TW206217B - - Google Patents

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rM Γ 充 Λ (5η 6 五、發明説明（ 本發明有關取代味唑衍生物，其立塍異構物及其無毒 _物可接受性酸加成鹽，其製備.含有此等化合物之蕖物 組成物及其用法。 本發明之咪唑衍生物具有通式（la)或（lb):

Ri (請先閲讀背而之注意事項#塥窍本頁) Ν I R，

Μ

(CH2)y

經濟部中央標準而β工消"合作社印51 r3 -ch2 式中1^與1^中之一者為CN,而另一者為H, CN,或卤基， 而或通式（la)亦可為OCHa, CF3, CHF2, CHZF或齒基；而 或通式（la)亦可為 其中R 3為Η ; R 4為Η ,而R s為η , 或1?4與1?5共同結合生成一鍵，η為1或2及y為〇, 1,或2 式（la)及（lb)化合物較好為對位取代且較好R’為h。 至於式（la)化合物，較好hSCN,而1?2為11 , CN, CP3 ， OCH3或囪基；特別CH或F。至於式（lb)化合物，較好Ri與 R：«皆為CN,或非為CN之取代基為Η或鹵基；特別F ;更好 本紙张尺度逍用中Η困家規格（2丨0父297公龙） 4 81. 6. 10.000it (H) 81.12.1〇 206217 經濟部屮央標準而只工消费合作社印製 五、發明説明（） Ri為CN而Rs^H或鹵基，特別F ,較好y為1或2。 此等化合物之立髌異構物及其無蹇藥物可接受性鹽也 屬於本發明之範圍内。 式（la)及（lb)化合物及其立賭異構物可與有機酸及無 機酸生成酸加成鹽。因而生成多種_物上有用的酸加成鹽 .例如氛化物，溴化物，硫酸鹽.硝酸鹽，磷酸鹽，磺酸 鹽，甲酸鹽，酒石酸鹽，順丁烯二酸鹽，檸樣酸鹽，苯甲 酸鹽，水楊酸鹽，抗壞血鹽等。 本發明之範圍内包含用於抑制芳香酶之藥物组成物， 其中包括至少一種式（la)或（lb)化合物，或其立簏異構物 ，或無骞藥物可接受性鹽，及相容的藥物可接受性載劑。 EP-A-0311447說明據稱為芳香酶抑制劑之二苯基取代 咪唑衍生物。但未掲示苯環由«基取代之化合物。EP-A-0390558說明據稱為芳香酶抑制劑之二苯基取代眯唑衍生 物。但未特別掲示或例示苯環由氰基取代之化合物；也未 掲示此等化合物之任何試驗資料。 比較硪鍵酶抑制性質，本發明化合物具有選擇性芳香 酶抑制性質，用於雌榭素相關疾病，例如乳癌或良性攝護 腺增生（BPH),之治療上有其價值。此外，本發明化合物 比較苯環不具CN取代基之對應化合物具有出人意外地更強 力的芳香酶抑制性質。令人感興趣地.式（la)及（lb)不飽 和化合物之選擇性似乎由幾何異構作用所調節，因此，某 些組態之選擇度比超過1000。 式（la)化合物可藉下述方法裂備，令式（Ha)酮 (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 本从乐尺度边用中a Η家诰箏（CNS) Ή規枋(210X297公；ίΟ -5- 81. 6. 10,000¾ (Η) η ιΟ 0G217

^12.1 Λ 6η 6 五、發明説明（）

〔式中R’為保護性苄基，η為1至2 ,而1?’2為1 OCH3, CF3, CHF*, CHSF或豳基]與適當式Ua)反應劑

Z 0-

Hal (Dla) (請先閲讀背而之注意事項再项寫本頁} 〔式中Hal為窗基，特別溴陰離子，Z為保護基例如三级 丁胺羰基，-CONHC(CH3)3，或皞唑啉基〕於適當溶劑如四 氣呋喃内，於烷基鋰例如正丁基鋰，或鎂存在下反應，獲 得式（IV a)化合物

N

N R，

0H

^-(CH2)nCH2-C

Z

〇Va) 經濟部屮央檑準局β工消"合作社印^ 〔式中Z, R's. R·及η定義如式（Ha)及（Ilia)〕。式（IVa) 化合物又可藉由例如與SOCla, P0C13或PCU回流，非必要 地，於適當溶劑如乙腈進行而.脱水。保護基Z同時反應而 生成式（Va)化合物

本紙汝尺度边用中國Η家榀毕（CNS) ΤΙ規怙（210X297公；《：) 81. 6.】〇,〇〇〇張⑻ 2 06217 Λ (i It β

五、發明説明（） 〔式中R’，η及R’a定義如式Ua)〕。不飽和化合物（Va) 經分離然後氳化。另外，可未經事先分離而於酸性介質内 直接氫化。氳化反應便利地於室溫，藉著於醇如乙酵内徹 底攪拌，於瞄媒存在下.於氫氛圍下進行。適當®媒例如 為鉑氣化物，耙/硪或阮尼錁。 此步驟之反應計劃舉例説明如下： CN

(Va) R， ^-(CH2)nCH2CH-^^ (Via)

CN (請先閱誚背而之注悉市項#项窍木||) 裝-

R，2 線. 經濟部屮央標準劝β工消价合作社印3i 式中R%, R·及n定義如式（Va)。 取代或未取代苄基ir也可葙氳化去除。此種情況下， 氬化反應傺於酸性介質，例如鹽酸-乙酵混合物内進行。 此種氫化反應計黼生成其中R’，R4&Re各別為氫之式（la) 化合物可舉例說明如下： 本紙張尺度边用中SB家楳準(CNS)T4規格(210X297公度) _ 7 — 81. 6. 10·000張（H) 206217 Λ ίί |{f> 五、發明説明（）

N

CN N I R， (Via)

R，2 |η2, Η+ Μ

Ν I Η

式中Γ»及η之定義如式（Va)。 式（la)酮（η=1)例如可藉醛醇縮合反應與氫化反應 ，由4(5)-眯唑醛及適當的苯乙酮而製備。 化合物（VO a)也可由化合物（V a)直接製備，其製法 偽將雙鍵與保護性苄基同時氳化。另一種去除苄基R’基之 方法，傜藉轉氫反應使式（IVa)化合物反應，皮應中起始 化合物（Wa)與甲酸銨及10%Pd/C,於適當酵如甲酵或乙 醇或其水溶液内回流。反應計割可舉例説明如下： (請先閲讀背而之注意事項孙艰寫木好) 經濟部屮央標準而貝工消贽合作社印51 OH ”

本紙5KJUL遑用中8B家樣平(CNS)TM規怙(210x297公垃） -8- 81. 6. 1〇,〇〇〇張（fl) 206217 A (i [\() 五、發明説明（）

式中Z , R · s及n定義如式（IT a)及（班a)。 式（Via)化合物又如前述脱水及氳化而生成式（VB a) 化合物。 另一種獲得式（I a)化合物之方法，偽令式（IV a)或 (VB a)化合物.於適當溶劑如二氮甲烷内•於S0CU存在 下回流，獲得式（IX a)化合物

〔式中R’為Η或保護基，而Z, 1?’3及〇定義如式（IVa)] 。式（K a)化合物又藉轉麓:反應或氳化反應而得式（X a) 化合物 (請先閱請背而之注念事項孙项寫本页) 經濟部屮央榀準杓β工消赀合作社印驭

〔式中Z, R’*及η定義如式（IVa)〕。式（Va)化合物又與 S0CU反應而得式（Vila)化合物。 式（X a)化合物也可藉轉氫反應由式（iv a)化合物製 本紙張尺度边用中國Η家標準（CNS) Ή規怙（2 ] 0 X 297公放） 81. 6. 10,〇〇〇張（Η) 206217 Λ (i Η fi 五、發明説明（ 備。反應中，起始化合物（IVa)與甲酸銨及10% pd/C，於 酸性介質如乙酸内回流。 其中Ra為Ri之式（la)化合物，也可經由令式（xia) 酯 N. 〔廿(CH2)nCH2COOR、N> cm R， 〔式中R|為保護性苄基.n為1至2 ,而R為低级烷基， 特別Ci-Ca院基〕與反應劑（Ha)，於適當溶劑如四氲n夫 喃内，於烷基鋰如正丁基鋰或鎂存在下反應，而得式 (Xlla)

N N I R’ OH z -Jj-(CH2)nCH2-C-^^

(ΧΠε) (請先聞讀背而之注急事項孙项寫本頁) 經濟部屮央榣準局β工消赀合作社印製 〔式中R’，n及Z定義如式（XIa)及（IHa)〕。式（Xlla)化合 物又可藉前述反應而得式（XII la)化合物

N N I Η 壬(CH2)nCH2^i-<^r

(Xma)

CN 〔式中n為1至2〕。 式（XIa)之起始化合物，例如可藉尋常方式_化對應 之酸而製備。 本紙張尺度边用中HH家楳準(CNS)T4規怙(210x297公龙） _1〇_ 81. 6. 10,000張（H) 206217 五 、發明说明（） 式（Xlla)之化合物也可藉葛利亞反應（Gfingnard reaction)製備，反瞜包括於適當溶劑内，令式（XIa)醋 與葛利亞反應劑（XlVa)反應。 V_MgHal (XlVa) 〔式中Hal為齒基，尤其溴，及Z為晬唑啉基〕。葛利亞 反應劑可藉由令對應之鹵化物衍生物與鎂反應而製備。適 當反應溶劑包含多種醚類，較好四氫呋喃。 其中取代基為CN之式（la)之化合物，可由其中取代 基為NHa之對應化合物藉重氮化反應而製備。 其中取代基為NH3之式（la)化合物，可藉將其中取代 基為N〇a之對應化合物氳化而製備。其中取代基為NO,之 式（la)化合物可藉硝化反應製備。 式（lb)化合物可藉連绩反醮糸列製備，反應包括苜 先令4(5)-咪唑醛U b) N CHO (Hb)

N (請先Μ請背而之注念事嗖孙项寫本頁) 經濟部中央準而只工消赀合作社印^ R1 〔式中Γ為保護性苄基]與芳基烷基豳化物（lb) (CH2)yCH2Hal (IDb) 〔式中Hal為鹵基，y為〇至2 ,及W為R'a或Z，厂2為 Η ,或鹵基，而Z為保護基例如三级-丁胺羰基，-C0NHC (CH3)3或晬唑啉基〕於鎂或烷基鋰如正丁基鋰存在下反應

一 11 — 81. 6. 10,000¾ (H) 062ί7 補充 本.l· g

Λ G Π 6

W (TVb) 五、發明説明（） 。此反應獲得如下化合物（IV b)

W (IVb) 反應中芳基烷基鹵化物衍生物例如可為芳基烷基溴衍生物 。適當反應溶劑包含多種醚類，較好為四氫呋喃。 式（IVb)化合物例如又可使用二氣化錳氧化而得式 (Vb)化合物，令式（Vb)化合物與適當鹵化物衍生物（VI b) ，於適笛溶劑如四氫11夫喃内，於烷基鋰如正丁基鋰或鎂存 在下反應而得式（VOb)化合物〔式中R’，y, W及Z定義如 式（Hb)及Ub)〕。此等步驟之反應計制舉例說明如下： -v (請先閲讀背而之注念事項扑项寫木頁) 經沭部屮央橒準^工消价合作社印31 N N I R，

Ο II C-CH2(CH2)

本紙?尺度边用中Η困家iiiMCNS)甲Ί規格（210x297公及）. -12- 81. 6. 10,000張（H) 2062x7 AG II 6 五、發明説明 7.

