HUT66013A - 3-hydroxyanthranilic acid derivatives - Google Patents

3-hydroxyanthranilic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT66013A
HUT66013A HU9400588A HU9400588A HUT66013A HU T66013 A HUT66013 A HU T66013A HU 9400588 A HU9400588 A HU 9400588A HU 9400588 A HU9400588 A HU 9400588A HU T66013 A HUT66013 A HU T66013A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
compounds
alkoxy
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9400588A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400588D0 (en
Inventor
Robert Schwarcz
Susanna Karin Maria Bjoerk
Barry Carpenter
Kristina Birgitta Gotthammar
Curt-Eric Hagberg
Mats Torbjoern Linderberg
Goeran Bertil Stening
Thomas Hoegberg
Original Assignee
Astra Ab
Univ Maryland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab, Univ Maryland filed Critical Astra Ab
Publication of HU9400588D0 publication Critical patent/HU9400588D0/hu
Publication of HUT66013A publication Critical patent/HUT66013A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új 3-hidroxi-antranilsav- (3-HANA)-származékok és eljárás ezek előállítására.
A találmány szerinti új vegyületek az endrogén neurotoxin kinolinsav (QUIN) termeléséért felelős enzim, a 3-hidroxi-antranilát oxigenáz enzim (3-HAO) gátló hatásúak, így a találmány oltalmi körébetartoznak a találmány szerinti vegyúleteket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint ezek előállítási eljárása is.
A 3-HAO a triptofán katabolikus pályájában ható enzim, amely a 3-hidroxi-antranilsavnak kinolinsavvá való átalakulásáért felelős. A QUIN-t és bioszintetikus enzimjét, a 3-HAO-t rágcsáló és humán agyszövetben egyaránt azonosították. A QUIN egy erőteljes exitoxin, amely az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptoron keresztül hat és napjainkban nagy figyelmet kelt vélt szerepe, a neurodegeneratív betegségek, így a Huntington kór, agyvérzés/agyi iszkémia, hipoxia, Alzheimer kór és az AIDS demencia komplex létrejöttében pathogénként játszott szerep. A 3-HAO hatás inhibitorai nyilvánvaló terápiás érdekességnek azoknak a betegségeknek esetében, amelyek a kinolinsav túltermelődésével hozhatók összefüggésbe .
Az irodalomban ismertek 4-halogénezett szubsztrát analógok, mint 3-HAO aktivitás inhibitorok. 1980-ban Parii CJ, Krieter P. és Schmedt B. szerint (Metabolism of 6-chloro-triptophan to 4-cloro-3-hidroxyanthanic acid: A potent inhibitor of 3-hydroxyanthranilic acid oxidase Arch. Biochem and Biophys 203, 161-166, 1980) a 4-klór-3-hidroxi-antranilsav, mint a 6-klór-triptofán metabolitja, patkány és tengerimalac patkányban és májban vizsgálva erős 3-HAO inhibitor hatást mutat. Később Heyes MP., Hutto B.
1*
- 3 és Markey SP igazolták (4-Chloro-3-hydroxianthranilate inhibits brain 3-hydroxianthranilate oxidaze Neurochem Int. 13, 405-408, 1988), hogy a 4-klór-3-hidroxi-antranilsav szintén 3-HAO inhibitor hatást mutat patkány agyban. 1989-ben Todd WP., Carpenter BK. és Schwarcz R. kumutatták (Preparation of 4-halo~3-hidroxianthranilates and demonstration of their inhibition of 3-hidroxianthranilate oxygenase activity in rat and humán brain tissue, Prep. Biochen 19, 155-165, 1989), hogy a 4-fluor-, 4-klór- és
4-bróm-3-hidroxi-antranilsav igen hasonló 3-HAO blokkoló hatással rendelkezik patkány és humán agyban egyaránt.
A találmány tárgya közelebbről új (I) általános képletű vegyületek - ahol
R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport;
X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
A találmány oltalmi körébe tartozó új vegyületek 3-HAO enzim inhibitor hatásúak, ΙΟ50 értékeik jobbak, mint az irodalomban ismert hasonló hatású vegyületeké.
A találmány tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy
A) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, X jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2 és X jelentése a fentiekben az A) pontban megadott - halogénezzük, vagy
B) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom, X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, valamilyen (III) általános képletű vegyületről, ahol Rx, R , X és Y jelentése az előzőekben a B) pontban megadott, PG jelentése védőcsoport, eltávolítjuk a védőcsoportot, vagy
C) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol Rx és R2 jelentése hidrogénatom, X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy hidrogénatom, valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol X és Y jelentése az előzőekben a C) pontban megadott, redukálunk, vagy
D) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, Y jelentése alkoxi-, alkil-, fluor-alkilcsoport vagy halogénatom, valamilyen (V) általános képletű vegyületet - ahol Rx, R2 és Y jelentése az előzőekben a D) pontban megadott - halogénezzük, vagy
E) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol Rx jelentése alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, X és Y jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, valamilyen (VI) általános képletű vegyületet - ahol X és Y jelentése az előzőekben az E) pontban megadott - alkilezünk, vagy
F) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R4 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, valamely (VII) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, X és Y jelentése az előzőekben az F) pontnál megadott, R2 jelentése alkil-, benzil-, 1,1,1-triklór-etil- vagy 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil- (SEM) csoport - dezészterezünk.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületeket valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozó mellett hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint az ezen készítményeknek a neurodegeneratív betegségek kezelésében való alkalmazása is.
A találmány oltalmi körébe tartoznak végül az (I) általános képletű vegyületek előállításában alkalmazott intermedier vegyületek is, nevezetesen:
(II) általános képletű vegyületek, ahol R4 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, X jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, az R4 és R2 helyén hidrogénatomot,
X helyén OMe, Oet csoportot, klór-, bróm- vagy fluoratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek kivételével;
(III) általános képletű vegyületek, ahol X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hodroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, PG jelentése védőcsoport, az olyan (III) általános képletű vegyületek kivételével, ahol PG jelentése metilcsoport, X jelentése OMe csoport, Y jelentése OMe csoport; PG jelentése metilcsoport és Y jelentése klóratom; és PG jelentése metilcsoport, X jelentése OMe csoport és Y jelentése klóratom, (IV) általános képletű vegyületek, ahol X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, (V) általános képletű vegyületek, ahol RX és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, Y jelentése alkoxi-, alkil-, fluor-alkil-csoport vagy halogénatom, (VI) általános képletű vegyületek, ahol X és Y jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, és (VII) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil- alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, R3 jelentése alkil-, benzil-, 1,1-triklór-etil- vagy SEM csoport.
A fenti általános képletekben az alkil kifejezés egyenesvagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent, amely előnyösen 1-6 szénatomos. Ilyenek például a metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, i-butil-, szek-butil-, t-butil- és egyenes- és elágazó láncú pentil- és hexilcsoport.
Az alkoxi kifejezés rövidszénláncú, előnyösen 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, igy például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, i-propoxi-, η-butoxi-, i-butoxi-, szek-butoxi-, t-butoxi csoport, valamint egyenes- és elágazó láncú pentoxi- és hexoxicsoport.
A halogén kifejezés jód-, fluor-, klór- és brómatomot j elent.
Az (I) általános képletű vegyületek közül legelőnyösebbek a következők:
5-bróm-4-klór-3-hidroxi-antranilsav, <4,5-dibróm-3-hidroxi-antranilsav,>
4-bróm-5-etoxi- 3-hidroxi-antranilsav,
4.5- dibróm-3-hidroxi-antranilsav,
4-bróm-3-hidroxi-5-metil-antranilsav,
4.5- dibróm-3-hidroxi-N-metil-antranilsav, és ezek gyógyászatilag alkalmazható sói.
A fentiek közül még előnyösebbek: 5-bróm-4-klór-3-hidroxi-antranilsav, 4,5-diklór-3-hidroxi-antranilsav, 4,5-dibróm-3 -hidroxi-antranilsav, 4-bróm-3-hidroxi-5-metil-antranilsav.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek olyan neurodegeneratív jelenségek megelőzésében és kezelésében alkalmazhatók, mint amilyen az agyvérzés, agyi iszkémia, hypoxia, epilepszia; alkalmazhatók neurodegeneratív betegségek, így Alzheimer kór, többszörös infarktusos demencia, Huntington kór és az AIDS demencia komplex kezelésében is.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük részletesen.
Az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy haló8 génatom, az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő:
A eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, X jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, a (II) általános képletű vegyületek - ahol R1, R2 és X jelentése az előzőekben az A eljárásban megadott - halogénezésével állíthatjuk elő. A halogénezést például elemi halogén ecetsavas vagy más megfelelő oldószeres oldatával, 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre; Y = Br jelentése esetén a reakciót végrehajthatjuk piridinium-hidrobromid-perbromiddal ecetsavban vagy Br2 és higany-trifluor-metánszulfonát segítségével trifluor-ecetsavban. A jódozást J-Cl vagy J2 és ezüst-trifluor-metánszulfonát segítségével hajthatjuk végre.
B eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rx es R*6 jelentése hidrogénatom, X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil·-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, valamilyen (III) általános képletű vegyületből - ahol X és Y jelentése a fentiekben a B eljárásnál megadott, PG jelentése védőcsoportként például alkil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil- (SEM), metoxi-metil (MOM), 2-(metoxi-etoxi-metil- (MÉM), benzil (Bn) csoport - a védőcsoport eltávolításával állíthatuk elő. A védőcsoport eltávolítását Bronsted savval (48% HBr, 55% HJ) vagy Lewis savval (BBr3) vagy
alkil-SNa vagy aril-SNa segítségével hajtjuk végre. Ezt követően a pH beállításával megkapjuk a szabad antranilsav-származékot.
A PG=SEM jelentése esetén a védőcsoport eltávolítását tetrabutil-ammónium-fluorid (TBAF) vagy CSF segítségével, megfelelő oldószerben, így N,N-dimetil-propilén-karbamidban (DMPU) vagy N,N-dimetil-formamidban (DMF) hajtjuk végre, emelt hőmérsékleten. A benzilcsoportot hidrogenolízissel, például hidrogéngáz és csontszenes palládium katalizátor segítségével távolíthatjuk el.
C eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom, X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fiuor-alk.il-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol X és Y jelentése az előzőekben a C eljárásban megadott - redukálunk. A redukciót csontszenes palládium vagy platina vagy Raney nikkel katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel, atmoszférikus és emelt nyomás közti nyomáson, megfelelő oldószerben, így etanolban vagy etil-acetátban hajtjuk, végre. A redukciót SUCI2 vagy ΝΗ2ΝΗ2·Η2Ο segítségével, megfelelő oldószerben, így etanolban is végrehajthatjuk.
D eljárás íz?
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rx es R jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, Y jelentése alkoxi-, alkil-, fluor-alkilcsoport vagy halogénatom, valamilyen (V) álta10 lános képletű vegyület - ahol rL R2, Y jelentése az előzőekben a D eljárásnál megadott - halogénezésével állíthatjuk elő. A halogénezést például brómgázzal és hidrogén-bromiddal ecetsavban, vagy klórgázzal és hidrogén-kloriddal ecetsavban, emelt hőmérsékleten hajtjuk végre. Az (V) általános képletű vegyületet brómgázzal vagy jódgázzal és higany-trifluor-metánszulfonáttal ecetsavban is végrehajthatjuk szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten.
E eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1 jelentése alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és X, Y jelentése alkoxi-, alkil-, amlkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, valamely (VI) általános képletű vegyületet - ahol X és Y jelentése a fentiekben az E eljárásnál megadott - alkilezünk. A reakciót reduktív alkilezéssel hajthatjuk végre, valamilyen, az R1 és R2 csoportoknak megfelelő aldehid és egy redukáló szer, így NaCNBH3 és HC1 segítségével, valamilyen megfelelő oldószerben, így vízben vagy metanolban. A mono- és di-N-alkilezett származékokat például kromatográfiával különíthetjük el.
F eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rx és Rz jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkiltio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, valamilyen (VII) általános képletű vegyület - ahol • « « · · · · ·· · • · · · t ♦ ·· *·· ·· ···«
- 11 R1, R2, X és Y jelentése az előzőekben az F eljárásnál megadott, R2 jelentése alkil-, benzil-, 1,1,1-triklór-etil- vagy SEM csoport - dezészterezésével állíthatjuk elő. A (VII) általános képletű vegyület dezészterezését valamilyen bázissal, így kálium-hidroxiddal, megfelelő oldószerben, így metilalkoholban, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten hajthatjuk végre. A dezészterezést végrehajthatjuk Bronstead savval, így 48%-os hidrogén-bromiddal emelt hőmérsékleten, vagy alkil-SNa, illetőleg aril-SNa segítségével is. Olyan esetben, ahol R2 jelentése benzilcsoport, a karbonsavat hidrogenolízissel kaphatjuk meg, amelyet például csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezéssel hajthatunk végre. Az 1,1,1-triklór-etilésztert például cink/ecetsavval hasíthatjuk, a SEM-észtert pedig TBAF segítségével, DMPU-ban.
Az intermedierek előállítását az alábbi eljárások szemléltetik .
II: a eljárás:
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom, valamilyen (VIII) általános képletű vegyület - ahol X jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom - C eljárás szerinti redukálásával állíthatjuk elő.
II: b eljárás:
A (II) általános képletű vegyületeket valamilyen (IX) általános képletű vegyületből - ahol R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport; PG = alkil-, SEM, MÉM, MOM, Bn csoport; X jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom • » • · ♦ · · · · · • · · · · · ·· ··· «· ♦···
- 12 a B eljárás szerint állíthatjuk elő.
III: a eljárás:
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol PG = Me, valamilyen (X) általános képletű vegyületből - ahol X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, fluor-alkil-, hidroxil (DME vagy OBn formában védett), OCF3 csoport vagy hidrogénatom - állíthatjuk elő, például oly módon, hogy a (X) vegyületet klorál-hidráttal és NH2OH*HCl-dal és koncentrált sósavval reagálhatjuk, emelt hőmérsékleten, vízben, adott esetben nátrium-szulfát jelenlétében, majd kénsavval kezeljük emelt hőmérsékleten, végül pedig nátrium-hidroxiddal és hidrogén-peroxiddal (H2O2) kezeljük emelt hőmérséketen. Az eljárás végén a pH-t úgy állítjuk be, hogy megkapjuk a szabad antranilsav-származékot.
III: b eljárás:
A (III) általános képletű vegyületeket valamilyen (XI) általános képletű vegyületből - ahol DMG = COtBu, CO2tBu csoport, PG = alkilcsoport, SEM, MÉM, MOM csoport; X és Y jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-fluor-alkil-, hidroxil- (OPG formában védett), OCF3 csoport vagy klór-, fluoratom - állíthatjuk elő oly módon, hogy azt alkil-lítiummal reagálhatjuk valamilyen megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban (TMF), alacsony hőmérsékleten. Az aril-lítium-származékot ezután széndioxiddal reagálhatjuk, megsavanyítjuk és a DMG csoportot vizes sósavval, emelt hőmérsékleten eltávolítjuk.
III: c eljárás:
A (III) általános képletű vegyületeket valamilyen (XII) általános képletű vegyületből - ahol PG = Me, SEM, MOM, MÉM; X és Y jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil« · 4 · « · ·· • · · 4 ·· • · · 4 4 4 44444
- 13 (OPG formában védett), OCF3 csoport vagy klór-, fluoratom állíthatjuk elő oly módon, hogy például alkil-lítiummal reagáltatjuk alacsony hőmérsékleten, valamilyen megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban. Az aril-lítium származékot ezután vagy trimetil-szilil-metil-aziddal (TMSCH2N3) vagy valamilyen aziddal, így tozil-aziddal reagáltatjuk, majd a megfelelő aminná redukáljuk. Az oxazolidin vegyületet vizes sósavval hidrolizálhatjuk, és a pH beállítása után megkapjuk az antranilsav-származékot.
III: d eljárás:
A (III) általános képletű vegyületeket valamilyen (XIII) általános képletű vegyületből - ahol PG = alkil-, SEM, MÉM, MOM csoport; X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitrilé, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom - állíthatjuk elő például salétromsavval szobahőmérséklet és 1000°C közötti hőmérsékleten végzett kezeléssel, majd a nitrocsoportot a C eljárásban ismertetettek szerint redukáljuk.
IV: a eljárás:
A (IV) általános képletű vegyületeket valamilyen (XIV) általános képletű vegyületből - ahol X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom; R^ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport - állíthatjuk elő például a III. d eljárás szerinti nitrálással. Olyan esetben, amikor R3 jelentése alkilcsoport, a karbonsavvá való hidrolízist valamilyen bázissal, így kálium-hidroxiddal, vagy koncentrált sósavval, illetőleg hidrogéna-bromiddal hajthatjuk végre, emelt hőmérsékleten.
IV: b eljárás:
A (IV) általános képletű vegyületeket valamilyen (XV) általános képletű vegyületből - ahol X jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, hiroxil- (OPG formában védett), OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom; Y jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio- fluor-alkil-, hidroxil- (OPG formában védett), OCF3, SCF3 csoport;
Z jelentése halogénatom, NHCOR vagy OCOR csoport - ahol R = alkilcsoport - például valamilyen bázissal, így kálium-hidroxiddal történő reagáltatással állíthatjuk elő. A reakciót vízben vagy poláros aprotikus oldószerben, így dimetil-szulfoxidban (DMSO) vagy dimetil-formamidban (DMF) hajtjuk végre szobahőmérséklet és visszafolyató hűtő alatti forralás hőmérséklete között. Védőcsoport jelenléte esetén a védőcsoportot a B eljárásban ismertetettek szerint távolíthatjuk el.
V: a eljárás:
Az (V) általános képletű vegyületeket valamilyen (XVII) általános képletű vegyületből - ahol R3 jelentése alkilcsoport;
Y jelentése alkoxi-, alkil-, vagy fluor-alkilcsoport - állíthatjuk elő például úgy, hogy azt először tozil-kloriddal (TsCl) és egy bázissal, így trietil-aminnal (EtgN) kezeljük valamilyen oldószerben, így kloroformban vagy tetrahidrofuránban, emelt hőmérsékleten; majd a kapott fenol-tozilátot detozilezzük, például NaC-LQHg-cal kezelve tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten. Ezt követően kromatográfiás tisztítás és az észter elhidrolizálása után a pH beállításával megkapjuk a szabad antra nilsav-származékot.
