CZ280293A3 - Novel selective 4(5)-imidazoles inhibiting aromatose - Google Patents
Novel selective 4(5)-imidazoles inhibiting aromatose Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280293A3 CZ280293A3 CS932802A CS280293A CZ280293A3 CZ 280293 A3 CZ280293 A3 CZ 280293A3 CS 932802 A CS932802 A CS 932802A CS 280293 A CS280293 A CS 280293A CZ 280293 A3 CZ280293 A3 CZ 280293A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- imidazole
- cyanophenyl
- fluorophenyl
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 135
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 9
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 claims abstract description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- -1 4- [1- (4-cyanophenyl) -3-phenylpropyl] -1H-imidazole Chemical compound 0.000 claims description 58
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 20
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 17
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 5
- LYVUWAIDQCZNCU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(1h-imidazol-5-yl)-4-phenylbutyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1N=CNC=1)CCCC1=CC=CC=C1 LYVUWAIDQCZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SZBIOYUSHZRXMD-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-cyanophenyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)CCC1=CNC=N1 SZBIOYUSHZRXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MRBWTJWBRJOYOB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1h-imidazol-5-yl)prop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC=C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CNC=N1 MRBWTJWBRJOYOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- SVTAFOMBFGRXGF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-cyanophenyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)prop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)=CCC1=CNC=N1 SVTAFOMBFGRXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSCKCBLDSVUTNB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-cyanophenyl)-4-(1h-imidazol-5-yl)but-3-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CCC=C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CNC=N1 MSCKCBLDSVUTNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KOTPKKGZQNWBBV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-(1h-imidazol-5-yl)but-1-enyl]benzonitrile Chemical class C1=CC(F)=CC=C1CCC=C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CNC=N1 KOTPKKGZQNWBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- QMXMKKNXGMAESN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1h-imidazol-5-yl)-1-(4-methoxyphenyl)propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)CCC1=CNC=N1 QMXMKKNXGMAESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BREJGQBMHDNXQH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-benzylimidazol-4-yl)-1-(4-cyanophenyl)butyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)CCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 BREJGQBMHDNXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- WJGZRAWVMPHHAN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-benzylimidazol-4-yl)-1-(4-cyanophenyl)prop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)=CCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 WJGZRAWVMPHHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 abstract description 5
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 abstract 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 abstract 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 12
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 4
- QONDAZCJAPQGRX-UHFFFAOYSA-N 3-benzylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 QONDAZCJAPQGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCAGYHHFBPDOY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1h-imidazol-5-yl)-1-phenylpropyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CNC=N1 VZCAGYHHFBPDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZMGMDLGMVXWCF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FZMGMDLGMVXWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- JHAPQEPKKUPGAA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-(1h-imidazol-5-yl)butyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCCC(C=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CNC=N1 JHAPQEPKKUPGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 3
- SBGSFCBQZBIKCL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCCC(=O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 SBGSFCBQZBIKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLQNOZHGIDFFAS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 BLQNOZHGIDFFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- ORSRGXAFGYIAPU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-cyanophenyl)-4-(1h-imidazol-5-yl)butyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)CCCC1=CNC=N1 ORSRGXAFGYIAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 101000919395 Homo sapiens Aromatase Proteins 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 102000044018 human CYP19A1 Human genes 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- YFLBUUWWEGBOKW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[4-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-(1h-imidazol-5-yl)butyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1N=CNC=1)CCCC1=CC=C(F)C=C1 YFLBUUWWEGBOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGCMZFSDDPNHF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-3-(4-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(=O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 AOGCMZFSDDPNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRBQRILCDBHUHU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-(4-fluorophenyl)butan-1-ol Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(O)CCCC1=CC=C(F)C=C1 RRBQRILCDBHUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPBMWTZOORQTCX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-phenylbutan-1-one Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 QPBMWTZOORQTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVWLBZEYMAAHN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCCBr)C=C1 SCVWLBZEYMAAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 1lambda3-bromacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound Br1=CC=CC=C1 SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHJDDVYUQCSBSG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=NCCO1 OHJDDVYUQCSBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRDSFKKHKXNPE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-carboxyphenyl)-4-(1h-imidazol-5-yl)but-3-enyl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC=C(C=1C(=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 CTRDSFKKHKXNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFPYJDFCCSYVNW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-benzylimidazol-4-yl)-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KFPYJDFCCSYVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- PZGBZWZCENDRRF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-benzylimidazol-4-yl)-1-hydroxy-4-phenylbutyl]-n-tert-butylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1N(C=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)CCCC1=CC=CC=C1 PZGBZWZCENDRRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNROJSQZXHMZHN-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-(4-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-n-tert-butylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1N(C=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)CCCC1=CC=C(F)C=C1 YNROJSQZXHMZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABFRAINHLPLRL-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-(4-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-n-tert-butylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1N(C=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)CCCC1=CC=C(F)C=C1 FABFRAINHLPLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTDSUERYHSVJKB-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-fluorophenyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)CCC1=CNC=N1 DTDSUERYHSVJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFABIPOLAZUIHC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1-benzylimidazol-4-yl)-1-(4-cyanophenyl)prop-1-enyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)=CCC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 BFABIPOLAZUIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEMPMZBYRFSJA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)CCC1=CNC=N1 KSEMPMZBYRFSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOUQRGQZYIVCN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-benzylimidazol-4-yl)-1-(4-fluorophenyl)prop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)=CCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 HNOUQRGQZYIVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHWQLANBSERKE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-benzylimidazol-4-yl)-1-phenylprop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=CCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 YNHWQLANBSERKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITERAUXAKDXMAX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-benzylimidazol-4-yl)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-n-tert-butylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1CCC(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 ITERAUXAKDXMAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIRXFAIJRWJWSD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)prop-2-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1N=CNC=1)=CCC1=CC=C(C#N)C=C1 ZIRXFAIJRWJWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALUSULHZSGPXNX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-cyanophenyl)-4-(1h-imidazol-5-yl)butyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CCCC(C=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CNC=N1 ALUSULHZSGPXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJVERQEJGCOCO-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C(=CCN2C=CN=C2)C3=CC=C(C=C3)C#N Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(=CCN2C=CN=C2)C3=CC=C(C=C3)C#N QJJVERQEJGCOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100386518 Caenorhabditis elegans dbl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000898066 Rattus norvegicus Calretinin Proteins 0.000 description 1
- 101000806172 Rattus norvegicus Dehydrogenase/reductase SDR family member 4 Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N azanium;azane;2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008195 breast development Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N cyanoketone Chemical compound C1C=C2C(C)(C)C(=O)[C@H](C#N)C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- BHYVHYPBRYOMGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-formylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BHYVHYPBRYOMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000011272 imaginal disc-derived genitalia development Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXPJORSKDDGDX-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[1-(4-fluorophenyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)prop-1-enyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)=CCC1=CNC=N1 DQXPJORSKDDGDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGWGPLTWIOQPC-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[1-hydroxy-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)CCC1=CNC=N1 PIGWGPLTWIOQPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJAEPCUJHMKFS-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[1-hydroxy-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-phenylpropyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CNC=N1 HPJAEPCUJHMKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQEQMPZFEVJXGA-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[3-(1h-imidazol-5-yl)-1-phenylprop-1-enyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=CCC1=CNC=N1 KQEQMPZFEVJXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORCZGNDLWQBPHS-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[3-(1h-imidazol-5-yl)-1-phenylprop-1-enyl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=CCC1=CNC=N1 ORCZGNDLWQBPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZJRCTXRFYSHPA-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[3-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-(1h-imidazol-5-yl)propyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1N=CNC=1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JZJRCTXRFYSHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká substituovaných imidazolových derivátů, jejich stereoisomerů a jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a jejich přípravy, farmaceutických přípravků, obsahujících tyto sloučeniny a jejich použití.
Podstata vynálezu
Imidazolové deriváty podle předloženého vynálezu majf obecný vzorec Ia nebo lb
kde jeden z P^ a CN a druhý je H, CH-., OCÍTj, NO2,
ΝΗ2, CN, C? CHF2, ne^° H’je H nebo
-2skupina vzorce -CH2
3’ kde R- je
CETj nebo halogen:, R^ je H a je -> ·» >
tvoří vazbu, n je 1 nebo 2 a y je
H nebo R,, a R- spolu 0,1 nebo 2.
Sloučeniny obecného vzorce la a Ib^jsou výhodně para-substituované a výhodně je R*H. U sloučenin vzorce la íe R. CTT a R- -io ff ON. CF. . ΟΩ1Τ_ noho halo^pn. ze i mé na u* j ' — V- —y r J7 ---J ----- -----r «
CN nebo F. U sloučenin obecného vzorce Ib jsou výhodně Η, a oba ON nebo substituent, který není ON je H nebo halogen, zejména F; výhodněji je R1 CN a R2 0e nebo halogen, zejména F. Výhodně je y 1 nebo 2.
Do rozsahu předloženého vynálezu také spadají stereoisomery a netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Sloučeniny obecných vzorců la a Ib a jejich stereoisomery tvoří adiční soli s kyselinami jak organickými tak anorganickými, ^ohou tvořit mnoho farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, jako jsou například chloridy, bromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, sulfonáty, formiáty, tartráty, maleáty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty a podobně.
Vynález rovněž ve svém rozsahu zahrnuje farmaceutické přípravky, obsahující alespoň některou ze sloučenin obecného vzorce 1« a Ib, jejich stereoiaonietv nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami a jejich kompatibilní, farmaceuticky přijatelný nosič.
EP-A-Q311447 popisuje difenyl-substituované imidazolové deriváty, o kterých je uvedeno, že jsou inhibitory aromatásy. Sloučeniny, ve kterých je fenvlový kruh substituován kyanoskupinou nejsou popsány. EP-A-0390558 oooisuje difenyl-sibstituované deriváty imidazolu, o kterých je uve
-3deno, že jsou inhibitory aromatásy. Sloučeniny, ve kterých je fenylový kruh substituován kyanoskupinou nejsou specificky popsány ani uvedeny v příkladech, ani zde nejsou údaje testů získané pro takové sloučeniny.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují selektivní, aromatésu inhibující vlastnosti srovnatelné s jejich desmolásu inhibujícíai vlastnostmi a jsou nenné při léčbě estrogerw-frependentnícht chorob, např. rakoviny prsu nebo benigní prostatické hyperplasie (SHP). Navíc: jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu neočekávaně potentnějšími inhibitory aromatásy než odpovídající sloučeniny, nemající žádný CN substituent (substituenty) na fenylovém kruhu(kruzích). Je zajímavé, že selektivita nenasycených sloučenin vzorce la a Ib se jeví být řízena geometrickým isomerismem, takže poměr selektivity některých konfigurací je větší než jeden tisíc.
Sloučeniny obecného vzorce la mohou být připraveny reakcí ketonu obecného vzorce Ha
kde R*je chránící benzylová skupina, n je 1 až 2 a όθ H, CHp OCH-j, CH^F neoo halogen, se vhodným činidlem obecného vzorce lila
I
-4Hal (IDa) kde Hal je halogen, zejména brom a ó je chránící skupina jako je terč.butylaminokarbonylová skupina, -CONffC(CHj)j nebo oxazolinová skupina, ve vhodném rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, za přítomnosti alkyllithia, například n-butyllithia, nebo magnesia za vzniku sloučenin obecného vzorce IVa
kde 2, R*> R* a n mají význam definovaný u vzorci Ha a lila. Sloučeniny vzorce IVa se d£le dehydratují refluxem s např. SOC19, POC1-, nebo Ρ01ς popřípadě ve vhodném roz-t z· Λ,, χ + χ 1 ~ 1 PU-X * *7 y w ζ| ^iibw U ** ‘•''-•K* *******· *****· UX UAMyXUU 4W i <* je současně za vzniku sloučenin obecného vzorce Va
-5<0 (CH2)nCH = C a“
R' | (Va)
R’2 kde Rf π a R2 maJ^ význam definovattý u vzorce Ila. Nenasycené sloučeniny vzorce Va se izolují a pak hydrogenují. Alternativně mohou být hydrogenovány přímo v kyselém mediu bez předchozí izolace. Hydrogenace se obvykle provádí při teplotě místnosti za dobrého míchání v alkoholu, např. ethanolu za přítomnosti katalyzátoru v atmosféře vo diku. Vhodnými katalyzátory jsou například oxid platiny, palladium na uhlí nebo Raney-nikl.
Reakční schéma pro tento stupen může být ilustrováno následovně:
R’ (Via)
-OQ θ ' j * -z rř
2, R a n mají význam uvedeny u vzoroe va.
Substituovaná nebo nesubstituovaná benzylová skupina R* může být odstraněna také hydrogenací. V tomto případě se hydrogenace provede v kyselém prostředí jako je směs kyselina chlorovodíková-ethanol. Reakční schéma této hydrogenace, která vede ke sloučeninám obecného vzorce Ia, kde R#, R^ a RK jsou každý vodík, může být ilustrová~r y ’ ' no následovně:
kde R£ a n mají význam definovaný u vzorce Va.
Keton vzorce Ha (n-1) může být připraven například ze 4(5)-imidazolaldehydu a vhodného acetofenonu aldolovou kondenzací a hydrogenací.