W (Vllb) R， 式（VBb)化合物又與例如S0C1*,卩0(：13或？(：18非必要地於 適當溶劑如乙睛内回流而獲得式（VI b)化合物

W (vmb) (請先閱讀背而之注意亊項#项寫木頁) R， 經濟部屮央榀準局员工消合作社印驭 〔式中R’及y定義如前而W為CH或R'a]。 其中tf為R’*之式（Vb)化合物，也可經由4(5)-乙醯 基咪唑與適當醛之醛酵之縮合反應，繼以縮合産物之氫化 反應而製備。 分離不飽和化合物（VI b)然後氩化。另外也可未經事 先分離而於酸性介質内直接氳化。氫化反應可便利地於室 溫，藉箸於酵如乙酵内徹底攪拌.於觭媒存在下.於氳氛 圍下進行。適當觸媒例如為舶氣化物，把/磺或阮尼錁。 此步驟之反應計劃可舉例說明如下： 卜紙5k尺度遑用中困Η家標準（CNS)TM規格（210X297公龙） -13- 81. 6. 10,000張（H) 206217 l> υ

經濟部屮央標準局员工消"合作社印製 〔式中Κ·. y及W定義如式（VIb)〕。 取代或無取代苄基Γ也可藉氳化反應去除。此例中， 氫化反應傜於酸性介質如鹽酸-乙酵混合物内進行。可獲 得其中R’，R*及1?9為氫之式（lb)化合物之此種氲化反應 計齲舉例説明如下：

本紙張尺度遑扣中《Β家樣準(CNS)>|，4規怙（210x297公龙） -14- 81. 6.】0,000張（H) 06217 Λ ίί It (ί 五、發明説明（）

CN ^ ^-CH-CH2(CH2)y

W

N I H (Xb) 〔式中W定義如式（Wb)〕。 式（Xb)化合物也可經由同時氫化雙鍵及保護性苄基 二者，而由化合物（通1>)直接製備。另一種去除苄条R’基 之方法，偽藉轉氫反應令式（训b)化合物反應，反應中， 起始化合物（VDb)與甲酸銨及l〇%Pd/C，於適當酵如甲酵 或乙醇或其水溶液内回流。反應計劃舉例說明如下：

(請先閲讀背·'"之注念事項#艰寫本頁) 經濟部屮央樑準局EX工消奸合作社印魟

W 〔式中Z為保護基其定義如前，W為Z或R’a,及y為0至 本认5艮尺度遑用中困Η家標iMCNS)T4規怙（210x297公龙） -15- 81. 6. 10,000張（H) 20621*/ Λ G II 0 五、發明説明（） 式（Xlb)化合物又可如前述脱水生成式（Xlb)化合物

經濟部屮央標準局员工消赀合作社印^

〔式中W為CN或R、，而y為0至2〕。 其中W為CN或R'a之式（lb)及（Xlb)化合物，也可 由其中Z為晬唑基及W為皞唑基之R’s之式（VBb)及（Xlb) 化合物製備，其製法偽令化合物與適笛無機酸反應，籍尋 常方法將所生成的酸基轉成醛胺基.又例如與SOCK , P0C13或PCI»非必要地於適當溶劑内回流進行。其中R’為 Η或保護性苄基之式（V a)化合物，也可藉相同方法由式 (W a)及（VI a)化合物〔式中Z為晬唑琳基及R’a定義如前 〕製備。也可藉相同方法製備對應之二氰基取代化合物。 另一種獾得式（lb)之化合物之方法，偽令式（VBb)或 (Xlb)化合物，於適當溶劑如二氛甲烷内，於SOCh存在 下回流，而得式（X HI b)化合物 .Z

C = CH(CH2)y

W (xmb) 〔式中IT為H或保護基及Z , W及y定義如式（Xlb)。式 (請先閲讀背而之注意事碩再项寫本页) 裝· 線- 本紙張尺度逍用中a Η家樣準（CNS)TM規格（210X2W公 -16- 81. 6. 10,000ft (Η) £06217 Λ〇 __ Η 6 五、發明説明（） (xn b)化合物又可藉轉氫反應或氫化反應.獲得式（XIV b) 化合物

〔式中Z, W及y定義如式（Xlb)〕。式（XlVb)化合物又可 例如與SOCU反應而得式（Xb)化合物。 式（XIV b)化合物也可藉轉氫反應由式（vsb)化合物製 備，反應中，起始化合物（VBb)與甲酸銨及l〇%Pd/C,於 酸性介質如乙酸内回流。 式（lb)化合物之另一棰製法係令4(5)-眯唑醛（lb) 與芳基烷基鹵化物（XVb) Z- (CH2)yCH2Hal (XVb) (請先閲讀背而之注意事項孙堝寫木頁) 裝· 訂- 經濟部+央標準劝A工消设合作杜印製 〔式中y為0至2 ,及Z為保護基加三级丁基胺羰基或Df 唑啉基〕，於鎂或烷基趣如正丁基鋰存在下，獲得如下化 合物（XVI b) ¥ I R, 〔式中R’為保護性苄基]。式（XVI b)化合物又可氣化生成 式（XI b)化合物， CH-CH2(CH2),

尺度逍用中®國家標毕（CNS) TM規怙（210x29V公没） -17- 81. 6. 10,000張（H)

此化合物又與適笛囪化物衍生物（XVIb)反應

pCVIIIb) 〔式中W為Z或R·*, R'a為Η ,或鹵基〕。反應偽於適當 溶劑如四氮呋喃内，於烷基鋰如正丁基鋰或鎂存在下進行 ,獲得式（XIX b) (請先閲請背而之注意亊項孙艰寫木页)

經濟部屮央標準工消价合作社印31 〔式中R·· Z, W及y定義如式Ub) , (XVb)及（XUIb)〕 。式（XKb)化合物又如前述反應而得式（I b)化合物。 其中取代基為CN之式（lb)化合物，也可由其中取代 基為之對應化合物藉重氮化反應製備。 其中取代基為HHa之式（lb)化合物，可藉將其中取 代基為肋2之對應化合物氳化而製備。其中取代基為N〇a 之式（lb)化合物也可藉硝化反應製備。 式（la)及（lb)化合物，其無毒藥物可接受性酸加成 鹽或其混合物可非绖賜道，經靜脈或經口投藥。典型地， 本紙張尺度边用中a Η家毕（CNS) TM規格（210x297公¢) -18- 81. 6.】0,000張（H) 206217 Λ (： W 6 經濟部屮央櫺準局β工消价合作社印製 五、發明説明（） 有效量之化合物可與適當蕖物載劑組合。如本文所用，“ 有效量"一詞涵蓋可獲得期望之活性而未引起不良副作用 之數量。特定情況之精確用量係依據多種因素而定，例如 投藥方法，哺乳動物類別.化合物之投薬情況等，當然也 依據化合物之結構式而定。 典型地用於本發明之藥物載劑可為固體或液體且通常 像依計劃之投橥方法選用。如此，例如固塍載劑包含乳糖 ，蔗糖，明膠及瓊脂；而液體載劑包含水，糖膠，花生油 及橄攬油。化合物與載劑之其他組合，也可調製成多種可 接受之劑型，例如錠劑，膠囊.栓劑，溶液劑.乳液劑及 散劑。 本發明化合物特別可用作芳香酶抑制劑，因此可用於 治療雌撖索相蘭疾病，例如乳痞或良性攝護腺肥大（BPH) 〇 雌撖素為女性乳房及性器官之生理學及正常生長功能 所必需的類固醇。另一方面，已知雌激素可剌激雌檄素相 關癌症，特別乳癌及子宮内膜癌之生長，若以蕖理劑量長 時間投_，可能增加乳癌發生的危險。雌二醇産量過多， 也可能引起撖索相關器官的其他良性疾病。雌撖素作為癌 生長刺激劑及/或調節劑之重要性，可由下述事實清楚地 強調：抗雌檄索用於富於雌撖素受器的乳癌之治療上佔有 中心地位。抗雌撖素藉與雌激素受器結合而作用，因此抑 制雌激素之生物學作用。此種作用於臨床上可藉非專一性 類固醇合成抑制劑aminoglutethimide而逹成。雌激素合 (請先閲讀背而之注念事項孙蜞转本页) 木紙尺度边用中a Η家樣毕(CHS) ΤΊ規格（210x297公度) 81. 6. 10,000張（H) A Ο Η 6 經濟部屮央標準局A工消讣合作社印製 五、發明説明（） 成可藉抑制酵素芳香酶而專一地阻斷，芳香酶為雌激素生 物化學合成路徑上的鼷键酶。由於數種乳房腫瘤可就地合 成雌二酵與雌酮，且具有連續生長剌激作用（Alan Lipton et al.. Cancer 59:770-782, 1987),故芳香酶之抑制作 用有其重要性。 本發明化合物抑制酵素芳香酶之能力.偽藉M. Pasanen 之試管試驗檢定方法顯示（妊娠生物學研究.vol.6. NO. 2, 1985, pp.94-99)。使用人醱芳香酶。此種酶是由富於 酵索的人胎盤製備。藉臃心製備微粒塍部分（100, 〇〇〇Xg沈 澱）。酵素製劑未經進一步純化邸使用。表1所列試驗化 合物與 100,000dpm之 1,3[3H]_雄烯-3,17-=_&HADPH 産 生条統一起添加。試驗化合物濃度為0.001; 0.01; 0.1及 1.0縫。於371培育40分鐘。1,2[1]-雄烯-3,17-二_之 芳香化作用生成3Η*0。瓶化水及氚化酶基容易藉Sep-Pak 迷你柱分離，此柱可吸收類固酵，但可使游離水溶離。藉 液體閃爍計數器計數放射活度。藉比較經由抑制劑處理的 樣品之3Hs〇-放射活度與不含抑制劑之對照組，評估芳香 酶抑制作用。箄出IC-50值為可抑制酶活度50%之濃度。 此等濃度亦於表2。 膽固醇側鏈割裂（SCC)活度（硪鏈酶）偽以Pasanen 及Pelkonen之方法而測定（類固醇43: 517-527, 1984)。 於1.5ml伊本朵夫塑膠管進行培育，呈一單元使用伊本朵 夫振搖機，離心機及培育器。300 wl之培育體稍中，酶基 (5wM)偽依據 Hanukogilu 及 Jefcoate (J. Chromatogr.190 (請先閲讀背而之注念事項孙艰寫本頁) 裝· 本紙張尺度遑用中困B家標準(CNS)TM規怙（210X297公龙) 20- 81. 10,000張（H) 206217