VII: a eljárás:
Az olyan (VII) általános képletű vegyületeket, ahol R4, R2, X és Y jelentése az (I) vegyületnél az A eljárásban megadott és R3 jelentése az F eljárásban megadott, valamilyen (XVIII) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, például az A eljárásban ismertetett halogénezéssel.
VII: b eljárás:
Az olyan (VII) általános képletű vegyületeket, ahol R4 és R2 jelentése hidrogénatom; X és Y jelentése az (I) képletnél a B eljárásban megadott és RJ jelentése az F eljárásban megadott - valamilyen (XX) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, például a C lejárás szerinti redukcióval.
VII: d eljárás:
Az olyan (VII) általános képletű vegyületeket, ahol R4, R2, X és Y jelentése az (I) képletnél a D eljárásban megadott; R3 jelentése az F eljárásban megadott, valamilyen (XXI) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő például a D eljárás szerinti halogénezéssel.
VII: e eljárás:
Az olyan (VII) általános képletű vegyületeket, ahol R1, R2, X és Y jelentése az (I) képletnél az E eljárásban megadott; R3 jelentése az F eljárásban megadott, valamilyen (XXII) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, például az E eljárás szerint végzett alkilezéssel.
Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlá toznánk .
·· ο «· ·· ·*·«·«««
1. példa (A módszer)
5-Bróm-4-klór-3-hidroxi-antranilsav mg (0.27 mmol) 4-klór-3-hidroxi-antranilsavat (1) 2.0 ml ecetsavban feloldunk. 0.02 ml (0.54 mmol) 47%-os vizes hidrogénbromid oldatot adunk hozzá, ilyen módon az aminosav kicsapódik. Ezt követően 86 mg (0.54 mmol) 3 ml ecetsavban oldott brómgáz hozzáadásával a hidrogén-bromid csaknem teljesen feloldódik, majd újra kicsapódik. A reakcióelegyet 2 napig keverjük szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában. Az ecetsavat toluollal elpárologtatjuk és a nyers terméket 40%-os etil-alkoholból újra kristályosítjuk. A csapadékot metanolban feloldva csontszénnel· kezeljük, majd az oldószert elpárologtatva 37 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 227-228°C (bomlás).
XH NMR-(CD3OD): δ 7.72 (s, 1H), 5.0 (br, 4H) 13C NMR-(CD3OD): δ 170.27, 143.51, 143.10, 127.16, 125.41,
111.04, 106.73
MS (TSP): m/z (rel. int.) 270/268/266 (M+, 0.28/1.0/0.80).
2. példa (A módszer)
2-Metoxi-3-trifluor-metil-anilin hidroklorid
1.00 g (5.7 mmol) 2-trifluor-metil-anizolt [2] 90 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldatot -75°C-ra hűtjük és 5.0 ml (1.3 molos pentános oldat, 6.5 mmol) terc-butil-lítiumot adunk hozzá cseppenként 5 perc alatt. A reakciótelegyet -75°C-on tartjuk 1 óra hosszat, majd a hőmérsékletet -20°C-ra fölmelegítjük 2 óra alatt, végül a reakcióelegyet 0°C-ra felmelegítve tartjuk 1 óra hosszat. Ezután az oldatot -5°C-ra hűtjűk és 0.94 ml (6.5 mmol) trimetil-metil-azido-szilánt (TMSCH2N3) adunk hozzá csep17 penként. Az elegyet ezután 4 óra hosszat tartjuk szobahőmérsékleten és 1.2 ml vizet adunk hozzá, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml dietil-éter és 10 ml víz között megosztjuk, a vizes fázist pedig 10 ml dietil-éterrel extraháljuk és az egyesített éteres fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az anilin sósav hozzáadására só formájában oldat). Ilyen módon 598 mg XH NMR-(CD3OD): δ 7.80 (d, 7.51 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.0 13C NMR-(CD3OD): δ 153.10, 127.27, 127.06 (q, J=31Hz),
MS(EI,70eV): m/z (rel. int.) kicsapódik (3 molos dietil-éteres cím szerinti terméket kapunk.
J=7.9Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.1Hz, 1H), (br, 1H), 4.03 (s, 3H)
130.30, 129.50, 128.20 (q, J=5H),
125.04 (q, J=273Hz), 64.37
191 (M+, 0.76)
2-Metoxi-3-trifluor-metil-pivaloil anilid
264 mg (1.4 mmol) 2-metoxi-3-trifluor-metil-anilin hidrokloridot 9.0 ml diklór-metánban feloldunk és 5.0 ml 1 molos nátrium-hidroxid oldatot és 255 μΐ (2.7 mmol) pivaloil-kloridot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 60 ml diklór-metánnal és 15 ml vízzel hígítjuk, a szerves fázist 20 ml 1 molos nátrium-hidroxid oldattal és 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nyers terméket szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, eluensként kloroform:metanol 45:1 arányú elegyét al kalmazva. Ilyen módon 295 ml cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH NMR(CDC13): δ 8.51 (d, J=8.1Hz,
J=8.1, 1H), 7.18 (t, J=8.0Hz, 1H), 13C NMR-(CDCI3): δ 177.42, 147.68,
1H), 7.96 (br, 1H), 7.8 (d,
3.83 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)
133.69, 125.33, 124.23 (q, J=31Hz), 123.94 (q, J=272Hz), 121.84 (q, J=5Hz), 62.51, 40.27, 27.75
MS(EI,70eV): m/z (rel. int.) 275-(M+, 0.12)
3-Metoxi-4-trifluor-metil-pivaloil-amido-antranilsav
385 mg (1,4 mmol) 2-metoxi-3-trifluor-metil-pivaloil anilidet 50 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk és -75°C-ra hűtjük. Ezt követően 2,7 ml tere-butil-lítiumot adunk hozzá cseppenként (1,3 molos pentános oldat, 3,5 mmol) -75°C-tól -73°C-ig terjedő hőmérsékleten. A beadás befejezése után a hőmérsékletet -50°C-ra emeljük 0,5 óra időtartamra, majd -20°C-ra emeljük 2,5 óra időtartamra. Ezt követően az oldatot lehűtjük és dietil-éter/száraz jég keverékébe öntjük (10 g 80 ml-ben). A reakcióelegyet hagyjuk felmelegadni szobahőmérsékletre, majd 2 ml vizet adunk hozzá és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 90 ml dietiléter és 10 ml víz között megosztjuk. Az éteres fázist vízzel extraháljuk és az egyesített szerves/vizes fázisokat dietil-éterrel mossuk, majd pH 3 értékre savanyítjuk 2 molos sósav hozzáadásával, ilyen módon kicsapva a terméket. A maradékot koncentráljuk, a termék legnagyobb része kicsapódik, majd vákuumos szárítás után összesen 182 mg 3-metoxi-4-trifluor-metil-pivaloil-amido-antranilsavat kapunk, melynek olvadáspontja 166.5-167.5°C.
1H NMR(CD3OD): δ 7.86 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4Hz, 1H),
4.92 (br, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 13C NMR(CD3OD): δ 180.88, 169.01, 156.73, 135.78, 134.40, 129.13 (q, J=31Hz), 127.34, 125.89 (q, J=5Hz), 125.05 (q, J=273Hz, 62.78, 40.49, 27.90 MS(TSP): m/z (rel. int.) 320 (M+, 0.27) < k
- 19 3-Metoxi-4-trifluor-metil-antranilsav
190 mg 3-metoxi-4-trifluor-metil-pivaloil-amido-antranilsavat 80 ml 6 molos sósavval összekeverünk és 100°C-ra melegítünk 8 óra hosszat, majd hagyjuk lehűlni egy éjszakán át szobahőmérsékletre. Toluollal végzett azeotrópos Lepárlással és vákuumos szárítással 159 mg szabad bázis és 3-metoxi-4-trifluor-metil-antranilsav sósavas só keverékét kapjuk.
4H NMR(CD3OD) : δ 7.83 (d, J=9.0Hz, 1H) , 6.92 (d, J=8.5, 1H) , 5.0 (br, 3H), 3.89 (s, 3H) 13C NMR(CD3OD): δ 160.03, 140.30, 131.07, 119.38 (q, J=31Hz), 119.19, 115.25 (q, J=273Hz), 112.37, 109.07 (q, J=5Hz), 53.14 MS(EI,70eV): m/z (rel. int.) 235 (M+,0.98
3-Hidroxi-4-trifluor-metil-antranilsav mg (0,18 mmol) 3-metoxi-4-trifluor-metil-antranilsavat frissen desztillált 48%-os hidrogén-bromiddal (5 ml) keverjük össze és 100°C-ra melegítjük 14 óra hosszat. Ezt követően a vizet és a hidrogén-bromidot elpárologtatjuk és a nyers terméket 3 ml forró vízben feloldjuk, csontszénnel kezeljük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolban feloldjuk és diizopropil-éter hozzáadásával 18 mg cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 200-202°C bomlással.
