TW202342091A - 抑制血糖上升用之組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明目的為提供一種抑制血糖上升用之組成物及抑制血糖上升之方法。
本發明關於一種抑制血糖上升用之組成物，其含有來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物。
Description
本發明關於一種抑制血糖上升用之組成物。另外，本發明還關於一種抑制血糖上升之方法等。
現代社會中，因為生活型態的變化等，糖尿病患者或其高危險群正在增加。糖尿病是因為糖代謝異常而發生的疾病，並且有血糖值(血液中的葡萄糖濃度)病態地升高而引發各種併發症(例如糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎症及糖尿病性神經障礙)的危險性。在預防或改善糖尿病方面，適當地控制血糖值是重要的。需要一種具有抑制血糖上升效果，可作為飲食品等日常使用的物質。
例如專利文獻1記載了一種糖尿病治療･預防劑，其含有含來自膠原蛋白或明膠的胜肽的二肽基肽酶IV阻礙劑及二肽基肽酶IV阻礙劑作為有效成分。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1] 國際公開第2008/066070號
[發明所欲解決的課題]
專利文獻1並沒有記載來自雞的膠原蛋白的水解物及來自雞的胜肽的作用。
本發明目的為提供一種抑制血糖上升用之組成物。另外，本發明目的還為提供一種抑制血糖上升之方法等。
[用於解決課題的手段]
本發明人等鑑於上述課題而鑽研，結果發現，來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物具有GLP-1(升糖素樣胜肽-1)分泌促進作用，對於抑制血糖上升是有效的。
亦即，本發明是關於以下的抑制血糖上升用之組成物、抑制血糖上升之方法等，然而並不受其限定。
[1] 一種抑制血糖上升用之組成物，其含有來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物。
[2] 如上述[1]之組成物，其中上述膠原蛋白水解物的分子量為3~30kDa。
[3] 如上述[1]之組成物，其中上述膠原蛋白水解物的分子量為30~100kDa。
[4] 如上述[1]~[3]中任一項之組成物，其中將上述膠原蛋白水解物以胰蛋白酶處理，所得到的胰蛋白酶處理物，包含選自由由序列識別號1~10之任一胺基酸序列形成的胜肽及由序列識別號1~10之任一胺基酸序列之中1個以上的胺基酸殘基被修飾後的胺基酸序列形成的胜肽所成的群組中的至少一種胜肽。
[5] 如上述[1]~[4]中任一項之組成物，其係促進GLP-1的分泌。
[6] 如上述[1]~[5]中任一項之組成物，其係經口組成物。
[7] 如上述[1]~[6]中任一項之組成物，其係罐裝飲料。
[8] 如上述[1]~[7]中任一項之組成物，其係用於糖尿病患者或有糖尿病發病風險的對象。
[9] 如上述[1]~[8]中任一項之組成物，其附加選自由「抑制血糖上升」及「透過促進GLP-1的分泌來提升胰島素的初期分泌，減緩飯後血糖上升」所成的群組中的至少一種機能的標示。
[10] 一種抑制血糖上升之方法，其包含投予來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物。
[11] 一種GLP-1分泌促進方法，其包含投予來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物。
[12] 一種來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物之為了抑制血糖上升的使用。
[13] 一種來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物之為了促進GLP-1分泌的使用。
[發明之效果]
依據本發明，可提供抑制血糖上升用之組成物。本發明的組成物可作為用於抑制血糖上升的飲食品、藥物等來使用。另外，依據本發明，還可提供抑制血糖上升之方法等。
本發明之抑制血糖上升用之組成物，含有來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物。
本發明之抑制血糖上升用之組成物，含有通常來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物作為有效成分。本說明書中，也會有將本發明之抑制血糖上升用之組成物稱為本發明的組成物的情形。本發明的組成物是為了抑制血糖上升而使用。本說明書中，也會有將來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物簡稱為3~100kDa的膠原蛋白水解物的情形。