Λ (ί Π G 經濟部f央標準局貝工消仰合作杜印製 五、發明説明（） :256-262, 1980)方法製備，並加入100,000dpm之放射性 3H-4-類固醇（化合物純度藉TLC檢視）於0.5% Tween 20, 10mM MgCU, 5uM氰基酗及2bM HADPH。對照組含上 述全部物質.但酶製劑於培育前加入900 wl甲醇鈍化。得 自人胎盤或牛腎上腺之粒線體部分（lmg蛋白質）作酵素 來源。於37t培育30分鐘後，藉加入900 ϋΐ甲酵終止反醮 ;各培育産物内加入1500dpm之標記14C-4-孕酮，檄烈振 搖試管。平衡10分鐘後，藉離心（8000xg 2分鐘）分離經 甲酵沈澱的蛋白質，上清液吸入linl塑膠注射简内，並負 荷於事先平衡的（75%甲醇）迷你柱上。柱以1ml 75%甲 醇，然後以3ml 80%甲醇洗滌。80%甲酵溶離物流入計數 瓶内，並加入10ml閃爍液。於液體閃爍計數器（IJKB Rack Beta)上使用雙重標誌計割計數放射活度。胎盤及牛腎上 腺酵素製劑之典型活度分別為0.5-3及50-100pmol所生成之 孕酮/mg蛋白質/分鐘。 抑制作用實驗中，物質（終濃度於1至1,000 w Μ之範 圍）通常呈甲酵或乙酵溶液，以10-20«1體積加入培育混 合物内。等體積之溶質加入對照培育瓶内。以圔形方式測 定IC-50值（産生50%抑制作用之濃度）及示於表2。 各表中不飽和幾何異構物傜藉字母a與b説明。 試驗化合物 编號 名 稱 la 4-〔3- (4-氰基苯基）-3-苯基丙基〕-1H-味唑 2a 4-〔 3,3-貳（4-氰基苯基）丙基]-1H-眯唑 (請先閲讀背而之注憑事項#项寫木頁) 本紙張又度逍用中SB家棕準（CNS)T4規格（210x297公龙} _21- 81. 6. ]0,000張（H) 20621^ Λ (： It 6 經濟部屮央標準局爲工消作合作社印製 五、發明説明（) 3a 4-〔3- (4-氰基苯基）-3- (4-無苯基）丙基]- 1H-咪唑 4a 4-〔3- (4-氮基苯基）-3- (4-氣苯基）-2-丙烯 基〕-1H-咪唑 5a 1-苄基-5-〔3,3-貳（4-氡基苯基）-2-丙烯基〕 -1H-眯唑 6a 4-〔4,4-貳（4-氰基苯基）丁基]-1H-眯唑 7a 卜苄基-5-〔4,4-贰（4-氰基苯基）丁基〕-1H- 眯唑 8a 4-〔3,3-贰（4-氡基苯基）-2-丙烯基]-111-眯 唑 9a 4-〔3_ (4-氰基苯基）-3- (4-三無甲基苯基） 丙基〕-1H-味唑 l〇a 4-〔3- (4-氛基苯基）-3- (4-甲氣基苯基）丙 基〕-1H-眯唑 lb 4-〔 1- ( 4-氛基苯基）-4-苯基丁基〕-1H-咪唑 2b 4-〔 1- ( 4-氡基苯基）-4- (4-« 苯基）丁基〕- 1H-咪唑 3b 4-〔 1- (4-氣基苯基）-4- (4-氣苯基）-卜丁烯 基]-1H-咪唑 4b 4-〔 1- ( 4-氰基苯基）-4- ( 4-氣苯基）-1-丁烯 基〕-1H-味唑，異構物a 5b 4-〔 1- (4-氮基苯基）-4- (4-氣苯基）-卜丁烯 基〕-1H-眯唑.異構物b (請先閲-背而之注意事項#艰寫木页) 本紙5ίι尺度遑用中S S家標規格(210x297公) -22- 81. 6. 10,000張（Η) 經 部 中 央 準 ίί 工 消 •ίν 4. η· 社 印 5i 2062Λ? 修In e Λ G 1? 6 五、發明説明（ ) 6b 4-〔卜（4-氰基苯基）-3- (4-氣苯基）-1-丙烯 基]-1H-眯唑，異構物a 7b 4- U- (4-银基苯基）-3- (4-氟苯基）-1-丙烯 基〕-1H-眯唑，異構物b 6b 4-〔3- (4-氰基苯基）-1- (4-氣苯基）-卜丙烯 基〕-iH-眯唑 9b 4-〔1,4-貳（4-氰基苯S) -1- 丁烯基〕-1H-眯 唑 表_2_:藉試驗化合物抑制人芳香酶及碩鏈酶。IC-50代表 可抑制酵素50%之濃度。 化合物 芳香酶IC-50 碳鏈酶IC-50 编號 u mo 1 / 1_ n mo 1 / ] la 0.48 14 2a 0.86 36 3a 0.41 43 4a 0.65 62 5a 3.2 15.5 6a 1.6 47 7a 5.0 22 8a 0.97 33 9a 2.4 64 10a 0.85 33 lb 0.21 12 2b 0.23 20 本紙ifc尺度边用中 家iiiMCNS)TM規岱（210x297公犮） -23- 81. 6. 10,000張（H) ih 先 ΚΙ ifi 背 而 之 注 愁 項 堝 % 本 Τ\ 206^17 Λ 6 η 6 五、發明説明（） 3b <0.25 26 4b 0.21 33 5b 0.19 > 1000 6b 0.19 36 7b 0.33 3 8b 1.0 4 9b 1.1 6 經濟部屮央標準^β工消仰合作社印製 通常病人每日劑量為約口服20至約200mg。 抗腫瘤功效偽藉下述方法，於活體試驗中.對抗DMBA -誘生的大鼠乳脎癌進行研究。於50 ±2日龄雌大鼠使用 DMBA誘生乳腺癌。於出現觸診可得之腫瘤後，使用受試化 合物進行處理。每周一次評估腫瘤大小與數量。使用溶劑 處理的對照組之腫瘤大小與試驗組比較。毎日投橥用量經 5周後犧牲動物。評估腫廇大小之變化。 結果傷以腫瘤大小之改變評估.分成如下4組：腫瘤 完金缓解，腫瘤縮小，腫瘤穗定及腫瘤生長。試驗4-〔1-(4-氰基苯基）-4- (4-氣笨基）丁基〕-1H-眯唑及4-〔 卜（4-氰基苯基）-3- (4-«苯基）-卜丙烯基〕-1H-眯唑 ,異構物a之抗腫瘤功效結果示於表3及表4。 表3 :於DMBA誘生乳腺腫瘤大鼠對照組與4-〔1- (4-氡基 苯基）-4- (4-氣苯基）丁基〕-1H-眯唑（試驗化 合物1)處理組之不同腫瘤類型的相對數目。 (請先閲-背而之注意市項办项寫本頁) -24- 81. 6. 10,000張（Η) 206^1' Λ (i Π f) 五、發明説明 處理結束時之功效 腫瘤/大鼠 組別 腫瘤/ a /大鼠 b CR PR NC P 對照 η = 8 2.3 11.8 - 0.3 11.5 試驗化合物1 5iog/kg η = 7 2.1 3.0 1.4 0.7 0.9 試驗化合物1 15mg/kg η = 8 3.3 3.1 1.4 1.4 0.6 1.1 ik 先 閲 ifi 背 而 之 >主 意^ 事 項 孙 m % 本 π 裝 經濟部屮央標準局员工消作合作社印驭 a ί 開始時 b ： 處理結束時 CR ： 完全缓解 PR : 部分缓解，腫瘤縮小 NC : 無變化，腫瘤穩定 P ： 惡化，腫瘤生長 表_4»:於DMBA誘生乳腺腫瘤的大鼠對照組與4-〔1- (4-氡 基苯基）-3- (4-氟苯基）-卜丙烯基〕-1H-眯唑， 表紙尺度逍用中ΒΒ家橒準(CNS)<iM規格(210X297公;¢) -25- 81. 6_ 10,000張（H) 20621'? Λ Γ» η 6 五、發明説明（） 異構物a (試驗化合物2)處理組之不同腫瘤類型 的相對數目。 經濟部屮央標準^A工消扑合作社印31

a :開始時 b :處理結束時 CR :完金緩解 本紙張尺度边用中ΒΗ家榀iMCNS)<P4規格（210x297公；«：) _26_ 81. 6. 10,000張（H) (請先閲1?背而之注意卞項孙艰寫木頁) 裝- 訂 線- 062 五、發明説明（ 經济部屮央櫺準而貝工消"合作社印31 PR :部分缓解，腫瘤縮小 NC :無變化，腫瘤穩定 P :惡化，腫瘤生長 使用HMR I種条年輕雌成鼠測定急性毒性LDe。。試驗化 合物經口投藥。4-〔3- (4-氰基苯基）-3- (4-氟苯基） 丙基〕-1H-咪唑之LDe。值為210mg/kg;而4-〔1- (4-氳基 苯基）-3- (4-氟苯基）-卜丙嫌基異構物a則超過400mg/ kg〇 下列各例舉例説明本發明。 lH NHR光譜傷使用Bruker AC-P300裝置測定。參考物 質為四甲基矽続。HS光譜偽使用Kratos MS80RF Autoconsol e裝置 測定。 窗掄例1 4-〔3- (4-氰基苯基）-3-苯基丙基]-1H-咪唑 aM-苄基-5-〔3- (4-三级丁基胺羰基苯基）-3-羥基-3-笨基丙基]-1H-咪唑 4-三级丁胺羰基溴苯（8.16g, 32nmol)溶解於乾四氫 呋喃（240nl)内。溶液冷卻至-70t,將溫度雒持於-70t ，於氮氛圍下，將2.5M正丁鋰於己烷（25.4ml, 63.6raraol) 加入溶掖内。將混合物攢拌30分鐘。於-70t將3- U-苄 基-5-眯唑基）苯丙酮（7.7g, 26.6mmol)於240ml THF加 入反應混合物内。攛拌混合物並使其溫熱至室溫。將飽和 氣化銨溶液加入混合物内及蒸發THF。殘渣使用二乙醚抽 取。合併醚抽取物及使用2M HC1處理。過據出産物之鹽酸 (請先閲讀背而之注总事項#项"木頁) 本紙张尺度遑用中B國家榣iMCNS) TM規格（210X297公货） •27- 81. 6. 10,000張（H) r 06217 Λ (ί Η 6 五、發明説明（ 經濟部屮央標準局β工消赀合作杜印5i 鹽沈澱。 4 NMR (呈 ΗΠ-鹽，MeOH-d4): 1.44 (s, 9H), 2.49-2.61 (m, 4H), 5.30(s, 2H), 7.06 -7.11(m, 9H), 7.46(d, 2H), 7.66 (d. 2H), 8.92 (d, 1H) 下列各化合物偽經由相同的程序製備： 1-苄基-5-〔3- (4-三級丁基肢羰基苯基）-3- (4-«苯基 )-3-羥基苯基〕-1H-咪唑 1 HMR(呈 ΗΠ-鹽，MeOH-d*): 1.46 (s, 9H), 2.52 (br s, 4H), 5.20 (s, 2H). 6.97 (t, 2H), 7.05-7.08 (ι, 2H), 7.23 (s.lH). 7.30-7.36 (m, 5H), 7.42(d, 2H), 7.64 (d, 2H), 8.76(d, 1H) 卜苄基-5-〔3- (4-三级丁基胺羰基苯基）-3- (4-三«甲 基苯基）-3-羥基丙基〕-1H-眯唑 1 NMR (呈 ΗΠ-S , MeOH-cU): 1.441(s, 9H), 2.45-2.65 (a, 4H),5.326(s, 2H), 7.07 -7.1KIB, 2H), 7.32-7.33 (m, 3H) , 7.436 (s, 1H),7.488 (d, 2H), 7.589 (AB q, 4H), 7.686 (d, 2H) . 8.954 (d. 1H) ^ 1-苄基-5-〔3- (4-三级羰基苯基）-3-羥基-3-( 4-甲氣基苯基）丙基〕-1H-眯唑 1 NMR (呈 ΗΠ-鹽.MeOH-d4): 1.46(s, 9H), 2.40-2.0(πι, 4Η), 3.78(s. 3H) . 6.82(d, 2H). 7,05-7.07(n. 2H), 7.21(s, 1H), 7.25(d. 2H), (請先«]讀背而之注意事項#项寫本頁) 裝· 線. 本紙5艮尺度逍用中國Η家標準（CNS) ΤΜ«ΗΜ2Η1χ2ί)·/公龙） -28- 81. 6. 10,000張（Η) 206217

五、發明説明（） 經濟部屮央榣準工消Λ·合作社印製 7.34-7.36(m. 3H). 7.41 (d, 2H), 7.63(d, 2H), 8.78 (s, 1H) b) l-苄基-5-〔3- (4-氰基苯基）-3-苯基-2-丙烯基〕-1H -味唑 卜苄基-5-〔3- (4-三级丁基胺羰基苯基）-3-羥基-3 -苯基丙基〕-1H-味唑（3.4g)於 S0CU(35ml)於 70-80¾ 加 熱1小時。加熱後蒸發去除亞磺醛氛。將HaaC0,稀溶液加 入殘渣内，並將産物抽取入乙酸乙酯内。有機層經乾燥及 蒸發去除溶劑。産率2.48g. 9296。 經由令起始化合物（Ιηπιοί)與PCU(0.8minol)於乾乙 腈内回流，可獲得相同結果。 NMR (呈齡，CDCU): 3.19 及 3,31 (2d,連同 2H), 4.95 及 4.98 (2s,連同 2H) 6.12及6.17(21連同1}〇,6.87-6,92 (111,3^,7.15- 7.20 (2 重叠 d,連同 2H), 7.23-7.38 (in, 6H). 7.51 及 7,57 (2d·連同 2H) , 7.61 (s, 1H) 藉相同方法可製備1-午基-5-〔3- (4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-2-丙烯基〕-1H-眯唑。 1 NMR (呈齡.CDC13): 3.18 及 3.27 (2d,連同 2H)，4.98 (s. 2H), 6.11 及 6.15 (2t.連同 1H), 6.87-6.90(m. 3H). 6.96 (t. 2H). 7.02 -7.07(10,21〇,7,17及7.18(20,連同21〇,7.27-7.30 (111,3[〇.7.52及7.58(2(1,連同2^0其中（5,1}〇 c) 4-〔3- (4-氰基笨基）-3-苯基丙基〕-1H-眯唑 (請先閲讀背而之注意事項#项寫木页) 本紙张尺度逍m中SH家標準（CNS)IM規格（210x297公龙> 29- 81. 6. 10,〇〇〇張（H) 06217 Λ Γ» l\6 五、發明説明 卜苄基-5-〔3- (4-氰基苯基）-3-苯基-2-丙烯基〕 -1H-咪唑鹽酸鹽於乙酵内，使用10%Pd/C作觸媒氬化。 HMR (呈 ΗΠ-鹽，MeOH-d«): 2.45-2.54 (b, 2H). 2.69 (杻曲 t, 2H), 4,11 (t. 1H), 7.18-7.25 (π, 1H), 7.29 (s. 1H), 7.31-7.33 (m, 4H) ,7.51 (d. 2H), 7,65 (d, 2H), 8.77 (d, 1H) MS*. 287 (12, HM, 190 (16), 183 (17). 158 (20), 95 (12) ,82 (100) 4-〔3- (4-氡基苯基）-3- (4-氣苯基）丙基〕-1H-眯唑也可藉相同方法獲得。 NMR (呈 ΗΠ-鹽，MeOH-dJ : 2.44-2.52 (扭曲 q，2H), 2.66-2.71(扭曲 t, 2H), 4.08(t ,1H), 7.05(t, 2H), 7.30(s, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.50(d, 2H), 7.67(d, 2H), 8.78(d, 1H) MS： 305(7, M*), 183(14), 95(7), 82(100) 官渝例2 4-〔3- (4-氮基苯基j_3-笨基丙基〕-1H-咪唑 a) 4-〔3- (4-三级丁_、基苯基）-3-羥基-3-苯基丙基〕 (請先間讀背而之注意亊項#项寫本页) 經濟部屮央榀準τ^β工消奸合作社印51 -1H-咪唑 ,玻基苯基）-3-羥基_3 -苯基丙基〕-1H-眯唑（3,6g. 7.7mmol)溶解於含水乙醇 (80rol)内，並加入 10%Pd/C(0.36g)。將甲酸銨（1.95s, 31ππη〇1)加入沸騰溶液内。混合物回流4小時。回流後蒸 發去除溶劑。將2Μ氳氣化鈉加入殘渣内，並將産物抽取入 卜苄基-5-〔 3- (4-三级$ 本紙張尺度逍用中a租家樣準（CNS)IM規格（210x297公及) 81. 6. 10,000張 00 206217 Λ Οη fi 經濟部中央標準局β工消"合作杜印製 五、發明説明（） 乙酸乙酯内，乾燥及蒸發去除溶劑。産率2.7g, 93.5%。 NMR (呈鹼，CDCM : 1.40(s, 9H), 2.45-2.60(m, 4H), 6.14(br s, 1H),6.49 (s, 1H), 7.12-7.53 (m, 10H) 下列各化合物偽經由相同程序製備： 4-〔3- (4-三级丁胺羰基苯基）-3- (4-氣苯基）-3-羥基 丙基]-1H-眯唑 NMR (呈鹼，CDCU): 1.41(s, 9H), 2.52 (m,4H), 6.10(br s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.89(t, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.43(d, 2H), 7.54 (d, 2H) 4-〔3- (4-三级丁胺羰基苯基）-3- (4-三氣甲基苯基）- 3- 羥基丙基〕-1H-昧唑 NMR (呈鹼，CDCl3+MeOH-cU): 1.435 (s, 9H), 2.623 (ia 4H) , 6.304 (br s, 1H), 6.778 (s, 1H), 7.41-7,62(m, 8H), 7.980(s, 1H) 4- 〔3- (4-三级丁胺羰基苯基）-3-羥基-3- (4-甲氣基苯 基）丙基]-1H-咪唑 1 NMR (呈鹼，CDC13): 1.45(s. 9H), 2.50-2.70 (m, 4H), 3.76(s, 3H) , 5.95( br s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.82(d, 2H), 7.26(s, 1H), 7.36(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.62(d, 2H) b)4-〔3- (4-三级丁胺羰基苯基）-3-苯基-2-丙烯基〕-1H-眯唑 (請先閱讀背而之注意事項洱艰寫木玎) 本紙5S·尺度边用中國Η家樣準（CNS)T<1規格（210x29丫公) 一 31 —· 81, 6. 10,000張（H) 206^i'? Λ (! It 6

經濟部屮央標準^cx工消费合作社印S 五、發明説明（） 4-〔3- (4-三级丁胺羰基苯基）-3-羥基-3-苯基丙基 〕-1H-眯唑（2.5g, 6.6βπιο1)溶解於甲撐氛（50ml)内，及 將亞磺醯氣（3.2g, 26,9mmol)加入溶液。混合物回流2小 時。蒸發去除溶劑。將2M氳氧化鈉加入殘渣，並將産物抽 取人乙酸乙酯内及乾燥。産物使用乾氡化氫氣體轉成HC1 鹽，並蒸發去除溶劑。産率2.14g, 91%。 *H HMR (呈 ΗΠ-鹽，HeOH-<M : 1.44及1,47(23,連同祁），3.54及3.57(2(^,連同210, 6.33及6.39(21;,連同11〇.7.18-7.47(|11,81〇,7,68及 7.81(2d.連冏 2H) , 8.82(d, 1H) 使用相同的脱水過程，也可製備如下二化合物： 4-〔3- (4-三级丁胺羰基苯基）-3- (4-氣苯基）-2-丙烯 基〕-1H-味唑 NMR (呈 HC卜鹽，MeOH-cU): 1.44及1.47(25,連同910.3.53及3.56(2(1,連同211), 6.29及6.38(21;.連同111),7.30(1;.1.25[1=其他異構物 之2H), 7.00-7.34 (m,連同5.75H=兩種異携物之5H與其 他固構物之 2H), 7.68_fl(2d,連同 2H), 8.81(d, 1H) 卜¥基-〔3- U-三级·%_羰基苯基） -3- (4-氣苯基） -2-丙烯基]-1H-眯唑 ’ HMR (及驗，CDC13): 1.46及1.50(25,連同卯），3.23及3.26(23,連同28), 4.96及5.29(25,連间21〇.5.96及6.01(215「5.連同11^ ，6.03及6.11(2<:,連同^,6.88-7,27(1211)，7.42-7.51 (請先閲讀背而之注念事項再艰寫木頁) 本紙張尺度逡用中8 8家標準卿5)〒4規怙（2丨0><297公：《：) -32 - 81. 6. 10,000¾ (H) A ίί It (i 經濟部中央櫺準局貝工消赀合作社印製 五、發明説明（） (25,連同111),7.60及7.68(2<1,連同21〇 c) 4-〔3- (4-三级丁胺羰基苯基）-3-苯基丙基〕-1H-眯 唑 4-〔3- (4-三级丁胺羰基苯基）-3-苯基-2-丙烯基] -1H-味唑鹽酸於乙酵内，使用10%Pd/C作觸媒氫化而得産 物。産率95%。 MMR (呈 ΗΠ-餘，MeOH-d4): 1.43(s, 9H), 2.45-2.52 (扭曲 q, 2H), 2.68(杻曲 t, 2H) ,4.05(t, 1H), 7.16-7.37(m, 6H), 7.38(d, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.76(d, 1H) 使用相间方法也可製備4-〔3- (4-三级丁胺羰基苯基 )-3- (4-氣苯基）丙基]-1H-眯唑。 1 NMR (呈_ . CDCM : 1.44(s, 9H), 2.30-2.38 (扭曲 q, 2H), 2.50(扭曲 t, 2H) ,3.92(t, 1H) . 6,06(br s, 1H), 6.69(s, 1H) , 6.92(t ,2H), 7.12(dd, 2H) , 7.20(d, 2H) , 7.41(s, 1H), 7.59(d, 2H) d) 4-〔3- (4-氡基苯基）-3-_\丙基]-1H-咪唑 4-〔3- (4-三级丁胺羰 基_ -3-織刚，_ 眯唑於亞磺_氛回流2小時。蒸發去除溶劑及加入2M氮氣 化鈉。産物抽取入乙酸乙酯内，乾燥及蒸發去除溶劑。産 物藉閃蒸層析（CH*Cla : MeOH 9 : 1)純化。 4-〔3- (4-氡基苯基）-3- (4-氣苯基）丙基〕-1H-咪唑傜藉相同方式由4-〔3- (4-三级丁胺羰基苯基）-3- (請先閲讀背而之注意事項孙塡寫木页) 本紙張尺度遑用中SH家«JMCNS)1M规怙（2]0乂2们公釐） -33- 81. 6. 10 000張（H) 206·. i: A f； li (5 經濟部+央榀準A工消"合作社印製 五、發明説明（） (4-氟苯基）丙基〕-1H-味唑製備。 窗旆例3 4- [4,4-贰（4-氰基苯基）丁基〕-1H-眯唑 aM-苄基-5-〔3,3-贰（4-三破胺羰基苯基）-3-羥基 丙基〕-1Η-眯唑 標題化合物傜使用例la)所述程序使用乙基（卜苄基 -5-咪唑基）丙酸酯（10g, 39nmol),正丁基鋰（150mo1) 及4-三级丁胺羰基溴苯（U.8g. 77mo1)作起始物料而製 備。 1 NMR (呈齡，CDCM : 1.45(s, 18H), 2.40-2.50(m, 4H), 4.95(s, 2H), 6.30( s, 2H), 6.79(s. 1H), 6.92-6.95 (m. 2H), 7.28-7.30 (m ,3H), 7.36(d, 4H), 7.46(s, Ιβφ 7.60(d, 4H) 卜苄基-5-〔4,4-贰（4-三羰基苯基）-4-羥 基丁基〕-1H-味唑，偽以相同方法»用乙基（卜苄基-5 -眯唑基）丁酸酯作起始物料而製備。 *H NMR (呈齡，CDC13): 1.45(s, 18H), 1.46-1.60 (b, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.41(t, 2H). 5.00(s, 2H). 6.30(s, 2H), 6.70(s, 1H) ,6.99-7.02(m, 2H), 7.3〇-7.36(m, 3H), 7.38(d, 4H), 7.44(s, 1H). 7.60(d, 4H) MS: 580 (14, M”，91(100) 1>)卜苄基-5-〔4,4-贰（4-银基苯基）-3-丁烯基〕-111-咪 唑 (請先閲讀背而之注总事項办项寫木玎) 本紙張尺度逍用中《Η家標準(CNS)T4規格（2ΚΪΧ297公及） 81. 6. 10,000張（H)

Λ (i H R 經濟部屮央標準"JA工消仰合作社印製 五、發明説明（） ' f：' 1-苄基-5-〔4,4-贰（4-三级丁#羰基i|||) -4-羥 基丁基〕-1H-咪唑遵照例lb)之程序，於亞磺醯氛中加熱 而得檫題化合物。使用1.2mol PCK作反應劑，於沸乙睛 内進行相同的反應。 NMR (呈齡，CDCM ·· 2.34(q, 2H), 2.58(t. 2H), 4.98(s, 2H), 6.18(t, 1H) ,6.82(s, 1H), 6.96-7.00(m. 2H), 7.12(d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.29-7.32 (1, 3H), 7.55(d, 2H),其中（s,lH) ,7.66(d, 2H) <:)4-〔4,4-貳（4-氮基笨基）丁基〕-111-眯唑 卜苄基-5-〔4,4-贰（4-氰基苯基）-3-丁烯基〕-1H-眯唑鹽酸於乙醇，使用10%Pd/C作觸媒氫化獲得産物。 HMR (呈 HC卜鹽，MeOH-d*): 1.60(五峰，2H), 2.18U, 2H), 2.77(t, 2H), 4.19U, 1H). 7.27(s, 1H), 7.47(d, 4H), 7.67(d, 4H), 8.74 (s, 1H) MS： 326(22, M*). 190(18). 96(100), 81(48) 啻旆俐4 4-〔3,3-贰（4-氣基苯基）丙基〕-1H-咪唑 a)4-〔3,3-E (4-三級丁胺玻基）3-羥基丙基〕-1H-眯唑 藉例2a)所述之轉氫反應，由對應的苄基經保護的化 合物製備標題化合物（參見例3a)。 4 NMR (呈鹸，CDCU): 1.44(s. 18H), 2.45-2.60(m, 4H), 6.13(s, 2H), 6.58( (請先閲誚背而之注念事項办项寫木頁) 本紙張尺度遑用中B國家標準(CNS)T4規格（210x297公徒） 81. 6. 10,000張（H) 206ϋΐν Λ (5 Η 6 經濟部屮央標準：：ΤΑ工消"合作杜印製 五、發明説明（） S, 1H), 7.36(s, 1H), 7.46(d, 4H), 7.58(d, 4H) 1>)4-〔3,3-貳（4-«基苯基）-2-丙烯基〕-1{1-咪唑 4-〔3,3-貳（4-丁胺羰基苯基）-3-羥丙基〕-1H-眯 唑遵照例lb)之程序，於亞磺醛氛中加熱獲得産物。 1 NMR (呈 ΗΠ-鹽，MeOH-d4): 2.58(d. 2H). 6.57(t, 1H), 7.39-7.44 (m, 5H), 7.68(d .2H), 7.84(d, 2H), 8.84(d, 1H) (1)4-〔3,3-貳（4-氰基苯基）丙基〕-1[1-咪唑 4-〔3,3-E (4-氰基苯基）-2-丙烯基]-1H-眯唑盏 酸於乙醇内，使用10%Pd/C作觸媒氫化而得産物。 NMR (呈 ΗΠ-鹽，MeOH-d*): 2.49-2.56(m, 2H), 2.69(dist t, 2H), 4.24(t, 1H), 7.31(s, 1H), 7.53(d, 4H), 7.69(d, 4H), 8.78(d, 1H) 奮掄俐R 4-〔3- (4-1K基苯基）-3- (4-三«甲基苯基）丙基〕-1H -咪唑 a)4-〔3- (4-氰基苯基）-3- (4-三®甲基苯基）-2-丙烯 基〕-1H-咪唑 4-〔3- (4-三级丁胺羰基苯基）-3- (4-三氣甲基苯 基）-3-羥丙基〕-1H-眯唑與PCK (1,2當畺）於乾乙腈内 回流獲得産物。産率97%。 HMR (呈_ . CDCU): 3.424(121〇,6.461及6.510(2(],連同11〇,6.767 (3.11〇 ,7.30-7.39(m, 2Η), 7.52-7.72(m, 7Η) (請先閲讀背而之注总事項孙艰寫木页) 本紙张又度逡用中a國家標iMCNS)TM規怙（210X297公；t) _36 - 81. 6. 10 000張（Η) Λ (; Μ fj 五、發明説明（） (請先閲讀背而之注意事項孙艰寫木頁) b)4-〔3- (4-氰基苯基）-3- (4-三«甲基苯基）丙基]-1H-咪唑 4-〔3- (4-氰基苯基）-3- (4-三氣甲基苯基）-2-丙 烯基〕-1H-咪唑於乙酵内，使用10%Pd/C作觸媒氫化而得 産物。 (呈錄，CDC1J : 2.30-2.48 (hi, 2H), 2.53-2.58 (in, 2H) , 4.080 (t, 1H), 6.732(s, 1H), 7.31-7.35(m, 4H), 7.54-7.59(m, 5H) 曹旃例fi 4-〔3,3-贰（4-氣基苯基）丙基]-1{{-咪唑 aM-苄基-4-〔3,3-E (4-晬唑苯基）-3-羥基丙基]-1H-眯唑 經濟部屮央樣準而貝工消枰合作社印Λ·'4 4,8g(0.0187mol) 4-溴苯基晬唑啉於小量體積乾四氳 呋喃，於室溫於氮氛圍下，藉攢拌逐滴加入0.9g(0.0375 mol)鎂鏃屑内。添加完成後，反應混合物於室溫搜拌2小 時。將2g(0.0078mol)乙基3 (1-苄基-1H-B米唑-4-基）丙 酸酯於l〇ml四氮呋喃，藉攪拌逐滴加入撤溫反應混合物内 。添加完成後，反應混合物回流4小時。將10ml水加人反 應混合物内，終止反應。使用氛化氳將混合物調整為酸性 ,並呈鹽酸鹽沈澱産物。沈澱經過濾及以水及乙酸乙酯洗 滌。呈驗形式之産物之熔點為253-255^。 1 HMR (呈鹼.CDCIO : 1.4(s, 12H), 2.4(s, 4H), 4.1(s, 4H) , 4.9(s, 2H), 6.8(s, 1H), 6.9(dd. 2H), 7.3(m, 3H), 7.3(d, 4H), 本紙張尺度逍用中s®家樣準-37- 81. 10,000張（Η) ^〇G2li Λ () ___Ι$_β_ 五、發明説明（） 7.4(s, 1H), 7.8(d, 4h) b) 1 -苄基-4 - [ 3 · 3 - ® ( 4 -氰基苯基）-2 -丙嫌基〕-1Η -味 唑 1當量卜苄基-4-〔3,3-貳（4-噚唑苯基）丙廣]-111 -咪唑於20當量亞磺酵氛内回流8小時。蒸發去除亞磺醛 氛，且殘渣使用甲苯調為淤泥。蒸發去除甲苯，並加水至 殘渣。水溶液首先以二乙醚洗滌，然後呈HC1鹽之産物抽 取入甲撑氣内。 HMR (呈 ΗΠ-鹽，MeOH-d/): 3.4(d, 2H), 5.3(s, 2H), 6.4(t,lH), 7.1(ιο, 2H). 7.2 (d, 2H), 7.3(d, 2H), 7.3(m, 3H, 7.4(s. 1H), 7.6(d, 2H), 7.7(d, 2H), 8.9(s, 1H) 〇)4-〔3,3-贰（4-氰基苯基）丙基〕-：^-味唑 1當量卜苄基-4-〔3,3-貳（4-银基苯基）-2-丙烯基 〕-1H-味唑鹽酸溶解於乙酵（40ml)内，並加入觸媒用量之 10%Pd/C。反應混合物於40勺於氳氛圍中，攪拌至氳之攝 取停止為止。混合物經過濾及濾液蒸發至乾。殘餘産物藉 柱式層析純化，使用甲撑氮-甲醇（9: 1)作溶離劑。 經濟部中央標準局β工消价合作杜印" (請先閲讀背而之注总氺項#项寫木页) 1 NMR (呈齡CDCU): 2.4(m, 2HJ, 2.5(m, 2H). 6.7(s, 1H) , 7.3(d, 4H), 7.6(d. 4H), 7.6(s, 1H) 窗旃例7 4- U- (4-氰基苯基）-4-苯基丁基]-1H-咪唑 a)卜苄基-5-(卜羥基-4-苯基丁基）-1H-眯唑 本紙張尺度边用中BS家榀準（CNS)fM規怙（210X297公tf) -38- 81. 6. 10,000張（Η) 206⑽ Λ ί； Η 6 經濟部屮央棵準局A工消合作社印5i 五、發明説明（） 6.03s鎂鏃屑上覆蓋60ml乾四氳呋喃。然後以可維持 順利反應的速率.將1-溴-3-苯基丙烷（50.0g)於100ml乾 四氳1<夫喃之溶液逐滴加入混合物内。添加完成後，反應混 合物又回流1小時及冷郤至室溫。然後，反應混合物内逐 滴加入卜苄基-5-味唑甲醛（23.4g)於130ml四氳呋喃之溶 液。添加完成後，反應混合物回流2小時，冷卻及倒入冷 水中。蒸發去除四氫呋喃，並將濃鹽酸加入溶液内。産物 抽取入甲撑氣内及蒸發至乾。 MMR (呈鹼，00(：13): 1.5-1.9(m,4H),2.56(t，2F〇,4.48(t,lH),5.15& 5.25(AB q. 2H), 6.89(s, 1H), 7.05-7.35 (m, 10H).7.40(s, 1H) 下述化合物可藉相同方法，由卜溴-3- (4-晬唑苯基） 丙烷及1-苄基-5-味唑甲醛製備： 卜宁基-5-〔1-羥基-4- (4-皞唑苯基）丁基〕-1H-眯唑 1 HMR (呈鹼，CDCU): 1.37(s, 6H), 1.52-1.9(m, 4H), 2.58(t, 2H) , 4.1(s, 2H), 4.47(t, 1H), 5.22(q, 2H) , 6.94(s, 1H), 7.03-7.l(ra, 2H), 7.15(d, 2H), 7.25-7.4(m. 3H), 7.47(s, 1H), 7.84(d, 2H) b)：l-苄基-5-(卜氣代-4-苯基丁基）-1H-咪唑 27.5g卜苄基-5- U-羥基-4-苯基丁基）-1H-昧唑及 34.4g二氣化錳於550ml四氛乙烯之混合物回流攪拌4小 時。反應混合物經過濾，及濾液經蒸發至乾。産物呈鹽酸 本紙乐足度逡用中a國家標準(CNS)T<1規格（21〇χ29/公龙） -39- 81. 6. 1〇,〇〇〇張（H) (請先閱讀背命之注憑^項再项寫木") 20621^ Λ fi nV) 經濟部中央標準局κχ工消价合作社印31 五、發明説明（） 鹽從乙酸乙酷中結晶。 1 HMR (呈 HC卜鹽，MeOH-d«): 1.75-2.2(m, 2H). 2.61(t, 2H), 2.91(t. 2H), 5.76(s, 2H), 7.0-7.3(m, 5H), 7.36(s, 5H). 8.46(s, 1H),9.17 (s, 1H) 藉相同方法，由卜苄基-5-〔1-羥基-4- (4-垮唑苯基 )丁基〕-1H-昧唑製備下述化合物： 1-苄基-5-〔4- (4-晬唑苯基）-卜氣代丁基〕-1H-眯唑 NMR (呈鹸.CDCla): 1.38(s, 6H), 1.99(q, 2H). 2.64(t, 2H). 2.76(t, 2H) ,4.09(s, 2H), 5.53(s, 2H), 7.14-7.18(m, 3H), 7.22 -7.35(m, 4H), 7.63(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.84(d,2H) c)l-苄基-5- Π-羥基-4-苯基-I- (4-三级丁胺玻基苯基） 丁基〕-1H-咪唑 3. Og對三级丁胺羰基苯基溴溶解於75ml乾四氫呋喃内 ，並冷卻至-70¾ 。溶液中逐滴加人正丁锂（1.8g)於己烷 ，混合物播拌30分鐘。於-70=將1-苄基-5- (1-氣代-4-苯基丁基）-1H-咪唑（4.3g)於75ml四氫呋喃加入混合物内 ，然後令混合物溫熱至室溫及持鑛攪拌隔夜。將飽和氮化 銨加入混合物内，及使用乙酸乙酯抽取溶液。乙酸乙酯部 分經合併並蒸發至乾。 NMR (呈驗，CDCM : 1.25-1.35 (m, 1H), 1.47(s, 9H) , 1.7-1.8(m, 1H),2.21 (t, 2H), 2.55(t，2H), 4.67&4.79UBq,2H)，6.79- (請先閲讀背而之注意事項孙碣寫本疗) 本紙张尺度逍用中as家標iMCNS)TM規格(210X297公龙） _4〇_ 8〗.6. 10,000張（Η) 經濟部-3-央標準局ex工消疗合作杜印¾ 20621V Λ (ί_____HJj__ 五、發明説明（） 6.82(bi, 2H), 7.0-7.3(m, 12H), 7.57(d, 2H) 下述化合物偽藉相同方法，由1-苄基-5-〔4- (4-晬 唑苯基）-卜氧代丁基〕-1H-眯唑及對三級丁胺羰基笨基 溴製備： β 卜苄基-5-〔1- (4-三级丁基苯基）-卜羥基-4-(4-時唑苯基）丁基〕-1H-咪 NMR (呈鹼，CDCM : 1.36(s, 6H), 1.47(s, 9H), 1.65-1.9(m, 2H), 2.14-2.22(1, 2H), 2.57(t, 2H), 4.07(s, 2H), 4.7(AB q,2H ),6.76-6.8(id, 2H), 7.0-7.35(i, 9H) , 7.6(d, 2H), 7.8(d, 2H) d) l-苄基-5-〔卜（4-氰基苯基）-4-苯基-卜丁烯基]-1H -眯唑 1.95g卜苄基-5-〔卜羥基-4-苯基-1- (4-三级丁肢 羰基苯基）丁基]-1H-味唑於40nl亞磺_氣中回流2小時 。蒸發去除亞磋醯氛及殘渣溶解於乙酸乙酯内.並以5% 硪酸氫鈉溶液及水洗滌。蒸發去除乙酸乙酯.及殘渣藉閃 蒸層析純化。 1 HMR (呈 ΗΠ-鹽，MeOH-d4): 2.55(q, 2H), 2.76(t, 2H) , 5.〇l(s, 2H) , 6.26(t, 1H) ,6.88-7.34(m, 12H), 7.54(s. 1H), 7.59(d, 2H),8.98 (s, 1H) e) 4-〔1- (4-氰基苯基）-4-苯基丁基〕-1H-咪唑 1-苄基-5- U- (4-氣基苯基）-4-笨基-1- 丁烯基〕 (請先閲¾背而之注意肀項孙堝寫木頁) 裝· 訂_ 線- 本紙張K度遑用中a ffl家槔率(CHS)>H«m(2K)x297公及） —41 — 81. 6. 10,000張（Η)

20621V Λ fi II ί； 經濟部屮央標準局KX工消费合作社印奴 五、發明説明（） -1H-咪唑a酸（l,77g)溶解於乙醇内.並加入觸媒用量之 10% Pd/C。反應混合物於室溫於氳氛圍下檄烈攪拌至雙鍵 的還原及去苄基反應完成為止。反應混合物經過濂及蒸發 至乾。産物藉閃蒸層析純化。 1 NMR (呈 ΗΠ-鹽，MeOH-d«): 1.5- 1.65(m. 2H), 1,95-2.15(m. 2H), 2.65(扭曲 t, 2H) ,4.21(t. 1H), 7.14-7.26(b, 5H), 7.42(d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.71(d, 2H). 8.79(s, 1H)g旃例R 4-〔1- (4-m基苯基）-4- (4-氬苯基）丁基]-1H-咪唑 a)卜苄基-5-〔4- (4-氟苯基）-卜羥基丁基〕-1H-眯唑 1-苄基-5-〔4- (4-氣苯基）-1-羥基丁基]-1H-眯唑 偽藉例7a)所述之相同方法，由1-溴-3- (4-«苯基）丙 烷及卜苄基-5-咪唑甲醛製備。 HMR (呈齡，CDC13): 1.5- 1.75U, 2H), 1,76-1.84U, 2H), 2.53(t, 2H), 4.49(t,lH),5.20&5.26(AB<i,2H).6.91-7,l(ni,7H) ,7.30-7.35(m, 3H), 7.48(s. 1H) bn-苄基-5-〔4- (4-«苯基）-卜氧代丁基]-1H-眯唑 1-苄基-5-〔4- (4-氣笨基）-1-氣代丁基〕-1H-咪唑 偽藉例7b)所述之相冏方法，由卜苄基-5-〔4- (4-氣苯 基）-1-羥基丁基]-1H-眯唑而製備。 NMR (11¾ , CDCla)： 1.9-2.0(n, 2H), 2.58(t. 2H), 2.76(t, 2H), 5.52(s. (請先閲請背而之注意事項扑项寫木頁) 本紙5艮尺度遑用中B Η家楳毕(CNS)〒4規怙(2丨0父297公龙) —42 — 81. 6. 10,000張（Η) 2062: Λ ίί Ilfj 經濟部屮央標準而A工消价合作社印rt,,4 五、發明説明（） 2H), 6.9-7.32(πι, 9H) , 7.63(s, 1H) , 7.75(s, 1H) c) 卜苄基-5-〔4- (4-氟苯基）-1-羥基-1- (4-三级丁胺 羰基苯基）丁基〕-1H-味唑 1-苄基-5-〔4- (4-氟苯基）-卜羥基-1-(4-三级丁胺 羰基苯基）丁基〕-1H-眯唑傺藉例7c)之相同方法，由1-苄基-5-〔4- (4-氟苯基）-1-氣代丁基〕-1H-咪唑而製備 〇 NMR (呈鹹，CDCU+MeOH-dJ : 1.15- 1.35(b, 1H), 1.47(s, 9H), 1.6-1.8(m, 1H), 2.15- 2.25(n,2H),2.52(t,2H),4.74&4.80(ABq,2H ),6.80-7.31(111, 13H). 7.57(d, 2H) d) 4-〔4- (4-氟苯基）-1-羥基-1- (4-三级丁胺玻基苯基 )丁基〕-1H-咪唑 12,9 5 g 1 -午基-5 -〔 4 - ( 4 -银苯基）_ 1_ 經基-1 - ( 4-三级丁胺羰基笨基）丁基〕-1H-咪唑溶解於乙酵（400nl) 及水（130ml)内。8.17g甲酸銨及1.3g 10%Pd/C加入溶 液内，並將混合物回流3小時。然後，反應混合物通遇矽 藻土過滴，及將濾液蒸發至乾。殘渣溶解入乙酸乙酷内。 以2M氫氧化鈉及水洗滌，乾燥及蒸發至乾。 1 NMR (呈齡，CDC13): 1.3-1.5(m, 1H), 1.47(s, 9H), 1.6-1.8(m. 1H), 2.0-2.3(ib, 2H), 2.45-2.6(m. 2H) , 6.78(s, 1H) , 6.91(t, 2H), 6.94-7.07(m, 2H), 7.43(d. 2H), 7.50(s, 1H). 7.61(d, 2H) (請先間讀背而之：^--氺項再项"木頁) 訂- 線- 本紙張尺度A用中國ffl家楳準(CMS)規格（210x297公¢) _43_ 81. 6. 10,000張（H) 經濟部屮央標準，^β工消"合作社印^- * λ (» ______IUj_ 五、發明説明（） e) 4- U- (4-氰基苯基）-4- (4-E苯基）-卜丁烯基]-1 H-眯唑 15.0g 4-〔4- (4-無苯基）-卜羥基-1- (4-三级丁胺 羰基苯基）丁基〕-1H-眯唑溶解於乾乙脯（450b1)内。加 入15.4g五氛化磷及將混合物回流5小時。然後，將混合 物倒入水中，並蒸發去除乙脯。水溶液調整為齡性，並使 用乙酸乙酯抽取。乙酸乙酯相以水洗.乾燥及蒸發至乾。 lH NMR (呈驗· CDC13): 2.28(q,2H),2.69(t,2H),6.O0 6.45(2t,lH),6.36 及6.85(2s, 1H), 6.89-7.64(m, 9H) 下列化合物傜藉相同方法由4-〔3- (4-三级丁胺羰基 苯基）-3-羥基-3- (4-甲氣基苯基）丙基〕-1H-味唑而製 備。4-〔3- (4-氰基苯基）-3- (4-甲氣基苯基）丙-2-烯 -1-基〕-1H-咪唑 *H HMR (呈齡，CDCM : 3,38及3,48(2(1.連同2们，3.79及3,84(25,連同3[〇， 6.25及6.35(211,連同1}〇,6.78(3,1[1),6.81及6.92(20 ,連同2[〇,7,09及7,11(2(1,連同2们，7.32及7,35(2(1, 連同210,7.52及7.65(2戈連同210,7,66(5,110 f) 4-〔1- (4-氰基笨基）-4- (4-氣笨基）丁基〕-1H-眯 唑 4- U- (4；>#基苯基）-4- (4-氟苯基）丁基〕-1H-义:述之 味唑係藉例7e) ，由4-〔卜（4-氰基苯基）-4- (4 -氣苯基）-卜丁烯基]-1H-咪唑而製備。産率80%。 本紙張尺度ΑΛ中SB家橒準(CNS)T4規怙(210x297公货） _ 81. 6. 10,000ft (Η) 經濟部中央櫺準而β工消讣合作社印製 五、發明説明（） NMR (呈鹼，CDCU): 1.4-1.65(m. 2H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.1-2.2(m, 1H), 2.58(t, 2H), 3.95(t, 1H), 6.72(s, 1H), 6.92(t, 2H) .7.02-7.07 (m, 2H) . 7.32(d, 2H) , 7.49(s. 1H), 7.53 (d, 2H) 下述化合物偽藉相同方法，由4-〔3- (4-氮基苯基） -3- (4-甲氧基苯基）丙-2-烯-1-基〕-1H-味唑而製備： 4-〔3- (4-氣基苯基）-3- (4-甲氣基苯基）丙基〕-1H-咪唑 1 NMR (呈 HC1-鹽，MeOH-ch): 2.43-2.49 (m, 2H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.04(t, 1H). 6.87(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.29(s, 1H) ,7.48(d. 2H), 7.65(d, 2H), 8.77(s, 1H) 奮旆例9 4- U- (4-氰基苯基）-4- (4-氣苯基）丁基〕-1H-眯唑 a)4-〔4- (4-氣苯基）-1- (4-三级丁胺羰基苯基）丁基 〕-1H-咪唑 1-苄基-5-〔4- (4-氣苯基）-卜羥基-1- (4-三级丁 胺羰基苯基）丁基〕-1H-味唑（10g)溶解於乙酸（100ml) 内。將甲酸銨（6.3g)及10%Pd/C(lg)加人溶液内並將混合 物回流3小時。反應完成後，混合物經矽藻土過濾，並將 濾液蒸發至乾。殘瘇溶解入乙酸乙酯，以2M氳氣化鈉及 水洗滌，乾燥及蒸發至乾。産率92%。 1 NMR (呈鹸，CDCM : Λ fi Η β (請先閲讀背而之注意氺項孙埙寫木玎) 本紙尺度边用中國國家榣準（CNS) 1M«UM210X297公⑴ 一 45- 81. 6, 10,000張（H) 經濟部屮央標準而CX工消ft·合作社印製 S〇6说 Λ (» ___M_fi 五、發明説明（） 1.46(s, 9H), 1.4-1.63(πι, 2H), 1.8-2.0(πι. 1Η), 2.1-2.25(m. 1H), 2.5-2.65(m, 2H), 3.95(t, 1H) , 6.72(s, 1H), 6.9-6.95(m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.26(d, 2H ),7.55(s, 1H), 7.61(d, 2H) b)4-〔卜（4-氰基苯基）-4- (4-氟苯基）丁基〕-1H-味 唑 4-〔4- (4-«苯基）-1- (4-三级丁胺羰基笨基）丁基 ]-1H-眯唑（7g)溶解於乾乙睹（200πιΓ)内。加入3.6g五氮 化磷，並將混合物倒人水中，及蒸發去除乙腈。將水溶液 調整為鹸性並使用乙酸乙酯抽取。乙酸乙酯相以水洗滌， 乾燥及蒸發至乾。産率85% 窖掄朝MO 4-〔卜（4-氮基苯基）-4- (4-氟苯基）-1-丁烯基]-1H-眯唑，異構物a及b an-苄基-5-〔4- (4-氣苯基）-1-羥基丁基〕-1H-咪唑 5.4g鎂鏃屑上覆蓋以50ml乾四氫呋喃。然後，以可維 持順利反應之速率，將卜溴-3- (4-無苯基）丙烷（48.7g) 於200ml乾四氫呋喃之溶液逐滴加入混合物内。添加完成 後，反應混合物又回流1小時，並冷卻至室溫。然後，於 反應混合物内逐滴加入卜苄基-5-味唑甲醛（20.9g)於200 nl於四氳呋喃之溶液。添加完成後，反應混合物回流2小 時•冷卻及倒入飽和氮化銨冷溶液内。去除四氫呋喃相而 水相以乙酸乙酯抽取3次。合併有機相，經乾燥及蒸發至 乾。殘渣使用二乙醚懸浮及過濾。産率86%。 (請先閲讀背而之注意事項孙艰窵木页) 本紙尺度逍用中BH家標1MCNS)«M規格（210x297公龙） —46 — 81. 6, 1〇,〇〇〇張（H) Λ (； Π (> 經濟部屮央梂準而员工消"合作社印製 五、發明説明（） NMR (呈齡，CDCM : 1.5-1.75(π, 2Η), 1.76-1.64(m, 2H), 2.53(t, 2H), 4.49(111〇，5.20及5.26(<^9，21〇,6.91-7.：1(111,71〇 ,7.30-7.35(m, 3H). 7.48(s. 1H) bM-苄基-5-〔4- (4-氣苯基）-卜氣代丁基〕-1H-咪唑 36.lg卜苄基-5-〔4- (4-氣苯基）-卜羥基丁基〕-1 H-眯唑及53g二氣化錳於550ml四氯乙烯之混合物回流攢 拌4小時。反應混合物通過矽藻土過濾及濾液蒸發至乾。 産物由丙銅中結晶，呈鹽酸鹽。 1 NHR (呈齡，CDCM : 1.9-2.0(m, 2H), 2.58(t, 2H), 2.76(t. 2H) . 5.52(s, 2H), 6.9-7.32U. 9H), 7.63(s, 1H), 7,75(s. 1H) c)l-苄基-5-〔4- (4-M苯基）-卜羥基-1- (4-三级丁胺 羰基苯基）丁基〕-1H-眯唑 9.9g對三鈒丁胺羰基苯基溴溶解於200ml乾四氫呋喃 内，並冷卻至-70t：。溶液内逐滴加入正丁鋰（5.3g)於己 烷，且混合物报拌1小時。卜苄基-5- C 4- (4-氟苯基）-卜氧代丁基〕-1H-眯唑（10,4g)於200nl四氲呋喃於-70t 加入混合物内，並使物溫熱至室溫且持缋攢拌隔夜。 _________________ 讎鑛^^飽和 氛化銨加入混合物内，及溶液以乙酸乙酯抽取。合併乙酸 乙酯部分及蒸發至乾。 NMR (呈齡，CDCl3+MeOH-dU): 1.15-1.35(m. 1H) , 1.47(s, 9H) . 1.6-1.8(πι. 1Η),2.15 (請先間誚背而之注意事項孙艰寫木頁) 本紙》尺度边用中Bffl家標平(CNS)T4規怙（2〗0Χ297公A) _47_ 81. 6. 10,000ft (Η) 2〇62i'^ Λ fi Π 6 sf濟部屮央標準局Α工消汾合作杜印¾ 五、發明説明（） -2.25(111,211),2.52(1;，2{〇,4.74及4.80(色8<1，211), 6.80-7.31 (in. 13H) , 7.57(d, 2H) d) 4- [4- (4 -氟苯基）-1-羥基-1- (4-三级丁胺羰基苯 基）丁基〕-1H-眯唑 1-苄基-5-〔4- (4-氬苯基）_卜羥基-1- (4-三级丁 胺羰基苯基）丁基〕-1H-味唑鹽酸（12.95g)溶解於含水乙 酵（400ml)内，並加入10%Pd/C。分成小部分將甲酸銨 (δ. 17g)加入沸騰溶掖内。混合物回流3小時。然後反應 混合物經由矽藻土過濾.且濾液蒸發至乾。殘渣溶解於甲 撑氮内，使用2M氫氣化銷及水洗滌，乾燥及蒸發至乾。産 率 79%。 NMR (呈齡，CDCM : 1.3-1.5(m, 1H), 1.47(s, 9H). 1.6-1.8(m. 1H), 2.0-2.3(π, 2H), 2.45-2.6(b, 2H), 6.78(s, 1H), 6.91(t, 2H). 6.94-7.07 (m. 2H) , 7.43(d. 2H) , 7.50(s, 1H), 7.61(d, 2H) e) 4-〔1- (4-氰基苯基）-4- (4-想苯基）-1-丁烯基〕-1 Η-眯唑，異構物a及b 4 -〔 4 - ( 4 -氣苯基）-1 -經基-1 - ( 4 -三级丁胺玻基苯 基）丁基〕-1H-味唑（7.6g)溶解於亞磺醛氣（75ml)内，並 回流2小時。亞磺醯氛經蒸發去除.殘渣溶解於乙酸乙酯 内。使用2M氫氣化納溶液及水洗滌，乾燥及蒸發至乾。殘 渣由乙酸乙酯中呈鹽酸鹽（異構物a)結晶。母液以2M氳氣 化鈉溶液及水洗滌，乾燥及獲縮。二乙醚加入溶掖内，且 (請先閲讀背而之注*f項洱艰窍木π) 本紙ft尺度边用中a B家樣準(CNS) 1M規格(2丨0x297公；《：) 81. 6. 10,〇〇〇張（H) 經濟部屮央梂準而Α工消"合作社印ft/ 206217 Λ (ί ___Πβ_ 五、發明説明（） 過濂出沈澱産物（異構物b)。獾得53%異構物a及17%異 構物b。 *H NMR (呈 ΗΠ-鹽，MeOH-dd : 異構物 a: 2.4(q,2H), 2.77(t· 2H). 6.47U, 1H), 6.92 -7.00(m, 2H), 7.03(s, 1H), 7.08-7.13 (m,3H ),7.21-7.24(0, 2H), 7.76-7.78 (m, 2H), 8.87(d, 1H) 異構物 b: 2,61(q, 2H), 2.85(t, 2H), 6.61(t, 1H), 6.96-7.01(1, 2H), 7.16-7.21(m, 3H), 7.34( d, 1H), 7.4(d, 2H), 7.71(d, 2H), 8.93(d, 1H) 啻掄你m 4-〔1- (4-氰基苯基）-3- (4-氟苯基）-1-丙嫌基〕-1H-眯唑 aU-苄基-5- U- (4-三级：羰基苯基）-3- (4-氣苯 基）-卜羥基丙基〕 卜苄基-5-〔卜（4-三级丁藝胺羰基苯基）：3- (4-氬 苯基）-卜羥基丙基〕-1H-咪唑例7c)所述方法，由 卜苄基-5-〔3- (4-氣笨基）-卜氣代丙基]-1H-眯唑（經 由卜苄基-5-乙醯基-1H-眯唑與4-氣苯甲醛進行醛酵縮合 反祖，繼以氫化反應而合成）而製備。 1 NMR (里 ΗΠ-鹽· MeOH-d*): 1.46(s, 9H). 2.08-2.19(b. lH). 2.55-2.60 (ο. 2Η), 2.79-2.89 (m, 1Η), 5.06(d, 1H), 5.35(d, 1H) . 6.91- (請先閱讀背而之注悬事喟再项寫木π) 本紙张尺度边用中a困家標準(CNS) Ή規怙(210x297公釐) 81. 6. 10,000張（Η) 206211 Λ (； It(> 五、發明説明（ 經濟也中央標準局Α工"-价合作社印奴 6.98(b, 4H), 7.07-7.12(b, 2H), 7.22-7.28 (in, 3H), 7.53(d, 2H), 7.74(d, 2H), 7.87(d, 1H), 8.69(d, 1H) b) 4-〔1- (4-三级丁胺羰基苯基）-3- (4-氣苯基）-卜羥 基丙基〕-1H-眯唑 4-〔1-(4_三级丁胺羰基苯基）-3-(4-«苯基）-1-羥基丙基〕-1H-咪唑偽藉例7d)所述方法，由卜苄基-5-〔1- (4-三级丁基胺羰基苯基）-3- (4-氟苯基）-卜羥基 苯基]-1H-畔唑而製備。 NMR (呈齡，CDC13): 1.46(s, 9H), 2.26-2.42(m, 2H), 2.44-2.5δ(b, 1H), 2.62-2.76(·, 1H), 6.39(br s, 1H), 6.86(s, 1H).6.91 (t, 2H), 7.04-7.09 (ιπ, 2H) . 7.51(s, 1H), 7.52(d, 2H ),7.65(d, 2H) c) 4-〔1- (4-氰基苯基）-3- (4-氣苯基）-1-丙稀基〕-1 Η-眯唑，異構物a及b 4-〔1- (4-氰基苯基）-3- (4-氟苯基）-1-丙嫌基〕 -1H-味唑傜藉例8e)所述方法，由4- U- (4-三级丁胺羰 基苯基）-卜羥基丙基〕-1H-眯唑而製備。産率為96,5% 。産物以4: 1之比含有異構物a及b。異構物a傜由乙酸 乙酯中呈鹽酸鹽沈澱。濾液以2M氫氣化鈉洗滌。異構物b 偽由濃乙酸乙酯溶液中呈鹾而沈澱。 NMR,異構物a (呈 ΗΠ-_,MeOH-ch): 3.45(d, 2H), 6.26(t,lH), 7.02(t, 2H), 7.12(d, 1H), 7.18(dd, 2H), 7.55(d, 2H), 7.88(d. 2H), 8.91(d,lH) 先 m ifi if 而 之 /ί- 項 寫 本 η 裝 玎 線 本紙張尺度4用中BH家準(CNS)甲4規格(210x297公; —5〇_ 81. 6. 10,000» (H) 206217

