TW202341970A - 抑制類澱粉蛋白β產生及／或抑制其蓄積用之組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的為提供一種抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積用之組成物。 本發明為關於一種包含Cyclo(Phe-Phe)或其鹽作為有效成分、抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積用之組成物。

Description

抑制類澱粉蛋白β產生及／或抑制其蓄積用之組成物
本發明關於抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積用之組成物等。
類澱粉蛋白β(Aβ)為在腦內產生之蛋白質的一種。若類澱粉蛋白β凝集且進行寡聚物化或線維化，會顯示神經細胞毒性。且，認為凝集之類澱粉蛋白β不會從腦排出並蓄積，引發阿茲海默症發症。因此，抑制類澱粉蛋白β之產生或蓄積，例如在阿茲海默症之預防或疾病之進行之抑制較有效。
作為改善阿茲海默症之症狀之醫藥品，已知乙醯膽鹼酯酶抑制劑。乙醯膽鹼酯酶之抑制會使腦內中乙醯膽鹼量增加，並有效地抑制認知機能降低之進行。然而，藉由乙醯膽鹼酯酶抑制，並無法抑制類澱粉蛋白β之產生或去除蓄積之類澱粉蛋白β。作為飲食品等，要求能夠日常來攝取，且能夠抑制類澱粉蛋白β之產生或蓄積之物質。
另一方面，也有報告指出環狀二胜肽會對腦機能造成影響。專利文獻1中有記載一種認知機能之降低抑制及/或改善劑，其係含有Cyclo(Gly-Pro)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2020-196686號公報
[本發明欲解決之課題]
本發明之目的為提供一種抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積用之組成物。 [解決課題之手段]
本發明者們有鑑於上述課題進行縝密研究之結果發現環狀二胜肽之環苯基丙胺醯基苯基丙胺酸(Cyclo(Phe-Phe))對抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積為有效。
亦即，本發明不限定於此等，但關於以下抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積用之組成物等。 [1] 一種抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積用之組成物，其係包含Cyclo(Phe-Phe)或其鹽作為有效成分。 [2] 如上述[1]之組成物，其中，藉由抑制β-分泌酶，抑制類澱粉蛋白β之產生及/或蓄積。 [3] 如上述[1]或[2]之組成物，其中，藉由促進小神經膠細胞之吞噬作用來抑制類澱粉蛋白β之蓄積。 [4] 如上述[1]~[3]中任一者之組成物，其係上述組成物為經口用。 [5] 如上述[1]~[4]中任一者之組成物，其中，上述組成物為飲食品或醫藥品。 [6] 如上述[1]~[5]中任一者之組成物，其中，上述組成物係標示選自「提高認知機能」、「抑制認知機能之降低」、「良好地保持認知機能」、「提高記憶力」、「抑制記憶力之降低」、「良好地保持記憶力」、「提高記憶之精準度」、「預防記憶障礙」、「改善記憶障礙」、「維持認知機能之一部分的記憶力」、「適合在意記憶力之降低的對象之機能」、「使認知機能之一部分之記憶力之精準度或判斷之正確度提升」、「改善記憶之保持或統合」、「維持認知機能之強化」、「改善執行功能」、「促進注意力與集中力」、「改善學習能力」、「維持･改善定向性」、「延遲伴隨年齡之認知機能降低」、「強化短期及長期記憶」、「促進言語及視覺空間記憶」及「維持･改善論理性思考力」所成群中1種或2種以上之機能之表示。 [7] 一種Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之使用，其係製造抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積用之組成物。 [8] 一種Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之使用，其係用於抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積。 [發明效果]
藉由本發明，能夠提供一種抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積用之組成物。本發明之組成物能夠作為用來抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積之飲食品、醫藥品等來使用。
本發明之抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積用之組成物包含Cyclo(Phe-Phe)或其鹽。本發明之抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積用之組成物包含Cyclo(Phe-Phe)或其鹽作為有效成分。本說明書中，有時將本發明之抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積用之組成物稱為本發明之組成物。本發明之組成物係為了抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制類澱粉蛋白β之蓄積來使用。