4H NMR(DMSO-dg): δ 7.42 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.33 (br, 4H)
MS(El,70eV): m/z (rel. int.) 221 (M+,0.77)
5-Bróm-3-hidroxi-4-trifluor-metil-antranilsav mg (0,30 mmol) 3-metoxi-4~trifluor-metil-antranilsavat frissen desztillált 48%-os hidrogén-bromiddal (10 ml) demetile20 zünk 100°C-on 15 óra hosszat. Bepárlás és vákuumos szárítás után a sót 4 ml ecetsavval keverjük és cseppenként 96 ml (0,60 mmol) ml ecetsavban oldott brómot adunk hozzá. A reakcióelegyet fénytől védve szobahőmérsékleten tartjuk argon atmoszférában napon át, majd ezt követően 40°C-on tartjuk 33 órán át. Bepárlás után a nyers terméket etanol:víz 1,5:1 arányú elegyéből átkristályosítva 58 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 199-200°C (bomlás) XH MMR(CD30D): δ 7.80 (s, 1H), 5.0 (br, 4H) 13C NMR(CD30D): δ 170.35, 146.26, 146.07, 130.24, 125.44 (q, J=276Hz), 121.04 (q, J=29Hz), 113.73, 102.52
MS(EI, 70eV): m/z (rel. int.) 301/299 (M+, 0.84/0.83)
3. példa (A módszer)
4,5-Diklór-3-hidroxi-antranilsav
150 mg (0.80 mmol) 4-klór-3-hidroxi-antranilsavat 12 ml ecetsavban feloldunk és argonnal elárasztjuk. Ezt követően 336 μΐ (12 mól, 4,8 mmol) sósavat adunk hozzá, majd cseppenként ecetsavban oldott klórt adunk hozzá (1,78 ml, 70 mg/ml, 1,76 mmol). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten argon atmoszférában tartjuk fénytől védve 20 óra hosszat. A kicsapódott terméket kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. A nyers terméket etil-alkohol: víz 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva 14 mg cím szerinti terméket kapunk.
XH NMR(CD3OD): δ 7.57 (s, 1H), 4.98 (br, 4H) 13C NMR(CD3OD). δ 170.70, 143.58, 143.36, 124.00, 118.68, 110.63,
109.46
MS(TSP): m/z (rel. int.) 224/222 (M+0.53/1.0)
4. példa (A módszer)
5-Bróm-3-hidroxi-4-metil-antranilsav
251 mg (1,5 mmol) 3-hidroxi-4-metil-antranilsavhoz [3] 20 ml ecetsavban 719 mg (4,5 mmol) brómot adunk és a reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A terméket kiszűrjük és lehűtött ecetsavval mossuk, ilyen módon 349 mg cím szerinti terméket kapunk.
1H NMR(DMSO-dg): δ 9.50 (br, 4H), 7.54 (s, 1H), 2.26 (s, 3H) 13C NMR(DMSO-dg): δ 168.06, 145.61, 134.84, 130.02, 125.45, 114.55, 17.59
MS(EI, 70eV): m/z (rel. int.) 247/245 (M+, 0.77/0.78)
5. példa (A módszer)
2-(Etil-tio)-6-nitrofenol
3,13 g (36.8 mmol) nátrium-nitrátot (NaNOg) és 0,145 g (0,33 mmol) lantán-nitrátot [La(NO3)3*6H2O] 26 ml vízben és 26 ml koncentrált sósavban feloldunk. Ehhez az oldathoz 5,16 g (33,5 mmol) 105 ml dietil-éterben feloldott 2-(etil-tio)-fenolt adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd kloroformmal extraháljuk és vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás és bepárlás után a kapott 6,45 g nyers terméket szilikagéles gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva. Ilyen módon 2,23 g terméket kapunk. Etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva egy analitikailag tiszta mintát kapunk, melynek olvadáspontj a 55,5~57°C.
·· ··· *· ···· 1H NMR(CDClo) : δ 8.54 (dd, J-,=8.5Hz, Jo=1.7Hz, 1H) , 7.55 (dd,
Jx=7.6Hz, J2=1.5Hz, 1H), 6.96 (dd, (q, J=7.3Hz,2H), 1.34 (t, J=7.3Hz, 13C NMR: δ 153.53, 136.80, 134.13, 14.51,
MS(EI, 70eV): m/z (rel. int.) 199
J1=8.6Hz, J2=7.6Hz, 1H), 2.98
3H)
129.19, 122.75, 120.42, 26.86, (M+, 0.9)
2-(Etil-tio)-6-nitro-anizol
0,7 g (3,5 mmol) 2-(etil-tio)-6-nitro-fenolt 9 ml dimetil-formamidban feloldunk. Ezt követően 0,43 ml (6,9 mmol) metil-jodidot és 0,94 g (6.8 mmol) kálium-karbonátot adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Bepárlás után etil-acetátot adunk a maradékhoz és a sókat kiszűrjük. Újra bepároljuk, ilyen módon 0,98 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagéles gyors kromatográfiával tisztítunk. Hexán/ etil-acetátos eluálás után 0,45 g terméket kapunk.
1H NMR(CDC13): δ 7.53 (dd, J=8.0Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.0Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.0Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 2.93 (q, J=7.4, 2H), 1.32 (t, J=7.4Hz, 3H) 13C NMR(CDC13): δ 150.87, 144.98, 136.04, 132.27, 124.90, 122.03,
62.35, 26.55, 14.32
MS(EI, 70eV): m/z (rel. int.) 213 (M+, 1.0)
3-(Etil-tio)-2-metoxi-anilin
0,59 g (2,77 mmol) 2-(etil-tio)-6-nitro-anizol és 6,2 g (27 mmol) ón-klorid [SnCl2'2H2O] 50 ml etanolban készült keverékét 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, nitrogén atmoszférában. Lehűtés után vizet adunk hozzá és a pH-t enyhén bá zisosra (pH 7-8) állítjuk be nátrium-hidrogénkarbonát oldat (5%-os vizes oldat) hozzáadásával, mielőtt etil-acetáttal extrahálnánk. Magnézium-szulfát felett való szárítás és bepárlás után 0,48 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagéles gyors kromatográfiával tisztítunk. Hexán/etil-acetátos eluálással 0,38 g terméket kapunk.
1H NMR(CDC13) : δ 6.88 (m, 1H), 6. 63 (dd, J=7. 9Hz, 1H), 6.56 (dd,
J=7.9Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.92 (q, J=7.3Hz, 2H) , , 1.33 (t,
J=7.3Hz, 3H)
13C NMR(CDC13) : δ 145.11, 140.74, 131.24, 125 .52, 118.13, 114.07,
59.44, 26.56, 14.79
MS(EI, 70eV): m/z (rel. int.) 183 (M+, 1.0)
N-(3-Etil -tio-2-metoxi-fenil )-pivaloil amid
0,25 g (1,36 mmol) 3-(etil-tio)-2-metoxi-anilint 10 ml diklór-metánban feloldunk. Ezután 0,28 ml (2,38 mmol) pivaloil-kloridot és 0,33 ml (2,36 mmol) trietil-amint adunk hozzá és az elegyet visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában 20 óra hosszat forraljuk. Bepárlással 0,61 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagéles gyors-kromatográfiával tisztítunk. Eluensként hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva 0,3 g terméket kapunk. 1H NMR(CDC13): δ 8.18 (dd, J1=8.1Hz, J2=1.5Hz, 1H>' 8·08 (br' 1H), 7.03 (dd, J=8.0Hz, 1H), 6.94 (dd, J1=8.0Hz, J2=1.5Hz, 1H),
3.83 (s, 3H), 2.90 (q, j=7.5Hz, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (t, J=7.5Hz, 3H) 13NMR(CDC13): δ 177.04, 147.07, 132.73, 130.26, 125.61, 123.92, 118.31, 60.55, 40.52, 28.13, 26.85, 14.76 MS(EI, 70eV): m/z (rel. int.) 267 (M+, 1.0)
Ν-(3-Etil-tio-6-metoxi-karbonil-2-metoxi-fenil)-N-metoxi-karbonil-pivaloil amid ml (1,5 molos pentános oldat, 4,48 mmol) terc-butil-lítiumot adunk 0,352 g (1,32 mmol) N-(3-etil-tio-2-metoxi-fenil)-pivaloil amid 6 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához, nitrogén atmoszférában -78°C-on, majd a reakcióelegyet hagyjuk lassan -20°C-ra felmelegedni keverés közben. 4,5 óra elteltével 0,51 ml (6,6 mmol) klór-hangyasav-metilésztert adunk hozzá, majd a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. 20 óra elteltével vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk az elegyet. A szerves fázis bepárlásával 0,51 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagéles gyors kromatográfiával tisztítunk. Hexán/etil-acetátos eluálással 40 mg terméket kapunk.
XH NMR(CDClj): δ 7.77 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4, 1H), 3.82
(S, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.97 (q, J=7.4Hz, 2H) , 1.42
(s, 9H), 1.32-1.41 (m, 3H)
13C NMR(CDC13): δ 183.66, 165.64, 155.23, 153 .09, 139. 98, 135.09,
127.78, 125.01, 124.92, 60.88, 54. 38, 52.72, 43.98, 28 .32, 25.63,
14.16
MS(EI, 70eV): m/z (rel. Int.) 383 (M+,0.42)
4-(Etil-tio)-3-hidroxi-antranilsav
0,077 g (0,20 mmol) N-(3~etil-tio-6-metoxi-karbonil-2-metoxi-fenil)-N-metoxi-karbonil-pivaloilsav amidot 48%-os vizes hidrogén-bromidban feloldunk és visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk. Bepárlással 0,06 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagéles gyors kromatográfiával tisztítunk. Toluoletil-acetát eleggyel való eluálás után 9 mg terméket kapunk.