A (i Π G 五、發明説明（） *Η NMR,異構物 b (呈HC1-鹽，MeOH-d«): 3.64(d, 2H), 6.75(t, 1H), 7.05(t, 2H) , 7.23(dd,2H) ,7.48(d, 2h). 7.73(d, 2H). 7.73(d, 1H). 9.03(d, 1H) 審旆例1? 4-〔3- (4-氰基苯基）-1- (4-氟苯基）-1-丙嫌基〕_1H~ 味唑 ^ (· · a)l-苄基-5-〔3- (4-三级囑胺玻基苯基）-1- (4-氟苯 基）-卜羥基丙基〕-1H-咪唑

Tk 先 閲 iti 背 而 之 注 意 事- 項 % 木 ΙΪ 經濟部屮央榣準局β工消奸合作社印¾. 1-苄基-5-〔3- (4-三级丁 肢羰基苯基）-1- (4-氣 苯基）-1-羥基丙基〕-1H:眯唑#链例7c)所述方法，由,·；/ \ 1-苄基-5-〔3-(4-三胺羰基苯基）-1-氣代丙基〕 -1H-味唑（由卜苄基眯唑及4-乙氣醛基苯 甲醛藉醛醇縮合反應合成，繼以氫化反應，轉成對應之酸 氛化物，並令産物與三级丁胺反應）及4-溴親苯而製備。 1 NMR (呈鹼，CDCU+MeOH-d*): 1.46(s. 9H), 2.25(dt, 1H). 2.45(d 五峰，2H). 2.84( 以，110,4.77及4.98(2(1,六8類型.210,6.84-6,87(111, 2H). 6.97(t, 2H), 7.11(d, 2h), 7.15(s, 1H), 7.22-7.26(m, 4H), 7.32(dd. 2H), 7.58(d,2H) b)4-〔3- (4-三级丁胺羰基苯基）-1- (4-氣苯基）-1-羥 基丙基〕-1H-咪唑偽藉例3d)所述方法，由卜苄基-5-〔3- (4-三级丁藝胺羰基苯基）-1- (4-氣苯基）-卜羥基 丙基〕-1H-咪唑而製備。 表紙5fc疋度边用+ a B家螵準(CNS>TMgH»(2〗0x2i)7AA) -51- 81. 6_】0,000張⑻ Λ Γ» Η 6 五、發明説明（） •Η HHR (呈_ . CDCl3+HeOH-d*): 1.45(s, 9H), 2.30-2.62 (m, 3H) , 2.70-2.84 (m. 1H), 6.28(br s, 1H), 6.91(br s, 1H) , 7.03(t, 2h), 7.18 (d, 2H), 7.46(dd, 2H), 7.59(d, 2H) , 7.75(br s, 1H) c)4-〔3- (4-氡基苯基）-卜（4-Λ笨基）-卜丙烯基〕-1 H-眯唑，異構物a與b 4-〔3- (4-氰基苯基）-1- (4-氬苯基）-1-丙烯基〕 -1H-咪唑偽藉例8e)所述方法，由4-〔3-(4_三级丁胺羰 基苯基）-卜（4-氣苯基）-卜羥基丙基〕-1H-咪唑而製備 1 NMR (呈 HC 卜鹽，MeOH-d*): 3.56及3.72(2允連同2们，6.54及6.55(21:,連同1[〇. 7.12及7.25(21,連同211)，7.30-7.44 (1〇,41〇,7.67及 7.69(20,連同211),7.11及7.70(23|連同1们.8.91及 9.00(2s,連同 1H) 審旃俐1 3 經濟部屮央楛準局A工消合作杜印51

Tk 先 閲 ifi 背 \Γι; 之 注 事* 項 补 % 木 ?! 4-〔1,4-貳（4-氛基苯基）丁基〕-11]-咪唑 aM-苄基-5-〔1-羥基-4- (4-晬唑苯基）丁基〕-1H-咪唑 0.73g _鏃屑上覆蓋30ml乾四氩呋喃。然後，以可維 持順利反應之速率，將卜溴-3- (4-晬唑苯基）丙烷（9. lg )於70ra I乾四氫呋喃之溶液逐滴加入混合物内。添加完成 後，反應回流半小時並冷卻至約401C。然後，反應混合物 内逐滴加入卜苄基-5-眯唑甲醛（2.3g)於50 ml四氫呋喃之 溶液。添加完成後，反應混合物回流2小時，冷卻並倒入 本蛛诔又度逍用中0 8家標準((：捫）肀4規格（2丨〇乂2!)7公货） -52- 81. 6. 10,〇〇〇張（H) 經濟部屮央榀準局β工消作合作社印製 206217 Λ ί； _ms_ 五、發明説明（） 飽和氛化銨水溶液内。分離各相。THF溶液經乾燥及蒸發 至乾。殘渣使用石油醚研製，傾析及再度以石油醚及丙酮 研製。過濾出沈澱産物。産率76%。 1 NMR (呈鹼，CDCM : 1.37(s, 6H), 1.52-1.9(m, 4H), 2.58(t, 2H), 4.1(s, 2H), 4.47(t, 1H), 5.22(q, 2H). 6.94(s, 1H), 7.03-7.l(m, 2H), 7.15(d, 2H), 7.25-7.4(m, 3H), 7.47(s, 1H), 7.84(d, 2H) b)l-苄基-5-〔4- (4-晬唑苯基）-卜氣代丁基〕-1H-咪唑 ll,37g 1-苄基-5-〔1-羥基-4- (4-晬唑苯基)丁基]-1H-眯唑及llg二氧化錳於180b1四氮乙烯之混合物回流攪 拌4小時。反應混合物通過矽藻土過濾.及將濾液蒸發至 乾。産物由乙酸乙酷中結晶，呈鹽酸鹽。産率81%。 NMR (呈齡，CDC13): 1.38(s, 6H), 1.99(五峰 2H), 2.64(t. 2H), 2.76(t, 2H), 4.09(s, 2H), 5.53(s, 2H)., 7.14-7.18 (m, 3H), 7.22-7.35(m, 4H), 7.63(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.84 (d, 2H) (：)卜苄基-5-〔1,4-貳（4-皞唑苯基）-1-羥基丁基〕-11^-咪唑 0,93g鎂镟屑上覆蓋30ml乾四氫呋喃。然後以可維持 順利反應之速率，將卜溴-3- (4-Df脞苯基）丙烷（9.88g) 於70ml乾四氫呋喃之溶掖逐滴加入混合物内。添加完成後 ，反應混合物回流半小時，並冷卻至約40t。然後.反應 (請先閱^背而之注意市項^项寫木玎) 裝· -線· 本紙張尺度边用中困困家標準(CHS) T4規格(2丨0父297公龙） -53- 81. 6_ 10,000張（H) 206217 Λ (ί Π (> 經濟部屮央標準/(ΰΕΧ工消ft··合作杜印5i 五、發明説明（） 混合物内逐滴加入卜苄基-5-〔4- (4-鸣唑苯基）-卜氣代 丁基〕-1H-眯唑（7.8g)於50ml四氫呋喃之溶液。添加完成 後，反應混合物回流2小時.冷卻及倒入飽和氛化銨水溶 液内。分離各相，THF溶液乾燥並蒸發至乾。殘渣以乙酸 乙酯研製並過濂。 NMR (呈驗，CDCM : 1.28-1.4(ιη, 1H), 1.35(s, 6H) , 1.39(s, 1H), 1.75-1.9(111〇,2.19(杻曲1;，21〇，2,57(1:,21〇，4.07(5, 2H), 4.10(s, 2H), 4.7(AB ς. 2H), 6.8-6.83(m, 2H), 7.07(s, 1H), 7.09(d, 2H), 7.17-7.2 (m, 4H), 7.31(d, 2H), 7.78(d, 2H), 7.82(d, 2H) d)4-〔1,4-贰（4-晬唑苯基）-卜羥基丁基〕-1H-咪唑 1-苄基-5-〔1,4-貳（4-垮唑笨基）-卜羥基丁基〕-1H-眯唑（5.7g)溶解於乙醇水溶液（100ml)内，並加入 0.6g 10%Pd/C。甲酸銨（3.1g)以小部分加入沸騰溶液内 。混合物回流6小時。然後，反窸混合物通過矽藻土過濾 且將濾液蒸發至乾。殘渣溶解於乙酸乙酯，以2M氫氣化鈉 及水洗滌，乾燥及使用氯化氳氣體調整為酸性。濃縮乙酸 乙醋溶液及過濾出沈澱産物。産率92%。 *H HMR (呈 HC1-鹽，MeOH-d«): 1.35-1.5(m, 1H), 1.65(s, 6H), 1.66(s, 6H), 1.7-1.9 (ία, 1Η), 2.35-2.5(m, 2H) , 2.7-2.9(ιη, 2H) , 7.47(d, 2H), 7.68(d, 1H), 7.83(d, 2H), 8.01(d, 2H), 8.12(d ,2H), 8.85(s, 1H) (請先nill?背而之注意苹項-nj-项艿木ιί) 裝· 線< 本紙张尺度边用中國Β家榀準（CNS)甲4規怙（2】0χ297公龙) — 54 — 81. 6. 10,000» (Η) A (i η 6 206如 五、發明説明（） e) 4-〔1,4-貳（4-羧基苯基）-卜丁烯基〕-1H-眯唑 4-〔1,4-貳（4-晬唑苯基）-1-羥基丁基〕-1H-眯唑 (5.7g)使用6N含水氛化氳（80ml)回流4小時。冷卻的反應 混合物經過濾，及沈澱物以水洗。産率96%。異構物比85 :15(a : b)。 1 NMR (呈 HC卜鹽，DMSO-de): 2.36及2.55(<?.211),2.80及2.90(飞，2}〇,6.50及6,69(七 ,1H), 7.06(s, 1H). 7.2(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.84 (d. 2H), 7.96(d, 2H), 9.17(s, 1H). f) 4-〔1,4-贰（4-氰基苯基）-1- 丁烯基〕-1H-咪唑 4-〔1,4-E (羧苯基）-〗-丁烯〕-1H-咪唑鹽酸（0.5 g) 及羰基二眯唑（0.8U)於室溫於乾二甲基甲醯胺（2ml) 内攪拌2小時。將氛氣導入反應混合物内，及持續攪拌半 小時。産物經由將二乙91 (60ml)加入反應混合物内而呈油 沈澱。溶劑經傾析，殘渣使用乙醚（20ml)研製，傾析及蒸 發去除撤量醚。殘渣溶解於乾乙睛（20ml)内，加入五氣化 磷（0.43g),及混合物回流1小時。然後混合物蒸發至乾 ，加水且將溶液調整為酸，且使用乙酸乙酯抽取。乙酸乙 醋相以水洗，乾燥及蒸發至乾。殘渣藉閃蒸層析純化。産 率65%。異構物比88 : 12(a : b)。 HMR (呈鹼，CDCM : 2.34(q，2H),2.78(t，2H).5.97&6.51(t,lH),6,40 及6.87(s, 1H), 7.18(d, 4H), 7.52(d, 2H), 7.64(s, 1H), 7.64(d, 2H). (請先閲讀背而之注意事項#项寫木Π) 裝. 訂_ 經濟部屮央檑準而只工消伢合作社印^ 本紙張尺度逍用中a a家樣準(CNS)T4規怙（2丨0x297公放） •55- 81. 6. 10,000¾ (Η)

Claims (1)

1. 丨蟎充' 13

   A7 B7 C7 D7 π、申請專利範園 第81104752號專利申請案申請專利範圈修正本 修正日期：82年4月 1· 一棰化合物，其為具如下式之取代咪唑： Ν Ν IR， 1 (la)

   R2 __I本 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 其立體異構物或其無毒藥物可接受性酸加成鹽，式中 I 為 CN，Ra^H ，OCH3，CN，CF3 或鹵基；R’為 Η 或 苄基；為Η ，及Re爲Η ，或1^與1^共同生成一鍵， 及η為1或2 。 2.如申請專利範圍第i項之化合物，式中1與118各自位 於個別苯基的對位。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中Ra爲H ,CN, 鹵基，CF3或0CH3。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中Ra^F或CN。 5. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其中R’為η。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中匕與。各別為 Η 〇 7_如申請專利範圍第i項之化合物，其中匕與“共同生 成一鍵。 8.如申請專利範圍第7項之化合物，呈立體異構物或無 毒藥物可接受性酸加成鹽形式。 紙張尺度適用中國Η家棣竿（CNS)甲4洗格（210 X 297公釐> ------------If ^-------裝------訂-----^琛卜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 206^17 A7 B7 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 C7 ____'_D7_ 六、申請專利範团 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-〔3- (4-氰 基苯基）-3-苯基丙基〕-1H-咪唑或其無赛藥物可接 受性酸加成鹽。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-〔3,3-贰（ 4-氣基苯基）丙基〕-1H-眯唑或其無毒藥物可接受性 酸加成皤。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-〔3- (4-氰 基苯基）-3- (4_«苯基）丙基〕-1H-咪唑或無毒_ 物可接受性酸加成鹽。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-〔3- (4-氰 基苯基）-3- (4-M苯基）-2-丙烯基〕-1H-眯唑，其 立醱異構物或其無毒橥物可接受性酸加成鹽。 13. 如申請專利範圍第'1項之化合物，其為1-苄基-5-〔3 ,3-贰（4-氡基苯基）-2-丙烯基〕-1H-眯脞，其立體 異構物或其無毒藥物可接受性酸加成盥。 14. 如申請専利範圍第1項之化合物，其為4-〔4,4-贰（ 4-氰基苯基）丁基〕-1H-眯唑或其無骞藥物可接受性 酸加成鹽。 15. 如申請$利範圍第1項之化合物，其為1-苄基-5-〔4 ,4-贰（4-氰基苯基）丁基〕-1H-眯唑或其無毒築物 可接受性酸加成鹽。 16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-〔3,3-貳（ 4-氰基苯基）-2-丙烯基]-1H-咪唑，其立體異構物 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁> .裝· 訂· 本紙張尺廋適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -57- 81.9.10,000 A7 B7 C7 D7 中請專利範团 或其無毒_物可接受性酸加成鹽。 Π.如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-〔3- (4-氮 基苯基）-3- (4-三氬甲基苯基）丙基〕-1H-眯唑或 其無毒藥物可接受性酸加成鹽。 18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-〔3- (4-银 基苯基）-3- (4-甲氣基苯基）丙基〕-1H-眯唑或其 無毒蕖物可接受性酸加成鹽。 19. 一種用於抑制芳香酶之藥物組成物，其包括如申請專 利範圍第1項之化合物及_物可接受性載劑。 20. —種化合物，其為如下式之取代眯唑。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) •丨装-

   訂. 經濟部中央櫺準扃Λ工消費合作社印製 R, 其立體異構物或其無骞築物可接受性酸加成鹽，式中 1^或1^中之一者為CN,而另一者為H , CN或卤基；R’ 為H ;R*為Η ,而[?5為^],或1?4與1共同生成一鍵而 y為0至2。 21. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中y為1或2。 22. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中[^及!^各自位 在値別苯基的對位。 23. 如申誚專利範圍第22項之化合物，其中匕及匕各自為 本紙張尺度適用中囿國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.10,000 — 58 — A7

   六、申請專利範团 經濟部中央櫺竿局ec工消費合作社印製 CN〇 24. 如_請専利範圍第22項之化合物，其中而1^為 Η或囱基。 25. 如申請専利範圍第24項之化合物，其中!^為{^而R,為 F 〇 26. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R«與Re各自為 Η 〇 27. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中1?4與1^共同生 成一鍵。 28. 如申請專利範圍第20項之化合物，呈立體異構物或其 無毒藥物可接受性酸加成鹽。 29. 如申誇專利範圍第20項之化合物.其為4-〔1- (4-氰 基苯基）-4-苯基丁基〕-1Η-眯唑或其無毒藥物可接 受性酸加成鹽。 30. 如申請專利範圍第20項之化合物，其為4- Π- (4-氰 基苯基）-4- (4-氣苯基）丁基〕-1Η-咪唑或其無畜 藥物可接受性酸加成鹽。 31. 如申請專利範圍第20項之化合物，其為4-〔1- (4-氰 基苯基）-4- (4-瓤苯基）-1-丁烯基〕-in-咪唑或其 無赛藥物可接受性酸加成鹽。 32. 如申請専利範圍第20項之化合物，其為4-〔1- (4-氰 基苯基）-4- (4-氣苯基）-1-丁嫌基〕-1Η-味睡，異 構物或其無毒藥物可接受性酸加成鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). i裝_ 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.10,000 A7 B7 C7 D7 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 '中請專利範面 33. 如申請專利範圍第20項之化合物，其為4-〔1- (4-氰 基苯基）-4- (4-氣苯基）-卜丁烯基〕-1H-眯唑異檐 物b或其無毒藥物可接受性酸加成鹽。 34. 如申請專利範圍第20項之化合物，其為4-〔 1- (4-氡 基苯基）-3- (4-«苯基）-1-丙烯基〕-1H-眯唑或其 無毒藥物可接受性酸加成鹽。 35. 如申請專利範圍第20項之化合物，其為4-〔1- (4-氰 基苯基）-3- (4-«苯基）-1-丙烯基〕-1H-咪唑異構 物或其無毒藥物可接受性酸加成鹽。 36. 如申請專利範圍第20項之化合物，其為4- [1- (4-« 基苯基）-3- (4-紙苯基）-卜丙烯基〕-〗H-眯唑異構 物b或其無赛_物可接受性酸加成鹽。 37. 如申謓專利範圍第20項之化合物.其為4-〔3- (4-氣 基苯基）-1- (4-氣苯基）-卜丙烯基]-1H-咪唑，其 立體異構物或其無番藥物可接受性酸加成鹽。 38. 如申請専利範圍第20項之化合物.其為4-〔1,4-贰（ 4-氰基笨基）-卜丁烯基〕-1H-眯睡，其立體異構物 或其無毒藥物可接受性酸加成鹽。 39. —種用於抑制芳香鼸之_物组成物.包括如申請專利 範圍第20項之化合物及藥物可接受性載劑。 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁). •裝. 订. -60-