本發明中使用之Cyclo(Phe-Phe)(環苯基丙胺醯基苯基丙胺酸)為具有2分子苯基丙胺酸縮合鍵結之構造之環狀二胜肽。本說明書中有時將Cyclo(Phe-Phe)記載為CFF。 本說明書中，「環狀二胜肽」意指其特徵為將胺基酸作為構成單位，且具有N末端側胺基酸之胺基與C末端側胺基酸之羧基因脫水縮合而生成之二酮哌嗪構造之化合物。
作為Cyclo(Phe-Phe)之鹽，只要是藥理學上所容許之鹽或飲食品上所容許之鹽即可，並無特別限定，亦可為酸性鹽及鹼基性鹽之任一者。作為酸性鹽，有舉例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、丁烯二酸鹽、丙酸鹽等之有機酸鹽等。作為鹼基性鹽，有舉例如鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土類金屬鹽等。環狀二胜肽之鹽能夠以該領域所皆知之任意方法，並根據同領域技術者來輕易地調製。
Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之來源及製造方法並無特別限制。Cyclo(Phe-Phe)或其鹽能夠根據公知方法來製造。Cyclo(Phe-Phe)或其鹽亦可來自天然物，亦可人工合成，亦可以酵素法或微生物發酵法來製造，亦可藉由使直鏈狀二胜肽脫水及環化所合成。例如，能夠加熱膠原蛋白水解物等之蛋白質水解物，能夠得到富含Cyclo(Phe-Phe)等之環狀二胜肽之胜肽熱處理物。 Cyclo(Phe-Phe)或其鹽亦可使用包含此等之蛋白質水解物或其熱處理物來摻混於組成物中，亦可使用蛋白質水解物或其熱處理物之濃縮物、乾燥粉末或提高純化度者來摻混於組成物中。本發明之組成物中，例如含有蛋白質水解物或其熱處理物，Cyclo(Phe-Phe)或其鹽亦可為蛋白質水解物或其熱處理物之一部分。Cyclo(Phe-Phe)或其鹽能夠使用市售品。
類澱粉蛋白β為有時被稱作類澱粉蛋白β蛋白質、類澱粉蛋白β胜肽或β類澱粉蛋白之胜肽。類澱粉蛋白β通常為含有40個前後之胺基酸之胜肽，且有舉出類澱粉蛋白β 1-42、類澱粉蛋白β 1-40、類澱粉蛋白β 1-38等。非鍵結狀態之類澱粉蛋白β有時也稱作類澱粉蛋白β單體。類澱粉蛋白β亦可以2個以上來形成凝集物。類澱粉蛋白β亦可形成例如2個以上(例如2~50個)類澱粉蛋白β所凝集之可溶性凝集物(類澱粉蛋白β寡聚物)。作為類澱粉蛋白β寡聚物，有舉出類澱粉蛋白β 1-42寡聚物、類澱粉蛋白β 1-40寡聚物、類澱粉蛋白β 1-38寡聚物等。本發明中，類澱粉蛋白β中包含非鍵結狀態之類澱粉蛋白β、形成寡聚物等之凝集物之類澱粉蛋白β。
類澱粉蛋白β係以類澱粉蛋白β前驅物蛋白質(APP)以β-分泌酶及γ-分泌酶並經2階段來切斷之類澱粉蛋白β單體之形態來生成。β-分泌酶為類澱粉蛋白β產生之限速酵素，且其切斷會決定總類澱粉蛋白β產生量。因此，藉由抑制β-分泌酶，能夠抑制類澱粉蛋白β之產生，能夠抑制類澱粉蛋白β之蓄積。
Cyclo(Phe-Phe)或其鹽具有β-分泌酶抑制作用。本發明之組成物藉由抑制β-分泌酶，能夠使用於抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積。Cyclo(Phe-Phe)或其鹽作為用來抑制β-分泌酶之有效成分較有用。本發明中亦包含包含Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之β-分泌酶抑制用組成物。
Cyclo(Phe-Phe)或其鹽會促進小神經膠細胞之吞噬作用。 小神經膠細胞為存在腦內之中樞神經系之細胞。小神經膠細胞為了腦內環境之維持，擔任重要之腳色，其作用之一，有類澱粉蛋白β等之細胞外蛋白質、受到損傷之細胞等之腦內老廢物之吞噬。藉由促進小神經膠細胞之吞噬作用，會促進類澱粉蛋白β之去除。因此，小神經膠細胞之吞噬作用之促進對類澱粉蛋白β之抑制其蓄積為有效。  Cyclo(Phe-Phe)或其鹽作為用來促進小神經膠細胞之吞噬作用之有效成分較有用。
一型態中，本發明之組成物藉由促進小神經膠細胞之吞噬作用(吞噬)，能夠使用於抑制類澱粉蛋白β之蓄積。本發明中亦包含包含Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之小神經膠細胞之吞噬作用促進用組成物。
本發明之組成物能夠使用於抑制腦內類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積。一型態中，本發明組成物藉由抑制β-分泌酶及/或促進小神經膠細胞之吞噬作用，能夠使用於抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積。本發明之組成物能夠使用於抑制1種或2種以上類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積。
