SI9200113A

SI9200113A - New selective aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles

Info

Publication number: SI9200113A
Application number: SI19929200113A
Authority: SI
Inventors: Arto Johannes Karjalainen; Marja-Liisa Sodervall; Arja Marketta Kalapudas; Reino Olavi Pelkonen; Arie Marja Laine; Sakari Risto Arvo Lammintausta; Jarmo Sakari Salonen
Original assignee: Orion-Yhtyma Oy
Priority date: 1991-06-18
Filing date: 1992-06-18
Publication date: 1992-12-31
Also published as: IL102216A; MX9203000A; BG98306A; IE921963A1; SK144393A3; CN1068819A; AU665002B2; AU1978392A; KR940701386A; FI935658A0; GB9125924D0; EP0589975A1; NO934688L; PT100604A; HU9303653D0; WO1992022537A1; LTIP175A; FI935658A; LV10093B; TW206217B

Description

kjer je RiCN, R2 je H, CH₃, OCH₃, NO₂, NH₂, CN, CF3, CHF₂, CH₂F ali halogen; R' je H kjer sta Ri in R₂CN ali je katerikoli Ri ali R₂CN in drugi H, CH_3l OCH3, NO₂, NH_2l CN, CF₃, CHF₂, CH₂F ali -CH₂

R3 kjer je R3H, CH3 ali halogen; R₄ je H in R5 je H ali R₄ in R5 skupaj tvorita vez in je n 1 do 2, in ali halogen; R’je H ali -CH₂ —-rf— R₃ kjer je

R3H.CH3 ali halogen; R₄ je H in R5 je H ali R4 in R5 skupaj tvorita vez in je y 0 do 2, njihovi stereoizomeri in njihove netoksične, farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli imajo lastnosti selektivnega inhibiranja aromataze, v primerjavi z njihovimi lastnostmi inhibiranja dezmolaze. Spojine v smislu izuma so dragocene pri zdravljenju bolezni, odvisnih od estrogena, npr. raka na prsih ali benigne prostatske hiperplazije (BPH).

ORION-ΥΗΤΥΜΑ ΟΥ

Novi 4(5)-imidazoli, ki selektivno inhibirajo aromatazo

Predloženi izum se nanaša na substituirane imidazolove derivate, na njihove stereoizomere in na njihove netoksične, farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli ter na njihovo pripravo, na farmacevtske sestavke, ki jih vsebujejo in na njihovo uporabo.

Imidazolovi derivati v smislu predloženega izuma imajo splošni formuli (Ia) in (Ib)

kjer je R_x CN, Rje H, CH₃, OC^. NO₂, NH^ CN, CF.

₃, CHF₂, CH₂F ali halogen; R’ je H ali ^CH2 ^Rji , kjer je R₃ H, CH₃ ali halogen; R₄ je H in R₅ je H ali R₄ in

R₅ skupaj tvorita vez m je n 1 do 2, in

CR₄ - CHR₅ - (CH2)_y

R’ kjer sta R, in R₂ CN ali je katerikoli R, ali R₂ CN in drugi H, CH₃, OCH₃, NO₂, NH₂, CF₃, CHF₂, CH₂F ali halogen; R’ je H ali

CH-

r_3|, kjer je R₃ H, CH₃ ali halogen; R₄ je H in R₅ je H ali

R₄ in R₅ skupaj tvorita vez in je y 0 do 2.

Spojine s formulama (Ia) in (Ib) so prednostno para-substituirane in prednostno je R’ H. Za spojine s formulo (Ia) so prednostni pomeni za R₂ H, CN, CF₃, OCH₃ ali halogen; zlasti CN ali F. Za spojine s formulo (Ib) je R₁ prednostno CN in R₂ je H ali halogen; zlasti F. Prednostno je y 1 ali 2.

Stereoizomeri in netoksične, farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli teh spojin so tudi vključene v obseg izuma.

Spojine s formulama (Ia) in (Ib) ter njihovi stereoizomeri tvorijo kislinske adicijske soli tako z organskimi kot tudi z anorganskimi kislinami. Tako lahko tvorijo številne farmacevtsko uporabne kislinske adicijske soli, kot npr. kloride, bromide, sulfate, nitrate, fosfate, sulfonate, formate, tartrate, maleate, citrate, benzoate, salicilate, askorbate ipd.

V svojem obsegu izum vključuje farmacevtske sestavke, ki obsegajo vsaj nekatere od spojin s formulo (Ia) in (Ib), od njihovih stereoizomerov ah netoksičnih, farmacevtsko sprejemljivih soli ter kompatibilen, farmacevtsko sprejemljiv nosilec zanje.

Spojine s formulama (Ia) in (Ib) so nove. Splošni formuli (Ia) in (Ib) sta bili opisani v EP prijavi št. 90303362.9. Spojine s formulo (Ia), kjer je n 1 in so substituenti različni od CN, so bile delno opisane v EP prijavi št. 88309413.8.

Spojine v smislu predloženega izuma imajo lastnosti selektivnega inhibiranja aromataze, v primerjavi z njihovimi lastnostmi inhibiranja dezmolaze, in so dragocene pri zdravljenju bolezni, odvisnih od estrogena, npr. raka na prsih ali benigne prostatske hiperplazije (BPH). Nadalje so spojine v smislu predloženega izuma nepričakovano močnejši inhibitorji aromataze kot ustrezne spojine, ki v fenilnem obroču (obročih) nimajo substituenta (substituentov) CN. Zanimivo je, da se zdi, da je selektivnost nenasičenih spojin s formulama (Ia) in (Ib) regulirana z geometrijsko izomerijo, tako da je selektivnostno razmerje določenih konfiguracij več kot en tisoč.

Spojine s formulo (Ia) lahko pripravimo z reakcijo ketona s formulo (IIa)

kjer je R’ zaščitna benzilna skupina, n je 1 do 2 in R’₂ je H, CH₃, OCH₃, CF₃, CHF₂, CH₂F ali halogen, s primernim reagentom s formulo (lila)

Hal (Ela) kjer je Hal halogen, zlasti bromid, in je Z zaščitna skupina, kot terc.butilaminokarbonilna skupina, -CONHC(CH₃)₃ ali oksazolinska skupina, v primernem topilu, npr. tetrahidrofuranu, v prisotnosti alkillitija, npr. n-butillitija, ali magnezija, da dobimo spojine s formulo (IVa)

kjer so Z, R’₂, R’ in n, kot je definirano za formuli (Ila) in (lila). Spojine s formulo (IVa) nadalje dehidriramo z refluktiranjem z npr. SOCl^ POC1₃ ali PC1₅, v danem primeru v primernem topilu, kot acetonitrilu. Zaščitna skupina Z istočasno reagira, da nastanejo spojine s formulo (Va)

kjer so R’, n in R’₂ , kot je definirano za formulo (Ha). Nenasičene spojine (Va) izoliramo in nato hidrogeniramo. Po drugi strani jih lahko hidrogeniramo direktno v kislem mediju brez prejšnjega izoliranja. Hidrogeniranje s pridom izvedemo pri sobni temperaturi z dobrim mešanjem v alkoholu, npr. etanolu, v prisotnosti katalizatorja v atmosferi vodika. Primerni katalizatorji so npr. platinov oksid, paladij na oglju ali Raneyev nikelj.

Reakcijsko shemo za to stopnjo lahko ilustriramo, kot sledi:

(Va)

CN

Jh₂

kjer so R’₂, R’ in n, kot je definirano za formulo (Va).

Substituirano ali nesubstituirano benzilno skupino R’ lahko prav tako odstranimo s hidrogeniranjem. V tem primeru hidrogeniranje izvedemo v kislem mediju, kot zmesi klorovodikove kisline - etanola. Reakcijsko shemo tega hidrogeniranja, ki vodi do spojin s formulo (la), kjer so vsak od R’, R₄ in R₅ vodik, lahko ilustriramo, kot sledi:

(CH^„CH₂CH-ZA

CN

R’ (Via)

R’o h₂,h⁺

kjer sta R’₂ in n, kot je definirano za formulo (Va).

Keton s formulo (Ha) (n=l) lahko pripravimo npr. iz 4(5)-imidazol aldehida in ustreznega acetofenona z andolno kondenzacijo in hidrogeniranjem.

Spojine (Vila) lahko tudi pripravimo direktno iz spojin (Va) s hidrogeniranjem istočasno tako dvojne vezi kot tudi zaščitne benzilne skupine. Druga metoda za odstranitev benzilne R’ skupine je, da presnovimo spojine s formulo (IVa) z reakcijo transfera vodika, kjer izhodno spojino (IVa) refluktiramo z amonijevim formatom in 10 %-nim Pd/C v primernem alkoholu, kot metanolu ali etanolu, ali njegovi vodni raztopini. Reakcijsko shemo lahko ilustriramo, kot sledi:

H (VlHa) kjer so Z, R’₂ in n, kot je definirano za formuli (Ila) in (lila).

Spojine s formulo (Vlila) nadalje dehidriramo in hidrogeniramo, kot je opisano preje, da dobimo spojine s formulo (Vila).

Drugi postopek za pripravo spojin s formulo (la) je refluktiranje spojin s formulo (IVa) ali (Vlila) v primernem topilu, kot diklorometanu, v prisotnosti SOC1₂, da dobimo spojine s formulo (IXa).

kjerje R’ H ali zaščitna skupina ter so Z, R’₂ in n, kot je definirano za formulo (IVa). Spojine s formulo (IXa) nadalje presnovimo z reakcijo transfera vodika ali hidrogeniramo, da dobimo spojine s formulo (Xa)

kjer so Z, R’₂ in n, kot je definirano za formulo (IVa). Spojine s formulo (Xa) nadalje presnovimo z SOC1₂, da dobimo spojine s formulo (Vila).

Spojine s formulo (Xa) lahko tudi pripravimo z reakcijo transfera vodika iz spojin s formulo (IVa), kjer izhodno spojino (IVa) refluktiramo z amonijevim formatom in 10 %-nim Pd/C v kislem mediju, kot ocetni kislini.

Spojine s formulo (la), kjer je R₂ R_p lahko pripravimo s presnovo estra s formulo (XIa)

(CH2)_nCH₂COOR (XIa)

R’ kjer je R’ zaščitna benzilna skupina, n je 1 do 2 in R nižja alkilna skupina, zlasti Cj-Cg-alkil, z reagentom (lila) v primernem topilu, npr. tetrahidrofuranu, v prisotnosti alkillitija, npr. n-butillitija ali magnezija, da dobimo spojine s formulo (XIIa)

kjer so R’, n in Z, kot je definirano za formuli (XIa) in (lila). Spojine s formulo (XIIa) nadalje presnavljamo po preje opisanih načinih, da dobimo spojine s formulo (XIIIa)

(CH2)_nCH₂CH

H

CN

(XIIIa)

CN kjer je n 1 do 2.

Izhodno spojino s formulo (XIa) lahko pripravimo npr. z zaestrenjem ustrezne kisline na običajen način.