在本發明中，抑制血糖上升是指抑制或緩和血液中的葡萄糖濃度上升。來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物具有GLP-1(升糖素類胜肽-1)分泌促進作用。GLP-1是由消化道黏膜上皮分泌出來的消化道荷爾蒙。GLP-1的作用，已知有刺激胰島素合成或分泌、阻礙升糖素分泌、減緩高血糖症等。GLP-1若在飯後血糖值上升則會被分泌出來，並且透過表現在胰臟β細胞的受體，促進葡萄糖應答性胰島素分泌。因此，藉由促進GLP-1的分泌，例如可抑制飯後血糖上升。
在一個態樣之中，本發明的組成物，可使用於藉由促進GLP-1的分泌來抑制血糖上升。本發明的組成物，適合使用於例如抑制飯後血糖上升。
本發明中所使用的來自雞的膠原蛋白水解物，是藉由將雞的膠原蛋白水解所得到的胜肽(膠原蛋白胜肽)的混合物。在本發明使用的來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物，是分子量在3~100kDa的範圍，包含具有各種鏈長的胜肽的胜肽混合物。
在一個態樣之中，本發明所使用的來自雞之膠原蛋白水解物的分子量，宜為3~30kDa。分子量為3~30kDa的膠原蛋白水解物具有優異的GLP-1分泌促進作用。因此，若使用分子量為3~30kDa的膠原蛋白水解物，可得到優異的抑制血糖上升作用。另外，在一個態樣之中，來自雞之膠原蛋白水解物的分子量亦適合為30~100kDa，亦適合為超過30kDa且在100kDa以下。膠原蛋白水解物的分子量，可藉由利用超過濾膜進行分離來測定。超過濾的條件，可採用實施例所記載的條件。
在本發明中，3~100kDa的膠原蛋白水解物，適合使用通過標稱截留分子量(NMWL)為100kDa的超過濾膜且不通過NMWL為3kDa的超過濾膜者。分子量為3~30kDa的膠原蛋白水解物，以通過NMWL為30kDa的超過濾膜且不通過NMWL為3kDa的超過濾膜為佳。分子量為30~100kDa的膠原蛋白水解物，以通過NMWL為100kDa的超過濾膜且不通過NMWL為30kDa的超過濾膜為佳。分子量超過30kDa且在100kDa以下的膠原蛋白水解物，以通過NMWL為100kDa的超過濾膜且不通過NMWL為30kDa的超過濾膜為佳。
本發明中的膠原蛋白水解物，理想的情況，可藉由將雞的膠原蛋白在液體中熱處理來獲得。本發明中的膠原蛋白水解物，以將膠原蛋白在液體中熱處理所得到的水解物(熱處理物)為佳。
藉由熱處理來製造來自雞的膠原蛋白水解物的情況，以藉由將來自雞之膠原蛋白與溶劑混合而成的膠原蛋白溶液加熱來進行熱處理為佳。加熱以在高溫高壓的條件(例如100℃以上，1大氣壓以上)下進行為佳，加熱溫度以100℃以上為佳，120℃以上為較佳。溶劑以使用水、乙醇或其混合物等為佳，含水的溶劑為較佳，水或水與乙醇的混合物為更佳。熱處理時的膠原蛋白溶液的pH可不調整，然而也可調整。調整pH的情況，以定在pH5~10為佳，pH5~8為較佳。藉由將來自雞之膠原蛋白與溶劑混合，實施加熱處理，並採收該溶劑，可得到含有3~100kDa的膠原蛋白水解物的溶液。
本發明中的來自雞之膠原蛋白水解物的製造方法一個合適的例子，可列舉包含以下步驟的方法。
(1)藉由將雞的肉(雞肉)在液體中加熱，除去其中含有的水溶性蛋白質之前處理步驟；
(2)在前述前處理後更換液體，並將雞肉再度加熱之步驟(加熱步驟)；及
(3)將所得到的含有膠原蛋白水解物的樣品液體過濾之步驟。
前處理步驟(1)，只要是減少雞肉中所含有的水溶性蛋白質的步驟即可，例如只要在100~160℃下煮沸30分鐘~數小時(宜為3~8小時左右，較佳為3~4小時左右)即可。加熱裝置可依照條件使用壓力鍋、高壓滅菌釜等。
加熱步驟(2)以在高溫高壓(100℃以上、1大氣壓以上)進行為佳，例如100℃以上為佳，120℃以上為較佳。加熱步驟(2)的加熱時間以30分鐘~數小時為佳，3~7小時左右為較佳。同樣地，加熱裝置，可依照條件使用壓力鍋、高壓滅菌釜等。
前處理步驟(1)及加熱步驟(2)可為連續的步驟，或可在前處理步驟之後，暫時將雞肉取出，進行液體更換之後，進一步進行加熱步驟。在前處理步驟(1)之後進行液體更換然後進行加熱步驟(2)的情況，容易除去沉澱的物質，因此以分離之後進行為佳。
步驟(1)及步驟(2)中的加熱處理，為了防止雞肉燒焦，以在液體(溶劑)中進行為佳。溶劑以使用水、乙醇或其混合物等為佳。藉由將雞肉與溶劑混合，實施加熱處理，並採收該溶劑，可得到含有3~100kDa的膠原蛋白水解物的溶液。
過濾步驟(3)只要因應組成物的型態適當地決定過濾強度即可，可藉由業界人士周知的方法進行。具體而言，將上述加熱步驟所得到的含有3~100kDa的膠原蛋白水解物的液狀組成物(液樣品)過濾，並回收濾液。藉由過濾，能夠以濾液的形式得到含有3~100kDa的膠原蛋白水解物的溶液。
能夠將所得到的包含3~100kDa的膠原蛋白水解物的溶液直接作為本發明的組成物來使用，或可因應必要純化或濃縮，提高有效成分濃度來使用。濃縮可藉由蒸發器或冷凍乾燥等來實施。此外還可適當地進行分離純化。例如使用所得到的膠原蛋白水解物來進行分子量劃分，可得到本發明中的有效成分3~100kDa的膠原蛋白水解物。分子量劃分可採用超過濾，只要使用所希望的超過濾膜即可。