一型態中，本發明之組成物為與類澱粉蛋白β之蓄積相關之狀態或疾病，較佳為能夠使用於預防或改善與腦中類澱粉蛋白β之蓄積相關之狀態或疾病。作為如此之狀態或疾病，有舉出伴隨類澱粉蛋白β之蓄積或起因於類澱粉蛋白β之蓄積之狀態或疾病。作為伴隨腦中類澱粉蛋白β之蓄積或起因於類澱粉蛋白β之蓄積之狀態或疾病，有舉例如阿茲海默症(包含阿茲海默型認知症)、輕度認知障礙等。 本發明之組成物能夠使用預防或改善上述狀態或疾病，能夠適當地使用於預防上述狀態或疾病。 本說明書中，狀態或疾病之預防包含防止發病、延遲發病、降低發病率、減輕發病風險等。狀態或疾病之改善包含使對象自狀態或疾病中恢復、減輕狀態或疾病之症狀、使狀態或疾病之症狀好轉、使狀態或疾病之進行延遲、防止等。
阿茲海默症及輕度認知障礙中，已熟知降低認知機能。作為阿茲海默症、輕度認知障礙之認知機能降低之症狀，有舉例如記憶力降低、記憶障礙(健忘)、失語(難以說出物品的名稱)、失能、失智(在應熟知的場所迷路等)、定向性(正確地辨識場所、時間、人的名字等，自身所處之狀況之能力)之降低、言語及非言語學習能力之降低、聽覺及視覺處理之降低、執行功能降低、執行功能障礙(變得無法規劃計畫來進行事物)、集中力降低、注意力降低、判斷力降低、空間認識力降低、認知柔軟性降低、資料處理速度降低等。藉由抑制類澱粉蛋白β之產生或蓄積，能夠期待認知機能降低之預防或認知機能之改善效果，例如上述症狀之預防或改善效果。
本發明之組成物能夠適用在治療性用途(醫療用途)或非治療性用途(非醫療用途)之任一者。非治療性意指不包含醫療行為，亦即人類的手術、治療或診斷之概念。 本發明之抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積用之組成物，作為一例，能夠以劑之形態來提供，但不限定於本形態。能夠將該劑直接作為組成物，或作為包含該劑之組成物來提供。一型態中，本發明之抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積用之組成物也能夠稱為抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積劑。β-分泌酶抑制用組成物也能夠為β-分泌酶抑制劑。小神經膠細胞之吞噬作用促進用組成物亦能夠稱作小神經膠細胞之吞噬作用促進劑。
本發明之組成物亦可為經口用或非經口用之任一者。本發明之組成物較佳為經口用組成物。本發明之組成物能夠作為例如飲食品、醫藥品、醫藥部外品、飼料等之形態，為飲食品或醫藥品較佳。本發明之組成物能夠添加於飲食品、醫藥品、醫藥部外品、飼料等中來使用。本發明之組成物之形態並無特別限定，亦可為固體狀(例如粉末狀、顆粒狀、錠狀等)、液狀、膏狀等之任一者。
本發明之組成物中，包含Cyclo(Phe-Phe)或其鹽，亦可進而添加作為飲食品或醫藥品等之添加物所容許之各種稀釋劑、酸味料、抗氧化劑、安定劑、保存料、香料、乳化劑、色素類、調味料、pH調整劑、營養強化劑等。
例如將本發明之組成物作為飲食品時，Cyclo(Phe-Phe)或其鹽中能夠摻混能夠使用於飲食品之成分(例如食品素材、因應必要而使用之食品添加物等)，作為各種飲食品。飲食品並無特別限定，有舉例如一般的飲食品、健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品、健康補助食品、病患用食品等。上述健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品、健康補助食品等能夠作為例如液劑、細粒劑、錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、咀嚼劑、乾糖漿劑、流動食等各種製劑形態來使用。
將本發明之組成物作為醫藥品或醫藥部外品時，Cyclo(Phe-Phe)或其鹽中能夠摻混藥理學上所容許之載體、因應必要而添加之添加劑等，作為各種劑形之醫藥品或醫藥部外品。如此之載體、添加劑等只要是能夠使用於醫藥品或醫藥部外品中之藥理學上所容許者即可，有舉例如賦形劑、鍵結劑、崩解劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑等1種或2種以上。作為醫藥品或醫藥部外品之投予(攝取)形態，有舉出經口或非經口(經皮、經黏膜、經腸、注射等)投予之形態。將本發明之組成物作為醫藥品或醫藥部外品時，為經口用醫藥品或經口用醫藥部外品較佳。作為用來經口投予之劑形，有舉例如液劑、錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、糖衣錠、膠囊劑、懸浮液、乳劑、咀嚼劑等。作為用於非經口投予之劑形，有舉例如注射劑、點滴劑、軟膏劑、乳液劑、貼附劑、塞劑、經鼻劑、經肺劑(吸入劑)等。醫藥品亦可為非人類動物用醫藥。
將本發明之組成物作為飼料時，將Cyclo(Phe-Phe)或其鹽摻混於飼料中即可。飼料中也包含飼料添加劑。作為飼料，有舉例如牛、豬、雞、羊、馬等所使用之家畜用飼料；兔子、大鼠、小鼠等所使用之小動物用飼料；狗、貓、小鳥等所使用之寵物食品等。
將本發明之組成物作為例如飲食品、醫藥品、醫藥部外品、飼料等時，其製造方法並無特別限定，能夠使用Cyclo(Phe-Phe)或其鹽並以一般方法來製造。
一型態中，本發明之組成物為液狀組成物較佳，為飲料再較佳。飲料亦可為例如機能性飲料。飲料之形態並無特別限定，亦可為容器裝飲料。容器裝飲料之容器並無特別限定，亦可使用任何形態及材質之容器，能夠使用例如鋁罐、鋼罐等之金屬製容器；寶特瓶等之樹脂製容器；紙杯等之紙容器；玻璃瓶等之玻璃製容器；桶等之木製容器等一般使用容器之任一者。藉由於如此容器中填充及密封飲料，能夠得到容器裝飲料。
本發明之組成物中包含之Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之含量並無特別限定，能夠因應其形態等來設定。 一型態中，本發明之組成物中，Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之含量亦可為例如1×10 -6重量%以上，為1×10 -5重量%以上較佳，且亦可為90重量%以下，亦可為1×10 -1重量%以下，亦可為1×10 -2重量%以下。一型態中，Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之含量例如亦可為本發明之組成物中為1×10 -6~90重量%。一型態中，Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之含量於本發明之組成物中亦可為1×10 -6~1×10 -1重量%，為1×10 -6~1×10 -2重量%較佳，為1×10 -5~1×10 -2重量%再較佳。一型態中，本發明之組成物為飲料等之液體組成物時，Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之含量在組成物中為1×10 -6~1×10 -1重量%較佳，為1×10 -6~1×10 -2重量%再較佳，為1×10 -5~1×10 -2重量%更較佳。 Cyclo(Phe-Phe)或其鹽能夠藉由例如液相層析質譜分析法(LC/MS)並以公知方法來定量。
本發明之組成物以經口來攝取(經口投予)較佳。本發明之組成物之投予量(能夠稱作攝取量)無特別限定。本發明之組成物之投予量只要能夠得到抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積效果之量即可，因應投予形態、投予方法、對象之體重等來適當地設定即可。本發明之組成物之投予量為能夠得到β-分泌酶抑制效果及/或小神經膠細胞之吞噬作用促進效果之量較佳。
一型態中，將本發明之組成物攝取或投予至人類(成人)為對象時，其投予量，作為Cyclo(Phe-Phe)之投予量，每1天較佳為1μg以上，再較佳為10μg以上，更較佳為150μg以上，且較佳為1000μg以下，再較佳為500μg以下，更較佳為300μg以下。一型態中，將本發明之組成物攝取或投予至人類(成人)時，作為Cyclo(Phe-Phe)之投予量，每1天較佳為1~1000μg、再較佳為10~500μg、更較佳為150~300μg。 將上述量以1天1次以上，例如1天以1次或分成數次(例如2~3次)來攝取或投予較佳。一型態中，將上述量之Cyclo(Phe-Phe)或其鹽以經口來攝取或投予較佳。人類(成人)時，每1天且每體重60kg攝取或投予上述量之Cyclo(Phe-Phe)或其鹽較佳。一型態中，本發明之組成物亦可為用於對人類以每體重60kg且每1天攝取或投予上述量之Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之經口用組成物。
本發明之組成物以連續攝取或投予較佳。藉由連續攝取或投予Cyclo(Phe-Phe)或其鹽，能夠期待更高之效果。一型態中，本發明之組成物較佳為1週以上，再較佳為4週以上，更較佳為8週以上連續地攝取或投予較佳。 Cyclo(Phe-Phe)或其鹽能夠作為飲食品等來攝取，以安全性之觀點，例如長期攝取所伴隨之問題較少。
攝取或投予本發明之組成物之對象(亦能稱作投予對象)無特別限定。較佳為人類或非人類哺乳動物，再較佳為人類。 一型態中，作為本發明之組成物之投予對象，有舉出必須或希望抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積之對象、必須或希望預防或改善與類澱粉蛋白β之蓄積有關之狀態或疾病之對象等。一型態中，作為本發明之投予對象，有舉出中高齡者。中高齡者包含高齡者。中高齡者亦可為例如40歳以上之人類。一型態中，中高齡者中，作為對象為高齡者較佳。高齡者亦可為例如60歳以上或65歳以上之人類。一型態中，本發明之組成物之投予對象亦可為健康者。例如，以抑制腦內之類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積、預防腦內之類澱粉蛋白β之蓄積、預防阿茲海默症或輕度認知障礙為目的，能夠對健康者使用。
本發明之組成物亦可標示因抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積而發揮之機能之表示。如此之表示亦稱作機能性表示。上述表示無特別限定。作為如此之表示，有舉例如「提高認知機能」、「抑制認知機能之降低」、「良好地保持認知機能」、「提高記憶力」、「抑制記憶力之降低」、「良好地保持記憶力」、「提高記憶之精準度」、「預防記憶障礙」、「改善記憶障礙」、「維持認知機能之一部分的記憶力」、「適合在意記憶力之降低的對象之機能」、「使認知機能之一部分之記憶力之精準度或判斷之正確度提升」、「改善記憶之保持或統合」、「維持認知機能之強化」、「改善執行功能」、「促進注意力與集中力」、「改善學習能力」、「維持･改善定向性」、「延遲伴隨年齡之認知機能降低」、「強化短期及長期記憶」、「促進言語及視覺空間記憶」、「維持･改善論理性思考力」及能夠與此等視為相同之表示或機能性表示。 本發明之一型態中，本發明之組成物為有標示上述表示中1種或2種以上之飲食品較佳。且，上述表示亦可為為了得到上述機能而使用上述組成物之宗旨之表示。該表示亦可標示於組成物本身，亦可標示於組成物之容器或包裝。
本發明亦包含以下方法及使用。 投予Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積方法。 投予Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之β-分泌酶抑制方法。 投予Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之小神經膠細胞之吞噬作用促進方法。 用於抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積之Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之使用。 用於抑制β-分泌酶之Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之使用。 用於促進小神經膠細胞之吞噬作用之Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之使用。 上述方法亦可為治療性之方法，亦可為非治療性之方法。上述使用亦可為治療性之使用，亦可為非治療性之使用。 Cyclo(Phe-Phe)或其鹽能夠使用於抑制1種或2種以上之類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積。
一型態中，Cyclo(Phe-Phe)或其鹽藉由β-分泌酶抑制，能夠使用於抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積。一型態中，Cyclo(Phe-Phe)或其鹽藉由促進小神經膠細胞之吞噬作用，能夠使用於抑制類澱粉蛋白β之蓄積。
上述方法及使用中，1天1次以上，例如1天1次~數次(例如2~3次)來將Cyclo(Phe-Phe)或其鹽攝取或投予對象較佳。上述使用較佳為人類或非人類哺乳動物，再較佳為人類中來使用。一型態中，Cyclo(Phe-Phe)或其鹽藉由抑制β-分泌酶及/或促進小神經膠細胞之吞噬作用，能夠使用於預防或改善與類澱粉蛋白β之蓄積有關之狀態或疾病。投予Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之預防或改善與類澱粉蛋白β之蓄積有關之狀態或疾病之方法亦包含於本發明中。
上述方法及使用中，使用能夠得到抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積效果之量(亦稱作有效量)之Cyclo(Phe-Phe)或其鹽即可。上述有效量為能夠得到β-分泌酶抑制效果及/或小神經膠細胞之吞噬作用促進效果之量較佳。Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之較佳投予量、投予方法、投予對象等與上述本發明之組成物相同。Cyclo(Phe-Phe)或其鹽亦可直接攝取或投予，亦可作為包含此等之組成物來攝取或投予。例如亦可攝取或投予本發明之組成物。
Cyclo(Phe-Phe)或其鹽能夠用於製造用於抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積所使用之飲食品、醫藥品、醫藥部外品、飼料等。一型態中，本發明亦包含Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之使用，其係用於製造抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積用之組成物之製造。本發明亦包含Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之使用，其係用於製造β-分泌酶抑制用組成物或小神經膠細胞之吞噬作用促進用組成物。 Cyclo(Phe-Phe)或其鹽能夠使用於預防或改善與類澱粉蛋白β之蓄積有關之狀態或疾病用之組成物之製造。
本說明書中，下限值與上限值所表示之數值範圍，亦即「下限值~上限值」包含此等下限值及上限值。例如「1~2」所表示之範圍意指1種以上且2種以下，包含1及2。本說明書中上限及下限亦可為任意組合之範圍。 [實施例]
以下，將本發明以實施例來進行更詳細地說明，但不限定本發明之範圍。
＜實施例1~4及比較例1＞ (具有β-分泌酶抑制活性之化合物之篩選) 關於被驗化合物，調查β-分泌酶抑制活性。被驗化合物中，使用環狀二胜肽之環苯基丙胺醯基苯基丙胺酸(Cyclo(Phe-Phe))(實施例1~4)及環白胺醯基丙胺酸(Cyclo(Leu-Ala))(比較例1)(皆為Bachem公司)。 β-分泌酶抑制活性之評價使用市售之套組Beta Secretase (BACE1) Activity Assay Kit(abcam)。根據套組中記載之方法，評價β-分泌酶酵素活性之抑制效果。 在96孔盤(Corning)上將樣品液(被驗化合物溶液)與酵素液混合後，於37℃中預保溫10分鐘。之後，添加基質液，於37℃反應60分鐘。反應開始後，自0分鐘至60分鐘之間，每5分使用微盤分析儀 FlexStation 3(Molecular Devices)來測定反應液之螢光強度(RFU)(Ex/Em=335nm/ 495nm)。以n=2來進行反應。評價中各被驗化合物之濃度(最後濃度)以表1所示來實施。
酵素活性之評價中使用反應液之Δ螢光強度((反應結束時之螢光強度(60分鐘))-(反應開始前螢光強度(0分鐘)))。將被驗化合物非添加群作為控制組。且，陽性對照為使用套組所附之抑制劑。
圖1表示被驗化合物之β-分泌酶(BACE)抑制活性之圖表。結果以平均±標準偏差(n=2)所示。圖1所示之BACE活性係將控制組之BACE活性(控制組之反應液之Δ螢光強度)設為1時，被驗化合物之BACE活性(添加被驗化合物之反應液之Δ螢光強度)之相對值。 關於Cyclo(Phe-Phe)，確認β-分泌酶之酵素活性之降低。可明確得知環狀二胜肽之Cyclo(Phe-Phe)具有β-分泌酶抑制活性。
＜實施例5＞ (吞噬作用之測定) 目的 使用in vitro分析，調查腦小神經膠細胞之類澱粉蛋白β(Aβ) 1-42(單體及寡聚物)吞噬作用(胞噬作用)之增強中Cyclo(Phe-Phe)(CFF)之效果。
材料與方法 A.試藥 自ThermoFischer Scientific取得Gibco Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium:Nutrient Mixture F-12 Ham 1:1(DMEM/F12)、丙酮酸鈉、牛胎兒血清(FBS)、馬血清(HS)、青黴素/鏈黴素(P/S)、塗布聚-D-離胺酸(PDL)之24-孔盤、Hanks’ Balanced Salt Solution(HBSS)、Dulbecco’s phosphate-buffered saline(DPBS)、BlockAid TMBlocking Solution、IBA1多株抗體(IBA1)及Hoechst 33342,三氯化氫,三氫氧化物。 自Anaspec取得β-類澱粉蛋白(1-42)、HiLyte TMFluor 488(Aβ 1-42)及1% NH 4OH solution。自Sigma Aldrich取得Triton(註冊商標)X-100及三聚甲醛(PFA)。自Bachem公司取得環-苯基丙胺酸-苯基丙胺酸(Cyclo(Phe-Phe):CFF)。
B.Aβ 1-42之調製 根據製造商(Anaspec)之推薦，調製Aβ 1-42胜肽(Aβ 1-42單體)之可溶性種。將凍結乾燥之Aβ 1-42胜肽以2mg/mL之濃度溶解於1%NH 4OH溶液中。進而將胜肽溶液以DPBS稀釋，成為最後濃度1mg/mL之儲存溶液。將再構成之胜肽分裝於幾個冷凍玻璃瓶中，並以-20℃保存。 將羅丹明B標識合成Aβ 1-42胜肽(GL Biochem公司、上海、中國)以1mM之濃度溶解於冰的六氟異丙醇(HFIP)中。將溶液於室溫下培浴1小時，以termovap樣品濃縮器使其乾燥。將殘留物溶解於二甲基亞碸(DMSO)中並設為5mM之濃度，進而，最小必須培養皿(MEM)中稀釋成最後濃度200μM，作為儲存溶液。將稀釋之Aβ 1-42以4℃培浴24小時，得到寡聚物之Aβ 1-42(Aβ 1-42寡聚物)。
C.細胞培養及處理 將SIM-A9小鼠小神經膠細胞(ATCC CRL-3265)保持在添加10%FBS、5%HS及1%P/S之DMEM/F12中。吞噬作用分析中，將SIM-A9細胞自培養燒瓶取出，顆粒化後，再懸浮於無血清DMEM/F12中。將細胞以200000細胞/孔之密度種於PDL塗布24孔盤，於包含5%CO 2之加濕氣體腔室內，於37℃24小時，以Cyclo(Phe-Phe)進行前處理。Cyclo(Phe-Phe)之最後處理濃度為2.2μg/mL。
將BV-2小鼠小神經膠細胞保持在添加10%FBS、1%丙酮酸鈉及1%P/S之MEM中。在包含5%CO 2之加濕氣體腔室內，將細胞以11.05μg/mL之Cyclo(Phe-Phe)及2μM Aβ 1-42寡聚物，於37℃進行共處理16小時。Cyclo(Phe-Phe)溶解於鹽酸(HCl)，並添加於MEM。
D.吞噬作用分析 將接著性之SIM-A9小神經膠細胞以Cyclo(Phe-Phe) (2.2μg/mL)進行前處理24小時後，以無血清DMEM/F12洗淨1次，接著，於無血清DMEM/F12中以4.51μg/mL之濃度添加Aβ 1-42(單體)，以37℃培浴6小時。培浴期間結束後，去除含Aβ 1-42之培養皿，穩定地將細胞以HBSS洗淨3次，以DPBS洗淨2次，去除細胞外Aβ 1-42。接著，將細胞以4%PFA固定，以0.2%Triton(註冊商標) X-100進行透過處理，以BlockAid TMBlocking Solution於室溫下1時間進行停止。使用IBA1抗體，將細胞之形狀視覺化，使用Hoechst33342將核染色。為了分析，在每孔取得5組之圖像，將包含細胞內Aβ 1-42之細胞藉由Aβ 1-42/IBA1/核訊號之共區域化來判斷。包含細胞內Aβ 1-42之細胞之數係作為對不以載體組(Cyclo(Phe-Phe)處理之細胞、載體控制組)且經非正規化之吞噬細胞之平均數來表示。
將以Cyclo(Phe-Phe)與Aβ 1-42寡聚物進行共處理之BV-2細胞以4%PFA固定，拍攝顯微鏡照片。流氏細胞儀分析中，將細胞以2%FBS洗淨2次，以1000rpm進行5分鐘之離心，以Fc-Block(BD Bioscience)進行30分鐘之停止。使用FlowJo軟體(Tree Star，Ashland，OR)進行螢光數據之分析。
E.統計分析 統計分析係使用GraphPad Prism version 5.0(San Diego, California, USA)來進行。結果全部作為平均±標準偏差來表示。統計分析以Student’s t-test來實施。P值為p＜0.05時，將數據視為有意義。
(結果) 為了評價腦小神經膠細胞之類澱粉蛋白β 1-42(單體及寡聚物)吞噬作用之增強之Cyclo(Phe-Phe)之效果，比較不經Cyclo(Phe-Phe)處理之細胞(載體控制組)與處理Cyclo(Phe-Phe)之細胞。
A.類澱粉蛋白β 1-42單體吞噬作用之增加強之Cyclo(Phe-Phe)之效果 圖2表示以Cyclo(Phe-Phe)進行24小時之前處理之SIM-A9小神經膠細胞(CFF)及不以Cyclo(Phe-Phe)進行處理之SIM-A9小神經膠細胞(載體控制組(VC))之細胞內類澱粉蛋白β單體之量之圖表。*表示對載體控制組(VC)為有意義之差(p＜0.05)。小神經膠細胞內之類澱粉蛋白β量係以將載體控制組之類澱粉蛋白β量作為100之相對值(%VC)(平均±SD、n=3)。 如圖2所示，Cyclo(Phe-Phe)相較於未處理之細胞(載體控制組)，有意義地使類澱粉蛋白β 1-42單體吞噬作用增加。
B.類澱粉蛋白β 1-42寡聚物吞噬作用之增加強之Cyclo(Phe-Phe)之效果 將結果表示於圖3及圖4。 圖3為以Aβ 1-42寡聚物進行處理之BV-2小神經膠細胞(載體控制組(VC))以及以Cyclo(Phe-Phe)及Aβ 1-42寡聚物進行共處理之BV-2小神經膠細胞(CFF)之顯微鏡照片(圖3A、圖3B及圖3C:載體控制組(VC)、圖3D、圖3E及圖3F: Cyclo(Phe-Phe)處理)。Cyclo(Phe-Phe)處理群(CFF)中，將BV-2小神經膠細胞以CFF及Aβ 1-42寡聚物進行處理16小時。圖3A及圖3D表示以明視野顯微鏡觀察之細胞密度，圖3B及圖3E表示經羅丹明B染色之Aβ 1-42胜肽之存在，圖3C及圖3F為經滲入細胞之羅丹明B染色之Aβ 1-42胜肽與細胞之合併圖像(Merged)。
圖4為表示調查以Cyclo(Phe-Phe)進行處理之BV-2小神經膠細胞(CFF)與不以Cyclo(Phe-Phe)進行處理之BV-2小神經膠細胞(載體控制組(VC))之類澱粉蛋白β寡聚物吞噬作用之結果之圖表。縱軸表示每個小神經膠細胞中之類澱粉蛋白β 1-42密度(平均±SD、n=3)。*表示對載體控制組(VC)為有意義之差(p＜0.05)。
CFF投予能夠有意義地促進與Aβ 1-42胜肽寡聚物培浴之BV-2細胞之吞噬活性。這一點相較於未處理之控制組細胞(VC)，特徵為螢光細胞之頻度之增加與小神經膠細胞之平均螢光強度(MFI)程度之提升(圖3及圖4)。
如以上所示，Cyclo(Phe-Phe)能夠增強SIM-A9小神經膠細胞之類澱粉蛋白β 1-42單體之吞噬及BV-2小神經膠細胞之類澱粉蛋白β 1-42寡聚物之吞噬作用。
＜實施例6＞ 類澱粉蛋白前驅物蛋白質(APP)過度表現細胞分析 為了調查Cyclo(Phe-Phe)(CFF)之類澱粉蛋白β蓄積之抑制效果，實施in vitro分析。分析時，使用具有瑞典型雙重突變K595N/M596L且過度表現類澱粉蛋白前驅物蛋白質野生型之H4神經膠腫細胞(H4-hAPP細胞)。 為了對H4-hAPP細胞中類澱粉蛋白β之蓄積評價CFF之效果，比較不經CFF處理之細胞(載體控制組)與CFF處理之細胞。
材料及方法 A.試藥及細胞 試藥及細胞使用下述者。 Gibco Opti-MEM TMI Reduced Serum Medium (Opti-MEM)(細胞培養培養皿)、牛胎兒血清(FCS)、青黴素/鏈黴素(P/S)、勻黴素B及保米黴素S鹽酸鹽為使用ThermoFischer Scientific公司製。 MSD(註冊商標) 96-well MULTISPOT(註冊商標) 6E10 Abeta Triplex Assay kit(類澱粉蛋白β檢測套組)為使用Meso Scale Discovery公司製。 N-[N-(3,5-二氟苯乙醇-L-丙胺醯基)]-S-苯基甘胺酸t-丁基酯(DAPT、γ-分泌酶抑制劑)為使用Calbiochem公司製。Cyclo(Phe-Phe)(CFF)為使用Bachem公司製。 H4-hAPP細胞為對人類H4神經膠腫細胞株安定地導入(stable transfection)具有瑞典型雙重突變K595N/M596L且包含人類澱粉蛋白前驅物蛋白質695(APP695)之pAG3載體而得。pAG3載體為在經融合之CMV與雞β-肌動蛋白啟動子之控制下，具有導入基因且包含勻黴素B耐性盒之改變pcDNA3質體。
B.細胞培養及處理 H4-hAPP細胞維持在添加有10%FCS、1%P/S、200μg/mL之勻黴素B及2.5μg/mL之保米黴素S鹽酸鹽之Opti-MEM中。將細胞以25,000細胞/孔之密度種入96孔盤中，於包含5%CO 2之加濕氣體腔室內以37℃培浴一整晩。隔天，以22mg/mL之CFF處理H4-hAPP細胞。CFF處理中，於H4-hAPP細胞之培養皿添加CFF使其成為22μg/mL，培浴細胞。作為陽性對照，以400nM之DAPT取代CFF來處理H4-hAPP細胞。24小時處理後，為了類澱粉蛋白β(Aβ)分析收集細胞培養上清液。將不進行CFF處理及DAPT處理之H4-hAPP細胞作為載體控制組，收集細胞上清液。