-7Sloučeniny obecného vzorce Vila mohou být také připraveny přímo ze sloučenin vzorce Va hydrogenací jak dvojné vazby tak chránící benzylové skupiny současně. Jinou metodou pro odstranění benzylové R*skupiny je reakce sloučenin vzorce IVá. reakcí přenosu vodíku, ve které výchozí sloučenina iVa se refluxuje s mravenčanem amonným a 10% Pd/c ve vhodném alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, nebo v jeho vodném roztoku. Reakční schéma může být ilustrováno následovně:
OH
kde 2., a n mají význam definovaný ve vzorcích Ila a lila.
Sloučeniny obecného vzorce Vila se dále dehydratují a hydrogenují jak je popsáno dříve za vzniku sloučenin vzorce Vila.
Jinou metodou pro poskytnutí sloučenin vzorce Ia je refluxování sloučenin vzorce IVa nebo Vlila ve vhodném, rozpouštědle jako je dichlormethan, za přítomnosti 3001«
-8za vzniku sloučenin vzorce IXa
R’ (IXa)
R’ kde R'je H nebo chránící skupina a Z, R2 a n význam definovaný u vzorce IVa. Sloučeniny vzorce IXa dále reagují reakcí přenosu vodíku nebo jsou hydrogenovány za vzniku sloučenin vzorce Xa
kde Z, R2 a n mají význam definovaný ve vzorci IVa. Sloučeniny vzorce Xa déle reagují s SOC12 za vzniku sloučenin vzorce Vila.
Sloučeniny vzorce Xa mohou být také připraveny
F* A n Izrt / <R, -5¾ A A A A H M — ** Λ _ Λ Τττ -- - 4- --- 3.
* w iiii. w -fc vi*v w M ¥ V u A £k <Á H O Q M ij 1-4 C- CUAii ¥ Lll/4 -» / <3 } VC O, L>
se výchozí sloučenina IVa refluxuje s mravenčanem amonným a 10% Pd/c v kyselém mediu jako je kyselina octové.
Sloučeniny obecného vzorce la, kde m°Hou být připraveny reakcí esteru vzorce Xla
(CH^nCHiCOOR (Xla)
R’ tde S' je chránící benzylová skupina, n je 1 až 2 a R je nižší alkylová skupina, zejména -Cj-alkyl, s činidlem vzorce Hla ve vhodném rozpouštědle, např. tetrahydrofuranuT za přítomnosti alkyllithia, např. n-butyllithia nebo magnesia, za vzniku sloučenin vzorce Xlla
kde R*,n a Z mají význam definovaný u vzorců Xla a lila. Sloučeniny vzorce Xlla dále reagují způsoby popsanými dříve za vzniku sloučenin vzorce XlIIa
CN
-10kde n je 1 až 2.
Výchozí sloučenina vzorce Xla může být připravena například esterifikací odpovídající kyseliny obvyklým způsobem.
Sloučeniny vzorce Xlla mohou být také připraveny Grírrnard^^^u noskní. které zahrnuje refluxování esteru vzorce Xla ve vhodném rozpouštědle s ^rignardovým Činidlem vzorce XlVa
kde Hal je halogen, zejména brom, a 2 je oxazolinová skupina. Grignardovo činidlo se připraví reakcí odpovídajícího halogenderivátu s hořčíkem. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují různé ethery, výhodně tetrahydrofuran
Sloučeniny vzorce la, kde substituent(y) je(jsou) CTT mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin, kde substituent(y) je(jsou) NH^ diazotací.
Sloučeniny vzorce la, kde substituent (y) je(jsou)
NTT_ mohou být připraveny hvdrogenací odpovídajících sloučenin, kde substituent(y) je (jsou) NO^. Sloučeniny vzorce la, kde substituent(y) je(jsou) NO2 mohou být připraveny nitrací.
Sloučeniny vzorce Ib mohou být připraveny postupným sledem reakcí, zahrnujícím nejprve reakci 4(5)-imidazol-aldehydu vzorce lib
1 CHO
GIb)
R’ kde R* je chránící benzylová skupina, s arylalkylhalogenidem vzorce Hlb (CH2)yCH2Hal (IUb) kde Hal je halogen, Ϊ je Q až 2 a W je R^ nebo 2. R^ je H, CHp OCHj, CFj, CHF^, CH^F nebo halogen a 2 je chránící skupina, jako je terč.butylaminoskupina, -CONHC(CHj)j, nebo oxazolinová skupina, za přítomnosti hořčíku nebo alkyllithia, jako n-butyllithia. Tato reakce poskytne následující sloučeniny vzorce IVb (iVb)
R’
V reakci může být arylalkylhalogenidovým derivátem například arylalkylbromidový derivát. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují různé ethery, výhodně tetrahydroíuran.
Sloučeniny vzorce IVb se dále oxidují například oxidem manganičitým, pro získání sloučenin vzorce Vb, které se nechají reagovat se vhodným derivátem halogenidu vzorce VIb ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydroíuran, za přítomnosti alkyllithia, například n-butyllithia, nebo magnesia, za vzniku sloučenin vzorce Vlíb, kde H',y, ,V a 2 mají význam deíinovaný ve vzorcích IIo a Illb. Reakční schéma to lůže bvt zná;
no následovně
alkyllithium nebo Mg
R’
Sloučeniny vzorce Vllb se dále refluxují s např. SOO^, ?OCinebo PCI-, popřípadě ve vhodném rozpouštědle jako je acetonitril, za vzniku sloučenin vzorce Vllb
-ι>
kde řt' a y mají význam definovaný výše a «V je CN nebo ítj*
Sloučeniny vzorce Vb, kde »V je -^o^ou být také připraveny aldolovou kondenzací 4(5)-acet.ylimidazolu se vhodným aldehydem s následující hydrogenací kondenzačního produktu.
Nenasycené sloučeniny vzorce Vllb se izolují a pak hydrogenují. Alternativně mohou být h.ydrogenován.y přímo v kyselém mediu bez předcházející izolace. Hydrogenace se běžně provádí při teplotě místnosti za dobrého míchání v alkoholu, např. ethanolu, za přítomnosti katalyzátoru v atmosféře vodíku. Vhodnými katalyzátory jsou například oxid platiny, palladium na uhlí nebo ^aney-nikl.
v
Reakční schéma pro tento stupen může být znázorněno následovně:
I
R’
kde R,* y a W mají význam definovaný u vzorce VlXIb.
Substituovaná nebo nesubstituované benzylová skupina R* může být odstraněna hydrogenací. V tomto případě se hydrogenace provádí v kyselém mediu jako je směs kyselina chlorovodíková-ethanol. Reakční schéma pro tuto hydrogenaci, které vede ke sloučeninám vzorce Ib, kde R-, R^ a jsou vodík, může být ilustrováno následovně i
V
(Xb) kde W má význam definovaný v nároku VlIIb
Sloučeniny vzorce Xb mohou být také připraveny přímo ze sloučenin vzorce Vlllb hydrogenací jak dvojné vazby tak chránící benzylové skupiny současně. Jiná metoda odstranění benzylové R* skupiny je reakce sloučenin vzorce Vllb, která je reakcí přenosu vodíku, při které se výchozí sloučenina vzorce VI Ib refluxuje s mravenčanem amonným a 10% Pd/G ve vhodném alkoholu jako je methanol nebo ethanol, nebo jeho vodném roztoku. Reakční schéma může být znázorněno následovně:
H
-16kde 2 je chránící výše definovaná skupina, W je 2 nebo ^2 a y d® 0 až 2.
Sloučeniny vzorce Xlb se dále dehydratují jak již bylo popsáno, za vzniku sloučenin vzorce Xllb
kde W je CN netro Rg a y je 0 až 2.
Sloučeniny vzorce VHIb a Xllb, kde W je CN nebo Rg mohou být také připraveny ze sloučenin vzorce Vllb a Xlb, kde 2 je oxazolová skupina a Ύ je oxazolová skupina nebo Rg tak, že se sloučeniny nechají reagovat se vhodnou minerální kyselinou, vytvořené kaselé skupiny(a) se převedou na amidové skupiny(u) vhodnými metodami a dále se refluxují s např. SOClg, POCl^ nebo PCl^ popřípadě ve vhod ném rozpouštědle. Sloučeniny vzorce Va, kde R*je H nebo chránící benzylová skupina mohou být připraveny stejným způsobem ze sloučenin vzorce IVa a Vlila, kde Z je oxazolinová skupina a R? má definovaný dříve uvedený význam. Také odpovídající dikyanosubstituované sloučeniny mohou být připraveny stejnou metodou.
Jiná metoda pro získání sloučenin vzorce Ib je refluxování sloučenin vzorce Vllb nebo Xlb ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, za přítomnosti SOClg za vzniku sloučenin vzorce XlIIb
kde R*je H nebo chránící skupina a Z, 77 a y mají význam definovaný ti vzorce Xlb. Sloučeniny vzorce XHIb dále reagují reakcí přenosu vodíku nebo jsou hydrogenovány za vzniku sloučenin vzorce XlVb
H kde Zf W a y mají význam definovaný u vzorce Xlb. Sloučeniny vzorce XlVb déle reagují s např. SOC^ za vzniku sloučenin vzorce Xb.
Sloučeniny vzorce XlVb mohou být taká ořinraveny reakcí s přenosem vodíku ze sloučenin vzorce Vllb, ve které se výchozí sloučenina vzorce Vllb refluxuje s mra venčanem amonným a 10% Pd/G v kyselém prostředí, jako j kyselina octová.
-18Sloučeninv vzorce Ib mohou být také připraveny reakcí 4(5)-imidazolaldehvdu vzorce lib s arylalkylhalogenidem· vzorce XVb \\ (CH2)yCH2Hal
ÍYVM kde y je 0 až 2 a Z je chránící skupina, jako je terč.butylaminokarbonylová skupina nebo oxazolinová skupina, za přítomnosti hořčíku nebo alkyllithia jako je n-butyllithium, což vede k následujícím sloučeninám vzorce XVIb
R’ kde R* je chránící benzylová skupina. Sloučeniny vzorce XVIb se dále oxidují za vzniku sloučenin vzorce XVIIb
N 0 ,-.7 // > II _ // | X-Z (XVIIb)
R’ které se dále nechají reagovat se vhodným halogenidovým derivátem vzorce XVIIIb
(xvmb) kde ti je £ nebo Rl. R2 je H, OCE^, CEF2, CH2F nebo halogen. Reakce se provodí ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, za přítomnosti alkyllithia, například n-butyl-lithia, nebo hořčíku, za vzniku sloučenin vzorce XlXb
kde R*, Z, W a y mají význam definovaný ve vzorcích lib, XVb a XVIIIb. Sloučeniny vzorce XlXb dále reagují jak bylo popsáno dříve za vzniku sloučenin vzorce Ib*
Sloučeniny vzorce Ib, kde substituent(y) je(jsou) CíT mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin, kde substituent(y) je (jsou) NH2 diazotací.
Sloučeniny vzorce Ib, kde substituent(y) je(jsou)
NH2 mohou být připraveny hydrogenací odpovídajících sloučenin, kde substituent(y) je(jsou) NC^. Sloučeniny vzorce Ib, kde suostituentíy) je(jsou) NO2 mohou být připraveny nitrací.
-20Sloučeniny vzorce Ia a xb, jejich netoxické, farmaceuticky přijatelné aóiční sole s kyselinami nebo jejich směsi, mohou být podávány parenterálně, intravenozně nebo orálně. Typicky se účinné množství sloučeniny kombinuje
J - ί X m '7-4^ _ Μ,' x 4 Λ Λ χ — Λ X « X ,R-/ #1
OC V Aiuviuy Lil 1 CjfildUCU OiUA./lll liUŮiúCUi* ’ LUU1HC liHiUůb L V A zahrnuje ta množství, která poskytují požadovanou aktivitu aniž by působila nežádoucí vedlejší účinky. Přesné množství používané v jednotlivých situacích je závislé na mnoha faktorech jako je způsob podání, typ satrce, stav, ve kterém je sloučenina podávána atd., a samozřejmě struktuře sloučeniny.
Farmaceutické nosiče, které se typicky používají se sloučeninami podle předloženého vynálezu mohou být pevné nebo kapalné a jsou obvykle vybrány podle zamýšleného způsobu podání. Například pevné nosiče zahrnují laktozu, sacharozu, želatinu a agar, zatímco kapalné nosiče zahrnují vodu, sirup, podzemnicový a olivocý olej. Jiné kombinace sloučeniny a nosiče může být tvarována do jiných přijatelných forem, jako jsou tablety, kapsle, čípky, roztoky, emulze a prášky.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména cenné jako činidla inhibující aromatásu a tím použitelná při léčbě chorob závislých na estrogenu, např. rakovině prsu nebo benigní prostatické hyperplasii (BPH),
Estrogeny jsou esenciální steroidy ve fyziologii a funkci normálního vývoje prsů a pohlavních orgánů u žen. Na druhé straně jsou estrogeny známy jako stimulující rlst na estrogenu závislých rakovin, zejména rakovin prsu a endometria a mohou zvyšovat riziko vývoje rakoviny prsu,jestliže se podávají ve farmakologických dávkách po dlouhou dobu. Nadměrná produkce estradiolu může také
-21nčsobit jiné, benigní chorobv v orgánech závislých na hormonech. Důležitost estrogenů jako stimulXorů růstu rakoviny a/nebo regulátorů je zdůrazněna skutečností, že antiestrogeny dosáhly ústředního postavení při léčoě rakovin prsu bohatých na estrogenové receptory. Antiestrogeny působí vazbou k estrogenov.ým receptorům a tím inhibují biologický účinek estrogenů. Toho bvlo dosaženo klinicky při nespecifické steroidní syntéze inhibitoru aminoglutethimidu. Estrogenová syntéza by mohla být blokována specificky inhibicí enzymu aromatásy, která je klíčovým enzymem dráhy biochemické syntézy estrogenů. Inhibice aromatásy je důležitá, protože některé nádory prsu syntetizují estradíol a estron in šitu a vykazují tak kontinuální růst stimulace (Alan Lipton a spol., Can cerr 59:770-782, 1987).
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat enzym aromatásu byla prokázána in vitro metodou podle M.Pasanena (3iological Research in Pregnancy, vol.6, č. 1,1985, str.94-99). Byla použita jako enzym lidská aromatása. Enzym byl připraven, z lidské placenty, která je bohatá na enzym, ^ikrosomální frakce (100000 x g precipitát) byla připravena odstředěním. Enzymový přípravek byl použit bez dalšího čištění. Testované sloučeniny uvedené v tabulce 1 byly přidány spolu s 100000 dpm 1^/-^/-androsten-á,1 7dionu a NADPH generujícím systémem* Koncentrace testovaných sloučenin byly 0,001;0,01;0,1 a 1,0 mM. Inkubace byla provedena při J7 °0 40 minut. Aromatizace 1,2/^H/3 androsten-J, 17-dionu vede k produkci JH20 . Tritiovaná voda a tritiovaný substrát byly snadno odděleny na Sep-PakS minikoloně, která absorbuje steroidy, ale ponechává volnou eluci vody. Inhibice aromatásy byla hodnocena Dorovnáním Ό-radioaktivity inhibitorem zpracovaného vzorku s kontrolami, neobsazujícími žádný inhibitor. ICvypočteny jako koncentrace, které inhibují ans tivitu z 50 -yto koncentrace jsou uvedeny v hodnotv bvly
-22Aktivita štěpení cholesterolověho vedlejšího řetězce (SCC) (desmolása) bvla měřena podle metody Pasanena a Pelkonena (Steroids 43:517-527, 1984). inkubace byly provedeny v 1,5 ml Eppendorfových plastikových zkumavkách a jako jednotka bal použit Eppeiidúriův šejkr, odstředivka a inkubátor. Ve 300 /ul inkubačního objemu byl připraven substrát (5 /uM) podle Hanukoglua a Jefcoatea (J.Chromatogr, 190:256-262, 1980) a bvlo přidáno 100000 dpm radioaktivního ^H-4-cholesterolu (čistota sloučeniny byla stanovena TLC) v 0,5 % tweenu 20, 10 mM MgCl2, 5 /uM kyanoketonu a 2 mM NADPH. Kontroly obsahují všechny výše uvedené substance, ale enzymový přípravek byl inaktivován před inkubací přídavkem· 900 yul methanolu. Mitochondriální frakce (1 mg proteinu) z lidské placenty nebo hovězích nadledvinek byly použity jako zdroj enzymu. Po 30 minutách inkubace při 37 °C byla reakce ukončena přídavkem 900 /ul methanolu, ke každému inkubovanému vzorku bylo přidáno 1500 dpm značeného ^C-4-pregnenolonu a zkumavky byly intenzivně třepány. Po 10 minutách ekvilibrace byly methanolem vysrážené proteiny odděleny odstředěním (8000 x g, min) a supernatant byl nasát do 1 ml plastické injekční stříkačky a nanesen na predekvilibrovanou (75¾ methanol) minikolonu. Kolona byla promyta jedním ml 75% methanolu a pak 3 ml 80% methanolu. 80% methanolový eluát byl vložen do čítačová nádobky a bylo přidáno 10 ml scintilační kapaliny. Radioaktivita byla spočtena použitím dvojitě-znacšííHíiO programu na Kapalinovém scihtilačmm oitači (LK3 Rack3eta), Typické aktivity nro placentórní a hovězí nadledvinkový enzymový přípravek byly 0,5 až 3 a 50 až 100 pmol pregnenolonu vytvořeného/mg protein/min.
V inhibičních experimentech, substance (konečná koncentrace v rozmezí od 1 do 1000 yuM) byla přidána do inkuoační směsi v objemu 10 až 20 zul, obvykle jako methanolový nebo ethanolový roztok. Stejný objem roztoku byl -řidán do kontrolní inkuoační nádobky, .hodnoty 10^ (koncentrace násobící 50c ir.hioioi' oviv stanoveny grafic.<v
-23a jsou uvedeny v tabulce 2.
V tabulkách jsou nenasycené geometrické isomery označeny písmeny a a b:.
Tabulka 1
Testované sloučeniny číslo název a 4-/3-(4-kyanofenyl)-3~fenylpropyl/-1H-imidazol
2a 4-/3»3-bis(4-kyanofenyl)propyl/-1H-imidazol
3a 4-/3-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)propyl/-1 Himidazol
4a 4-/3-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-propenyl/ ’H-imidazol
5a 1 -benzyl-5-/3,3-bis (4-kyanof enyl)-2-propeny 1Λ4Η imidazol
6a 4-/4,4-bis(4-kyanofenyl)butyl/-1H-imidazol
7a 1-benzyl-5-/4,4-bis(4-kyanofenyl)butyl/-1Himidazol
8a 4-/3,3-bis(4-kyanofenyl)-2-propenyl/-1H-imidazol
9a 4-/3-(4-kvanofenvl)-3-(4-tri_luormethvifenyl )oropyl/-1H-imidazol
4a 4-/3- U-kva.oof enyl)-j- (4-methoxyfe.nvl )propyi/'H-imidazol
-241b 4-/1 -k4-kyanofenyl)-4-fenylbutvl/-1H-imidazol b 4-/1 -(4-kyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)butyl/-1Himidazoi
4-/1 —(4-kyanofenyl)—4—(4—f1uo rf
1H-imidazol b 4-/1 -(4-kyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-butenyl/1 H-imidazol, isomer a b 4-/1 -(4-kyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-butenyl/-1H-imidazol, isomer b
6b 4-/1 -(4-kyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1-propenyl/
1H-imidazol, isomer a
7b 4-/1 -(4-kyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1-Dropenyl/
1H-imidazol, isomer b
8b 4-/3-(4-kyanofenyl)-1-(4-fluorfenyl)-1-propenyl/-1H-imidazol
9b 4-/1,4-bis.(4-kyanofenyl)-l -butenyl/-1 H-imidazol
Tabulka 2
Inhibice lidské aromatásy a desmolásy ninami. nřpdstavují koncentrace.
o u *' v * enzym z 50 1.
testovanými slouče které inhibují
| aromatása | desmolása | |
| sloučeiina | IC50 | IC50 |
| X “w · | yumol/1 | yumol/1 |
| 1 a | .‘i 4 c O J “to | 14 |
| .Λ O X | ||
| 2a | υ , CO | Jó |
| Ti | - » |
| Tabulka 2 | (pokračování) | |
| 4a | 0,65 | 62 |
| 5a | 3,2 | 1 5r5 |
| oa | 1,6 | 47 |
| 7a | 5,0 | 22 |
| 8a | 0,97 | 33 |
| 9a | 2,4 | 64 |
| 10a | 0,85 | 33 |
| 1b | 0,21 | 12 |
| 2b | 0,23 | 20 |
| 3b | ^0,25 | 26 |
| 4b | 0,21 | 33 |
| 5b | 0,19 | > 1 000 |
| 6b | 0,19 | 36 |
| 7b | 0,33 | 3,4 |
| £b· | 1,0 | 4,0 |
| 5 b | 1,1 | 6,3 |
| ~becn | ě by denní dávka | pro pacionta měla být |
do asi 200 tg při orálním podání.
-26Drotinádorová aktivita byla hodnocena in vivo proti DM3A-indukovaným, adenokarcínomu prsní žlázy u krys následující metodou. Karcinom prsu byl indukován DM3A u 50+2 dny starých samic krys. Ošetření testovanou sloučeninou započalo po objevení se nahmatateiného nádoru. Velikost nádoru a počet nádorů byly hodnoceny jednou týdně. Velikosti nádorů v kontrolní skupině ošetřené rozpouštědlem, byly srovnávány s testovanou skupinou. Denní podávání podle rozpisu bylo prováděno čtyři týdny a zvířata byla usmrcena. Ryla hodnocena změna ve velikosti nádorů.
Výsledky byly hodnoceny jako směny ve velikostech: nádorů a byly rozděleny na čtyři skupiny: plně odstraněné nádory, zmenšené nádory, stabilní nádory a rostoucí nádory, ^rotinádorový účinek 4-/1-Í4-kyanofenyl)-4-(4fluorfenyl)butyl/-1H-imidazolu a 4-/1-(4-kyanofenyl)-3(4-fluorfenyl)-1 -propenyl/-!H-imidazol-isomeru byl testován a výsledky jsou uvedeny v tabulce 3 a tabulce 4.
Tabulka 3
Relativní počet různých typů tumorův kontrolní skupině a skupině ošetřené 4-/1 -(4-kyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)butyl/ 1H-imidazolem (testovaná sloučenina 1) u DMBA-indukovaných nádorů prsní žlázy u krys
-2 7vliv na konci ošetření náďory/krysa
SKUPINA nádory ./krysa CR PR NO P a b
| kontrola n=8 | 2,3 | 1 1 ,8 | 0,3 | 11,5 | |
| testované sl.l 5 mg/kg n=7 | 2,1 | 3,0 | 1,4 | 0,7 | 0,9 |
| testovaná sl.l 15 mg/kg n=8 | 3,3 | 3,1 | 1,4 1,4 | 0,6 | 1,1 |
| aí na počátku b; na konci ošetření CR: úplné remise PR: částečná remise-, | zmenšení | nádorů |
NC: Žádná změna, stabilní nádory P: progrese, rostoucí nádory
-28Tabulka 4
Relativní počet různých typů nádorů v kontrolní skupině a skupině ošetřená 4-/1 -(4-kyanofenyl)-3=(4-fluorfenyl)1 -propenyl/-!H-imidazolovým isomerem (testovaná sloučenina 2) krys s DM3A-indukovaný nádorem prsní žlázy vliv na konci ošetření nádory/krvsa
| skupina | nádory/krysa | CR PR | NO | P | |
| a | b | ||||
| kontrola n=6 | 2,3 | 7,8 | “ — | • | 7,8 |
| test.el.2 -l 2 mg/kg n=6 | 2,3 | 7,5 | - 0,2 | 0,2 | 7,2 |
| test.sl.2 7,5 mg/kg n=ó | 2,3 | 3,3 | - 0,8 | 0,2 | 2,3 |
| test.sl.2 | 2,2 | 3,0 | 0,2 2,0 | * | 1,0 |
mg/kg n=5 a: na počátku b: na konci ošetření
GR: úplná remise
PR: částečná remise, zmenšení nádorů MC: žádná změna, stabilní nádory ?: progrese, rostoucí nádory
-29Akutní toxicita byla stanovena coužitím mladých dospělých samic myší kmene NMRI. Podání testovaných sloučenin bylo orální. LD^q hodnota pro 4-/3-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)propyl/-1H-iaidazol byla 210 mg/kg a pro 4-/1 -(4-kyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-l-propenyl-isotner byla větší než 400 mg/kg.
Následující příklady ilustrují vynález.
Příklady provedení vynálezu
NMR spektra byla stanovena za pomoci přístroje 3ru keir AC-P300. Referenční látkou byl tetraměthylsilam. MS spektra byla stanovena na přístroji Kratos MS80RF Autoconsole.
Příklad 1
4-/3·U-kyanofenyl)-3-fenylpropal/-1H-imidazol
a) 1-Senzyl-5-/3-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl )-3hydroxy-3-fenylpropyl/-1 H-imidazol
4-terc.3utylaminokarbonylbrombenzen (8,16 g, 32 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuřanu (240 ml). Roztok se ochladí na -70 °C. K roztoku se poď atmosférou dusíku při udržování teploty -70 °U přidá 2,5M n-butyllithium v hexanu (25,4 ml, 63,6 mmol). Směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá 3-(1-benzyl-5-imidazolylJpropiofenon (7,7 g, 26,6 mmol) ve 24Q ml THF při -70 °C. Směs se míchá a ponechá ohřát na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá nasycený chlorid amonný a THF se odpaří, “byxek se extrahuje čiethyletherem. Etherové extrakty se saojí a zpracují s 2M H01. Vysrsžená hydrochlcridová sul se odfiltruje.
-301Η NMR (jako HC1 sil, MeOH-d^)*.
1,44 (s, 9H), 2,49-2,61 (m, 4H), 5,30(s, 2H), 7,06-7,11 (m, 2K), 7,17-7,41 (m, 9H), 7,46 (d, 2H), 7,66 (d, 2H),
8,92 Cd, 1H).
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem:
-benzyl-5-/3-(4-terc.butylaminokarbonvlfenvl)-3-(4-fluor fenyl)-3-hydroxypropyl/-1H-imidazol 1H NMR (jako HG1 sůl, MeOH-d4):
1,46 (s, 9H), 2,52 (Ss, 4H), 5,20 (s, 2K), 6,97 (t, 2H), 7,05-7,08 (tn, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,30-7,36 Cm, 5H), 7,42 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 8,76 <d, 1H)
-benzyl-5-/3-C4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-3-(4-trifluormethylfenyl)-3-hydroxypropyl/-1H-imidazol 1H NMR (jako HC1 sůl, Me0H-d'4)í
1,441 (s, 9H), 2,45 -2,65 ím, 4H), 5,326 Cs, 2H), 7,077,11 (m, 2H), 7,32-7,33 Cm, 3H), 7,436 Cs, 1H), 7,488 (d, 2H), 7,589 (A3 q, 4H), 7,686 Cd, 2H), 8,954 Cd, 1H)
-benzyl-5-/3-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-3-hydrox.y-3- (4-methoxvfenyl )propyl/-1 H-imidazol
NMR (jako HC1 sůl, MeOH-d^):
1,46 (s, 9H), 2,40-2,0 (m, 4H), 3,78 Cs, 3H), 6,82 (d, 2H), 7,05-7,07 (m, 2H), 7,21 Cs, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,347,36 ím, 3H), 7,41 Cd, 2H), 7,63 Cd, 2H), 8,78 (s, 1H)
b) 1 -benzy1-5-/3-(4-kyanofenyl)-3-fenyl-2-propenyl/-lHimidazol
1-3enzyl-5-/3-í4-terc.but.ylaminokarbonylfenyl )-3hydroxy-3-fenylpropyl/-1K-imídazol (33 g) se zahřívá v 3OCI2 (30 ml) na 70 až 80 °O no 1 hodinu. ?o zahřívání se· thionylchlorid odpaří. Ke zbytku se ořidá zředěný roztok
-31uhličitanu sodného a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organickká vrstva se suší a rozpouštědlo se odpaří.
Výtěžek 2,48 g, 52 %.
Stejný výsledek se dosáhne refluxováním výchozí sloučeniny (1 mmol) s PCl^ (0,6 mmol) v suchém acetonitrilu.
'h NMR (jako báze, ODClj):
3,19 a 3,31 Í2d, spolu 2H), 4,95 a 4,98 (2s, spolu 2H),
6,12 a 6,17 (2t, spolu 1H), 6,87-6,92 (m, JH), 7,15-7,20 (2 překývající d, spolu 2H), 7,23-7,38 (m, 6H), 7,51 a 7,57 (2d, spolu 2H), 7,61 (s, 1H)
Stejnou metodou se připraví 1-benz,yl-5-/3-(4-kyanof enyl)3-(4-fluorfenyl)-2-propenyl/-1H-imióazol.
]H NMR(jako báze, CDGlj):
3,18 a 3,27 (2d, spolu 2H), 4,98 (s, 2H), 6,11 a 6,15 (2t, spolu 1H), 6,87-6,90 (m, 3H), 6,96 (t, 2H), 7,02-7,0? (m, 2H), 7,17 a 7,18 (2d, spolu 2H), 7,27-7,30 (m, 3H), 7,52 a 7,58 (2$, spolu 2H) pod nimi (s, 1H)
c) 4-/3“(4-kyanofenyl)-3-fenylpropyl/-1H-imidazol
1-3enzyl-5-/3*(4-kyanofenyl)-3-fenyl-2-propenyl/-1 Himidazol hydrochlorid se hydrogenuje v ethanolu za použiti 10% Pd/c jako katalyzátoru.
Lh NMR (jako H01 sál, MeOH-cf^):
2,45-2,54 (m, 2H), 2,69 (dist.t, 2K), 4,11(t, 1K), 7,187,25 (m, 1H), 7,29(s, 1H), 7,J1-7,3J (m, 4H), 7,51 Ídř 2K), 7,65 (d, 2H), 8, 77 (d, 1H).
-32.'dS: 287 (120), 190(16), 123(17), 158(20), 95(12), 82(100)
Stejnou metodou byl také získán 4-/3-(4-k.yanofen.yl)-3(4-fiuπ rfθny1)propyl/-1H—imíd azc1.
NMR (jako HC1 sůl, MeOH-d^)^
2,44-2,52 (dist q, 2H), 2,66-2,71 (dist t, 2H), 4,08 (t, 1H), 7,05 (t, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,32-7,o6 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 8,78 (d, 1H)
MS; 305 (70), 183 (14), 95 (7), 82 (100)
Přiklaď 2
4-/3-(4-Kyanofenyl)-3-fenylpropyl/-1 H-imidazol
a) 4-/3-(4-terc.Butylaminokarbonylfenyl)-3-hydroxy-3fenylpropyl/-1H-imidazol
-3enzyl-5-/3-(4-terc.butylaminokarbonylfenvl)-3hvdroxy-3-fenylpropyl/-1H-imidazol (3,6 g, 7,7 mmol) se rozpustí ve vodném ethanolu (80 ml) a přidá se 10¾ Pd/c (0,36 g). Ke vroucímu roztoku se přidá mravenčan amonný (1 ,95 g, 31 mmol). Směs se refluxuje čtyři hodiny. Po té se rozpouštědla odpaří. Κθ zbytku se přidá 2M hydroxid sodný a produkt se extrahuje do ethylacetátu, suší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 2,7 g, 93,5 Z.
NMR (jako báze, CDCl^):
1,40 (s, 5H), 2,45-2,60 (m, 4H), 6,14 (šs, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,l2-7,53(m, 10H).
Následující sloučeniny se připraví stejným postupem:
-334-/3-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-3-(4-fluorfenyl )-3hydrox,ypropyl/-lH-imidazol
NMR (jako báze, CDClj):
1,41 (s, 9H), 2,52 (m, 4H), 6,10 (šs, 1 Η), 6,53 (s, 1H),
6,89 (t, 2H), 7,23 (s, 1K), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,43 (d,
2H), 7,54 (d, 2H)
4-/3-(4-terc.butylaminokarbonvlfenyl)-3-(4-trifluormethylf enyl )-3-hydrox.ypropyl/-1 H-imidazol ]H NMR (jako báze, CDC13+MeOH-d4):
»435 ís, 9K), 2,623 (m, 4H), 6,304 (š s, 1H), 6,778 (s,
1H), 7,41-7,62 (<n, 8H), 7,980 (3, 1H).
4-/3-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-3-hydroxy-3- (4methoxyfenyl)propyl/-1H-imidazol
NMR (jako báze, CDCl^):
1,45 (s, 9H), 2,50-2,70 (m, 4H), 3,76. (s, 3H), 5,95 (ás,
1H), 6,71 (s, 1H), 6,62 (d, 2H), 7,26 (3, 1 Η), 7,37 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,62 (d, 2H)
b) 4-/3-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-3-fenyl-2-propenyl/-l H-imidazol
4-/3-(4-terč.Butylaminokarbonylfenyl)-3-hydroxy3-fenylpropyl/-lH-imidazol (2,5 g, 6,6 mol) se rozpustí v methylenchloridu (50 ml) a přidá se thionylchlorid (3,2 g, 26,9 mmol) k tomuto roztoku. Směs se refluxuje dvě hodiny. Rozpouštědla se odpaří. Ke zbytku se přidá 2M hydroxid sodný a produkt se extrahuje do ethylacetátu a suší. Rrodukt se převede na svoji KC1 sůl suchým chlorovodíkem a rozpouštědlo se odpaří., 'výtěžek 2,14 g, 9l
-34’η NMR (jako HC1 sůl, ^eúH-d4):
1,44 a 1,47 (2s, spolu 9H), 3,54 a 3,57 (2d, spolu 2H), °,33 a °,39 (2t, spolu 1K), 7,18-7,47 (m, 8H), 7,68 a 7,81 (2d, spolu 2H), 8,82 (d, 1H)
Stejným dehydratační.m postupem se také připraví následující dvě sloučeniny:
4-/3-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl·)-3-(4-fluorfenyl )2-propenyl/-1H-imidazol .
’h NMR (jako HC1 sůl, MeOH-d4):
1,44 a 1,47 (2s, spolu 9H), 3,53 a 3,56 (2<a, spolu 2H), 6,29 a 6,38 (2t, spolu 1H), 7,03 (t, f,25K=2H jiného isomeru), 7,00-7,34 (m, spolu 5,75H=5H obou isomerů a 2H jiného isomeru), 7,68 a 7,81 (2d, spolu 2H), 8,81 Id, 1H)
-benzyl-/3-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-3-(4-fluorf enyI)-2-propenyl/-1H-imidazol 1H NMR (jako báze, GLCl^):
1,46 a 1,50 (2s, spolu 9H), 3,23 a 3,26 (ěd, spolu 2H),
4,96 a 5,29 (2s, spolu 2H), 5,96 a 6,01 (2 š s, spolu 1H), o,03 a 6,11 (2t, spolu 1H), 6,38-7,27 (12H), 7,42-7,51 (2s, spolu 1H), 7,60 a 7,68 (2d, spolu 2H)
c) 4-/3-(4-terc.butylaminokarbonylf enyl )-3-fenylprop.yl/1H-imidazol
4-/3-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-3-fenyl-2-propenyl/-1H-imidazol-hydrochlorid se hydrogenuje v ethanolu za použití 103 ?d/G jako katalyzátoru, získá se produkt ve výtěžku 95 3.
-355% NiúR (jako HC1 sůl, ^eOH-d^):
1.43 (s, 9H), 2,45-2,52 (čist a, 2H), 2,68 (dist t, 2H), 4,05 (t, 1H), 7,16-7,37 U, 6H), 7,38 (d, 2H), 7,óS (d, 2H), 8,76 (d, 1H)
Stejnou metodou se také připraví 4-/3-(4-terc.butylaminokarbonyIfenyl)-3-(4-fluorfeny1)propy1/-1H-midazol.
'h X.JR (jako báze, GDCl^):
1.44 (s, 9H), 2,30-2,38 (dist oř 2H), 2,50 (dist t, 2H)ř
3,92 (t, 1ÍT), 6,06 (šs, 1H), 6,69 (s, 1 Η), 6,92 (t, 2H),
7,12 (dd, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,41 (s, 1 Η), 7,59 (d, 2H),
d) 4-/3-(4-Kyanofenyl)-3-fenylpropyl/-1H-imidazol
4-/3-(4-terc.butylaminokarbonyl)-3-fenvlpropyl/-! Himidazol se refluxuje v thionylchloridu 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se 2M hydroxid sočný. Produkt se extrahuje do ethylacetátu, suší a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čisti rychlou chromatografií (C^Clj MeOH 9:1 ).
4-/3-(4-Kyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)propyl/-1H-imidazol se připraví stejným způsobem ze 4-/3-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-3-(4-fluorfenyl)propyl/-1H-imidazolu.
Příklad o
4-/4, 4-bis- (4-Kyanof enyl) but.yl/-1 H-imidazol
a) 1-3enzyl-5-/3,3-bis(4-terc.butvlaminokarbonyifenyl )3-hvdroxyDronvl/-1H-imidazol loucenina se ořizraví ocstuoem -cosan;
klad;
na tu za soužití ethyl- J-oer.zyi-;-imi.
n-cutvilithia '.150 m.
omel)
-364-terc.butylaminokarbonylbrombenzenu (18,6 g, 11 mmol) jako výchozích látek.
Ή NMR (jako báze, CDClj):
1,45 (s, 1 SH, 2,40-4,50 (a, 4H), 4,95 (s, 2K), 6,j0 (s, 2K), 6,79 ís, ÍH), 6,92-6,95 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 3H), 7,3o (d, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,óo (d, 4H)
-3enzyl-5-/4,4-bis(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-4hydroxybutyl/-1H-imidazol se připraví stejným způsobem za použití ethyl-(1-benzyl-5-imidazolyl)butyrútu jako výchozího materiálu.
’h NMR (jako báze-, CDCl-j):
1,45 (s, 18H), 1,46-1,60 (m, 2H), 2,22-2,28 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,30 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,99f,02 (m, 2H), 7,30-7,36. (m, 3H), 7,38 (d, 4H), 7,44 (s, 1H), 7,60 (d, 4H).
MS: 580 (14,M+·), 91 (100)
b) 1 -3enzyl-5“/4,4-bis(4-kyanofenyl)-3-butenyl/-1 H-imidazol
-3enzyl-5-/4,4-bis(4-terc.butylaminokarbony1)-4hydroxybutyl/-!H-imidazol se zahřívá v thionylchloriďu a dále se postupem podle příkladu 1b získá titulní sloučenina °tejná reakce může být provedena ve vroucím acetonitrilu za použití 1,2 mol PCl^ jako činidla.
'η «ΜΗ (jako báze, ÓDCl^):
2,34 (q, 2H), 2,58 (t, 2H), 4,98 ís, 2H), 6,18 (t, 1 Η),
6,96-7,00 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,291,32 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), pod kterým ís, 1H), 7,66 (d, 2H).
-37c ) 4-/4,4-bis (4-Kyanofenyl) butylZ-1 H-imidazol
-3enzyl~5-/4,4-bis (4-kyanof enyl)-3-buten.yl/-1 Himidazol-hydrochloriď se hydrogenuje v ethanolu za použití 10¾ Pd/c jako katalyzátoru, získá se požadovaný produkt. lH NMR (jako KC1 sůl, aie0K-d4):
1,60 (kvintet, 2H), 2,18 (α, 2H), 2,77 (t, 2H), 4,19 (t, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,47 (d, 4H), 7,67 (d, 4H),
6,74 (s, 1H).
MS: 326 (22,M+*), 190(18), 96(100), 81(48)
Příklad 4
4-/3,3-bis(4-Kyanofenyl)propyl/-1H-imidazol
a) 4-/3,3-bis (4-terc. butylaminokarbonyl )-3-h,ydroxypropyl/1H-imidazol
Titulní sloučenina se připraví z odpovídající benz.ylchráněné sloučeniny (viz příklad 3a) reakcí přenosu vodíku popsanou v příkladu- 2a.
1H NMR (jako báze. ODGlj):
1,44 (s, 18H), 2,45-2,60 (m, 4H), 6,13 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,46 (d, 4H), 7,58 (d, 4H).
4) 4-/3,3-bis(4-kyanofenyl)-2-propenyl/-1H-imidazol
4-/3,3-bis(4-terc.3utylaminokarbonylfenyl)-j-hydroxypropyl/-1 H-imidazol se zahřívá v thionylchloridu-,postupem podle příkladu 1 se získá produkt.
H NMR (jako HG1 sil, weGH-d^);
> aJ 'j. , t H / , κ t, UŮ , ' , — /, ,S4 (d, 2H), 6,24 ^ď, 1H).
,3,
Id, tn
-38c) 4-/3,3-bis(4-Kyanofenyl) propyl/-1 H-imidazol
KvH r>nnh 1 π η i d 4 — /i i-hi q f A-lnrann-Pomrl Líi-nrnnonvl/-1 Hj —------- — _<,,·--->f — .i —----— - r - ~ f ·— > ~ imidazolu se hydrogenuje v ethanolu za použití 10% Pd/G jako katalyzátoru, získá se produkt.
‘H NMR (jako HC1 sůl, ^eOH-d4):
2,49-2,56 (m, 2H), 2r69 (dist t, 2H), 4,24 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,53 (d, 4H), 7,69 ( d, 4H), S,78 (d, 1H).
Příklad 5
4-/3-(4-Kyanofenyl )-3- (4-trifluormethylfenyl )propyl/1H-imidazol
a) 4-/3- (4-Kyanofenyl) -3- (4-trifluormethylfenyl )-2propenyl/-1 H-imidazol
4-/3- (4-terc. Butyl atninokar bony lfenyl )-3- (4-trifluormethylfenyl)-3-h,ydroxypropyl/-1 H-imidazol se refluxuje s PCl^ (1,2 ekv.) v suchém acetonitrilu, získá se produkt. Výtěžek 97
NMR (jako báze, CDCl^):
3,424 (d, 2H), 6,461 a 6,510 (2d, spolu 1H), 6,767 (s, 1H) 7,30-7,39 (m, 2H), 7,52-7,72 (m, 7H)
b) 4-/3-(4-Kyanofenyl)-3-(4-trifluormethvlfenyl)propyl/1H-imidazol
4-/3-(4-Hyanofenyl)-3-(4-trifluormethylfenyl)-2propenyl/-!H-imidazol se hydrogenuje v ethanolu za použití 10% Pd/C jako katalyzátoru, získá se produkt.
NMR (jako báze, CDCl^):
-392,30-2,48 (m, 2H), 2,53-2,58 (m, 2 6,732 (S} 1H), 7,31-7,35 ( m, 4H), ), 4,080 ít, lri), 7,54-7,59 ím, 5H)
Příklad 6
4-/j,3-bis(4-kyanofenyl)propyl/-l H-imidazol
a) 1-3enzyl-4-/3,3-bis(4-oxazolfenyl)-3-hydroxypropyl/’H-imidazol
4,8 g- (0,0187 mol) 4-bromfenyloxazolinu v malém množství suchého tetrahydrofuranu se přikape k 0,9 g (0,0375 mol magnesiových hoblin za míchání pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. 2a míchání se přikapou 2 g (0,0070 mol) ethyl-3-(1-benz.y 1-1 Himidazol-4-yl)propionétu v 10 ml tetrahydrofuranu ke slabě ohřáté reakční směsi. Po ukončení přidávání se reakční směs refluxuje 4 hodiny. Pro ukončení reakce se přidá k reakční směsi 10 ml vody. Směs se okyselí chlorovodíkem a produkt se vysráží jako h.ydrochloridová sůl. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou a ethylacetátem. Teplota tání produktu jako báze je 253 až 255 °O.
NMR (jako báze, CDCl^):
1,4 (s, 12H), 2,4 (s, 4H), 4,1 (s, 4H), 4,9 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (dd, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,3 <d, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (d, 4H).
b) 1 - benzyl-4-/3,3-ois (4-kyanofenyl)-2-propenyl/-1 H-imidazol
I ekv. 1-benzyl-4-/3,3-bis(4-oxazolfenyl)propyl/-1Himidazolu se refluxuje ve 23 ekv.
thi onvlchlo r ida hodin.
-407 i ! — O TJ \ 7 7
1,1 \U1, £-ii 7 , I , í(s, 1H), 7,6 (d,
Thionyichlorid se odpaří a zbytek se překryje toluenem a toluen se odpaří. Přidá se voda ke zbytku. Vodný roztok se nejprve promyje diethyletherem a potom se produkt jako
WH! <3 'M dV t r* Q h n*í o Π + — v -a* X » » v * —·-. 4 V SA *» SA M · ]H NJR (jako HCl sůl, ^eOH-d4);
-J Λ (Λ OTJI ~ Ί ί - om ά Λ i i. 1ΤΓ\
I *U , ί- Λ+ / J J J \ ů f U XA / | j 1 K U > Iii?) (d, 2H), 7,5 (d, 2K), 7,5 (m, 3H), 7,4
2H), 7,7 Cd, 2H), 8,9 (s, 1H)
c) 4-/3, J-bis (4-kyanofenyl )prop,yl/-1 H-imidazol ekv. 1-benz.yl-4-/3,3-bis (4-kyanofenyl )-2-propenyl/ 1 H-imidazol-hydrochloridu se rozpustí v ethanolu (40 ml) a přidá se katalytické množství 10% Pd/C. Reakční směs se míchá při 40 °C v atmosféře vodíku až tehto přestane být spotřebováván. Směs se filtruje a filtrát se odpaří dosucha. 2bytek je produkt, který se Čistí sloupcovou chromatografii za použití methylenchloridu-methanolu (9:1) jako elučního činidla.
Niffi (jako báze, ODClj):
2,4 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 6,7 (s, 1H), 7,3 (d, 4H),
7,6 (d, 4H), 7,6 (s, 1H).
Příklad 7
4-/1 -(4-Kyanofenyl)-4-fenylbutyi/-1H-imidazol
a) i-5enzyi-Ó-(1-hydroxy-4-fenylbutyl)-1H-imidazol
6,03 g hořčíkových hoblin se překryje 60 ml suchého tetrahydrofuranu. Re směsi se přikape roztok l-orom-3fenylpropanu (50,0 g) ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu takovou rychlostí, že se udržuje hladký průběh reakce. Po ukončení nřidávání se reakční směs refluxuje další hodinu a ochladí se na teplotu místnosti. -< reakční směsi se pak ořikaoe roztok 1-oerzyl-ó-imidazolkarcaldehvriu <2p,4 g) ;etrahvsror uranu, o úkon;
-van:
-41 reakční směs refluxuje 2 hodiny, ochladí a nalije se do studené vody. Tetrahydrofuran se odpaří a k roztcxu se přidá konc.kyselina chlorovodíkové. Rrodukt se extrahuje do methylenchloricu a odpaří se dosucha.
NiíR (jako báze, CDCip:
1,5-l,$ (m, 4K), 2,56 (t, 2H1, 4,48 (t, 1H), 5,10 a 5,25 (ΑΒσ, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,05-7,35 (m, 10H), /,40 (s,
H).
Následující sloučenina byla připravena stejnou metodou z 1-brom-3-(4-oxasolfenyl)propanu a 1-benzyl-5imidazolkarbaldehydu'.
1-^enzyl-5-/1-hydroxy-4-(4-oxazolfenyl)butyl/-lH-imičazol NidR (jako báze, GDClj):
1,37 (s, 6H), 1,52-1,9(m, 4H), 2,58 (t, 2H), 4,1 (s, 2H),
4,47 (t, 1H), 5,22 (q, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,03-7,1 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,15 Cd, 2H), 7,25-7,4 (m, 3H), 7,47 (s,
1H), 7,84 (d, 2H)
b) 1-3enzyl-5-(l-cxo-4-fenylbutyl)-1H-imidazol
Směs 27,5 g 1-benz,yl-5-(1-hydroxy-4-f enylbutyl )-l Himidazolu a 34,4 g oxidu manganičitého v 550 ml tetrachlorethylenu se za míchání refluxuje čtyři hodiny. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří dosucha. Produkt se krystaluje z ethylacetátu jako hydrochloridová sůl.
‘H NuiR (jako HC1 sůl, AeOH-d4):
1,75-2,2 (m, 2H), 2,Ó1 <t, 2H1, 2,91 (t, 2H), 5,76 (s, 2H), /,0-7,3 (m, 5H1, 7,36 (s, 5H), 8,46 ($, 1H), 9,17 (s, 1H)
-42Následující sloučenina byla připravena stejnou metodou z 1-benzyl-5-/l-hydroxy-4-(4-oxazolfenyl)butyl/-1 H· imičazolu:
CIAj ty A.
NjIB (jako báze, 1,38 (s, 6H), 1,99 4,09 (s, 2H), 5,53 7,35 (m, 4H), 7,63
CDCip:
(q, 2H), 2,64 (t, 2H), (s, 2H), 7,14-7,18 (m, (s, 1H), 7,74 (s, 1H),
2,76 (t, 2H), 3H), 7,227,84 (d, 2H)
c) 1 -3enzyl-5-/l-hydroxy-4-fenyl-1-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)butyl/-1H-imidazol
3,0 g p-terc.butylaminokarbonylfenylbromidu se rozpustí v 75 ml suchého tetrahydrofuranu a ochladí se na -70 °C. K roztoku se přikape n-butyllithium (1,8 g) v hexanu a směs se míchá 30 minut. Ke směsi se přidá 1benzyl-5-(1-oxo-4-fenylbutyl)-1H-imidazol (4,3 g) v 75 ml tetrahydrofuranu při -70 °C a potom se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje přes noc. Ke směsi se přidá nasycený chlorid amonný a roztok se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové frakce se spojí a odpaří se dosucha.
NMR (jako báze, GDClj):
1,25-1,35 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,7-1,8 (m, 1H), 2,21 (t, 2H), 4,67 a 4,79 ÍA3 o, 2H), 6,79-6,82 <m, 2H), 7,07 7 ΐ ™ 1OU\ 7 ^7 om ' ? ‘ J -·· t
Následující sloučenina se připraví stejným způsobem z 1 -benzvl-5-/4- (4-oxazolfenyl )-1 -oxobutyl/-1 H-imidazol ti a p-terc.butylaminokarbonylfenylbromidu:
-benzyl-5-/l-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-1 -hydroxy 4-(4-oxazolfenvl)butvl/-1H-imidazol
-43'.4 N...R (jako báze, ODCl^):
’,36 (s, óH), 1,47 ís, 94), 1,65-1,9 ím, 24), 2,14-2,22 (ra, 2H), 2,57 (t, 24), 4,07 (s, 24), 4,7 (A3 o, 24), 6,76
6,8 (m, 2H), 7,0-7,j5 (m, 9H), 7,6 (d, 24), 7,8 (d, 2H)
d) 1-Renzy1-5-/1-(4-kyanofenyl)-4-fenyl-1-buteny1/-1Himidazol
1,95 g 1-benzvl-5-/l-hydroxy-4-fenyl-1-(4-terc. butylaminokarbonylfenyl)butyl/-1H-imidazolu se refluxuje 2 hodiny ve 40 ml thionylchloridu. Thionylchlorid se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se 5¾ roztokem h.ydrogenuhličitanu sodného a vodou. Odpaří se ethylacetát a zbytek se čistí rychlou chromatografií. ’h NMR (jako HC1 sůl, ^eOH-d4):
2,55 (q, 2H), 2,76 (t, 24), 5,01 ís, 2H), 6,26 (t, 1 Η), 6,88-7,34 (m, 12H), 7,54 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 8,98 (s, 1H)
e) 4-/1-(4-Kyanofenyl)-4-fenylbutyl/-1H-imidazol
1-Renzyl-5-/l-(4-kyanofenyl)-4-fenyl-l-butenvl/-1Himidazol-hydrochlorid (1,77 g) se rozpustí v ethanolu a přidá se katalytické množství 101% Pd/C. Reakční směs se intenzívně míchá pri teplotě místnosti v atmosféře vodíku až do úplné redukce dvojné vazby a debenzvlace. Reakční směs se odfiltruje a odpaří se dosucha. Produkt se Čistí rychlou chromatografií.
N.4R (jako HG1 sůl, Re0H-d4):
1,5-1,65 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 24), 2,65 (def.t, 24), 4,21 (t, 14), 7.14-7,26 (m, 54), 7,42 (d, 24), 7, ÍJ ís, 14), 7,71 íd, 2H), 6,79 ís, 14)
-44Příklad 8
A /i *Ť“V I { a Z_.„ - « í» .-..I ů A xky auuicayi j —‘t \»f-iiuui-eiy Duutyi/1 u I 11’ •iaiidaSOl
a) 1 -Benzy1-5-/4-(4-fluorfenyl )-1 -hvdroxybutvl/-1 Himidazol i -^enzyi-?-/ 4- <h--i luorf enyl>- i -nyaroxy butyi/ - i nimidazol se připraví z 1-brom-3-(4-fluorfenyl)propanu a 1 -benzyl-5-imidazolkarbaldehydu stejnou metodou jak je popsána v příkladu 7a.
NMR (jako báze, CDCl-j):
1,5-1,75 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,53 (t, 2K), 4,49 (t, 1H), 5,20 a 5,26 (A3q, 2H), 6,91-7,1 (m, 7H), 7,307,35 (m, 3H), 7,48 (s, 1H)
b) 1 -3enzyl-5-/4-(4-fluorfenyl)-1-oxobutyl/-1H-imidazol
-Benzyl-5-/4-(4-fluorfenyl)-1-oxobutyl/-1 H-imidazol se připraví z 1-benzvl-5-/4-Í4-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl/ 1 H-imidazolu stejnou metodou jak je popsána v příkladu 7b. ’h NMR (jako báze, CDOl-j) i
1,9-2,0 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 5,52 (s, 2H),
6,9 až 7,32 (m, 9H), 7,63 (s, 1H), 7,75 (s, 1H)
c) 1 -3enzy1-5-/4-(4-fluorfenyl)-1-hydroxy-1-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)butyl/-lH-imidazol
-3enz,yl-5-/4- (4-f luorf enyl )-l -hydroxy-1 - (4-terc. butylaminokarbonylfenyl )butyl/-1 H-imidazol se připraví z.
-benzyl-5-/4-(4-fluorfenvl)-1-oxobutyl/-1H-imidazolu stej nou metodou jak je popsána v příkladu 7c.
’ην:® (jako báze, CDC13+ΜβΟΗ-ά4):
1,15-1,35 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,52 (t, 2H), 4,74 a 4,80 (A3c, 2H /,51 (m, 15H), 7,i?7 (d, 2H)
2,15, 5,30-45d) 4-/4-(4-Pluorfenyl)-l-hydroxy-1 -(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)butyl/-lH-imidazol
12,95 g 1-benz.yl-5-/4-(4-fluorfenyl )-1-h.ydroxy1 - (4-terc. butylaminokarbonylfenyl)but.yl/-1 H-imidazolu se rozoustí v ethanolu (400 ml) a vodě' (130 ml). Přidá se 8,47 g mravenčanu amonného a 1,3 g 10% Pd/C k roztoku a směs se refluxuje tři hodiny. Potom se reakční směs filtruje přes křemičitou hlinku a filtrát se odpaří dosucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se 2M vodným hydroxidem sodným a vodou, suší a odpaří dosucha.
’h ÍTJIR (jako báze, CLCl-j):
1,3-1,5 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 1H), 2,02,3 (m, 2H), 2,45-2,6 (m, 2H), 6,78 (s, 1 Η), 6,91 (t, 2H), 6,94-7,07 (m, 2H), 7,43 Cd, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,61 (a, 2H)
e) 4-/1-(4-Kyanofenyl)~4-(4-fluorfenyl)-1-butenyl/-1 Himidazol
15,0 g 4-/4-(4-fluorfenyl)-1-hydroxy-1-(4-terc.butylaminokarbonylf enyl )butvl/-1 H-imidazolu se rozpustí v suchém acetonitrilu (450 ml). Přidá se 15,4 g chloridu fosforečného a směs se refluxuje pět hodin. Potom se směs nalije do vody a odpaří se acetonitril. Vodný roztok se zalkalizuje a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, suší a odpaří dosucha.
’ři N11R (jako báze, CDC13):
2,25 (c, 2H), 2,69 (t, 2H), 0,-4 a 6,45 (2t, 1H), 6,o6 a ze
Ledující sloučenina se připraní stejn 4 -1 e r c. b u o v 1 a m i n o k a r b o n y 1 f e n v 1) - o - h v m způsobem roxy-z-<4?.ethoxvíenvl )ογοωΌ
4ο·
4-/3-(4-kyanofen^l)-3-(4-methoxvfenvl)oroc-2-pn-i-v ϊ/-i;
imidazol 'H NMR (jako báze, ODClj):
3,38 a o,48 (2d, spolu 2H),
6,25 a 3,35 (2H, spolu IH), (2d, spolu 2H), 7,v9 a 7,11 (2d, spolu 2H), 7,52 a Z,65
| 3,79 | a 3,34 (2s, | soolu 3H), | |
| Z' O , ÍC | (s, IH), ó, | 81 a | 6,92 |
| (2d, | spolu 2H), | M2 | a 7, 35 |
| (2d, | spolu 2H), | 7,65 | (s, 1H) |
f) 4-/1 -(4-Kyanofenyl)-4-(4-fluorfenvl)butvl/-1 K- imidazol
4-/1 -(4-Kyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)butyl/-1 Himidazol se připraví ze 4-/l-(4-kyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-buten.yl/-1 H-imidazolu metodou popsanou v příkladu 7e. Výtěžek 80
NMR (jako báze, ODClj)
1,4-1,65 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, IH), 2,1-2,2 (m, 1H),
2,58 (t, 2H), 3,95 (t, IH), 6,72 (s, IH), 6,92 <t, 2H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,49 (s, IH), 7,53 (d, 2H)
Následující sloučenina se připraví stejnou metodou ze ^-/3-(4-kyanofenyl)-3-(4-methoxyfenyl)prop-2-en-l-yl/1H-imidazolu:
4-/3-(4-kyanofenyl)-3-(4-methoxyf enyl)propy1/-1H-imidazol
NMR (jako HC1 sůl. Me0H-d,U %
2,43-2,49 vín, 2Π), £.,^/-^,70 (m, tH), 3,75 (s, _>H), 4,04 (t, IH), 6,37 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,29 (s, IH), 7,48 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,77 (s, IH)
Příklad 9
-/1
-(4-Kyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)butvl/-1H-imidazol
a)
4-/4- \ 4-o luorf enyl) - ΐ - '•4-terc . outv butyl/-IH-imidazol okarbonvlfenvl(
-3enzyl-5-/4-(4-fluorfenyl )-1 -hydroxy-1 - (4-terc. butylaminokarbonylfenyl)butyl/-1H-imidazol (10 g) se rozpustí v kyselině octové (100 ml). K roztoku se přidá mravenčan amonný (6,3 g) a 103 Pd/O (l g) a směs se refluxuje 3 hodiny. Po ukončení reakce se směs zfiitrujc přes křemičitou hlinku a filtrát se odpaří dosucha. úbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se 2M vodným hydroxidem sodným a vodou a suší a odpaří se dosucha. Výtěžek 92 3.
]H NMR (jako báze, CDC13):
1,46 (s, 9H), 1,4-1,63 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 1H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,5-2,65 (m, 2H), 3,95 (t, 1H), 6,72 (s, 1H)r 6,9-6,95 (m, 2H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,61 (d, 2H)
b) 4-/1-(4-Kyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)butyl/-1H-imidazol
4-/4-U-Rluorfenyl)-1 -(4-terc.butylaminokarbonylfenyl·) butyl·/-!H-imidazol (7 g) se rozpustí v suchém acetooitrilu (200 ml). Přidá se 3,6 g chloridu fosforečného a směs se nalije do vody a cetonitril se odpařá. Vodný roztok se zalkalizuje a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, suší a odpaří se dosucha. Výtěžek 85 3.
Příklad 10
4-/1 -U-Kyanofenyl )-4- (4-fluorfenyl )-1 -butenyl/-! H-imidazol, isomery a a b
a) 1 - Benzy 1-5-/4- (4-fluorfenvl )-'< -hydroxybutyl/-1 Himidasol ;,4 g hoř jílových hoblin se cř“vrství 50 ml suc/.iko
-48tetrahydrofuranu. Ke směsi se přikape roztok l-brom-J-(4fluorfenyl)propanu (48,7 g) ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu takovou rychlostí, že se udržuje hladký průběh reakce. Po ukončení přidávání se reakční směs refluxuje další d^dnu hodinu a ochladí ~ 4- - - - * muů vi ·
K reakční směsi se pak přikape roztok 1-benzyl-5-imídazolkarbaldehydu (20,9 g) ve 200 ml tetrahydrofuranu. Po ukončení přidáváni se reakční směs refluxuje 2 hodiny, ochladí se a nalije na studený nasycený roztok chloridu amonného. Tetrahydrofuranová fáze se odstraní a vodná fáze se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší a odpaří se dosucha. Zbytek .-se suspenduje v diethyletheru a filtruje. Výtěžek 86 -¾.
NMR (jako báze, CDClj):
1,5-1,75 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,53 (t, 2H), 4,49 (t, 1H), 5,20 a 5,2$. (A3 q, 2H), 6,91-7,1 (m, 7H), 7,307,35 (m, 3H), 7,48 (s, 1H)
b) 1 -3enzyl-5-/4-(4-fluorfenyl)-1-oxobutyl/-!H-imidazol
Směs 36,1 g 1-benzyl-5-(4-(4-fluorfenyl1-1-hydroxybutyl/-1H-imidazolu a 53 g oxidu manganičitého v 550 ml tetrachlorethylenu se refluxuje za míchání čtyři hodiny. Reakční směs se filtruje přes křemičitou hlinku a filtrát se odpaří dosucha. Rrodukt se krystaluje z acetonu jako hydrochloridová sůl.
'H f-íalrn Ρ.ΤΊΓΊ V· . , _._ϋ,
1.9- 2,0 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 2, 76 (t, 2H), 5,52 (s, 2H),
6.9- 7,32 (m, 9H), 7,63(s, 1H), ř, 75 vs, 1H)
c) 1 -3enzyl-5-/4- (4-fluorfenyl )-1 -h.ydroxy-1 - (4-terc. butylaminokarbonylfenyl)butyl/-1H-imidazol
9,9 g p-terc.butylaminokarbonvlfenylbromidu se roz
-49' pustí ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu a ochladí se na -70 °G. K roztoku se přikape n-butyllithium (o,3 g) v hexanu a směs se míchá jednu hodinu. Ae směsi se přidá 1-benzyl_5-/4-(4-fluorfeny1)-1-oxobutyl/-1H-imidazol (10,4
g) ve 200 ml tetrahydrofuřanu při -70 °0 a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje přes noc·. Ke směsi se přidá nasycený chlorid amonný a roztok se extrahuje ethylacetátea. Ethylacetátové frakce se spojí a odpaří se dosucha.
lH NMR (jako báze+MeOH-d^):
1,15-1,35 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 1H), 2,152,25 (m, 2H), 2,52 't, 2H), 4,74 a 4,80 (A3 q, 2H), 6,807,31 (m, !3H)r 7,57 (d, 2H)
d) 4-/4-(4-Fluorfenyl)-1-hydroxy-1-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)butyl/-lH-imidazol
1-Benzyl-5-/4-(4-fluorfenyl)-1-hydroxy-1-(4-terc. but.ylaminokar bonylf enyl )butyl/-1 H-imidazol-hydrochloriď (12,95 g) se rozpustí ve vodném ethanolu (400 ml) a přidá se 1,3 g 10% Pd/C. Po malých částech se ke vroucímu roztoku přidá mravenčan amonný (8,17 g). Potom se reakční směs filtruje přes křemičitou hlinku a filtrát se odpaří dosucha. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje se 2M hydroxidem sočným a vodou, suší a odpaří se dosucha. Výtěžek 79 :ó.
\Η NMR (jako báze, GDGl^):
1,3-1,5 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 1H), 2,02,3 ím, 2H), 2,45-2,6 (ai, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,91 3, 2H), 6,34-7,07 (m, 2H), 7,43 (d, 2K), 7,50 (s, 1H), 7,61 (d, 2H) e 4-/1 - <4-hy moř enyl imidazol, isomery
4-v4-fluorfenyl)-1-outenyl/-l Ha o
-504-/4-(4-Fluorfenyl)-1-hydroxy-1-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)butyl/-1H-imidazol (7,6 g) se rozpustí v thionylchloridu (75 ml) a refluxuje se dvě hodiny. Odpaří se tnionylchlorid a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se 2M hydroxidem sodným a vodou, suší a odpaří se dosucha. ^bytek se krystaluje z ethylacetátu jako HC1 sůl (isomer a). Matečný louh se promyje? 2M roztokem hydroxidu sodného a vodou, suší a zahustí. K roztoku se přidá diethylether a vysrážený produkt se odfiltruje (isomer b). Výtěžek 53 isomerů a a 17 % isomerů b?.
’h NMR (jako HC1 sůl, MeOH-d4):
isomer a: 2,4 (q, 2H), 2,77 (t, 2H), 6,47 (t, 1H), 6,927,00 Ca, 2H), 7,03 Cs, 1H), 7,08 -7,13 (m, 3H), 7,21 -7,24 ím, 2H), 7,76-7,78 Cm, 2H), 8,87 Cd, 1H) isomer b: 2,61 (q, 2H), 2,85 (t, 2H), 6,61 (t, 1H), 6,967,01 Cm, 2H), 7,16-7,21 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,4 Cd, 2H)
7,71 Cd, 2H), 8,93 Cd, 1H)
Příklad 11
4-/l-(4-Kyanofenyl)-3- (4-fluorfenyl)-1 -propenyl/-1Himidazol
a) 1 -3enzyl-5-/l-(4-terc.butylaoinokarbonylfenyl)-3(4-fluorfenyl)-1-hydroxypropyl/-!H-imidazol
-Benzyl-5-/1-í4-terč.butylamínokarbonylfenyl)-3-Í4fluorfenyl)-1-hydroxypropyl/-1H-imidazol se připraví z 1 -benzyl-5-/3-(4-fluorfenyl)-l-oxopropyl/-1H-imidazolu (syntetizovaný ^Idolovou kondenzací z 1-benzyl-5-acetyl1H-imidazolu a 4-fluorbenzaldehydu s následující hydrogenací) metodou popsanou v příkladu 7c.
’h NMR (Jako HC1 sůl, M«OH-d4):
-511,46 (s, yH), 2,08-2,19 (m, 1H), 2,55-2,60 lm, 2H), 2,792,89 (m, 1H), 5,06 Id, 1H), >,35 Id, 1H), 6,91-0,98 lm, 4H) 7,07-7,12 lm, 2H), 7,22-7,28 ím, 3H), 7,53 (d, 2H), 7,74 Id, 2H), 7,87 (ί, 1H), 8,69 Id, 1H)
b) 4-/1 -(4-terc.3utylaminokarbonylfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1-hydroxypropyl/-lH-imidazol
4-/1 -(4-terč.Butylaminokarbonylfenyl)-3-14-fluorfenyl )-1 -hydroxyprop,yl/-1 H-imidazol áe připraví z 1-benz.yl5-/1 -(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-3-(4-fluorfenyl)1-hydroxypropyl/-1H-imidazolu metodou popsanou v příkladu 7d.
NMR (jako báze, GDClj):
1,46 (s, 9H), 2,26-2,42 Ib, 2H), 2,44-2,58 (m, 1H), 2,63-2,76 lm, 1H), 6,39 (Ss, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,91 (t, 2H), 7,04-7,09 («, 2H), 7,51 <3, 1H), 7,52 Id, 2H),
7,05 Id, 2H)
c) 4-/1 -14-Kyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1-propenyl/-1Himidazol, isomery a a b
4-/1 -(4-&yanofenyl)-3-l4-fluorfenyl)-1-propenyl/-1Himidazol se připraví ze 4-/1-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-l-hydroxypropal/-1H-imidazolu metodou popsanou v příkladu tíe. Výtěžek byl 96,5 %. Produkt obsahuje isomery a a b v poměru 4:1· Isomer a se vysráží jako hydrochloridová sůl z ethylacetátu. filtrát se promyje 2M hydroxidem sodným. Isomer b se vysráží z koncentrovaného ethylacetátového roztoku jako báze.
\h NMRr isomer a (jako HG1 sůl, aeOH-d^):
3,45 Id, 2H), 0,26 It, 1H), 7,02 (t, 2H), 7,12 Id, 1H), /,18 (dd, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,91 kd, 1H)
-52wMR, isomer b (jako HC1 sůl, MeQH-d^):
3,64 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,05 (t, 2h), 7,23 (dd, 2H),
7,48 (d, 2H), /,73 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 9,03 (d, 1H)
Příklad 12
4-/3-(4-Kyanofenyl)-l - (4-f luorf enyl )-l -propeny 1/-1Himidazol
-3enzyl-b-/3-(4-terc.butylaminokarbonylaminofenyl)l-(4-fluorfenyl)-1-hydroxypropyl/-1H-imičazol se připraví z 1 -benzyl-5-/3-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-l -oxopropyl/-!H-imidazolu (syntetizovaný aldolovou kondenzací z 1-benzyl-5-acetyl-lH-imidazolu a 4-ethoxykarbonylbenzaldehydu s následující hydrogenací, převedením na odpovídající chlorid kyseliny a reakcí produktu s terč.butylaminem a 4-bromfluorbenzenea metodou popsanou v příkladu 7c.
]H NMR (jako báze, CDC1-J+ MeOH-d4)i
1,46 (a, 9H), 2,2> (dt, 1H), 2,45 (d kvintet, 2H), 2,84 (dt, 1H), 4,77 a 4,98 (2d, A8 typ, 2H), 6,84-6,87 (m,
2H), 6,97 (t, 2H), 7,11 (d, 2R), 7,15 (s, 1H), 7,22-7,26 (m, 4H), 7,32 (dd, 2H), 7,58 (d, 2H)
b) 4-/3-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-1-(4-fluorfenyl) 1-hydroxypropyl/-1H-imidazol
4-/7-(4-ťanr> = Rn t vl ami nokar bon vlf env 1 )—1 - (4-fluorW · - - - ’ ' -· · · ' j -V fenyl)-1-hydroxypropyl/-1H-imidazol se připraví z 1benzyl-5-/3-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-l-hydroxypropyl/-1H-imidazolu metodou popsanou v příkladu 8d.
’h NMR (jako báze, CDCl^ + MeOH-d4):
1.45 (s, 9H), 2,30-2,62 (η, 3H), 2,70-2,84 (m, 1H),
6,28 (šs, 1H), 6,91 (šs, 1H), 7,03 <t, 2H), 7,18 (d, 2H),
7.46 (dd, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,7b (šs, 1H).
-53c) 4-/3-(4-Kyanofenyl)-1-(4-fluorfenyl)-1-propenyl/-1Himidazol, isomery a a b
4-/3“(4-Kyanofenyl)-l-(4-fluorfenyl)-1-propeny1/-1 Himidazol se připraví ze 4-/3-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl )-1 -(4-fluorfenyl)-l-hydroxypropyl/-1H-imidazolu metodou popsanou v příkladu 8e.
’h NMR (jako HCl sůl, Me0H-d4):
3,56 a 3,72 (2d, spolu 2H), b,54 a 6,55 (2t, spolu 1H), 7,12 a 7,25 (2t, spolu 2H), 7,30-7,44 (m, 4H), 7,67 a 7,69 (2d, spolu 2H), 7,11 a 7,70 (2s, spolu 1H), 8,91 a 9,00 (2s, spolu 1H)
Příklad 13
4-/1,4-bis(4-Kyanofenyl)butyl/-1 H-imidazol
a) 1-Benzy1-5-/1-hydroxy-4-(4-oxazolfenyl)butyl/-1Himidazol
0,73 g hořčíkových hoblin se pokryje 30 al suchého tetrahydrofuranu. Ke směsi se přikape roztok 1-brom-3-(4oxazolfenylJpropan (9,1 g) v 70 ml suchého tetrahydrofuranu takovou rychlostí, že se udržuje hladký průběh reakce. Po ukončení přidávání se reakční směs refluxuje půl hodiny a ochladí se na asi 40 °C. K reakční směsi se potom po kapkách přidá roztok 1-benzyl-5-imidazolkarbaldehydu (2,3 g) v 50 ml tetrahydrofuranu. Po ukončení přidávání se reakční směs refluxuje 2 hodiny, ochladí a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného.
Fáze se oddělí, THF-roztok se suší a odpaří se dosucha. Zbytek se trituruje s petroletherem, dekantuje a trituruje opět s petroletherem a acetonem. Vysrážený produkt se odfiltruje.Výtěžek 76 ,b.
-54NZR (jako báze, CDCl^)i
1.37 (s, 6H), 1,52-1,9 (a, 4H), 2,58 (t, 2H), 4,1 (s, 2H)
4,47 ís, 2H), 5,22 (q, 2H), b,94 (s, 1H), 7,03-7,1 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,25-7,4 (a, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,84 (d, 2H)
b) 1 -Senzyl-5-/4-(4-oxazolfenyl)-1-oxobutyl/-1H-imidazol
Směs 11,37 g 1-benzyl-5-/l-hydroxy-4-(4-oxazolfenyl) butyl/-!H-imidazolu a 11 g oxidu aanganičitého ve 180 ml tetrachlorethylenu se za míchání refluxuje čtyři hodiny. Reakční směs se filtruje přes křemičitou hlinku a filtrát se odpaří dosucha. ^rodukt se krystaluje z ethylacetátu jako hydrochloridová sůl. Výtěžek 81 %.
'fí NMtí (jako báze, ODClj):
1.38 (s, bH), 1,99 (kvintet, 2H), 2,b4 (t, 2H), 2,/6 (t, 2H), 4,09 (β, 2H), 5,53 (s, 2H), 7,14-7,18 (m, jH), 7,22-7,35 (a, 4H), 7,63 (a, Iff), 7,74 (s, 1ÍT), 7,o4 (d, 2H)
·) 1-aenzy1-5-/1,4-bls(4-oxazolfenyl)-l-hydroxybutyl/-1HímidazoX
0,93 g hořčíkových pilin se pokryje 30 ml suchého tetrahydrofuranu. Potom se ke směsi přikape roztok 1-brom
3-(4-oxazolfenylJpropanu 19,88 g) v 70 ntl suchého tetrahydrofuranu takovou rychlostí, že se udržuje hladký průběh reakce. Po ukončení přidávání se reakční směs refluxujér půl hodiny a ochladí se na asi 40 °C. κ reakční směsi se pak přidá po kapkách roztok 1-benzyl-5-/4-(4oxazolfenyl)-1-oxobutyl/-1H-imidazolu (7,θ g) v 50 ml tetrahydrofuranu. Po ukončení přidávání se reakční směs tefluxuje 2 hodiny, ochladí se a nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného. Páže se oddělí, THF-roztok se suší a odpaří se dosucha. úbytek se trituruje s ethylacetátem a filtruje.
-55NMR (jako báze, CDCl-j):
1,28-1,4 (m, 1H), 1,35 ís, 6H), 1,39 (s, 1H), 1,75-1,9 (m, 1H), 2,19<def.T, 2H), 2,5? (t, 2H), 4,07 (s, 2H),
4,10 (s, 2H), 4,7 (A3q, 2H), 6,8-6,83 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,17-7,2 (a, 4H), 7,31 (d, 2H),
7,78 (d, 2H), 7,82 (d, 2H) d ) 4-/1,4-bis (4-Oxazoifenyl )-1 -hydrox.ybutyl/-1 H-imidazol
1-8enzyl-5-/l,4-bis(oxazolfenyl)-1-hydroxybutyl/-1 Himidazol (5,7 g) se rozpustí ve vodném ethanolu (100 ml) a přidá se 0,6 g 10% Pd/C. K vroucímu roztoku se po malých Částech přidá mravenčan amonný (3,1 g). Směs se refluxuje 6 hodin. Potom se reakční směs filtruje přes kře mičitou hlinku a filtrát se odpaří dosucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu·, promyje se 214 hydroxidem sodným a vodou, suší a okyselí plynným chlorovodíkem. Ethylacetátový roztok se zahustí a vysrážený produkt se oďfiltruje. Výtěžek: 92 %.
1H NMR (jako HC1 sůl, MeOH-d4):
1,35-1,5 ím, 1H), 1,65 (s, 6H)ř 1,66 (3, 6H), 1,7-1,9 ím, 1H), 2,35-2,5 ím, 2h), 2,7-2,9 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,68 íd, 1H), 7,83 íd, 2K), 8,01 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 3,85 ís, 1H)
e) 4-/1,4-bis(4-Karboxyfenyl)-1-butenyZZ-1H-imidazol
4-/1,4-bis(4-0xazolfenyl)-1-hydroxybutyl/-1H-imidazol Í5,7 g) se refluxuje se 6N vodnýorchlorovodíkem (80 ml) 4 hodiny. Ochlazená reakční směs se filtruje a sraženina se promyje vodou. Výtěžek 96 %. Poměr isomerů 85:15 ía:b).
]H NMR (jako HC1 sůl, DiISO-db);
2.36 a 2,?5 ία, 2h), 2,80 a 2,90 tt, 2H), 6,59 a °,69 (t, 1H), 7,06 ís, 1H), 7,2 íd, 2H), 7,28 íd, 2H), 7,84 íd, 2H)
7.36 íd, 2H), 9.17 ís, 1H)
-56f) 4-/1,4-bis(4-kyanofenyl)-l-butenyl/-1H-imidazol
4-/1,4-bis(karboxyfenyl)-!-butenyl/-!H-imidazolhydrochiorid (0,5 g) a karbonyldiimidazol ίυ,δϊ g) se míchá v suchém dimethylformamidu (2 ml) při teplotě místHvčí HnzAinv, Γ)η emXeH αa nwc-- -- v — “ *_»«w “ -w a* **/ * — w a s«r <U« -» w aa A μ *** V * W T UVA p J U'UV niak a v míchání se pokračuje půl hodiny. Produkt se vysráží jako olej přídavkem diethyletheru (bO ml) k reakční směsi. Rozpouštědla se slijí a zbytek se trituruje s ethyletherem (20 ml), dekantuje a odpaří se stopy etheru, úbytek se rozpustí v suchém acetonitrilu (20 ml), přidá se chlorid fosforečný (0,43 g) a směs se refluxuje jednu hodinu. Potom se směs odpaří dosucha, přidá se voda a roztok se zalkalizuja a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, suší a odpaří se dosucha. Zbytek se čistí rychlou chromatografií. Výtěžek 65 %. roměr isomerů 88:12 ía:b).
NMR (jako báze, CDClj):
2,34 (q, 2H), 2,y8 (t, 2H), 5,97 a 6,51 (t, 1H), 6,40 a 6,87 (a, 1H), 7,18 (d, 4H), 7,52 (d, 2H), 7,64 (s,1H), 7,64 (d, 2H)
Claims (23)
- P A I Ε Ν'Τ Ο V É N A'R O K ϊ1. Sloučenina, kterou je substituovaný imidazol vzorce IaR, (Ia) jeho stereoisomery aebo netoxické farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinami, kde R1 je O, je H, CHp Ocffp ΝΟ^,ΝΗ^ CN, Cí^, CHF2,CffgP nebo halogen, R* je R nebo -CHg-ó , kdeRj Οθ H, CEL nebo halogen, R^ je H a R^ je H nebo R^ a R^ spolu tvoří vazbu a n je 1 nebo 2.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R^ a R^ jsou každý H,
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R. a S2 jsou v para poloze příslušné fenylové skupiny.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R^ a R^ spolu tvoří vazbu.
- 5. Sloučenina podle nároku 4, kde R1 a S2 Jsou v para poloze příslušné fenylové skupiny,
- 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R' je H.
- 7.Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 4 až 6, ve formě-52stersoisomaru nebo netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 8. Sloučenina podle nároku 1, .kterou je 4-/j-(4kyanofenyl)-3-fenylpropyl/-1 H-imidazol,4-/3,3-bís (4-kyanofenyl)propyl/-1 H-imidazol,4-/3- (4-kyanof enyl) -3- (4-f luorf enyl )propyl/-1 H-imidazol r 4-/3- (4-kyanof enyl)-3- (4-fluorfenyl)-2-propenyl/-1 H-imidazol nebo jeho stereoisomer,1 -benzyl-5-/3,3-bis (4-kyanof enyl )-2-propenyl/-1 H-imidazol nebo jeho stereoisomer,4-/4,4- (bis (4-kyanof enyl) butyl/-1 H-imidazol,1 -benzyl-5-/4,4-bis (4-kyanof enyl) but.yl/-1 H-imidazol,4-/3,3-bis (4-kyanof enyl) 2-propenyl/ -1 H-imidazol ne bo jeho stereoisomer,4-/3- (4-kyanof enyl )-3-(4-trif luormethy lf enyl )propyl/-1 Himidazol,4-/3-(4-kyanof enyl)-3- (4-methoxyfenyl)propyl/-1 H-imidazol nebo jeho netoxická farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
- 9. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 10. Sloučenina podle kteréhokoliv, z nároků 1 až 9 pro použití ýo apůoobeHléčení.
- 11. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 při výrobě léčiva pro použití při inhibici aroma tasy.
- 12. Sloučenina, kterou je substituovaný imidazol vzorce jeho stereoisomer nebo netoxická farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou, kde jeden z Hj nebo R2 je CIT a druhý je H, CH^, OCH^» NO2NHg, CN, CFj, CKF2, CH2F nebo halogen, R* je H nebo-C5^- ^3* kde Rj je R, GH^ Qebo halogen,R4 je 5 a je K nebo 3^ a 3^ spolu tvoří vazbu a y je Q až 2.
- 13. Sloučenina podle nároku 12, kde y je 1 nebo 2.
- 14. Sloučenina podle nároku 13, kde 3^ a 3^ jsou každý H,
- 15. Sloučenina podle nároku 14, kde S1 a S2 jsou každý v para poloze příslušné.··:· fenylové skupiny*
- 16. Sloučenina podle nároku I3ř kde 3^ a 3^ spolu tvoří vazbut
- 17. Sloučenina podle nároku 16, kde 3^ a S2 jsou každý v para poloze příslušné fenylové skupiny.~ζο~
- 18. Sloučenina podle nároku 17, kde R1 je CN.
- 19. Sloučenina podle nároku 16, která je ve formě stereoisomeru nebo netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.on1_ J____j* l. . i _ ·a. cereiiUKUiXV7 z nároku '2 az iyř kde R je H.
- 21. Sloučenina podle nároku 12, kterou je 4-/1-(4kyanofenyl)-4-fenylbutyl/-1H-imidazol, 4-/1-(4-kyanofenyl)4-(4-fluorfenyl)butyl/-1H-imidazol, 4-/1 -(4-kyanofenyl)-4(4-fluorfenyl)-1-butenyl/-1H-imidazol, 4-/1 -(4-kyanofenyl)4-(4-fluorfenyl)-1-butenyl/-1 H-imidazol isomer a,4-/1 -(4-kyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-butenyl/-1Himidazol isomer h, 4-/1-(4-kyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl)1-propenyl/-1H-imidazol, 4-/1 -(4-kyanofenyl)-3-(4-fluorfenyl )-1-propenyl/-1 H-imidazol isomer a, 4-/l-(4-kyano~ fenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1-propenyl/-1H-isomer b,4-/3-(4-kyanofenyl)-1 -(4-fluorfenyl)-1-propeny1/-1 Himidazol nebo jeho stereoisomer, 4-/1,4-bis(4-kyanofenyl)1-butenyl/-1 H-imidazol nebo jeho steroisomeir, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl 3 kyselinou.
- 22. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, Že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli'®· z nároků 12 až 21 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 23. Sloučenin^podle kteréhokoliv z nároků 12 až 22 pro použití fre apůoobm léčeni.
- 24* Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 12 až 22 při výrobě léčiva pro použití při inhibici aromatásy.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919113142A GB9113142D0 (en) | 1991-06-18 | 1991-06-18 | New selective aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB919125924A GB9125924D0 (en) | 1991-06-18 | 1991-12-05 | Stereoisomers of an imidazole derivative |
| PCT/FI1992/000184 WO1992022537A1 (en) | 1991-06-18 | 1992-06-12 | New selective aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ280293A3 true CZ280293A3 (en) | 1994-05-18 |
Family
ID=26299089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS932802A CZ280293A3 (en) | 1991-06-18 | 1992-06-12 | Novel selective 4(5)-imidazoles inhibiting aromatose |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5559141A (cs) |
| EP (1) | EP0589975A1 (cs) |
| JP (1) | JPH06508119A (cs) |
| KR (1) | KR940701386A (cs) |
| CN (1) | CN1068819A (cs) |
| AU (1) | AU665002B2 (cs) |
| BG (1) | BG98306A (cs) |
| CA (1) | CA2111469A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280293A3 (cs) |
| FI (1) | FI935658A7 (cs) |
| GB (1) | GB9125924D0 (cs) |
| HR (1) | HRP920170A2 (cs) |
| HU (1) | HUT67325A (cs) |
| IE (1) | IE921963A1 (cs) |
| IL (2) | IL102216A (cs) |
| LT (1) | LT3164B (cs) |
| LV (1) | LV10093B (cs) |
| MX (1) | MX9203000A (cs) |
| NO (1) | NO934688L (cs) |
| NZ (1) | NZ243139A (cs) |
| PT (1) | PT100604A (cs) |
| SI (1) | SI9200113A (cs) |
| SK (1) | SK144393A3 (cs) |
| TW (1) | TW206217B (cs) |
| WO (1) | WO1992022537A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2273704B (en) * | 1992-12-16 | 1997-01-22 | Orion Yhtymae Oy | Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds |
| SE9302333D0 (sv) * | 1993-07-06 | 1993-07-06 | Ab Astra | New compounds |
| US6080870A (en) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| EP0891333A1 (en) * | 1996-04-03 | 1999-01-20 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6063930A (en) * | 1996-04-03 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| US6297239B1 (en) * | 1997-10-08 | 2001-10-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| AU2001275794A1 (en) | 2000-07-28 | 2002-02-13 | Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. | Pyrrole derivatives |
| AR046276A1 (es) | 2003-10-07 | 2005-11-30 | Renovis Inc | Derivados de amida como ligandos de canales ionicos y composiciones farmaceuticas y metodos que los utilizan. |
| EA200701835A1 (ru) * | 2005-02-28 | 2008-02-28 | Реновис, Инк. | Амидные производные в качестве лигандов ионных каналов, их фармацевтические композиции и способы их применения |
| US7576099B2 (en) | 2005-02-28 | 2009-08-18 | Renovis, Inc. | Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same |
| US7902247B2 (en) * | 2008-01-09 | 2011-03-08 | Allergan, Inc. | Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors |
| WO2024226608A2 (en) * | 2023-04-25 | 2024-10-31 | Aglaeapharma Inc. | Imidazole containing compounds, derivatives therefore, and uses thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
| GB2210875B (en) * | 1987-10-09 | 1991-05-29 | Farmos Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB2248058B (en) * | 1990-09-21 | 1994-09-14 | Orion Yhtymae Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| US5439928A (en) * | 1989-03-30 | 1995-08-08 | Orion-Yhtyma Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| JPH032168A (ja) * | 1989-03-30 | 1991-01-08 | Farmos Yhtymae Oy | アロマターゼ阻害活性を有する新規な４（５）―イミダゾール |
-
1991
- 1991-12-05 GB GB919125924A patent/GB9125924D0/en active Pending
-
1992
- 1992-06-12 US US08/167,873 patent/US5559141A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-12 CA CA002111469A patent/CA2111469A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-12 CZ CS932802A patent/CZ280293A3/cs unknown
- 1992-06-12 JP JP4511061A patent/JPH06508119A/ja active Pending
- 1992-06-12 SK SK1443-93A patent/SK144393A3/sk unknown
- 1992-06-12 AU AU19783/92A patent/AU665002B2/en not_active Ceased
- 1992-06-12 EP EP92912309A patent/EP0589975A1/en not_active Withdrawn
- 1992-06-12 KR KR1019930703934A patent/KR940701386A/ko not_active Withdrawn
- 1992-06-12 WO PCT/FI1992/000184 patent/WO1992022537A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-06-15 LV LVP-92-29A patent/LV10093B/en unknown
- 1992-06-15 NZ NZ243139A patent/NZ243139A/en unknown
- 1992-06-16 IL IL10221692A patent/IL102216A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 PT PT100604A patent/PT100604A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-06-17 HR HR920170A patent/HRP920170A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1992-06-17 TW TW081104752A patent/TW206217B/zh active
- 1992-06-18 CN CN92105664A patent/CN1068819A/zh active Pending
- 1992-06-18 SI SI19929200113A patent/SI9200113A/sl unknown
- 1992-06-18 MX MX9203000A patent/MX9203000A/es unknown
- 1992-07-01 IE IE196392A patent/IE921963A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-08-28 LT LTIP175A patent/LT3164B/lt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-12-16 FI FI935658A patent/FI935658A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-12-17 HU HU9303653A patent/HUT67325A/hu active IP Right Revival
- 1993-12-17 BG BG98306A patent/BG98306A/bg unknown
- 1993-12-17 NO NO934688A patent/NO934688L/no unknown
-
1995
- 1995-09-27 IL IL11543995A patent/IL115439A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO934688D0 (no) | 1993-12-17 |
| LV10093B (en) | 1995-02-20 |
| SI9200113A (en) | 1992-12-31 |
| KR940701386A (ko) | 1994-05-28 |
| NO934688L (no) | 1993-12-17 |
| MX9203000A (es) | 1993-02-01 |
| LTIP175A (lt) | 1994-08-25 |
| BG98306A (bg) | 1994-08-30 |
| HUT67325A (en) | 1995-03-28 |
| IL102216A (en) | 1996-06-18 |
| WO1992022537A1 (en) | 1992-12-23 |
| IL102216A0 (en) | 1993-01-14 |
| GB9125924D0 (en) | 1992-02-05 |
| LV10093A (lv) | 1994-05-10 |
| HU9303653D0 (en) | 1994-04-28 |
| FI935658A0 (fi) | 1993-12-16 |
| SK144393A3 (en) | 1994-11-09 |
| CN1068819A (zh) | 1993-02-10 |
| HRP920170A2 (en) | 1994-08-31 |
| NZ243139A (en) | 1994-08-26 |
| IL115439A0 (en) | 1995-12-31 |
| FI935658A7 (fi) | 1993-12-16 |
| TW206217B (cs) | 1993-05-21 |
| PT100604A (pt) | 1993-10-29 |
| AU665002B2 (en) | 1995-12-14 |
| EP0589975A1 (en) | 1994-04-06 |
| CA2111469A1 (en) | 1992-12-23 |
| JPH06508119A (ja) | 1994-09-14 |
| AU1978392A (en) | 1993-01-12 |
| US5559141A (en) | 1996-09-24 |
| LT3164B (en) | 1995-02-27 |
| IE921963A1 (en) | 1992-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU615482B2 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| JP3186771B2 (ja) | 新規選択性アロマターゼ抑制化合物 | |
| CZ280293A3 (en) | Novel selective 4(5)-imidazoles inhibiting aromatose | |
| EP0390558B1 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| EP0476944B1 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| PL162554B1 (pl) | S posób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu PL PL PL PL PL | |
| PL162555B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu PL |