ΧΗ NMR(CD3OD): δ 7.17 (d, J=8.4Hz, 1Η), 6.40 (d, J=8.4Hz, 1H),
2.63 (q, J=7.4Hz, 2H), 1.03 (t, J=7.3Hz, 3H)
MS(TSP): m/z (rel. int.) 214 (M+l, 1.0)
5-Brőm-4-(etil-tio)-3-hidroxi-antraniisav
0,007 g (0,03 mmol) 4-(etil-tio)-3-hidroxi-antranilsavat 0,3 ml ecetsavban feloldunk. Ezt követően 0,0025 ml (1,5 mmol) brómot adunk hozzá és a reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk 5 óra hosszat. Az oldószer és a bróm feleslegének elpárologtatósa után 10 mg terméket kapunk.
MS(EI, 70eV): m/z (rel. int.) 291/293 (M+, 0.65/0.68)
6. példa (C módszer)
4-Bróm-3,5-dietoxi-benzoesav etilészter
4,68 g (20 mmol) 4-bróm-3,5-dihidroxi-benzoesavat, 8,28 g (60 mmol) kálium-karbonátot és 7,84 ml (60 mmol) dietil-szulfátot 50 ml száraz acetonban nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 20 percig keverünk, majd 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A sókat szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterben feloldjuk, majd vízzel, vizes 5%-os nátrium-hidroxid oldattal, újra vízzel, majd koncentrált ammónium-hidroxiddal, vízzel, hígított sósavval, újra vízzel mossuk és végül nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az éter eltávolítása után 2,63 g cím szerinti vegyületet kapunk.
XH NMR(CDCI3): δ 7.22 (s, 2H), 4.39 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.18 (q, J=7.0Hz, 4H), 1.50 (t, J=7.0Hz, 6H), 1.41 (t, J=7.1Hz, 3H) 13C NMR(CDC13): δ 166.75, 157.02, 130.78, 107.91, 106.81, 65.42, 61.60, 14.74, 14.41
4-Bróm-5-etoxi-3-hidroxi-benzoésav
1,015 g (3,2 mmol) 4-bróm-3,5-dietoxi-benzoesav etilésztert ml dimetil-formamidban 4,53 g (51,2 mmol) nátrium-etán-tiolát 25 ml dimetil-formamidban készült keverékéhez adjuk nitrogén atmoszférában. Az elegyet 100°C-on 8 óra hosszat keverjük.
Lehűtés után vízhez adjuk, 1 molos sósavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk, majd újra extraháljuk vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, végül 1 molos sósavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Szilikagéles gyors oszlopkromatográfiával való tisztítás után (toluol:ecetsav 5:1 arányú elegye mint eluens) 115 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
1H NMR(DMSO-dg): δ 7.13 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.8Hz, 1H), 4.08 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.4 (br, 2H), 1.30 (t, J=7.0Hz, 3H) 13C NMR(DMSO-d6): δ 167.45, 156.48, 155.81, 131.32, 109.67, 104.47, 104.29, 64.65, 14.57 MS(TSP): m/z 261 (M+)
4-Bróm-5-etoxi-3-hidroxi-benzoesav metilészter
115 mg (0,44 mmol) 4-bróm-5-etoxi-3~hidroxi-benzoesavat 10 ml száraz metanolban hidrogén-klorid gázzal telítünk 0°C~on és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Szárazra párlás után a maradékot kloroformban feloldjuk és vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, így 94 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
1H NMR(CDC13): δ 7.35 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.8Hz, 1H),
5.85 (br, 1H), 4.17 (q, J=7.0Hz, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 1.49 (t, J=7.OHz, 3H) 13C NMR(CDC13): δ 167.15, 156.52, 154.38, 130.84, 110.07, 106.03, 105.47, 65.39, 52.70, 14.70 MS(TSP): m/z 277/275 (M+l)
4-Brőm-5-etoxi-3-hidroxi-2-nitro-benzoesav metilészter
89,7 mg (0,32 mmol) 4-bróm-5-etoxi-3-hidroxi-benzoesav metilészter 2,0 ml 1:1 arányú nitrometán-diklórmetán keverékben készült oldatát 15 μΐ 90%-os salétromsavval keverjük 40°C-on 10 percen keresztül. Ezt követően jeget adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk és koncentráljuk. Szilikagéles gyors kromatográfiával való tisztítás után (eluens toluol:etil-acetát 10:1 arányú elegye) 37 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
4Η NMR(CDC13): δ 6.59 (s, 1H), 4.21 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.90 (s,
3H), 1.47 (t, J =6.9 Hz, 3H) 13C NMR(CDC13): 167.12, 162.20, 154.36, 132.25, 126.89, 105.35,
103.26, 66.63, 53.94, 14.61 MS(TSP): m/z 339/337 (M+NH4 +)
4-Bróm-5-etoxi-3-hidroxi-2-nitro-benzoésav
30,2 mg (0,094 mmol) 4-bróm-5-etoxi-3-hidroxi-2-nitro-benzoesav metilésztert 1,2 ml etanolban feloldunk és 62 mg kálium-hidroxidot adunk hozzá 0,54 ml vízben. A reakcióelegyet 40°c-on 16 óra hosszat keverjük. Lehűtés után az oldatot sósavval pH 2 értékre savanyítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízzel trituláljuk, szűrjük, vízzel mossuk és szárítás után 24,6 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
XH NMR(CD3OD): δ 6.82 (s, 1H), 4.74 (br, 2H), 4.00 (q, 2H, J=7.0Hz, 2H), 1.26 (t, 3H, J=7.0Hz, 3H) 13C NMR(CD3OD): δ 1.67.31, 159.73, 150.96, 135.28, 128.19, 106.87, 106.30, 67.42, 15.38
MS(EI, 70eV): m/z (rel. int.) 307/305 (M+, 0.99/1.00)
4- Bróm-5-etoxi-3-hidroxi-antranilsav
19.8 mg (0,065 mmol) 4-bróm-5-etoxi-3-hidroxi-2-nitro-benzoésav és 73 mg ón-klorid [SnC^’I^O] 2 ml etanolban készült keverékét nitrogén atmoszférában 70°C-ra melegítjük 5,5 óra hosszat. Lehűtés után 2,0 ml vizet adunk hozzá és a pH-t enyhén bázisosra (pH 7-8) állítjuk be 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat hozzáadásával, mielőtt etil-acetáttal extrahálnánk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer bepárlása után 8,4 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
1H NMR(CD3OD): δ 6.93 (s, 1H), 4.80 (br, 4H), 3.89 (q, J=7.0Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.0Hz, 3H) 13C NMR(CD3OD): δ 171.73, 147.72, 145.07, 137.91, 109.46, 108,72, 107.25, 67.05, 15.71
MS(TSP): m/z 278/276 (M+l)
1. példa (D módszer)
5- Bróm-3-hidroxi-antranilsav
450 ml ecetsavval kevert 5 g (32,6 mmol) 3-hidroxi-antranil··
- 29 savhoz [4] 10,4 g (65,2 mmol) 50 ml ecetsavban kevert brómot adunk cseppenként. A szuszpenziót 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot 60 ml metanolban feloldjuk és 300 ml vízzel kicsapjuk. Szűrés és szárítás után 7,38 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 210°C.
XH NMR(DMSO-dg): δ 10.20 (br, 1H), 8.5 (br, 1H), 7.26 (d, J=2.4Hz, 1H) , 6.84 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 3.4 (br, 2H) 13C NMR(CMSO-dg): δ 168.92, 146.27, 140.99, 123.14, 118.92,
111.02, 104.31
MS(EI, 70ev): m/7 (rel. int.) 233/231 (M+, 0.14/0.13)
4,5-Dibróm-3-hidroxi-antranilsav
7,38 g (31,8 mmol) 5-bróm-3-hidroxi-antranilsavat 120 ml metanolban feloldunk és 250 ml hidrogén-bromiddal telített diklór-metánt adunk hozzá, majd 300 ml diklór-metánt adunk még a reakcióelegyhez. 48 óra hosszat tartjuk az elegyet szobahőmérsékleten, ezután az oldószert elpárologtatjuk. A kapott 8,92 g maradékot 400 ml ecetsavban feloldjuk. Ezt követően szobahőmérsékleten 100 ml 48%-os vizes hidrogénbromidot és 5,50 g (34,4 mmol) 50 ml ecetsavban oldott brómot adunk hozzá cseppenként, 20 perc alatt. A hőmérsékletet 70°C-ra emeljük és még további 5,5 g (34,4 mmol) 50 ml ecetsavban oldott brómot adunk hozzá. A reakcióelegyet 14 óra hosszat 90°C-on tartjuk, ezután az oldószert és a bróm feleslegét elpárologtatva 20 g nyers terméket kapunk, amelyet 45 ml metanolban feloldunk és 300 ml víz hozzáadásával kicsapjuk a terméket. Szűrés és szárítás után 8,45 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 223°C.