Spojine s formulo (XIIa) lahko tudi pripravimo z Grignardovo reakcijo, ki zajema refluktiranje v primernem topilu estra s formulo (XIa) z Grignardovim reagentom (XIVa)

MgHal (XTVa) kjer je Hal halogen, zlasti bromid, in je Z oksazolinska skupina. Grignardov reagent pripravimo z reakcijo ustreznega halidnega derivata z magnezijem. Primerna topila za reakcijo so različni etri, prednostno tetrahidrofuran.

Spojine s formulo (Ia), kjer je substituent (so substituenti) CN, lahko pripravimo iz ustreznih spojin, kjer je substituent (so substituenti) NH^ z diazotiranjem.

Spojine s formulo (Ia), kjer je substituent (so substituenti) NH₂, lahko pripravimo s hidrogeniranjem ustreznih spojin, kjer je substituent (so substituenti) NO₂. Spojine s formulo (Ia), kjer je substituent (so substituenti) NO₂, lahko pripravimo z nitriranjem.

Spojine s formulo (Ib) lahko pripravimo s postopnim zaporedjem reakcij, ki obsegajo najprej reakcijo 4(5)-imidazol-aldehida (Ilb)

CHO

I (Hb) R’

W.

V-(CH₂)_yCH₂Hal (mb) kjer je R’ zaščitna benzilna skupina, z arilalkilhalidom (Illb) kjer je Hal halogen, y je 0 do 2 in je W R’₂ ali Z. R’₂ je H, CH₃, OCH₃, CF₃, CHF₂, CHjF ali halogen, Z pa je zaščitna skupina, kot terc.butilaminokarbonilna skupina, -CONHC(CH₃)₃ ali oksazolinska skupina, v prisotnosti magnezija ali alkillitija, kot n-butillitija. Ta reakcija vodi do naslednjih spojin (IVb)

V reakciji je lahko arilalkilhalidni derivat npr. arilalkilbromidni derivat. Primerna topila za reakcijo so številni etri, prednostno tetrahidrofuran.

Spojine s formulo (IVb) nadalje oksidiramo, npr. z manganovim dioksidom, da dobimo spojine s formulo (Vb), ki jih pustimo reagirati s primernim halidnim derivatom (Vib) v primernem topilu, kot tetrahldrofuranu, v prisotnosti alkillitija, npr. n-butillitija, ali magnezija, da dobimo spojine s formulo (Vllb), kjer so R’, y, W in Z, kot je definirano za formule (Ilb), (Hib) in (Vib). Reakcijsko shemo za te stopnje lahko ilustriramo, kot sledi:

N °

I ^v

R’

W

Spojine s formulo (Vllb) nadalje refluktiramo z npr. SOC1₂, POC1₃ ali PC1₅, v danem primeru v primernem topilu, kot acetonitrilu, da dobimo spojine s formulo (VHIb)

R’ kjer sta R’ in y, kot je definirano zgoraj, in je W CN ali R’₂.

Spojine s formulo (Vb), kjer je W R’₂, lahko tudi pripravimo z aldolno kondenzacijo 4(5)-acetilimidazola s primernim aldehidom, čemur sledi hidrogeniranje kondenzacijskega produkta.

Nenasičene spojine (VHIb) izoliramo in nato hidrogeniramo. Po drugi strani jih lahko hidrogeniramo direktno v kislem mediju brez poprejšnjega izoliranja. Hidrogeniranje s pridom izvedemo pri sobni temperaturi z dobrim mešanjem v alkoholu, npr. etanolu, v prisotnosti katalizatorja v atmosferi vodika. Primerni katalizatorji so npr. platinov oksid, paladij na oglju ali Raneyev nikelj.

Reakcijsko shemo za to stopnjo lahko ilustriramo, kot sledi:

I

R’

kjer so R’, y in W, kot je definirano za formulo (Vfflb).

Substituirano ali nesubstituirano benzilno skupino R’ lahko prav tako odstranimo s hidrogeniranjem. V tem primeru hidrogeniranje izvedemo v kislem mediju, kot zmesi klorovodikove kisline - etanola. Reakcijsko shemo za to hidrogeniranje, ki vodi do spojin s formulo (Ib), kjer so R’, R₄ in R₅ vodik, lahko ilustriramo, kot sledi:

(Xb) kjer je W, kot je definirano za formulo (Vfflb).

Spojine s formulo (Xb) lahko tudi pripravimo direktno iz spojin (Vlllb) s hidrogeniranjem tako dvojne vezi kot tudi zaščitne benzilne skupine istočasno. Druga metoda za odstranitev benzilne R’ skupine je, da presnovimo spojine s formulo (Vllb) z reakcijo transfera vodika, kjer izhodno spojino (VHb) refluktiramo z amonijevim formatom in 10 %-nim Pd/C v primernem alkoholu, kot metanolu ali etanolu, ali v njegovi vodni raztopini. Reakcijsko shemo lahko ilustriramo, kot sledi:

kjer je Z zaščitna skupina, kot je definirano zgoraj, W je Z ali R’₂ in y 0 do 2.

Spojine s formulo (XIb) nadalje dehidriramo, kot je opisano zgoraj, da dobimo spojine s formulo (XIIb)

kjer je W CN ali R’₂ in y 0 do 2.

Spojine s formulama (VHIb) in (XIIb), kjer je W CN ali R’₂, lahko tudi pripravimo iz spojin s formulama (Vllb) in (XIb), kjer je Z oksazolna skupina in W oksazolna skupina ali R’₂, s tem, da pustimo spojine reagirati s primerno mineralno kislino, pretvorimo nastalo kislinsko skupino (kislinske skupine) v amidno skupino (amidne skupine) z običajnimi metodami in nadalje refluktiramo z npr. SOC1₂, POC1₃ ali PC1₅, v danem primeru v primernem topilu. Spojine s formulo (Va), kjer je R’ H ali zaščitna benzilna skupina, lahko pripravimo po istem postopku iz spojin s formulama (IVa) in (Vlila), kjer je Z oksazolinska skupina in je R’₂, kot je definirano zgoraj. Tudi ustrezne diciano substituirane spojine lahko pripravimo z istim postopkom.

Drug postopek za pripravo spojin s formulo (Ib) je refluktiranje spojin s formulo (Vllb) ali (XIb) v primernem topilu, kot diklorometanu, v prisotnosti SOC1₂, da dobimo spojine s formulo (XIIIb)

kjer je R’ H ali zaščitna skupina in so Z, W in y, kot je definirano za formulo (XIb). Spojine s formulo (XIIIb) nadalje presnovimo z reakcijo transfera vodika ali hidrogeniramo, da dobimo spojine s formulo (XIVb)

kjer so Z, W in y, kot je definirano za formulo (XIb). Spojine s formulo (XIVb) nadalje presnovimo z npr. SOC1₂, da dobimo spojine s formulo (Xb).

Spojine s formulo (XIVb) lahko tudi pripravimo z reakcijo transfera vodika iz spojin s formulo (Vllb), kjer izhodno spojino (Vllb) refluktiramo z amonijevim formatom in 10 %-nim Pd/C v kislem mediju, kot ocetni kislini.

Spojine s formulo (Ib) lahko tudi pripravimo z reakcijo 4(5)-imidazolaldehida (Ilb) z arilalkilhalidom (XVb) (CH2)_yCH₂Hal (XVb) kjer je y O do 2 in Z zaščitna skupina, kot terc.butilaminokarbonilna skupina ali oksazolinska skupina, v prisotnosti magnezija ali alkillitija, kot n-butillitija, kar vodi do naslednjih spojin (XVIb)

R’ kjer je R’ zaščitna benzilna skupina. Spojine s formulo (XVIb) nadalje oksidiramo, da dobimo spojine s formulo (XVIIb)

R’ ki jih nadalje pustimo reagirati z ustreznim halidnim derivatom (XVIIIb)

(XVmb) kjer je W Z ali R’₂ R’₂ je H, CH₃, OCH₃, CF₃, CHF₂, CH₂F ali halogen. Reakcijo izvedemo v primernem topilu, kot tetrahidrofuranu, v prisotnosti alkillitija, npr. n-butillitija, ali magnezija, da dobimo spojine s formulo (XIXb)

kjer so R’, Z, W in y, kot je definirano za formule (Ilb), (XVb) in (XVIIIb). Spojine s formulo (XIXb) nadalje presnovimo, kot je opisano zgoraj, da dobimo spojine s formulo (Ib).

Spojine s formulo (Ib), kjer je substituent (so substituenti) CN, lahko pripravimo iz ustreznih spojin, kjer je substituent (so substituenti) NH^ z diazotiranjem.

Spojine s formulo (Ib), kjer je substituent (so substituenti) NH₂, lahko pripravimo s hidrogeniranjem ustreznih spojin, kjer je substituent (so substituenti) NO₂. Spojine s formulo (Ib), kjer je substituent (so substituenti) NO₂, lahko pripravimo z nitriranjem.

Spojine s formulo (Ia) in (Ib), njihove netoksične, farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli ali njihove zmesi lahko dajemo parenteralno, intravensko ali oralno. Tipično kombiniramo učinkovito količino spojine s primernim farmacevtskim nosilcem. Kot se tukaj uporablja, zajema izraz učinkovita količina tiste količine, ki dajejo želeno aktivnost, ne da bi povzročile škodljive stranske učinke. Natančna količina, uporabljena v določeni situaciji, je odvisna od številnih faktorjev, kot je način dajanja, tip sesalca, stanje, za katerega dajemo spojino, itd. in seveda od strukture spojine.

Farmacevtski nosilci, ki jih tipično uporabimo s spojinami v smislu predloženega izuma, so lahko trdni ali tekoči in jih na splošno izberemo z načrtovanim načinom dajanja v mislih. Tako npr. trdni nosilci obsegajo laktozo, saharozo, želatino in agar, tekoči nosilci pa vodo, sirup, arašidovo olje in olivno olje. Drugo kombinacijo spojine in nosilca lahko oblikujemo v številne sprejemljive oblike, kot tablete, kapsule, supozitorije, raztopine, emulzije in praške.

Spojine v smislu izuma so posebno dragocene kot sredstva za inhibiranje aromataze in so zato koristne pri zdravljenju bolezni, odvisnih od estrogena, npr. raka na prsih ali benigne prostatske hiperplazije (BPH).

Estrogeni so bistveni stereoidi v fiziologiji in delovanju normalnega razvoja prsi in spolnili organov pri ženskah. Po drugi strani je znano, da estrogeni stimulirajo rast raka, odvisnega od estrogena, zlasti raka na prsih in endometrialnega raka, in lahko povečajo tveganje razvoja raka na prsih, če jih dajemo dolgo časa pri farmakoloških dozah. Prekomerna proizvodnja estradiola lahko tudi povzroči druge benigne motnje v hormonsko odvisnih organih. Pomembnost estrogenov kot stimulatorjev in/ali regulatorjev rakave rasti je jasno poudarjena z dejstvom, da so z antiestrogeni dosegli osrednji položaj pri zdravljenju raka na prsih z veliko estrogenskih receptorjev. Antiestrogeni učinkujejo s tem, da vežejo estrogenske receptorje in s tem inhibirajo biološki učinek estrogenov. To>so dosegli klinično z aminoglutetimidom, nespecifičnim inhibitorjem steroidne sinteze. Estrogensko sintezo bi lahko blokirali specifično z inhibiranjem encima aromataze, ki je ključni encim v biokemični estrogenski sintezni poti. Inhibicija aromataze je pomembna, ker številni tumorji na prsih sintetizirajo estradiol in estron in situ in zato izvajajo kontinuirno stimuliranje rasti (Alan Lipton et al., Cancer 59:770-782,1987).

