫 克· 0.23奄莫耳）溶於國酸（2.5奄升）中· Μ氬氣沖刷，逐 滴加入含溴（36奄克，0.23奄莫耳）的醣酸（2.5¾升）。室 溫下避光1小時後，加入含溴（18¾克，0.11毫荑耳）的_ 酸（1«升 >,在室溫下留置隔夜。在減壓下蒸發出醣酸和》 多的澳且水（2x5奄升）和甲酵（3x5毫升）會共同蒸發乾嫌 。以薄靥靥析法（二氧化矽）纯化*第一次用氦仿-甲酵-氨 (300:10:1)，第二次用氯仿一甲酵（1000 當成洗提液· 可得4-溴-3-羥基-5-甲基鄰氨基苯甲酸甲酯（9¾克>。 XH HMR (DMS0-de) ： δ 7.22(s, 1H), 6.25(br. 5H) 3.74(s, 3H), 2.17(s, 3H) 〇 — -39- (請先閲^面之注意事項再填寫本頁) .裝. •訂· •線· 甲4(210X 297公辞） 經濟部中央標準局印製 219357 A6 _B6 五、發明説明（58) MS(EI, 70S 子伏特）：m/z(相對強度）261/259(M' 0.85/0.86)。 4 -漳-:¾-班某- 某邮氰基苯甲醵 將4-溴-3-羥基-5-甲基鄰«基苯甲醴甲_ (14毫克， 0.05毫萁耳 >溶於乙酵（0.7毫升）中，以蠤氣沖刷。加入氬 氧化鉀水溶液（0.35毫升，〇.05奄莫耳）且將此反應保持在 40*0遘光，6小時。K2黄耳濃度的腰酸將醴嫌值酸化至· 2後*將水蒸發，殘餘物與冰水（〇.〗《升）研磨濃縮乾燏 0Κ製備之高效能液態層析法（L〖chrosorb-C, 甲酵一 0.05莫耳濃度酷酸胺（水溶液），40:60)，產生4-溴-3-羥 基-5-甲基鄰氨基苯甲酸（2毫克）。 XH NMR (DMS〇-de) ： δ 7.23(s, 1H). 3.35(br, 2H) 2. 13 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) 〇 MS(EI, 70電子伏特）：·/ζ(相對強度）2 47/245(M' 0.82/0.86)。 例9 (方法D> S-通掸某-H-甲某-»親某埜珥_ 將3-羥基-H-甲基-鄰氨基苯甲酸[6](138«克，0.83毫 莫耳）溶於醣酸（6毫升）中，Μ氬氣沖刷。加入溴（85撤升 ，1.65¾莫耳），將此反應留置隔夜。蒸發溶劑，_酸共 蒸發後，加人Μ酸（5奄升）。然後此反*混合物以氬氣沖 刷·加入溴（50微升，0.97¾莫耳〉、，將此反應在室溫下留 置2 4小時。與麵酸4次和與甲苯2次的共沸蒸發除去溴化 氣。將殘餘物溶於甲酵（1.5«升）中*過濾，加水（1.5奄 -40- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· •線. 甲4(210X 297公髮) 經濟部中央標準局印裂 219357 A 6 B6 五、發明説明（59 ) 升）沉澱出產物。澹縮濾液可得更多沉溅物，其總產量為 80奄克的5-溴-3-羥基-N-甲基-鄰氨基苯甲酸。 XH HMR (DMS〇-de) ： δ 10.16 (br. 1H) , 7.36 (d. J = 2.2赫玆，110,6.99({1,』=2,3赭茲 ,1H), 3.5(br, 2H), 2.93(s, 3H)。 13C MHR (DMSO-de) *· δ 168.90, 150.03, 139.86, 123.81, 121.46, 117.93, 109.05* 33.43。 MS(TSP) :·/ζ(相對強度）248/246(M' 1.0/0.98)。 4. 二薄-3-鞸甚-M-田某-邮親某茏宙醻 將5-澳-3-羥基-Ν-甲基-邮氨基苯甲酸（43¾克，0. 17毫 莫耳）與醋酸（3奄升）混合，以蠹氣沖刷。加入48X的溴化 氫水溶液（60 0微升，5.3奄莫耳）及溴（18微升* 0.3 5«莫 耳），將此反應避光，加熱至70 υ，14小時。加入更多的 溴（5微升，0.10奄莫耳）·將此反應混合物）1績加熱18小 時。蒸發混合物•殘餘物與《酸共蒸發，Μ真空乾燥。Μ 含1莫耳濃度鹽酸的乙_清洗含粗產物的溶液，蒸發水溶 液相，可純化產物，產生4,5-二溴-3-羥基-Η-甲基-鄰氨 基笨甲酸（16奄克）。 JH NMR(CD3〇D)：S 8.07(s, 1H), 4.97(br, 3H), 3. 15 (s, 3H)。 MS(TSP):b/z(相射強度）328/3 26/324(M' 0.53/1.0/0.48) ° 例li(方法E) (-請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •線. — -41- 219357 經濟部中央標準局印製 A6 B6 五、發明説明U〇 ) A S-二通-3-g某二甲某[某萑甲醵 將4,5-二溴-3-羥基鄰氨基笨甲》氫氛化物（100奄克· 0.29奄莫耳 >溶於含甲醛（115微升，37X的水溶液，1.44毫 莫耳）的硝基丙嗣（10毫升）中。加入HaCNBH(55 «克· 0.87奄莫耳 >，將此反應在室溫下留置0.5小時，播後加 入鹽酸（4莫耳濃度的甲酵）蒸發。將殘餘物與甲酵* _酸 ，甲酵共蒸發。粗產物Μ画柱層析法（二氧化矽，氮彷—· 甲酵一_酸100:40:1)纯化•產生4,5-二澳-3-羥基_ Ν,Η-二甲基-鄰氨基笨甲酸（80¾克）。 XW NHR (DMS0-de) ： « 8.83(br, 1H), 7.48(s. 1H), 2.92 (s . 6H) 〇 13C NMR (DMS〇-de) ： δ 172.58, 166.78, 156.62 , 135.77, 127.83, 123.58. 120.82, 41.09° MS(TSP):i«/z(相對強度）342/340/338(M' 0.51/1.0/0.53)。 參考資料：1.Todd W. P., Carpenter B.K.和 Schwarcz R.生物化學的製備，第19卷，第155-65頁 (1989) ° 2. Brown P.E.和DeVries T.美國化學會雑誌* 第 73卷，1811-3頁（1951)。 3. Cox M.C.L., Dianont E.M.和 Levy P.R. Recqeil 第 87卷，第 1174-8頁，（1968)。 4. 商業價值。 -42- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· ，訂· •線· 甲 4(210X297 公潘） 經濟部中兴標準扃印製 219357 A 6 B6 五、發明説明（41) " 5. Prudho>«e H., Dauphin G., Guyot J., Jerninet G.抗生素雜誌，第37卷，第 627-34頁（1984) ° 6. fteller 0.掰學播菜，第246卷，第15-9頁 (1908卜 藥理方法 材料 [羧-C]3-羥基郾氨基苯甲酸（6毫居里/«M耳）可由 E. Shaskan和L. Spitznagle博士處得到（摩乃油克大學 ，佛明頓，CT,美國）。[H]QUIN可由核子研究中心Hegev ，以色列）處得到。其他所有的化學物和試爾可由商人處 得到。 姐湔的脚備 由例行的測試，切除雄性Sprague-Dawley鼠（150-200克 )的頭部，迅速將其腦部在冰上切刺。將整價前腦或僩別 的中榧神經原部分在4倍體積（重最/體積）的蒸_水中接 受超音波'在4*0 ,50,000克，離心20分鏟，所得之浮起物 用來澜定。在此使用梅納等人（Mena et al., )(1980)提 出之分鏽次蜂窩姐雄的方法，依下列各部分收集；Ρα ( 核部分）* P2 (粗突觸小體部分〉，P3 (微小騸部分），可溶 物質（細胞《部分），》磷脂，突觸小體，和粒線體。所有 不溶的部分先Μ超音波测定。 规騙3-ΗΑ0的活性 由例行的測試，取20微升的组嫌萃取液（相等於5«克 — -43- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· 甲 4(210X297 公沒） 219357 經濟部中央標準局印裝 A6 B6 五、發明説明【斗2) 原始姐嫌的淨重）在3713下，不諭有或沒有抑制劑（10微 升）存在，在含有0.3奄莫耳濃度的确酸鐵，38毫莫耳濃 度的4-(2-羥乙基）釅哦-1-乙基磺酸（HEPES)/氫氧化納媛 衢液（酸鐮值為6)，和5微莫耳濃度的[14C] 3H AN A總艚 積為195微升的溶液中加溫30分鐘。空白值可由在一般狀 態下，已經在沸水浴中加熱5分鐘的姐嫌测得。加人50微 升，6X的過氛酸來终止加溫*將試管在冰上冷卻•且利用-貝克曼（back man>的微離心器離心2分鐘來除去沉溅物。 將220微升的浮起物置人杜威克斯（Dowex)50W(200- 400 篩孔）的陽離子交換園柱（0.5x2公分）中，Μ 1奄升的蒸 皤水清洗以收集[14(：]01111<產生。在洗提液中加入5.5毫 升的發光流艄且其放射線活性以液態發光光譜澜定。初步 的實驗表示90-9 5«的[14C]QUIN可由此過程收集，但是， 不反懕的[14C]3HANA仍留在圓柱内。 韉拥Ifl会物 本發明新之治療方法的投與可很便利地K 口脹*直腸， 或非經腸投與方式給予一劑量*如約卜3000«克/公斤 •比較好的是10到1000奄克/公斤*特別是25-250¾克/ 公斤，可K每天毎1-4小時投與的方式。劑量將視投與的 途徑而定，最好是由靜脈I»注一種含依據式I化合物的水 溶液。病症的嚴重程度，患者的年龄，及其他一般醫生會 考慮的因素，將會影響最遴合某特殊病人的僩別眼用方式 和劑量。 包含本發明化合物的槩理姐合物*可很便利地Μ錠劑* _ -44- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .打. -綠. 甲 4(210X297 公廣） 219357 A 6 B6 經濟部中央榡準局印裝 五、發明説明（4_5 ) 丸劑，膠囊蘭•糖漿謂•粉劑或顆粒劑口脹投與；滅菌之 非經腸的溶液劑或懸液_是用來非經腸投與；或如栓劑是 用來直腸投與。 要產生含依據本發明化合物，且K 口眼劑型投與的槩理 姐合物，則如乳耱，蔗糖*山梨酵*甘霣酵*澱粉，實例 如禺鈐譬澱粉，玉米澱粉或膠澱粉*繼維素衍生物•粘合 麵*實例如果膠或聚乙烯吡咯烷_，及潤滑劑•實例如硬-脂_錤 > 硬胞酸鈣，聚乙烯甘油，蠼，石蠼油•及其類似 物，然後®製成錠劑。如果需要加外衣的錠劑*如上述製 得之裸錠可加上如阿拉伯膠•果膠，滑石粉，二氧化钛， 及其類似物。錠劑也可加上人類已知技術之聚合物溶解於 能快速揮發的有機溶劑或混合的有櫬溶劑中所形成的外衣 。也可在這些外衣上加入染色劑，Μ便能快速地分辨含不 同之主成分或不同主成分含量的錠爾。 就軟膠囊的製備而言，主成分可輿如蔬菜油或聚乙烯甘 油混合。硬膠囊可包含主成分的顆粒與上述提到之綻劑的 «形劑·1ια乳糖，蔗糖，山梨酵*甘露酵，澱粉（實例如 馬鈐譬澱粉*玉米澱粉或膠澱粉）•钃維素衍生物，或果 膠。此藥之液β及半固《形式可充填入硬膠囊中。 直腸應用的黼量單位，可κ是溶液劑*或懸浮劑，或製 備成包含該主成分與中性胞肪油基刻混合的栓劑，或包含 該主成分與蔬栞油或石蟠油混合的直腸用膠囊。 口服液爾的製備可κ糖漿劑或懸液_的型式懕用，例如 含自重量的0.2Χ到約20Χ之在此所述的主成分，且Μ糖及 {請先閲讀背面之注意事巧再填寫本頁) 甲 4(210X297 公簷） 219357 A 6 B6 五、發明説明（44J 乙酵，水，甘油的混合物及丙烯甘油做平衡的溶液。此種 液劑的製備也可含有著色劑，芳番鬭，糖精和當成增稠劑 之羧甲基繼維素或其他人類已知技術之賦形劑。 利用注射來達到非經腸投與的溶液劑•可由含蕖理上可 接受之主成分的水溶性鹽類的水溶液製得，較佳的是約自 重量的0.55S至10X的濃度。逋些溶液也可包含安定劑和/ 或緩衝劑，且可便利地以各種不同劑最單位的安飯提供之· (謫先聞疼背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •線. 經濟部中央樣準局印裝 甲 4(210X 297 公犛) -4 6 一

Claims (1)

1. 公告本
種如下通式I的化合物或其醫藥上可接受之鹽類
X I 經濟部中央搮準局印製 其中 R1和R2可相同或相異，是氫或Ci-C X和Y可相同或相異，是選gCa-C 基、Ci-Ce烷硫基、氟“-U烷基 、ocf3 和 scf3° 2. 根據申請專利範圍第1項的化合物 直鐽或支鐽的Ci-Ce烷基。 3. 根據申請專利範圍第1項的化合物 鏈或支鍵的Ci-Ce烷基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物 素，其係選自碘、氟、氯和溴。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物 5-溴-4-氯-3-羥基鄰氨基笨甲酸， 4,5-二氯-3-羥基鄰氨基笨甲酸， 4-溴-5-乙氧基-3-羥基鄰氨基苯甲酸， 4.5 -二溴-3-羥基鄰氨基苯甲酸， 4 -溴-3-羥基'5 -甲基鄰氨基苯甲酸， 4.5 -二溴-3-羥基-H-甲基-鄰氨基苯甲酸，及 烷基；及 烷氧基、Ci-Ce烷 鹵素、羥基、腈基 其中R1和/或R2是 其中X和/或Y是直 其中X和/或Y是鹵 其係選自 .........................................;........装·.............................tr..............ί ...........#4L (請先《讀背面之注意事項再填寫本页) f 4(210X297 公廣) 二31::935 /.................. A7 B7 C7 D7 經濟部中央搮準局印¾ 六、申請專利範面 其路藥上可接受的班類。' 6. —種製備根摟申請專利範圍第1項之化合物的方法，其 係 A)若R1和R2是相同或相異，是氫或“-(：8烷基* Y係氮 、溴或碘，X係選自Ca-Ce烷氧基、Ci-Ce烷基、 Ci-Ce烷硫基、氟Ci-Ce烷基、鹵素、腈基、OCF3和 SCF3 ; 將式]I化合物鹵化
其中R1、R2和X如上述A)所定義，或 B)若R1和R2是氫，X和Y可相同或相異，係選自烷 氧基、Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷硫基、氟Ci-Ce烷基、鹵 素、羥基、腈基、OCF3和SCF3 ; 將式K化合物去保護 COOH
...................................................矣..............................ir.........〆................線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 肀 4(210X297 公廣） 2 219357 A7 B7 C7 D7 八、申請專利範面 其中R1、R2、X和Y如上述B)所定義，PG是保護基•或 C)若R1和R2是氳· X和Y可相同或相異*係堪自fk 氧基、Ca-Ce烷基、Ci-Ce烷硫基、氟“-Ce烷基、鹵 索、羥基、腩基、OCF3W SCF3 ; 將式IV化合物堪原
其中X和Y如上述C)所定義，或 D)若R1和R2可相同或相異，是氫或C^、-Ce烷基，X是氯 、'溴或碘，Y係選自烷氣基、Ci-Ce烷基、氟 Ci_Ce院基和商素； 將式V化合物鹵化 COOH R1
........................................ ...........K..............................#r.........................^ {請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印装 其中R1、R2和 Y如上述D)所定義，或 E)若R1是烷基，R2是氫或Ci-Ce烷基，X和Y係選自 f 4(210X297 公廣） 219357 A7 B7 C7 D7 COOR3 声1
六、申請專利範明 Ci-Ce烷氧基、Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷硫基、氟“-C, 烷基、鹵素、羥基、腩基、OCFdtl SCF3 ; 將式VI化合物烷化 COOH
其中X和Y如上述E)所定義，或 F)若R1和R2可相同或相異，是氩或匕-“烷基，X和Y 可相同或相異，係選gCi-Ce烷氧基、Ci-Ce烷基、 “-Ce烷硫基、氟Ci-Ce烷基、鹵素、羥基、腈基、 0CF3和 SCF3 ; 將式VE化合物去酯化 I 其中R1、R2、X和 Y如上述F)所定義，R3係選自Ci-Ce 烷基、苄基、1，1,1-三氯乙基和2-(三甲矽烷）乙氧甲基 (SEM)。 肀 4(210X297 公省) ...............................................St..............................ir··.............-...........緣 (請先閲讀背面之注意事項再填奪本页) 經濟部中央搮準局印SL 4. 21935 / A7 B7 C7 --；_El 六、申請專利範明 7* 一種可用於預防或治療神經退化症之轚^姐合物，其包 括根據申請専利範圍第1項之化合物作為活性成分和路 蕖上可接受之載劑。 8- 根據申請専利範圔第1項之化合物，其係用於》藥治療 0 9. 根據申請専利範画第8項之化合物，其係用作神經退化 症的預防或治療劑。 ίο.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製備用作 預防或治療神經退化症之藥物。 11. 一種通式]I的化合物
其中R1和R2可相同或相異，是氯或“-Ce烷基· X係選 自Ci-Ce焼氣基、Ci-Ce焼基、Ci-Ce院硫基、氟 Ca-Ce烷基、鹵素、腩基、0CF“nSCF3*但是式I化合 物中R1和R2是氫，且X是甲氧基、乙氧基、氯、溴或氟 者除外。 12. —種通式Μ的化合物 .........................................\..........装..............................打...............^ ...........線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局印製 f 4(210X297 公龙) 219357 A7 B7 C7 D7 六'申請專利範® COOH
I 烷基、Ci-Ce烷硫基、氟“-Ce烷基、鹵素、羥基、腈 基、OCF3和SCF3; PG是保護基，但是式II化合物中 PG是甲基，X是甲氧基•且Y是甲氧基；PG是甲基，且 X和Y是氯；PG是甲基，X是甲氧基*且Y是氯者除外。 13. —種通式IV的化合物
其中X和Y可相同或相異，係選gCi-Ce烷氧基、Ci-Ce 烷基、Ci-Ce烷硫基、氟Ci-Ce烷基、鹵素、羥基、腈 基 ' ocf3 和 scf3° 14. 一種通式V的化合物 ‘ .........................................;.........R..............................ir..............·ί ...........^ (請先聞讀背面之注意事項再填奪本頁) 經濟部中央搮準局印製 甲 4(210X297^) COOH
y 219357 B7 C7 D7 六、申請專利範面 其中R1和R2是相同或相異，是氫或“-Ce烷基，Y係選 自“-Ce烷氧基、Ci-Ce烷基、氟Ci-Ce烷基、鹵素、 腈基、OCFdaSCF3。 15. —種通式VI的化合物 COOH -
X 其中X和Y係選自Ci-Ce烷氧基、Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷 硫基、氟Ci-Ce烷基、鹵素、羥基、腈基、OCF3和 scf3 ° 16. —種通式VI的化合物
...............................................\ ..装..............................打.....................-:…緣 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 其中R1和R2可相同或相異，是氫或“-Ce烷基· X和Y 可相同或相異，係選SCi-Ce烷氧基、“-Ce烷基、 Ci-Ce烷硫基、氟L-Ce烷基、鹵素、羥基、腈基、 f 4(210X297 公廣） 1 21BS57 At B7 C7 D7 六、申請專利範® OCF3 WSCF3; R3係選自Ci-Ce烷基、苄基、1 , 1,卜 氯乙基和2-(三甲矽烷）乙氧甲基（SEM)。 .......................................................R..............................^...............~ ............Ml (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 T 4(210X297 公廣)
TW081106624A 1991-08-29 1992-08-21 TW219357B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75208891A 1991-08-29 1991-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW219357B true TW219357B (zh) 1994-01-21

Family

ID=25024824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW081106624A TW219357B (zh) 1991-08-29 1992-08-21

Country Status (16)

Country Link
EP (2) EP0530166A3 (zh)
JP (1) JPH06510058A (zh)
CN (1) CN1076439A (zh)
AU (1) AU2509992A (zh)
BG (1) BG98584A (zh)
CA (1) CA2115161A1 (zh)
CZ (1) CZ39794A3 (zh)
FI (1) FI940890A0 (zh)
HU (1) HUT66013A (zh)
IL (1) IL102907A0 (zh)
IS (1) IS3907A (zh)
NO (1) NO940633L (zh)
NZ (2) NZ244014A (zh)
SK (1) SK23494A3 (zh)
TW (1) TW219357B (zh)
WO (1) WO1993005012A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE547092T1 (de) 2004-08-16 2012-03-15 Procter & Gamble 2-(amino oder substituierte amino)-3,5,6- substituierte phenolverbindungen, haarfärbemittel und deren verwendung
EP1637122B1 (en) 2004-08-16 2012-02-29 The Procter & Gamble Company 2-(Amino or substituted Amino)-3-5-6-substituted Phenol compounds, dyeing compositions containing them, and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI940890A (fi) 1994-02-25
EP0530166A3 (en) 1993-05-26
CZ39794A3 (en) 1994-10-19
JPH06510058A (ja) 1994-11-10
NO940633D0 (no) 1994-02-24
EP0643686A1 (en) 1995-03-22
NZ244014A (en) 1996-02-27
BG98584A (bg) 1994-09-30
HU9400588D0 (en) 1994-05-30
FI940890A0 (fi) 1994-02-25
IL102907A0 (en) 1993-01-31
NO940633L (no) 1994-02-24
WO1993005012A1 (en) 1993-03-18
SK23494A3 (en) 1994-08-10
EP0530166A2 (en) 1993-03-03
AU2509992A (en) 1993-04-05
HUT66013A (en) 1994-08-29
CA2115161A1 (en) 1993-03-18
CN1076439A (zh) 1993-09-22
NZ270282A (en) 1996-02-27
IS3907A (is) 1993-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9018258B2 (en) Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxylic acids and the use thereof
ES2730013T3 (es) Inhibidores de betalactamasa
TW219927B (zh)
JP6403219B2 (ja) ベータ−ラクタマーゼ阻害剤
US8796335B2 (en) Branched 3-phenylpropionic acid derivatives and their use
EP0828513B1 (en) Combinations for the treatment of parkinsonism containing selective nmda antagonists
TWI357904B (en) Antagonists of the vanilloid receptor subtype 1 (v
TW200424171A (en) Indole derivatives useful for the treatment of diseases
EP3262026B1 (en) New trifluoromethylpropanamide derivatives
JPH0369898B2 (zh)
US11905276B2 (en) Bicyclic compound that acts as CRBN protein regulator
JPH05503533A (ja) 置換ベンジル要素を含むトリアゾールアンギオテンシン２拮抗物質
KR100250922B1 (ko) 교감신경 흥분 및 항빈뇨 활성을 갖는 에탄올아민 유도체
JPH07508534A (ja) ベンゼン縮合ヒドロキシ置換シクロアルキルおよびヘテロ環式化合物のスルホンアミド誘導体
JPS6145A (ja) Ｎ‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルベンジル）‐Ｎ‐メチル‐１‐ナフチルメチルアミンおよびそれを有効成分とする抗真菌剤
ES2308442T3 (es) Compuestos de pirazolamina para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
TW219357B (zh)
CN111386283A (zh) 肽抗菌复合物及其使用方法
JPS58501725A (ja) アリ−ルオキシプロパノ−ルアミン誘導体のエステル
JPH02306962A (ja) 新規ｎ―置換―１―デオキシノジリマイシン誘導体及びそれを含有する癌細胞転移抑制剤
JP4550353B2 (ja) 造血器型プロスタグランジンｄ２合成酵素阻害剤
EP0235452A2 (en) Organic compounds and their pharmaceutical use
JPS6026784B2 (ja) 新規カルボスチリル誘導体
US20200087267A1 (en) Compositions and methods for treating cancer
EP0686145B1 (en) New compounds