»*♦ · «· · · · · • 4 · · 4 · • · 4 4·· *« ··· ·· ···♦
-30XH MMR(DMSO-d6): δ 9.3 (Br, 1Η), 5.3 (Br, 1H), 7.56 (s, 1H) 13C NMR(DMSO-dg): δ 168.67, 143.18, 142.64, 125.91, 117.83, 110.24, 106.98
MS(EI,70eV): m/z (rel. int.) 313/311/309 (M+, 0.51/1.0/0.51)
4,5-Dibrőm-3-hidroxi-antranilsav hidroklorid
7,00 g (22,5 mmol) 4,5-dibróm-3-hidroxi-antranilsavat 85 ml metanolban megmelegítünk, szűrünk és 10 ml sósavas dietil-étert és 120 ml dietil-étert adunk hozzá. Ezt követően a hidrogén-kloridot kiszűrjük és a szűrletet koncentráljuk. A termék kicsapása céljából étert adunk hozzá. A teljes mennyiséget éterrel mossuk és szárítjuk, ilyen módon 5,38 g cím szerinti vegyületet kapunk, ifi NMR (DMSO-dg) : δ 7.56 (s, 1H) , 6.0 (br, 5H) 13C NMR(DMSO-d6): δ 168.89, 143.53, 142.54, 125.86, 117.90, 110.31, 107.20
MS(EI, 70eV): m/z 313/311-309/(M+, 0.51/1.0/0.50)
8. példa (F módszer)
4-Brőm-3-hidroxi-5-metil-antranilsav metilészter mg (0,23 mmol) 3-hidroxi-5-metil-antranilsav metilésztert
2,5 ml ecetsavban feloldunk, argongázzal átáramolhatjuk és 36 mg (0,23 mmol) 2,5 ml ecetsavban oldott brómot adunk hozzá cseppenként. 3 óra hosszat tartjuk az elegyet szobahőmérsékleten fénytől elzárva, majd még 18 mg (0,11 mól) 1 ml ecetsavban oldott brómot adunk hozzá és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 éjszakán át. Az ecetsavat és a brómfelesleget csökkentett nyomáson bepároljuk és 2 x 5 ml vízzel, valamint 3 x 5 ml metanollal bepároljuk. Preparatív vékonyrétegkromatográfiával (szilikagél) tisztítva, eluensként először kloroform-metanol-ammónia 300:10:1 arányú elegyét, majd másodszor kloroform-metanol 1000:1 arányú elegyét használva 9 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
1H NMR(DMSO-dg): δ 7.22 (s, 1H), 6.25 (br, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
MS(EI, 70eV): m/z, (rel. int.) 261/259(M+, 0.85/0.86)
4- Bróm-3-hidroxi-5-metil-antranilsav mg (0,05 mmol) 4-bróm-3-hidroxi-5-metil-antranilsav metilésztert 0,7 ml etanolban feloldunk és argon gázzal elárasztjuk. Ezután 0,35 ml (0,05 mmol) vizes kálium-hidroxid oldatot adunk hozzá és a reakcióelegyet 6 óra hosszat 40°C-on tartjuk fénytől elzárva. Ezután 2 molos sósavval pH 2 értékre savanyítjuk az elegyet, a vizet elpárologtatjuk és a maradékot 0,1 ml jeges vízzel trituráljuk és szárazra pároljuk. Preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítva [Lichrosorb-C-]_g, MeOH-0.05M N^OAcCaq), 40:60] 2 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
XH NMR(DMSO-dg) : δ 7.23 (s, 1H) , 3.35 (br, 2H) , 2.13 (s, 2H) , 2.05 (S, 3H)
MS(EI, 70eV): m/z (rel. int.) 247/245 (M+, 0.82/0.86)
9. példa (D módszer)
5- Bróm-3-hidroxi-N-metil-antranilsav
138 mg (0,83 mmol) 3-hidroxi-N-metil-antranilsavat [6] 6 ml ecetsavban feloldunk és argon gázzal elárasztunk. Ezt követően 85 μΐ (1,65 mmol) brómot adunk hozzá és a reakcióelegyet hagyjuk 1 éjszakán át állni. Az oldószer elpárologtatósa és ecetsavval «« · · *·· • · 9 · ·· ·« · · 4· való bepárlás után 5 ml ecetsavat adunk, hozzá. Ezután a reakcióelegyet argon gázzal elárasztjuk és 50 μΐ (0,97 mmol) brómot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat hagyjuk állni. A hidrogén-bromidot azeotróposan eltávolítjuk. oly módon, hogy négyszer ecetsavval és kétszer toluollal bepároljuk a reakcióelegyet. A maradékot 1,5 ml metanolban feloldjuk, szűrjük és 1,5 ml vizet adunk hozzá a termék kicsapása végett. A szűrletet bepároljuk és ilyen módon 80 mg összes cím szerinti terméket kapunk.
XH NMR(DMSO-dg): δ 10.16 (br, 1H), 7.36 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J-2.3HZ, 1H), 3.5 (br, 2H), 2.93 (s, 3H), 13C NMR(DMSO-d6): δ 168.90, 150.03, 139.86, 123.81, 121.46, 117.93, 109.05, 33.43
MS(TSP): m/ζ (rel. int.) 248/246 (M+1, 1.0/0.98)
4,5-Dibróm-3-hidroxi-N-metil-antranilsav mg (0,17 mmol) 5-bróm-3-hidroxi-N-metil-antranilsavat ml ecetsavval összekeverünk és argon gázzal elárasztunk. Ezután 600 μΐ (5,3 mmol) vizes 48%-os hidrogén-bromid oldatot és 18 μΐ (0,35 mmol) brómot adunk hozzá és a reakcióelegyet 70°C-ra melegítjük 14 óra hosszat fénytől elzárva. Ezt követően még 5 μΐ (0,10 mmol) brómot adunk, hozzá és a reakcióelegyet még további 18 óra hosszat melegítjük. Ezután az elegyet bepároljuk és a maradékot ecetsavval együtt bepároljuk, és vákuumban szárítjuk.
A terméket oly módon tisztítjuk., hogy a nyers termék. 1 molos sósavas oldatát éterrel mossuk, majd a vizes fázist bepároljuk. Ilyen módon 16 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
• · · ♦ · ·» • · · · · · » • 4 · · · « « 4 · · · ·· ··· · ♦ ···« XH NMR(CD3OD): δ 8.07 (s, 1Η) , 4.97 (br, 3H), 3.15 (s, 3H)
MS(TSP): m/z (rel. int.) 328/326/324 (M+1, 0.53/1.0/0.48)
10. példa (E módszer)
4,5 -Dibróm-3-hidroxi-N,N-dimetil-antranilsav
100 mg (0,29 mmol) 4,5-dibróm-3- hdiroxi-antranilsav hidrokloridot 10 ml acetonitrilben feloldunk, amely 115 μΐ (37%-os vizes oldat) 1,44 mmol formaldehidet tartalmaz. Ezután 55 mg (0,87 mmol) nátrium-ciano-bórhidridet (NaCNBH3) adunk hozzá és a reakcióelegyet 0,5 óra hosszat shobahőmérsékleten tartjuk, majd 4 molos metanolos sósavat adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot metil-alkohollal és ecetsavas metil-alkohollal együtt bepároljuk. A nyers terméket szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként toluol-metanol-ecetsav 100:40:1 arányú elegyét alkalmazva. Ilyen módon 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
XH NMR(DMSO-dg): δ 8.83 (br, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.92 (s, 6H) 13C NMR(DMSO-d6): δ 172.58, 166.78, 156.62, 135.77, 127.83, 123.58, 120.82, 41.09
MS(TSP): m/z (rel. int.) 342/340/338 (M+, 0.51/1.0/0.53)
Referenciák: 1.
Todd W.P., Carpenter B.K.
and Schwarcz R.
Preparative Bio. Chem. 19, 155-65 (1989)
2. Brown P.E. and DeVries T. J. Am. Chem. Soc.
73, 1811-3 (1951)
3. Cox M.C.L., Diamont E.M. and Levy P.R.
Recqeil 87, 1174-8 (1968)
4. Commercial available
5. Prudhomme M., Dauphin G., Guyot J.,
Jerminet G. J. IAntibiotics 37, 627-34 (1984)
6. Keller 0. Archív dér Pharmazie 246, 15-9 (1908)
A találmány szerinti vegyületek hatását az alábbi farmakológiái vizsgálatokkal igazoltuk.
A vizsgálatokban használt anyagok: [karboxi--^C]-3-hidroxi-antranilsav (6 mCi/mmol), származási helye Drs. E. Shaskan és L. Spitznagle (University oí Connecticut, Farmington, CT, U.S.A.). [3H]QUIN, származási helye: Nuclear Research Center (Negev, Israel). Minden egyéb anyag kereskedelmi forgalomban hozzáférhető vegyület.
Szövetkészítmények:
A rutinvizsgálatokhoz a 150-200 g-os hím Sprague-Dawley patkányokat dekapitáltuk és agyukat azonnal jégbe tettük. A teljes előagyakat vagy a különálló CNS régiókat négyszeres térfogat (súly/térfogat) desztillált vízben ultrahanggal elkevertük, 50000 g-vel 20 percig 4°C-on centrifugáltuk és a kapott felülúszót használtuk a vizsgálathoz. A szubcelluláris frakcionáláshoz Mena és társai módszerét (1980) használtuk és a következő frakciókat gyűjtöttük össze: Ρχ (mag frakció), P2 (nyers szunoptoszomális frakció), P3 (mikroszomális frakció) oldható (citoszol frakció), myelin, szinaptoszomák és mitochandriumok. Minden oldhatatlan frakciót ultrahanggal elkevertünk a vizsgálat előtt.