C.類澱粉蛋白β ELISA分析 將收集之細胞培養上清稀釋成1:10，使用6E10 Abeta Triplex Assay kit，分析人類澱粉蛋白β 1-38(Aβ 1-38)、人類澱粉蛋白β 1-40(Aβ 1-40)及人類澱粉蛋白β 1-42(Aβ 1-42)。多重分析是根據製造商指示來實施，將孔盤以Sector Imager 2400(Meso Scale Discovery公司製)來讀取。類澱粉蛋白β之濃度為參照標準曲線來計算。多重套組之感度為＜5pg/mL。
D.統計分析 使用Prism版本5.0(GraphPad公司製)來實施統計分析。所有結果係作為平均±標準偏差來表示。統計分析藉由分散分析(ANOVA)與其接下來之事後Tukey之多重比較檢定來進行。p值為p＜0.05時，數據看成較有意義。
結果 圖5、圖6及圖7中表示結果。圖5為表示H4-hAPP細胞之培養上清液中之類澱粉蛋白β 1-38之濃度之圖表。圖6為表示H4-hAPP細胞之培養上清液中之類澱粉蛋白β 1-40之濃度之圖表。圖7為表示H4-hAPP細胞之培養上清液中之類澱粉蛋白β 1-42之濃度之圖表。 圖5、圖6及圖7中，CFF為CFF處理之細胞。控制組為載體控制組，DAPT為陽性對照。值為表示平均值±標準偏差(n=6)。***表示相對於載體控制組p＜0.001之有意義的差。
CFF抑制H4-hAPP細胞之類澱粉蛋白β 1-38、類澱粉蛋白β 1-40及類澱粉蛋白β 1-42之蓄積。CFF具有抑制H4-hAPP細胞之類澱粉蛋白β 1-38、類澱粉蛋白β 1-40及類澱粉蛋白β 1-42之蓄積之效果。
[圖1]圖1表示Cyclo(Phe-Phe)及Cyclo(Leu-Ala)之β-分泌酶(BACE)抑制活性之圖表。 [圖2]圖2表示以Cyclo(Phe-Phe)進行24小時之前處理之SIM-A9小神經膠細胞(CFF)及不以Cyclo(Phe-Phe)進行處理之SIM-A9小神經膠細胞(載體控制組(VC))之細胞內類澱粉蛋白β單體之量之圖表(*:p＜0.05，相對於載體控制組)。 [圖3]圖3表示以Aβ 1-42寡聚物進行處理之BV-2小神經膠細胞(載體控制組(VC))、以及以Cyclo(Phe-Phe)及Aβ 1-42寡聚物進行處理之BV-2小神經膠細胞(CFF)之顯微鏡照片之(圖3A、圖3B及圖3C:載體控制組、圖3D、圖3E及圖3F: Cyclo(Phe-Phe)處理)。 [圖4]圖4表示調查以Cyclo(Phe-Phe)進行處理之BV-2小神經膠細胞(CFF)及不以Cyclo(Phe-Phe)進行處理之BV-2小神經膠細胞(載體控制組(VC))之類澱粉蛋白β寡聚物吞噬作用之結果之圖表(*:p＜0.05，相對於載體控制組)。 [圖5]圖5表示過度表現具有瑞典型雙重突變K595N/ M596L之類澱粉蛋白前驅物蛋白質野生型之H4神經膠腫細胞(H4-hAPP細胞)之培養上清液中之類澱粉蛋白β 1-38之濃度之圖表(***:p＜0.001，相對於載體控制組)。 [圖6]圖6表示H4-hAPP細胞之培養上清液中之類澱粉蛋白β 1-40之濃度之圖表(***:p＜0.001，相對於載體控制組)。 [圖7]圖7表示H4-hAPP細胞之培養上清液中之類澱粉蛋白β 1-42之濃度之圖表(***:p＜0.001，相對於載體控制組)。

Claims (8)

  1. 一種抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積用之組成物，其係包含Cyclo(Phe-Phe)或其鹽作為有效成分。
  2. 如請求項1之組成物，其係藉由抑制β-分泌酶，抑制類澱粉蛋白β之產生及/或蓄積。
  3. 如請求項1或2之組成物，其係藉由促進小神經膠細胞之吞噬作用來抑制類澱粉蛋白β之蓄積。
  4. 如請求項1或2之組成物，其係前述組成物為經口用。
  5. 如請求項1或2之組成物，其中，前述組成物為飲食品或醫藥品。
  6. 如請求項1或2之組成物，其中，前述組成物係標示選自「提高認知機能」、「抑制認知機能之降低」、「良好地保持認知機能」、「提高記憶力」、「抑制記憶力之降低」、「良好地保持記憶力」、「提高記憶之精準度」、「預防記憶障礙」、「改善記憶障礙」、「維持認知機能之一部分的記憶力」、「適合在意記憶力之降低的對象之機能」、「使認知機能之一部分之記憶力之精準度或判斷之正確度提升」、「改善記憶之保持或統合」、「維持認知機能之強化」、「改善執行功能」、「促進注意力與集中力」、「改善學習能力」、「維持･改善定向性」、「延遲伴隨年齡之認知機能降低」、「強化短期及長期記憶」、「促進言語及視覺空間記憶」及「維持･改善論理性思考力」所成群中1種或2種以上之機能之表示。
  7. 一種Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之使用，其係製造抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積用之組成物。
  8. 一種Cyclo(Phe-Phe)或其鹽之使用，其係用於抑制類澱粉蛋白β之產生及/或抑制其蓄積。
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