Sposobnost spojin v smislu izuma, da inhibirajo encim aromatazo, smo prikazali z in vitro testno metodo po M. Pasanen (Biological Research in Pregnancy, vol. 6, št. 2, 1985, str. 94-99). Uporabili smo humani encim aromatazo. Encim smo pripravili iz humane placente, ki je bogata z encimom. Mikrosomalno frakcijo (100000 x g oborina) smo pripravili s centrifugiranjem. Encimski pripravek smo uporabili brez nadaljnjega čiščenja. Testne spojine, navedene v tabeli 1, smo dodali skupaj s 100000 dpm l,2[³H]-androsten-3,17-diona in NADPH generirnega sistema. Koncentracije testnih spojin so bile 0,001; 0,01; 0,1 in 1,0 mM. Inkubirali smo 40 minut pri 37 °C. Z aromatizacijo l,2[³H]-androsten-3,17-diona smo dosegli proizvodnjo ³H2O. Tritiirano vodo in tritiiran substrat zlahka ločimo z mini kolono Sep-Pak^R, ki absorbira steroid, omogoča pa prosto vodno eluiranje. Radioaktivnost smo merili s tekočim seintilacijskim števcem. Inhibicijo aromataze smo ocenili s primerjavo ³H2O-radioaktivnosti z inhibitorjem obdelanih vzorcev proti kontrolam, ki niso vsebovale inhibitorja. Vrednosti IC-50 smo preračunali kot koncentracije, ki so 50 %-no inhibirale encimsko aktivnost. Te koncentracije so predstavljene v tabeli 2.

Aktivnost cepitve holesterolske stranske verige (SCC) (dezmolaza) smo merili po metodi Pasanen and Pelkonen (steroids 43:517-527, 1984). Inkubacije smo izvajali v Eppendorfovih plastičnih cevkah 1,5 ml in kot enoto smo uporabili Eppendorfov stresalnik, centrifugo in inkubator. V 300 μΐ inkubacijskega volumna smo pripravili substrat (5 μΜ) po Hanukoglu and Jefcoate (J. Chromatogr. 190:256-262, 1980) in dodali 100000 dpm radioaktivnega ³H-4-holesterola (čistoto spojine smo preverjali s

TLC) v 0,5 % Tweenu 20, 10 mM MgCl₂, 5 μΜ cianoketonu in 2 mM NADPH. Kontrole so vsebovale vse gornje snovi, vendar smo encimski pripravek deaktivirali pred inkubacijo z dodatkom 900 μΐ metanola. Kot izvor encima smo uporabili mitohondrijsko frakcijo ( 1 mg proteina) iz humane placente ali govejih nadledvičnih žlez. Po 30 minutah inkubacije pri 37 °C smo reakcijo zaključili z dodatkom 900 μΐ metanola; vsakemu inkubatu smo dodali 1500 dpm markerja ¹⁴C-4-pregnenolona in cevke močno stresali. Po 10 minutah uravnavanja smo ločili z metanolom oborjene proteine s centrifugiranjem (8000 x g 2 min), supernatant posesali v 1 ml plastično injekcijsko brizgo in naložili na predhodno uravnoteženo (75 %-en metanol) minikolono. Kolono smo sprali z 1 ml ,75 %-nega metanola in nato s 3 ml 80 %-nega metanola. 80 %-ni metanolni eluat smo vodili v števno fiolo in dodali 10 ml scintilacijske tekočine. Radiaktivnost smo merili ob uporabi dvojnega markirnega programa na tekočem scintilacijskem števcu (LKB RackBeta). Tipične aktivnosti placentnega encimskega pripravka in encimskega pripravka iz govejih nadledvičnih žlez so bile 0,5-3 oz. 50-100 pmolov nastalega pregnenolona/mg proteina/min.

Pri inhibicijskih poskusih smo dodali snov (končno koncentracijsko območje od 1 do 1000 μΜ) v inkubacijsko zmes v volumnu 10 do 20 μΐ, običajno kot metanolno ali etanolno raztopino. Enak volumen topljenca smo dodali v kontrolno inkubacijsko fiolo. Vrednosti IC-50 (koncentracija, ki povzroči 50 %-no inhibiranje) smo določili grafično in so predstavljene v tabeli 2.

V tabelah so nenasičeni geometrijski izomeri opisani s črkama a in b.

Tabela 1: Testirane spojine št. ime la. 4-[3-(4-cianofenil)-3-fenilpropil]-lH-imidazol

2a. 4-[3,3-bis(4-cianofenil)propil]-lH-imidazol

3a. 4-[3-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propil]-lH-imidazol

4a. 4-[3-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-propenil]-lHimidazol

5a. l-benzil-5-[3,3-bis(4-cianofenil)-2-propenil]-lH-imidazol

6a. 4-[4,4-bis(4-cianofenil)butil]-lH-imidazol

7a. l-benzil-5-[4,4-bis(4-cianofenil)butil]-lH-imidazol

8a. 4-[3,3-bis(4-cianofenil)-2-propenil]-lH-imidazol

9a. 4-[3-(4-cianofenil)-3-(4-trifluorometilfenil)propil] - lH-imidazol lOa. 4-[3-(4-cianofenil)-3-(4-metoksifenil)propil]-lHimidazol lb. 4-[l-(4-cianofenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazol

2b. 4-[l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)butil]-lH-imidazol

3b. 4-[l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-l-butenil]-lHimidazol

4b. 4-[l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-l-butenil]-lHimidazol, izomer a

5b. 4-[l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-l-butenil]-lHimidazol, izomer b

6b. 4-[l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-l-propenil]ΙΗ-imidazol, izomer a

7b. 4- [ 1 -(4-cianofenil) -3-(4-fluorofenil)-1 -propenil] ΙΗ-imidazol, izomer b

8b. 4-[3-(4-cianofenil)-l-(4-fluorofenil)-l-propenil]lH-imidazol

9b. 4-[l,4-bis(4-cianofenil)-l-butenil]-lH-imidazol , 17 12S2

Tabela 2: Inhibiranje humane aromataze in dezmolaze s testnimi spojinami IC-50 predstavlja koncentracijo, ki 50 %-no inhibira encim.

Spojina št.	AROMATAZA IC-50 /imolov/l	DEZMOLAZA IC-50 gmolov/l
la.	0,48	14
2a.	0,86	36
3a.	0,41	43
4a.	0,65	62
5a.	3,2	15,5
6a.	1,6	47
7a.	5,0	22
8a.	0,97	33
9a.	2,4	64
lOa.	0,85	33
lb.	0,21	12
2b.	0,23	20
3b.	<0,25	26
4b.	0,21	33
5b.	0,19	>1000

6b.	0,19	36
7b.	0,33	3,4
8b.	1,0	4,0
9b.	1,1	6,3

Dnevna doza za pacienta variira od okoli 20 do okoli 200 mg, če dajemo oralno.

Antitumorski učinek smo preiskovali in vivo proti DMBA-induciranim podganjim adenokarcinomom na dojki z naslednjo metodo. Adenokarcinom na dojki smo inducirali z DMBA pri 50 ± 2 dneh starih podganjih samicah. Z zdravljenjem s testirano spojino smo začeli potem, ko so se pojavili otipljivi tumorji. Velikost tumorjev in količino tumorjev smo ocenili enkrat tedensko. Velikosti tumorjev v kontrolni skupini, obdelani s topilom, smo primerjali s testnimi skupinami. 5 tednov smo uporabljali dnevno shemo dajanja in živali usmrtili. Ovrednotili smo spremembo v velikostih tumorjev.

Rezultate smo ovrednotili kot spremembe velikosti tumorjev in smo jih porazdelili v štiri skupine; tumorji, ki so popolnoma izginili, tumorji, ki se zmanjšujejo, stabilni tumorji in rastoči tumorji. Testirali smo antitumorski učinek 4-[l-(4-cianofenil)4-(4-fluorofenil)butil]-lH-imidazolnega in 4-[l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)1-propenilj-lH-imidazolnega izomera a, rezultati pa so predstavljeni v tabeli 3 in tabeli 4.

Tabela 3: Relativno število različnih tumorskih tipov pri kontrolnih skupinah in skupinah, obdelanih z 4-[l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)butil]-lH-imidazolom (testna spojina 1) pri podganah z DMBA-induciranimi tumorji na dojkah.

	učinek na koncu zdravljenja tumorji/podgano
skupina	tumorj: a	./pgdganc	CR	PR	NC	P
testna spojina 1 n=8	2,3	11,8 '	-	-	0,3	11,5
testna spojina 4 5 mg/kg n=7	2,1	3,0	-	1,4	0,7	0,9
testn^spojina 1 n=8	3,3	3,1	1,4	1,4	0,6	1,1

a: na začetku b: na koncu zdravljenja

CR: popolna remisija

PR: delna remisija, tumorji, ki se zmanjšujejo NC: ni spremembe, stabilni tumoiji P: progresija, rastoči tumorji

Tabela 4: relativno število različnih tumorskih tipov pri kontrolnih skupinah in pri skupinah, obdelanih s 4-[l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-l-propenil]-lHimidazolnim izomerom a (testna spojina 2) pri podganah z DMBA-induciranimi tumorji na dojki.

			učinek na	koncu zdravljenja
			tumorji/podgano
skupina	turno¹* ji/podgano	CR	PR	NC	P
	a	b
kontrola	2,3	7,8	-	-	-	7,8
testna spojina c	2,3	7,5 ‘		0,2	0,2	7,2
2 mg/kg
n=6
testna spojina i	2,3	3,3		0,8	0,2	2,3
7,5 mg/kg
n=6
testna spojina	2,2	3,0	0,2	2,0		1,0
15 mg/kg
r⁵

a: na začetku b: na koncu zdravljenja

CR: popolna remisija

PR: delna remisija, tumorji, ki se zmanjšujejo NC: ni spremembe, stabilni tumorji P: progresija, rastoči tumorji

Akutno toksičnost LD₅₀ smo določili ob uporabi mladih odraslih samic miši soja NMRI. Testne spojine smo dajali oralno. Vrednost LD₅₀ za 4-[3-(4-cianofenil)-3-(4fluorofenil)propil]-lH-imidazol je bila 210 mg/kg in za 4-[l-(4-cianofenil)-3-(4fluorofenil)-l-propenilni izomer a nad 400 mg/kg.

Naslednji primeri ilustrirajo izum.

^XH NMR spektre smo določili z aparatom Bruker AC-P300. Referenčna snov je bila tetrametilsilan. MS spektre smo določili z aparatom Kratos MS80RF Autoconsole.

PRIMER 1

4-[3-(4-cianofenil)-3-fenilpropil]-lH-imidazol

a) l-benzil-5-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil] -1 H-imidazol

4-terc.butilaminokarbonilbromobenzen (8,16 g, 32 mmolov) raztopimo v suhem tetrahidrofuranu (240 ml). Raztopino ohladimo na -70 °C. K raztopini dodamo pod atmosfero dušika 2,5 M n-butillitija v heksanu (25,4 ml, 63,6 mmolov), pri čemer vzdržujemo temperaturo pri -70 °C. Zmes mešamo 30 minut. Pri -70 °C dodamo k reakcijski zmesi 3-(l-benzil-5-imidazolil)propiofenon (7,7 g, 26,6 mmolov) v 240 ml THF. Zmes mešamo in jo pustimo segreti na sobno temperaturo. K reakcijski zmesi dodamo nasičeno raztopino amonijevega klorida in uparimo THF. Ostanek ekstrahiramo z dietiletrom. Etrske ekstrakte združimo in obdelamo z 2 M HC1. Oborjeno hidrokloridno sol produkta odfiltriramo.

Ή NMR (kot HCl-sol, MeOH-dJ:

1,44 (s, 9H), 2,49-2,61 (m, 4H), 5,30 (s, 2H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,17-7,41 (m, 9H),

7.46 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 8,92 (d, IH).

Naslednje spojine pripravimo po enakem postopku:

l-benzil-5-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroksipropil]-lH-imidazol

Ή NMR (kot HCl-sol, MeOH-d₄);

1.46 (s, 9H), 2,52 (br s, 4H), 5,20 (s, 2H), 6,97 (t, 2H), 7,05-7,08 (m, 2H), 7,23 (s, IH), 7,30-7,36 (m, 5H), 7,42 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 8,76 (d, IH) l-benzil-5-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-3hidroksipropil]-lH-imidazol

Ή NMR (kot HCl-sol, MeOH-d₄):

1,441 (s, 9H), 2,45-2,65 (m, 4H), 5,326 (s, 2H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,32-7,33 (m, 3H), 7,436 (s, IH), 7,488 (d, 2H), 7,589 (AB q, 4H), 7,686 (d, 2H), 8,954 (d, IH).

l-benzil-5-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-(4-metoksifenil)propil]-lH-imidazol

NMR (kot HCl-sol, MeOH-dJ:

1,46 (s, 9H), 2,40-2,0 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 6,82 (d, 2H), 7,05-7,07 (m, 2H), 7,21 (s, IH), 7,25 (d, 2H), 7,34-7,36 (m, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 8,78 (s, IH).

b) l-benzil-5-[3-(4-cianofenil)-3-fenil-2-propenil]-lH-imidazol l-benzil-5-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil]-lHimidazol (3,4 g) segrevamo v SOC1₂ (35 ml) pri 70 do 80 °C 1 uro. Po segrevanju uparimo tionilklorid. Razredčeno raztopino Na₂CO₃ dodamo k ostanku produkt ekstrahiramo v etil acetat. Organski sloj posušimo in topilo uparimo. Dobitek 2,48 g, 92%.

Enak rezultat dosežemo z refluktiranjem izhodne spojine (1 mmol) s PC1₅ (0,8 mmolov) v suhem acetonitrilu.

*H NMR (kot baza, CDC1₃):

3,19 in 3,31 (2d, skupaj 2H), 4,95 in 4,98 (2s, skupaj 2H), 6,12 in 6,17 (2t, skupaj IH), 6,87-6,92 (m, 3H), 7,15-7,20 (2 prekriv. d, skupaj 2H), 7,23-7,38 (m, 6H), 7,51 in 7,57 (2d, skupaj 2H), 7,61 (s, IH).

Po enakem postopku pripravimo l-benzil-5-[3-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2propenil]-lH-imidazol.

T NMR (kot baza, CDC1₃);

3,18 in 3,27 (2d, skupaj 2H), 4,98 (s, 2H), 6,11 in 6,15 (2t, skupaj IH), 6,87-6,90 (m, 3H), 6,96 (t, 2H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,17 in 7,18 (2d, skupaj 2H), 7,27-7,30 (m, 3H), 7,52 in 7,58 (2d, skupaj 2H), pod katerim (s, IH).

c) 4-[3-(4-cianofenil)-3-fenilpropil]-lH-imidazol l-benzil-5-[3-(4-cianofenil)-3-fenil-2-propenil]-lH-imidazol hidroklorid hidrogeniramo v etanolu ob uporabi 10 % Pd/C kot katalizatorja.

^XH NMR (kot HCl-sol, MeOH-d₄):

2,45-2,54 (m, 2H), 2,69 (distt, 2H), 4,11 (t, IH), 7,18-7,25 (m, IH), 7,29 (s, IH), 7,317,33 (m, 4H), 7,51 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,77 (d, IH)

MS: 287 (12, M⁺), 190 (16), 183 (17), 158 (20), 95 (12), 82 (100)

4-[3-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propil]-lH-imidazol tudi dobimo po enakem postopku.

^XH NMR (kot HCl-sol, MeOH-d₄):.

2,44-2,52 (dist. q, 2H), 2,66-2,71 (dist. t, 2H), 4,08 (t, IH), 7,05 (t, 2H), 7,30 (s, IH), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 8,78 (d, IH)

MS:305 (7, M⁺), 183 (14), 95 (7), 82 (100)

PRIMER 2

4-[3-(4-cianofenil)-3-fenilpropil]-lH-imidazol

a) 4-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil]lH-imidazol l-benzil-5-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil]-lHimidazol (3,6 g, 7,7 mmolov) raztopimo v vodnem etanolu (80 ml) in dodamo 10 % Pd/C (0,36 g). K vreli raztopini dodamo amonijev format (1,95 g, 31 mmolov). Zmes refluktiramo 4 ure. Po refluktiranju topila uparimo. K ostanku dodamo 2M natrijev hidroksid ter produkt ekstrahiramo v etil acetat, posušimo in topilo uparimo. Dobitek 2,7 g, 93,5 %.

Ή NMR (kot baza, CDC1₃):

1,40 (s, 9H), 2,45-2,60 (m, 4H), 6,14 (br s, IH), 6,49 (s, IH), 7,12-7,53 (m, 10H)

Naslednje spojine pripravimo po enakem postopku:

4-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroksipropil]lH-imidazol ^TH NMR (kot baza, CDC1₃);

1,41 (s, 9H), 2,52 (m, 4H), 6,10 (br s, IH), 6,53 (s, IH), 6,89 (t, 2H), 7,23 (s, IH), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,54 (d, 2H)

4-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-3-hidroksipropil]lH-imidazol

Ή NMR (kot baza, CDC1₃ + MeOH-d₄):

1,435 (s, 9H), 2,623 (m, 4H), 6,304 (br s, IH), 6,778 (s, IH), 7,41-7,62 (m, 8H), 7,980 (s, IH)

4-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-(4-metoksifenil)propil]-lHimidazol ^XH NMR (kot baza, CDC1₃);

1,45 (s, 9H), 2,50-2,70 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 5,95 (br s, IH), 6,71 (s, IH), 6,82 (d, 2H), 7,26 (s, IH), 7,37 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,62 (d, 2H)

b) 4-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-fenil-2-propenil]-lH-imidazol

4-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil]-lH-imidazol (2,5 g, 6,6 mmolov) raztopimo v metilen kloridu (50 ml) in k raztopini dodamo tionil klorid (3,2 g, 26,9 mmolov). Zmes refluktiramo 2 uri. Topilo uparimo. Ostanku dodamo 2 M natrijev hidroksid, produkt ekstrahiramo v etil acetat in posušimo. Produkt pretvorimo v njegovo HCI sol s suhim plinskim klorovodikom in topilo uparimo. Dobitek 2,14 g, 91%.

Ή NMR (kot HCl-sol, MeOH-d₄):

1,44 in 1,47 (2s, skupaj 9H), 3,54 in 3,57 (2d, skupaj 2H), 6,33 in 6,39 (2t, skupaj IH), 7,18-7,47 (m, 8H), 7,68 in 7,81 (2d, skupaj 2H), 8,82 (d, IH).

Z enakim dehidracijskim postopkom pripravimo tudi obe naslednji spojini:

4-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorofenil)-2-propenil]-lH-imidazol

Ή NMR (kot HCl-sol, MeOH-d₄):

1,44 in 1,47 (2s, skupaj 9H), 3,53 in 3,56 (2d, skupaj 2H), 6,29 in 6,38 (2t, skupaj IH), 7,03 (t, 1,25H = 2H drugega izomera), 7,00-7,34 (m, skupaj 5,75H = 5H obeh izomerov in 2H drugega izomera), 7,68 in 7,81 (2d, skupaj 2H), 8,81 (d, IH) l-benzil-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorofenil)-2-propenil]-lHimidazol

Ή NMR (kot baza, CDC1₃):

1,46 in 1,50 (2s, skupaj 9H), 3,23 in 3,26 (2d, skupaj 2H), 4,96 in 5,29 (2s, skupaj 2H), 5,96 in 6,01 (2 br s, skupaj IH), 6,03 in 6,11 (2t, skupaj IH), 6,88-7,27 (12H), 7,427,51 (2s, skupaj IH), 7,60 in 7,68 (2d, skupaj 2H).

c) 4-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-fenilpropil]-lH-imidazol

4-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-fenil-2-propenil]-lH-imidazol-hidroklorid hidrogeniramo v etanolu ob uporabi 10 % Pd/C kot katalizatorja, da dobimo produkt. Dobitek 95 %.

Ή NMR (kot HCl-sol, MeOH-d₄):

1.43 (s, 9H), 2,45-2,52 (dist q, 2H), 2,68 (dist t, 2H), 4,05 (t, IH), 7,16-7,37 (m, 6H), 7,38 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 8,76 (d, IH).

Po enakem postopku pripravimo tudi 4-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-(4fluorofenil)propil]-lH-imidazol.

^XH NMR (kot baza, CDC1₃):

1.44 (s, 9H), 2,30-2,38 (dist. q, 2H), 2,50 (dist. t, 2H), 3,92 (t, IH), 6,06 (br s, IH), 6,69 (s, IH), 6,92 (t, 2H), 7,12 (dd, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,41 (s, IH), 7,59 (d, 2H).

d) 4-[3-(4-cianofenil)-3-fenilpropil]-lH-imidazol

4-[3-(4-terc.butilaminokarbonil)-3-fenilpropil]-lH-imidazol refluktiramo 2 uri v tionil kloridu. Topilo uparimo in dodamo 2M natrijev hidroksid. Produkt ekstrahiramo v etil acetat, posušimo in topilo uparimo. Produkt čistimo s flash kromatografijo (CH^CL^MeOH 9:1).

4-[3-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propil]-lH-imidazol pripravimo na enak način iz 4-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorofenil)propil]-lH-imidazola.

PRIMER 3

4- [4,4-bis(4-cianofenil)butilj - lH-imidazol

a) l-benzil-5-[3,3-bis(4-terc.butilaminokarbonilfenil)3-hidroksipropil]-lH-imidazol

Naslovno spojino pripravimo po postopku, opisanem v primeru la), ob uporabi etil(l-benzil-5-imidazolil)propionata (10 g, 39 mmolov), n-butil litija (150 mmolov) in 4-terc.butilaminokarbonilbromobenzena (18,8 g, 77 mmolov) kot izhodnih materialov.

Ή NMR (kot baza, CDC1₃):

1,45 (s, 18H), 2,40-2,50 (m, 4H), 4,95 (s, 2H), 6,30 (s, 2H), 6,79 (s, IH),

6,92-6,95 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 3H), 7,36 (d, 4H), 7,46 (s, IH), 7,60 (d, 4H) l-benzil-5-[4,4-bis(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-4-hidroksibutil]-lH-imidazol pripravimo na enak način ob uporabi etil-(l-benzil-5-imidazolil)butirata kot izhodnega materiala.

Ή NMR (kot baza, CDC1₃):

1,45 (s, 18H), 1,46-1,60 (m, 2H), 2,22-2,28 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,30 (s, 2H), 6,70 (s, IH), 6,99-7,02 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 3H), 7,38 (d, 4H), 7,44 (s, IH), 7,60 (d, 4H).

MS:580 (14, M⁺), 91 (100)

b) l-benzil-5-[4,4-bis(4-cianofenil)-3-butenil]-lH-imidazol l-benzil-5-[4,4-bis(4-terc.butilaminokarbonil)-4-hidroksibutil]-lH-imidazol segrevamo v tionilkloridu po postopku primera lb), da dobimo naslovno spojino. Isto reakcijo lahko izvedemo v vrelem acetonitrilu ob uporabi 1,2 molov PC1₅ kot reagenta.

^XH NMR (kot baza, CDC1₃):

2,34 (q, 2H), 2,58 (t, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,18 (t, IH), 6,82 (s, IH), 6,96-7,00 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,29-7,32 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), pod katerim (s, IH), 7,66 (d,2H)

c) 4-[4,4-bis(4-cianofenil)butil]-lH-imidazol l-benzil-5-[4,4-bis(4-cianofenil)-3-butenil]-lH-imidazol-hidroklorid hidrogeniramo v etanolu ob uporabi 10 % Pd/C kot katalizatoija, da dobimo produkt.

*H NMR (kot HCl-sol, MeOH-d₄):

1,60 (kvintet, 2H), 2,18 (q, 2H), 2,77 (t, 2H), 4,19 (t, IH), 7,27 (s, IH), 7,47 (d, 4H), 7,67 (d, 4H), 8,74 (s, IH).

MS:326 (22, M⁺), 190 (18), 96 (100), 81 (48)

PRIMER 4

4-[3,3-bis(4-cianofenil)propil]-lH-imidazol

a) 4-[3,3-bis(4-terc.butilaminokarbonil)-3-hidroksipropil-lH-imidazol

Naslovno spojino pripravimo iz ustrezne benzilno zaščitene spojine (glej primer 3a) z reakcijo transfera vodika, opisano v primeru 2a).

*H NMR (kot baza, CDC1₃);

1,44 (s, 18H), 2,45-2,60 (m, 4H), 6,13 (s, 2H), 6,58 (s, IH), 7,36 (s, IH), 7,46 (d, 4H),

7.58 (d, 4H)

b) 4-[3,3-bis(4-cianofenil)-2-propenil]-lH-imidazol

4-[3,3-bis(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksipropil]-lH-imidazol segrevamo v tionilkloridu po postopku primera lb), da dobimo produkt ^XH NMR (kot HCl-sol, MeOH-d₄):

3.58 (d, 2H), 6,57 (t, IH), 7,39-7,44 (m, 5H), 7,68 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,84 (d, IH)

c) 4-[3,3-bis(4-cianofenil)propil]-lH-imidazol

4-[3,3-bis(4-cianofenil)-2-propenil]-lH-imidazol-hidroklorid hidrogeniramo v etanolu ob uporabi 10 % Pd/C kot katalizatorja, da dobimo produkt.

³H NMR (kot HCl-sol, MeOH-d₄):

2,49-2,56 (m, 2H), 2,69 (dist. t, 2H), 4,24 (t, IH), 7,31 (s, IH), 7,53 (d, 4H), 7,69 (d, 4H), 8,78 (d, IH).

PRIMER 5

4- [ 3 -(4-cianofenil)-3 -(4-trifluorometilfenil)propil] - lH-imidazol

a) 4-[3-(4-cianofenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenil]-lH-imidazol

4-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-3-hidroksipropil]lH-imidazol refluktiramo s PC1₅ (1,2 ekv.) v suhem acetonitrilu, da dobimo produkt. Dobitek 97 %.

Ή NMR (kot baza, CDC1₃):

3,424 (d, 2H), 6,461 in 6,510 (2d, skupaj IH), 6,767 (s, IH), 7,30-7,39 (m, 2H), 7,527,72 (m, 7H)

b) 4-[3-(4-cianofenil)-3-(4-trifluorometilfenil)propil]-lH-imidazol

4-[3-(4-cianofenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenil]-lH-imidazol hidrogeniramo v etanolu ob uporabi 10 % Pd/C kot katalizatorja, da dobimo produkt.

*H NMR (kot baza, CDC1₃);

2,30-2,48 (m, 2H), 2,53-2,58 (m, 2H), 4,080 (t, IH), 6,732 (s, IH), 7,31-7,35 (m, 4H), 7,54-7,59 (m, 5H)

PRIMER 6

4-[3,3-bis(4-cianofenil)propil]-lH-imidazol

a) l-benzil-4-[3,3-bis(4-oksazolfenil)-3-hidroksipropil]-lH-imidazol

4,8 g (0,0187 molov) 4-bromofeniloksazolina v majhnem volumnu suhega tetrahidrofurana dodamo po kapljicah k 0,9 g (0,0375 molom) magnezijevih opilkov z mešanjem v atmosferi dušika pri sobni temperaturi. Po končanem dodajanju mešamo reakcijsko zmes pri sobni temperaturi 2 uri. K rahlo segreti reakcijski zmesi dodamo po kapljicah ob mešanju 2 g (0,0078 molov) etil-3-(l-benzil-lH-imidazol-432 il)propionata v 10 ml tetrahidrofurana. Po končanem dodajanju reakcijsko zmes refluktiramo 4 ure. Reakcijski zmesi dodamo 10 ml vode, da ustavimo reakcijo. Zmes nakisamo s klorovodikom in produkt oborimo kot njegovo hidrokloridno sol. Oborino filtriramo ter izperemo z vodo in etil acetatom. Tal. produkta kot baze je 253-255 °C.

'H NMR (kot baza, CDCL,):

1,4 (s, 12H), 2,4 (s, 4H), 4,1 (s, 4H), 4,9 (s, 2H), 6,8 (s, IH), 6,9 (dd, 2H), 7,3 (m, 3H),

7.3 (d, 4H), 7,4 (s, IH), 7,8 (d, 4H).

b) l-benzil-4-[3,3-bis(4-cianofenil)-2-propenil]-lH-imidazol ekv. l-benzil-4-[3,3-bis(4-oksazolfenil)propil]-lH-imidazola refluktiramo 8 ur v 20 ekv. tionil klorida. Tionil klorid uparimo in ostanek suspendiramo s toluenom. Toluen uparimo in ostanku dodamo vodo. Vodno raztopino najprej izpremo z dietil etrom in nato produkt kot HCl-sol ekstrahiramo v metilen klorid.

^!H NMR (kot HCl-sol, MeOH-dJ:

3.4 (d, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,4 (t, IH), 7,1 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,3 (m, 3H),

7.4 (s, IH), 7,6 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,9 (s, IH).

c) 4-[3,3-bis(4-cianofenil)propil]-lH-imidazol ekv. l-benzil-4-[3,3-bis(4-cianofenil)-2-propenil]-lH-imidazol-hidroklorida raztopimo v etanolu (40 ml) in dodamo katalitsko količino 10 % Pd/C. Reakcijsko zmes mešamo pri 40 °C v atmosferi vodika, dokler ne preneha navzem vodika. Zmes filtriramo in filtrat uparimo do suhega. Ostanek, ki je produkt, čistimo s kolonsko kromatografijo z metilenkloridom-metanolom (9:1) kot eluentom.

^!H NMR (kot baza, CDC1₃):

2,4 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 6,7 (s, IH), 7,3 (d, 4H), 7,6 (d, 4H), 7,6 (s, IH).

PRIMER 7

4-[l-(4-cianofenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazol

a) l-benzil-5-(l-hidroksi-4-fenilbutil)-lH-imidazol

6,03 g magnezijevih opilkov pokrijemo s 60 ml suhega tetrahidrofurana. Nato damo zmesi po kapljicah raztopino l-bromo-3-fenilpropana (50,0 g) v 100 ml suhega tetrahidrofurana s tako hitrostjo, da vzdržujemo gladko reakcijo. Po končanem dodajanju refluktiramo reakcijsko zmes še 1 uro in ohladimo na sobno temperaturo. K reakcijski zmesi dodamo nato po kapljicah raztopino l-benzil-5-imidazol karbaldehida (23,4 g) v 130 ml tetrahidrofurana. Po končanem dodajanju refluktiramo reakcijsko zmes 2 uri, ohladimo in zlijemo v hladno vodo. Tetrahidrofuran uparimo in raztopini dodamo koncentrirano klorovodikovo kislino. Produkt ekstrahiramo v metilenklorid in uparimo do suhega.

^XH NMR (kot baza, CDC1₃):

1,5-1,9 (m, 4H), 2,56 (t, 2H), 4,48 (t, IH), 5,15 in 5,25 (AB q, 2H), 6,89 (s, IH), 7,057,35 (m, 10H), 7,40 (s, IH).

Naslednjo spojino pripravimo po enakem postopku iz l-bromo-3-(4oksazolfenil)propana in l-benzil-5-imidazolkarbaldehida:

l-benzil-5-[l-hidroksi-4-(4-oksazolfenil)butil]-lH-imidazol ^XH NMR (kot baza, CDC1₃);

1,37 (s, 6H), 1,52-1,9 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 4,1 (s, 2H), 4,47 (t, IH), 5,22 (q, 2H), 6,94 (s, IH), 7,03-7,1 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,25-7,4 (m, 3H), 7,47 (s, IH), 7,84 (d, 2H).

b) l-benzil-5-(l-okso-4-fenilbutil)-lH-imidazol

Zmes 27,5 g l-benzil-5-(l-hidroksi-4-fenilbutil)-lH-imidazola in 34,4 g manganovega dioksida v 550 ml tetrakloretilena refluktiramo ob mešanju 4 ure. Reakcijsko zmes filtriramo in filtrat uparimo do suhega. Produkt kristaliziramo iz etil acetata kot hidrokloridno sol.

Tl NMR (kot HCl-sol, MeOH-d₄);

1,75-2,2 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 5,76 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 5H), 7,36 (s, 5H),

8,46 (s, IH), 9,17 (s, IH).

Naslednjo spojino pripravimo po enakem postopku iz l-benzil-5-[l-hidroksi-4-(4oksazolfenil)butilj - lH-imidazola:

l-benzil-5-[4-(4-oksazolfenil)-l-oksobutil]-lH-imidazol

Ή NMR (kot baza, CDC1₃):

1,38 (s, 6H), 1,99 (q, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 4,09 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 7,147,18 (m, 3H), 7,22-7,35 (m, 4H), 7,63 (s, IH), 7,74 (s, IH), 7,84 (d, 2H)

c) l-benzil-5-[l-hidroksi-4-fenil-l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)butil]-lH-imidazol

3,0 g p-terc.butilaminokarbonilfenilbromida raztopimo v 75 ml suhega tetrahidrofurana in ohladimo na -70 °C. K raztopini dodamo po kapljicah n-butillitij (1,8 g) v heksanu in zmes mešamo 30 minut. Zmesi dodamo pri -70 °C l-benzil-5-(lokso-4-fenilbutil)-lH-imidazol (4,3 «g) v 75 ml tetrahidrofurana, nato zmes pustimo segreti na sobno temperaturo in nadaljujemo z mešanjem preko noči. Zmesi dodamo nasičen amonijev klorid in raztopino ekstrahiramo z etil acetatom. Etilacetatne frakcije združimo in uparimo do suhega.

'H NMR (kot baza, CDC1₃):

1,25-1,35 (m, IH), 1,47 (s, 9H), 1,7-1,8 (m, IH), 2,21 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,67 in 4,79 (AB q, 2H), 6,79-6,82 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 12H), 7,57 (d, 2H).

Naslednjo spojino pripravimo po enakem postopku iz l-benzil-5-[4-(4-oksazolfenil)1-oksobutilj-lH-imidazola in p-terc.butilaminokarbonilfenilbromida:

l-benzil-5-[l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-l-hidroksi-4-(4-oksazolfenil)butil]-lH-imidazol *H NMR (kot baza, CDC1₃):

1,36 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,65-1,9 (m, 2H), 2,14-2,22 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,7 (AB q, 2H), 6,76-6,8 (m, 2H), 7,0-7,35 (m, 9H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).

d) l-benzil-5-[l-(4-cianofenil)-4-fenil-l-butenil]-lH-imidazol

1,95 g l-benzil-5- [ l-hidroksi-4-fenil- l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)butilj lH-imidazola refluktiramo 2 uri v 40 ml tionilklorida. Tionilklorid uparimo, ostanek raztopimo v etilacetatu ter izperemo s 5 %-no raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in z vodo. Etilacetat uparimo in ostanek čistimo s flash kromatografijo.

Ή NMR (kot HCl-sol, MeOH-d₄):

2,55 (q, 2H), 2,76 (t, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,26 (t, IH), 6,88-7,34 (m, 12H), 7,54 (s, IH),

7,59 (d, 2H), 8,98 (s, IH)

e) 4-[l-(4-cianofenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazol l-benzil-5-[l-(4-cianofenil)-4-fenil-l-butenil]-lH-imidazol-hidroklorid (1,77 g) raztopimo v etanolu in dodamo katalitsko količino 10 % Pd/C. Reakcijsko zmes močno mešamo pri sobni temperaturi v atmosferi vodika, dokler ni končana redukcija dvojne vezi in debenziliranje. Reakcijsko zmes filtriramo in uparimo do suhega. Produkt čistimo s flash kromatografijo.

*H NMR (kot HCl-sol, MeOH-d₄);>

1.5- 1,65 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 2H), 2,65 (dist. t, 2H), 4,21 (t, IH), 7,14-7,26 (m, 5H), 7,42 (d, 2H), 7,43 (s, IH), 7,71 (d, 2H), 8,79 (s, IH).

PRIMER 8

4-[l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)butil]-lH-imidazol

a) l-benzil-5-[4-(4-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-lH-imidazol l-benzil-5-[4-(4-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-lH-imidazol pripravimo iz 1-bromo3-(4-fluorofenil)propana in l-benzil-5-imidazol-karbaldehida po enakem postopku, kot je opisan v primeru 7a).

Ή NMR (kot baza, CDCf):

1.5- 1,75 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,53 (t, 2H), 4,49 (t, IH), 5,20 in 5,26 (AB q, 2H), 6,91-7,1 (m, 7H), 7,30-7,35 (m, 3H), 7,48 (s, IH)

b) l-benzil-5-[4-(4-fluorofenil)-l-oksobutil]-lH-imidazol l-benzil-5-[4-(4-fluorofenil)-l-oksobutil]-lH-imidazol pripravimo iz l-benzil-5-[4-(4-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-lH-imidazola po enakem postopku, kot je opisano v primeru 7b) ^XH NMR (kot baza, CDC1₃):

1,9-2,0 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,9-7,32 (m, 9H), 7,63 (s, IH), 7,75 (s, IH)

c) l-benzil-5-[4-(4-fluorofenil)-l-hidroksi-l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)butil]-lH-imidazol l-benzil-5-[4-(4-fluorofenil)-l-hidroksi-l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)butil]lH-imidazol pripravimo iz l-benzil-5-[4-(4-fluorofenil)-l-oksobutil]-lH-imidazola po enakem postopku, kot je opisan v primeru 7c)

Ή NMR (kot baza, CDCl₃+MeOH-d₄):

1,15-1,35 (m, IH), 1,47 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, IH), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,52 (t, 2H), 4,74 in 4,80 (AB q, 2H), 6,80-7,31 (m, 13H), 7,57 (d, 2H).

d) 4-[4-(4-fluorofenil)-l-hidroksi-l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)butil]-lH-imidazol

12,95 g l-benzil-5-[4-(4-fluorofenil)-l-hidroksi-l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)butil]-lH-imidazola raztopimo v etanolu (400 ml) in vodi (130 ml). K raztopini dodamo 8,17 g amonijevega formata in 1,3 g 10 % Pd/C in zmes refluktiramo 3 ure. Nato reakcijsko zmes filtriramo skozi kremenico in filtrat uparimo do suhega. Ostanek raztopimo v etilacetatu, izperemo z 2M vodnim natrijevim hidroksidom in vodo, posušimo in uparimo do suhega.

*HNMR (kot baza, CDC1₃);

1,3-1,5 (m, IH), 1,47 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, IH), 2,0-2,3 (m, 2H), 2,45-2,6 (m, 2H), 6,78 (s, IH), 6,91 (t, 2H), 6,94-7,07 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,50 (s, IH), 7,61 (d, 2H).

e) 4-[l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-l-butenil]-lH-imidazol

15,0g4-[4-(4-fluorofenil)-l-hidroksi-l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)butiljlH-imidazola raztopimo v suhem acetonitrilu (450 ml). Dodamo 15,4 g fosforjevega pentaklorida in zmes refluktiramo 5 ur. Nato zmes zlijemo v vodo in acetonitril uparimo. Vodno raztopino naalkalimo in ekstrahiramo z etilacetatom. Etilacetatno fazo izperemo z vodo, posušimo in uparimo do suhega.

*H NMR (kot baza, CDC1₃):

2,28 (q, 2H), 2,69 (t, 2H), 6,04 in 6,45 (2t, IH), 6,36 in 6,85 (2s, IH), 6,89-7,64 (m, 9H)

Naslednjo spojino pripravimo po enaki metodi iz 4-[3-(4-terc.butilaminokarbonil37 fenil)-3-hidroksi-3-(4-metoksifenil)propil]-lH-imidazola:

4-[3-(4-cianofenil)-3-(4-metoksifenil)prop-2-en-l-il]-lH-imidazol

Ή NMR (kot baza, CDC1₃):

3,38 in 3,48 (2d, skupaj 2H), 3,79 in 3,84 (2s, skupaj 3H), 6,25 in 6,35 (2H, skupaj IH), 6,78 (s, IH), 6,81 in 6,92 (2d, skupaj 2H), 7,09 in 7,11 (2d, skupaj 2H), 7,32 in

7,35 (2d, skupaj 2H), 7,52 in 7,65 (2d, skupaj 2H), 7,66 (s, IH).

f) 4-[l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)butil]-lH-imidazol

4-[l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)butil]-lH-imidazol pripravimo iz

4-[l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-l-butenil]-lH-imidazola s postopkom, opisanim v primeru 7e). Dobitek 80 %.

‘H NMR (kot baza, CDC1₃):

1,4-1,65 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, IH), 2,1-2,2 (m, IH), 2,58 (t, 2H), 3,95 (t, IH), 6,72 (s, IH), 6,92 (t, 2H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,49 (s, IH), 7,53 (d, 2H)

Naslednjo spojino pripravimo po enakem postopku iz

4-[3-(4-cianofenil)-3-(4-metoksifenil)prop-2-en-l-il]-lH-imidazola:

4-[3-(4-cianofenil)-3-(4-metoksifenil)propil]-lH-imidazol

Ή NMR (kot HCl-sol, MeOH-d₄):

2,43-2,49 (m, 2H), 2,65-2,70 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,04 (t, IH), 6,87 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,29 (s, IH), 7,48 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,77 (s, IH)

PRIMER 9

4-[l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)butil]-lH-imidazol

a) 4-[4-(4-fluorofenil)-l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)butil]-lHimidazol l-benzil-5-[4-(4-fluorofenil)-l-hidroksi-l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)butil]lH-imidazol (10 g) raztopimo v ocetni kislini (100 ml). K raztopini dodamo amonijev format (6,3 g) in 10 % Pd/C (1 g) in zmes refluktiramo 3 ure. Po končani reakciji zmes filtriramo skozi kremenico in filtrat uparimo do suhega. Ostanek raztopimo v etilacetatu, izperemo z 2M vodnim natrijevim hidroksidom in vodo, posušimo in uparimo do suhega. Dobitek 92 %.

Ή NMR (kot baza, CDC1₃):

1,46 (s, 9H), 1,4-1,63 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, IH), 2,1-2,25 (m, IH), 2,5-2,65 (m, 2H),

3,95 (t, IH), 6,72 (s, IH), 6,9-6,95 (m, 2H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,55 (s, IH), 7,61 (d, 2H)

b) 4-[l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)butil]-lH-imidazol

4-[4-(4-fluorofenil)-l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)butil]-lH-imidazol (7 g) raztopimo v suhem acetonitrilu (200 ml). Dodamo 3,6 g fosforjevega pentaklorida, zmes zlijemo v vodo in acetonitril uparimo. Vodno raztopino naalkalimo in ekstrahiramo z etilacetatom. Etilacetatno fazo izperemo z vodo, posušimo in uparimo do suhega. Dobitek 85 %.

PRIMER 10

4-[l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-l-butenil]-lH-imidazol, izomera a in b

a) l-benzil-5-[4-(4-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-lH-imidazol

5,4 g magnezijevih opilkov pokrijemo s 50 ml suhega tetrahidrofurana. Nato k zmesi po kapljicah dodamo raztopino l-bromo-3-(4-fluorofenil)propana (48,7 g) v 200 ml suhega tetrahidrofurana s tako hitrostjo, da vzdržujemo gladko reakcijo. Po končanem dodatku reakcijsko zmes refluktiramo še 1 uro in ohladimo na sobno temperaturo. K reakcijski zmesi dodamo nato po kapljicah raztopino l-benzil-5imidazolkarbaldehida (20,9 g) v 200 ml tetrahidrofurana. Po končanem dodatku reakcijsko zmes refluktiramo 2 uri, ohladimo in zlijemo v hladno nasičeno raztopino amonijevega klorida. Tetrahidrofuransko fazo odstranimo in vodno fazo 3-krat ekstrahiramo z etilacetatom. Organske faze združimo, posušimo in uparimo do suhega. Ostanek suspendiramo z dietiletrom in filtriramo. Dobitek 86 %.

’H NMR (kot baza, CDCL,):

1,5-1,75 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,53 (t, 2H), 4,49 (t, IH), 5,20 in 5,26 (AB q, 2H), 6,91-7,1 (m, 7H), 7,30-7,35 (m, 3H), 7,48 (s, IH)

b) 1 -benzil- 5 - [4-(4-fluorofenil)- 1-oksobutil]- lH-imidazol

Zmes 36,1 g l-benzil-5-(4-(4-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-lH-imidazola in 53 g manganovega dioksida v 550 ml tetrakloroetilena refluktiramo ob mešanju 4 ure. Reakcijsko zmes filtriramo skozi kremenico in filtrat uparimo do suhega. Produkt kristaliziramo iz acetona kot hidrokloridno sol.

Ή NMR (kot baza, CDC1₃);

c) l-benzil-5-[4-(4-fluorofenil)-l-hidroksi-l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)butil]-lH-imidazol

9,9 g p-terc.butilaminokarbonilfenilbromida raztopimo v 200 ml suhega tetrahidrofurana in ohladimo na -70 °C. K raztopini dodamo po kapljicah n-butillitij (5,3 g) v heksanu in zmes mešamo 1 uro. K zmesi dodamo pri -70 °C l-benzil-5-[4-(4fluorofenil)-l-oksobutil]-lH-imidazol (10,4 g) v 200 ml tetrahidrofurana, zmes pustimo segreti na sobno temperaturo in mešamo preko noči. Zmesi dodamo nasičen amonijev klorid in raztopino ekstrahiramo z etilacetatom. Etilacetatne frakcije združimo in uparimo do suhega.

'H NMR (kot baza, CDC1₃ + MeOH-d₄):

1,15-1,35 (m, IH), 1,47 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, IH), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,52 (t, 2H), 4,74 in 4,80 (AB q, 2H), 6,80-7,31 (m, 13H), 7,57 (d, 2H)

d) 4-[4-(4-fluorofenil)-l-hidroksi-l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)butiljlH-imidazol l-benzil-5-[4-(4-fluorofenil)-l-hidroksi-l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)butil]lH-imidazol hidroklorid (12,95 g) raztopimo v vodnem etanolu (400 ml) in dodamo 1,3 g 10 % Pd/C. K vreli raztopini dodamo v majhnih deležih amonijev format (8,17

g). Zmes refluktiramo 3 ure. Nato reakcijsko zmes filtriramo skozi kremenico in filtrat uparimo do suhega. Ostanek raztopimo v metilenkloridu, izperemo z 2M natrijevim hidroksidom in vodo, posušimo in uparimo do suhega. Dobitek 79 %.

Ή NMR (kot baza, CDC1₃):

1,3-1,5 (m, IH), 1,47 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, IH), 2,0-2,3 (m, 2H), 2,45-2,6 (m, 2H), 6,78 (s, IH), 6,91 (t, 2H), 6,94-7,07 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,50 (s, IH), 7,61 (d, 2H)

e) 4-[l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-l-butenil]-lH-imidazol, izomera a in b

4- [4-(4-fluor ofenil) -1 -hidroksi-1 -(4-terc.butilaminokarbonilfenil)butil]- 1Himidazol (7,6 g) raztopimo v tionilkloridu (75 ml) in refluktiramo 2 uri. Tionilklorid uparimo in ostanek raztopimo v etilacetatu, izperemo z 2M raztopino natrijevega hidroksida in vodo, posušimo in uparimo do suhega. Ostanek kristaliziramo iz etilacetata kot HCl sol (izomer a). Matično lužnico izperemo z 2M raztopino natrijevega hidroksida in vodo, posušimo in koncentriramo. K raztopini dodamo dietileter in oborjeni produkt filtriramo (izomer b).

Dobitek 53 % izomera a in 17 % izomera b.

*H NMR (kot HCl-sol, MeOH-d₄):

Izomer a: 2,4 (q, 2H), 2,77 (t, 2H), 6,47 (t, IH), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,03 (s, IH), 7,087,13 (m, 3H), 7,21-7,24 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 2H), 8,87 (d, IH).

Izomer b: 2,61 (q, 2H), 2,85 (t, 2H), 6,61 (t, IH), 6,96-7,01 (m, 2H), 7,16-7,21 (m, 3H), 7,34 (d, IH), 7,4 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 8,93 (d, IH).

PRIMER 11

4-[l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-l-propenil]-lH-imidazol

a) rbenzil-5-[l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorofenil)-l-hidroksipropil]-lH-imidazol l-benzil-5-[l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorofenil)-l-hidroksipropil]lH-imidazol pripravimo iz l-benzil-5-[3-(4-fluorofenil)-l-oksopropil]-lH-imidazola (sintetiziran z aldolno kondenzacijo iz l-benzil-5-acetil-lH-imidazola in 4-fluorobenzaldehida, nato pa s hidrogeniranjem) po postopku, opisanem v primeru 7c).

*H NMR (kot HCl-sol, MeOH-d₄):

1,46 (s, 9H), 2,08-2,19 (m, IH), 2,55-2,60 (m, 2H), 2,79-2,89 (m, IH), 5,06 (d, IH),

5,35 (d, IH), 6,91-6,98 (m, 4H), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,53 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,87 (d, IH), 8,69 (d, IH).

b) 4-[l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorofenil)-l-hidroksipropil]lH-imidazol

4-[l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorofenil)-l-hidroksipropil]-lHimidazol pripravimo iz l-benzil-5-[l-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorofenil)-l-hidroksipropil]-lH-imidazola po metodi, opisani v primeru 7d).

^XH NMR (kot baza, CDC1₃):

1,46 (s, 9H), 2,26-2,42 (m, 2H), 2,44-2,58 (m, IH), 2,63-2,76 (m, IH), 6,39 (br s, IH), 6,86 (s, IH), 6,91 (t, 2H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,51 (s, IH), 7,52 (d, 2H), 7,65 (d, 2H).

c) 4-[l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-l-propenil]-lH-imidazol izomera a in b

4-[l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-l-propenil]-lH-imidazol pripravimo iz 4-(1-(4terc.butilaminokarbonilfenil)-l-hidroksipropil]-lH-imidazola po postopku, opisanem v primeru 8e). Dobitek 96,5 %. Produkt vsebuje izomera a in b v razmerju 4:1. Izomer a oborimo kot hidrokloridno sol iz etilacetata. Filtrat izperemo z 2M natrijevim hidroksidom. Izomer b oborimo iz koncentrirane etilacetatne raztopine kot bazo.

*H NMR, izomer a (kot HCl-sol, MeOH-d₄):

3,45 (d, 2H), 6,26 (t, IH), 7,02 (t, 2H), 7,12 (d, IH), 7,18 (dd, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,88 (d,2H), 8,91 (d, IH)

Ή NMR, izomer b (kot HCl-sol, MeOH-d₄):

3,64 (d, 2H), 6,75 (t, IH), 7,05 (t, 2H), 7,23 (dd, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,73 (d, IH), 9,03 (d, IH).

PRIMER 12

4-[3-(4-cianofenil)-l-(4-fluorofenil)-l-propenil]-lH-imidazol

a) l-benzil-5-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-l-(4-fluorofenil)-lhidroksipropilj - lH-imidazol l-benzil-5-[3-(4-terc.butilaminokarbonilaminofenil)-l-(4-fluorofenil)-l-hidroksipropil]-lH-imidazol pripravimo iz l-benzil-5-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)l-oksopropil]-lH-imidazola (sintetiziran z aldolno kondenzacijo iz l-benzil-5-acetillH-imidazola in 4-etoksikarbonilbenzaldehida, nato pa s hidrogeniranjem, pretvorbo v ustrezen kislinski klorid in reakcijo produkta s terc.butilaminom) in 4-bromofluorobenzena po postopku, opisanem v primeru 7c).

'H NMR (kot baza, CDC1₃ + MeOH-d₄):

1,46 (s, 9H), 2,25 (dt, IH), 2,45 (d kvintet, 2H), 2,84 (dt, IH), 4,77 in 4,98 (2d, AB vzorec, 2H), 6,84-6,87 (m, 2H), 6,97 (t, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,15 (s, IH), 7,22-7,26 (m, 4H), 7,32 (dd, 2H), 7,58 (d, 2H)

b) 4-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-l-(4-fluorofenil)-l-hidroksipropilj- lH-imidazol

4-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-l-(4-fluorofenil)-l-hidroksipropil]-lHimidazol pripravimo iz l-benzil-5-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-l-(4fluorofenil)-l-hidroksipropil]-lH-imidazola po postopku, opisanem v primeru 8d).

Ή NMR (kot baza, CDC1₃ + MeOH-d₄):

1,45 (s, 9H), 2,30-2,62 (m, 3H), 2,70-2,84 (m, IH), 6,28 (br s, IH), 6,91 (br s, IH), 7,03 (t, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,46 (dd, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,75 (br s, IH)

c) 4-[3-(4-cianofenil)-l-(4-fluorofenil)-l-propenil]-lH-imidazol, izomera a in b

4-[3-(4-cianofenil)-l-(4-fluorofenil)-l-propenil]-lH-imidazol pripravimo iz 4-[3-(4-terc.butilaminokarbonilfenil)-l-(4-fluorofenil)-l-hidroksipropil]-lHimidazola po postopku, opisanem v primeru 8e).

Tl NMR (kot HCl-sol, MeOH-d₄):

3,56 in 3,72 (2d, skupaj 2H), 6,54 in 6,55 (2t, skupaj IH), 7,12 in 7,25 (2t, skupaj 2H), 7,30-7,44 (m, 4H), 7,67 in 7,69 (2d, skupaj 2H), 7,11 in 7,70 (2s, skupaj IH), 8,91 in 9,00 (2s, skupaj IH).

PRIMER 13

4-[l,4-bis(4-cianofenil)butil]-lH-imidazol

a) l-benzil-5-[l-hidroksi-4-(4-oksazolfenil)butil]-lH-imidazol

0,73 g magnezijevih opilkov pokrijemo s 30 ml suhega tetrahidrofurana. Nato k zmesi po kapljicah dodajamo raztopino l-bromo-3-(4-oksazolfenil)propana (9,1 g) v 70 ml suhega tetrahidrofurana s tako hitrostjo, da vzdržujemo gladko reakcijo. Po končanem dodatku reakcijsko zmes refluktiramo pol ure in ohladimo na okoli 40 °C. K reakcijski zmesi nato po kapljicah dodamo raztopino l-benzil-5imidazolkarbaldehida (2,3 g) v 50 ml tetrahidrofurana. Po končanem dodajanju reakcijsko zmes refluktiramo 2 uri, ohladimo in zlijemo v nasičeno vodno raztopino amonijevega klorida. Faze ločimo , THF-raztopino posušimo in uparimo do suhega. Ostanek trituriramo s petroletrom, dekantiramo in spet trituriramo s petroletrom in acetonom. Oborjen produkt filtriramo. Dobitek 76 %.

Tl NMR (kot baza, CDC1₃):

1.37 (s, 6H), 1,52-1,9 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 4,1 (s, 2H), 4,47 (t, IH), 5,22 (q, 2H), 6,94 (s, IH), 7,03-7,1 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,25-7,4 (m, 3H), 7,47 (s, IH), 7,84 (d, 2H).

b) l-benzil-5-[4-(4-oksazolfenil)-l-oksobutil]-lH-imidazol

Zmes 11,37 g l-benzil-5-[l-hidroksi-4-(4-oksazolfenil)butil]-lH-imidazola in 11 g manganovega dioksida v 180 ml tetrakloroetilena refluktiramo ob mešanju 4 ure. Reakcijsko zmes filtriramo skozi kremenico in filtrat uparimo do suhega. Produkt kristaliziramo iz etilacetata kot hidrokloridno sol. Dobitek 81 %.

Ή NMR (kot baza, CDCL):

1.38 (s, 6H), 1,99 (kvintet, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 4,09 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,22-7,35 (m, 4H), 7,63 (s, IH), 7,74 (s, IH), 7,84 (d, 2H)

c) l-benzil-5-[l,4-bis(4-oksazolfenil)-l-hidroksibutil]-lH-imidazol

0,93 g magnezijevih opilkov pokrijemo s 30 ml suhega tetrahidrofurana. Nato zmesi po kapljicah dodajamo raztopino l-bromo-3-(4-oksazolfenil)propana (9,88 g) v 70 ml suhega tetrahidrofurana s tako hitrostjo, da vzdržujemo gladko reakcijo. Po končanem dodatku reakcijsko zmes refluktiramo pol ure in ohladimo na okoli 40 °C.

K reakcijski zmesi nato po kapljicah dodamo raztopino l-benzil-5-[4-(4oksazolfenil)-l-oksobutil]-lH-imidazola (7,8 g) v 50 ml tetrahidrofurana. Po končanem dodajanju reakcijsko zmes refluktiramo 2 uri, ohladimo in zlijemo v nasičeno vodno raztopino amonijevega klorida. Faze ločimo, THF-raztopino posušimo in uparimo do suhega. Ostanek trituriramo z etilacetatom in filtriramo.

Ή NMR (kot baza, CDC1₃):

1,28-1,4 (m, IH), 1,35 (s, 6H), 1,39 (s, IH), 1,75-1,9 (m, IH), 2,19 (dist. t, 2H), 2,57 (t, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,7 (AB q, 2H), 6,8-6,83 (m, 2H), 7,07 (s, IH), 7,09 (d, 2H), 7,17-7,2 (m, 4H), 7,31 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,82 (d, 2H)

d) 4-[l,4-bis(4-oksazolfenil)-l-hidroksibutil]-lH-imidazol l-benzil-5-[l,4-bis(4-oksazolfenil)-l-hidroksibutil]-lH-imidazol (5,7 g) raztopimo v vodnem etanolu (100 ml) in dodamo 0,6 g 10 % Pd/C. K vreli raztopini v majhnih delih dodamo amonijev format (3,1 g). Zmes refluktiramo 6 ur. Nato reakcijsko zmes filtriramo skozi kremenico in filtrat uparimo do suhega. Ostanek raztopimo v etilacetatu, izperemo z 2M natrijevim hidroksidom in vodo, posušimo in nakisamo s plinskim klorovodikom. Etilacetatno raztopino koncentriramo in oborjeni produkt filtriramo. Dobitek 92 %.

‘H NMR (kot HCl-sol, MeOH-d₄):

1,35-1,5 (m, IH), 1,65 (s, 6H), 1,66 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, IH), 2,35-2,5 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,68 (d, IH), 7,83 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,85 (s, IH)

e) 4-[l,4-bis(4-karboksifenil)-l-butenil]-lH-imidazol

4-[l,4-bis(4-oksazolfenil)-l-hidroksibutil]-lH-imidazol (5,7 g) refluktiramo 4 ure s 6N vodnim klorovodikom (80 ml). Ohlajeno reakcijsko zmes filtriramo in oborino izperemo z vodo. Dobitek 96 %. Razmeije izomerov 85:15 (a:b).

*H NMR (kot HCl-sol, DMSO-d₆);

2,36 in 2,55 (q, 2H), 2,80 in 2,90 (t, 2H), 6,59 in 6,69 (t, IH), 7,06 (s, IH), 7,2 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 9,17 (s, IH)

f) 4-[l,4-bis(4-cianofenil)-l-butenil]-lH-imidazol

4-[l,4-bis(karboksifenil)-l-butenil]-lH-imidazol hidroklorid (0,5 g) in karbonildiimidazol (0,81 g) mešamo v suhem dimetilformamidu (2 ml) pri sobni temperaturi 2 uri. Plinski amoniak vodimo v reakcijsko zmes in mešamo še pol ure. Produkt oborimo kot olje z dodatkom dietiletra (60 ml) k reakcijski zmesi. Topila oddekantiramo in ostanek trituriramo z etiletrom (20 ml), dekantiramo in uparimo, da odstranimo sledove etra. Ostanek raztopimo v suhem acetonitrilu (20 ml), dodamo fosforjev pentaklorid (0,43 g) in zmes refluktiramo 1 uro. Nato zmes uparimo do suhega, dodamo vodo, raztopino naalkalimo in ekstrahiramo z etilacetatom. Etilacetatno fazo izperemo z vodo, posušimo in uparimo do suhega. Ostanek čistimo s flash kromatografijo. Dobitek 65 %. Razmerje izomerov 88:12 (a:b).

Ή NMR (kot baza, CDC1₃):

2,34 (q, 2H), 2,78 (t, 2H), 5,97 in 6,51 (t, IH), 6,40 in 6,87 (s, IH), 7,18 (d, 4H), 7,52 (d, 2H), 7,64 (s, IH), 7,64 (d, 2H).

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Substituiran imidazol s formulo njegovi stereoizomeri ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol, kjer je CN, R₂ je H, CH₃, OCH₃, NO₂, NH₂, CN, CF₃, CHF₂, CI I/ ali halogen; R’ je H ali // ^R’ , kjer je R₃ H, CH₃ ali halogen; R₄ je H in R₅ je H ali R₄ in

R₅ skupaj tvorita vez in je n 1 do 2.
2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da sta R_x in R₂ v legi para fenilnih skupin.
3. Spojina po zahtevku 2, označena s tem, daje R₂ H, CN, halogen, CF₃ ali OCH₃.
4. Spojina po zahtevku 3, označena s tem, da je R₂ F ali CN.
5. Spojina po zahtevku 1 do 4, označena s tem, daje R’ H.
6. Spojina po zahtevkih 1 do 5, označena s tem, da sta R₄ in R₅ H.
7. Spojina po zahtevkih 1 do 5, označena s tem, da R₄ in R₅ skupaj tvorita vez.
8. Spojina po zahtevku 7, označena s tem, da je stereoizomer spojine ali njene netoksične, farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli.
9. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je 4-[3-(4-cianofenil)-3-fenilpropil]- lH-imidazol ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
10. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje 4-[3,3-bis(4-cianofenil)propil]-lHimidazol ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
11. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je 4-[3-(4-cianofenil)-3-(4fluorofenil)propil]-lH-imidazol ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
12. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je 4-[3-(4-cianofenil)-3-(4fluorofenil)-2-propenil]-lH-imidazol, njegovi stereoizomeri ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
13. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je l-benzil-5-[3,3-bis(4-cianofenil)-2propenil]-lH-imidazol, njegovi stereoizomeri ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
14. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je 4-[-[4,4,-bis(4-cianofenil)butiljlH-imidazol ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
15. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je l-benzil-5-[4,4-bis(4cianofenil)butil]-lH-imidazol ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
16. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je 4-[3,3-bis(4-cianofenil)-2propenil]-lH-imidazol, njegovi stereoizomeri ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
17. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je 4-[3-(4-cianofenil)-3-(4trifluorometilfenil)-propil]-lH-imidazol ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
18. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je 4-[3-(4-cianofenil)-3-(4metoksifenil)propil]-lH-imidazol ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
19. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega spojino po kateremkoli od zah tevkov 1 do 18 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
20. Uporaba spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 18 pri izdelavi zdravila za uporabo pri inhibiranju aromataze.
21. Substituiran imidazol s formulo _ Ri

R’

CR^CHRs-fCHi)

R₂ (Ib) njegovi stereoizomeri ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol, kjer sta R_x in R₂ CN ali je katerikoli R₄ ali R₂ CN in drugi H, CH₃, OCH₃, NO₂, NH₂, CF₃, CHF₂, CH₂F ali halogen; R’je H ali

R₃ H, CH₃ ali halogen; R₄ je H in R_s je H ali

R₄ in R₅ skupaj tvorita vez in je y 0 do 2.
22. Spojina po zahtevku 21, označena s tem, daje y 1 ali 2.
23. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, da je R’ H.
24. Spojina po zahtevkih 21 do 23, označena s tem, da sta R₄ in R₂ v legi para fenilnih skupin.
25. Spojina po zahtevku 24, označena s tem, da sta R₁ in R₂ CN.
26. Spojina po zahtevku 24, označena s tem, daje R_x CN in R₂ H ali halogen.
27. Spojina po zahtevku 26, označena s tem, daje R₁ CN in je R₂ F.
28. Spojina po zahtevkih 21 do 27, označena s tem, da sta R₄ in R₅ H.
29. Spojina po zahtevkih 21 do 27, označena s tem, da R₄ in R₅ skupaj tvorita vez.
30. Spojina po zahtevku 29, označena s tem, da je stereoizomer spojine ali njena netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
31. Spojina po zahtevku 21, označena s tem, da je 4-[l-(4-cianofenil)-4-fenilbutil]lH-imidazolali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
32. Spojina po zahtevku 21, označena s tem, da je 4-[l-(4-cianofenil)-4-(4fluorofenil)butil]-lH-imidazol ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
33. Spojina po zahtevku 21, označena s tem, da je 4-[l-(4-cianofenil)-4-(4fluorofenil)-l-butenil]-lH-imidazol ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
34. Spojina po zahtevku 21, označena s tem, da je 4-[l-(4-cianofenil)-4-(4fluorofenil)-l-butenil]-lH-imidazolov izomer a ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
35. Spojina po zahtevku 21, označena s tem, da je 4-[l-(4-cianofenil)-4-(4fluorofenil)-l-butenil]-lH-imidazolov izomer b ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
36. Spojina po zahtevku 21, označena s tem, da je 4-[l-(4-cianofenil)-3-(4fluorofenil)-l-propenil]-lH-imidazol ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
37. Spojina po zahtevku 21, označena s tem, da je 4-[l-(4-cianofenil)-3-(4fluorofenil)-l-propenil]-lH-imidazolov izomer a ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
38. Spojina po zahtevku 21, označena s tem, da je 4-[l-(4-cianofenil)-3-(4fluorofenil)-l-propenil]-lH-imidazolov izomer b ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
39. Spojina po zahtevku 21, označena s tem, da je 4-[3-(4-cianofenil)-l-(4fluorofenil)-l-propenil]-lH-imidazol njegovi stereoizomeri ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
40. Spojina po zahtevku 21, označena s tem, da je 4-[l,4-bis(4-cianofenil)-lbutenil]-lH-imidazol njegovi stereoizomeri ali njegova netoksična, farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
41. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega spojino po kateremkoli od zahtevkov 21 do 40 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
42. Uporaba spojine po kateremkoli od zahtevkov 21 do 40 pri izdelavi zdravila za uporabo pri inhibiranju aromataze.