本發明中的3~100kDa的膠原蛋白水解物，例如將該膠原蛋白水解物以胰蛋白酶處理，所得到的胰蛋白酶處理物，以包含選自由由序列識別號1~10之任一胺基酸序列形成的胜肽及由序列識別號1~10之任一胺基酸序列之中，1個以上的胺基酸殘基被修飾後的胺基酸序列形成的胜肽所成的群組中的至少一種胜肽為佳。關於胰蛋白酶處理的條件，溫度以30~40℃為佳。胰蛋白酶溶液的添加量，例如相對於3~100kDa的膠原蛋白水解物1mg，以胰蛋白酶濃度100ng/μL而言，以5~50μL為佳。在一個態樣之中，胰蛋白酶處理的條件可採用實施例所記載的條件。在一個態樣之中，將3~100kDa的膠原蛋白水解物以胰蛋白酶處理，所得到的胰蛋白酶處理物，以包含選自由由序列識別號1~10之任一胺基酸序列形成的胜肽所成的群組中的至少一者為佳。在一個態樣之中，上述胰蛋白酶處理物，包含選自由由序列識別號1~10之任一胺基酸序列之中，1個以上的胺基酸殘基被修飾後的胺基酸序列形成的胜肽所成的群組中的至少一種胜肽為佳。
胰蛋白酶處理物中包含上述胜肽，可藉由以LC-MS/MS來分析胰蛋白酶處理物來確認。將3~100kDa的膠原蛋白水解物以胰蛋白酶處理所得到的胰蛋白酶處理物，亦可包含上述以外的胜肽。
胺基酸殘基的修飾，可列舉例如脯胺酸殘基、甲硫胺酸殘基、半胱胺酸殘基、離胺酸殘基、精胺酸殘基等的胺基酸殘基的氧化；天門冬醯胺殘基、麩醯胺酸殘基等的胺基酸殘基的去胺基化。胺基酸殘基的修飾，在相同序列中可為一種或兩種以上同時發生。另外，上述修飾過的胺基酸殘基，在相同序列中可為一個或兩個以上。例如若脯胺酸殘基發生氧化，則會成為羥基脯胺酸(3-羥基脯胺酸或4-羥基脯胺酸)殘基。例如在含多個脯胺酸殘基的胺基酸序列之中，一個以上的脯胺酸殘基發生氧化的情況，在該序列之中，多個脯胺酸當中的一個可發生氧化或兩個以上發生氧化。
在序列識別號1~10之任一胺基酸序列之中，1個以上的胺基酸殘基被修飾後的胺基酸序列，可列舉在該胺基酸序列之中，1個以上的胺基酸殘基發生氧化及/或1個以上的胺基酸殘基去胺基化之胺基酸序列。這樣的胺基酸序列，可列舉在序列識別號1~10之任一胺基酸序列之中，選自由脯胺酸殘基、甲硫胺酸殘基、半胱胺酸殘基、離胺酸殘基及精胺酸殘基所成的群組中的一種以上(宜為脯胺酸殘基及/或甲硫胺酸殘基的一種以上)發生氧化之胺基酸序列、天門冬醯胺殘基及/或麩醯胺酸殘基的一種以上去胺基化之胺基酸序列。氧化、去胺基化，在相同序列中可同時發生。由序列識別號1~10之任一胺基酸序列之中，1個以上的胺基酸殘基被修飾後的胺基酸序列形成的胜肽的其中一個例子，可列舉後述實施例所記載的(A1)~(A10)之胜肽。
在一個態樣之中，本發明的組成物可使用於預防或改善抑制血糖上升對其預防或改善有效的狀態或疾病。這樣的狀態或疾病，可列舉糖尿病、心肌梗塞、腦梗塞、視網膜病變、腎衰竭、神經障礙等。在一個態樣之中，本發明的組成物，適合使用於預防或改善糖尿病。
在本說明書之中，狀態或疾病的預防，包括防止發病、延遲發病、降低發病率、減輕發病風險等。狀態或疾病的改善，包括讓對象由狀態或疾病恢復、減輕狀態或疾病的症狀、使狀態或疾病的症狀好轉、防止、延遲狀態或疾病的進展等。
本發明之抑制血糖上升用之組成物，可適用於治療的用途(醫療用途)或非治療的用途(非醫療用途)之任一者。非治療是不含醫療行為亦即人的手術、治療或診斷的概念。
本發明之抑制血糖上升用之組成物，其中一個例子，能夠以藥劑的型態來提供，但並不受本型態限定。可將該藥劑直接當作組成物，或以包含該藥劑的組成物來提供。在一個態樣之中，本發明之抑制血糖上升用之組成物，亦可稱為抑制血糖上升劑。
本發明的組成物可為經口用或非經口用之任一者。本發明的組成物宜為經口組成物。本發明的組成物，可製成例如飲食品、藥物、準藥物、飼料等的型態，以飲食品或藥物為佳。本發明的組成物亦可添加至飲食品、藥物、準藥物、飼料等來使用。本發明的組成物的型態並未受到特別限定，可為固體狀(例如粉末狀、顆粒狀、藥錠狀等)、液狀、糊狀等之任一者。
本發明的組成物包含3~100kDa的膠原蛋白水解物，還可進一步添加容許作為飲食品或藥物等的添加物的各種稀釋劑、酸味料、抗氧化劑、安定劑、保存料、香料、乳化劑、色素類、調味料、pH調整劑、營養強化劑等。
例如在將本發明的組成物製成飲食品的情況，在3~100kDa的膠原蛋白水解物中摻合可使用於飲食品的成分(例如食品材料、因應必要使用的食品添加物等)，可製成各種飲食品。飲食品並未受到特別限定，可列舉例如一般的飲食品、健康食品、機能性標示食品，特定保健用食品、健康輔助食品、病患用食品等。上述健康食品、機能性標示食品，特定保健用食品、健康輔助食品等，能夠以例如液劑、細粒劑、錠劑、顆粒劑、藥粉、膠囊劑、口嚼劑、乾糖漿劑、流質食品等的各種製劑型態來使用。
在將本發明的組成物製成藥物或準藥物的情況，在3~100kDa的膠原蛋白水解物中摻合藥理學的所容許的擔體、因應必要添加的添加劑等，可製成各種劑型的藥物或準藥物。這樣的擔體、添加劑等，只要是可使用於藥物或準藥物，藥理學容許的物質即可，可列舉例如賦形劑、結合劑、崩壞劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑等的一種或兩種以上。藥物或準藥物的投予(攝取)型態，可列舉經口或非經口(經皮、經黏膜、經腸、注射等)投予的型態。在將本發明的組成物製成藥物或準藥物的情況，以製成經口用藥物或經口用準藥物為佳。用於經口投予的劑型，可列舉例如液劑、錠劑、藥粉、細粒劑、顆粒劑、糖衣錠、膠囊劑、懸浮液、乳劑、口嚼劑等。用於非經口投予的劑型，可列舉例如注射劑、點滴劑、軟膏劑、洗劑、貼附劑、栓劑、經鼻劑、經肺劑(吸入劑)等。藥物亦可為非人類動物用醫藥。
在將本發明的組成物製成飼料的情況，只要將3~100kDa的膠原蛋白水解物摻合至飼料即可。飼料還包括飼料添加劑。飼料，可列舉例如牛、豬、雞、羊、馬等所使用的家畜用飼料；兔子、大鼠、小鼠等所使用的小動物用飼料；狗、貓、小鳥等所使用的寵物食品等。
在將本發明的組成物製成例如飲食品、藥物、準藥物、飼料等的情況，其製造方法並未受到特別限定，可使用3~100kDa的膠原蛋白水解物並藉由一般的方法來製造。
在一個態樣之中，本發明的組成物以液狀組成物為佳，飲料為較佳。飲料可為例如機能性飲料。飲料的型態並未受到特別限定，以罐裝飲料為佳。罐裝飲料的容器並未受到特別限定，可使用任一型態及材質的容器，例如可使用鋁罐、鐵罐等的金屬製容器；寶特瓶等的樹脂製容器；紙盒等的紙容器；玻璃瓶等的玻璃製容器；木桶等的木製容器等的通常使用的容器之任一者。藉由在這樣的容器中填充飲料並且密閉，可得到罐裝飲料。
本發明的組成物中所含的3~100kDa的膠原蛋白水解物的含量並未受到特別限定，可依照其型態等來設定。
在一個態樣之中，本發明的組成物中的3~100kDa的膠原蛋白水解物的含量，可為例如0.01~90重量%。在一個態樣之中，在本發明的組成物為液狀飲料的情況，3~100kDa的膠原蛋白水解物的含量，以例如在該飲料中含0.01重量%以上為佳，0.04重量%以上為較佳，另外，可為1重量%以下或0.1重量%以下。在本發明的組成物為液狀飲料的情況，3~100kDa的膠原蛋白水解物的含量，例如可為0.01~1重量%，以0.04~0.1重量%為佳。
組成物中之3~100kDa的膠原蛋白水解物，可藉由例如藉由超過濾分離出分子量為3~100kDa的劃分物，定量該劃分物(例如利用天平來秤量)來定量。在上述劃分物包含膠原蛋白水解物以外的成分的情況，只要依照必要以周知的方法將膠原蛋白水解物分離、定量即可。
本發明的組成物以經口攝取(經口投予)為佳。本發明的組成物的投予量(亦可稱為攝取量)並未受到特別限定。本發明的組成物的投予量只要是可得到抑制血糖上升效果的量即可，且只要依照投予型態、投予方法、對象的體重等適當地設定即可。本發明的組成物的投予量以可得到GLP-1分泌促進效果的量為佳。
在一個態樣之中，在以人類(成人)為對象使其攝取或對其投予本發明的組成物的情況，其投予量，以3~100kDa的膠原蛋白水解物的投予量而言，每天宜為10mg以上，較佳為20mg以上，更佳為30mg以上，另外，宜為200mg以下，較佳為100mg以下，更佳為70mg以下。在一個態樣之中，使人類(成人)攝取或對其投予本發明的組成物的情況，其投予量，以3~100kDa的膠原蛋白水解物的投予量而言，每天宜為10~200mg，較佳為20~100mg，更佳為30~70mg。
將上述量例如1天1次或分成數次(例如2~3次)攝取或投予為佳。在一個態樣之中，以經口攝取或投予上述量的3~100kDa的膠原蛋白水解物為佳。上述投予量，在人類(成人)的情況，可為每天每60kg體重的投予量。在一個態樣之中，本發明的組成物，可為用來讓人類每60kg體重每天攝取或投予上述量的3~100kDa的膠原蛋白水解物的經口組成物。
本發明的組成物以持續攝取或投予為佳。藉由持續攝取或投予3~100kDa的膠原蛋白水解物，可期待能得到更高的效果。在一個態樣之中，本發明的組成物宜為持續攝取或投予1週以上，較佳為4週以上，更佳為8週以上。來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物可作為飲食品等來攝取，從安全性的觀點考量，例如長期攝取問題也少。
攝取或投予本發明的組成物的對象(亦可稱為投予對象)並未受到特別限定。宜為人類或非人類哺乳動物，較佳為人類。
在一個態樣之中，本發明的組成物的投予對象，可列舉必須或希望抑制血糖上升的對象。在一個態樣之中，本發明的組成物的投予對象，以糖尿病患者或有糖尿病發病風險的對象為佳。本發明的組成物，宜為用於糖尿病患者或有糖尿病發病風險的對象的抑制血糖上升用之組成物。在一個態樣之中，本發明的組成物的投予對象可為正常人。例如能夠以抑制血糖上升、預防糖尿病等為目的對於正常人使用。
在本發明的組成物上亦可附加藉由抑制血糖上升或促進GLP-1分泌發揮的機能的標示。這樣的標示亦稱為機能性標示。上述標示並未受到特別限定。這樣的標示，可列舉例如「抑制血糖上升」、「透過促進GLP-1的分泌來提升胰島素的初期分泌，減緩飯後血糖上升」及可與這些視為相同的標示或機能性標示。
在本發明的一個態樣之中，本發明的組成物，以附加上述標示一種或兩種以上的飲食品為佳。另外，上述標示可為為了得到上述機能而使用上述組成物的意思的標示。該標示可附加在組成物本身，或可附加在組成物的容器或包裝。
來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物，可為了促進GLP-1的分泌而使用。包含來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物作為有效成分之促進GLP-1的分泌用之組成物也被包括在本發明。促進GLP-1的分泌用之組成物的合適態樣，與上述本發明之抑制血糖上升用之組成物相同。GLP-1分泌促進用之組成物，亦可稱為GLP-1分泌促進劑。
本發明還包含以下的方法及使用。
一種抑制血糖上升之方法，其包含投予來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物。
一種GLP-1分泌促進方法，其包含投予來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物。
一種來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物之為了抑制血糖上升的使用。
一種來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物之為了促進GLP-1分泌的使用。
上述方法可為治療的方法或非治療的方法。上述使用可為治療的使用或非治療的使用。
在一個態樣之中，上述3~100kDa的膠原蛋白水解物，藉由促進GLP-1分泌，可用來抑制血糖上升。
上述方法及使用之中，以1天1次以上，例如1天1次~數次(例如2~3次)讓對象攝取或對其投予3~100kDa的膠原蛋白水解物為佳。上述使用，宜對人類或非人類哺乳動物，較佳為對人類使用。包含投予來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物之糖尿病之預防或改善方法，也被包括在本發明。
上述方法及使用之中，只要使用可得到抑制血糖上升效果的量(亦可稱為有效量)的3~100kDa的膠原蛋白水解物即可。上述有效量，以可得到GLP-1分泌效果的量為佳。3~100kDa的膠原蛋白水解物的合適的投予量、投予方法、投予對象等，與上述本發明的組成物相同。3~100kDa的膠原蛋白水解物可直接攝取或投予，或能夠以包含其之組成物的形式攝取或投予。例如可攝取或投予本發明之組成物。
來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物，可用來抑制血糖上升或用來製造促進GLP-1的分泌的飲食品、藥物、準藥物、飼料等。在一個態樣之中，本發明還包括在抑制血糖上升用之組成物的製造過程中來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物的使用。本發明還包括在促進GLP-1的分泌用之組成物的製造過程中來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物的使用。另外，來自雞之3~100kDa的膠原蛋白水解物，可使用於例如製造糖尿病的預防或改善用之組成物。
在本說明書之中，由下限值與上限值所表示的數值範圍，亦即「下限值~上限值」，包含了該下限值及上限值。例如由「1~2」所表示的範圍，意指1以上2以下，並包含1及2。在本說明書中，可採用上限及下限任意組合所產生的範圍。
[實施例]
以下藉由實施例進一步詳細說明本發明，然而並不因此限定本發明之範圍。
＜調製例1＞
(BEC劃分物的準備)
將雞萃取物(商品名：BRAND'S Essence of Chicken (BEC)、BRAND'S Suntory公司製)依照下述方法劃分。BEC是整隻雞的熱水萃取液。
將BEC冷凍乾燥。使所得到的冷凍乾燥物(冷凍乾燥BEC)100mg溶解於水10mL，得到水溶液。
將冷凍乾燥BEC的水溶液裝入Amicon Ultra-100kDa(標稱截留分子量：100kDa、Merck公司製，達姆斯塔特，德國)，以3500rpm離心分離1小時。離心分離後的上清液冷凍乾燥，製成分子量超過100kDa的乾燥物(樣品1)。
離心分離後的下層裝入Amicon Ultra-3 kDa(標稱截留分子量：3kDa、Merck公司製，達姆斯塔特，德國)，以3500rpm離心分離5小時。分別將離心分離後的上清液、下層冷凍乾燥，將上清液的冷凍乾燥物定為分子量3~100kDa的乾燥物(樣品2)，下層的冷凍乾燥物定為分子量未達3kDa的乾燥物(樣品3)。
(膠原蛋白酶處理物的製作)
膠原蛋白酶處理如以下所述般進行。使5mg冷凍乾燥BEC與1200 units brightase-C(Nippi股份有限公司製)溶解於0.5mL緩衝液(20mM HEPES-NaOH(pH8.0)、30mM NaCl、2mM CaCl
2)，在反應管內並且在37℃下保溫18小時。然後，在95℃下處理20分鐘，以冰浴冷卻使酵素反應停止，得到膠原蛋白酶處理物(樣品4)。
在上述樣品4的調製時，不添加冷凍乾燥BEC，除此之外，以相同方法進行膠原蛋白酶處理，得到膠原蛋白酶的對照樣品。
＜實施例1＞
(GLP-1分泌促進活性)
使用調製例1所製作出的冷凍乾燥BEC及樣品1~4作為樣品。依照下述方法調查樣品的GLP-1分泌促進活性。對於調製例1所製作出的膠原蛋白酶的對照樣品，也依照下述方法調查GLP-1分泌促進活性。
人類腸內分泌NCI-H716細胞是由American Type Culture Collection(Manassas, VA, USA)取得。將細胞在75cm
2燒瓶(AGC Techno Glass股份有限公司)、37℃、含5%CO
2的空氣環境下培養(1.0×10^5cells/20mL)。培養基使用了添加10%牛胎兒血清(FBS)SA(Merck公司製，達姆斯塔特，德國)及1%青黴素-鏈黴素混合溶液(10000units/mL青黴素、10mg/mL鏈黴素)的RPMI-1640及L-麩醯胺酸(富士軟片和光純藥股份有限公司製)。
在測試的3天前，將5.0×10^5個細胞接種至含有高葡萄糖DMEM(含4500mg/L的葡萄糖、L-麩醯胺酸、丙酮酸鈉及碳酸氫鈉，液態，經過無菌過濾，適合細胞培養)、10%FBS、1%青黴素-鏈黴素混合溶液(10000units/mL青黴素、10mg/mL鏈黴素)的96孔培養盤，在測試當天將培養基上清液替換成緩衝液(D-PBS，不含Ca及Mg)，在37℃下保溫1小時。此時，使樣品溶解於磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)，並讓細胞暴露在其中。將樣品的最終濃度揭示於表1~3。將未添加樣品時(空白)的GLP-1分泌量定為100%，計算出添加樣品時的GLP-1分泌促進率。GLP-1分泌量是使用GLP-1活性型(高感度)測定套件(免疫生物研究所股份有限公司製)來測定。
將BEC的GLP-1分泌促進活性(N=5)揭示於表1。表1及後述表2~4揭示了平均及標準誤差(SEM)。NCI-H716細胞中的GLP-1分泌量為54.11±4.83pM(空白)。另一方面，暴露於BEC的NCI-H716細胞的GLP-1分泌量，與添加量成比例增加。由此說明了BEC會與小腸下部的腸內分泌細胞的L細胞發生作用，使GLP-1的分泌量上升。
此外，表1~4的各表所記載的GLP-1分泌促進活性的測試分別在不同日實施。例如表1所示的測試是在與表2~4的測試的不同日實施。
將BEC劃分物的GLP-1分泌促進活性(N=5)揭示於表2。關於樣品濃度，將由冷凍乾燥BEC 1mg回收的劃分物(樣品1~3)的重量記載為「BEC 1mg/mL相當」。
暴露於1mg/mL的BEC時的GLP-1分泌活性，相對於空白為137.59%。另一方面，劃分物中的活性，集中在分子量3~100kDa劃分物(樣品2)，分子量未達3kDa的劃分物(樣品3)與超過100kDa的劃分物(樣品1)並未觀察到活性。由此結果說明了BEC所具有的NCI-H716細胞的GLP-1分泌促進活性集中在分子量3~100kDa劃分物，分子量3~100kDa的劃分物為活性本體。
表3揭示了BEC膠原蛋白酶處理物(樣品4)的GLP-1分泌促進活性(N=5)。表3的「BEC」是調製例1且不添加膠原蛋白酶而調製出的樣品(冷凍乾燥BEC)的GLP-1分泌促進活性。表3的「膠原蛋白酶」是調製例1且不添加BEC而進行膠原蛋白酶處理所調製出的樣品(膠原蛋白酶的對照樣品)的GLP-1分泌促進活性。將BEC膠原蛋白酶處理的樣品4當中，BEC的GLP-1分泌促進活性消失，這說明了作為BEC的活性本體之表現出GLP-1分泌促進活性的成分，是膠原蛋白水解後所產生的分子量3~100kDa的胜肽(膠原蛋白水解物)。
＜實施例2＞
(樣品處理)
將冷凍乾燥BEC的水溶液裝入Amicon Ultra-30 kDa(標稱截留分子量：30kDa，Merck公司製，達姆斯塔特，德國)，以3500rpm離心分離2小時。
離心分離後的上清液冷凍乾燥，將冷凍乾燥物定為分子量超過30kDa的乾燥物(樣品5)。
離心分離後的下層裝入Amicon Ultra-3 kDa(Merck公司製，達姆斯塔特，德國)，以3500rpm離心分離5小時。將離心分離後的上清液冷凍乾燥，將冷凍乾燥物定為分子量3~30kDa的乾燥物(樣品6)。
(活性確認)
以與實施例1同樣的方法來實施樣品的GLP-1分泌促進活性測定。將結果揭示表4。關於樣品濃度，將由冷凍乾燥BEC 1mg回收的劃分物(樣品5~6)的重量記載為「BEC 1mg/mL相當」。
由BEC得到的分子量3~30kDa的劃分物及分子量超過30kDa且在100kDa以下的劃分物之任一者皆確認有GLP-1分泌促進活性。另外還確認了BEC活性劃分物的分子量3~100kDa的劃分物中所含的膠原蛋白水解物之中，分子量3~30kDa的劃分物的膠原蛋白水解物的活性稍強。
＜實施例3＞
胜肽解析
(前處理操作)
秤量調製例1所得到的樣品2(分子量3~100kDa的劃分物的冷凍乾燥物)0.59mg，以水100μL使其溶解。將溶解後的溶液全部添加至超過濾匣(Amicon Ultra 0.5mL 30k)，進行離心分離(14,000G，室溫)，濃縮至約30μL。在濃縮後的樣品中添加50mM碳酸氫銨100μL，進行離心分離(14,000G，室溫)，濃縮至約30μL。重複此操作3次，並回收濃縮後的溶液。此外，將濾液全部添加至Amicon Ultra 0.5mL 3k，進行離心分離(14,000G，室溫)，濃縮至約30μL，將濃縮後的溶液回收。在各超過濾後的溶液中添加100mM二硫蘇糖醇溶液1μL，在56℃下靜置1小時。靜置後添加550mM碘乙醯胺溶液15μL，在遮光狀態下振動45分鐘。加入50mM碳酸氫銨並且讓總量成為95μL，然後添加100ng/μL胰蛋白酶溶液5μL，在37℃下靜置一晩，得到胰蛋白酶處理物。在胰蛋白酶處理物中添加10%三氟醋酸(TFA)溶液1μL。將調製後的樣品注入MonoSpin C18(GL Sciences公司)，以0.1%TFA溶液洗淨後，以0.1%TFA含有60%乙腈溶液來溶離。藉由SpeedVac將溶離液減壓乾燥，再溶解於含有0.1%甲酸的2%乙腈溶液100μL之後，以0.22μm過濾器過濾，將濾液移至小玻璃瓶，作為LC-MS/MS試樣。
(測定條件)
LC-MS/MS條件
使用裝置：
Direct Flow nanoLC system Easy-nLC 1000
TM(Thermo Scientific)
捕捉管柱：Acclaim PepMap(註冊商標)(Thermo
Scientific)
分析管柱：NANO HPLC CAPILLARY COLUMN(日京Technos股份有限公司)
液相層析質譜儀 Q Exactive Plus(Thermo Scientific)
移動相
A液：0.1%甲酸溶液
B液：含有0.1%甲酸的乙腈溶液
流速：300nL/min
梯度：0~20%B/0~80min、20~45%B/80~110min、45~95%B/110~111min、95%B/111~120min
離子化模式：ESI Positive
測定範圍：m/z 350-1450
測定模式：Data Dependent Scan
注入：2μL
(解析條件)
解析軟體：Proteome Discoverer 2.5(Thermo Scientific)
搜尋引擎：Mascot 2.7.0(Matrix Science Inc.)
資料庫：UniProtKB
生物種：雞(Gallus Gallus)
搜尋條件：
酵素：Trypsin
None(酵素條件並未指定)
靜態修飾(Static Modifications)：脲甲基化(C)
動態修飾(Dynamic Modifications)：氧化(M)、氧化(P)、去胺基化(N,Q)
質量(Mass Value)：單一同位素
胜肽質量誤差容許範圍(Peptide Mass Tolerance)： ±10ppm
片段質量誤差容許範圍(Fragment Mass Tolerance)： ±0.02Da
最大漏切位點數(Max Missed Cleavages)：1(Enzyme Trypsin)、0(Enzyme None)
儀器類型(Instrument Type)：ESI-TRAP
(解析結果)
實施了霰彈槍解析。將測定數據分別以胰蛋白酶消化條件及酵素條件並未指定進行解析，結果確定了表5所揭示的膠原蛋白、肌凝蛋白、肌動蛋白等主蛋白是共通的。另外，在酵素條件並未指定的解析結果當中，確認了被認為因為胰蛋白酶消化以外的原因而切斷的胜肽。
[表5]
| 登錄碼 | 敘述 |
| A0A1D5PYU1 | 膠原蛋白alpha-1(I)鏈 OS=雞 OX=9031 GN=COL1A1 PE=4 SV=2 |
| P02457 | 膠原蛋白alpha-1(I)鏈 OS=雞 OX=9031 GN=COL1A1 PE=1 SV=3 |
| A0A1D5NYC2 | 未知蛋白質 OS=雞 OX=9031 GN=MYH1E PE=3 SV=1, TRAFAC類 肌凝蛋白-驅動蛋白ATP酶超家族 肌凝蛋白家族 |
| P13538 | 肌凝蛋白重鏈, 成年骨骼肌 OS=雞 OX=9031 PE=1 SV=4, TRAFAC類 肌凝蛋白-驅動蛋白ATP酶超家族 肌凝蛋白家族 |
| A0A1D5NVW6 | 未知蛋白質 OS=雞 OX=9031 GN=MYH1G PE=3 SV=2, TRAFAC類 肌凝蛋白-驅動蛋白ATP酶超家族 肌凝蛋白家族 |
| A0A1D5P525 | 未知蛋白質 OS=雞 OX=9031 GN=MYH1C PE=3 SV=1, TRAFAC類 肌凝蛋白-驅動蛋白ATP酶超家族 肌凝蛋白家族 |
| A0A5H1ZRJ7 | 膠原蛋白alpha-2(I)鏈 OS=雞 OX=9031 GN=COL1A2 PE=4 SV=1 |
| P02604 | 肌凝蛋白輕鏈1, 骨骼肌異構體 OS=雞 OX=9031 PE=1 SV=3 |
| P68139 | 肌動蛋白, alpha骨骼肌 OS=雞 OX=9031 GN=ACTA1 PE=1 SV=1 |
另外還可知，將分子量3~100kDa的劃分物以胰蛋白酶處理後的胰蛋白酶處理物中含有來自表6所示的膠原蛋白的胜肽。
表6中，"修飾"代表"序列"一欄所揭示的胺基酸序列中的修飾。序列兩端[ ]內的胺基酸代表Master Protein(Accession No.A0A1D5PYU1之蛋白質或Accession No.A0A5H1ZRJ7之蛋白質)中該序列胺基末端側的胺基酸及羧基末端側的胺基酸。
表6中，"修飾"一欄中的"氧化"[P]代表脯胺酸發生氧化，"氧化"[M]代表甲硫胺酸發生氧化。
"去胺基化"[N]代表天門冬醯胺去胺基化。"氧化"及"去胺基化"前的數字代表胜肽中氧化的胺基酸殘基數，「P」、「M」及「N」後的數字代表胺基酸序列中的胺基酸編號。
No.A1~A10的胜肽被鑑定出來的胺基酸序列，是表6的"序列"一欄所揭示的序列(序列識別號1~10)。
在No.A1的胜肽中，"序列"一欄所揭示的序列中的脯胺酸(P)當中的三個發生氧化，而成為羥基脯胺酸(3-羥基脯胺酸或4-羥基脯胺酸)。亦即，No.A1的胜肽，是由序列識別號1所揭示的胺基酸序列之中第8~9、第11~12、第15、第20、第26及第29脯胺酸(脯胺酸殘基)當中的三個發生氧化之(羥基脯胺酸)胺基酸序列形成的胜肽。胺基酸(胺基酸殘基)的編號是由N末端算起的胺基酸編號。
No.A2的胜肽，是由序列識別號2所揭示的胺基酸序列之中第2~3、第5、第8~9及第14~15脯胺酸當中的三個發生氧化，且第6甲硫胺酸發生氧化之胺基酸序列形成的胜肽。
No.A3的胜肽，是由序列識別號3所揭示的胺基酸序列之中第2~3、第18、第20、第23~24及第26脯胺酸當中的4個發生氧化，且第15天門冬醯胺去胺基化之胺基酸序列形成的胜肽。
No.A4的胜肽，是由序列識別號4所揭示的胺基酸序列之中第6、第12、第21及第24脯胺酸發生氧化，且第2天門冬醯胺去胺基化之胺基酸序列形成的胜肽。
No.A5的胜肽，是由序列識別號5所揭示的胺基酸序列之中第12脯胺酸發生氧化，且第3、第8、第15及第17脯胺酸當中的兩個發生氧化之胺基酸序列形成的胜肽。
No.A6的胜肽，是由序列識別號6所揭示的胺基酸序列之中第18脯胺酸發生氧化之胺基酸序列形成的胜肽。
No.A7的胜肽，是由序列識別號7所揭示的胺基酸序列之中第3脯胺酸發生氧化，且第12、第14、第21~21脯胺酸當中的兩個發生氧化之胺基酸序列形成的胜肽。
No.A8的胜肽，是由序列識別號8所揭示的胺基酸序列之中第3~4、第6、第12~13、第15~16、第18脯胺酸當中的4個發生氧化之胺基酸序列形成的胜肽。
No.A9的胜肽，是由序列識別號9所揭示的胺基酸序列之中第3、第5、第8、第14~15、第21脯胺酸當中的三個發生氧化之胺基酸序列形成的胜肽。
No.A10的胜肽，是由序列識別號10所揭示的胺基酸序列之中第15、第24及第30脯胺酸發生氧化，且第2、第11~12、第17脯胺酸當中的一個發生氧化之胺基酸序列形成的胜肽。
No.A1~A5的胜肽，是來自膠原蛋白alpha-1(I)(Accession No. A0A1D5PYU1)的胜肽。將膠原蛋白alpha-1(I)(Accession No.A0A1D5PYU1)的胺基酸序列揭示於序列識別號11。
No.A6~A10的胜肽，是來自膠原蛋白alpha-2(I) (Accession No.A0A5H1ZRJ7)的胜肽。將膠原蛋白alpha-2(I)(Accession No.A0A5H1ZRJ7)之胺基酸序列揭示於序列識別號12。
揭示序列識別號1~10之胺基酸序列。
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Claims (13)
- 一種抑制血糖上升用之組成物，其含有來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物。
- 如請求項1之組成物，其中前述膠原蛋白水解物的分子量為3~30kDa。
- 如請求項1之組成物，其中前述膠原蛋白水解物的分子量為30~100kDa。
- 如請求項1~3中任一項之組成物，其中將前述膠原蛋白水解物以胰蛋白酶處理，所得到的胰蛋白酶處理物，包含選自由序列識別號1~10之任一胺基酸序列形成的胜肽及由序列識別號1~10之任一胺基酸序列之中1個以上的胺基酸殘基被修飾後的胺基酸序列形成的胜肽所成的群組中的至少一種胜肽。
- 如請求項1~3中任一項之組成物，其係促進GLP-1的分泌。
- 如請求項1~3中任一項之組成物，其係經口組成物。
- 如請求項1~3中任一項之組成物，其係罐裝飲料。
- 如請求項1~3中任一項之組成物，其係用於糖尿病患者或有糖尿病發病風險的對象。
- 如請求項1~3中任一項之組成物，其附加選自由「抑制血糖上升」及「透過促進GLP-1的分泌來提升胰島素的初期分泌，減緩飯後血糖上升」所成的群組中的至少一種機能的標示。
- 一種抑制血糖上升之方法，其包含投予來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物。
- 一種GLP-1分泌促進方法，其包含投予來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物。
- 一種來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物之為了抑制血糖上升的使用。
- 一種來自雞之分子量為3~100kDa的膠原蛋白水解物之為了促進GLP-1分泌的使用。
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