A 3HA0 aktivitás mérése:
A rutin vizsgálatokhoz 20 μΐ szövet extraktumot (amely 5 mg eredeti szövet nyers súlynak felel meg) inkubáltunk 37°C-on 30 percig adott esetben inhibitor (10 μΐ-ben) jelenlétében, egy olyan oldatban, amely 0.3 mM Fe (SO4)2-t, 38 mM 4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-etánszulfonsav (HEPES)/NaOH puffért (pH = 6.0) és 5 μΜ ([14C]3HANA)-t tartalmazó 195 μΐ össztérfogatban. Vak értékeket kaptunk azonos körülmények között mérve, de olyan szövetek felhasználásával, amelyeket 5 percig forró vizes fürdőn melegítettünk. Az inkubálást 50 μΐ 6%-os perklórsav (HC1O4) hozzáadásával fejeztük be, a kémcsöveket jéggel lehűtöttük és a csapadékot egy Beckman mikrocentrifugában végzett 2 perces centrifugálással távolítottuk el. A felülúszó 220 μΐ-jét egy Dowex 500 W (200-400 szemcsefinomság) kationcserélő oszlopra (0.5 x 2 cm) vittük fel, amelyet 1 ml desztillált vízzel mostunk át, a keletkezett [14C]QUIN összegyűjtése céljából. Az eluátumhoz 5.5 ml szcintillációs folyadékot adtunk és folyadék szcintillációs spektrometriával meghatároztuk a radioaktivitását. Előzetes kísérletek szerint a [14C]QUIN 90-95%-a volt összegűjthető ezzel a módszerrel, íg az elreagálatlan [^4C]3HANA az oszlopon maradt.
A találmány szerinti vegyületekbol a gyógyszeriparban szokásos módon gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő. A készítmények orális, rektális vagy parenterális úton adhatók be, az alkalmazott dózisszint például kürölbelül 1-3000 mg/kg, előnyösen körülbelül 10-1000 mg/kg, még előnyösebben körülbelül 25-250 mg/kg, amely naponta 1-4 órás tartományon belül adható be. A dózis függ a beadás módjától; különösen előnyös beadási mód az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó vizes oldat intravénás infúzió formájában való beadása. A betegség komolysága, a páciens kora és egyéb faktorok függvényében a dózis változhat, ennek meghatározása az orvos szakember feladata.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények orális beadás céljára tabletták, pirulák, kapszulák, szirupok, porok vagy granulátumok lehetnek; parenterális beadás céljára steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók; rektális beadás céljára pedig kúpok alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények orális beadás céljára készült tabletta egységdózis esetén a hatóanyag mellett például laktózt, szacharózt, szorbitot, mannitot, keményítőket, így kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt vagy amilopektint, cellulóz-származékokat; kötőanyagot, így zselatint vagy polivinil-pirrolidont; lubrikánst, így megnézium-stearátot, kalcium-stearátot, polietilénglikolt, viaszokat, paraffint, stb. tartalmazhatnak. Ha bevont tablettát készítünk, a fenti módon készült tabletta magot például gumiarabikummal, zselatinnal, talkummal, titán-dioxiddal, stb. vonhatjuk be. A bevont tabletta bevonható ismert módon valamilyen polimerrel is, amelyet illékony szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek keverékében oldottunk fel. A bevonathoz színezékek is adhatók, a jobb megkülönböztethetőség elérése céljából.
Lágy zselatinkapszulák előállítása esetén a hatóanyagot például növényi olajjal vagy polietilénglikollal keverhetjük. A kemény zselatinkapszulák a fenti módon előállított tabletta granulátumát tartalmazhatják. A kemény zselatinkapszulákba a folyékony vagy félfolyékony gyógyszerkészítmény is betölthető.
A rektális alkalmazás céljára szolgáló dózisegységek lehetnek oldatok vagy szuszpenziók, vagy lehetnek kúpok, amelyeket a hatóanyag és neutrális zsírsav hordozóanyag összekeverésével állíthatunk elő. Készíthetők rektális zselatinkapszulák is, ahol a • 4 « ·· • · · hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffinolajjal keverjük össze.
Orális beadás céljára szolgáló folyékony készítmények szirupok vagy szuszpenziók lehetnek, amelyek például a hatóanyag 0.2 - körülbelül 20 tömeg%-os oldatai, ahol a hordozóanyag cukor és etanol, víz, glicerin és propilén-glikol keveréke. Ezek a folyékony készítmények adott esetben tartalmazhatnak színező-, ízesítőszereket, sűrítőként karboximetilcellulózt, stb.
Parenterális beadás céljára szolgáló injekciós oldatok esetén a hatóanyag valamilyen vízoldható sójának vizes oldata a gyógyszerkészítmény, ahol a hatóanyag előnyösen körülbelül 0.5 körülbelül 10 tömeg%-ban van jelen. Ezek az oldatok szintén tartalmazhatnak stabilizálószereket és/vagy puffereket és különböző dózisegységű ampullákba tölthetők.

Claims (21)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek - ahol
    Rx és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport; és
    X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 és/vagy R2 jelentése alkilcsoportként egyenes vagy elágazó láncú rövidszénláncú alkilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol az alkilcsoport
    1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X és/vagy Y jelentése alkilcsoportként egyenes vagy elágazó láncú rövidszénláncú alkilcsoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol az alkilcsoport
    1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X és/vagy Y jelentése alkoxicsoportként rövidszénláncú alkoxicsoport.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol az alkoxicsoport
    1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X és/vagy Y jelentése halogénatomként jód, fluor, klór- vagy brómatom.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak:
    5-bróm-4-klór-3-hidroxi-antranilsav, ·· 4*· • ··«««* · ♦· 4 · ·· • *»44«
    Η· ♦·»·*«
    4.5- diklór-3-hidroxi-antranilsav,
    4-bróm-5-etoxi-3 -hidroxi-antranilsav,
    4.5- dibróm-3-hidroxi-antranilsav,
    4-bróm-3-hidroxi-5-metil-antranilsav,
    4.5- dibróm-3-hidroxi-N-metil-antranilsav, és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  10. 10. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására
    A) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, X jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2 és X jelentése a fentiekben az A) pontban megadott - halogénézünk, vagy
    B) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R es R jelentése hidrogénatom, X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, valamilyen (III) általános képletű vegyületről, ahol R1, R2, X és Y jelentése az előzőekben a B) pontban megadott, PG jelentése védőcsoport, eltávolítjuk, a védőcsoportot, vagy
    C) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol RÍ és R2 jelentése hidrogénatom, X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy hidrogénatom, valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol X és Y jelentése ·· t · ·· • · *· az előzőekben a C) pontban megadott, redukálunk, vagy
    D) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, Y jelentése alkoxi-, alkil-, fluor-alkilcsoport vagy halogénatom, valamilyen (V) általános képletű vegyületet - ahol R^, R2 és Y jelentése az előzőekben a D) pontban megadott - halogénezünk, vagy
    E) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R·*· jelentése alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, X és Y jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil·-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, valamilyen (VI) általános képletű vegyületet - ahol X és Y jelentése az előzőekben az E) pontban megadott - alkilezünk, vagy
    F) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol r! és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil·-, alkil-tio, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, valamely (VII) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, X és Y jelentése az előzőekben az F) pontnál megadott, R3 jelentése alkil-, benzil-, 1,1,1-triklór-etil- vagy 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil- (SEM) csoport - dezészterezünk.
  11. 11. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyag mellett.
    • · · »·99 • · ·· 9 * »<» ·· Φ · · · • · · · · 9
    ΦΦ ··· ·«····
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek. alkalmazása a gyógyászatban.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása a neurodegeneratív rendellenességek megelőzésében vagy kezelésében.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása a neurodegeneratív rendellenességek megelőzésében vagy kezelésében alkalmazható gyógyászati készítmények előállításában.
  15. 15. Eljárás a neurodegeneratív rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti vegyületek valamelyikét adjuk be szükséges mennyiségben .
  16. 16. (II) általános képletű vegyület - ahol R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport; X jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, az R1 és R2 helyén hidrogénatomot, X helyén OMe, OEt csoportot, klór-, bróm- vagy fluoratomot tartalmazó vegyületek kivételével.
  17. 17. (III) általános képletű vegyületek - ahol X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom; PG jelentése védőcsoport, a PG helyén Me csoportot, X helyén OMe csoportot, Y helyén OMe csoportot tartalmazó vegyületek; a PG helyén Me csoportot, X és Y helyén klóratomot tartalmazó vegyületek; valamint a PG helyén Me csoportot, X helyén OMe csoportot, Y helyén klóratomot tartalmazó vegyületek kivételével.
  18. 18. (IV) általános képletű vegyületek - ahol X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluoralkil-, hidroxil-, nitril-, OCH3, SCF3 csoport vagy halogénatom.
    • · · ·
  19. 19. (V) általános képletű vegyületek - ahol Rx és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, Y jelentése alkoxi-, alkil-, fluor-alkil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom.
  20. 20. (VI) általános képletű vegyületek - ahol X és Y jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom.
  21. 21. (VII) általános képletű vegyületek - ahol R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, R3 jelentése alkil·-, benzil-, 1,1,1-triklór-etil-, vagy 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-(SEM) csoport.
    A meghatalmazott
    JAVÍTOTT SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek - ahol
    RÍ és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport; és
    X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom és gyógyászatilag alkalmazható sóik, azzal a feltétellel, hogy R1 és R2 jelentése hidrogénatomtól, X és Y jelentése metilcsoporttól eltérő.
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 és/vagy R2 jelentése alkilcsoportként egyenes vagy elágazó láncú rövidszénláncú alkilcsoport.
    3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol az alkilcsoport
    1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.
    4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X és/vagy Y jelentése alkilcsoportként egyenes vagy elágazó láncú rövidszénláncú alkilcsoport.
    5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol az alkilcsoport
    1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.
    6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X és/vagy Y jelentése alkoxicsoportként rövidszénláncú alkoxicsoport.
    7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol az alkoxicsoport
    1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent.
    8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X és/vagy Y jelentése halogénatomként jód, fluor, klór- vagy brómatom.
    9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek. közül az alábbiak: 5-bróm-4-klór-3-hidroxi-antranilsav,
    4.5- diklór-3-hidroxi-antranilsav,
    4-bróm-5-etoxi-3-hidroxi-antranilsav,
    4.5- dibróm-3-hidroxi-antranilsav,
    4-bróm-3-hidroxi-5-metil-antranilsav,
    4.5- dibróm-3-hidroxi-N-metil-antranilsav, és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
    10. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására
    A) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, X jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom,
    1 n valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R , R es X jelentése a fentiekben az A) pontban megadott - halogénezünk, vagy
    B) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom, X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, valamilyen (III) általános képletű vegyületről, ahol R -1·, R2, X és Y jelentése az előzőekben a B) pontban megadott, PG jelentése védőcsoport, eltávolítjuk a védőcsoportot, vagy
    C) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom, X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy hidrogénatom, valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol X és Y jelentése az előzőekben a C) pontban megadott, redukálunk, vagy
    D) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, Y jelentése alkoxi-, alkil-, fluor-alkilcsoport vagy halogénatom, valamilyen (V) általános képletű vegyületet - ahol Rx, R és Y jelentése az előzőekben a D) pontban megadott - halogénezünk, vagy
    E) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol Rx jelentése alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, X és Y jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, valamilyen (VI) általános képletű vegyületet - ahol X és Y jelentése az előzőekben az E) pontban megadott - alkilezünk, vagy
    F) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, valamely (VII) általános képletű vegyületet - ahol R , R , X es Y jelentése az előzőekben az F) pontnál megadott, R3 jelentése alkil-, benzil-, 1,1,1-triklór-etil- vagy 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil- (SEM) csoport - dezészterezünk.
    11. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyag mellett.
    12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása a gyógyászatban.
    13. A 12. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása a neurodegeneratív rendellenességek megelőzésében vagy kezelésében.
    14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása a neurodegeneratív rendellenességek megelőzésében vagy kezelésében alkalmazható gyógyászati készítmények előállításában.
    15. Eljárás a neurodegeneratív rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti vegyületek valamelyikét adjuk be szükséges mennyiségben .
    16. (II) általános képletű vegyületek - ahol R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport; X jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, nitril-, OCF3, SCFg csoport vagy halogénatom, az R1 és R2 helyén hidrogénatomot, X helyén OMe, OEt csoportot, klór-, bróm- vagy fluoratomot tartalmazó vegyületek kivételével.
    17. (III) általános képletű vegyületek - ahol X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom; PG jelentése védőcsoport, a PG helyén Me csoportot, X helyén OMe csoportot, Y helyén OMe csoportot tartalmazó vegyületek; a PG helyén Me csoportot, X és Y helyén klóratomot tartalmazó vegyületek; valamint a PG helyén Me csoportot, X helyén OMe csoportot, Y helyén klóratomot tartalmazó vegyületek kivételével.
    -» · r V, « «
    18. (IV) általános képletű vegyületek - ahol X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluoralkil-, hidroxil-, nitril-, OCH3, SCF3 csoport vagy halogénatom, az X helyén Me csoportot, Y helyén brómatomot tartalmazó vegyületek kivételével.
    19. (V) általános képletű vegyületek - ahol R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, Y jelentése alkoxi-, alkil-, fluor-alkil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom.
    20. (VI) általános képletű vegyületek - ahol X és Y jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, az R1 és R2 hidrogénatomot, X és Y helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületek kivételével .
    21. (VII) általános képletű vegyületek - ahol R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, X és Y jelentése azonosan vagy eltérően alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, fluor-alkil-, hidroxil-, nitril-, OCF3, SCF3 csoport vagy halogénatom, R3 jelentése alkil-, benzil·-, 1,1,1-triklór-etil-, vagy 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-(SEM) csoport.
HU9400588A 1991-08-29 1992-08-24 3-hydroxyanthranilic acid derivatives HUT66013A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75208891A 1991-08-29 1991-08-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9400588D0 HU9400588D0 (en) 1994-05-30
HUT66013A true HUT66013A (en) 1994-08-29

Family

ID=25024824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400588A HUT66013A (en) 1991-08-29 1992-08-24 3-hydroxyanthranilic acid derivatives

Country Status (16)

Country Link
EP (2) EP0530166A3 (hu)
JP (1) JPH06510058A (hu)
CN (1) CN1076439A (hu)
AU (1) AU2509992A (hu)
BG (1) BG98584A (hu)
CA (1) CA2115161A1 (hu)
CZ (1) CZ39794A3 (hu)
FI (1) FI940890A0 (hu)
HU (1) HUT66013A (hu)
IL (1) IL102907A0 (hu)
IS (1) IS3907A (hu)
NO (1) NO940633L (hu)
NZ (2) NZ244014A (hu)
SK (1) SK23494A3 (hu)
TW (1) TW219357B (hu)
WO (1) WO1993005012A1 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE547092T1 (de) 2004-08-16 2012-03-15 Procter & Gamble 2-(amino oder substituierte amino)-3,5,6- substituierte phenolverbindungen, haarfärbemittel und deren verwendung
EP1637122B1 (en) 2004-08-16 2012-02-29 The Procter & Gamble Company 2-(Amino or substituted Amino)-3-5-6-substituted Phenol compounds, dyeing compositions containing them, and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI940890A (fi) 1994-02-25
EP0530166A3 (en) 1993-05-26
CZ39794A3 (en) 1994-10-19
JPH06510058A (ja) 1994-11-10
NO940633D0 (no) 1994-02-24
EP0643686A1 (en) 1995-03-22
NZ244014A (en) 1996-02-27
BG98584A (bg) 1994-09-30
HU9400588D0 (en) 1994-05-30
FI940890A0 (fi) 1994-02-25
IL102907A0 (en) 1993-01-31
NO940633L (no) 1994-02-24
WO1993005012A1 (en) 1993-03-18
SK23494A3 (en) 1994-08-10
EP0530166A2 (en) 1993-03-03
AU2509992A (en) 1993-04-05
CA2115161A1 (en) 1993-03-18
CN1076439A (zh) 1993-09-22
TW219357B (hu) 1994-01-21
NZ270282A (en) 1996-02-27
IS3907A (is) 1993-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK45497A3 (en) Benzoxazoles, pharmaceutical composition containing them and their use
JPH10114724A (ja) 新規置換ビフェニル又はフェニルピリジン化合物、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物
AU678273B2 (en) 2-amino-4-phenyl-4-oxo-butyric acid derivatives with kynureninase and/or kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
WO2003103656A1 (ja) Ｏ−置換ヒドロキシアリール誘導体
US20230348441A1 (en) Bicyclic compound that acts as crbn protein regulator
JP2000509408A (ja) ２−アミノ−６−（２−置換−４−フェノキシ）−置換ピリジン
US5661183A (en) 3-hydroxy anthanilic acid derivatives
AU2006250207B2 (en) Process of preparation of substituted tetrafluorobenzylaniline compound and its pharmaceutically approved salts
JPH04210946A (ja) 新規なアリールビニルアミド誘導体およびその製造方法
JP3231775B2 (ja) 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物
HUT66013A (en) 3-hydroxyanthranilic acid derivatives
JP4550353B2 (ja) 造血器型プロスタグランジンｄ２合成酵素阻害剤
US5891916A (en) Aromatic hydroxamix acid compounds, their production and use
EP0686145B1 (en) New compounds
KR20000076096A (ko) 2-치환된 벤조일-사이클로알킬-1-카복실산 유도체
AU733001B2 (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
WO1999028306A1 (en) Benzenesulfonamide compounds
HU177107B (en) Process for producing new 1-phenyl-ethanolamine derivatives of antyflogistic activity
CA2155666C (en) Novel derivatives of 3-hydroxy anthranilic acid, methods and intermediates for their preparation, novel pharmaceutical compositions and the use thereof
JP2001518473A (ja) 縮合ベンゾチオピラン化合物
JPH068267B2 (ja) Ｎ，ｎ−二置換フエニルセリン誘導体及びそれを有効成分とする中枢神経系用剤

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal