TW202334113A - 抗病毒化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供：具有通式 (I) 之病毒蛋白酶抑制劑，
Description
本發明涉及用以治療病毒感染的擬肽物 (或類肽) 化合物，具體而言，涉及病毒蛋白酶抑制劑，及製備和使用該等化合物的方法。
2019 年 12 月，一種名為嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 的新型冠狀病毒造成新型冠狀病毒病 COVID-19 爆發，截至 2020 年 6 月 26 日，已蔓延至 200 多個國家/地區，確診病例超過 900 萬例，且確認死亡病例達到 479,133 例 (WHO COVID-19 情況報告 157)。WHO 宣佈冠狀病毒爆發為國際關注的突發公共衛生事件。目前，尚無臨床有效的疫苗或特異性抗病毒藥物可用於預防和治療 SARS-CoV-2 感染。
冠狀病毒 (CoV) 是帶外膜的正義、單股 RNA 病毒。目前已鑑定出七種人類冠狀病毒 (HCoV)，即 HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS 冠狀病毒 (SARS-CoV)、中東呼吸症候群冠狀病毒 (MERS-CoV) 及新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2)。雖然 SARS-CoV、MERS-CoV 及 SARS-CoV-2 具有高致病性，但其他病毒一般引起輕度至中度上呼吸道疾病，並導致 15% 至 30% 的成人患者罹患普通感冒。
SARS-CoV-2 之 RNA 基因組長約 3 萬個鹼基，與 SARS-CoV 具有約 80% 的序列同一性 (Zhou P. 等人，A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin，Nature 579(7798): 270-273，2020)。它由六個主要的開讀框 (ORF) 組成。ORF 1a/b 約為整個基因體長度的三分之二，直接轉譯兩種多蛋白 pp1a 及 pp1ab，其編碼 16 種非結構化蛋白質 (nsp)，形成複製轉錄複合體。編碼木瓜酶樣蛋白酶 (PL
pro) 的 Nsp3 及編碼 3-胰凝乳蛋白酶樣半胱胺酸蛋白酶 (3CL
pro，亦稱為主蛋白酶，M
pro) 的 nsp5 對於加工這些多蛋白至關重要。3CL
pro在 11 個不同的位點切割多蛋白，產生對病毒複製很重要的各種 nsp。因此，阻斷 3CL
pro切割功能的抑制劑可抑制病毒複製。此外，3CL
pro在 SARS-CoV 與 SARS-CoV-2 (序列同一性達 96%) 以及其他人類冠狀病毒之間高度保守。此外，無已知具有類似切割特異性的人類蛋白酶。這些所需之特性使 3CL
pro成為對抗冠狀病毒感染的最有吸引力的標靶之一。
在第一方面中，本發明提供式 (I) 化合物
(I)
其中變項如本文所定義。
在一個態樣中，本發明提供一種製造如本文中所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，其中該方法如以下方案 1 至 3 所述。
在進一步態樣中，本發明提供當根據本文所述之方法製造時的如本文中所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在進一步態樣中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用為治療活性物質。
在進一步態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含如本文中所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及治療惰性載劑。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防冠狀病毒感染。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於抑制 3C 樣蛋白酶之酵素活性。
定義
結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與之不相容。本說明書中所揭示之所有特徵（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）及/或如此揭示之任何方法或程序之所有步驟可以任何組合形式組合，惟此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或擴展至如此揭示之任何方法或程序之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
術語「烷基」係指具有 1 至 6 個碳原子之單價或多價，例如單價或雙價直鏈或支鏈飽和烴基 (「C
1-6-烷基」)，例如 1、2、3、4、5、或 6 個碳原子。在其他實施例中，烷基含有 1 至 3 個碳原子，例如 1、2 或 3 個碳原子。烷基的一些非限制實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基（異丙基）、正丁基、異丁基、二級-丁基、三級-丁基、及 2,2-二甲基丙基。烷基之特佳但非限制性實例係甲基、三級-丁基及 2,2-二甲基丙基。
術語「鹵素」或「鹵代」是指氟 (F)、氯 (Cl)、溴 (Br)、或碘 (I)。較佳的是，術語「鹵素」或「鹵代」是指氟 (F)、氯 (Cl) 或溴 (Br)。「鹵素」或「鹵代」之特別優選但非限制性的實例是氟 (F) 和氯 (Cl)。
如本文中所用，術語「環烷基」係指代具有 3 至 10 個環碳原子之飽和或部分不飽和單環或雙環烴基（「C
3-10-環烷基」）。在一些較佳實施例中，環烷基為具有 3 至 8 個環碳原子之飽和單環烴基。「雙環環烷基」是指由兩個具有兩個共同碳原子的飽和碳環組成的環烷基部分，即，分隔兩個環的橋為單鍵或一個或兩個環原子的鏈，並且是螺環部分，即，兩個環經由一個共同的環原子連接。較佳的是，環烷基為具有 3 至 6 個環碳原子，例如具有 3、4、5 或 6 個碳原子之飽和單環烴基。環烷基的一些非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、1-雙環[1.1.1]戊烷基、降莰烷基及 1-雙環[2.2.2]辛基。環烷基的特別優選但非限制性的實例是環丙基。
術語「環烷基烷基」係指經由亞烷基基團與母體分子結合之環烷基基團。環烷基烷基的一個特佳、但非限制性的實例為 1-雙環[1.1.1]戊烷基甲基。
術語「烷基環烷基」係指環烷基基團，其中該環烷基基團之氫原子中之至少一者業經烷基基團取代。較佳地，「烷基環烷基」係指環烷基基團，其中該環烷基基團之 1、2 或 3 個氫原子業經烷基基團取代。烷基環烷基的一個特佳、但非限制性的實例為其中環烷基基團之氫原子中之一者業經烷基基團取代的環烷基基團，諸如 1-甲基環丙基。
術語「芳基」是指具有總共 6 至 14 個環成員（「C
6-C
14-芳基」）、較佳 6 至 12 個環成員、且更佳 6 至 10 個環成員之單環、雙環、或三環碳環系統，且其中該系統中之至少一個環是芳族的。芳基之一些非限性實例包括苯基及 9H-茀基（例如 9H-茀-9-基）。芳基的特別優選但非限制性的實例是苯基。
術語「芳基烷基」係指經由亞烷基基團與母體分子結合之芳基基團。芳基烷基的一個特佳、但非限制性的實例為苄基。
術語「芳氧基」係指經由氧原子與母體分子結合之芳基基團。芳氧基的一個非限制性實例為苯氧基。
術語「雜芳基」是指具有總共 5 至 14 個環成員、較佳 5 至 12 個環成員、且更佳 5 至 10 個環成員之單價或多價、單環、雙環或三環、較佳的是雙環環系統，其中該系統中之至少一個環是芳族的，且該系統中之至少一個環含有一或多個雜原子。較佳地，「雜芳基」指代包含 1、2、3 或 4 個獨立地選自 O、S 及 N 之雜原子的 5 員至 10 員雜芳基。最佳地，「雜芳基」指代包含 1 個至 2 個獨立地選自 O、S 及 N 之雜原子的 5 員至 10 員雜芳基。雜芳基之一些非限制性實例包括螺[環丙烷-1,3’-吲哚啉] (例如，螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡𠯤-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1,2-苯并㗁唑-3-基、1,2-苯并㗁唑-4-基、1,2-苯并㗁唑-5-基、1,2-苯并㗁唑-6-基、1,2-苯并㗁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、㗁唑-2-基、㗁唑-4-基、㗁唑-5-基、1,2,4-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、嗒𠯤-3-基、嗒𠯤-4-基、1,2,4-三唑-4-基、1,2,4-三唑-1-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、4,5,6,7-四氫吲唑-2-基、6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-c]吡唑-2-基、噻唑基、苯并呋咱-4-基、四唑基、異㗁唑基及𠰌啉基。雜芳基的特佳但非限制性實例為吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基及三唑基。
術語「雜芳基烷基」係指經由亞烷基基團與母體分子結合之雜芳基基團。雜芳基烷基的一個特佳、但非限制性的實例為吡啶基甲基。
術語「雜環基」或「雜環烷基」指代具有 3 至 14 個環原子，較佳 3 至 10 個環原子、更佳 3 至 8 個環原子之飽和或部分不飽和單環或雙環，較佳單環之環系統，其中該等環原子中之 1、2、或 3 個係選自 N、O 及 S 的雜原子，其餘環原子為碳。較佳的是，該等環原子中之 1 個至 2 個是選自 N 及 O，其餘環原子為碳。「雙環雜環基」是指由兩個具有兩個共同環原子的環組成的雜環基部分，即，分隔兩個環的橋為單鍵或一個或兩個環原子的鏈，並且是螺環部分，即，兩個環經由一個共同的環原子連接。雜環基基團的一些非限制性實例包括四氫吖唉基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、5-氮雜螺[2.5]辛-5-基、哌啶基、3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、1,2-二氫吡啶基、哌啶基、吡咯啶基及硫雜環丁烷基。
術語「鹵烷基」所指的烷基，是其中烷基的至少一個氫原子已被鹵素原子、較佳的是被氟替代。較佳的是，「鹵烷基」所指的烷基，是其中烷基的 1、2 或 3 個氫原子已被鹵素原子替代、最佳的是被氟替代。鹵烷基之特佳但非限制性實例為三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟甲基、2,2-二氟甲基及 2,2,2-三氟乙基。
術語「側氧基」指代雙鍵鍵合之氧 (=O)。
術語「烷基甲醯基」係指代基團 H
2N-C(O)–。
術語「醯基」係指基團 CH
3-C(O)–。
術語「醫藥上可接受之鹽」意指保有自由鹼或自由酸的生物有效性及特性，且並非在生物上或在其他方面有不利之處的鹽。該鹽是與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者、特別是鹽酸的無機酸形成，和諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苄酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸及類似者之有機酸形成。另外，這些鹽可藉由將無機鹼或有機鹼加到游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽類包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及類似者。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似者。
本文所述的式 (I) 化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物、例如像是外消旋物、光學純非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。
依據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。
如本文中所使用的術語「治療」包括：(1) 抑制病狀、病症或病況（例如在維持治療之情況下，遏制、減少或延緩疾病的至少一個臨床或亞臨床症狀之發展或其復發）；及/或 (2) 緩解病況（亦即使病狀、病症或病況或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退）。對待治療的患者的益處在統計學上是顯著的，或者至少對於患者或醫師是可察覺的。然而，應瞭解的是，當將藥物投予於患者以治療疾病時，結果可能未必總是有效的治療方法。
如本文中所使用，術語「預防（法）(prophylaxis)」包括：預防或延緩哺乳動物（尤其是人）發展之病狀、病症或病況的臨床症狀之出現，該哺乳動物（尤其是人）可能罹患或易患病狀、病症或病況但又尚未經歷或呈現病狀、病症或病況之臨床或亞臨床症狀。
本發明之化合物
在第一方面，本發明提供式 (I) 化合物
(I)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
L 為 C
1-C
6-烷基；
L
1係選自共價鍵、O、NH 及
；
A 係選自 C
6-C
14-芳基和 3 員至 14 員雜芳基；
R
1係選自基團
及基團
；且
R
2係選自氫、C
3-C
10-環烷基、C
3-C
10-環烷基-C
1-C
6-烷基、C
1-C
6-烷基-C
3-C
10-環烷基、C
1-C
6-烷基、C
1-C
6-烷基-S-C
1-C
6-烷基、3 員至 14 員雜芳基、(3 員至 14 員雜芳基)-C
1-C
6-烷基、C
6-C
14-芳基及 C
6-C
14-芳基-C
1-C
6-烷基，其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 1 個 C
1-C
6-烷基取代基取代；或
R
1及 R
2與其所接附的碳原子一起形成 3 員至 14 員雜芳基或 C
6-C
14-芳基，其中該 3 員至 14 員雜芳基或 C
6-C
14-芳基視情況經 1 個至 2 個選自鹵素及鹵基-C
1-C
6-烷基之取代基取代；
R
1a係選自 C
3-C
10-環烷基、C
6-C
14-芳基、3 員至 14 員雜芳基、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基，其中該 C
3-C
10-環烷基及 3 員至 14 員雜芳基視情況經 1 個至 2 個選自鹵素、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基之取代基取代；
R
3a、R
3b、R
4a及 R
4b各自獨立地選自氫、鹵素、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基；或
R
3a及 R
3b與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
4a及 R
4b各自獨立地選自氫及 C
1-C
6-烷基；其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 1 個至 2 個 C
1-C
6-烷基取代基取代；或
R
4a及 R
4b與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
3a及 R
3b各自獨立地選自氫及 C
1-C
6-烷基；其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 1 個至 2 個 C
1-C
6-烷基取代基取代；或
R
3a及 R
4a與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
3b及 R
4b各自獨立地選自氫及 C
1-C
6-烷基；其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 1 個至 2 個 C
1-C
6-烷基取代基取代；
R
5係選自 3 員至 14 員雜環烷基、3 員至 14 員雜芳基、胺甲醯基及 C
1-C
6-烷基-NH-C(O)-；其中該 3 員至 14 員雜環烷基視情況經 1 個側氧基取代基取代；
R
6係選自氟及氯；
R
7係選自氫、氯及醯基；且
R
8及 R
9各自獨立地選自氫、鹵素及鹵基-C
1-C
6-烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
L 為 C
1-C
6-烷基；
R
1係選自基團
、C
6-C
14-芳氧基及 3 員至 14 員雜芳基；其中該 C
6-C
14-芳氧基及該 3 員至 14 員雜芳基視情況經 1 個至 2 個選自鹵素及鹵基-C
1-C
6-烷基的取代基取代；並且
R
2係選自氫、C
3-C
10-環烷基、C
3-C
10-環烷基-C
1-C
6-烷基、C
1-C
6-烷基-C
3-C
10-環烷基、C
1-C
6-烷基、C
1-C
6-烷基-S-C
1-C
6-烷基、3 員至 14 員雜芳基、(3 員至 14 員雜芳基)-C
1-C
6-烷基、C
6-C
14-芳基及 C
6-C
14-芳基-C
1-C
6-烷基，其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 1 個 C
1-C
6-烷基取代基取代；或
R
1及 R
2與其所接附的碳原子一起形成 3 員至 14 員雜芳基，其中該 3 員至 14 員雜芳基視情況經 1 個鹵基-C
1-C
6-烷基取代基取代；
R
1a係選自 C
3-C
10-環烷基、C
6-C
14-芳基、3 員至 14 員雜芳基、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基，其中該 C
3-C
10-環烷基及 3 員至 14 員雜芳基視情況經 1 個至 2 個選自鹵素、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基之取代基取代；
R
3a、R
3b、R
4a及 R
4b各自獨立地選自氫、鹵素、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基；或
R
3a及 R
3b與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
4a及 R
4b各自獨立地選自氫及 C
1-C
6-烷基；其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 1 個至 2 個 C
1-C
6-烷基取代基取代；或
R
4a及 R
4b與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
3a及 R
3b各自獨立地選自氫及 C
1-C
6-烷基；其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 1 個至 2 個 C
1-C
6-烷基取代基取代；或
R
3a及 R
4a與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
3b及 R
4b各自獨立地選自氫及 C
1-C
6-烷基；其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 1 個至 2 個 C
1-C
6-烷基取代基取代；
R
5係選自 3 員至 14 員雜環烷基、3 員至 14 員雜芳基、胺甲醯基及 C
1-C
6-烷基-NH-C(O)-；其中該 3 員至 14 員雜環烷基視情況經 1 個側氧基取代基取代；
R
6係選自氟及氯；且
R
7係選自氫、氯及醯基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
L 為 C
1-C
6-烷基；
R
1係選自基團
、C
6-C
14-芳氧基及 3 員至 14 員雜芳基；其中該 C
6-C
14-芳氧基及該 3 員至 14 員雜芳基視情況經 1 個至 2 個選自鹵素及鹵基-C
1-C
6-烷基的取代基取代；並且
R
2係選自氫、C
3-C
10-環烷基、C
3-C
10-環烷基-C
1-C
6-烷基、C
1-C
6-烷基-C
3-C
10-環烷基、C
1-C
6-烷基、C
1-C
6-烷基-S-C
1-C
6-烷基、3 員至 14 員雜芳基、(3 員至 14 員雜芳基)-C
1-C
6-烷基、C
6-C
14-芳基及 C
6-C
14-芳基-C
1-C
6-烷基；或
R
1及 R
2與其所接附的碳原子一起形成 3 員至 14 員雜芳基，其中該 3 員至 14 員雜芳基視情況經 1 個鹵基-C
1-C
6-烷基取代基取代；
R
1a係選自 C
3-C
10-環烷基、3 員至 14 員雜芳基、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基，其中該 C
3-C
10-環烷基及 3 員至 14 員雜芳基視情況經 1 個鹵基-C
1-C
6-烷基取代基取代；
R
3a、R
3b、R
4a及 R
4b各自獨立地選自氫、鹵素、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基；或
R
3a及 R
3b與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
4a及 R
4b各自獨立地選自氫及 C
1-C
6-烷基；其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 1 個至 2 個 C
1-C
6-烷基取代基取代；或
R
4a及 R
4b與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
3a及 R
3b各自獨立地選自氫及 C
1-C
6-烷基；其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 1 個至 2 個 C
1-C
6-烷基取代基取代；或
R
3a及 R
4a與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
3b及 R
4b各自獨立地選自氫及 C
1-C
6-烷基；其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 1 個至 2 個 C
1-C
6-烷基取代基取代；
R
5係選自 3 員至 14 員雜環烷基、3 員至 14 員雜芳基、胺甲醯基及 C
1-C
6-烷基-NH-C(O)-；其中該 3 員至 14 員雜環烷基視情況經 1 個側氧基取代基取代；
R
6係選自氟及氯；且
R
7係選自氫、氯及醯基。
在一個實施例中，本發明之式 (I) 化合物為式 (II) 化合物
(II)
或其醫藥上可接受之鹽，其中所有變項係如本文所定義。
在一個實施例中，本發明之式 (I) 化合物為式 (III) 化合物
(III)
或其醫藥上可接受之鹽，其中所有變項係如本文所定義。
在一個實施例中，本發明之式 (I) 化合物為式 (IV) 化合物
(IV)
或其醫藥上可接受之鹽，其中所有變項係如本文所定義。
在一個實施例中，本發明之式 (I) 化合物為式 (V) 化合物
(V)
或其醫藥上可接受之鹽，其中所有變項係如本文所定義。
在一個實施例中，本發明之式 (I) 化合物為式 (VI) 化合物
(VI)
或其醫藥上可接受之鹽，其中所有變項係如本文所定義。
在一個實施例中，本發明之式 (I) 化合物為式 (VII) 化合物
(VII)
或其醫藥上可接受之鹽，其中所有變項係如本文所定義。
在一個實施例中，本發明之式 (I) 化合物為式 (VIII) 化合物
(VIII)
或其醫藥上可接受之鹽，其中所有變項係如本文所定義。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
L
1係選自共價鍵、O、NH 及
；
A 係選自 C
6-C
14-芳基和 3 員至 14 員雜芳基；
R
1係選自基團
及基團
；且
R
2係選自氫、C
3-C
10-環烷基、C
3-C
10-環烷基-C
1-C
6-烷基、(3 員至 14 員雜芳基)-C
1-C
6-烷基、C
1-C
6-烷基、C
6-C
14-芳基、C
6-C
14-芳基-C
1-C
6-烷基及 C
1-C
6-烷基-S-C
1-C
6-烷基，其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 1 個 C
1-C
6-烷基取代基取代；或
R
1及 R
2與其所接附的碳原子一起形成經 2 個選自鹵素及鹵基-C
1-C
6-烷基之取代基取代的 C
6-C
14-芳基；
R
1a係選自 C
3-C
10-環烷基、C
6-C
14-芳基、3 員至 14 員雜芳基、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基，其中該 C
3-C
10-環烷基及 3 員至 14 員雜芳基視情況經 1 個至 2 個選自鹵素、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基之取代基取代；且
R
8及 R
9各自獨立地選自氫、鹵素及鹵基-C
1-C
6-烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
L
1係選自共價鍵、O、NH 及
；
A 係選自苯基、吡啶基、嘧啶基；
R
1係選自基團
及基團
；且
R
2係選自氫、環丙基、1-甲基環丙基、環丁基、1-雙環[1.1.1]戊烷基甲基、甲基、乙基、丙基、二級-丁基、三級-丁基、異丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、2-甲基氫硫基乙基、苯基、苄基及吡啶基甲基；或
R
1及 R
2與其所接附的碳原子一起形成經 2 個選自氟及 CF
3之取代基取代的苯基；
R
1a係選自雙環[1.1.1]戊烷基、環丙基、1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、1-甲基環丙基、1-氟環丁基、3,3-二氟環丁基、環丁基、苯基、異㗁唑基、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、二級-丁基、三級-丁基、CHFCl、CHCl
2、CHF
2、CF
3、1-氟-1-甲基-乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1-氟乙基及 1,1,2,2,2-五氯乙基；且
R
8及 R
9各自獨立地選自氫、氟及 CF
3。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
L
1係選自共價鍵、O、NH 及
；
A 係選自苯基、吡啶基、嘧啶基；
R
1係選自基團
及基團
；且
R
2係選自氫、環丙基、1-甲基環丙基、環丁基、1-雙環[1.1.1]戊烷基甲基、甲基、乙基、丙基、二級-丁基、三級-丁基、異丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、2-甲基氫硫基乙基、苯基、苄基及吡啶基甲基；或
R
1及 R
2與其所接附的碳原子一起形成經 2 個選自氟及 CF
3之取代基取代的苯基；
R
1a係選自雙環[1.1.1]戊烷基、環丙基、1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、1-甲基環丙基、1-氟環丁基、3,3-二氟環丁基、苯基、異㗁唑基、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、三級-丁基、CHFCl、CHCl
2、CHF
2、CF
3、1-氟-1-甲基-乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1-氟乙基及 1,1,2,2,2-五氯乙基；且
R
8及 R
9各自獨立地選自氫、氟及 CF
3。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
1為基團
；
R
2係選自 C
3-C
10-環烷基及 C
1-C
6-烷基；且
R
1a係選自 C
3-C
10-環烷基、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基，其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 1 個至 2 個鹵素取代基取代。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
1為基團
；
R
2係選自環丙基、1,1-二甲基丙基、1-乙基丙基、二級-丁基及三級-丁基；且
R
1a係選自環丙基、1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、異丙基、三級-丁基、1-氟乙基、CHFCl、CF
3及 CHF
2。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
1為基團
。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
1係選自基團
及經 1 個至 2 個鹵素取代基取代之 C
6-C
14-芳氧基；且
R
1a係選自 C
3-C
10-環烷基、C
6-C
14-芳基、3 員至 14 員雜芳基、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基，其中該 C
3-C
10-環烷基及 3 員至 14 員雜芳基視情況經 1 個至 2 個選自鹵素、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基之取代基取代。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
1為基團
；且
R
1a係選自 C
3-C
10-環烷基、3 員至 14 員雜芳基、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基，其中該 3 員至 14 員雜芳基係經 1 個鹵基-C
1-C
6-烷基取代基取代。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
1為基團
；且
R
1a係選自 C
3-C
10-環烷基、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基，其中該 C
3-C
10-環烷基係經 1 個至 2 個鹵素取代基取代。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
1為基團
；且
R
1a係選自 C
3-C
10-環烷基、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基，其中該 C
3-C
10-環烷基係經 1 個鹵素取代基取代。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
1為基團
；且
R
1a選自 C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
1為基團
；且
R
1a係選自 2,2-二氟環丙基、1-氟環丙基、異丙基、三級-丁基、CF
3及 CHF
2。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
1為基團
；且
R
1a係選自 1-氟環丙基、異丙基、三級-丁基、CF
3及 CHF
2。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
1為基團
；且
R
1a係選自異丙基、三級-丁基、CF
3及 CHF
2。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中
R
1為基團
；且
R
1a為鹵基-C
1-C
6-烷基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中
R
1為基團
；且
R
1a係選自 CHF
2及 CF
3。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中
R
1為基團
；且
R
1a為 CF
3。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中
R
1為基團
；且
R
1a為 CHF
2。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
1為基團
；且
R
1a為 C
3-C
10-環烷基，其中該 C
3-C
10-環烷基係經 1 個至 2 個鹵素取代基取代。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
1為基團
；且
R
1a係選自 2,2-二氟環丙基及 1-氟環丙基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
1為基團
；且
R
1a為 2,2-二氟環丙基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
1為基團
；且
R
1a為 1-氟環丙基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
2係選自氫、C
3-C
10-環烷基及 C
1-C
6-烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
2係選自氫、C
3-C
10-環烷基、C
3-C
10-環烷基-C
1-C
6-烷基、(3 員至 14 員雜芳基)-C
1-C
6-烷基及 C
1-C
6-烷基，其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 1 個 C
1-C
6-烷基取代基取代。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
2係選自 C
3-C
10-環烷基及 C
1-C
6-烷基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
2係選自環丙基及三級-丁基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
2係選自環丙基、二級-丁基及三級-丁基。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
2為 C
1-C
6-烷基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
2為三級-丁基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中
R
3a為 C
1-C
6-烷基；R
3b為氫或 C
1-C
6-烷基；且 R
4a及 R
4b兩者均為氫；或
R
3a及 R
3b與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
4a及 R
4b兩者均為氫；或
R
3a及 R
4a與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
3b及 R
4b兩者均為氫；其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 1 個至 2 個 C
1-C
6-烷基取代基取代。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中
R
3a及 R
3b兩者均為 C
1-C
6-烷基；且 R
4a及 R
4b兩者均為氫；或
R
3a及 R
3b與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
4a及 R
4b兩者均為氫；或
R
3a及 R
4a與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
3b及 R
4b兩者均為氫；其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 2 個 C
1-C
6-烷基取代基取代。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
3a及 R
4a與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
3b及 R
4b兩者均為氫；其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 2 個 C
1-C
6-烷基取代基取代。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中
R
3a及 R
3b兩者均為甲基；且 R
4a及 R
4b兩者均為氫；或
R
3a及 R
3b與其所接附的碳原子一起形成環丙基；且 R
4a及 R
4b兩者均為氫；或
R
3a及 R
4a與其所接附的碳原子一起形成環丙基或環戊基；且 R
3b及 R
4b兩者均為氫；其中該環丙基係經 2 個甲基取代基取代。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中
R
3a及 R
4a與其所接附的碳原子一起形成環丙基或環戊基；且 R
3b及 R
4b兩者均為氫；其中該環丙基係經 2 個甲基取代基取代。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中基團
係選自
及
。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中基團
為
。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中基團
為
。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中基團
為
。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中基團
為
。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L 為 C
1-C
3-烷基。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L 為 CH
2或 CH
2CH
2。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L 為 CH
2。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
L 為 C
1-C
6-烷基；且
R
5係選自 3 員至 14 員雜環烷基及 3 員至 14 員雜芳基；其中該 3 員至 14 員雜環烷基係經 1 個側氧基取代基取代。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
L 為 C
1-C
6-烷基；且
R
5為經 1 個側氧基取代基取代的 3 員至 14 員雜環烷基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
L 為 CH
2；且
R
5為經 1 個側氧基取代基取代之吡咯啶基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
5經 1 個側氧基取代基取代之 3 員至 9 員雜環烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
5經 1 個側氧基取代基取代之 3 員至 8 員雜環烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
5為經 1 個側氧基取代基取代之 3 員至 7 員雜環烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
5為經 1 個側氧基取代基取代之 3 員至 6 員雜環烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
5為經 1 個側氧基取代基取代之 4 員至 6 員雜環烷基。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
5經 1 個側氧基取代基取代之 5 員至 6 員雜環烷基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
5係選自吡咯啶基及哌啶基，其各自經 1 個側氧基取代基取代。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
5為經 1 個側氧基取代基取代之吡咯啶基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
5為經 1 個側氧基取代基取代之哌啶基。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
5為
。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
5為
。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
5為
。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
5為
。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
6係選自氟及氯；且
R
7係選自氫及氯。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
6為氟；且
R
7為氯。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
L 為 C
1-C
6-烷基；
R
1係選自基團
及經 1 個至 2 個鹵素取代基取代之 C
6-C
14-芳氧基；
R
1a係選自 C
3-C
10-環烷基、C
6-C
14-芳基、3 員至 14 員雜芳基、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基，其中該 C
3-C
10-環烷基及 3 員至 14 員雜芳基視情況經 1 個至 2 個選自鹵素、C
1-C
6-烷基鹵基-C
1-C
6-烷基之取代基取代；
R
2係選自氫、C
3-C
10-環烷基、C
3-C
10-環烷基-C
1-C
6-烷基、(3 員至 14 員雜芳基)-C
1-C
6-烷基及 C
1-C
6-烷基，其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 1 個 C
1-C
6-烷基取代基取代；
R
3a為 C
1-C
6-烷基；R
3b為氫或 C
1-C
6-烷基；且 R
4a及 R
4b兩者均為氫；或
R
3a及 R
3b與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
4a及 R
4b兩者均為氫；或
R
3a及 R
4a與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
3b及 R
4b兩者均為氫；其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 1 個至 2 個 C
1-C
6-烷基取代基取代；
R
5係選自 3 員至 14 員雜環烷基及 3 員至 14 員雜芳基；其中該 3 員至 14 員雜環烷基係經 1 個側氧基取代基取代；
R
6係選自氟及氯；且
R
7係選自氫及氯。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
L 為 C
1-C
6-烷基；
R
1為基團
；
R
1a係選自 C
3-C
10-環烷基、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基，其中該 C
3-C
10-環烷基係經 1 個鹵素取代基取代；
R
2係選自 C
3-C
10-環烷基及 C
1-C
6-烷基；
R
3a及 R
3b兩者均為 C
1-C
6-烷基；且 R
4a及 R
4b兩者均為氫；或
R
3a及 R
3b與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
4a及 R
4b兩者均為氫；或
R
3a及 R
4a與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
3b及 R
4b兩者均為氫；其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 2 個 C
1-C
6-烷基取代基取代；
R
5為經 1 個側氧基取代基取代的 3 員至 14 員雜環烷基；
R
6為氟；且
R
7為氯。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
L 為 CH
2；
R
1為基團
；
R
1a係選自 1-氟環丙基、異丙基、三級-丁基、CF
3及 CHF
2；
R
2係選自環丙基、二級-丁基及三級-丁基；
R
3a及 R
3b兩者均為甲基；且 R
4a及 R
4b兩者均為氫；或
R
3a及 R
3b與其所接附的碳原子一起形成環丙基；且 R
4a及 R
4b兩者均為氫；或
R
3a及 R
4a與其所接附的碳原子一起形成環丙基或環戊基；且 R
3b及 R
4b兩者均為氫；其中該環丙基係經 2 個甲基取代基取代；
R
5為經 1 個側氧基取代基取代之吡咯啶基；
R
6為氟；且
R
7為氯。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
L 為 C
1-C
6-烷基；
R
1為基團
；
R
1a係選自 C
3-C
10-環烷基、3 員至 14 員雜芳基、C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基，其中該 3 員至 14 員雜芳基係經 1 個鹵基-C
1-C
6-烷基取代基取代；
R
2係選自氫、C
3-C
10-環烷基及 C
1-C
6-烷基；
R
3a為 C
1-C
6-烷基；R
3b為氫或 C
1-C
6-烷基；且 R
4a及 R
4b兩者均為氫；或
R
3a及 R
3b與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
4a及 R
4b兩者均為氫；或
R
3a及 R
4a與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
3b及 R
4b兩者均為氫；其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 1 個至 2 個 C
1-C
6-烷基取代基取代；
R
5係選自 3 員至 14 員雜環烷基及 3 員至 14 員雜芳基；其中該 3 員至 14 員雜環烷基係經 1 個側氧基取代基取代；
R
6係選自氟及氯；且
R
7係選自氫及氯。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
L 為 C
1-C
6-烷基；
R
1為基團
；
R
1a係選自 C
1-C
6-烷基及鹵基-C
1-C
6-烷基；
R
2係選自 C
3-C
10-環烷基及 C
1-C
6-烷基；
R
3a及 R
3b兩者均為 C
1-C
6-烷基；且 R
4a及 R
4b兩者均為氫；或
R
3a及 R
3b與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
4a及 R
4b兩者均為氫；或
R
3a及 R
4a與其所接附的碳原子一起形成 C
3-C
10-環烷基；且 R
3b及 R
4b兩者均為氫；其中該 C
3-C
10-環烷基視情況經 2 個 C
1-C
6-烷基取代基取代；
R
5為經 1 個側氧基取代基取代的 3 員至 14 員雜環烷基；
R
6為氟；且
R
7為氯。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
L 為 CH
2；
R
1為基團
；
R
1a係選自異丙基、三級-丁基、CF
3及 CHF
2；
R
2係選自環丙基及三級-丁基；
R
3a及 R
3b兩者均為甲基；且 R
4a及 R
4b兩者均為氫；或
R
3a及 R
3b與其所接附的碳原子一起形成環丙基；且 R
4a及 R
4b兩者均為氫；或
R
3a及 R
4a與其所接附的碳原子一起形成環丙基或環戊基；且 R
3b及 R
4b兩者均為氫；其中該環丙基係經 2 個甲基取代基取代；
R
5為經 1 個側氧基取代基取代之吡咯啶基；
R
6為氟；且
R
7為氯。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自：
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-3-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1S,2S,5R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二甲基-丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2-甲基-丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[丁-2-炔醯基-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-乙醯胺；
(1R,2S,5S)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-3-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-6,6-二甲基-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼；
N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-1-環丙基-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S,4R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4-甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1S,2S,5R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(6S)-6-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-(1H-吡唑-3-基甲基)胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-5-(三氟甲基)異㗁唑-3-甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[(2-氯乙醯基)-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-2-側氧-1-苯基-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-苄基-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
3-[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(1R,2S,5S)-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]胺基]丙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-3,3-二甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-3-甲基氫硫基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(6S)-6-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2-甲基-丙醯胺；
N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-1-(1-甲基環丙基)-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-2-[(6S)-6-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-(1-甲基環丙基)-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-2-側氧-1-(4-吡啶基甲基)乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-(1-雙環[1.1.1]戊烷基甲基)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-乙醯胺；
(3S,3aS,6aR)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-2-[2-(3-氟苯氧基)乙醯基]-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-3-卡肼；
(3R,3aR,6aS)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-2-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-3-卡肼；
N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S,4R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-丙醯胺；
N-[(1S,2R)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-2-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]-1-環丁基-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]丙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4-甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-2-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]-1-甲基-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]丙醯胺；
外消旋-2,2-二氟-N-[(1S,2S)-2-甲基-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-甲基-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2-甲基-丙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
外消旋-2,2-二氟-N-[(1S)-2,2-二甲基-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]丙基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2-甲基-丙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二甲基-丙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-3,3,3-三氟-丙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]丁醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺；
外消旋-2-氟-N-[(1S)-2,2-二甲基-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]丙基]丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氯-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氯-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,3,3,3-五氟-丙醯胺；
外消旋-2-氟-N-[(1S,2S)-2-甲基-1-[外消旋-(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]丁基]丙醯胺；
N-[(1S,2R)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-丙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,3,3,3-五氟-丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-乙基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,3,3,3-五氟-丙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-丙醯胺；
外消旋-2-氟-N-[(1S,2S)-2-甲基-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]丁基]丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,3,3,3-五氟-丙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-甲基-丙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
2,2-二氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]乙醯胺；
外消旋-2,2-二氟-N-[(1S,2S)-2-甲基-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二甲基-丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]苯甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-1-氟-環丁烷甲醯胺；
(1S)-N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
(1S)-N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺；
(1R)-N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-1-氟-環丁烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺；
(1S)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺；
(1R)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺；
(1S)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
(1R)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丁烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-甲基-丙醯胺；
2,2-二氟-N-[外消旋-(1S,2S)-2-甲基-1-[外消旋-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[外消旋-(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[外消旋-(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
2,2-二氟-N-[外消旋-(1S,2R)-2-甲基-1-[外消旋-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[外消旋-(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[外消旋-(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺；
N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
(2R)-N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-丙醯胺；
(2S)-N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-丙醯胺；
N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丁烷甲醯胺；
N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
(2S)-N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-丙醯胺；
(2R)-N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-丙醯胺；
外消旋-2,2-二氟-N-[(1S,2R)-2-甲基-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丁烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S,2R)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-乙基-丁基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-乙基-丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-乙基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
外消旋-2-氟-N-[(1S)-2-乙基-1-[(2S)-4,4-二甲基-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]吡咯啶-1-羰基]丁基]丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2-乙基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2-乙基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
(2S)-N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2-氟-丙醯胺；
(2R)-N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2-氟-丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
外消旋-2-氟-N-[(1S)-2,2-二甲基-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]丁基]丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
(1S)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
(1S)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(2R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-1-環丁基-2-側氧-乙基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-1-環丁基-2-側氧-乙基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
(1S)-N-[(1S)-1-[(2S,4R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺；
(1S)-N-[(1S)-1-[(2S,4R)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(2S,4R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(2S,4R)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-3,3-二甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-乙基-丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-乙基-丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-乙基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
(1R,2S,5S)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-6,6-二甲基-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼；
(1R,2S,5S)-3-[2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醯基]-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-6,6-二甲基-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼；
(1R,2S,5S)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基]-6,6-二甲基-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼；
(1R,2S,5S)-3-[(E)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙-2-烯醯基]-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-6,6-二甲基-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼；
(1R,2S,5S)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-3-[(E)-3-(3,5-二氟苯基)丙-2-烯醯基]-6,6-二甲基-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼；
(3S,3aS,6aR)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-2-[(2S)-2-[(6-氟嘧啶-4-基)胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-3-卡肼；
(3S,3aS,6aR)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-2-[(2S)-2-[(5-氟嘧啶-4-基)胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-3-卡肼；
(3S,3aS,6aR)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-2-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2-吡啶基胺基)丁醯基]-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-3-卡肼；
(2R)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺；
(2S)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺；及
(2S)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(2S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自：
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2-甲基-丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(6S)-6-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1S,2S,5R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S,4R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4-甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-3-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二甲基-丙醯胺；
N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-1-環丙基-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1S,2S,5R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-(1H-吡唑-3-基甲基)胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
(1R,2S,5S)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-3-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-6,6-二甲基-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-5-(三氟甲基)異㗁唑-3-甲醯胺；
3-[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(1R,2S,5S)-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]胺基]丙醯胺；
3-[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(1R,2S,5S)-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]胺基]-N-甲基-丙醯胺；
3-[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(1R,2S,5S)-3-[(2S)-2-[(2,2-二氟乙醯基)胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]胺基]丙醯胺；
3-[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(1R,2S,5S)-3-[(2S)-2-[(2,2-二氟乙醯基)胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]胺基]-N-甲基-丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[(2-氯乙醯基)-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
3-[(2-氯乙醯基)-[[(1R,2S,5S)-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]胺基]丙醯胺；
2,2,2-三氟-N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[(2-氟乙醯基)-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]乙醯胺；
3-[[[(1R,2S,5S)-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-(2-氟乙醯基)胺基]丙醯胺；
N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-2-側氧-1-苯基-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-苄基-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-3-甲基氫硫基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[(2-氯-3-側氧-丁醯基)-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[(2-氯-2-氟-乙醯基)-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(4S)-4-[[(2-氯-2-氟-乙醯基)-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-1-(1-甲基環丙基)-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(6S)-6-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2-甲基-丙醯胺；
N-[(1S)-2-[(6S)-6-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-(1-甲基環丙基)-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-2-[(6S)-6-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-(1-甲基環丙基)-2-側氧-乙基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-(1-雙環[1.1.1]戊烷基甲基)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-3,3-二甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-2-側氧-1-(4-吡啶基甲基)乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二氟-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-(1-雙環[1.1.1]戊烷基)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
(1R,2S,5S)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-6,6-二甲基-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-[3-(三氟甲基)異㗁唑-5-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼；
N-[(1S)-1-[(2S,3S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S,3S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；及
N-[(1S)-1-[(2S,4R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自：
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2-甲基-丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(6S)-6-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1S,2S,5R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S,4R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4-甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-3-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二甲基-丙醯胺；
N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-1-環丙基-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1S,2S,5R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-(1H-吡唑-3-基甲基)胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
(1R,2S,5S)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-3-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-6,6-二甲基-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-5-(三氟甲基)異㗁唑-3-甲醯胺；及
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[(2-氯乙醯基)-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自：
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2-甲基-丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(6S)-6-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二甲基-丙醯胺；
N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-1-環丙基-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
(2R)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺；
(2S)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺；
(2R)-N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氯-2-氟-乙醯胺；
(2S)-N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氯-2-氟-乙醯胺；
(2R)-N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氯-2-氟-乙醯胺；
(2S)-N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氯-2-氟-乙醯胺；
(2R)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺；
(2S)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺；
(1S)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺；以及
(1S)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自：
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-1-環丙基-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(6S)-6-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二甲基-丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2-甲基-丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；
(1S)-N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺；
(1R)-N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
(2S)-N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-乙基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
(2S)-N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2-氟-丙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
(1S)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺；
(1S)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺；
N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；
(2R)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺；
(2S)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺；
(2S)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(2S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺；
(2R)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺；
(2S)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺；
(2R)-N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氯-2-氟-乙醯胺；以及
(2S)-N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氯-2-氟-乙醯胺。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2-甲基-丙醯胺。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 N-[(1S)-1-[(6S)-6-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二甲基-丙醯胺。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-1-環丙基-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-乙醯胺。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 (2R)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 (2S)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 (2R)-N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氯-2-氟-乙醯胺。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為 (2S)-N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氯-2-氟-乙醯胺。
在一個特定實施例中，本發明提供根據如本文所述之式 (I) 的化合物的醫藥上可接受之鹽。在一進一步特定實施例中，本發明提供游離形式的如本文所述之根據式 (I) 之化合物（即，作為游離鹼或游離酸）。
在一些實施例中，式 (I) 化合物由其中一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換的同位素標記。此等經同位素標記（即放射性標記）之式 (I) 化合物被視為在本揭露之範圍內。可併入至式 (I) 化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、及碘之同位素，諸如但不限於分別為
2H、
3H、
11C、
13C、
14C、
13N、
15N、
15O、
17O、
18O、
31P、
32P、
35S、
18F、
36Cl、
123I、及
125I。某些經同位素標記之式 (I) 化合物（例如併有放射性同位素者）適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚（即
3H）及碳-14（即
14C）由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。例如，式 (I) 化合物可富集 1、2、5、10、25、50、75、90、95 或 99 百分比之給定同位素。
用諸如氘（即
2H）之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如延長之
活體內半衰期或降低之劑量需求。
用正電子發射同位素（諸如
11C、
18F、
15O 及
13N）取代可適用於正電子發射斷層攝影術 (PET) 研究，以用於檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式 (I) 化合物通常可藉由該發明所屬技術領域具有通常知識者已知之習知技術或藉由類似於如下文所闡述之實例中所描述之方法的方法，使用適當之經同位素標記之試劑替代先前所採用的未經標記之試劑來製備。
製造方法
本發明的式 (I) 化合物的製備可依序或收斂式合成途徑進行。以下通用方案中展示本發明之合成。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。除非有相反指示，否則用於以下方法之描述的取代基及指數具有本文中所給出之意義。
若起始物質、中間體或式 (I) 化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性之一或多個官能基，則可在施加此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前引入適當之保護基（如 T.W.Greene 及 P.G.M.Wutts 之 「Protective Groups in Organic Chemistry」 第 5 版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y. 中所描述）。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期移除此等保護基。
若起始物質或中間體含有立構中心，則式 (I) 化合物可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物之形式獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法，例如手性 HPLC、手性 SFC 或手性結晶來分離。外消旋化合物可例如經由非鏡像異構物鹽藉由用光學純酸結晶或藉由鏡像異構體分離，藉由特定層析方法，使用手性吸附劑或手性沖提液而分離成其鏡像異構體。同樣，有可能分離含有立構中心之起始物質及中間體，以獲得非鏡像異構物/鏡像異構物富集起始物質及中間體。在式 (I) 化合物之合成中使用此等非鏡像異構性/鏡像異構物富集起始物質及中間體將通常產生相應的式 (I) 之非鏡像異構物/鏡像異構物富集化合物。
本領域技術人員將認識到，在合成式 (I) 化合物中-如果不希望如此-將採用「正交保護基策略 (orthogonal protection group strategy)」，其允許一次裂解幾個保護基而不影響分子中的其他保護基。正交保護原理係該技術中習知者且亦揭示於文獻（例如，Barany and R. B. Merrifield,
J. Am. Chem. Soc. 1977,
99, 7363；H. Waldmann 等人，
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996,
35, 2056）中。
熟習此項技術者將認識到，反應順序可視中間體之反應性及性質而變化。
更詳細地，式 (I) 化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。此外，對於文獻中所描述之影響所描述反應的反應條件，參見例如：
Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) 。發現在存在或不存在溶劑之情況下適宜進行反應。對於待採用之溶劑的性質無特定限制，惟該溶劑對所涉及之反應或試劑無不良影響且其至少在一定程度上可溶解試劑。所描述之反應可在廣泛範圍之溫度內進行且精確的反應溫度對於本發明並非關鍵。便利的是在 -78℃ 至回流之間的溫度範圍內進行所描述之反應。反應所需之時間亦可取決於許多因素（尤其反應溫度及試劑之性質）而有很大變化。然而，0.5 小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述之中間體及化合物。反應順序不限於方案中所呈現之順序，然而，視起始物質及其相應反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。
若起始物質或中間體非商業上可獲得或其合成未描述於文獻中，則其可以類似於用於相近類似物之現有程序之方式或如實驗部分中所概述來製備。
除非另有說明，否則所有取代基，特別是 R
1至 R
7、R
1a、R
3a、R
3b、R
4a、R
4b及 L 係如上文及請求項中所定義。
方案
1
在方案 1 中，PG
1及 PG
2分別為選自 Cbz 及 Boc 的保護基；LG
1為 Cl、OH、OEt 或
；且 LG
2為鹵素。
式
III化合物可藉由式
II化合物與二碳酸二-三級-丁酯在有機鹼 (諸如 TEA、DIPEA 或 DMAP) 存在下，於溶劑 (諸如 DCM、THF、二㗁烷、或二㗁烷與水之混合溶劑) 中進行保護反應來製備。然後使式
III化合物在鹼 (諸如 Na
2CO
3、K
2CO
3或 Cs
2CO
3) 存在下於溶劑諸如 DMF 或 CH
3CN 中與溴甲苯反應，以得到式
IV化合物。在酸 (諸如 HCl 或 TFA) 存在下於溶劑 (諸如 DCM 或二㗁烷) 中或不含任何溶劑的純反應中，將式
IV化合物去保護，可得到式
V-a化合物。式
VI-a化合物可藉由使用式
V-1化合物、式
V-a化合物及一種或多種偶合劑 (諸如 T
3P、HATU、HOPO、PyBOP 或 EDCI/HOBt) 在有機鹼 (諸如 TEA、DIEPA 或 DMAP) 存在下進行偶合反應來獲得。在酸 (諸如 HCl 或 TFA) 存在下於溶劑 (諸如 DCM 或二㗁烷) 中或不含任何溶劑的純反應中，將式
VI-a化合物去保護，可得到式
VII化合物。式
VIII化合物可藉由使用式
VII-1化合物、式
VII化合物與一種或多種偶合劑 (諸如 T
3P、HATU、PyBOP、HOPO 或 EDCI/HOBt) 在有機鹼 (諸如 TEA、DIEPA 或 DMAP) 存在下於溶劑 (諸如 THF、EtOAc、DMF 或 DCM) 中進行偶合反應來獲得。替代性地，式
VIII化合物可藉由式
VII化合物與式
VII-1化合物在有機鹼 (諸如 TEA、DIEPA 或 DMAP) 存在下於溶劑 (諸如 MeOH、DCM、THF 或 DMF) 進行反應來獲得。式
VIII化合物在 Pd/C、Pd(OH)
2、或 Pd/C 與 Pd(OH)
2之混合物存在下於溶劑 (諸如 MeOH) 中氫解，可得到式
IX化合物。使式
IX化合物與式
IX-1化合物在偶合劑 (諸如 T
3P、HATU、PyBOP、HOPO 或 EDCI/HOBt) 及有機鹼 (諸如 TEA、DIPEA 或 DMAP) 存在下於溶劑 (諸如 THF、EtOAc、DMF 或 DCM) 中反應，以得到式
X化合物。在酸 (諸如 HCl 或 TFA) 存在下並且 (或不) 於溶劑 (諸如 DCM 或二㗁烷) 中，將式
X化合物去保護，可得到式
XI化合物。然後使式
XI化合物與式
XI-1化合物在一種或多種偶合劑 (諸如 T
3P、HATU、PyBOP、HOPO 或 EDCI/HOBt) 及鹼 (諸如 TEA、DIPEA 或 DMAP) 存在下於溶劑 (諸如 THF、EtOAc、DMF 或 DCM) 中反應，以得到式
I-a化合物。
方案
2
在方案 2 中，PG
1及 LG
1係如方案 1 中所定義。
替代性地，式
X化合物可藉由使用式
V-b化合物作為起始材料來製備。使式
V-b化合物與式
V-1化合物在一種或多種偶合劑 (諸如 T
3P、HATU、PyBOP、HOPO 或 EDCI/HOBt) 及有機鹼 (諸如 TEA、DIPEA 或 DMAP) 存在下於溶劑 (諸如 DMF 或 DCM) 中反應，以得到式
VI-b化合物。式
VI-b化合物在鹼 (諸如 LiOH·H
2O、NaOH 或 KOH) 存在下於 MeOH 及 H
2O 之混合溶液中水解，可得到式
XII化合物。式
VIII化合物可藉由使用式
XII化合物、式
IX-1-a與一種或多種偶合劑 (諸如 T
3P、HATU、HOPO、PyBOP 或 EDCI/HOBt) 在有機鹼 (諸如 TEA、DIEPA 或 DMAP) 存在下於溶劑 (諸如 THF、EtOAc、DMF 或 DCM) 中進行偶合反應來獲得。式
XIII化合物在 Pd/C、Pd(OH)
2、或 Pd/C 與 Pd(OH)
2之混合物存在下於溶劑 (諸如 MeOH) 中氫解，可得到式
XIV化合物。使式
XIV化合物與式
VII-1化合物在一種或多種偶合劑 (諸如 T
3P、HATU、PyBOP、HOPO 或 EDCI/HOBt) 及有機鹼 (諸如 TEA、DIPEA 或 DMAP) 存在下於溶劑 (諸如 DMF 或 DCM) 中反應，以得到式
X化合物。替代性地，式
X化合物可藉由使式
XIV化合物與式
VII-1化合物在有機鹼 (諸如 TEA、DIEPA 或 DMAP) 存在下於溶劑 (諸如 MeOH、DCM、THF 或 DMF) 中反應來獲得。經去保護及偶合反應後，式
I-a化合物可按照方案 1 之最後兩步從式
X化合物來製備。
方案
3
在方案 3 中，PG
1係如方案 1 中所定義。
替代性地，式
I-a化合物亦可藉由方案 3 來製備。使式
II化合物與氯甲酸苄酯或氯甲酸苄酯在有機鹼 (諸如 TEA、DIPEA 或 DMAP) 存在下於溶劑 (諸如 DCM、THF、二㗁烷、或二㗁烷與水之混合溶劑) 中反應，以得到式
XV化合物。使式
XV化合物與式
IX-1-a化合物在一種或多種偶合劑 (諸如 T
3P、HATU、PyBOP、HOPO 或 EDCI/HOBt) 及有機鹼 (諸如 TEA、DIPEA 或 DMAP) 存在下於溶劑 (諸如 THF、EtOAc、DMF 或 DCM) 中反應，以得到式
XVI化合物。式
XVI化合物在 Pd/C、Pd(OH)
2、或 Pd/C 與 Pd(OH)
2之混合物存在下於溶劑 (諸如 MeOH、EtOH 或 THF) 中氫解，可得到式
XVII化合物。使式
XVII化合物與式
V-1化合物在一種或多種偶合劑 (諸如 T
3P、HATU、HOPO、PyBOP 或 EDCI/HOBt) 及有機鹼 (諸如 TEA、DIEPA 或 DMAP) 存在下於溶劑 (諸如 THF、EtOAc、DMF 或 DCM) 中反應，以得到式
XIII化合物。按照方案 1 之最後四個步驟，式
I-a化合物可從式
XIII化合物來製備。
方案
4
在方案 4 中，PG
1係選自 Cbz 或 Boc 的保護基；LG
1為 Cl、OEt 或
；
替代性地，式
IX化合物可藉由使用式
VI-a化合物作為起始材料來製備。式
VI-a化合物在 Pd/C、Pd(OH)
2、或 Pd/C 與 Pd(OH)
2之混合物存在下於溶劑 (諸如 MeOH、EtOH 或 THF) 中氫解，可得到式
XII化合物。然後式
XII化合物在鹼 (諸如 LiOH·H
2O、NaOH 或 KOH) 存在下於 MeOH 與 H
2O 之混合溶液中水解，可得到式
XX化合物。當 PG
1為 Cbz 時，式
XX化合物可藉由式
VI-a化合物在 Pd/C、Pd(OH)
2或 Pd/C 與 Pd(OH)
2之混合物存在下於溶劑 (諸如 MeOH、EtOH 或 THF) 中之氫化反應來獲得。使式
XX化合物與式
VII-1化合物在有機鹼 (諸如 TEA、DIPEA 或 DMAP) 存在下於溶劑 (諸如 MeOH、DMF 或 DCM) 中反應，以得到式
IX化合物。按照方案 1 之最後三個步驟，式
I-a化合物可從式
IX化合物來製備。
方案
5
在方案 5 中，LG
2係如方案 1 中所定義。
式
XXI化合物可藉由式
II化合物與式
II-1化合物在有機鹼 (諸如 TEA、DIPEA 或 DMAP) 存在下於溶劑 (諸如 DMF 或 DCM) 中之偶合反應來製備。式
IX-1-a化合物與式
XXI化合物在偶合劑 (諸如 T
3P、HATU、PyBOP、HOPO 或 EDCI/HOBt) 及有機鹼 (諸如 TEA、DIEPA 或 DMAP ) 存在下於溶劑 (諸如 THF、EtOAc、DMF 或 DCM) 中反應，以得到式
XXII化合物。在酸 (諸如 HCl 或 TFA) 存在下於 (或不於) 溶劑 (諸如 DCM 或二㗁烷) 中，將式
XXII化合物去保護，可得到式
XXIII化合物。然後使式
XXIII化合物與式
XI-1化合物在一種或多種偶合劑 (諸如 T
3P、HATU、PyBOP、HOPO 或 EDCI/HOBt) 及鹼 (諸如 TEA、DIPEA 或 DMAP) 存在下於溶劑 (諸如 THF、EtOAc、DMF 或 DCM) 中反應，以得到式
I-b化合物。
方案
6
在方案 6 中，PG
1及 LG
2係如方案 1 中所定義。
式
XIV化合物可藉由式
XIII化合物在 Pd/C、Pd(OH)
2或 Pd/C 與 Pd(OH)
2之混合物存在下於溶劑 (諸如 MeOH、EtOH 或 THF) 中之氫化反應來獲得。然後在酸 (諸如 HCl 或 TFA) 存在下於 DCM、二㗁烷中或不包含任何溶劑的情況下，將式
XIV化合物去保護，以得到式
XXIV化合物。當 PG
1為 Boc 時，式
XXIV化合物亦可在上述相同的酸條件下從式
XIII化合物獲得。使式
XXIV化合物與式
XI-2化合物在一種或多種偶合劑 (諸如 T
3P、HATU、PyBOP、HOPO、EDCI/HOBt 或無) 及鹼 (諸如 TEA、DIPEA 或 DMAP) 存在下於溶劑 (諸如 THF、EtOAc、DMF 或 DCM) 中反應，以得到式
I-c化合物。
在一個態樣中，本發明提供了一種製造如本文中所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包含：
(a) 使式 (XI) 化合物
(XI)
其中 R
1a、R
2、R
3a、R
3b、R
4a、R
4b、R
5及 L 係如本文中所定義；
與式 (XI-1) 化合物，
(XI-1)
其中 R
6及 R
7係如本文中所定義且 LG
2為離去基團；
在偶合劑及鹼的存在下進行反應，
以形成式 (I-a) 化合物
(I-a)
其中 R
1a、R
2、R
3a、R
3b、R
4a、R
4b、R
5、R
6、R
7及 L 係如本文中所定義；或
(b) 使式 (XXIII) 化合物
(XXIII)
其中 R
1、R
3a、R
3b、R
4a、R
4b、R
5及 L 係如本文中所定義；
與式 (XI-1) 化合物，
(XI-1)
其中 R
6及 R
7係如本文中所定義且 LG
2為離去基團；
在偶合劑及鹼的存在下進行反應，
以形成式 (I-b) 化合物
(I-b)
其中 R
1、R
3a、R
3b、R
4a、R
4b、R
5、R
6、R
7及 L 係如本文中所定義。
在一個實施例中，該離去基團 LG
2為鹵素，特定而言為氯。
在一個實施例中，在該方法中使用之鹼係選自 TEA、DIPEA 及 DMAP。
在一個實施例中，在該方法中使用之溶劑為 DMF 或 DCM。
在一個實施例中，偶合劑係選自 T
3P、HATU、PyBOP、HOPO 及 EDCI/HOBt。
在一個態樣中，本發明提供式 (XI) 化合物或其鹽，
(XI)
其中 R
1a、R
2、R
3a、R
3b、R
4a、R
4b、R
5及 L 係如本文中所定義。
在一個態樣中，本發明提供式 (XXIII) 化合物或其鹽，
(XXIII)
其中 R
1、R
3a、R
3b、R
4a、R
4b、R
5及 L 係如本文中所定義。
使用本發明之化合物
在一方面中，本發明提供如本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其用為治療活性物質。
在一個態樣中，本發明提供本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防冠狀病毒感染之用途。
在一個態樣中，本發明提供本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於抑制 3C 樣蛋白酶之酵素活性之用途。
在一個態樣中，本發明提供本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備治療或預防冠狀病毒感染的藥物之用途。
在一個態樣中，本發明提供本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備抑制 3C 樣蛋白酶之酵素活性的藥物之用途。
在一個態樣中，本發明提供本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防冠狀病毒感染。
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於抑制 3C 樣蛋白酶之酵素活性。
在一個態樣中，本發明提供一種治療或預防冠狀病毒感染之方法，該方法包含向有需要之個體投予治療有效量的本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明提供了一種抑制 3C 樣蛋白酶之酵素活性之方法，該方法包含使 3C 樣蛋白酶與本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。
在一個實施例中，該冠狀病毒係選自為嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒 (SARS-CoV)、嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 及中東呼吸症候群冠狀病毒 (MERS-CoV)。
在一個實施例中，該冠狀病毒為嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒 (SARS-CoV)。
在一個實施例中，該冠狀病毒為嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2)。
在一個實施例中，該冠狀病毒為中東呼吸症候群冠狀病毒 (MERS-CoV)。
醫藥組成物及投予
在一個態樣中，本發明提供了一種醫藥組成物，其包含如本文中所述之式 (I) 化合物和治療惰性載劑。
在一個實施例中，係提供根據實例 193 或 194 之醫藥組成物。
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受的鹽和酯可用以作為藥物（例如以藥物製劑的形式）。藥物製劑可以內部投予，諸如口服（例如以錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式）、鼻內（例如以鼻噴霧劑的形式）或直腸（例如以栓劑的形式）。但是，投予亦可以腸胃外進行，諸如肌肉內或靜脈內（例如以注射溶液的形式）。
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受的鹽和酯可與藥學上惰性、無機或有機佐劑加工以製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、及硬明膠膠囊。可例如使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊之此等佐劑。
軟明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽類、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在較寬界限內改變且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在口服投予之情況下，分成較佳 1 至 3 個獨立劑量（其可由例如相同量組成）的約 0.1 mg 至 20 mg/kg 體重，較佳約 0.5 mg 至 4 mg/kg 體重（例如約 300 mg/個體）之每日劑量應為適當的。然而，應清楚，當顯示有所指示時，可超出本文中給出之上限。
實例
藉由參照以下實例將更充分地理解本發明。然而，申請專利範圍不應被解釋為限於實例的範圍。
如果製備例為鏡像異構物的混合物，則純鏡像異構物可藉由本文所述方法或熟習本技術領域者已知的方法分離，諸如手性層析法（例如，手性 SFC）或結晶。
如果沒有另外說明，所有反應實例和中間體均在氬氣氣氛下製備。
縮寫
本文使用的縮寫如下：
aq. 水性
ACN： 乙腈
BnBr 溴甲苯
CbzCl 氯甲酸苄酯
Cbz 甲酸苄酯
CDCl
3氘化氯仿
CD
3OD 氘化甲醇
DIPEA N, N-二異基丙胺
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DBU 1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯
EDCI
N-乙基-
N'-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
EDTA 乙二胺四乙酸
EtOAc 或 EA 乙酸乙酯
FAM 羧基螢光素
FRET 螢光共振能量轉移
HATU (1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1
H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸鹽)
HEPES 4-(2-羥基乙基)-1-哌𠯤乙磺酸
h 小時
HPLC 高效液相層析法
HOBt
N-羥基苯并三唑
HOPO 2-羥基吡啶-
N-氧化物
LiHMDS 雙(三甲矽)醯胺化鋰
N mol/L
MS (ESI) 質譜法（電灑離子化）
min(s) 分鐘
NMR 核磁共振
NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
obsd. 觀測值
PE 石油醚
製備型 HPLC 製備型高效液相層析法
PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基六氟磷酸鏻
RT 或 rt 室溫
sat. 飽和
SFC 超臨界流體層析法
TAMRA 羧基四甲基玫瑰紅
TCEP 三(2-羧基乙基)膦
TCFH
N,
N,
N',
N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氫呋喃
T
3P 丙基膦酸酐
通用實驗條件
使用以下儀器中之一者，藉由急驟層析來純化中間物及最終化合物：i) Biotage SP1系統及Quad 12/25柱模組。ii) ISCO 組合快速層析儀。矽膠品牌及孔徑：i) KP-SIL 60 Å，粒徑：40 µm 至 60 µm；ii) CAS登記號：矽膠：63231-67-4，粒徑：47 微米至 60 微米矽膠；iii) 來自Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd之ZCX，孔隙：200-300 或 300-400。
替代性地，中間體及最終化合物係藉由製備型 HPLC 在逆相管柱上進行純化，其中使用 X Bridge
TMPerp C
18(5 µm, OBD
TM30 × 100 mm) 管柱、X Bridge
TMPerp C
18(20-40 µm, OBD
TM30 × 100 mm) 管柱、Welch Ultimate X Bridge
TMSiOH 250 × 50 × 10um 管柱、SunFire
TMPerp C
18(5 µm, OBD
TM30 × 100 mm) 管柱、Phenomenex Luna C18 75 × 30 mm × 3 μm 管柱或 Phenomenex Synergi C18 150 × 25 mm × 10 μm 管柱。
在 SFC 手性分離中，藉由手性管柱 (Daicel chiralpak IC, 5 µm, 30 × 250 mm)、(Daicel chiralpak IC, 10 µm, 30 × 250 mm)、AS (10 µm, 30 × 250 mm)、AD (10 µm, 30 × 250 mm)、Chiralpak IG-3 (50×4.6mm I.D., 3 µm) 分離中間體，其中使用 Mettler Toledo Multigram III SFC 系統、ACSWH-PREP-SFC-C、Waters 80Q 製備型 SFC 或 Thar 80 製備型 SFC，溶劑系統：CO
2及 IPA (0.5% TEA，於 IPA 中) 或 CO
2及 MeOH (0.1% NH
3·H
2O，於 MeOH 中) 或 CO
2及 Neu-IPA，背壓 100 bar，UV 檢測波長 254 nm 或 220 nm。
LC/MS 譜圖係使用 Waters UPLC-SQD Mass 或 SHIMADZU LCMS-2020 獲得。標準 LC/MS 條件如下 (運行時間 3 分鐘)：
酸性條件：A：0.1% 甲酸及 1% 乙腈於 H
2O 中；B：0.1% 甲酸於乙腈中；
鹼性條件：A：0.05% NH
3·H
2O 於 H
2O 中；B：乙腈。
質譜 (MS)：一般只報告指示母體質量數的離子，且除非另有說明，引用的質量離子皆為正質量離子 (M+H)
+。
NMR 圖譜係藉由使用 Bruker Avance 400 MHz 來獲得。
所有涉及對空氣敏感的試劑的反應均在氬氣氣氛下進行。除非另有說明，否則來自商業供應商的試劑不經進一步純化即使用。
製備實例
中間體之製備
中間體
1
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-
胺基
-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸苄酯
步驟
1
：
(
1R,2S,5S)-3-
三級
-
丁氧基羰基
-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
向 Na
2CO
3(1.37 g, 12.89 mmol) 及 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸；鹽酸鹽 (1.0 g, 6.44 mmol) (Pharmablock，CAS 號：1373205-30-1) 於水 (15 mL) 及 1,4-二㗁烷 (15 mL) 中之溶液中添加 二碳酸二-
三級-丁酯 (2.1 g, 9.67 mmol)。將反應於 20℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物用 H
2O (80 mL) 稀釋並用 EtOAc (50 mL) 洗滌。將水層用 1M HCl 酸化至 pH = 2-3。用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取混合物。將有機層用鹽水 (40 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並將濾液在真空中濃縮，以得到無色油狀 (
1R,2S,5S)-3-
三級-丁氧基羰基-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (1.4 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ:ppm: 4.21 (s, 0.5H), 4.12 (s, 0.5H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.48 - 3.04 (m, 1H), 1.69 (d,
J= 7.2 Hz, 0.5H), 1.48 - 1.39 (m, 10.5H), 1.06 - 1.05 (m, 3H), 0.99 (d,
J= 16 Hz, 3H)。
步驟
2
：
(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2,3-
二甲酸
O2-
苄基
O3-
三級
-
丁酯之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-
三級-丁氧基羰基-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (1.4 g, 5.48 mmol) 於 DMF (30 mL) 中之溶液中添加 K
2CO
3(1.51 g, 10.97 mmol) 及 BnBr (1.22 g, 7.13 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將該混合物用 EtOAc (130 mL) 稀釋，用水 (50 mL) 及鹽水 (50 mL × 3) 洗滌。有機層經 Na
2SO
4乾燥，過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE 至 PE/EtOAc = 4/1 沖提，以得到無色油狀 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸 O2-苄基 O3-
三級-丁酯 (1.6 g)。
MS obsd. (ESI
+) [M+Na]
+: 368.2
步驟
3
：
(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸苄酯之製備
向 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸 O2-苄基 O3-
三級-丁酯 (1.1 g, 3.18 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 TFA (10.0 mL)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將混合物在真空中濃縮，以得到無色油狀 6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (
1R,2S,5S)-苄酯 (780 mg)。
MS obsd. (ESI
+) [M+H]
+: 246.1
步驟
4
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸苄酯之製備
向 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸 (0.74 g, 3.18 mmol) (BePharm，CAS 號：62965-35-9) 於 DMF (30 mL) 中之溶液中添加 HATU (1.45 g, 3.82 mmol)、DIPEA (2.46 g, 19.08 mmol) 及 6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (
1R,2S,5S)-苄酯 (0.78 g, 3.18 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將該混合物用 EtOAc (100 mL) 稀釋，用水 (50 mL) 及鹽水 (50 mL × 3) 洗滌。有機層經 Na
2SO
4乾燥，過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE/EtOAc = 10/1 沖提，以得到無色油狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (1.25 g)。
MS obsd.(ESI
+) [M+H]
+: 459.4
步驟
5
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-
胺基
-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸苄酯
(
中間體
1)
之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (1.25 g, 2.73 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 TFA (10 mL)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將混合物在真空中濃縮，以得到無色油狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (0.97 g，
中間體 1)。
MS obsd.(ESI
+) [M+H]
+: 359.3.
中間體
2
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-
胺基
-2-
環丙基
-
乙醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸苄酯
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-2-環丙基-乙酸 (BePharm，CAS 號：155976-13-9) 代替 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸，以得到黃色油狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-2-環丙基-乙醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 2)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：343.1.
中間體
3
(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-
胺基
-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸苄酯
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-2-
三級-丁氧基羰基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸 (AstaTech，CAS 號：597569-42-1) 代替 (
1R,2S,5S)-3-
三級-丁氧基羰基-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸，以得到黃色油狀 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯 (
中間體 3)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：359.3.
中間體
4
(
1S,2S,5R)-3-[(
2S)-2-
胺基
-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.2.0]
庚烷
-2-
甲酸苄酯
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
1S,2S,5R)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-甲酸 (Pharmablock，CAS 號：77882-10-1) 代替 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸；鹽酸鹽，以得到黃色油狀 (
1S,2S,5R)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 4)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：345.3.
中間體
5
(
6S)-5-[(
2S)-2-
胺基
-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-5-
氮雜螺
[2.4]
庚烷
-6-
甲酸苄酯
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
6S)-5-
三級-丁氧基羰基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸 (Wuxiapptec，目錄) 代替 (
1R,2S,5S)-3-
三級-丁氧基羰基-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸，以得到黃色油狀 (
6S)-5-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸苄酯(
中間體 5)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：345.2.
中間體
6
(
2S,4R)-1-[(
2S)-2-
胺基
-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-4-
甲基
-
吡咯啶
-2-
甲酸苄酯
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
2S,4R)-4-甲基吡咯啶-2-甲酸；鹽酸鹽 (Wuxiapptec，CAS 號：365280-18-8) 代替 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸；鹽酸鹽，以得到黃色油狀 (
2S,4R)-1-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-4-甲基-吡咯啶-2-甲酸苄酯 (
中間體 6)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：333.2.
中間體
7
(
2S)-1-[(
2S)-2-
胺基
-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-4,4-
二甲基
-
吡咯啶
-2-
甲酸苄酯
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
2S)-4,4-二甲基吡咯啶-2-甲酸；鹽酸鹽 (Porse Fine Chemical，CAS 號：1443252-76-3) 代替 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸；鹽酸鹽，以得到黃色油狀 (
2S)-1-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸苄酯 (
中間體 7)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：347.2.
中間體
8
(
1S,2S,5R)-3-[(
2S)-2-
胺基
-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸苄酯
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
1S,2S,5R)-3-
三級-丁氧基羰基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (Pharmablock，CAS 號：400720-05-0) 代替 (
1R,2S,5S)-3-
三級-丁氧基羰基-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸，以得到黃色油狀 (
1S,2S,5R)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 8)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：331.1.
中間體
9
N
-
胺基
-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯
步驟
1
：
3-
亞甲基
-2-
側氧
-
吡咯啶
-1-
甲酸
三級
-
丁酯之製備
於 0℃ 將 2-側氧吡咯啶-1-甲酸
三級-丁酯 (100.0 g, 539.9 mmol)(Accela，CAS 號：85909-08-6) 於 THF (1000 mL) 中之溶液添加至 LiHMDS 之攪拌溶液 (1133 mL, 1134 mmol) 中。將反應混合物於 30 分鐘內溫熱至 20℃，然後添加三氟乙酸 2,2,2-三氟乙酯 (211.69 g, 1080 mmol)。於 20℃ 繼續攪拌 20 分鐘，然後將反應用飽和 NH
4Cl (500 mL) 淬滅。用 EtOAc (600 mL × 2) 萃取混合物。合併之有機層經 Na
2SO
4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲苯 (1000 mL) 中，然後將甲醛 (48.64 g, 1620 mmol) 及 K
2CO
3(164.16 g, 1188 mmol) 添加至溶液中。將反應混合物於 110℃ 加熱 2 小時。將該混合物用 EtOAc (800 mL) 稀釋，用鹽水 (200 mL × 3) 洗滌，經無水 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到淺黃色油狀 3-亞甲基-2-側氧-吡咯啶-1-甲酸
三級-丁酯 (80 g)。
MS obsd. (ESI
+) [M-Bu+H]
+: 142.1.
步驟
2
：
3-[(2-
芐氧基羰基肼基
)
甲基
]-2-
側氧
-
吡咯啶
-1-
甲酸
三級
-
丁酯之製備
向 3-亞甲基-2-側氧-吡咯啶-1-甲酸
三級-丁酯 (80.0 g, 405.62 mmol) 於
i-PrOH (800 mL) 中之溶液中添加
N-胺基胺甲酸苄酯 (67.41 g, 405.62 mmol)。將反應混合物在 N
2下於 85℃ 攪拌 12 小時。將混合物在真空中濃縮，以得到黃色油狀粗產物 3-[(2-芐氧基羰基肼基)甲基]-2-側氧-吡咯啶-1-甲酸
三級-丁酯 (147 g)。
MS obsd. (ESI+) [2M+H]
+: 727.2.
步驟
3
：
N
-[(2-
側氧吡咯啶
-3-
基
)
甲基胺基
]
胺甲酸苄酯之製備
向 3-[(2-芐氧基羰基肼基)甲基]-2-側氧-吡咯啶-1-甲酸
三級-丁酯 (147.0 g, 404.5 mmol) 於 DCM (700 mL) 中之溶液中添加 TFA (500 mL)。將混合物於 20℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物在真空中濃縮，以得到黃色油狀
N-[(2-側氧吡咯啶-3-基)甲基胺基]胺甲酸苄酯 (147.0 g)。
MS obsd.(ESI
+) [M+H]
+: 264.0.
步驟
4
：
N
-(
芐氧基羰基胺基
)-
N-[(2-
側氧吡咯啶
-3-
基
)
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向
N-[(2-側氧吡咯啶-3-基)甲基胺基]胺甲酸苄酯 (150.0 g, 569.71 mmol) 於 EtOH (800 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (220.9 g, 1709 mmol) 及 Boc
2O (149.2 g, 683.66 mmol)。將反應混合物於 50℃ 攪拌 12 小時。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物用 EtOAc (1000 mL) 稀釋，用鹽水 (200 mL) 洗滌，經無水 Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，以得到粗產物。將該粗產物藉由矽膠管柱純化，用 PE/EtOAc = 1/1 至 EtOAc 沖提，以得到不純產物，其藉由逆相急速層析 (0.1% TFA) 進一步純化，以得到淺黃色油狀
N-(芐氧基羰基胺基)-
N-[(2-側氧吡咯啶-3-基)甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (50.0 g)。
MS obsd. (ESI
+) [M-Boc+H]
+: 264.2.
步驟
5
：
N
-
胺基
-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
在 N
2下，向
N-(芐氧基羰基胺基)-
N-[(2-側氧吡咯啶-3-基)甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (160.0 g, 440.27 mmol) 於甲醇 (1500 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (15.0 g) 及 Pd(OH)
2/C (15.0 g)。將反應混合物在真空下脫氣，並用 H
2吹驅 3 次。將所得混合物在 H
2氣球下於 25℃ 攪拌 12 小時。該混合物經矽藻土墊過濾，並將濾液在真空中濃縮，以得到無色油狀
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (100 g)。將外消旋物藉由 SFC 製備 (管柱：Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm × 50 mm, 10 um)；條件：相 A 為 CO
2，相 B 為 Neu-MeOH：B%：45% 至 45%；流速 (mL/min)：220；梯度時間：3.55 min，進樣：440) 分離，以得到淺黃色固體狀
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (41.4 g，
中間體 9)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ:ppm 5.77 (s, 1H), 3.75 - 3.55 (m, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 9H)
MS obsd.(ESI
+) [M+H]
+: 230.1
SFC：滯留時間 = 1.615 min，ee% = 98.05%
中間體
10
(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯氯
步驟
1
：
2-
氯
-2-
氟乙酸之製備
向氯代氟乙酸乙酯 (1000 g, 7142 mmol) (Aldrich，CAS 號：401-56-9) 於乙醇 (9 L) 中之溶液中添加水 (1 L) 及 NaOH (313 g, 7826 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。
1H NMR 表明反應已完成。將混合物在真空中濃縮，以去除大部分 EtOH。然後將殘餘物用水 (1500 mL) 稀釋，並用 2M HCl 酸化至 pH = 4 至 5。將混合物用 MTBE (1L × 4) 萃取。合併之有機層經 Na
2SO
4乾燥。將混合物過濾並濃縮，以得到無色油狀粗產物 2-氯-2-氟乙酸 (718 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ:ppm 6.16 (d,
J= 50.4 Hz, 1H)。
步驟
2
：
(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙酸之製備
於 0℃ 向 2-氯-2-氟-乙酸 (718.0 g, 3191 mmol) 於 EtOAc (3000 mL) 中之溶液中添加 (
S)-1-苯基乙胺 (386.7 g, 3191 mmol) 於 EtOAc (3000 mL)
中之溶液。將混合物於 0℃ 攪拌 2 小時，然後靜置過夜。將反應混合物過濾並將濾餅於 80℃
溶解於丙酮 (760 g，於 7600 mL 中)。將所得溶液緩慢冷卻至 20℃
並靜置過夜。將沉澱物過濾、收集並於 80℃
溶解於丙酮 (100 g/L) 中 (再結晶操作重複 2 次)。將收集的固體於丙酮中研製 3 次 (丙酮，100 g/500 mL)。收集固體，並溶解於水 (1 L) 中，並用 1M HCl (750 mL) 酸化。將混合物用 MTBE (1L × 3) 萃取。合併之有機層經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色油狀 (
2R)-2-氯-2-氟-乙酸 (121.15 g，純度 61%，含有 MTBE)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ:ppm 6.29 (d,
J= 50.8 Hz, 1H)。
步驟
3
：
(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯氯之製備
將 (
2R)-2-氯-2-氟-乙酸 (12.0 g, 106.68 mmol) 及 PCl
5(24.5 g, 117.47 mmol) 於 20℃ 攪拌 1 小時並於 70℃ 攪拌
1 小時。
1H NMR 表明反應已完成。然後藉由蒸餾 (70℃, 20 mmHg) 收集無色液體狀 (
2R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (22.8 g，純度 40%，包含 POCl
3及 MTBE，
中間體 10)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ:ppm 6.40 (d,
J= 50.8 Hz, 1H)。
中間體
11
N
-
胺基
-
N-(1
H-
吡唑
-3-
基甲基
)
胺甲酸
三級
-
丁酯
步驟
1
：
N
-(1
H-
吡唑
-3-
基甲基胺基
)
胺甲酸苄酯之製備：
向 1
H-吡唑-3-甲醛 (5.0 g, 52.03 mmol) (BePharm，CAS 號：3920-50-1) 及肼基甲酸苄酯 (8.68 g, 52.20 mmol) 於甲醇 (100 mL) 中之溶液中添加 HOAc (10.0 mL, 174.85 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 3 小時。然後向該混合物中添加 NaBH
3CN (19.6 g, 312.21 mmol)。將混合物於 60℃ 攪拌 12 小時。將反應在真空中濃縮，以去除甲醇。將殘餘物用 H
2O (50 mL) 稀釋並用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取。有機層經無水 Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由逆相管柱 (條件：330 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C
1820 至 40 um；120 A，ACN 於水中 (0.1% TFA)，26% 至 26%，100 mL/min)。將級分用飽和 NaHCO
3水溶液鹼化至 pH = 9，並用 EtOAc (100mL × 3) 萃取。有機相經無水 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色油狀
N-(1
H-吡唑-3-基甲基胺基)胺甲酸苄酯 (10 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：246.9
步驟
2
：
N
-(
芐氧基羰基胺基
)-
N-(1
H-
吡唑
-3-
基甲基
)
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向
N-(1
H-吡唑-3-基甲基胺基)胺甲酸苄酯 (3.0 g, 12.18 mmol) 於 EtOH (40 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (6.29 g, 48.67 mmol) 及 Boc
2O (5.32 g, 24.38 mmol)。將混合物於 50℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 EtOAc/PE = 1/1 至 EtOAc 沖提，以得到無色油狀
N-(芐氧基羰基胺基)-
N-(1
H-吡唑-3-基甲基)胺甲酸
三級-丁酯 (1.2 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：347.0.
步驟
3
：
N
-
胺基
-
N-(1
H-
吡唑
-3-
基甲基
)
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向
N-(芐氧基羰基胺基)-
N-(1
H-吡唑-3-基甲基)胺甲酸
三級-丁酯 (1.2 g, 3.46 mmol) 於 MeOH (15 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (120.0 mg) 及 Pd(OH)
2(120.0 mg)。將混合物在真空中脫氣，並用 H
2吹驅 3 次。將所得混合物在氫氣球 (760 mmHg) 下於 25℃ 攪拌 2 小時。反應混合物經矽藻土墊過濾，並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 EtOAc 至 MeOH/ EtOAc = 10/1 沖提，以得到無色油狀
N-胺基-
N-(1
H-吡唑-3-基甲基)胺甲酸
三級 - 丁酯(600 mg，
中間體 11)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ:ppm 7.53 (d,
J= 2.0 Hz, 1 H), 6.24 (d,
J= 1.6 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。
MS obsd. (ESI
+) [(2M+Na)
+]: 447.3.
中間體
12
5-(
三氟甲基
)
異㗁唑
-3-
甲酸
步驟
1
：
5-(
三氟甲基
)
異㗁唑
-3-
甲酸乙酯之製備
向 (
Z)-2-氯-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯 (3.0 g, 19.8 mmol) (Accela，CAS 號：14337-43-0) 於 EtOAc (50 mL) 中之溶液中添加 2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯 (10.4 g, 59.39 mmol) 及 NaHCO
3(5.5 g, 65.32 mmol)。將混合物於 20℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物過濾並將濾液於 30℃ 在真空中濃縮，以得到黃色油狀 5-(三氟甲基)異㗁唑-3-甲酸乙酯 (3.75 g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ:ppm 7.93 (s, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 2H), 1.34 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟
2
：
5-(
三氟甲基
)
異㗁唑
-3-
甲酸之製備
於 0℃ 向 5-(三氟甲基)異㗁唑-3-甲酸乙酯 (3.75 g, 17.93 mmol) 於甲醇 (40 mL) 中之溶液中添加 NaOH (1.58 g, 39.45 mmol) 於水 (40 mL) 中之溶液。將混合物於 20℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物在真空中濃縮以去除 MeOH。將殘餘物用 EtOAc (80 mL) 稀釋並用 1M HCl (40 mL) 洗滌。將水相用 EtOAc (80 mL × 6) 萃取。有機相經 Na
2SO
4乾燥，過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE/EtOAc = 7/3 至 1/1 沖提，以得到白色固體狀 5-(三氟甲基)異㗁唑-3-甲酸 (2.3 g，
中間體 12)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ:ppm 7.39 (br. s, 1H), 7.18 (s, 1H)。
中間體
13
2-(3,5-
二氟苯氧基
)
乙醯氯
步驟
1
：
2-(3,5-
二氟苯氧基
)
乙酸乙酯之製備
向 3,5-二氟苯酚 (475 mg, 3.65 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 K
2CO
3(1008 mg, 7.3 mmol) 及溴乙酸乙酯 (0.4 mL, 3.65 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 4 小時。將混合物用 EtOAc (50 mL) 稀釋，並倒入水 (50 mL) 中。將水相用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌並經 Na
2SO
4乾燥。過濾並濃縮後，將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 EtOAc/PE = 50/1 至 10/1 沖提，以得到無色液體狀 2-(3,5-二氟苯氧基)乙酸乙酯 (650 mg)。
步驟
2
：
2-(3,5-
二氟苯氧基
)
乙酸之製備
向 2-(3,5-二氟苯氧基)乙酸乙酯 (150 mg, 0.690 mmol) 於 MeOH (5 mL) 及水 (2 mL) 中之溶液中添加 LiOH·H
2O (73 mg, 1.73 mmol)。將混合物於 20℃ 攪拌 1 小時。將混合物用 H
2O (30 mL) 稀釋並用 EtOAc (20 mL × 2) 洗滌。將水相用濃 HCl 酸化至 pH = 5 至 6，並用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取。合併之有機層經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到白色固體狀 2-(3,5-二氟苯氧基)乙酸 (130 mg)。
步驟
3
：
2-(3,5-
二氟苯氧基
)
乙醯氯之製備
向 2-(3,5-二氟苯氧基)乙酸 (110 mg, 0.580 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 SOCl
2(1 mL)。將混合物於 40℃ 攪拌 2 小時。將混合物在真空中濃縮，以得到無色油狀
2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙醯氯(120 mg，
中間體 13)。
中間體
14
N
-[[(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯
步驟
1
：
(
1R,2S,5S)-3-
芐氧基羰基
-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
於 0℃ 向 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸鹽酸鹽 (1.5 g, 7.83 mmol) 於 DCM (20 mL) 中之溶液中添加 TEA (2.37 g, 23.48 mmol) 及 CbzOsu (2.93 g, 11.74 mmol)。將混合物溫熱至 25℃ 並於 25℃ 攪拌 16 小時。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析純化，用 H
2O (0.1% TFA) 中之 ACN = 0 至 64% 沖提，以得到黑色油狀 (
1R,2S,5S)-3-芐氧基羰基-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (1.96 g)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ:ppm 7.37 - 7.27 (m, 5H), 5.55 - 5.75 (br. s, 1H), 5.17 - 5.11 (m, 2H), 4.29 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.55 (t,
J= 12.8 Hz, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.07 (d,
J= 2.4 Hz, 3H), 0.98 (d,
J= 5.6 Hz, 1H)。
MS obsd. (ESI
+) [(M+Na)
+]: 311.9
步驟
2
：
(
1R,2S,5S)-2-[[
三級
-
丁氧基羰基
-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
甲酸苄酯之製備
於 0℃ 向 (
1R,2S,5S)-3-芐氧基羰基-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (1.4 g, 4.84 mmol) 於 DMF (20 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (3.1 g, 24.19 mmol)、EDCI (1113 mg, 5.81 mmol) 及 HOPO (645 mg, 5.81 mmol)。然後將
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (1.1 g, 4.84 mmol) 添加至反應混合物中。將所得混合物溫熱至 25℃ 並攪拌 16 小時。將混合物藉由逆相急速層析純化，用 H
2O (0.1% TFA) 中之 ACN = 0 至 54% 沖提，以得到黃色油狀 (
1R,2S,5S)-2-[[
三級-丁氧基羰基-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯 (1.9 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：501.3.
步驟
3
：
N
-[[(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
在 N
2氣氛下，向 (
1R,2S,5S)-2-[[
三級-丁氧基羰基-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯 (2.53 g, 5.04 mmol) 於 MeOH (30 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (100 mg，純度 10%)。將懸浮液脫氣，並用 H
2吹驅 3 次。將混合物在 H
2氣球下於 25℃ 攪拌 2 小時。將混合物過濾並將濃縮濾液，以得到黃色油狀
N -[[(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 羰基 ] 胺基 ]-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺甲酸
三級 - 丁酯(1.6 g，
中間體 14)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：367.2.
中間體
15
(
2S,4R)-1-[(
2S)-2-
胺基
-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-4-(
三氟甲基
)
吡咯啶
-2-
甲酸苄酯
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
2S,4R)-1-
三級-丁氧基羰基-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-甲酸 (PharmaBlock，CAS 號：470482-44-1) 代替 (
1R,2S,5S)-3-
三級-丁氧基羰基-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸，以得到黃色油狀 (
2S,4R)-1-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-甲酸苄酯 (
中間體 15)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：387.2.
中間體
16
(
2S)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-2-(1-
甲基環丙基
)
乙酸
步驟
1
：
N
-
甲氧基
-
N,1-
二甲基
-
環丙烷甲醯胺之製備
於 0℃ 向 1-甲基環丙烷-1-甲酸 (3.1 g, 30.96 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中逐滴添加 DMF (45 mg, 0.620 mmol) 及 SOCl
2(3.7 g, 30.96 mmol)。將混合物加熱至 40℃ 持續 2 小時。冷卻至室溫後，將混合物添加至 0℃ 之 Et
3N (934 mg, 92.36 mmol) 及 1-甲基環丙烷氯化羰基化合物 (3.65 g, 30.79 mmol) 於 DCM (50 mL) 中之溶液中。然後將混合物於 0℃ 至 25℃ 攪拌 1 小時。將混合物濃縮，並將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE/EtOAc = 20/1 至 4/1 沖提，以得到黃色油狀
N-甲氧基-
N,1-二甲基-環丙烷甲醯胺 (3.3 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ: ppm 3.72 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 2H), 0.59 - 0.53 (m, 2H)。
步驟
2
：
1-
甲基環丙烷甲醛之製備
於 -70℃ 向
N-甲氧基-
N,1-二甲基-環丙烷甲醯胺 (6.0 g, 41.91 mmol) 於 THF (60 mL) 中之溶液中逐滴添加 DIBAL-H (50.29 mL, 50.29 mmol, 1
N)。將混合物於 -70℃ 攪拌 2 小時。將混合物倒入 1
NHCl (100 mL) 中。分離有機層，並將水相用 DCM (50 mL × 3) 萃取。合併之有機相經 Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，以得到 1-甲基環丙烷甲醛溶液，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ: ppm 8.64 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.16 - 1.15 (m, 2H), 0.93 - 0.92 (m, 2H)。
步驟
3
：
(
2S)-2-[[(
1R)-2-
羥基
-1-
苯基
-
乙基
]
胺基
]-2-(1-
甲基環丙基
)
乙腈之製備
向來自步驟 2 之 1-甲基環丙烷甲醛之溶液中添加 (
R)-(-)-2-苯甘胺醇 (4.11 g, 29.96 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。然後於 0℃ 將三甲基氰矽烷 (4.95 g, 49.90 mmol) 逐滴添加至該混合物中。然後將混合物於 0℃ 至 25℃ 攪拌 12 小時。將混合物及殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE/EtOAc = 10/1 至 2/1 沖提，以得到無色油狀 (
2S)-2-[[(
1R)-2-羥基-1-苯基-乙基]胺基]-2-(1-甲基環丙基)乙腈 (5.1 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：231.1.
步驟
4
：
(
2S)-2-[[(
1R)-2-
羥基
-1-
苯基
-
乙基
]
胺基
]-2-(1-
甲基環丙基
)
乙酸之製備
向 (
2S)-2-[[(
1R)-2-羥基-1-苯基-乙基]胺基]-2-(1-甲基環丙基)乙腈 (4.8 g, 20.84 mmol) 於 AcOH (10.0 mL) 中之溶液中添加 12
NHCl (40.0 mL)。將混合物於 80℃ 攪拌 1 小時。將該混合物在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC (管柱 Phenomenex luna C
18250 × 80mm × 10 um；條件：於水中之 ACN (HCl：0% 至 30%；140 mL/min) 純化，以得到白色固體狀 (
2S)-2-[[(
1R)-2-羥基-1-苯基-乙基]胺基]-2-(1-甲基環丙基)乙酸鹽酸鹽 (2.7 g)。
1H NMR (400 MHz, D
2O)
δ: ppm 7.53 - 7.40 (m, 5H), 4.20 (dd,
J= 8.0 Hz, 5.6 Hz, 1H), 4.07 (dd,
J= 12.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.00 (dd,
J= 12.0 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.60 - 0.35 (m, 3H), 0.05 - 0.15 (m, 1H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：249.8.
步驟
5
：
(
2S)-2-
胺基
-2-(1-
甲基環丙基
)
乙酸之製備
向 (
2S)-2-[[(
1R)-2-羥基-1-苯基-乙基]胺基]-2-(1-甲基環丙基)乙酸；鹽酸鹽 (2.7 g, 9.48 mmol) 於 AcOH (30 mL) 及甲醇 (150 mL) 中之溶液中添加濕 Pd(OH)
2/C (200 mg，純度 10%)。將懸浮液在真空下脫氣，並用 H
2吹驅三次。將所得混合物在 H
2氣球下於 45℃ 攪拌 16 小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮，以得到黃色油狀粗製 (
2S)-2-胺基-2-(1-甲基環丙基)乙酸；鹽酸鹽 (4.0 g)。
1H NMR (400 MHz, D
2O)
δ: ppm 3.07(s, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.96 - 0.79 (m, 1H), 0.57 - 0.53 (m, 2H), 0.52 - 0.46 (m, 1H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：130.3.
步驟
6
：
(
2S)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-2-(1-
甲基環丙基
)
乙酸之製備
向 (
2S)-2-胺基-2-(1-甲基環丙基)乙酸；鹽酸鹽 (4.0 g，24.15 mmol，粗產物) 於 1,4-二㗁烷 (50 mL) 及水 (50 mL) 中之溶液中添加 Na
2CO
3(12.8 g, 120.76 mmol) 及二碳酸二-
三級-丁酯 (5271 mg, 24.15 mmol)。將懸浮液於 25℃ 攪拌 12 小時。將混合物用水 (100 mL) 稀釋並用 EtOAc (50 mL × 2) 洗滌。將水相用 1
NHCl 調節至 pH = 4，並用 EtOAc (100 mL × 2) 萃取。將有機層用鹽水 (60 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，並在真空中濃縮，以得到黃色油狀 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙酸 (1.9 g，
中間體 16)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ: ppm 5.20 (d,
J= 3.6 Hz, 1H), 3.75 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.08 (s, 3H), 0.85 - 0.78 (m, 1H), 0.75 - 0.67 (m, 1H), 0.51 - 0.45 (m, 1H), 0.44 - 0.36 (m, 1H)。
MS obsd. (ESI
+) [(M-C
4H
9+H)
+]: 174.1.
中間體
17
(
6S)-5-
氮雜螺
[2.4]
庚烷
-6-
甲酸苄酯鹽酸鹽
步驟
1
：
(
6S)-5-
氮雜螺
[2.4]
庚烷
-5,6-
二甲酸
O6-
苄基
O5-
三級
-
丁酯之製備
向 (
6S)-5-
三級-丁氧基羰基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸 (2.00 g, 8.29 mmol) (Wuxiapptec，CAS 號：112963444-1) 及 K
2CO
3(2.28 g, 16.55 mmol) 於 DMF (40 mL) 中之溶液中添加 BnBr (1.28 mL, 10.76 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將混合物用水 (100 mL) 稀釋並用 EtOAc (100 mL × 2) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (100 mL × 2) 洗滌，經無水 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠純化，用乙基 PE/EtOAc = 10/1 至 2/1 沖提，以得到無色油狀 (
6S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸 O6-苄基 O5-
三級-丁酯 (2300 mg)。
MS obsd. (ESI
+) [(M-Boc+H)
+]: 232.2.
步驟
2
：
(
6S)-5-
氮雜螺
[2.4]
庚烷
-6-
甲酸苄酯；鹽酸鹽之製備
將 (
6S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸 O6-苄基 O5-
三級-丁酯 (2.3 g, 6.94 mmol) 於 4
NHCl/二㗁烷 (10.0 mL) 中之溶液於 25℃ 攪拌 1 小時。將混合物在真空中濃縮，以得到黃色油狀 (
6S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸苄酯；鹽酸鹽 (1800 mg，
中間體 17)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：232.2.
中間體
18
(
2S,4S)-1-[(
2S)-2-
胺基
-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-4-
甲基
-
吡咯啶
-2-
甲酸苄酯
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
2S,4S)-1-
三級-丁氧基羰基-4-甲基-吡咯啶-2-甲酸 (Bide，CAS 號：364750-81-2) 代替 (
1R,2S,5S)-3-
三級-丁氧基羰基-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸，以得到無色油狀 (
2S,4S)-1-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-4-甲基-吡咯啶-2-甲酸苄酯 (
中間體 18)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：333.2.
中間體
19
(
2S)-3-(1-
雙環
[1.1.1]
戊烷基
)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)
丙酸
步驟
1
：
(
2S)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-3-(3-
碘
-1-
雙環
[1.1.1]
戊烷基
)
丙酸甲酯之製備
於 -45℃ 向 1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷 (30 g, 101.07 mmol) 於戊烷 (30 mL) 中之溶液中逐滴添加甲基鋰 (71.73 mL, 222.36 mmol)。將反應在 N
2保護下於相同溫度攪拌 15 分鐘。將反應燒瓶從乾冰/乙醇浴中取出並放入冰-水浴中。將反應混合物於該溫度攪拌 2 小時。在乾冰-乙醇環境下，於 50℃
經由短程蒸餾冷凝器收集揮發物，以得到於二甲醚 (約 50 mL) 中之三環[1.1.1.01,3]戊烷 (7.0 g)。將 Boc-3-碘-l-丙胺酸甲酯 (7.0 g, 21.27 mmol) 添加至溶液中，並冷卻至 -40℃。緩慢添加三乙基硼烷 (2.82 mL, 2.82 mmol)。將所得混合物於 20℃
攪拌 1 小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (0.1% TFA 於水中，MeCN) 純化，以得到白色固體狀 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-(3-碘-1-雙環[1.1.1]戊烷基)丙酸甲酯 (7.0 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ: 4.98 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.30 (q,
J= 4.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.23 - 2.28 (m, 6H), 2.10 - 2.16 (m, 1H), 1.84 - 1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
MS obsd. (ESI
+) [(M-Boc+H)
+]: 295.9.
步驟
2
：
(
2S)-3-(1-
雙環
[1.1.1]
戊烷基
)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)
丙酸甲酯之製備
向 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-(3-碘-1-雙環[1.1.1]戊烷基)丙酸甲酯 (4.0 g, 10.12 mmol) 及 2,6-二甲吡啶 (813 mg, 30.36 mmol) 於戊烷 (30 mL) 中之溶液中添加三(三甲基矽基)矽烷 (6.24 mL, 20.24 mmol)。將混合物於 20℃ 攪拌 20 分鐘，然後添加 BEt
3(0.31 mL, 1.01 mmol)。將所得混合物於 20℃ 攪拌 30 分鐘。將混合物用 EtOAc (50 mL) 稀釋，用鹽水 (50 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE/EtOAc = 50/1 至 8/1沖提，以得到無色膠狀 (
2S)-3-(1-雙環[1.1.1]戊烷基)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)丙酸甲酯 (2.0 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ: 4.98 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.30 (q,
J= 4.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 1.92 - 2.03 (m, 1H), 1.76 - 1.83 (m, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.45 (s, 9H)。
MS obsd. (ESI+) [M-Boc+H]+: 169.9.
步驟
3
：甲基
(
2S)-3-(1-
雙環
[1.1.1]
戊烷基
)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)
丙酸之製備
向 (
2S)-3-(1-雙環[1.1.1]戊烷基)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)丙酸甲酯 (1.03 g, 3.81 mmol) 於 THF (10 mL) 及水 (5 mL) 中之溶液中添加 LiOH·H
2O (480 mg, 11.43 mmol)。將混合物於 25℃
攪拌 4 小時。將混合物用水 (100 mL) 稀釋並用 1
NHCl (15 mL) 酸化至 pH = 4。將混合物用 EtOAc (100 mL) 萃取。將水相用 EtOAc (50 mL) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，以得到黃色油狀 (
2S)-3-(1-雙環[1.1.1]戊烷基)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)丙酸 (802 mg,
中間體 19)。
MS obsd. (ESI
+) [(M-Boc+H)
+]: 156.2.
中間體
20
(
2S)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-4,4-
二甲基
-
戊酸
(
2S)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-4,4-
二甲基
-
戊酸之製備
於 0℃ 在 5 分鐘內向 (
S)-2-(((芐氧基)羰基)胺基)-4,4-二甲基戊酸 (400 mg, 2.75 mmol) 於 NaOH 水溶液 (5.52 mL, 1
N) 中之溶液中緩慢添加 CbzCl (0.48 mL, 3.38 mmol) 於 MeCN (0.80 mL) 中之溶液。將混合物於 20℃ 攪拌 12 小時。將反應用 H
2O (15 mL) 稀釋，並用 1
NHCl 酸化至 pH = 3。用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取混合物。有機相經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE/EtOAc = 2/1 至 1/1 沖提，以得到無色油狀 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4,4-二甲基-戊酸 (700 mg,
中間體 20)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：280.1.
中間體
21
(
3S,3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-
八氫環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸苄酯；
2,2,2-
三氟乙酸
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之中間體 6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (
1R,2S,5S)-苄酯之製備所述之程序，使用
(
3S,3aS,6aR)-2-
三級-丁氧基羰基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸 (AstaTech，CAS 號：597569-42-1) 代替 (
1R,2S,5S)-3-
三級-丁氧基羰基-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸，以得到黃色油狀 (
3S,3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 21)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：246.2.
中間體
22
(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S,3R)-2-
胺基
-3-
甲基
-
戊醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸苄酯；
2,2,2-
三氟乙酸
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-2-
三級-丁氧基羰基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸代替 (
1R,2S,5S)-3-
三級-丁氧基羰基-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸並使用 Boc-
L-異白胺酸代替 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸，以得到黃色油狀
(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S,3R)-2-
胺基 -3- 甲基 - 戊醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -3- 甲酸苄酯； 2,2,2- 三氟乙酸(
中間體 22)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：359.2.
中間體
23
(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-
胺基
-2-
環丁基
-
乙醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸苄酯；
2,2,2-
三氟乙酸
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-2-
三級-丁氧基羰基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸代替 (
1R,2S,5S)-3-
三級-丁氧基羰基-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸並使用 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-2-環丁基-乙酸 (GL Biochem，CAS 號：155905-77-4) 代替 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸，以得到黃色油狀
(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-
胺基 -2- 環丁基 - 乙醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -3- 甲酸苄酯； 2,2,2- 三氟乙酸(
中間體 23)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：357.2.
中間體
24
(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-
胺基
-3-
乙基
-
戊醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸苄酯；
2,2,2-
三氟乙酸
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-2-
三級-丁氧基羰基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸代替 (
1R,2S,5S)-3-
三級-丁氧基羰基-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸並使用 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-乙基-戊酸 (KaiXin Biological，CAS 號：35264-04-1) 代替 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸，以得到黃色油狀
(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-
胺基 -3- 乙基 - 戊醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -3- 甲酸苄酯； 2,2,2- 三氟乙酸(
中間體 24)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：373.2.
中間體
25
(
2S)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-3,3-
二甲基
-
戊酸
步驟
1
：
N
-
甲氧基
-
N,2,2-
三甲基
-
丁醯胺之製備
於 0℃ 向 2,2-二甲基丁酸 (15.0 g, 129.13 mmol) 於 DCM (50 mL) 中之溶液中添加 (COCl)
2(32.78 g, 258.26 mmol)。將混合物於 20℃
攪拌 8 小時，然後於 45℃
在真空中濃縮。將殘餘物溶解於 DCM (30 mL) 中，並於 0℃
添加至
O, N-二甲基羥胺鹽酸鹽 HCl (12.6 g, 129.13 mmol) 及 Et
3N (65.33 g, 645.66 mmol) 於 DCM (300 mL) 中之溶液中。然後將混合物於 20℃
攪拌 4 小時。將反應混合物用水 (200 mL) 稀釋並用 DCM (200 mL × 2) 萃取。將有機相用 1
NHCl (200 mL)、鹽水 (50 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE 至 PE/EtOAc = 6/1 沖提，以得到黃色油狀
N-甲氧基-
N, 2, 2-三甲基-丁醯胺 (15.5 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ: ppm 3.67 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.66 (q,
J= 7.6 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 0.85 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：160.1.
步驟
2
：
2,2-
二甲基丁醛之製備
於 -78℃
向
N-甲氧基-
N,2,2-三甲基-丁醯胺 (5.0 g, 31.4 mmol) 於 THF (50 mL) 中之溶液中添加 LiAlH
4/THF (47.1 mL, 47.1 mmol, 1
N)，並於相同溫度攪拌 1 小時。將反應於 -78℃ 用 H
2O (1.8 mL) 逐滴淬滅 10 分鐘，然後於 -78℃ 在 5 分鐘內添加 NaOH 水溶液 (1.8 mL, 15%)。然後於 -78℃ 在 5 分鐘內添加 H
2O (5.5 mL)。將白色懸浮液溫熱至 15℃ 並攪拌 10 分鐘。添加 Na
2SO
4(10 g) 後，將混合物於 15℃ 再攪拌 10 分鐘。將混合物過濾，並將濾餅用 THF (25 mL × 2) 洗滌。將濾液直接用於下一步驟。
步驟
3
：
2-[[(
1R)-2-
羥基
-1-
苯基
-
乙基
]
胺基
]-3,3-
二甲基
-
戊腈之製備
向 2, 2-二甲基丁醛 (3.0 g, 29.95 mmol) 於 THF (100 mL) 中之溶液中添加 (
R)-(-)-2-苯甘胺醇 (4.11 g, 29.95 mmol)。將反應於 15℃ 攪拌 2 小時。冷卻至 0℃ 後，於 0℃ 在 15 分鐘內逐滴添加三甲基氰矽烷 (5.94 g, 59.9 mmol)。將所得混合物於 20℃
攪拌 12 小時。濃縮反應混合物，並將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE 至 PE/EtOAc = 4/1 沖提，以得到黃色油狀 2-[[(
1R)-2-羥基-1-苯基-乙基] 胺基]-3, 3-二甲基-戊腈 (5.0 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：247.2.
步驟
4
：
(
2S)-2-[[(
1R)-2-
羥基
-1-
苯基
-
乙基
]
胺基
]-3,3-
二甲基
-
戊酸之製備
向 2-[[(
1R)-2-羥基-1-苯基-乙基]胺基]-3,3-二甲基-戊酸 (5.0 g, 18.84 mmol) 於乙酸 (10 mL) 中之溶液中添加濃HCl (20.0 mL)。將反應於 80℃ 攪拌 12 小時。濃縮反應溶液，並將殘餘物藉由製備型 HPLC (Phenomenex luna C18 (250 × 70mm,10 um)，水(0.1% HCl)-CAN，20% 至 30%，140 ml/min) 純化，以得到白色固體狀 (
2S)-2-[[(
1R)-2-羥基-1-苯基-乙基]胺基]-3,3-二甲基-戊酸 (2.5 g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 7.40 - 7.32 (m, 5H), 5.31 - 5.05 (m, 1H), 3.69 -3.52 (m, 3H), 2.77 (s, 1H), 1.39 - 1.24 (m, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 6H), 0.57 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：266.1.
步驟
5
：
(
2S)-2-
胺基
-3,3-
二甲基
-
戊酸之製備
向 (
2S)-2-[[(
1R)-2-羥基-1-苯基-乙基]胺基]-3,3-二甲基-戊酸 (2.5 g, 9.42 mmol) 於甲醇 (60 mL) 及乙酸 (40 mL) 中之溶液中添加 Pd(OH)
2(750 mg)。將懸浮液用 H
2脫氣 3 次，並在 H
2氣球下於 20℃
攪拌 16 小時。將懸浮液過濾並將濾液在真空中濃縮，以得到白色固體狀 (
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-戊酸;乙酸 (1.93 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：146.2.
步驟
6
：
(
2S)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-3,3-
二甲基
-
戊酸之製備
向 (
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-戊酸;乙酸 (1.78 g, 8.67 mmol) 於 THF (40 mL) 及水 (40 mL) 中之溶液中依次添加 Na
2CO
3(4.59 g, 43.33 mmol) 及 (Boc)
2O (2.84 g, 12.99 mmol)。將懸浮液於 20℃
攪拌 12 小時。將懸浮液用 H
2O (40 mL) 稀釋並用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取。將水相用 1
NHCl 酸化至 pH = 4，並用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取。有機相經無水 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到無色油狀 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-戊酸 (1.8 g，
中間體 25)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ: ppm 5.05 - 5.04 (m, 1H), 4.21 (d,
J= 9.2 Hz, 1 H), 2.11 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.50 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H), 0.91 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+Na)
+]: 268.1.
中間體
26
N
-
胺基
-
N-(3-
胺基
-3-
側氧
-
丙基
)
胺甲酸苄酯
步驟
1
：
N
-[(3-
胺基
-3-
側氧
-
丙基
)
胺基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向肼甲酸
三級-丁酯 (10.0 g, 75.67 mmol) 於 iPrOH (100 mL) 中之溶液中添加丙烯醯胺 (5.38 g, 75.67 mmol)。將反應混合物於 70℃ 攪拌 3 小時。濃縮混合物，並將殘餘物溶解於乙酸乙酯 (60 mL) 中，用 1
NHCl (30 mL)、鹽水 (20 mL) 洗滌，並經無水 Na
2SO
4乾燥。過濾並濃縮後，獲得無色油狀 2-(3-胺基-3-側氧丙基)肼-1-甲酸
三級-丁酯 (8 g)。
步驟
2
：
N
-(3-
胺基
-3-
側氧
-
丙基
)-
N-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)
胺甲酸苄酯之製備
於 25℃向 2-(3-胺基-3-側氧丙基)肼-1-甲酸
三級-丁酯 (1.2 g, 5.9 mmol) 中之溶液中添加 DMF (30 mL) 中之 (2,5-二側氧吡咯啶-1-基)碳酸苄酯 (1.47 g, 5.9 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物用 H
2O (100 mL) 稀釋並用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取。將有機相用鹽水洗滌 (80 mL × 3)，經 Na
2SO
4乾燥，在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 DCM 至 DCM/MeOH = 10/1 沖提，以得到白色固體狀
N-(3-胺基-3-側氧-丙基)-
N-(
三級-丁氧基羰基胺基)胺甲酸苄酯 (580 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+Na)
+]: 360.1.
步驟
3
：
N
-
胺基
-
N-(3-
胺基
-3-
側氧
-
丙基
)
胺甲酸苄酯；
2,2,2-
三氟乙酸之製備
向
N-(3-胺基-3-側氧-丙基)-
N-(
三級-丁氧基羰基胺基)胺甲酸苄酯 (500 mg, 1.48 mmol) 於 DCM (3 mL) 中之溶液中添加 TFA (3 mL)。將反應混合物於 20℃
攪拌 1 小時。將混合物在真空中濃縮，以得到黃色油狀
N-胺基-
N-(3-胺基-3-側氧-丙基)胺甲酸苄酯 2,2,2-三氟乙酸 (520 mg，
中間體 26)，其直接用於下一步驟。
中間體
27
1,2,3,3a,4,5,6,6a-
八氫環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸
反式
-
甲酯
步驟
1
：
1,3a,4,5,6,6a-
六氫環戊
[c]
吡咯之製備
於 0℃
向 13% NaClO/H
2O (11.78 mL) 及 MTBE (10 mL) 中之攪拌溶液中添加 3-氮雜雙環[3.3.0]辛烷鹽酸鹽 (2.0 g, 13.55 mmol) (Accela，CAS 號：112626-50-3)。然後將反應混合物於 0℃
攪拌 3 小時。將反應混合物溫熱至室溫並用 MTBE (20 mL) 稀釋。將有機相添加至 25 重量% NaOH/H
2O (8.64 mL) 及 TBAB (280.0 mg, 0.870 mmol) 之攪拌溶液中。將混合物於室溫攪拌 1 小時並於 50℃
攪拌 48 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用 20% 鹽水 (10 mL) 洗滌。有機相經無水 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到白色固體狀 1,3a,4,5,6,6a-六氫環戊[c]吡咯 (1.23 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ: ppm 7.31 (s, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.29 (t,
J= 8.0 Hz, 1 H), 2.71- 2.63 (m, 1H), 1.70 - 1.65 (m, 3H), 1.60 - 1.54 (m, 1H), 1.42 - 1.38 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 1H)。
步驟
2
：
反式
-1,2,3,3a,4,5,6,6a-
八氫環戊
[c]
吡咯
-3-
甲腈之製備
於 0℃
向 1,3a,4,5,6,6a-六氫環戊[c]吡咯 (1.23 g, 11.27 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中緩慢添加甲醇 (1.23 mL)，然後添加 TMSCN (2.79 g, 28.17 mmol)。將混合物於 10℃
攪拌 3 小時。將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE 至 PE/EtOAc = 1/1 沖提，以得到黃色油狀
反式-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯-3-甲腈 (1.2 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ: ppm 3.67 (d,
J= 2.4 Hz, 1 H), 3.24 (dd,
J= 10.0 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.49 -1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 2H)。
步驟
3
：
1,2,3,3a,4,5,6,6a-
八氫環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸
反式
-
甲酯之製備
將 (3S,3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯-3-甲腈 (1.2 g, 8.81 mmol) 於 HCl/MeOH (11.0 mL, 4
N) 中之溶液於 25℃ 攪拌 2
小時。將反應混合物在真空中濃縮，以去除 HCl/MeOH。將殘餘物用 EtOAc (80 mL) 稀釋，並用飽和 Na
2CO
3(40 mL) 水溶液洗滌。將水層用 EtOAc (50 mL × 5) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (30 mL) 洗滌，經無水 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色油狀 1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯-3-甲酸
反式-甲酯 (1.1 g,
中間體 27)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ: ppm 3.73 (s, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.78 - 1.74 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.44 - 1.38 (m, 1H)。
中間體
28
(
2S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯氯
步驟
1
：
(
2S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙酸之製備
於 0℃ 向 2-氯-2-氟-乙酸 (160.0 g, 1.42 mol) 於 EtOAc (600 mL) 中之溶液中添加 EtOAc (600 mL) 中之 (R)-1-苯基乙胺 (186.1 g, 1.54 mol)。將反應於 0℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物過濾並將濾餅於丙酮 (720g, 2.2 L) 中於 80℃ 研製 1 小時。將所得溶液緩慢冷卻至 30℃，並於 30℃ 攪拌 16 小時。該研製重複四次。旋光度 (C=3.8g/100 mL 於 MeOH 中，於 25℃，鹽) 顯示比旋光為 +10.896。將懸浮液過濾，並將濾餅溶解於水 (1 L) 中，然後用 1
NHCl (1.5 L) 酸化。將混合物用 MTBE (500 mL×10) 萃取。合併之有機相經 Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，以得到棕色液體狀 (2S)-2-氯-2-氟-乙酸 (138.88 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ: ppm 10.12 (s, 1H), 6.26 (d,
J= 50.4 Hz, 1H)。
步驟
2
：
(
2S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯氯之製備
在 N
2下，在攪拌下 (懸浮液之內部溫度不超過 5℃) 於 0℃ 在 1 小時內向 PCl
5(28.5 g, 136.65 mmol) 中逐滴添加 (2S)-2-氯-2-氟-乙酸 (21.3 g, 124.02 mmol)。將懸浮液溫熱至 25℃ 持續 30 分鐘並於 25℃ 攪拌 1 小時，以得到澄清溶液。將該溶液加熱至 70℃ 並於 70℃ 攪拌 1 小時。
1H-NMR 表明起始材料已完全消耗並形成所需產物。將混合物藉由蒸餾 (70℃, 30 mmHg) 純化，以獲得無色液體狀 (2S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (42.0 g，
中間體 28)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ: ppm 6.47-6.24 (m, 1H)。
替代合成方法：
於 0℃ 向 (2S)-2-氯-2-氟-乙酸 (1478 mg，7.89 mmol，純度 60%) 於 DCM (15 mL) 中之溶液中添加草醯氯 (841 mg, 6.62 mmol) 及 5 滴 DMF。然後將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將溶液不經進一步純化即用於下一步驟。
中間體
29
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-
胺基
-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸甲酯；
2,2,2-
三氟乙酸
步驟
1
：
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸甲酯之製備
向 Boc-L-異白胺酸 (25.0 g, 108.09 mmol) 於 DMF (200 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (69.88 g, 540.62 mmol)。冷卻至 0℃ 後，向混合物中添加 HATU (51.5 g, 135.44 mmol) 及 (1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；鹽酸鹽 (23.37 g, 113.65 mmol)。然後將反應混合物於 15℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物倒入水 (300 mL) 中，並用 EtOAc (300 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (300 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE/EtOAc = 5/1 沖提，以得到黃色油狀 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (35.0 g)。
MS obsd.(ESI+) [(M+H)
+]：383.2.
步驟
2
：
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-
胺基
-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸甲酯；
2,2,2-
三氟乙酸之製備
向 (1R,2S,5S)-3-[(2S,3R)-2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (5.0 g, 13.07 mmol) 於 DCM (30 mL) 中之溶液中添加 TFA (30.0 mL)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 30 分鐘。在真空中濃縮該反應混合物，以得到黃色油狀 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (5.0 g
，中間體 29)。
MS obsd.(ESI+) [(M+H)
+]：283.4.
中間體
30
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-
胺基
-3-
乙基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸甲酯；
2,2,2-
三氟乙酸
標題化合物之製備類似於針對
中間體 29之製備所述之程序，使用 (2
S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-乙基-戊酸 (KaiXin Biological，CAS 號：35264-04-1) 代替 Boc-L-異白胺酸，以得到黃色油狀 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 30)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：297.0.
中間體
31
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-
胺基
-3-
乙基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸苄酯；鹽酸鹽
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-乙基-戊酸 (KaiXin Biological，CAS 號：35264-04-1) 代替 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸，以得到黃色油狀 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯；鹽酸鹽 (
中間體 31)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：373.4.
中間體
32
(2
S)-1-[(2
S)-2-
胺基
-3-
乙基
-
戊醯基
]-4,4-
二甲基
-
吡咯啶
-2-
甲酸苄酯；鹽酸鹽
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
2S)-4,4-二甲基吡咯啶-2-甲酸；鹽酸鹽 (Porse Fine Chemical，CAS 號：1443252-76-3) 代替 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸；鹽酸鹽，並使用 (2S)-1-
三級-丁氧基羰基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸代替 (
1R,2S,5S)-3-
三級-丁氧基羰基-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸，以得到黃色油狀 (2
S)-1-[(2
S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸苄酯；鹽酸鹽 (
中間體 32)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：361.3.
中間體
33
(2
S)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-3,3-
二甲基
-
戊酸
(2
S)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-3,3-
二甲基
-
戊酸之製備
向 (2
S)-2-胺基-3,3-二甲基-戊酸；乙酸 (900 mg，4.38 mmol，來自
中間體 25 ， 步驟 5) 於水 (10 mL) 及 THF (10 mL) 中之溶液中添加 Na
2CO
3(1.4 g, 13.21 mmol)。冷卻至 0℃ 後，向混合物中添加 CbzCl (1.13 g, 6.62 mmol)。將反應混合物於 20℃ 攪拌 12 小時。將懸浮液用 H
2O (20 mL) 稀釋並用 EtOAc (40 mL) 萃取。將水相用 1
NHCl 酸化至 pH = 2，並用 EtOAc (40 mL × 3) 萃取。將有機相用 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% TFA)-ACN，30% 至 60%，65ml/min) 純化，以得到無色油狀 (2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-戊酸 (440.0 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：280.1.
中間體
34
(3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S)-2-
胺基
-3,3-
二甲基
-
戊醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸苄酯
；
鹽酸鹽
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-2-
三級-丁氧基羰基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸代替 (
1R,2S,5S)-3-
三級-丁氧基羰基-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸，並使用 (2
S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-戊酸 (
中間體 25) 代替 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸，以得到無色油狀
(3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S)-2-
胺基 -3,3- 二甲基 - 戊醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -3- 甲酸苄酯(
中間體 34)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：373.2.
中間體
35
(2
S)-1-[(2
S)-2-
胺基
-3,3-
二甲基
-
戊醯基
]-4,4-
二甲基
-
吡咯啶
-2-
甲酸苄酯；鹽酸鹽
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
2S)-4,4-二甲基吡咯啶-2-甲酸；鹽酸鹽 (Porse Fine Chemical，CAS 號：1443252-76-3) 代替 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸；鹽酸鹽，並使用 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-戊酸 (
中間體 25) 代替 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸 (BePharm，CAS 號：62965-35-9)，以得到黃色油狀 (2
S)-1-[(2
S)-2-胺基-3,3-二甲基-戊醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸苄酯；鹽酸鹽 (
中間體 35)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：361.2.
中間體
36
1-[(2
S)-2-
胺基
-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-3,3-
二甲基
-
吡咯啶
-2-
甲酸苄酯；
2,2,2-
三氟乙酸
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 3,3-二甲基吡咯啶-2-甲酸；鹽酸鹽 (Chengdu AstaTech，CAS 號：61406-78-8) 代替 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸；鹽酸鹽，以得到黃色油狀 1-[(2
S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-3,3-二甲基-吡咯啶-2-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 36)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：347.2.
中間體
37
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-
胺基
-2-
環丁基
-
乙醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸酯；
2,2,2-
三氟乙酸
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-2-環丁基-乙酸 (GL Biochem，CAS 號：155905-77-4) 代替 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸，以得到黃色油狀
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-
胺基 -2- 環丁基 - 乙醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 甲酸酯； 2,2,2- 三氟乙酸(
中間體 37)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：357.2.
中間體
38
(2
S,4
R)-1-[(2
S,3
S)-2-
胺基
-3-
甲基
-
戊醯基
]-4-(
三氟甲基
)
吡咯啶
-2-
甲酸苄酯；
2,2,2-
三氟乙醛
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
2S,4R)-1-
三級-丁氧基羰基-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-甲酸 (PharmaBlock，CAS 號：470482-44-1) 代替 (
1R,2S,5S)-3-
三級-丁氧基羰基-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸，並使用 Boc-Ile-OH 代替 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸，以得到黃色油狀
(2
S,4
R)-1-[(2
S,3
S)-2-
胺基 -3- 甲基 - 戊醯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -2- 甲酸苄酯； 2,2,2- 三氟乙醛(
中間體 38)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：387.1.
中間體
39a
及
39b
N - 胺基 -
N-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺甲酸
三級 - 丁酯及 N-
胺基 -
N-[[(3
R)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺甲酸
三級 - 丁酯 及
步驟
1
：
3-
亞甲基
-2-
側氧
-
哌啶
-1-
甲酸
三級
-
丁酯之製備
在 N
2氣氛下，於 0℃ 向 1-Boc-2-哌啶酮 (45.0 g，225.85 mmol，Bidepharm，CAS 號：85908-96-9) 於 THF (500 mL) 中之溶液中添加 LiHMDS (474.3 mL, 474.3 mmol)。將反應混合物於 20℃ 攪拌 30 分鐘，然後冷卻至 0℃。於 0℃ 向混合物中添加三氟乙酸 2,2,2-三氟乙酯 (62.75 g, 320.06 mmol)。然後將混合物於 20℃ 攪拌 50 分鐘。將反應用飽和 NH
4Cl (500 mL) 淬滅並用 EtOAc (300 mL × 2) 萃取。將有機層用鹽水 (100 mL × 3) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲苯 (500 mL) 中。向溶液中添加多聚甲醛 (20.3 g, 677.54 mmol) 及 K
2CO
3(68.7 g, 496.86 mmol)。將反應混合物在 N
2氣氛下於 110℃ 攪拌 2 小時。將反應用 EtOAc (250 mL) 及水 (250 mL) 稀釋。將混合物用 EtOAc (200 mL × 2) 萃取。將有機層用鹽水 (150 mL × 3) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色油狀 3-亞甲基-2-側氧-哌啶-1-甲酸
三級-丁酯 (26.5 g，粗產物)。
MS obsd. (ESI
+) [(M-tBu+H)
+]: 156.0.
步驟
2
：
3-[(2-
芐氧基羰基肼基
)
甲基
]-2-
側氧
-
哌啶
-1-
甲酸
三級
-
丁酯之製備
向 3-亞甲基-2-側氧-哌啶-1-甲酸
三級-丁酯 (26.5 g, 125.4 mmol) 於
i-PrOH (300 mL) 中之溶液中添加肼基甲酸苄酯 (20.85 g, 125.44 mmol)。將混合物用 N
2脫氣 3 次。將所得混合物於 85℃ 攪拌 12 小時。將混合物在真空中濃縮，以得到黃色油狀 3-[(2-芐氧基羰基肼基)甲基]-2-側氧-哌啶-1-甲酸
三級-丁酯 (47.3 g，粗產物)。
MS obsd.(ESI
+) [(M-Boc+H)
+]: 278.4.
步驟
3
：
N
-[(2-
側氧
-3-
哌啶基
)
甲基胺基
]
胺甲酸苄酯；
2,2,2-
三氟乙酸之製備
向 3-[(2-芐氧基羰基肼基)甲基]-2-側氧-哌啶-1-甲酸
三級-丁酯 (47.3 g, 125.3 mmol) 於 DCM (320 mL) 中之溶液中添加 TFA (250.0 mL)。將混合物於 20℃ 攪拌 30 分鐘並在真空中濃縮，以得到黃色油狀
N-[(2-側氧-3-哌啶基)甲基胺基]胺甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (49.0 g，粗產物)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：278.1.
步驟
4
：
N
-(
芐氧基羰基胺基
)-
N-[(2-
側氧
-3-
哌啶基
)
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
於 0℃ 向
N-[(2-側氧-3-哌啶基)甲基胺基]胺甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (49.0 g, 125.2 mmol) 於甲醇 (500 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (80.9 g, 626.1 mmol) 及 Boc
2O (32.9 g, 162.8 mmol)。然後將混合物於 50℃ 攪拌 12 小時並於 80℃ 再攪拌 12 小時。將所得混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由逆相急速矽膠管柱純化，以得到淺黃色固體狀
N-(芐氧基羰基胺基)-
N-[(2-側氧-3-哌啶基)甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (3.07 g)。將 10 g 外消旋產物藉由製備型 SFC (樣品製備：添加 MeOH 400 mL 至樣品中；儀器：Thr 80；移動相：45% MeOH (NEU)，於超臨界 CO
2中；流速；70 g/min；；循環時間：4.62 分鐘，總時間：600 分鐘；單次進樣體積：3.5 mL；背壓：100 bar，以保持 CO
2在超臨界流中)，得到黃色油狀
N-(芐氧基羰基胺基)-
N-[[(3
R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
滯留時間： 3.49 分鐘) (4.1 g) 及
N-(芐氧基羰基胺基)-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
滯留時間： 4.83 分鐘) (4.2 g)。
MS obsd.(ESI+) [(M+H)
+]：378.2.
步驟
5
：
N
-
胺基
-
N-[(2-
側氧
-3-
哌啶基
)
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
在 N
2氣氛下，向
N-(芐氧基羰基胺基)-
N-[(2-側氧-3-哌啶基)甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (1.0 g, 2.65 mmol) 於甲醇 (20 mL) 中之溶液中添加 Pd(OH)
2(50 mg) 及 Pd/C (50 mg，純度 10%)。將懸浮液用 H
2脫氣 3 次。將所得混合物在 H
2氣球下於 25℃ 攪拌 12 小時。將懸浮液過濾並將濾液在真空中濃縮，以得到淺黃色油狀外消旋
N-胺基-
N-[(2-側氧-3-哌啶基)甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (570 mg，
外消旋)。
MS obsd.(ESI
+) [(M-Boc+H)
+]: 144.2.
步驟
6
：
N
-
胺基
-
N-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向
N-(芐氧基羰基胺基)-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (3.6 g, 9.54 mmol) 於甲醇 (40 mL) 中之溶液中添加 Pd(OH)
2(200 mg) 及 Pd/C (200.0 mg，純度 10%)。將混合物用 H
2脫氣 3 次，並在 H
2氣球下於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物過濾並將濾液在真空中濃縮，以得到無色油狀
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (2.3 g，
中間體 39a)。
MS obsd.(ESI+) [(M+H)
+]：244.4.
步驟
7
：
N
-
胺基
-
N-[[(3
R)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向
N-(芐氧基羰基胺基)-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (3.6 g, 9.54 mmol) 於甲醇 (20 mL) 中之溶液中添加 Pd(OH)
2(360 mg) 及 Pd/C (360 mg，純度 10%)。將混合物用 H
2脫氣 3 次，並在 H
2氣球下於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物過濾並將濾液在真空中濃縮，以得到無色油狀
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (2.3 g，
中間體 39b)。
MS obsd. (ESI +) [(M-Boc+H) +]: 144.2.
將中間體
39a用於
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(實例
165a) 之製備中，其結晶並藉由單晶 X 射線繞射進行分析 (圖 1)。這確認中間體
39a之絕對組態為 (
S)-組態，並確認相應之前驅體
N-(芐氧基羰基胺基)-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯。將
39a之鏡像異構物指定為 (
R)-組態 (
39b)。
N
-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺之製備程序如下。
步驟
1
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3S)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸甲酯之製備
在 N
2下，於 0℃ 向 Boc-Ile-OH (96.0 g, 415.06 mmol) 於 DMF (192 mL) 及 MeCN (1536 mL) 中之溶液中添加 (1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；鹽酸鹽 (89.64 g, 435.82 mmol) 及 HATU (173.6 g, 456.57 mmol)，以得到無色溶液，然後藉由在 N
2下於 0℃ 逐滴添加 DIPEA (216.88 mL, 1245.19 mmol)，以得到淺黃色溶液。然後將反應溫熱至 20℃，並在 N
2氣氛下攪拌 16 小時，並在真空中濃縮。將殘餘物添加至乙酸乙酯 (2400 mL) 及水 (3600 mL) 中。將所得懸浮液過濾，並將濾餅用乙酸乙酯 (500 mL) 洗滌，並將濾餅在真空中乾燥，以得到白色固體狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (75.0 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：383.2.
步驟
2
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3S)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (50.0 g, 130.72 mmol) 於 THF (500 mL) 中之溶液中。將混合物添加至 LiOH·H
2O (10.97 g, 261.4 mmol) 於水 (500 mL) 中之溶液中。然後將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物倒入冰/水 (300 mL) 中，並用 12
NHCl 酸化至 pH = 5。然後將混合物用 EA (500 ml × 2) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (100 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮，以得到黃色油狀 (1
R,2S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (48.1 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：369.2.
步驟
3
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3S)-2-
胺基
-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸；鹽酸鹽之製備
向 (1
R,2S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (48.1 g, 130.54 mmol) 於 DCM (500 mL) 中之溶液中添加 HCl/二㗁烷 (500.0 mL, 2000.0 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時並在真空中濃縮，以得到黃色泡沫狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3S)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸；鹽酸鹽 (39.8 g)。
步驟
4
：
(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基
-3-[(
2S,3S)-3-
甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
戊醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
於 0℃ 向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3R)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸；鹽酸鹽 (39.79 g, 130.54 mmol) 於甲醇 (400 mL) 中之溶液中逐滴添加 TEA (79.26 g, 783.24 mmol)，然後添加三氟乙酸乙酯 (55.64 g, 391.62 mmol)。然後將混合物溫熱至 50℃ 並於 50℃ 攪拌 12 小時。將混合物稀釋於 EtOAc (500 mL) 中，用鹽水 (300 ml) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥並濃縮，以得到黃色泡沫狀 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[(
2S,3S)-3-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]戊醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (45.0 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：365.1.
步驟
5
：
N
-[[(1
R,2
S,5
S)-6,6-
二甲基
-3-[(2
S,3
S)-3-
甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
戊醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向 (1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-3-[(2
S,3
S)-3-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]戊醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (150 mg, 0.41 mmol) 於 DMF (5 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (266 mg, 2.06 mmol)。冷卻至 0℃ 後，向混合物中添加 HOPO (55 mg, 0.49 mmol)、EDCI (157 mg, 0.49 mmol) 及
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (100 mg, 0.41 mmol)。然後將混合物於 30℃ 攪拌 12 小時。在攪拌下將所得混合物倒入 25℃ 之水 (30 mL) 中，用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，然後用 1N HCl(50 mL)、10% K
2CO
3水溶液 (50 mL) 及鹽水 (30 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮，以得到白色固體狀
N-[[(1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-3-[(2
S,3
S)-3-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]戊醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (242 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：590.5.
步驟
6
：
N
-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-
二甲基
-2-[[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基胺基
]
胺甲醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺之製備
向
N-[[(1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-3-[(2
S,3
S)-3-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]戊醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (242 mg, 0.41 mmol) 於 DCM (6 mL) 中之溶液中添加 TFA (3.0 mL)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將所得混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由逆相急速層析 (120g 急速管柱；Welch Ultimate XB_C18，20 至 40μm；35 分鐘；75mL/min，ACN- 水 0.1% HCl) 純化，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-2-[[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；鹽酸鹽 (182 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：490.2.
步驟
7
：
N
-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺之製備
向 (2R)-2-氯-2-氟-乙酸 (126 mg, 0.69 mmol) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中添加 POCl
3(95 mg, 0.62 mmol)。將溶液於 25℃ 攪拌 1 小時。於 -5℃ 將所得溶液逐滴添加至
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-2-[[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；鹽酸鹽 (182 mg, 0.35 mmol) 及 DIPEA (447 mg, 3.46 mmol) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中。將混合物於相同溫度攪拌 1 小時。將反應於 -5℃ 用甲醇 (2 mL) 及 4
NHCl/二㗁烷 (2 mL) 淬滅。將所得混合物於室溫在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (120g 急速管柱；Welch Ultimate XB_C18，20 至 40μm；35 分鐘；75mL/min，ACN-水，0.1% FA) 純化，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺 (120 mg)。
使 2 mg
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺於室溫在 MeOH 與水之混合溶劑 (0.2 ml, v/v = 4/1) 中結晶，以得到透明晶體。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-
d6 ) δ ppm 11.16 (s, 1H), 9.97 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.90-6.70 (m, 1H), 4.21 (dd,
J= 10.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.00 (dd,
J= 14.0 Hz, 9.6 Hz, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.46 (dd,
J= 13.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.69-1.65(m, 1H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.53-1.40 (m, 3H), 1.17-1.08 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：584.2.
中間體
40
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-
胺基
-3,3-
二甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸苄酯；
2,2,2-
三氟乙酸
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (2
S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-戊酸 (
中間體 25) 代替 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸，以得到黃色油狀
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-
胺基 -3,3- 二甲基 - 戊醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 甲酸苄酯； 2,2,2- 三氟乙酸(
中間體 40)。
中間體
41
(3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S,3
S)-2-
胺基
-3-
甲基
-
戊醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸苄酯；鹽酸鹽
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-2-
三級-丁氧基羰基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸代替 (
1R,2S,5S)-3-
三級-丁氧基羰基-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸，並使用 Boc-Ile-OH 代替 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸，以得到黃色油狀
(3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S,3
S)-2-
胺基 -3- 甲基 - 戊醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -3- 甲酸苄酯；鹽酸鹽(
中間體 41)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：359.3.
中間體
42
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-
胺基
-4,4-
二甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸苄酯；
2,2,2-
三氟乙酸
標題化合物之製備類似於針對
中間體 1之製備所述之程序，使用 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4,4-二甲基-戊酸 (
中間體 20) 代替 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸，以得到無色油狀 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-胺基-4,4-二甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 43)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：373.3.
中間體
43
(2
S)-4,4-
二甲基吡咯啶
-2-
甲酸酯；
2,2,2-
三氟乙酸
步驟
1
：
(2
S)-4,4-
二甲基吡咯啶
-1,2-
二甲酸
O1-
三級
-
丁基
O2-
甲酯之製備
向 (2
S)-1-
三級-丁氧基羰基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸 (500 mg, 2.06 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 K
2CO
3(852.07 mg, 6.17 mmol) 及 MeI (875 mg, 6.17 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將混合物用水 (40 mL) 稀釋，並用 1
NHCl 酸化至 pH = 4。將所得混合物用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (60 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，並在真空中濃縮，以得到無色油狀 (2
S)-4,4-二甲基吡咯啶-1,2-二甲酸 O1-
三級-丁 O2-甲酯 (528 mg)。
步驟
2
：
(2
S)-4,4-
二甲基吡咯啶
-2-
甲酸酯；
2,2,2-
三氟乙酸之製備
向 (2
S)-4,4-二甲基吡咯啶-1,2-二甲酸 O1-
三級-丁 O2-甲酯 (528 mg, 2.05 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 TFA (2.5 mL)。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將混合物在真空中濃縮，以得到黃色油狀 (2
S)-4,4-二甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (556 mg, )。
實例
1
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
步驟
1
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-
二甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸苄酯之製備
於 0℃ 向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (970 mg, 2.71 mmol,
中間體 1) 於 THF (20 mL) 中之溶液中添加 TEA (601 mg, 5.95 mmol) 及 TFAA (1131 mg, 5.41 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將反應用水 (50 mL) 淬滅並用 EtOAc (80 mL × 2) 萃取。將有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE 至 EtOAc/PE = 10/1 沖提，以得到無色油狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (1.2 g)。
MS obsd.(ESI
+) [M+H]
+: 455.3.
步驟
2
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-
二甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (1.2 g, 2.64 mmol) 於 MeOH (20 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (200 mg，純度 10%)。將混合物在真空下脫氣，並用 H
2吹驅 3 次。將反應混合物在 H
2氣球下於 25℃ 攪拌 1 小時。將混合物經矽藻土墊過濾，並將該墊用 MeOH (10 mL × 3) 洗滌。在真空中濃縮濾液，以得到白色固體狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (960 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [M+H]
+: 365.2.
步驟
3
：
N
-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-
二甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-((
2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (10 mg, 0.270 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 EDCI (63 mg, 0.330 mmol)、HOPO (37 mg, 0.330 mmol)、DIPEA (177 mg, 1.37 mmol) 及
N-胺基-
N-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (63 mg，0.270 mmol，
中間體 9)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將混合物用 EtOAc (100 mL) 稀釋，用水 (30 mL) 及鹽水 (30 mL × 3) 洗滌。有機相經
Na
2SO
4乾燥，過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 MeOH/ DCM = 10/1 沖提，以得到無色油狀
N-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (110 mg)。
MS obsd. (ESI
+) [M +H]
+: 576.3.
步驟
4
：
N
-((
1S)-1-((
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基
-2-(2-(((
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
)
甲基
)
肼
-1-
羰基
)-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
基
)-3,3-
二甲基
-1-
側氧丁
-2-
基
)-2,2,2-
三氟乙醯胺之製備
向
N-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (110 mg, 0.190 mmol) 於 DCM (4 mL) 中之溶液中添加 TFA (4 mL)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：YMC Triart 30 × 150 mm × 7 um；條件：ACN 於水 (0.1% HCl) = 31% 至 51%；流速 (mL/min)：25) 純化，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺 (80 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [M+H]
+: 476.2.
步驟
5
：
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
(
實例
1)
之製備
向
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺 (80 mg, 0.170 mmol) 於 THF (20 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (260 mg, 2.02 mmol) 及 (
2R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (110 mg，0.840 mmol，
中間體 10)。將反應混合物於 0 °C 攪拌 1 小時。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100 × 25 mm × 4 um；條件：於水 (0.1% TFA) 中之 ACN = 50% 至 70%；流速 (mL/min)：25) 純化，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(38.5 mg，
實例 1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ:ppm 11.18 (s, 1H), 9.50 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.90 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.40 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.47 - 3.48 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.54 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.92 - 0.86 (m, 3H)
MS obsd.(ESI
+) [M+H]
+: 570.2.
實例
2
N
-[(
1S)-2-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
基
]-1-
環丙基
-2-
側氧
-
乙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-2-環丙基-乙醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 2) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-2-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ]-1- 環丙基 -2- 側氧 - 乙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 2)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ:ppm 10.22 (s, 1H), 7.50 - 7.49 (m, 1H), 6.65 - 6.52 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 2H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.82 (d,
J= 8.8 Hz, 1 H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 1.70 - 1.69 (m, 1H), 1.41 - 1.39 (m, 1H), 1.20 - 1.19 (m, 1H), 1.14 (s, 0.5H), 1.07 (s, 3H), 1.00 (s, 0.5H), 0.92 (s, 3H), 0.61 - 0.59 (m, 2H), 0.55 - 0.52 (m, 1H), 0.46 - 0.42 (m, 1H)
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：554.2.
實例
3
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-3-
甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
步驟
1
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-4-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸甲酯之製備
向 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊酸 (322 mg, 1.22 mmol)、(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；鹽酸鹽 (250 mg, 1.22 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (471 mg, 3.65 mmol) 及 HATU (343 mg, 1.46 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由逆相急速層析純化，用 H
2O (0.1% NH
3·H
2O) 中之 ACN = 0% 至 70% 沖提，以得到無色油狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (330 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：417.2.
步驟
2
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-4-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (330 mg, 0.790 mmol) 於 THF (3 mL) 及水 (3 mL) 中之溶液中添加 LiOH·H
2O (33 mg, 0.790 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物用水 30 mL 稀釋，並用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 40 mL 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE/EtOAc = 10/1 至 3/1 沖提，以得到黃色油狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (310 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：403.1.
步驟
3
：
N
-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-4-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (310 mg, 0.770 mmol) 於 DMF (6 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (497 mg, 3.85 mmol)、EDCI (177 mg, 0.920 mmol)、HOPO (103 mg, 0.920 mmol) 及
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (194 mg，0.850 mmol，
中間體 9)。將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物用水 (30 mL) 稀釋並用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (40 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE/EtOAc
=10/1 至 3/1 沖提，以得到黃色油狀
N-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (460 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：614.1.
步驟
4
：
N
-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-
胺基
-4-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向
N-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (460 mg, 0.750 mmol) 於 MeOH (6 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (150 mg)。將混合物在真空下脫氣，並用 H
2吹驅 3 次。將所得混合物在 H
2下於 25℃ 攪拌 2 小時。反應混合物經矽藻土墊過濾，並將該墊用 MeOH (30 mL) 洗滌。將濾液在真空中濃縮，以得到黃色油狀
N-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (310 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：480.4.
步驟
5
：
N
-[[(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基
-3-[(
2S)-4-
甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
戊醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
於 0℃ 向
N-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (310 mg, 0.65 mmol) 於 THF (5 mL) 中之溶液中添加 TEA (163 mg, 1.62 mmol) 及 TFAA (0.14 mL, 0.970 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將混合物用水 (20 mL) 淬滅並用 EtOAc (30 mL × 2) 萃取。將有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE/EtOAc = 20/1 至 5/1 沖提，以得到黃色油狀
N-[[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[(
2S)-4-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]戊醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (310 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：576.4.
步驟
6
：
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基
-2-[[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基胺基
]
胺甲醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-3-
甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺之製備
向
N-[[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[(
2S)-4-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]戊醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (310 mg, 0.54 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 TFA (5.0 mL)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析純化，用 H
2O (0.1% HCl 條件) 中之 ACN = 0% 至 70% 沖提，以得到黃色油狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-3-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；鹽酸鹽 (170 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：476.2.
步驟
7
：
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-3-
甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
(
實例
3)
之製備
於 0℃
向
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-3-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；鹽酸鹽 (170 mg, 0.36 mmol) 於 THF (60 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (553 mg, 4.29 mmol) 及 (
2R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (234 mg，1.79 mmol，
中間體 10)。將反應混合物於 0 °C 攪拌 1 小時。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (0.1% TFA，Phenomenex luna C18 150 × 40 mm × 15 um；移動相：[水 (0.1% TFA) - ACN]；B%：35% 至 65%，10 分鐘) 純化，以得到灰白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-3- 甲基 - 丁基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(20 mg，
實例 3)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ:ppm 6.87 - 6.68 (d, 1H), 4.60 (dd,
J= 4.8, 9.6 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.06 (dd,
J= 8.4, 14.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.59 (dd,
J= 4.8, 14.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 2.74 (dq,
J= 4.8, 8.8 Hz, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 5H), 1.13 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (dd,
J= 6.0, 11.6 Hz, 6H)
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：570.1.
實例
4
N
-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
實例
4
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯 (
中間體 3) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，以得到灰白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 4)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ:ppm 7.16 - 6.66 (m, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.09 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.78 (dd,
J= 3.2, 10.4 Hz, 1H), 3.59 (dd,
J= 4.8, 14.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.74 (br. s, 1H), 2.39 - 2.21 (m, 1H), 2.09 - 1.70 (m, 6H), 1.52 (m, 1H), 1.08 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：570.3.
實例
5
N
-[(
1S)-1-[(
1S,2S,5R)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.2.0]
庚烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
1S,2S,5R)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 4) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1S,2S,5R)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.2.0] 庚烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 5)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ:ppm 9.83 (br, s, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.62 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 6.42 (br, s, 1H), 4.88 - 4.85 (m, 1H), 4.81 (d,
J= 9.6Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.39 - 2.35 (m, 2H), 1.85 - 1.81 (m, 4H), 1.05 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：556.3.
實例
6
N
-[(
1S)-1-[(
6S)-6-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-5-
氮雜螺
[2.4]
庚烷
-5-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
6S)-5-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸苄酯 (
中間體 5) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，以得到灰白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
6S)-6-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 6)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ:ppm 7.25 - 6.78 (d, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.48 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.98 (dd,
J= 8.4, 14.4 Hz, 1H), 3.87 (d,
J= 10 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.69 (dt,
J= 4.0, 8.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.08 (s, 9H), 0.81 - 0.60 (m, 4H)
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：556.3.
實例
7
N
-[(
1S)-1-[(
2S,4R)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-4-
甲基
-
吡咯啶
-1-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
2S,4R)-1-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-4-甲基-吡咯啶-2-甲酸苄酯 (
中間體 6) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
2S,4R)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4- 甲基 - 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 7)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ:ppm 6.98 (d,
J= 56.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.11 - 1.86 (m, 2H), 1.12 - 1.04 (m, 12H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：544.2.
實例
8
N
-[(
1S)-1-[(
2S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-4,4-
二甲基
-
吡咯啶
-1-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
2S)-1-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸苄酯 (
中間體 7) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
2S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4,4- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 8)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ:ppm 7.10 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.08 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：558.2.
實例
9
N
-[(
1S)-1-[(
1S,2S,5R)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
1S,2S,5R)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 8) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1S,2S,5R)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 9)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ:ppm 10.15 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.61-6.48 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.63 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.89 (q,
J
1 = 7.6 Hz,
J 2= 13.6 Hz, 1H), 0.25 (d,
J= 4.4 Hz, 1H)
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：541.9.
實例
10
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-(1
H-
吡唑
-3-
基甲基
)
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用
N-胺基-
N-(1
H-吡唑-3-基甲基)胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 11) 代替
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 9，在步驟 3 中)，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-(1
H-
吡唑 -3- 基甲基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 10)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ:ppm 10.44 - 9.88 (m, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.10 - 7.25 (m, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.39 - 4.94 (m, 1H), 4.59 (d,
J= 9.6 Hz, 2 H), 4.22 - 4.03 (m, 3H), 3.87 (d,
J= 10.0 Hz, 1 H), 1.60 - 1.68 (m, 1H), 1.13 - 1.37 (m, 0.5H), 1.03 (br, s, 12 H), 0.98 (br, s, 0.5 H), 0.82 (s, 3H)
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：553.2.
實例
11
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2-
二甲基
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 2,2-二甲基丙醯氯代替 TFAA 並使用 DCM 代替 THF，以得到灰白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2- 二甲基 - 丙醯胺(
實例 11)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ:ppm 6.92 - 6.79 (m, 2H), 4.63 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.94 (br d,
J= 10.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.86 - 2.64 (m, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.96 (s, 3H)
MS obsd.(ESI
+) [(M+Na)
+]: 558.2.
實例
12
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用環丙烷氯化羰基化合物代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ] 環丙烷甲醯胺(
實例 12)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ:ppm 10.13 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.65 (m, 1H), 6.64 - 6.47 (m, 1H), 6.21 - 6.15 (m, 1H), 4.67 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.22 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.41 (dd,
J= 5.2, 8.8 Hz, 2H), 3.19 - 2.64 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 1.81 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 1.56 (m, 4H), 1.34 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.02 - 0.93 (m, 9H), 0.89 (s, 3H), 0.80 - 0.68 (m, 2H)
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：542.3.
實例
13
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2-
甲基
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 2-甲基丙醯氯代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2- 甲基 - 丙醯胺(
實例 13)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ:ppm 6.92 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 3H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.16 - 1.11 (m, 6H), 1.09 - 1.03 (m, 12H), 0.99 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：544.4.
實例
14
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯
代替 TFAA，以得到灰白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺(
實例 14)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ:ppm 7.00 - 6.79 (m, 1H), 6.30 - 5.97 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.93 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 3.59 (br dd,
J= 4.4, 14.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 2.75 (dq,
J= 4.4, 8.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 1.01 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：552.3.
實例
15
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]
雙環
[1.1.1]
戊烷
-1-
甲醯胺
步驟
1
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(
雙環
[1.1.1]
戊烷
-1-
羰基胺基
)-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸苄酯之製備
向雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸 (75 mg, 0.67 mmol) 於 1,2-二氯乙烷 (10 mL) 中之溶液中添加
N,
N-二異丙基乙胺 (0.33 mL, 1.9 mmol)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-
N,
N,
N',
N'-四甲基脲六氟磷酸鹽 (290 mg, 0.76 mmol) 及 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (229 mg，0.638 mmol，
中間體 1)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。濃縮該混合物，並將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE/EtOAc = 20/1 至 10/1 沖提，以得到無色油狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (230 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：453.3.
步驟
2
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(
雙環
[1.1.1]
戊烷
-1-
羰基胺基
)-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (230 mg, 0.51 mmol) 於甲醇 (10 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (100 mg，純度 10%)。將反應混合物在真空下脫氣，並用 H
2吹驅 3 次。將所得混合物在 H
2氣球下於 25℃ 攪拌 1 小時。將懸浮液過濾並將濾液在真空中濃縮，以得到無色油狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (170 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：363.2.
步驟
3
：
N
-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(
雙環
[1.1.1]
戊烷
-1-
羰基胺基
)-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (170 mg, 0.470 mmol) 於 DMF (2 mL) 中之溶液中添加 EDCI (108 mg, 0.56 mmol)、HOPO (62 mg, 0.56 mmol)、DIPEA (0.41 mL, 2.35 mmol) 及
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (118 mg, 0.520 mmol,
中間體 9)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將混合物用 EtOAc (30 mL) 稀釋，用水 (20 mL) 及鹽水 (20 mL × 3) 洗滌。合併之有機相經 Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由逆相層析 (中性條件) 純化，用 H
2O 中之 ACN = 0% 至 70% 沖提，以得到白色固體狀
N-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (210 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：574.3.
步驟
4
：
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基
-2-[[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基胺基
]
胺甲醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]
雙環
[1.1.1]
戊烷
-1-
甲醯胺之製備
向
N-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (210 mg, 0.37 mmol) 於 DCM (2.8 mL) 中之溶液中添加 TFA (2.82 mL)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將殘餘物藉由逆相層析純化 (H
2O (0.1% HCl) 中之 ACN = 0% 至 70%) 純化，以得到黃色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺 (60 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：474.4.
步驟
5
：
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]
雙環
[1.1.1]
戊烷
-1-
甲醯胺
(
實例
15)
之製備
向
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺 (60 mg, 0.120 mmol) 於 THF (10 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (0.25 mL, 1.41 mmol) 及 (
2R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (77 mg，0.590 mmol，
中間體 10)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。濃縮該混合物，並將殘餘物藉由製備型 HPLC (0.1% TFA，3_Phenomenex Luna C18 75 × 30 mm × 3 um；移動相：[水 (0.1% TFA) - ACN]；B%：45%-65%，9 分鐘) 純化，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ] 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醯胺(31 mg，
實例 15)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ:ppm 6.97 - 6.74 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.09 (s, 6H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.97 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：568.4.
實例
16
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-5-(
三氟甲基
)
異㗁唑
-3-
甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 5-(三氟甲基)異㗁唑-3-甲酸 (
中間體 12)
代替雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸，以得到黃色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-5-( 三氟甲基 ) 異㗁唑 -3- 甲醯胺(
實例 16)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ:ppm 10.03 - 9.78 (m, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.78 - 6.56 (m, 1H), 6.16 - 5.90 (m, 1H), 4.72 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.28 (m, 2H), 4.07 (dd,
J= 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.09 - 2.65 (m, 2H), 2.50 - 2.29 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.08 - 1.03 (m, 12H), 0.93 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：637.2.
實例
17
(
1R,2S,5S)-
N'-[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-3-[2-(3,5-
二氟苯氧基
)
乙醯基
]-6,6-
二甲基
-
N'-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
卡肼
步驟
1
：
(
1R,2S,5S)-3-[2-(3,5-
二氟苯氧基
)
乙醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
向 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸；鹽酸鹽 (102 mg, 0.530 mmol) 於水 (2 mL) 中之溶液中添加 Na
2CO
3(226 mg, 2.13 mmol) 及 2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯氯 (110 mg, 0.530 mmol,
中間體 13) 於 THF (5 mL) 中之溶液。將混合物於 25℃ 攪拌 5 小時。將混合物用 H
2O (30 mL) 稀釋並用 EtOAc (20 mL) 洗滌。將水相用濃 HCl 酸化至 pH = 5。將懸浮液用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取。合併之有機相經 Na
2SO
4乾燥，過濾，並將濾液濃縮，以得到白色固體狀 (
1R,2S,5S)-3-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (150 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：326.1.
步驟
2
：
N
-[[(
1R,2S,5S)-3-[2-(3,5-
二氟苯氧基
)
乙醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (110 mg, 0.340 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (131 mg, 1.01 mmol)、
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (78 mg，0.340 mmol，
中間體 9)、EDCI (155 mg, 0.410 mmol) 及 HOPO (45 mg, 0.410 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物用 EtOAc (40 ml) 稀釋並倒入水 (50 mL) 中。分離後，將水相用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取。合併之有機層經 Na
2SO
4乾燥。過濾並濃縮後，將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE/EtOAc = 10/1 至 4/1 沖提，以得到無色油狀
N-[[(
1R,2S,5S)-3-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (150 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：537.4.
步驟
3
：
(
1R,2S,5S)-3-[2-(3,5-
二氟苯氧基
)
乙醯基
]-6,6-
二甲基
-
N'-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
卡肼之製備
向
N-[[(
1R,2S,5S)-3-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (120 mg, 0.220 mmol) 於 DCM (3 mL) 中之溶液中添加 TFA (1.0 mL)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。濃縮該反應混合物，並將殘餘物用逆相急速層析純化，用 H
2O (0.01% HCl) 中之 ACN = 0% 至 60% 沖提，以得到白色固體狀 (
1R,2S,5S)-3-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-6,6-二甲基-
N'-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼 (70 mg)。
步驟
4
：
(
1R,2S,5S)-
N'-[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-3-[2-(3,5-
二氟苯氧基
)
乙醯基
]-6,6-
二甲基
-
N'-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
卡肼
(
實例
17)
之製備
於 -20℃ 向 (
1R,2S,5S)-3-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-6,6-二甲基-
N'-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼 (60 mg, 0.140 mmol) 於 THF (14 mL) 中之溶液中依次添加 DIPEA (179 mg, 1.39 mmol) 及 (
2R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (90 mg, 0.320 mmol,
中間體 10) 於 THF (4 mL) 中之溶液。將混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。將反應混合物用 MeOH (2 mL) 淬滅，於 0℃ 用二㗁烷中之 4M HCl 調節至 pH = 5，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Unisil 3-100 C18 Ultra 150 × 50mm × 3 um；於水 (0.1%FA) 中之 ACN；30% 至 60%；流速 (mL/min)：25) 純化，以得到白色固體狀
(
1R,2S,5S)-
N'-[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-3-[2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙醯基 ]-6,6- 二甲基 -
N'-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 卡肼(21 mg，
實例 17)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ:ppm 10.02 (s, 1H), 6.49 - 6.45 (m, 3H), 6.42 - 6.29 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.75 - 4.72 (m, 1H), 4.59 - 4.62 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.65 - 3.63 (m, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.51 - 1.49 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：530.9.
實例
18
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[(2-
氯乙醯基
)-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用氯乙醯氯代替 (
2R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[(2-
氯乙醯基 )-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 18)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ:ppm 10.98 - 10.62 (m, 1H), 9.56 - 9.37 (m, 1H), 7.82 - 7.61 (m, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 4.28 - 4.03 (m, 2H), 3.92 (dd,
J= 5.6, 10.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 1H), 1.62 (dd,
J= 5.6, 7.4 Hz, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.89 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：552.0.
實例
19
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10 外消旋物) 代替 (
2R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10) 並藉由SFC 分離 (管柱：REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm × 25mm,10um)；條件 Neu-IPA 開始時 B 25%，結束時 B 25%；梯度時間 (分鐘) 2.8；100%B 保持時間 (分鐘) 5；速率 (ml/min) 50；進樣 135) 純化，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 19)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ:ppm 10.98 (s, 1H), 9.46 ( d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.53 (m, 1H) 6.83 (d,
J= 48.8 Hz, 1H), 4.41 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 3.93 (dd,
J= 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 2H), 3.52 (d,
J= 13.20 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 ( m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.44 (m, 2H), 1.07 - 1.03 (m, 3H) 1.01 - 0.96 (m, 8H), 0.89 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：570.3.
實例
20
N
-[(
1S)-1-
苄基
-2-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
基
]-2-
側氧
-
乙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
步驟
1
：
N
-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-3-
苯基
-
丙醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向 Cbz-Phe-OH (245 mg, 0.820 mmol) (GL Biochem，CAS 號：1161-13-3) 於 DCM (6 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (0.43 mL, 2.46 mmol)、HATU (231 mg, 0.98 mmol) 及
N-[[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (300 mg，0.820 mmol，
中間體 14)。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將混合物用水 (40 mL) 稀釋並用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (50 mL × 2) 洗滌，經無水 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE/EtOAc = 10/1 至 2/1 沖提，以得到黃色油狀
N-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-苯基-丙醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (350 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：648.4.
步驟
2
：
N
-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-
胺基
-3-
苯基
-
丙醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
在 N
2氣氛下，向
N-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-苯基-丙醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (350 mg, 0.540 mmol) 於甲醇 (8 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (150 mg，純度 10%)。將懸浮液脫氣，並用 H
2吹驅 3 次。將混合物在 H
2氣球下於 25℃ 攪拌 2 小時。將懸浮液過濾並將濾液在真空中濃縮，以得到黃色油狀
N-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3-苯基-丙醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (270 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：514.3.
步驟
3
：
N
-[[(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基
-3-[(
2S)-3-
苯基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
丙醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
於 0℃ 向
N-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3-苯基-丙醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (270 mg, 0.530 mmol) 於 THF (8 mL) 中之溶液中添加 TEA (133 mg, 1.31 mmol) 及 TFAA (0.11 mL, 0.790 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將該混合物用水 (80 mL) 稀釋並用 EtOAc (60 mL × 3) 萃取。將有機層用鹽水洗滌 (80 mL) 並經無水硫酸鈉乾燥。過濾並濃縮後，將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用乙基 PE/EtOAc = 20/1 至 9/1 沖提，以得到白色固體狀
N-[[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[(
2S)-3-苯基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (138 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：610.2.
步驟
4
：
N
-[(
1S)-1-
苄基
-2-[(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基
-2-[[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基胺基
]
胺甲醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
基
]-2-
側氧
-
乙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺之製備
向
N-[[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[(
2S)-3-苯基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (138 mg, 0.230 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 TFA (5.0 mL)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物用逆相急速層析純化，用 H
2O (0.01% HCl) 中之 ACN = 0% 至 60% 沖提，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-苄基-2-[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺 (42 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：510.2.
步驟
5
：
N
-[(
1S)-1-
苄基
-2-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
基
]-2-
側氧
-
乙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
(
實例
21)
之製備
於 0℃ 向
N-[(
1S)-1-苄基-2-[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺 (42 mg, 0.080 mmol) 於 THF (20 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (127 mg, 0.990 mmol) 及 (
2R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (53.96 mg，0.410 mmol，
中間體 10)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。將混合物用 4
MHCl/二㗁烷淬滅，直至 pH = 5 至 6，然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (0.1% TFA，3_Phenomenex Synergi Polar-RP 100 × 25mm × 4um：[水 (0.1% TFA) - ACN]；B%：48% 至 68%，7 分鐘) 純化，以得到灰白色固體狀
N-[(
1S)-1-
苄基 -2-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(19 mg,
實例 2 0)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ: ppm 7.36 - 7.21 (m, 5H), 6.97 - 6.78 (m, 1H), 4.79 (dd,
J= 5.6, 8.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.08 (dd,
J= 8.8, 14.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.59 (dd,
J= 4.4, 14.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.18 (dd,
J= 5.6, 14.0 Hz, 1H), 2.97 (dd,
J= 8.8, 14.0 Hz, 1H), 2.75 (dd,
J= 4.8, 8.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：604.3.
實例
21
N
-[(
1S)-2-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
基
]-2-
側氧
-1-
苯基
-
乙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 20之製備所述之程序，使用 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-2-苯基-乙酸 (GL Biochem，CAS 號：53990-33-3) 代替 Cbz-Phe-OH，以得到灰白色固體狀
N-[(
1S)-2-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ]-2- 側氧 -1- 苯基 - 乙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 21)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ:ppm 7.47 - 7.40 (m, 5H), 7.00 - 6.79 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.07 (dd,
J= 8.8, 14.0 Hz, 1H), 3.79 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 3H), 2.74 (dq,
J= 4.8, 8.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.11 (s, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：590.3.
實例
22
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,3,3,3-
五氟
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 3之製備所述之程序，使用 (
S)-2-(((芐氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸代替 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊酸，並使用 2,2,3,3,3-五氟丙酸 2,2,3,3,3-五氟丙醯基酯 代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,3,3,3- 五氟 - 丙醯胺(
實例 22)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.20 (s, 1H), 9.55 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.85 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.71 (d,
J= 10.8 Hz, 1H), 3.46 (dd,
J= 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.25 - 3.00 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.57 - 1.53 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.88 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：620.3.
實例
23
N
-[(
1S)-1-[(
2S,4R)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-4-(
三氟甲基
)
吡咯啶
-1-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
2S,4R)-1-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-甲酸酯 (
中間體 15) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
2S,4R)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 23)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ:ppm 11.13 (s, 1H), 9.57 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.91 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.53 (m, 1H), 4.36 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.53 (dd,
J= 4.4, 14.4 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.00 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：598.2.
實例
24
N
-[(
1S)-2-[(
6S)-6-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-5-
氮雜螺
[2.4]
庚烷
-5-
基
]-1-(1-
甲基環丙基
)-2-
側氧
-
乙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
步驟
1
：
(
6S)-5-[(
2S)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-2-(1-
甲基環丙基
)
乙醯基
]-5-
氮雜螺
[2.4]
庚烷
-6-
甲酸苄酯之製備
向 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙酸 (900 mg, 3.93 mmol,
中間體 16) 於 DMF (2 mL) 及 ACN (10 mL) 中之溶液中添加 HATU (1642 mg, 4.32 mmol)，然後添加 (
6S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸苄酯；鹽酸鹽 (2033 mg，5.89 mmol，
中間體 17)。將混合物冷卻至 0℃，並向該混合物中逐滴添加 DIPEA (2537 mg, 19.63 mmol)。添加後，將混合物溫熱至 15℃ 並於 15℃ 攪拌 1 小時。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE/EtOAc = 20/1 至 4/1 沖提，以得到黃色油狀 (
6S)-5-[(
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸苄酯 (1.1 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：443.1.
步驟
2
：
(
6S)-5-[(
2S)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-2-(1-
甲基環丙基
)
乙醯基
]-5-
氮雜螺
[2.4]
庚烷
-6-
甲酸之製備
向 (
6S)-5-[(
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸苄酯 (1.0 g, 2.26 mmol) 於甲醇 (20 mL) 中之溶液中添加 Pd(OH)
2/C (100 mg)。將混合物在真空下脫氣，並用氫氣吹驅三次。將所得懸浮液在 H
2氣球下於 25 °C 攪拌 1 小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮，以得到無色油狀 (
6S)-5-[(
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸 (790 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：353.1.
步驟
3
：
(
6S)-5-[(
2S)-2-
胺基
-2-(1-
甲基環丙基
)
乙醯基
]-5-
氮雜螺
[2.4]
庚烷
-6-
甲酸；鹽酸鹽之製備
向 (
6S)-5-[(
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸 (790 mg, 2.24 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 4
NHCl/二㗁烷 (5.0 mL)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將該混合物在真空中濃縮，以得到黃色膠狀 (
6S)-5-[(
2S)-2-胺基-2-(1-甲基環丙基)乙醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸；鹽酸鹽 (640 mg)。
步驟
4
：
(
6S)-5-[(
2S)-2-(1-
甲基環丙基
)-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
乙醯基
]-5-
氮雜螺
[2.4]
庚烷
-6-
甲酸之製備
於 0℃ 向 (
6S)-5-[(
2S)-2-胺基-2-(1-甲基環丙基)乙醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸；鹽酸鹽 (640 mg, 2.22 mmol) 於甲醇 (10 mL) 中之溶液中逐滴添加三乙胺 (1.85 mL, 13.3 mmol)，然後添加三氟乙酸乙酯 (944 mg, 6.65 mmol)。將混合物於 50 °C 攪拌 12 小時。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於 EtOAc (100 mL) 中，用 1
NHCl (20 mL)、鹽水 (20 mL) 洗滌，並經 Na
2SO
4乾燥。過濾並濃縮後，獲得黃色膠狀 (
6S)-5-[(
2S)-2-(1-甲基環丙基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]乙醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸 (770 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：349.1.
步驟
5
：
N
-[[(
6S)-5-[(
2S)-2-(1-
甲基環丙基
)-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
乙醯基
]-5-
氮雜螺
[2.4]
庚烷
-6-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向 (
6S)-5-[(
2S)-2-(1-甲基環丙基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]乙醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸 (760 mg, 2.18 mmol) 於 DMF (5 mL) 中之溶液中添加 EDCI (502 mg, 2.62 mmol)、DIPEA (846 mg, 6.50 mmol) 及 HOPO (291 mg, 2.62 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 30 分鐘，然後向該混合物中添加
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (500 mg, 2.18 mmol)。將所得混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將該混合物用 EtOAc (100 mL) 稀釋並用鹽水洗滌 (60 mL)，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析純化，用 H
2O (0.1%TFA) 中之 ACN = 10% 至 60% 沖提，以得到黃色泡沫狀
N-[[(
6S)-5-[(
2S)-2-(1-甲基環丙基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]乙醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羰基]胺基]-
N-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (340 mg, 0.610 mmol)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：560.3.
步驟
6
：
2,2,2-
三氟
-
N-[(
1S)-1-(1-
甲基環丙基
)-2-
側氧
-2-[(
6S)-6-[[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基胺基
]
胺甲醯基
]-5-
氮雜螺
[2.4]
庚烷
-5-
基
]
乙基
]
乙醯胺之製備
向
N-[[(
6S)-5-[(
2S)-2-(1-甲基環丙基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]乙醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (330 mg, 0.590 mmol) 於 DCM (4 mL) 中之溶液中添加 TFA (2.0 mL)。將混合物於 25 °C 攪拌 1 小時。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於 DCM (50 mL) 中，用飽和 NaHCO
3水溶液 (10 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並將濾液濃縮，以得到黃色泡沫狀 2,2,2-三氟-
N-[(
1S)-1-(1-甲基環丙基)-2-側氧-2-[(
6S)-6-[[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]乙基]乙醯胺 (180 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：460.2.
步驟
7
：
N
-[(
1S)-2-[(
6S)-6-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-5-
氮雜螺
[2.4]
庚烷
-5-
基
]-1-(1-
甲基環丙基
)-2-
側氧
-
乙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
(
實例
25)
之製備
於 0℃ 向 2,2,2-三氟-
N-[(
1S)-1-(1-甲基環丙基)-2-側氧-2-[(
6S)-6-[[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]乙基]乙醯胺 (156 mg, 0.340 mmol) 於 THF (50 mL) 中之溶液中逐滴添加 DIPEA (439 mg, 3.4 mmol) 及 (
2R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (222 mg, 0.680 mmol)。將混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。將該混合物於 0℃ 用 4
NHCl/二㗁烷調節至 pH = 5。於 30℃ 濃縮後，將殘餘物藉由逆相急速層析 (C18，0.1% FA 於水 - ACN 條件下) 純化，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-2-[(
6S)-6-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 基 ]-1-(1- 甲基環丙基 )-2- 側氧 - 乙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(62 mg，
實例 24)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.02 (s, 1H), 9.83 - 9.74 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.85 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.65 - 3.47 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.87 - 0.77 (m, 1H), 0.76 - 0.55 (m, 5H), 0.36 - 0.24 (m, 2H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：554.2.
實例
25
N
-[(
1S)-1-[(
6S)-6-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-5-
氮雜螺
[2.4]
庚烷
-5-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2-
甲基
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
6S)-5-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸苄酯 (
中間體 5) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1) 並使用異丁醯氯 代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
6S)-6-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2- 甲基 - 丙醯胺(
實例 25)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ: ppm 7.85 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.11 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.41 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.85 (d,
J= 9.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.15 (m, 2H), 2.11 - 1.90 (m, 2H), 1.12 (dd,
J= 6.8, 16.0 Hz, 6H), 1.05 (s, 9H), 0.78 - 0.59 (m, 4H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：530.3.
實例
26
N
-[(
1S)-1-[(
2S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-4,4-
二甲基
-
吡咯啶
-1-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
2S)-1-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸苄酯
(
中間體 7) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1) 並使用環丙烷氯化羰基化合物代替 TFAA，以得到白色固體狀
N -[(
1S)-1-[(
2S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4,4- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ] 環丙烷甲醯胺(
實例 26)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.00 (s, 1H), 8.18 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.09 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.39 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.42 (dd,
J= 14.0Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.68 - 0.58 (m, 4H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：530.3.
實例
27
N
-[(
1S)-1-[(
2S,
4S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-4-
甲基
-
吡咯啶
-1-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
2S,4S)-1-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-4-甲基-吡咯啶-2-甲酸苄酯 (
中間體 18) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
2S,
4S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4- 甲基 - 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 27)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.08 (s, 1H), 9.51 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.02 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.58 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.42 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 3H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 1H), 1.07 (d,
J= 6.0 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：544.1.
實例
28
N
-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯 (
中間體 3) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1) 並使用 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯 代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺(
實例 28)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ: ppm 9.95 (br. s, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 1H), 6.08 - 5.81 (m, 2H), 4.68 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.35 - 4.16 (m, 1H), 4.00 (dd,
J= 10.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 2.88 - 2.64 (m, 4H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 1.94 - 1.66 (m, 6H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 1.04 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：552.2.
實例
29
N
-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]
乙醯胺
步驟
1
：
(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸甲酯之製備
於 0℃ 向 Cbz-L-
三級-白胺酸 (4.2 g, 15.83 mmol) 於 DMF (50 mL) 中之溶液中添加 (
3S,3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯-3-甲酸甲酯鹽酸鹽 (4.23 g, 15.83 mmol) 及
HATU (7.2 g, 19.0 mmol)。然後將 DIPEA (10.2 g, 79.16 mmol) 添加至上述溶液中，以得到黃色溶液。將混合物於 25℃
攪拌 12 小時。將混合物用 EtOAc (400 mL) 稀釋，用鹽水 (60 mL × 4) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE 至 PE/EtOAc = 6/1 沖提，以得到黃色膠狀 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸甲酯 (6.5 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：417.2.
步驟
2
：
(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸之製備
向 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸甲酯 (6.5 g, 15.61 mmol) 於 THF (100 mL) 中之溶液中添加 LiOH·H
2O (2.0 g, 46.82 mmol) 於水 (40 mL) 中之溶液。將混合物於 25℃
攪拌 1 小時。將混合物用 1
NHCl 酸化至 pH = 4。用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取混合物。將有機層用鹽水 (60 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色泡沫狀 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸 (5.96 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：403.1.
步驟
3
：
N
-[[(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸 (5.9 g, 14.66 mmol) 於 DMF (60 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (5.7 g, 43.99 mmol)、EDCI (3.4 g, 17.6 mmol)、HOPO (1.95 g, 17.6 mmol) 及
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (3.4 g，14.67 mmol，
中間體 9)。將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將混合物用 EtOAc (300 mL) 稀釋，用鹽水 (60 mL × 4) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 ([水 (0.1% TFA) - ACN]；B%：50% 至 55%，25 分鐘) 純化，以得到黃色泡沫狀
N-[[(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (6.2 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：614.4.
步驟
4
：
N
-[[(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-
胺基
-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向
N-[[(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (6.2 g, 10.1 mmol) 於甲醇 (60 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (600 mg，純度 10%)。將懸浮液在真空下脫氣，並用氫氣吹驅三次。將所得混合物在 H
2氣球下於 25℃ 攪拌 2 小時。將混合物過濾，並將濾餅用 MeOH (50 mL) 洗滌。在真空中濃縮濾液，以得到黃色泡沫狀
N-[[(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (4.5 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：480.2.
步驟
5
：
N
-[[(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基
-3-[(
2S)-4-
甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
戊醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
於 0℃ 向
N-[[(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (500 mg, 1.04 mmol) 於 DCM (6 mL) 中之溶液中逐滴添加 DIPEA (404 mg, 3.13 mmol) 及乙酸酐 (159 mg,
1.56 mmol)。將混合物於 25℃
攪拌 1 小時。將混合物稀釋於 DCM (30 mL) 中並用 1
NHCl (30 mL) 洗滌。分離後，將水相用 DCM (30 ml × 2) 萃取。將有機層用鹽水 (40 ml) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色油狀
N-[[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[(
2S)-4-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]戊醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (520 mg，粗產物)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：522.4.
步驟
6
：
N
-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]
乙醯胺；鹽酸鹽之製備
向
N-[[(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-乙醯胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-羰基]胺基]-
N-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁基酯 (500 mg, 0.96 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 TFA (5 mL)。將混合物於 25℃
攪拌 1 小時。將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由逆相急速層析純化，用 H
2O (0.1% HCl) 中之 ACN = 0% 至 60% 沖提，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]乙醯胺鹽酸鹽 (350 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：422.4.
步驟
7
：
N
-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]
乙醯胺
(
實例
29)
之製備
向
N-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]乙醯胺；鹽酸鹽 (350 mg, 0.8 mmol) 於 THF (100 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (986 mg, 7.6 mmol)。將混合物冷卻至 -5℃，然後於
-5℃ 逐滴添加 THF (10 mL) 中之 (
2R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (500 mg, 1.5 mmol)。將反應混合物於 -5℃
攪拌 30 分鐘。將反應混合物用 MeOH (10 mL) 淬滅，並於 -10℃ 藉由 4
NHCl/二㗁烷酸化至 pH = 5。然後將混合物於 30℃ 在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (儀器 ACSWH-PREP-NPLC-A，方法：管柱 Welch Ultimate XB-SiOH 250 × 50 × 10um，條件：己烷-EtOH，開始時 B 1，結束時 B 40，梯度時間 (分鐘)：15；100% B 保持時間 (分鐘)：4，流速 (ml/min)：100，進樣：1) 純化，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ] 乙醯胺(185 mg,
實例 29)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.08 (s, 1H), 7.99(d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.02 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.40 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.92 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.39 (dd,
J= 14.0 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.44 ( m, 1H), 2.21 - 2.05(m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.86 - 1.68 (m, 5H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.43 - 1.29 (m, 1H), 0.93(s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：516.2.
實例
30
N
-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2-
二氟
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 2,2-二氟丙酸 及 T
3P 代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2- 二氟 - 丙醯胺(
實例 30)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.11 (s, 1H), 8.24 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.97(d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 3.98 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.94 - 1.55 (m, 10H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 0.96 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：566.2.
實例
31
N
-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 環丙烷氯化羰基化合物代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ] 環丙烷甲醯胺(
實例 31)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.08 (s, 1H), 8.18 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.05 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.43 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.93 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.24 - 3.06 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.28 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 4H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 11H), 0.70 - 0.55 (m, 4H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：542.3.
實例
32
N
-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用丙醯氯代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ] 丙醯胺(
實例 32)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ: ppm 11.07 (s, 1H), 7.89 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.05 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.42 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.92 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.39 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.29 - 2.08 (m, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 5H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 0.97 (t,
J= 7.6 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：530.3.
實例
33
N
-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2-
甲基
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用異丁醯氯代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2- 甲基 - 丙醯胺(
實例 33)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.09 (s, 1H), 7.85 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.03 (d,
J= 52.0 Hz, 1H), 4.43 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.93 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.38 (dd,
J= 16.0, 4.0Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.79 - 2.56 (m, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 4H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 1.20 - 1.40 (m, 1H), 0.99 (d,
J= 4.0 Hz, 3H), 0.95 - 0.90 (m, 12H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：544.3.
實例
34
外消旋
-2,2-
二氟
-
N-[(
1S)-2,2-
二甲基
-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]
丙基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 2,2-二氟環丙烷甲酸及 T
3P 代替 乙酸酐，以得到白色固體狀
外消旋 - 2,2- 二氟 -N-[(
1S)-2,2-
二甲基 -1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ] 丙基 ] 環丙烷甲醯胺(
實例 34)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.08 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.60 - 8.45 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.03 (d,
J= 52.0 Hz, 1H), 4.48 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.93 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.38 (dd,
J= 14.0, 3.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.58 - 2.56 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 3H), 1.80 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.40 - 1.25 (m, 1H), 0.95 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：578.3.
實例
35
N
-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2-
氟
-2-
甲基
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 2-氟異丁酸及 T
3P 代替 乙酸酐，以得到白色固體狀
N -[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2- 氟 -2- 甲基 - 丙醯胺(
實例 35)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.18 (dd,
J= 8.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.46 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.98 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.89 (dd,
J= 10.0 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.73 (dd,
J= 13.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.65 (dd,
J= 10.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 5H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 6H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 0.94 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：562.2.
實例
36
外消旋
-2-
氟
-
N-[(
1S)-2,2-
二甲基
-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]
丙基
]
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 2-氟丙酸及 T
3P 代替乙酸酐，以得到白色固體狀
外消旋 - 2- 氟 -
N-[(
1S)-2,2-
二甲基 -1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ] 丙基 ] 丙醯胺(
實例 36)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.10 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 8.11 - 7.82 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 1H), 5.29 - 5.04 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.92 - 1.70 (m, 5H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 4H), 0.94 (d,
J= 5.6 Hz, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：548.2.
實例
37
N
-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸 (TCI，CAS 號：3160-59-6) 代替 Cbz-L-
三級-白胺酸並使用環丙烷氯化羰基化合物代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ] 環丙烷甲醯胺(
實例 37)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.05 (s, 1H), 8.45 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.00 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.26 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.94 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 3H), 3.39 (dd,
J= 13.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.74 - 2.70 (m, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.57 (m, 9H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.18 - 1.04 (m, 1H), 0.91 - 0.75 (m, 6H), 0.72 - 0.56 (m, 4H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：542.3.
實例
38
N
-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 Cbz-L-
三級-白胺酸並使用丙醯氯代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ] 丙醯胺(
實例 38)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.05 (s, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.99 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 3.94 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 3H), 1.91 - 1.62 (m, 8H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 1H), 1.01 - 0.94 (m, 3H), 0.88 - 0.78 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：530.2.
實例
39
N
-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 Cbz-L-
三級-白胺酸並使用 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺(
實例 39)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.08 (s, 1H), 9.23 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.95 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 6.24 (t,
J= 53.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 3.97 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 3H), 3.40 (dd,
J= 4.0, 14.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.91 - 1.69 (m, 6H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.15 - 1.03 (m, 1H), 0.86 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.81 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：552.2.
實例
40
N
-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 Cbz-L-
三級-白胺酸並使用 2,2-二氟丙酸及 T
3P 代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 丙醯胺(
實例 40)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.06 (s, 1H), 8.98 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.95 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.97 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.84 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.40 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.66 (m, 10H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 1H), 0.85 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.80 (t,
J= 7.2 Hz, 2H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：566.1.
實例
41
外消旋
-2,2-
二氟
-
N-[(
1S,2S)-2-
甲基
-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]
丁基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 Cbz-L-
三級-白胺酸並使用 2,2-二氟環丙烷甲酸及 T
3P 代替乙酸酐，以得到白色固體狀
外消旋 - 2,2- 二氟 -
N-[(
1S,2S)-2-
甲基 -1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ] 丁基 ] 環丙烷甲醯胺(
實例 41)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.08 - 11.04 (m, 1H), 8.78 - 8.68 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 1H), 3.86 - 3.65 (m, 3H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 8H), 1.63 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 1.15 - 1.04 (m, 2H), 0.91 - 0.72 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：578.3.
實例
42
N
-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氟
-2-
甲基
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 Cbz-L-
三級-白胺酸，並使用 2-氟異丁酸及 T
3P 代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 氟 -2- 甲基 - 丙醯胺(
實例 42)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.09 (s, 1H), 8.10 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.92 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.26 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.96 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.39 (dd,
J= 14.0 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.96 - 1.60 (m, 8H), 1.51 - 1.39 (m, 7H), 1.38 - 1.31 (m, 1H) 1.10 - 1.02 (m, 1H) 0.89 - 0.75 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：562.3.
實例
43
外消旋
-2-
氟
-
N-[(
1S,2S)-2-
甲基
-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]
丁基
]
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 Cbz-L-
三級-白胺酸，並使用 2-氟丙酸及 T
3P 代替乙酸酐，以得到白色固體狀
外消旋 - 2- 氟 -
N-[(
1S,2S)-2-
甲基 -1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ] 丁基 ] 丙醯胺(
實例 43)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.08 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 8.43 (dd,
J= 34.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.96 (dd,
J= 50.4 Hz, 6.0 Hz, 1H), 5.15 - 4.91 (m, 1H), 4.28 (q,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.95 (t,
J= 6.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 3H), 3.39 (dd,
J= 8.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.60 (m, 8H), 1.50 - 1.44 (m, 1H), 1.43 - 1.25 (m, 4H) 1.15 - 1.00 (m, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：548.2.
實例
44
N
-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2-
二甲基
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 Cbz-L-
三級-白胺酸並使用三甲基乙醯氯代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2- 二甲基 - 丙醯胺(
實例 44)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.06 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.23 (t,
J= 9.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.41 (d,
J= 3.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.60 (m, 8H), 1.42 - 1.52 (m, 1H), 1.31 - 1.40 (m, 1H), 1.09 (s, 9H), 1.06 - 1.01 (m, 1H), 0.76 - 0.84 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：558.2.
實例
45
N
-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-3,3,3-
三氟
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 Cbz-L-
三級-白胺酸，並使用 3,3,3-三氟丙酸及 T
3P 代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-3,3,3- 三氟 - 丙醯胺(
實例 45)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.08 (s, 1H), 8.74 - 8.56 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.33 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.95 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.88 (m, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 1.92 - 1.59 (m, 7H), 1.51 - 1.31 (m, 2H), 1.19 - 1.02 (m, 1H), 0.88 - 0.76 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：584.1.
實例
46
N
-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]
丁醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 Cbz-L-
三級-白胺酸，並使用丁酸及 T
3P 代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ] 丁醯胺(
實例 46)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.05 (s, 1H), 8.24 - 8.08 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.25 (t,
J= 9.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.66 (m, 4H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.19 - 2.00 (m, 3H), 1.89 - 1.58 (m, 7H), 1.54 - 1.42 (m, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.16 - 1.01 (m, 1H), 0.86 - 0.75 (m, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：544.1.
實例
47
N
-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
甲基
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 Cbz-L-
三級-白胺酸並使用異丁醯氯代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 甲基 - 丙醯胺(
實例 47)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.04 (s, 1H), 8.10 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.98 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 5H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 0.99 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.84 - 0.76 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：544.4.
實例
48
N
-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 Cbz-L-
三級-白胺酸並使用 TFAA 代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 48)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.09 (s, 1H), 9.94 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 3.99 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 3H), 3.40 (dd,
J= 13.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 3H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.20 (t,
J= 6.5 Hz, 1H), 1.16 - 1.07 (m, 1H), 0.87 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.81 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：570.2.
實例
49
N
-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2-
二氯
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 Cbz-L-
三級-白胺酸，並使用二氯乙酸及 T
3P 代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2- 二氯 - 乙醯胺(
實例 49)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.10 (s, 1H), 9.03 - 8.83 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.32 (t,
J= 8.5 Hz, 1H), 3.99 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 2.58 - 2.57 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.92 - 1.56 (m, 8H), 1.52 - 1.34 (m, 2H), 1.16 - 1.03 (m, 1H), 0.90 - 0.77 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：584.0
實例
50
N
-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2,3,3,3-
五氟
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 Cbz-L-
三級-白胺酸並使用 2,2,3,3,3-五氟丙酸 2,2,3,3,3-五氟丙醯基酯代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2,3,3,3- 五氟 - 丙醯胺(
實例 50)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.10 (s, 1H), 10.04 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 1H), 3.92 - 3.69 (m, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.22 - 3.05 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.57 (m, 6H), 1.52 - 1.31 (m, 2H), 1.18 - 1.04 (m, 1H), 0.96 - 0.76 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：620.3.
實例
51
N
-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 3之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊酸並使用 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺(
實例 51)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.15 (s, 1H), 9.26 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.85 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 6.21 (t,
J= 53.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.95-3.75 (m, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.18 - 1.15 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.88 - 0.78 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：552.3.
實例
52
N
-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2-
二甲基
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 3之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊酸並使用三甲基乙醯氯代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2- 二甲基 - 丙醯胺(
實例 52)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.13 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.00 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.10 - 1.02 (m, 13H), 0.88 (s, 3H), 0.82 - 0.75 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：558.4.
實例
53
外消旋
-2,2-
二氟
-
N-[(
1S,2S)-2-
甲基
-1-[(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基
-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]
丁基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 3之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊酸，使用 2,2-二氟環丙烷甲酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
外消旋 - 2,2- 二氟 -
N-[(
1S,2S)-2-
甲基 -1-[(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基 -2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ] 丁基 ] 環丙烷甲醯胺(
實例 53)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.15 (d,
J= 12.0 Hz, 1H), 8.74 (dd,
J= 26.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.00 - 6.80 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.14 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 3H), 3.45 (dd,
J= 13.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.70 (m, 4H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 1H), 1.04 (d,
J= 4.8 Hz, 3H), 0.91 (s, 2H), 0.89 - 0.79 (m, 7H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：578.3.
實例
54
N
-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
甲基
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 3之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊酸並使用異丁醯氯代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 甲基 - 丙醯胺(
實例 54)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.13 (s, 1H), 8.12 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.90 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.45 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.52 - 1.48 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.94 - 0.86 (m, 6H), 0.83 - 0.76 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：544.4.
實例
55
N
-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 3之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊酸並使用2,2-二氟丙酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 丙醯胺(
實例 55)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.15 (s, 1H), 9.04 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.87 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.45 (dd,
J= 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 3H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.56 - 1.52 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.85 - 0.79 (m, 5H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：566.3.
實例
56
外消旋
-2-
氟
-
N-[(
1S,2S)-2-
甲基
-1-[(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基
-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]
丁基
]
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 3之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊酸並使用 2-氟丙酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
外消旋 - 2- 氟 -
N-[(
1S,2S)-2-
甲基 -1-[(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基 -2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ] 丁基 ] 丙醯胺(
實例 56)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.14 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 8.45 (dd,
J= 15.6, 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.85 (dd,
J= 50.4, 4.8 Hz, 1H), 5.10 - 4.90 (m, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.95 - 3.75 (m, 3H), 3.45 (dd,
J= 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.53 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 3H), 1.13 - 1.07 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.91 (d,
J= 4.4 Hz, 3H), 0.86 - 0.77 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：548.3.
實例
57
N
-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 3之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊酸並使用 環丙烷氯化羰基化合物代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ] 環丙烷甲醯胺(
實例 57)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.12 (s, 1H), 8.44 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.90 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.44 (dd,
J= 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.84 - 0.78 (m, 6H), 0.70 - 0.60 (m, 3H), 0.58 - 0.51 (m, 1H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：542.3.
實例
58
N
-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-3,3-
二氟
-
環丁烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 3之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊酸並使用 3,3-二氟環丁烷甲酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-3,3- 二氟 - 環丁烷甲醯胺(
實例 58)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.13 (s, 1H), 8.47 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.90 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 3H), 3.45 (dd,
J= 14.0, 4.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 4H), 2.60 - 2.57 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.52 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.13 - 1.06 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.85 - 0.76 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：592.3.
實例
59
N
-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 3之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊酸並使用1-氟環丙烷-1-甲酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 59)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.13 (s, 1H), 8.54 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.97 (d, J = 50.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 3.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 12.0Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.61-2.57(m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.94 - 1.55(m, 10H), 1.42 - 1.30(m, 1H), 0.96 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：560.3
實例
60
N
-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-1-
甲基
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 3之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊酸並使用 1-甲基環丙烷-1-甲酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-1- 甲基 - 環丙烷甲醯胺(
實例 60)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ: ppm 11.10 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.92 - 3.68 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.10 - 1.05 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.00 - 0.95 (m, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.85 - 0.75 (m, 6H), 0.61 - 0.39 (m, 2H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：556.3.
實例
61
2,2-
二氯
-
N-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 3之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊酸並使用二氯乙酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
2,2- 二氯 -
N-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ] 乙醯胺(
實例 61)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ: ppm 11.17 (s, 1H), 9.00 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.85 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.46 (dd,
J= 13.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.55 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.15 - 1.08 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.87 - 0.79 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：584.0.
實例
62
N
-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2,3,3,3-
五氟
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 3之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊酸並使用 2,2,3,3,3-五氟丙酸 2,2,3,3,3-五氟丙醯基酯代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2,3,3,3- 五氟 - 丙醯胺(
實例 62)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.18 (s, 1H), 10.06 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.83 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.45 (dd,
J= 4.4, 14.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.55 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.95 - 0.74 (m, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：620.3.
實例
63
N
-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 3之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊酸，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 63)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.16 (s, 1H), 9.97 - 9.95 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.91 - 6.78 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 3H), 3.47 (dd,
J= 4.0, 14.0 Hz, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.63 (m, 1H), 1.55 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.14 - 1.05 (s, 4H), 0.91 - 0.79 (m, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：570.2.
實例
64
N
-[(
1S,2R)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
步驟
1
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3R)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸甲酯之製備
於 0℃ 向 Boc-L-異白胺酸 (500 mg, 2.16 mmol) (GL Biochem，CAS 號：35264-07-4) 於 DMF (5 mL) 及 ACN (20 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1400 mg, 10.81 mmol) 及 HATU (904 mg, 2.38 mmol)。將 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；鹽酸鹽添加至上述溶液中後，將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將該混合物用 EtOAc (100 mL) 稀釋，並用鹽水 (60 mL × 3) 洗滌。有機相經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，並將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE 至 PE/EtOAc = 1/1 沖提，以得到黃色泡沫狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3R)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (760 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：383.2.
步驟
2
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3R)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3R)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (760 mg, 1.99 mmol) 於水 (5 mL) 及 THF (20 mL) 中之溶液中添加 LiOH·H
2O (250 mg, 5.96 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將混合物用 1
NHCl 酸化至 pH = 4 並用 H
2O (30 mL) 稀釋。將混合物用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取。將有機相用鹽水 (60 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以得到黃色泡沫狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3R)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (600 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：369.2.
步驟
3
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3R)-2-
胺基
-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸；鹽酸鹽之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3R)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (600 mg, 1.63 mmol) 於 DCM (20 mL) 中之溶液中添加 HCl/二㗁烷 (20 mL, 4
N)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將混合物在真空中濃縮，以得到黃色泡沫狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3R)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸；鹽酸鹽 (495 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：269.1.
步驟
4
：
(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基
-3-[(
2S,3R)-3-
甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
戊醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3R)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸；鹽酸鹽 (490 mg, 1.61 mmol) 於甲醇 (5 mL) 中之溶液中添加 Et
3N (1.6 g, 16.08 mmol) 及三氟乙酸乙酯 (685 mg, 4.82 mmol)。將混合物於 50℃ 攪拌 12 小時。將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物溶解於 EtOAc (150 mL) 中並用 1
NHCl (40 mL)、鹽水 (50 mL) 洗滌，並經 Na
2SO
4乾燥。過濾並濃縮後，獲得黃色油狀 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[(
2S,3R)-3-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]戊醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (500 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：365.1.
步驟
5
：
N
-[[(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基
-3-[(
2S,3R)-3-
甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
戊醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[(
2S,3R)-3-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]戊醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (500 mg, 1.37 mmol) 於 DMF (8 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (709 mg, 5.49 mmol)、EDCI (316 mg, 1.65 mmol)、HOPO (183 mg, 1.65 mmol) 及
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (378 mg，1.65 mmol，
中間體 9)。將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將混合物用 EtOAc (100 mL) 稀釋，用鹽水 (50 mL × 3)、1
NHCl (30 mL) 洗滌，並經 Na
2SO
4乾燥。過濾並濃縮後，獲得黃色油狀
N-[[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[(
2S,3R)-3-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]戊醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (600 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：576.4.
步驟
6
：
N
-[(
1S,2R)-1-[(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基
-2-[[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基胺基
]
胺甲醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺之製備
向
N-[[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[(
2S,3R)-3-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]戊醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (600 mg, 1.04 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 TFA (10.0 mL)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。濃縮該混合物，並將殘餘物藉由逆相急速層析純化，用 H
2O (0.1% HCl) 中之 ACN = 0% 至 55% 沖提，以得到黃色泡沫狀
N-[(
1S,2R)-1-[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；鹽酸鹽 (511 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：476.1.
步驟
7
：
N
-[(
1S,2R)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
(
實例
64)
之製備
向
N-[(
1S,2R)-1-[(
1R,5S)-6,6-二甲基-2-[[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺鹽酸鹽 (500 mg, 0.97 mmol) 於 THF (150 mL) 中之溶液中添加一份 DIPEA (2524 mg, 19.53 mmol)。將混合物冷卻至 0℃，並在 5 分鐘內逐滴添加 (
2R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (639 mg，1.95 mmol，
中間體 10) 於 THF (10 mL) 中之溶液。將所得混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。將反應於 0℃ 依次用 MeOH (2 mL) 及 4
NHCl/二㗁烷 (4 mL)
淬滅。然後將混合物濃縮，並將殘餘物藉由逆相急速層析純化，用 H
2O (0.1% FA) 中之 ACN = 0% 至 50% 沖提，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2R)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(150 mg，
實例 64)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.18 (s, 1H), 9.88 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.82 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 3H), 3.45 (dd,
J= 13.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.57 - 1.52 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.09 - 1.01 (m, 4H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.84 - 0.78 (m, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：570.3.
實例
65
N
-[(
1S)-1-(1-
雙環
[1.1.1]
戊烷基甲基
)-2-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
基
]-2-
側氧
-
乙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 64之製備所述之程序，使用 (
2S)-3-(1-雙環[1.1.1]戊烷基)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)丙酸 (
中間體 19) 代替 Boc-L-異白胺酸，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-(1-
雙環 [1.1.1] 戊烷基甲基 )-2-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 65)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ: ppm 11.12 (s, 1H), 10.00 - 9.90 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.75 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.48 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 2H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 4H), 1.62 - 1.55 (m, 4H), 1.06 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：594.1.
實例
66
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-3,3-
二甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 20之製備所述之程序，使用 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4,4-二甲基-戊酸 (
中間體 20) 代替 Cbz-Phe-OH，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-3,3- 二甲基 - 丁基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 66)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ: ppm 10.83 - 10.23 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.60 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 6.35 - 6.22 (m, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.58 - 4.37 (m, 2H), 4.01 - 3.80 (m, 2H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.45 - 2.25 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.62 (m, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.13 - 1.07 (m, 3H), 0.97 - 0.94 (m, 12H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：584.2.
實例
67
N
-[(
1S)-2-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
基
]-2-
側氧
-1-(4-
吡啶基甲基
)
乙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 64之製備所述之程序，使用 Boc-L-4-吡啶基丙胺酸 (Bide，CAS 號：37535-57-2) 代替 Boc-L-異白胺酸，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-2-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ]-2- 側氧 -1-(4- 吡啶基甲基 ) 乙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 67)。
1H NMR (400 MHz, DMSO)
δ: ppm 11.11 (s, 1H), 10.08 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.45 (d,
J= 5.6 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.32 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 6.78 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.73 - 4.71 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.71 (d,
J= 10.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.65 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.59 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：605.1.
實例
68
N
-[(
1S)-2-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
基
]-1-(1-
甲基環丙基
)-2-
側氧
-
乙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 64之製備所述之程序，使用 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙酸 (
中間體 16) 代替 Boc-L-異白胺酸，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-2-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ]-1-(1- 甲基環丙基 )-2- 側氧 - 乙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 68)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.16 (s, 1H), 9.80 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.84 - 6.63 (m, 1H), 4.38 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.91 - 3.66 (m, 3H), 3.44 (dd,
J= 4.4, 13.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.53 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.06 (d,
J= 2.8 Hz, 6H), 0.96 (s, 3H), 0.77 - 0.65 (m, 2H), 0.37 - 0.25 (m, 2H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：568.3.
實例
69
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-3-
甲基氫硫基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 20之製備所述之程序，使用 Cbz-Met-OH (Energy chemical，CAS 號：1152-62-1) 代替 Cbz-Phe-OH，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-3- 甲基氫硫基 - 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 69)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ: ppm 11.15 (s, 1H), 9.93 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.74 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.43 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.56 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.93 (d,
J= 10.0 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：588.2.
實例
70
N
-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2-
二氯
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用二氯乙酸及 T
3P 代替 乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2- 二氯 - 乙醯胺(
實例 70)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.13 (s, 1H), 8.69 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.98 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 6.66 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.98 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.90 (dd,
J= 7.2, 10.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 2H), 3.39 (dd,
J= 4.0, 13.6 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.93 - 1.70 (m, 5H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 0.95 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：584.1.
實例
71
N
-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,3,3,3-
五氟
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 2,2,3,3,3-五氟丙酸 2,2,3,3,3-五氟丙醯基酯代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,3,3,3- 五氟 - 丙醯胺(
實例 71)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.13 (s, 1H), 9.41 (dd,
J= 26.8 Hz, 8.0 Hz 1H), 7.78 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.57 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 3.99 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.72 (m, 2H), 3.66 (dd,
J= 10.40 Hz, 2.40 Hz, 1H), 3.39 (dd,
J= 14.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.55 (m, 6H), 1.40 - 1.27 (m, 1H), 0.98 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：620.2.
實例
72
N
-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
步驟
1
：
(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-(
芐氧基羰基胺基
)
丁醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸苄酯之製備
向 (
S)-2-(((芐氧基)羰基)胺基)丁酸 (660 mg, 2.78 mmol) 於 DMF (20 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1.8 g, 13.91 mmol) 及 HATU (1.27 g, 3.34 mmol)。然後於 0℃
添加 (
3S,3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (1.0 g，2.78 mmol，
中間體 21)。添加後，將混合物於 25℃
攪拌 12 小時。將反應用水 (100 mL) 稀釋並用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取。將有機相用飽和 K
2CO
3水溶液 (20mL)、1
NHCl (30 mL) 及鹽水 (60 mL × 3) 洗滌。有機相經 Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，並將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE 至 PE/EtOAc = 1/1 沖提，以得到無色油狀 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯 (891 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：465.2.
步驟
2
：
(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-
胺基丁醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸之製備
向 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯 (1.5 g, 3.25 mmol) 於 THF (15 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (150.0 mg，純度 10%) 及 Pd(OH)
2(150.0 mg)。將懸浮液在真空下脫氣，並用氫氣吹驅三次。將所得混合物在 H
2氣球下於 25℃
攪拌 12 小時。該混合物經矽藻土墊過濾，並將濾液在真空中濃縮，以得到白色固體狀 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-胺基丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸 (758 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：240.9.
步驟
3
：
(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
丁醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸之製備
向 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-胺基丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸 (758 mg, 3.15 mmol) 於甲醇 (6 mL) 中之溶液中添加 Et
3N (958 mg, 9.46 mmol)。將混合物冷卻至 5℃
並添加三氟乙酸乙酯 (448 mg, 3.15 mmol)。添加後，將混合物於 50℃
攪拌 12 小時。將反應用水 (30 mL) 稀釋並用 EtOAc (65 mL × 2) 萃取。將有機相用 1
NHCl (15 mL)、鹽水 (30 mL) 稀釋，並經 Na
2SO
4乾燥。過濾並濃縮後，獲得黃色油狀 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸 (1060 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：337.1.
步驟
4
：
N
-[[(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
丁醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸 (1.1 g, 3.22 mmol) 於 DMF (20 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1.67 g, 12.9 mmol)。然後於 0℃
添加 HOPO (430 mg, 3.87 mmol)、EDCI (741 mg, 3.87 mmol) 及
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (739 mg，3.22 mmol，
中間體 9)。將混合物於 30℃
攪拌 12 小時。將反應混合物用水 (100 mL) 稀釋並用 EtOAc (80 mL × 2) 萃取。將有機相用 1
NHCl (30 mL)、鹽水 (60 mL × 3) 稀釋，並經 Na
2SO
4乾燥。過濾並濃縮後，獲得黃色油狀
N-[[(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (1.6 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：548.3.
步驟
5
：
N
-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺之製備
向
N-[[(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (1.61 g, 2.93 mmol) 於 DCM (6 mL) 中之溶液中添加 TFA (12.0 mL)。將混合物於 25℃
攪拌 1 小時。濃縮該反應混合物，並將殘餘物藉由逆相急速層析純化，用 H
2O (0.1%HCl) 中之 ACN = 0% 至 60% 沖提，以得到黃色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-2-羰基]丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺 (1.2 g, 2.68 mmol)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：448.0.
步驟
6
：
N
-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
(
實例
72)
之製備
向
N-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-2-羰基]丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺 (1.2 g, 2.68 mmol) 於 THF (350 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (5.2 g, 40.23 mmol)。然後於 -5℃
逐滴添加 THF (20 mL) 中之 (
2R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (702 mg，5.36 mmol，
中間體 10)。將混合物於 -5℃ 攪拌 1 小時。將反應用 MeOH (10 mL) 淬滅，並於 -10℃ 藉由 4
NHCl/二㗁烷酸化至 pH = 5。然後將混合物於 30℃ 在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析純化，用 H
2O (0.1% FA) 中之 ACN = 0% 至 60% 沖提，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ] 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(375 mg，
實例 72)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.06 - 10.44 (m, 1H), 9.82 (d,
J= 6.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.97 - 6.76 (m, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 3.98 - 4.14 (m, 1H), 3.96 - 3.60 (m, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 1.92 - 1.56 (m, 9H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 0.89 (t,
J= 7.3 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：542.0.
實例
73
N
-[(
1S,2R)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S,3R)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 22) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2R)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 73)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.10 (s, 1H), 9.87 - 9.62 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.96 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 1H), 3.89 - 3.67 (m, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.01 - 1.55 (m, 8H), 1.53 - 1.31 (m, 2H), 1.11 - 0.98 (m, 1H), 0.92 - 0.76 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：570.2.
實例
74
N
-[(
1S)-2-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
基
]-1-
環丁基
-2-
側氧
-
乙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-胺基-2-環丁基-乙醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 23) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-2-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 基 ]-1- 環丁基 -2- 側氧 - 乙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 74)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.05 (s, 1H), 9.77 (d,
J= 7.2 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1H), 6.84 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 3.99 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 3.38 (dd,
J= 4.0, 14.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.57 (m, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.99 - 1.56 (m, 13H), 1.45 - 1.30 (m, 1H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：568.3.
實例
75
N
-[(
1S)-2-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
基
]-1-
甲基
-2-
側氧
-
乙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 72之製備所述之程序，使用 Cbz-Ala-OH (GL Biochem，CAS 號：142-20-7) 代替 (
S)-2-(((芐氧基)羰基)胺基)丁酸，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-2-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 基 ]-1- 甲基 -2- 側氧 - 乙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 75)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ:
ppm 11.02 (s, 1H), 9.85 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.81 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.16 - 3.93 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.51 (m, 7H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：528.0.
實例
76
N
-[(
1S,2R)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S,3R)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 22) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1) 並使用 2,2-二氟丙酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2R)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 丙醯胺(
實例 76)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.10 (s, 1H), 8.77 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.91 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.99 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 3H), 3.39 (dd,
J= 14.0 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.99 - 1.55 (m, 11H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.12 - 1.00 (m, 1H), 0.91 - 0.77 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：566.3.
實例
77
N
-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
乙基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 24) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 乙基 - 丁基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 77)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.10 (s, 1H), 9.88 (d,
J= 7.6 Hz 1H), 7.78 (s, 1H), 6.90 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.46 (t,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.00 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 3H), 3.39 (dd,
J= 14.00, 4.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 1.91 - 1.61 (m, 7H), 1.46 - 1.18 (m, 5H), 0.85 - 0.70 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：584.2.
實例
78
N
-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 3之製備所述之程序，使用 (
S)-2-(((芐氧基)羰基)胺基)戊酸 (Wuxiapptec，CAS 號：21691-44-1) 代替 (
2S)-2-(芐氧基羰基胺基)-4-甲基-戊酸並使用 (
3S,3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯-3-甲酸乙酯；鹽酸鹽代替 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；鹽酸鹽，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ] 丁基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 78)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.06 (s, 1H), 9.82 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.85 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 3.95 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.39 (d,
J= 14.0, 4.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.30 - 2.10 (m, 1H), 1.92 - 1.70 (m, 5H), 1.69 - 1.59 (m, 3H), 1.49 - 1.27 (m, 3H), 0.87 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：556.3.
實例
79
N
-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 Cbz-L-
三級-白胺酸並使用 1-氟環丙烷-1-甲酸及 T
3P 代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 79)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ:ppm 11.05 (s, 1H), 8.43 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.84 -7.70 (m, 1H), 7.07 - 6.80 (m, 1H), 4.30 (t,
J= 8.6 Hz, 1H), 3.97 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.39 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.11 - 2.20 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 5H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 1.23 - 1.03 (m, 3H), 0.88 - 0.78 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：560.2.
實例
80
N
-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]
苯甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 Cbz-L-
三級-白胺酸並使用苯甲酸及 T
3P 代替乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ] 苯甲醯胺(
實例 80)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ:ppm 11.04 (s, 1H), 8.72 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.93 -7.87 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.08 - 6.80 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.97 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.42 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 4H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 1H), 0.90 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.84 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：578.2.
實例
81
N
-[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (
2S,3S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊酸代替 Cbz-L-
三級-白胺酸，以得到白色固體狀
N -[(
1S,2S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ] 乙醯胺(
實例 81)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ: ppm 11.03 (s, 1H), 8.23 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.99 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.93 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 3H), 3.39 (dd,
J= 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 5H), 1.77 - 1.56 (m, 6H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.13 - 1.03 (m, 1H), 0.85 - 0.78 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：516.3.
實例
82
N
-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 1-氟環丙烷-1-甲酸及 T
3P 代替 乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
3S,3aS,6aR)-3-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 82)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ: ppm 11.10 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.51 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.99 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.40 (dd,
J= 14.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 5H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 3H), 1.25 - 1.12 (m, 2H), 0.97 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：560.3.
實例
83
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 1-氟環丙烷-1-甲酸及 T
3P 代替 乙酸酐並使用 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；鹽酸鹽代替 (
3S,3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯-3-甲酸甲酯；鹽酸鹽，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 83)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ: ppm 11.10 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.51 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.99 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.40 (dd,
J= 14.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 5H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 3H), 1.25 - 1.12 (m, 2H), 0.97 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：560.3.
實例
84
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
乙基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 64之製備所述之程序，使用 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-乙基-戊酸 (KaiXin Biological，CAS 號：35264-04-1) 代替 Boc-L-異白胺酸，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 乙基 - 丁基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 84)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.18 (s, 1H), 9.94 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.80 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 3H), 3.48 - 3.40 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.57 - 1.52 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.35 - 1.19 (m, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.83 - 0.72 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：584.1.
實例
85
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2-
二氟
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 2,2-二氟丙酸及 T
3P 代替乙酸酐，使用 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；鹽酸鹽代替 (
3S,3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯-3-甲酸甲酯；鹽酸鹽，並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2- 二氟 - 丙醯胺(
實例 85)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.10 - 10.85 (m, 1H), 8.26 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 1H), 7.15 - 6.55 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.53 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.20 - 2.95 (m, 2H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.82 - 1.55 (m, 6H), 1.06 (s, 3H), 1.01 - 0.95 (m, 9H), 0.88 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：566.5.
實例
86
N
-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 64之製備所述之程序，使用 (
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-戊酸 (
中間體 25) 代替 Boc-L-異白胺酸，以得到白色固體狀
N-[(
1S)-1-[(
1R,2S,5S)-2-[[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 86)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ: ppm 10.01 – 9.95 (m, 1H), 7.04 – 6.98 (m, 1H), 6.69 – 6.57 (m, 1H), 6.07 – 5.99 (m, 1H), 4.65 (d,
J= 8.8 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2H), 4.06 – 4.02 (m, 1H), 3.88 (d,
J= 9.6 Hz, 1 H), 3.43 (s, 2H), 2.91- 2.80 (m, 2H), 2.42- 2.39 (m, 1H), 1.83- 1.78 (m, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.36 – 1.31 (m, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.98 (d,
J= 12.8 Hz, 6 H), 0.91 – 0.86 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：584.2.
實例
87
3-[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-
二甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]
胺基
]
丙醯胺
步驟
1
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸甲酯之製備
向 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；鹽酸鹽 (50.0 g, 243.1 mmol) 於 DMF (95 mL) 與 MeCN (850 mL) 之混合物溶液中之溶液中添加 HATU (101.6 g, 267.41 mmol)。然後於 0℃
添加 DIPEA (94.3 g, 729.29 mmol)。將反應溫熱至 25℃
並攪拌 2 小時。將反應溶液濃縮，並將殘餘物用 EtOAc (500 mL) 稀釋，並用水 (200 mL) 洗滌。將水相用 EtOAc (100 mL × 2) 萃取。將合併之有機層用 1
NHCl (100 mL)、K
2CO
3水溶液 (100 mL, 5%) 及鹽水 (100 mL) 洗滌。有機相經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE 至 PE/EtOAc = 10/1 沖提，以得到無色油狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (80.0 g)。
MS obsd. (ESI
+) [(M +Na)
+]: 405.3.
步驟
2
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (72.0 g, 188.24 mmol) 於 THF (400 mL) 中之溶液中添加 LiOH·H
2O (23.7 g, 564.72 mmol) 於水 (100 mL) 中之溶液。將溶液於 25℃
攪拌 2 小時。將反應用 1
NHCl 酸化至 pH = 5。將所得溶液濃縮，以去除大部分 THF。將殘餘物用 H
2O (200 mL) 稀釋並用 EtOAc (150 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (200 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，以得到白色固體狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (68.0 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：369.3.
步驟
3
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-
胺基
-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸；鹽酸鹽之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (68.0 g, 184.55 mmol) 於 DCM (180 mL) 中之溶液中添加 HCl/二㗁烷 (230.68 mL, 4
N)。將混合物於 25℃
攪拌 4 小時。將反應濃縮，以得到白色固體狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸；鹽酸鹽 (56.0 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：269.3.
步驟
4
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-
二甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸鹽酸鹽 (56.0 g, 183.72 mmol) 於甲醇 (180 mL) 中之溶液中逐滴添加三乙胺 (153.6 mL, 1102.33 mmol) 及三氟乙酸乙酯 (70.5 g, 496.05 mmol)。將反應溫熱至 50℃
並攪拌 16 小時。將混合物濃縮，以去除 MeOH。將殘餘物溶解於 EtOAc (400 mL) 中，並用 0.5
NHCl (300 mL) 洗滌。將水相用 EtOAc (300 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (100 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物於 PE (300 mL) 中研製 10 分鐘。過濾懸浮液。將濾餅用 PE (50 mL) 洗滌，收集並在真空中乾燥，以得到白色固體狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (65.0 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：365.3.
步驟
5
：
N
-(3-
胺基
-3-
側氧
-
丙基
)-
N-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-
二甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]
胺甲酸苄酯之製備
於 0℃ 向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (540 mg, 1.48 mmol) 於 DMF (5 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1149 mg, 8.89 mmol)、EDCI (341 mg, 1.78 mmol)、HOPO (198 mg, 1.78 mmol) 及
N-胺基-
N-(3-胺基-3-側氧-丙基)胺甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (520.62 mg，1.48 mmol，
中間體 26)。將反應混合物於 20℃ 攪拌 12 小時，並將混合物藉由製備型 HPLC (TFA 條件，管柱：Phenomenex Luna C18 150 × 25mm × 10um；移動相：[水 (TFA)-ACN]；B%：42% 至 72%，1 分鐘) 純化，以得到無色油狀
N-(3-胺基-3-側氧-丙基)-
N-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]胺甲酸苄酯 (500 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：584.3.
步驟
6
：
3-[2-[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-
二甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
肼基
]
丙醯胺之製備
向
N-(3-胺基-3-側氧-丙基)-
N-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]胺甲酸苄酯 (500 mg, 0.860 mmol) 於甲醇 (3 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (50 mg，純度 10%)。將反應混合物在真空下脫氣，並用 H
2吹驅 3 次。將所得混合物在 H
2氣球下於 25℃ 攪拌 2 小時。該混合物經矽藻土墊過濾並用 EtOAc (10 mL × 3) 洗滌。在真空中濃縮濾液，以得到無色油狀 3-[2-[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]肼基]丙醯胺 (480 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：450.2.
步驟
7
：
3-[[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-
二甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]
胺基
]
丙醯胺
(
實例
87)
之製備
於 -20℃，在 10 分鐘內向 3-[2-[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]肼基]丙醯胺 (292 mg, 0.6 mmol) 於 THF (70 mL) 中之溶液中依次添加 DIPEA (840 mg, 6.5 mmol) 及 (
2R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (428.0 mg，1.31 mmol，
中間體 9) 於 THF (17 mL) 中之溶液。將混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。將反應混合物用 MeOH (6 mL) 淬滅，並於 0℃ 用 4
NHCl/二㗁烷酸化至 pH = 5。將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由製備型 HPLC (條件：水 (0.1%TFA)-ACN，管柱：3_Phenomenex Luna C18 75 × 30mm × 3um，於 H
2O 中之 39% 至 59% MeCN，流速 (ml/min)：25) 純化，以得到白色固體狀
3-[[(
2R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-
二甲基 -2-[(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 丁醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 羰基 ] 胺基 ] 胺基 ] 丙醯胺(62 mg，
實例 87)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ: ppm 9.61 (br. s, 1H), 7.04 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.70 - 6.57 (m, 1H), 6.39 - 5.98 (m, 2H), 4.56 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.17 (m, 2H), 4.05 (dd,
J= 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.87 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.43 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.67 - 1.64 (m, 1H), 1.46 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.92 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：544.2.
實例
88a
及實例
88b
(
3S,3aS,6aR)-
N'-[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-2-[2-(3-
氟苯氧基
)
乙醯基
]-
N'-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
卡肼及
(
3R,3aR,6aS)-
N'-[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-2-[2-(3-
氟苯氧基
)
乙醯基
]-
N'-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
卡肼
步驟
1
：
2-[2-(3-
氟苯氧基
)
乙醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸
反式
-
甲酯之製備
向 (3-氟-苯氧基)-乙酸 (300 mg, 1.76 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 SOCl
2(416 mg, 3.53 mmol) 及 DMF (6 mg, 0.090 mmol)。將混合物於 60℃ 攪拌 1 小時。將混合物在真空中濃縮，以得到黃色油狀粗製 2-(3-氟苯氧基)乙醯氯 (330 mg)。然後於 0℃ 將粗製 2-(3-氟苯氧基)乙醯氯及 DIPEA (764 mg, 5.91 mmol) 添加至 1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯-3-甲酸
反式-甲酯 (200 mg，1.18 mmol，
中間體 27) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中。將反應混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1%HCl)-ACN，0% 至 55%，60ml/min) 純化，以得到白色固體狀 2-[2-(3-氟苯氧基)乙醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸
反式-甲酯 (351 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：322.2.
步驟
2
：
反式
-2-[2-(3-
氟苯氧基
)
乙醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸之製備
向 2-[2-(3-氟苯氧基)乙醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸
反式-甲酯 (350 mg, 1.09 mmol) 於 THF (5 mL) 中之溶液中添加 LiOH·H
2O (91 mg, 2.18 mmol) 於水 (2 mL) 中之溶液。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將該混合物倒入 1
NHCl (60 mL) 中並用 EtOAc (40 mL × 3) 萃取。將有機相用鹽水 (40 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1 % HCl)-ACN，0% 至 55%，60 mL/min) 純化，以得到黃色固體狀
反式-2-[2-(3-氟苯氧基)乙醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸 (290 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：308.1.
步驟
3
：
N
-[[2-[2-(3-
氟苯氧基
)
乙醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
反式
-
三級
-
丁酯之製備
於 0℃向
反式-2-[2-(3-氟苯氧基)乙醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸 (250 mg, 0.810 mmol) 於 DMF (2 mL) 中之溶液中添加 HOPO (108 mg, 0.980 mmol)、EDCI (187 mg, 0.980 mmol)、DIPEA (315 mg, 2.4 mmol) 及
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (187 mg, 0.810 mmol)。將混合物於 30℃ 攪拌 12 小時。將混合物藉由逆相急速層析 (條件：120 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% TFA)-ACN，0 至 55%，60ml/min) 純化，以得到白色固體狀
N-[[2-[2-(3-氟苯氧基)乙醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
反式-
三級-丁酯 (250 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：519.4.
步驟
4
：
反式
-2-[2-(3-
氟苯氧基
)
乙醯基
]-
N'-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
卡肼之製備
向
N-[[2-[2-(3-氟苯氧基)乙醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
反式-
三級-丁酯 (250 mg, 0.480 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 TFA (10.0 mL)。將混合物於 25℃
攪拌 2 小時。濃縮該混合物，並將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% HCl)-ACN，0% 至 55%，60 mL/min) 純化，以得到白色固體狀
反式-2-[2-(3-氟苯氧基)乙醯基]-
N'-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-卡肼 (160 mg)。
步驟
5
：
(
3S,3aS,6aR)-
N'-[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-2-[2-(3-
氟苯氧基
)
乙醯基
]-
N'-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
卡肼及
(
3R,3aR,6aS)-
N'-[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-2-[2-(3-
氟苯氧基
)
乙醯基
]-
N'-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
卡肼
(
實例
88a
及
88b)
之製備
於 0℃ 向
反式-2-[2-(3-氟苯氧基)乙醯基]-
N'-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-卡肼 (160 mg, 0.380 mmol) 於 THF (35 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (741 mg, 5.74
mmol)。然後於 0℃ 添加 THF (5 mL) 中之 (
2R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (10 mg, 0.760
mmol)。將所得混合物於 0℃
攪拌 30 分鐘。將反應混合物用 MeOH (10 mL) 淬滅，並於 -10℃ 藉由 4
NHCl/二㗁烷 酸化至 pH = 5。然後將混合物於 30℃
在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1 % FA)-ACN，0% 至 55%，60 mL/min) 純化，以得到 80 mg 兩種異構物。將這兩種異構物藉由製備型 SFC (儀器：ACSWH-PREP-SFC-D，方法：管柱 DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 30 mm,10 um)；條件：Neu-ETOH，開始時 B 40，結束時 B 40；梯度時間 (分鐘) 4.5；100% B 保持時間 (分鐘)，流速 (mL/min) 70；進樣 50) 純化，以得到白色固體狀
實例 88a(23 mg，滯留時間 = 1.094 分鐘) 及實例
88b(48 mg，滯留時間 = 2.551 分鐘)。
實例
88a
：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 10.82 - 10.58 (m, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.05 - 6.52 (m, 4H), 4.94 - 4.83 (m, 1H), 4.80 - 4.40 (m, 1H), 4.13 - 3.92 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 3.45 (dd,
J=10.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 3H), 2.24 - 2.02 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 1H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：513.2.
實例
88b
：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.02 (s, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 6.85 - 6.65 (m, 4H), 4.93 - 4.70 (m, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 1H), 3.96 -3.68 (m, 2H), 3.47 (dd,
J= 10.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.21 - 2.99 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.89 - 1.55 (m, 6H), 1.53 - 1.41 (m, 1H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：513.2.
實例
89a
及實例
89b
(
3S,3aS,6aR)-
N'-[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-2-[2-(3,5-
二氟苯氧基
)
乙醯基
]-
N'-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
卡肼及
(
3R,3aR,6aS)-
N'-[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-2-[2-(3,5-
二氟苯氧基
)
乙醯基
]-
N'-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
卡肼
步驟
1
：
2-(2-
氯乙醯基
)-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸
反式
-
甲酯之製備
於 0℃ 向
反式-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯-3-甲酸甲酯 (200.0 mg, 1.18 mmol,
中間體 27) 於 THF (8 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1.22 g, 9.46 mmol) 及氯乙醯氯 (267 mg, 2.36 mmol)。將混合物於 0℃
攪拌 30 分鐘。將該混合物用水 (30 mL) 稀釋並用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取。合併之有機相經 Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，並將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE 至 PE/EtOAc = 6/1 沖提，以得到淺黃色油狀 2-(2-氯乙醯基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸
反式-甲酯 (272 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：245.9.
步驟
2
：
2-[2-(3,5-
二氟苯氧基
)
乙醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸
反式
-
甲酯之製備
向 2-(2-氯乙醯基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸
反式-甲酯 (272 mg, 1.11 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 K
2CO
3(306 mg, 2.21 mmol) 及 3,5-二氟苯酚 (144 mg, 1.11 mmol)。將混合物於 50℃
攪拌 2 小時。將該混合物用水 (50 mL) 稀釋並用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取。將有機層用鹽水 (80 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE 至 PE/EtOAc = 2/1 沖提，以得到黃色油狀 2-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸
反式-甲酯 (200 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：340.2.
步驟
3
：
反式
-2-[2-(3,5-
二氟苯氧基
)
乙醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
甲酸之製備
向 2-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸
反式-甲酯 (200 mg, 0.590 mmol) 於 THF (5 mL) 中之溶液中添加 LiOH·H
2O (49 mg, 1.18 mmol) 於水 (5 mL) 中之溶液。將混合物於 25℃
攪拌 1 小時。將反應混合物用水 (30 mL) 稀釋並用 EtOAc (30 mL × 2) 洗滌。將水層用濃 HCl 酸化至 pH = 1 至 2，並用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取。有機層經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到白色固體狀
反式-2-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸 (190 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：326.1.
步驟
4
：
N
-[[2-[2-(3,5-
二氟苯氧基
)
乙醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
反式
-
三級
-
丁酯之製備
於 0℃ 向
反式-2-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸 (190 mg, 0.600 mmol) 於 DMF (8 mL) 中之溶液中依次添加 DIPEA (377 mg, 2.92 mmol)、EDCI (157 mg, 0.820 mmol) 及
HOPO (91 mg, 0.820 mmol)。然後添加
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (161 mg，0.700 mmol，
中間體 9)。將混合物溫熱至 25℃
並攪拌 13 小時。將混合物藉由逆相急速層析 (40 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40μm；120 A，水 (0.1% TFA)-ACN，45%，40 mL/min) 純化，以得到白色固體狀
N-[[2-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
反式-
三級-丁酯 (252 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：537.1.
步驟
5
：
反式
-2-[2-(3,5-
二氟苯氧基
)
乙醯基
]-
N'-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
卡肼之製備
向
N-[[2-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
反式-
三級-丁酯 (252 mg, 0.470 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 TFA (5.0 mL)。將混合物於 25℃
攪拌 1 小時。濃縮反應混合物，並將殘餘物藉由逆相急速層析 (40 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% HCl)-ACN，31%，40 mL/min) 純化，以得到白色固體狀
反式-2-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-
N'-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-卡肼 (157 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：437.2.
步驟
6
：
(
3S,3aS,6aR)-
N'-[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-2-[2-(3,5-
二氟苯氧基
)
乙醯基
]-
N'-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
卡肼及
(
3R,3aR,6aS)-
N'-[(
2R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-2-[2-(3,5-
二氟苯氧基
)
乙醯基
]-
N'-[[(
3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
卡肼
(
實例
89a
及實例
89b)
之製備
於 0℃向
反式-2-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-
N'-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-卡肼 (170 mg, 0.360 mmol) 於 THF (35 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (558 mg, 4.32
mmol)。然後添加 (
2R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (235 mg, 0.720 mmol 於 THF (5 mL) 中之溶液。將反應混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。將反應用 MeOH (10 mL) 淬滅，並於 -10℃ 藉由 4
NHCl/二㗁烷酸化至 pH =
5。將所得混合物於 30℃
在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (40 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% FA)-ACN，45%，40 mL/min) 純化，以得到 180 mg 兩種異構物之混合物。將混合物藉由製備型 SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm × 30 mm,10 um)，移動相：60% Neu-MeOH，於超臨界 CO
2中，流速：70 g/min，循環時間：4.2 分鐘，背壓：100 bar，以保持 CO
2在超臨界流中，UV：220 nm) 純化，以得到白色固體狀
實例 89a(50 mg，滯留時間 = 0.895 分鐘) 及
實例 89b(49 mg，滯留時間 = 1.722 分鐘)。
實例
89a
：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ:ppm 10.77 - 10.66 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 6.98 - 6.54 (m, 4H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.80 (t,
J= 13.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.09 - 3.73 (m, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.20 - 3.01 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 1.93 - 1.48 (m, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：531.2.
實例
89b
：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ:ppm 11.01 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 4H), 4.86 (q,
J= 34.4 Hz, 15.6 Hz, 2H), 4.04 - 4.03 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.45 (dd,
J= 10.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.40 - 3.38 (m, 1H), 3.16 - 3.13 (m, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.86 - 1.45 (m, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：531.2.
實例
90
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-3,3-
二氟
-
環丁烷甲醯胺
步驟
1
：
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸甲酯之製備
向 (1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；鹽酸鹽 (2.87 g, 13.95 mmol) 於 DMF (10 mL) 及 ACN (60 mL) 中之溶液中添加 HATU (6.36 g, 16.74 mmol) 及 (
S)-2-(((芐氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸 (3.7 g, 13.95 mmol)。混合物冷卻至 0℃ 後，添加 DIPEA (5.4 g, 41.84 mmol)。將所得混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於 EtOAc (80 mL) 中，並用 1
NHCl (40 mL)、鹽水 (40 mL) 洗滌，並經 Na
2SO
4乾燥。過濾並濃縮後，獲得黃色油狀 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (6.2 g，粗產物)。
步驟
2
：
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
向 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (5.57 g, 13.38 mmol) 於 THF (30 mL) 及 H
2O (15 mL) 中之溶液中添加 LiOH·H
2O (1122 mg, 26.76 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將所得混合物用水 (80 mL) 稀釋並用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取。將水相用 1
NHCl (45 mL) 酸化至 pH = 4 至 5。將混合物用 EtOAc (80 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (80 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，並濃縮，以得到無色油狀 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (5.4 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：403.2.
步驟
3
：
N
-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向 (3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S)-2-(芐氧基羰基胺基)戊醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸 (5.38 g, 13.86 mmol) 於 DMF (8 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (7.2 g, 55.44 mmol)。冷卻至 0℃ 後，添加 HOPO (1.85 g, 16.63 mmol)、EDCI (3.2 g, 16.63 mmol) 及
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (3.18, 13.86 mmol)。然後將混合物於 30℃ 攪拌 12 小時。將該混合物用 0.5
NHCl (100 mL) 稀釋並用 EtOAc (80 mL × 3) 萃取。將有機相用 5% K
2CO
3水溶液 (40 mL)、鹽水 (60 mL) 洗滌，並經 Na
2SO
4乾燥。過濾並濃縮後，獲得白色固體狀
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (6.87 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：614.2.
步驟
4
：
N
-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(
2S)-2-
胺基
-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (2.5 g, 4.07 mmol) 於甲醇 (70 mL) 中之溶液中添加 Pd(OH)
2(250 mg)。將懸浮液在真空下脫氣，並用氫氣吹驅三次。將所得混合物在 H
2氣球下於 25℃ 攪拌 12 小時。將混合物經矽藻土墊過濾，並濃縮濾液，以得到黃色油狀
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (1.9 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：480.4.
步驟
5
：
N
-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-[(3,3-
二氟環丁烷羰基
)
胺基
]-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
於 0℃ 向
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (800 mg, 1.67 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1.08 g, 8.36 mmol)、T
3P (1.6 g，2.51 mmol，50%，於 EtOAc 中) 及 3,3-二氟環丁烷甲酸 (228 mg, 1.68 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物倒入 EtOAc (150 mL) 中，並用 1
NHCl (50 mL × 2)、5% K
2CO
3水溶液 (50 mL × 2) 及鹽水 (50 mL) 洗滌。有機相經無水 Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，以得到黃色固體狀
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-[(3,3-二氟環丁烷羰基)胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (990 mg, 1.66 mmol)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：598.4.
步驟
6
：
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-
二甲基
-2-[[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基胺基
]
胺甲醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-3,3-
二氟
-
環丁烷甲醯胺；鹽酸鹽之製備
向
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-[(3,3-二氟環丁烷羰基)胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (800 mg, 1.34 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 TFA (10.0 mL)。將反應混合物於 15℃ 攪拌 30 分鐘。將反應混合物在真空中濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% HCl)-ACN，45%，70 mL/min) 純化，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-2-[[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺；鹽酸鹽 (690.0 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：498.3.
步驟
7
：
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-3,3-
二氟
-
環丁烷甲醯胺之製備
向
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-2-[[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺；鹽酸鹽 (500 mg, 0.94 mmol) 於 THF (150 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1211.0 mg, 9.37 mmol)。冷卻至 -5℃ 後，於 -5℃ 添加 THF (10 mL) 中之 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (522 mg，1.59 mmol，純度 40%，
中間體 10)。然後將反應混合物於相同溫度攪拌 30 分鐘。將反應混合物用 MeOH (10 mL) 淬滅，並於 -10℃ 藉由 4
NHCl/二㗁烷酸化至 pH = 5。將所得混合物於 30℃ 濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1%FA)-ACN，0% 至 53%，70 mL/min) 純化，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-3,3- 二氟 - 環丁烷甲醯胺(
實例 90, 505 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.14 (s, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 6.89 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.37 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.45 (dd,
J= 13.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.04 (m, 3H), 2.74 - 2.63 (m, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.90-0.84 (m, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：592.3.
實例
91
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-1-
氟
-
環丁烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 90之製備所述之程序，使用 1-氟環丁烷甲酸代替 3,3-二氟環丁烷甲酸，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-1- 氟 - 環丁烷甲醯胺(
實例 91)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.16 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 1H), 6.83 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.42 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.45 (dd,
J=13.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 4H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.53 - 1.52 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.94 - 0.86 (m, 12H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：574.3.
實例
92
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2-
二氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 90之製備所述之程序，使用 (1
S)-2,2-二氟環丙烷甲酸代替 3,3-二氟環丁烷甲酸，以得到白色固體狀
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2- 二氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 92)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.14 (s, 1H), 8.43 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.90 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.37 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.44 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.65- 2.56 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.51 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.90 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：578.1.
實例
93
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-3,3-
二氟
-
環丁烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 90之製備所述之程序，使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-3,3- 二氟 - 環丁烷甲醯胺(
實例 93)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.08 - 10.84 (m, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.12 - 6.56 (m, 1H), 4.37 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.17 - 2.99 (m, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.33 - 1.14 (m, 2H), 1.05 - 1.03 (m, 3H), 0.95 - 0.92 (m, 9H), 0.88 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：592.3.
實例
94
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 90之製備所述之程序，使用 1-氟環丙烷甲酸代替 3,3-二氟環丁烷甲酸並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 94)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.08 - 10.87 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.40 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.57 (m, 1H), 4.43 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.35 (d,
J= 18.0 Hz, 2H), 1.25 - 1.09 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.99 - 0.97 (m, 9H), 0.87 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：560.2.
實例
95
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2-
二氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 90之製備所述之程序，使用 (1
S)-2,2-二氟環丙烷甲酸代替 3,3-二氟環丁烷甲酸並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2- 二氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 95)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.01 - 10.83 (m, 1H), 8.42 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.13 - 6.56 (m, 1H), 4.38 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 3H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 1.09 - 1.01 (m, 3H), 1.01 - 0.90 (m, 9H), 0.90 - 0.84 (m, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：578.2.
實例
96
(1
R)-
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2-
二氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 90之製備所述之程序，使用 (1
R)-2,2-二氟環丙烷甲酸代替 3,3-二氟環丁烷甲酸並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
(1
R)-
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2- 二氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 96)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.10 - 10.86 (m, 1H), 8.48 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.15 - 6.57 (m, 1H), 4.43 - 4.41 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.91 - 3.69 (m, 3H), 3.53 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.97 - 0.95 (m, 9H), 0.83 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：578.1.
實例
97
N
-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-1-
氟
-
環丁烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 1-氟環丁烷甲酸及 T
3P 代替 乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-1- 氟 - 環丁烷甲醯胺(
實例 97)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ: ppm 9.95 (br. s, 1H), 6.91 (br. s, 1H), 6.82 (d,
J= 51.6 Hz, 1H), 6.05 (br. s, 1H), 4.67 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.00 (dd,
J= 10.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.78 (dd,
J= 10.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.85 - 2.56 (m, 5H), 2.49 - 2.33 (m, 3H), 2.00 - 1.79 (m, 5H), 1.76 - 1.59 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.02 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：574.2.
實例
98
N
-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-3,3-
二氟
-
環丁烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 3,3-二氟環丁烷甲酸及 T
3P 代替 乙酸酐，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-3,3- 二氟 - 環丁烷甲醯胺(
實例 98)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.07 (s, 1H), 8.17 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.01 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.45 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.94 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.39 (dd,
J= 13.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.29 - 3.08 (m, 3H), 2.77 - 2.57 (m, 6H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 0.93 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：592.3.
實例
99
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2-
二氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (1
S)-2,2-二氟環丙烷甲酸及 T
3P 代替 乙酸酐，以得到白色固體狀
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2- 二氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 99)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.18 (s, 1H), 8.48 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.00 (d,
J= 50.6 Hz, 1H), 4.47 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.90 (dd,
J= 13.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.54 - 2.52(m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 0.92 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：578.3.
實例
100
(1
R)-
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2-
二氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (1
R)-2,2-二氟環丙烷甲酸及 T
3P 代替 乙酸酐，以得到白色固體狀
(1
R)-
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2- 二氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 100)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.11 (s, 1H), 8.51 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.77 -7.70 (m, 1H), 7.02 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.48 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.95 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 4H), 1.79 - 1.71 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 0.95 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：578.4.
實例
101
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2-
二氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (1
S)-2,2-二氟環丙烷甲酸及 T
3P 代替乙酸酐並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2- 二氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 101)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.05 - 10.73 (m, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.21 - 6.39 (m, 1H), 4.48 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.18 - 2.96 (m, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.93 - 1.58 (m, 9H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.02 - 0.92 (m, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+Na)
+]: 600.2.
實例
102
N
-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用三氟乙酸酐代替乙酸酐並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 102)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.06 - 10.77 (m, 1H), 9.44 - 9.39 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.14 - 6.40 (m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.88 - 3.69 (m, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.21 - 3.00 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 1H), 1.92 - 1.56 (m, 6H), 1.43 - 1.29 (m, 1H), 1.01 - 0.99 (m, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：570.0.
實例
103
N
-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對序
實例 29之製備所述之程，使用 1-氟環丙烷甲酸及 T
3P 代替 乙酸酐並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 103)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.04 - 10.76 (m, 1H), 7.70 - 7.74 (m, 1H), 7.39 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.16 - 6.42 (m, 1H), 4.52 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.92 -3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.22 - 3.00 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.55 (m, 6H), 1.43 - 1.30 (m, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 2H), 1.00 - 0.97 (m, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：560.3.
實例
104
(1
R)-
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2-
二氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29之製備所述之程序，使用 (1
R)-2,2-二氟環丙烷甲酸及 T
3P 代替 乙酸酐並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
(1
R)-
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2- 二氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 104)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.06 - 10.73 (m, 1H), 8.48 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.21 - 6.39 (m, 1H), 4.47 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 8H), 1.32 - 1.29 (m, 1H), 0.97 - 0.95 (m, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：578.2.
實例
105
N
-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丁烷甲醯胺
步驟
1
：
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸甲酯之製備
於 0℃ 向 Z-ILe-OH (2.84 g, 10.7 mmol) 於 DMF (30 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (5.03 g, 38.9 mmol)、HATU (4.44 g, 11.67 mmol) 及 (1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；鹽酸鹽 (2.0 g, 9.72 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將所得混合物用水 (50 mL) 稀釋並用 EtOAc (150 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (100 mL) 洗滌，並經 Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE 至 PE/EtOAc = 2/1 沖提，以得到黃色固體狀 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (3.03 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：417.3.
步驟
2
：
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
於 0℃ 向 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (3.0 g, 7.2 mmol) 於 THF (20 mL) 中之溶液中添加 LiOH·H
2O (605 mg, 14.42 mmol) 於水 (20 mL) 中之溶液。將反應混合物於 25℃ 攪拌 150 分鐘。將所得混合物用 1
NHCl (50 mL) 稀釋並用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到無色油狀 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (2.42 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：403.2.
步驟
3
：
N
-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
於 0℃ 向 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (2.42 g, 6.01 mmol) 於 DMF (30 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (3.89 g, 30.06 mmol)、EDCI (1.38 g, 7.22 mmol) 及 HOPO (0.8 g, 7.22 mmol)。然後於 0℃ 向混合物中添加
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (1.65 g, 7.2 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將混合物用鹽水 (50 mL) 洗滌並用 1
NHCl (10 mL) 酸化。將混合物用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (100 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析純化，用 H
2O (0.1% TFA) 中之 ACN = 0% 至 60% 沖提，以得到白色固體狀
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (2.48 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：614.4.
步驟
4
：
N
-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-
胺基
-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (2.48 g, 4.04 mmol) 於甲醇 (30 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (0.5 g，純度 10%)。將懸浮液在真空下脫氣，並用 H
2吹驅 3 次。將懸浮液在 H
2氣球下於 25℃ 攪拌 2 小時。將所得懸浮液過濾，並濃縮濾液，以得到白色固體狀
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (1.9 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：480.3.
步驟
5
：
N
-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-[(1-
氟環丁烷羰基
)
胺基
]-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
於 0℃ 向
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (358 mg, 0.75 mmol) 於 DCM (15 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (438 mg, 3.39 mmol)、1-氟環丁烷甲酸 (80 mg, 0.68 mmol)及 T
3P (647 mg，1.02 mmol，50%，於 EtOAc 中)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 30 分鐘。將反應混合物倒入水 (50 mL) 中並用 DCM (50 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水 Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，以得到白色固體狀
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-[(1-氟環丁烷羰基)胺基]-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (390 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：580.4.
步驟
6
：
N
-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-
二甲基
-2-[[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基胺基
]
胺甲醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丁烷甲醯胺；鹽酸鹽之製備
向
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-[(1-氟環丁烷羰基)胺基]-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (350 mg, 0.6 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 TFA (5.0 mL)。將混合物於 25℃ 攪拌 30 分鐘。將所得溶液在真空中濃縮，並將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% HCl)-ACN，46%，70 mL/min) 純化，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-2-[[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丁烷甲醯胺；鹽酸鹽 (300 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：480.4.
步驟
7
：
N
-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丁烷甲醯胺之製備
向
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-2-[[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丁烷甲醯胺；鹽酸鹽 (270 mg, 0.52 mmol) 於 THF (90 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (677 mg, 5.24 mmol)。冷卻至 -5℃ 後，於 -5℃ 將 THF (10 mL) 中之(2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (292.0 mg，0.89 mmol，純度 40%，
中間體 10) 添加至該混合物中。然後將反應混合物於 -5℃ 攪拌 30 分鐘。將反應用 MeOH (10 mL) 淬滅，並於 -10℃ 藉由 4
NHCl/二㗁烷酸化至 pH = 5。將所得混合物於 30℃ 在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% FA)-ACN，0% 至 59%，70 mL/min) 純化，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丁烷甲醯胺(174 mg,
實例 105)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.13 (s, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 6.85 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.22 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.79 (dd,
J= 14.0 Hz, 9.6 Hz, 1H), 3.44 (dd,
J= 13.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.21 (m, 4H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.53 - 1.49 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 4H), 0.90 (s, 3H) 0.81 - 0.77 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：574.2.
實例
106
N
-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 105之製備所述之程序，使用 1-氟環丙烷甲酸代替 1-氟環丁烷甲酸，並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 106)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 10.07 - 10.83 (m, 1H), 8.57 - 8.42 (m, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.16 - 6.57 (m, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 2H), 3.94 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.19 - 2.96 (m, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 1H), 1.33 - 1.28 (m, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 5H), 0.88 (s, 3H), 0.84 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.80 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：560.3.
實例
107
N
-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 105之製備所述之程序，使用 2,2,2-三氟乙酸代替 1-氟環丁烷甲酸，並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺(
實例 107)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.10 - 10.87 (m, 1H), 10.00 - 9.90 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.15 - 6.58 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.64 (m, 1H), 3.55 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.20 - 2.98 (m, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.43 (m, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 1H), 1.06 (d,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.92 - 0.87 (m, 6H), 0.82 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：570.1.
實例
108
N
-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-3,3-
二氟
-
環丁烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 105之製備所述之程序，使用 3,3-二氟環丁烷甲酸代替 1-氟環丁烷甲酸，並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-3,3- 二氟 - 環丁烷甲醯胺(
實例 108)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.05 - 10.81 (m, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.17 - 6.57 (m, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.20 - 2.85 (m, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 3H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.40 (m, 3H), 1.30 - 1.19 (m, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 4H), 0.89 (s, 3H), 0.84 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 0.80 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：592.4.
實例
109
N
-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 105之製備所述之程序，使用 2,2-二氟乙酸代替 1-氟環丁烷甲酸，並使用(2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺(
實例 109)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.09 - 10.86 (m, 1H), 9.26 - 9.20 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.15 - 6.58 (m, 1H), 6.20 (t,
J= 53.6 Hz, 1H), 4.25 - 1.42 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.73 - 3.55 (m, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 4H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.81 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：552.3.
實例
110
N
-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
甲基
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 105之製備所述之程序，使用不包含偶合劑的異丁醯氯代替 1-氟環丁烷甲酸，並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 甲基 - 丙醯胺(
實例 110)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.05 - 10.81 (m, 1H), 8.09 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d,
J= 19.2 Hz, 1H), 7.18 - 6.57 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 2H), 3.96 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.20 - 2.95 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.42 (m, 3H), 1.15 - 1.07 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 0.91 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.83 - 0.77 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：544.3.
實例
111
外消旋
-2,2-
二氟
-
N-[(1
S,2
S)-2-
甲基
-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-
二甲基
-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]
丁基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 105之製備所述之程序，使用 2,2-二氟環丙烷甲酸代替 1-氟環丁烷甲酸，並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
外消旋 -2,2- 二氟 -
N-[(1
S,2
S)-2-
甲基 -1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-
二甲基 -2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ] 丁基 ] 環丙烷甲醯胺(
實例 111)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.09 - 10.83 (m, 1H), 8.75 - 8.63 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.19 - 6.57 (m, 1H), 4.30 - 4.09 (m, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.49 (m, 2H), 3.22 - 2.94 (m, 2H), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.70 (m, 4H), 1.66 - 1.44 (m, 3H), 1.14 - 1.00 (m, 4H), 0.90 - 0.79 (m, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：578.3.
實例
112
N
-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
步驟
1
：
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-
胺基
-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸甲酯；
2,2,2-
三氟乙酸之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3R)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (3.1 g，8.1 mmol，來自
實例 64，步驟
1) 於 DCM (20 mL) 中之溶液中添加 TFA (20.0 mL)。將混合物於 25℃ 攪拌 30 分鐘並在真空中濃縮，以得到黃色油狀 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (3.2 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：283.0
步驟
2
：
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸酯之製備
向 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (3.2 g, 8.07 mmol) 於 THF (20 mL) 中之溶液中添加 Et
3N (2.46 g, 24.31 mmol) 及 CbzOSu (3.02 g, 12.13 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 1 小時並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE/EtOAc = 10/1 至 3/1 沖提，以得到黃色油狀 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (3.3 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：417.2.
步驟
3
：
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
於 0℃ 向 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (3.6 g, 8.64 mmol) in a mixed solvent of THF (15 mL) 及水 (15 mL) 中之溶液中添加 LiOH·H
2O (726 mg, 17.3 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將所得用 1
NHCl (50 mL) 酸化並用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取。將有機相用鹽水 (50 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮，以得到無色油狀 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (3.3 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：403.2.
步驟
4
：
N
-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(
芐氧基羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (3.3 g, 8.2 mmol) 於 DMF (30 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (5.3 g, 41.03 mmol)。冷卻至 0℃ 後，將 EDCI (1.89 g, 9.85 mmol)、HOPO (1.1 g, 9.84 mmol) 及
N-胺基-
N-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (1.89 g, 8.24 mmol) 添加至混合物中。然後將反應混合物於 30℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物倒入 EtOAc (150 mL) 中，並用 1
NHCl (50 mL)、5% K
2CO
3水溶液 (50 mL) 及鹽水 (50 mL) 洗滌。所得有機相經無水 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色油狀
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (4.68 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：614.4.
步驟
5
：
N
-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-
胺基
-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (4.68 g, 7.63 mmol) 於甲醇 (50 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (500 mg，純度 10%)。將懸浮液在真空下脫氣，並用 H
2吹驅三次。將所得混合物在 H
2氣球下於 25°C 攪拌 1 小時。將懸浮液過濾並將濾液在真空中濃縮，以得到白色固體狀
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (3.2 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：480.3.
步驟
6
：
N
-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-[(2,2-
二氟乙醯基
)
胺基
]-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (420 mg, 0.88 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (339 mg, 2.63 mmol) 及 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯 (228 mg, 1.31 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將混合物用 DCM (50 mL) 稀釋，用鹽水 (60 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮，以得到黃色油狀
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-[(2,2-二氟乙醯基)胺基]-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (488 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：558.3.
步驟
7
：
N
-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-
二甲基
-2-[[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基胺基
]
胺甲醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺；鹽酸鹽之製備
將
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-[(2,2-二氟乙醯基)胺基]-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (400 mg, 0.72 mmol) 及 TFA (2.0 mL) 於 DCM (4 mL) 中之溶液於 25℃ 攪拌 1 小時。將該溶液在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% HCl)-ACN，0% 至 38%，70 mL/min) 純化，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-2-[[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；鹽酸鹽 (290 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：458.2.
步驟
8
：
N
-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺之製備
向
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-2-[[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺；鹽酸鹽 (290 mg, 0.59 mmol) 於 THF (150 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1138 mg, 8.81 mmol)。冷卻至 0℃ 後，向混合物中添加 THF (10 mL) 中之 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (345.89 mg，1.06 mmol，純度 40%，
中間體 10)。將所得混合物於相同溫度攪拌 1 小時。將反應用 MeOH (10 mL) 淬滅，並於-10℃ 用 4
NHCl/二㗁烷酸化，直至 pH = 5。將所得混合物於 30℃ 在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% FA)-ACN，0% 至 53%，70 mL/min) 純化，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺(238 mg,
實例 112)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.16 (s, 1H), 9.13 - 9.08 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 6.80 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 6.24 (t,
J= 53.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 3H), 3.44 (dd,
J= 13.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.53 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.87 - 0.80 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：552.3.
實例
113
外消旋
-2,2-
二氟
-
N-[(1
S,2
R)-2-
甲基
-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-
二甲基
-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]
丁基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 112之製備所述之程序，使用 2,2-二氟環丙烷甲酸 及 T
3P 代替 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯，以得到白色固體狀
外消旋 -2,2- 二氟 -
N-[(1
S,2
R)-2-
甲基 -1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-
二甲基 -2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ] 丁基 ] 環丙烷甲醯胺(
實例 113)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.16 - 11.13 (m, 1H), 8.67 - 8.55 (m, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 6.91 - 6.77 (m, 1H), 4.36 (t,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 - 3.72 (m, 3H), 3.43 (dd,
J= 13.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.95 - 1.70 (m, 5H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 4H), 0.88 (d,
J= 10.0 Hz, 3H), 0.86 - 0.79 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：578.3.
實例
114
N
-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-3,3-
二氟
-
環丁烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 112之製備所述之程序，使用 3,3-二氟環丁烷甲酸及 T
3P 代替 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-3,3- 二氟 - 環丁烷甲醯胺(
實例 114)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.13 (s, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.84 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.32 (t,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 3H), 3.44 (dd,
J= 13.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 5H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.51 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 4H), 0.91 (s, 3H), 0.87 - 0.74 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：592.3.
實例
115
N
-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 112之製備所述之程序，使用 1-氟環丙烷-1-甲酸及 T
3P 代替 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 115)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.14 (s, 1H), 8.31 - 8.18 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.84 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.31 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 3H), 3.43 (dd,
J= 13.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.51 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 2H), 1.24 - 1.10 (m, 2H), 1.10 - 1.07 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.86 - 0.80 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：560.3.
實例
116
(2
R)-
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氟
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 112之製備所述之程序，使用 (2
R)-2-氟丙酸及 T
3P 代替 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯，以得到白色固體狀
(2
R)-
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 氟 - 丙醯胺(
實例 116)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.17 (s, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 6.83 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 5.19 - 4.93 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 3H), 3.44 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.53 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 4H), 1.12 - 0.99 (m, 4H), 0.92 (s, 3H), 0.85 - 0.79(m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：548.4.
實例
117
(2
S)-
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氟
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 112之製備所述之程序，使用 (2
S)-2-氟丙酸及 T
3P 代替 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯，以得到白色固體狀
(2
S)-
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 氟 - 丙醯胺(
實例 117)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.16 (s, 1H) 8.31 - 8.15 (m, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 6.81 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 5.11 - 4.92 (m, 1H), 4.31 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.89 - 3.72 (m, 3H), 3.43 (dd,
J= 14.0, 4.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.51 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.37 (dd,
J= 24.8 Hz, 6.8 Hz, 4H), 1.10 - 0.97 (m, 4H), 0.92 - 0.86 (m, 3H), 0.85 - 0.78 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：548.4.
實例
118
N
-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]
環丙烷甲醯胺
步驟
1
：
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(
環丙烷羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸甲酯之製備
向 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (660 mg，2.07 mmol，
中間體 29) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1337 mg, 10.35 mmol) 及環丙烷氯化羰基化合物 (259 mg, 2.48 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物用 DCM (200 mL) 稀釋，用鹽水 (60 mL × 3) 洗滌並經 Na
2SO
4乾燥，並在真空中濃縮，以得到黃色泡沫狀 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(環丙烷羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (725 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：351.1.
步驟
2
：
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(
環丙烷羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
向 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(環丙烷羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (700 mg, 2.0 mmol) 於 THF (10 mL) 及水 (5 mL) 中之溶液中添加 LiOH·H
2O (251 mg, 5.99 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物用 1
NHCl 酸化至 pH = 5。將所得混合物用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (60 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮，以得到黃色固體狀 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(環丙烷羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (660 mg)。
步驟
3
：
N
-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(
環丙烷羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
於 0℃ 向 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(環丙烷羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (670 mg, 1.99 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (772 mg, 5.97 mmol)、HOPO (288 mg, 2.59 mmol)、EDCI (496 mg, 2.59 mmol) 及
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸三級-丁酯 (547.93 mg，2.39 mmol，
中間體 9)。將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物用 EtOAc (200 mL) 稀釋，用 1
NHCl (30 mL) 及鹽水 (60 mL × 2) 洗滌。有機相經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色固體狀
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(環丙烷羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (650 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：548.2.
步驟
4
：
N
-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-
二甲基
-2-[[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基胺基
]
胺甲醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]
環丙烷甲醯胺之製備
向
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-(環丙烷羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (690 mg, 1.26 mmol) 於 DCM (4 mL) 中之溶液中添加 TFA (2.0 mL)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將該混合物在真空下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% HCl)-ACN，0% 至 40%，55 mL/min) 純化，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-2-[[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]環丙烷甲醯胺；鹽酸鹽 (430 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：448.1.
步驟
5
：
N
-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]
環丙烷甲醯胺之製備
向
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-2-[[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]環丙烷甲醯胺；鹽酸鹽 (350 mg, 0.72 mmol) 於 THF (120 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (935 mg, 7.23 mmol)。冷卻至 -5℃ 後，向混合物中添加 THF (10 mL) 中之 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (403 mg，1.23 mmol，純度 40%)。將反應混合物於相同溫度攪拌 30 分鐘。將反應用 MeOH (10 mL) 淬滅，並於 -10℃ 藉由 4
NHCl/二㗁烷酸化至 pH = 5。然後將混合物於 30℃ 在真空中濃縮，並將殘餘物藉由逆相急速層析 層析 (條件：120 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% FA)-ACN，0% 至 49%，55 mL/min) 純化，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ] 環丙烷甲醯胺(375.92 mg,
實例 118)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6)
δ :ppm 11.11 (s, 1H), 8.33 - 8.20 (m, 1H) 7.75 - 7.63 (m, 1H), 6.85 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.28 (t,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 3H), 3.43 (dd,
J= 12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.49 - 1.47 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.09 - 0.98 (m, 4H), 0.88 - 0.78 (m, 9H), 0.71 - 0.52 (m, 4H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：542.3.
實例
119
N
-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丁烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 112之製備所述之程序，使用 1-氟環丁烷甲酸及 T
3P 代替 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丁烷甲醯胺(
實例 119)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ :ppm 11.17 (s, 1H), 8.11 - 7.97 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.83 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.45 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.50 - 2.48 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 3H), 1.52 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.08 - 0.96 (m, 4H), 0.88 (s, 3H), 0.87 - 0.75 (m, 5H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：574.4.
實例
120
N
-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 112之製備所述之程序，使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺(
實例 120)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.05 - 10.82 (m, 1H), 9.14 - 9.09 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.11- 6.56 (m, 1H), 6.22 (t,
J= 53.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.89 - 3.65 (m, 3H), 3.54 - 3.50 (m, 1H), 3.20 - 2.98 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.62 - 1.43 (m, 3H), 1.15 - 1.10 (m, 4H), 0.90 - 0.78 (m, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：552.3.
實例
121
N
-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 112之製備所述之程序，使用 1-氟環丙烷-1-甲酸及 T
3P 代替 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯，並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 121)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.03 - 10.82 (m, 1H), 8.27 (dd,
J= 21.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.13 - 6.56 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 1.10 - 1.01 (m, 5H), 0.95 - 0.75 (m, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：560.3.
實例
122
(2
S)-
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氟
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 112之製備所述之程序，使用 (2S)-2-氟丙酸及 T
3P 代替 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯，並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
(2
S)-
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 氟 - 丙醯胺(
實例 122)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.03 - 10.83 (m, 1H), 8.28 - 8.10 (m, 1H), 7.82 - 7.65 (m, 1H), 7.11 - 6.56 (m, 1H), 5.11 - 4.92 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.75 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.21 - 2.98 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 3H), 1.45 (dd,
J= 29.6 Hz, 6.4 Hz, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 4H), 0.89 (s, 3H), 0.85 - 0.75 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：548.3.
實例
123
(2
R)-
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氟
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 112之製備所述之程序，使用 (2
R)-2-氟丙酸及 T
3P 代替 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯，並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
(2
R)-
N-[(1
S,2
R)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 氟 - 丙醯胺(
實例 123)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.11 - 10.76 (m, 1H), 8.38 - 8.24 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.13 - 6.56 (m, 1H), 5.14 - 4.94 (m, 1H), 4.35 - 4.12 (m, 2H), 3.87 - 3.64 (m, 3H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 3.21 - 2.98 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.42 (m, 3H), 1.36 (dd,
J= 24.4 Hz, 6.4 Hz, 3H), 1.11 - 0.98 (m, 4H), 0.91 - 0.81 (m, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：548.3.
實例
124
外消旋
-2,2-
二氟
-
N-[(1
S,2
R)-2-
甲基
-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-
二甲基
-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]
丁基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 112之製備所述之程序，使用 2,2-二氟環丙烷甲酸及 T
3P 代替 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯，並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
外消旋 -2,2- 二氟 -
N-[(1
S,2
R)-2-
甲基 -1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-
二甲基 -2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ] 丁基 ] 環丙烷甲醯胺(
實例 124)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.06 - 10.83 (m, 1H), 8.67 - 8.49 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.14 - 6.55 (m, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.87 - 3.64 (m, 3H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 3.21 - 2.95 (m, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 1.94 - 1.70 (m, 4H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 1.12 - 0.98 (m, 4H), 0.91 - 0.89 (m, 1H), 0.88 - 0.75 (m, 8H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：578.3.
實例
125
N
-[(1
S,2
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丁烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 105之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯-3-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 21) 代替 (1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；鹽酸鹽，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丁烷甲醯胺(
實例 125)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.05 (s, 1H), 8.14 - 7.97 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 6.94 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.30 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.87 -3.80 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.39 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.23 (m, 5H), 2.19 - 2.15 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 4H), 1.77 - 1.58 (m, 5H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.09 - 0.99 (m, 1H), 0.84 - 0.77 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：574.2.
實例
126
N
-[(1
S,2
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-3,3-
二氟
-
環丁烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 105之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯-3-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 21) 代替 (1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；鹽酸鹽，並使用 3,3-二氟環丁烷甲酸代替 1-氟環丁烷甲酸，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-3,3- 二氟 - 環丁烷甲醯胺(
實例 126)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.04 (s, 1H), 8.44 - 8.42 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.96 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.28 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.94 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 3.73 (dd,
J= 14.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 3.39 (dd,
J= 13.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 4H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 1H), 0.85 - 0.76 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：592.3.
實例
127
N
-[(1
S,2
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 105之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯-3-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 21) 代替 (1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；鹽酸鹽，並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，並使用不包含偶合劑的 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯代替 1-氟環丁烷甲酸，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺(
實例 127)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.03 - 10.73 (m, 1H), 9.23 - 9.17 (m, 1H), 7.76 -7.72 (m, 1H), 7.19 - 6.43 (m, 1H), 6.22 (t,
J= 53.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.87 - 3.68 (m, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.19 - 2.97 (m, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.84 - 1.61 (m, 7H), 1.53 - 1.33 (m, 2H), 1.14 - 1.02 (m, 1H), 0.88 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.81 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：552.2.
實例
128
N
-[(1
S,2
R)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-3,3-
二氟
-
環丁烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S,3R)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 22) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，並使用 3,3-二氟環丁烷甲酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
R)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-3,3- 二氟 - 環丁烷甲醯胺(
實例 128)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.07 (s, 1H), 8.32 - 8.20 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.91 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.46 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.93 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.39 (dd,
J= 13.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 6H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.92 - 1.59 (m, 8H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 1.10 - 0.98 (m, 1H), 0.88 - 0.78 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：592.2.
實例
129
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
乙基
-
丁基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 118之製備所述之程序，使用 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 30) 代替 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 29)，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 乙基 - 丁基 ] 環丙烷甲醯胺(
實例 129)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.12 (s, 1H), 8.36 - 8.22 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.87 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.41 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.91 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.43 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 3H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.83 - 0.73 (m, 6H), 0.70 - 0.60 (m, 3H), 0.59 - 0.50 (m, 1H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：556.3.
實例
130
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
乙基
-
丁基
]-3,3-
二氟
-
環丁烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 118之製備所述之程序，使用 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 30) 代替 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
R)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 29)，並使用 3,3-二氟環丁烷甲酸及 T
3P 代替環丙烷氯化羰基化合物，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 乙基 - 丁基 ]-3,3- 二氟 - 環丁烷甲醯胺(
實例 130)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ :ppm 11.14 (s, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 6.80 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.41 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 3H), 3.43 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.73 - 2.53 (m, 5H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.50 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 1.31 - 1.14 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.89 - 0.86 (m, 3H), 0.80 - 0.71 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：606.3.
實例
131
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
乙基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 15之製備所述之程序，使用 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯；鹽酸鹽 (
中間體 31) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，並使用不包含偶合劑的 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯代替雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 乙基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺(
實例 131)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.16 (s, 1H), 9.18 - 9.07 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.92 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 6.22 (t,
J= 53.6 Hz, 1H), 4.42 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 3H), 3.43 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.53 - 1.51 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.79 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.74 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：566.3.
實例
132
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
乙基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 15之製備所述之程序，使用 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯；鹽酸鹽 (
中間體 31) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，並使用 1-氟環丙烷-1-甲酸代替雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 乙基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 132)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ: ppm 11.15 (s, 1H), 8.38 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.82 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.44 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.42 (dd,
J=13.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.48 (m, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.15 (m, 6H), 1.12 - 1.01 (m, 4H), 0.89 - 0.85 (m, 3H), 0.83 - 0.71 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：574.2.
實例
133
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
乙基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 15之製備所述之程序，使用 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯；鹽酸鹽 (
中間體 31) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，並使用 1-氟環丙烷-1-甲酸代替 雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 乙基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 133)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.05 - 10.83 (m, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 1H), 7.82 - 7.61 (m, 1H), 7.12 - 6.56 (m, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.39 (m, 1H), 3.21 - 2.96 (m, 2H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.72 (m, 2H), 1.64 - 1.38 (m, 3H), 1.35 - 1.14 (m, 6H), 1.11 - 1.01 (m, 4H), 0.81 (s, 3H), 0.84 - 0.71 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：574.3.
實例
134
N
-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
乙基
-
丁基
]-3,3-
二氟
-
環丁烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 15之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 24) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，並使用 3,3-二氟環丁烷甲酸代替雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 乙基 - 丁基 ]-3,3- 二氟 - 環丁烷甲醯胺(
實例 134)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.06 (s, 1H), 8.35 - 8.24 (m, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 6.86 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.51 (t,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.96 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 3.38 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 7H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 2H), 1.29-1.14 (m, 3H), 0.85-0.71 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：606.4.
實例
135
N
-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
乙基
-
丁基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 15之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 24) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，並使用不包含偶合劑的環丙烷氯化羰基化合物代替雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 乙基 - 丁基 ] 環丙烷甲醯胺(
實例 135)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.07 (s, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.50 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.96 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 3H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 4H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 1.28 - 1.18 (m, 3H), 0.90 - 0.69 (m, 7H), 0.67 - 0.55 (m, 4H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：556.3.
實例
136
N
-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
乙基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 15之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 24) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，並使用不包含偶合劑的 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯代替雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 乙基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺(
實例 136)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.10 (s, 1H), 9.13 - 9.03 (m, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 6.90 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 6.25 (t,
J= 53.6 Hz, 1H), 4.54 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.99 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.67 (m, 3H), 3.39 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 4H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.31 - 1.14 (m, 4H), 0.82 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.75 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：566.3.
實例
137
外消旋
-2-
氟
-
N-[(1
S)-2-
乙基
-1-[(2
S)-4,4-
二甲基
-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]
吡咯啶
-1-
羰基
]
丁基
]
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 15之製備所述之程序，使用 (2
S)-1-[(2
S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸苄酯；鹽酸鹽 (
中間體 32) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，並使用 2-氟丙酸代替雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸，以得到白色固體狀
外消旋 -2- 氟 -
N-[(1
S)-2-
乙基 -1-[(2
S)-4,4-
二甲基 -2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 羰基 ] 丁基 ] 丙醯胺(
實例 137)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ:ppm 11.00 (s, 1H), 8.29 (dd,
J= 33.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 6.95 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 4.49 (q,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.40 (dd,
J=13.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 3H), 1.41 (dd,
J= 6.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 1.35 (dd,
J= 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.99 (d,
J= 4.4 Hz, 3H), 0.83 - 0.72 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：550.3.
實例
138
N
-[(1
S)-1-[(2
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-4,4-
二甲基
-
吡咯啶
-1-
羰基
]-2-
乙基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 15之製備所述之程序，使用 (2
S)-1-[(2
S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸苄酯；鹽酸鹽 (
中間體 32) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，並使用 1-氟環丙烷-1-甲酸代替雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(2
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4,4- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2- 乙基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 138)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 10.99 (s, 1H), 8.28 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.00 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.50 (t,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.84 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.72 (dd,
J= 14.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 3.41 (dd,
J= 13.6 Hz,4.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.79- 1.61 (m, 2H), 1.45 - 1.17 (m, 9H), 1.13 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.81 (t,
J= 7.6 Hz, 3H), 0.75 (t,
J=7.6 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：562.2.
實例
139
N
-[(1
S)-1-[(2
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-4,4-
二甲基
-
吡咯啶
-1-
羰基
]-2-
乙基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 15之製備所述之程序，使用 (2
S)-1-[(2
S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸苄酯；鹽酸鹽 (
中間體 32) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，並使用不包含偶合劑的 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯代替雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(2
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4,4- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2- 乙基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺(
實例 139)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.17-10.45 (m, 1H), 9.25-9.00 (m,1H), 7.75 (s, 1H), 7.13-6.90 (m, 1H), 6.25 (t,
J= 24Hz, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.40 (dd,
J 1= 4Hz,
J 2= 16Hz 1H), 3.31-3.20 (m, 1H), 3.21-3.07(m, 2H), 2.54 -2.51(br s, 1H), 2.31-2.05 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.80-1.59 (m, 3H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.34-1.20 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.86-0.73(m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：554.2.
實例
140
(2
S)-
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]-2-
氟
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 90之製備所述之程序，使用 (2
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-戊酸 (
中間體 33) 代替 (
S)-2-(((芐氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸，並使用 (2
S)-2-氟丙酸代替 3,3-二氟環丁烷甲酸，以得到白色固體狀
(2
S)-
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ]-2- 氟 - 丙醯胺(
實例 140)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ :ppm 11.17 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 6.86 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 5.19 - 5.03 (m, 1H), 4.46 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.46 (dd,
J= 14.0, 4.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.53 - 1.51 (m, 1H), 1.39 - 1.23 (m, 5H), 1.05 (s, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 9H) 0.78 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+Na)
+]: 584.2.
實例
141
(2
R)-
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]-2-
氟
-
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 90之製備所述之程序，使用 (2
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-戊酸 (
中間體 33) 代替 (
S)-2-(((芐氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸，並使用 (2
R)-2-氟丙酸代替 3,3-二氟環丁烷甲酸，以得到白色固體狀
(2
R)-
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ]-2- 氟 - 丙醯胺(
實例 141)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ:ppm 11.19 (s, 1H), 8.11 - 7.98 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.89 (dd,
J= 50.8 Hz, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 1H), 4.41 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.45 (dd,
J= 13.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.53 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.37 (dd,
J= 24.4 Hz, 6.4 Hz, 3H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.93 - 0.84 (m, 9H), 0.76 (t,
J= 6.8 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：562.3.
實例
142
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對序
實例 90之製備所述之程，使用 (2
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-戊酸 (
中間體 33) 代替 (
S)-2-(((芐氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸，並使用不包含偶合劑的環丙烷氯化羰基化合物代替 3,3-二氟環丁烷甲酸，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ] 環丙烷甲醯胺(
實例 142)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ:ppm 11.13 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 6.92 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.43 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 3H), 3.44 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.62 - 1.57 (m, 1H), 1.48 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 9H), 0.75 (t,
J= 7.6 Hz, 3H), 0.68 - 0.59 (m, 3H) 0.57 - 0.51 (m, 1H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：556.3.
實例
143
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 90之製備所述之程序，使用 (2
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-戊酸 (
中間體 33) 代替 (
S)-2-(((芐氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸，並使用 1-氟環丙烷-1-甲酸代替 3,3-二氟環丁烷甲酸，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 143)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.17 (s, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 6.84 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.48 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.45 (dd,
J=14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.52 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.39 - 1.19 (m, 5H), 1.11 - 1.03 (m, 4H), 0.97 - 0.90 (m, 6H), 0.89 - 0.83 (m, 3H), 0.78 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：574.3.
實例
144
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 90之製備所述之程序，使用 (2
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-戊酸 (
中間體 33) 代替 (
S)-2-(((芐氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸，並使用不包含偶合劑的 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯代替 3,3-二氟環丁烷甲酸，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺(
實例 144)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ:ppm 10.02 (br. s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.66 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 6.22 (br. s, 1H), 5.94 (t,
J= 54.0 Hz, 1H), 4.67 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 4H), 1.07 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.87 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
MS obsd. (ESI
+) [(M +H)
+]: 566.2.
實例
145
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 90之製備所述之程序，使用 (2
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-戊酸 (
中間體 33) 代替 (
S)-2-(((芐氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸，並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，並使用 1-氟環丙烷-1-甲酸代替 3,3-二氟環丁烷甲酸，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 145)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ :ppm 11.03 - 10.82 (m, 1H), 8.27 (dd,
J= 21.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.13 - 6.56 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 1.10 - 1.01 (m, 5H), 0.95 - 0.75 (m, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：560.3.
實例
146
外消旋
-2-
氟
-
N-[(1
S)-2,2-
二甲基
-1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-
二甲基
-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]
丁基
]
丙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 90之製備所述之程序，使用 (2
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-戊酸 (
中間體 33) 代替甲基 (
S)-2-(((芐氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸，使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，並使用 2-氟丙酸代替 3,3-二氟環丁烷甲酸，以得到白色固體狀外消旋-
2- 氟 -
N-[(1
S)-2,2-
二甲基 -1-[(1
R,2
S,5
S)-6,6-
二甲基 -2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ] 丁基 ] 丙醯胺(
實例 146)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.15 - 10.84 (m, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.15 - 6.55 (m, 1H), 5.21 - 5.01 (m, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.21 - 2.98 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 2 H), 1.40 - 1.19 (m, 5H), 1.04 (s, 3H), 0.94 - 0.83 (m, 9H), 0.80 - 0.72 (m, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：562.3.
實例
147
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 90之製備所述之程序，使用 (2
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-戊酸 (
中間體 33) 代替 (
S)-2-(((芐氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸，使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，並使用不包含偶合劑的環丙烷氯化羰基化合物代替 3,3-二氟環丁烷甲酸，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ] 環丙烷甲醯胺(
實例 147)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.06 - 10.82 (m, 1H), 8.13 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.15 - 6.55 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 3H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.21 - 2.96 (m, 2H), 2.77 - 2.55 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.48 - 1.20 (m, 2H), 1.07 - 1.01 (m, 3H), 0.95 - 0.87 (m, 6H), 0.84 (s, 3H), 0.80 - 0.71(m, 3H), 0.70 - 0.48(m, 4H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：556.3.
實例
148
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 90之製備所述之程序，使用 (2
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-戊酸 (
中間體 33) 代替 (
S)-2-(((芐氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸，使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，並使用不包含偶合劑的 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯代替 3,3-二氟環丁烷甲酸，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺(
實例 148)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.11 - 10.88 (m, 1H), 8.91 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.11 - 6.57 (m, 1H), 6.42 - 6.13 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.21 - 2.98 (m, 2H), 2.23 – 2.08 (m, 1H), 2.63 - 2.61 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 2H), 1.07 - 1.02 (m, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 9H), 0.77 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：566.3.
實例
149
N
-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (2
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-戊酸 (
中間體 33) 代替 (
S)-2-(((芐氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸，使用 (3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S)-2-胺基-3,3-二甲基-戊醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯 (
中間體 34) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，並使用 1-氟環丙烷-1-甲酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 149)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.12 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 6.96 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.56 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.87 (dd,
J= 10.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.41 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.53 (m, 6H), 1.40 - 1.17 (m, 8H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.79 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：574.4.
實例
150
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (2
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-戊酸 (
中間體 33) 代替 (
S)-2-(((芐氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸，使用 (3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S)-2-胺基-3,3-二甲基-戊醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯 (
中間體 34) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，並使用 2,2-二氟環丙烷甲酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 150)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.10 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.03 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.53 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.95 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 3H), 1.80 - 1.69 (m, 4H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.29 - 1.14 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.77 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：592.1.
實例
151
N
-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (2
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-戊酸 (
中間體 33) 代替 (
S)-2-(((芐氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸，使用 (3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S)-2-胺基-3,3-二甲基-戊醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯 (
中間體 34) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，並使用 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺(
實例 151)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.25 (s, 1H), 8.95 - 8.86 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 6.98 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 6.31 (t,
J= 53.6 Hz, 1H), 4.53 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.95 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.91 - 1.64 (m, 6H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.76 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：566.3.
實例
152
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S)-2-胺基-3,3-二甲基-戊醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯 (
中間體 34) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，並使用 2,2-二氟環丙烷甲酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 152)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.06 - 10.73 (m, 1H), 8.45 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.22 - 6.40 (m, 1H), 4.53 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.94 (m 1H), 3.88 - 3.69 (m, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.26 - 3.01 (m, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 1H), 2.73 - 2.72 (m, 1H), 2.69 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H),1.86 - 1.76 (m, 4H), 1.75 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 6H), 0.77 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：592.4.
實例
153
N
-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S)-2-胺基-3,3-二甲基-戊醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯 (
中間體 34) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，並使用 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺(
實例 153)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.11 - 10.88 (m, 1H), 8.91 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.11 - 6.57 (m, 1H), 6.42 - 6.13 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.21 - 2.98 (m, 2H), 2.23 – 2.08 (m, 1H), 2.63 - 2.61 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 2H), 1.07 - 1.02 (m, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 9H), 0.77 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：566.3.
實例
154
N
-[(1
S)-1-[(2
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-4,4-
二甲基
-
吡咯啶
-1-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (2
S)-1-[(2
S)-2-胺基-3,3-二甲基-戊醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸苄酯；鹽酸鹽 (
中間體 35) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，並使用 1-氟環丙烷-1-甲酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(2
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4,4- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 154)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ:ppm 11.02 (s, 1 H), 7.85 - 7.63 (m, 1 H), 7.48 - 7.22 (m, 1 H), 7.12 - 6.81 (m, 1 H), 4.53 (d,
J= 8.8 Hz, 1 H), 4.32 (dd,
J= 9.6, 7.6 Hz, 1 H), 3.87 - 3.59 (m, 2 H), 3.42 (dd,
J= 14, 4 Hz, 1 H), 3.35 - 3.32 (m, 1 H), 3.23 - 3.09 (m, 2 H), 2.44 - 2.37 (m, 1 H), 2.20 - 2.04 (m, 1 H), 2.01 - 1.89 (m, 1 H), 1.81 - 1.56 (m, 2 H), 1.45 - 1.16 (m, 6 H), 1.14 (s, 3 H), 1.05 - 0.86 (m, 9 H), 0.79 ( t,
J= 7.6 Hz, 3 H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：562.4.
實例
155a
及
155b
N
-[(1
S)-1-[(2
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3-
二甲基
-
吡咯啶
-1-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺及
N-[(1
S)-1-[(2
R)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3-
二甲基
-
吡咯啶
-1-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 1-[(2
S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-3,3-二甲基-吡咯啶-2-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 36) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，以得到
N-[(1
S)-1-[(2
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺與 N-[(1
S)-1-[(2
R)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺之混合物。將混合物藉由製備型
SFC (DAICEL CHIRALPAK IC(250mm × 30mm,10um)；條件 0.1% NH3H2O IPA 開始時 B 40；結束時 B 40 梯度時間 (分鐘) 3；100% B 保持時間 (min) 流速 (ml/min) 120；進樣 25) 分離，以得到白色固體狀
實例 155a(31.7 mg，滯留時間 = 1.45 分鐘) 及
實例 155b(6.5 mg，滯留時間 = 2.94
分鐘)。
實例
155a
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.15 (s, 1H), 9.48 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.58 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 3.04 (dd,
J= 13.6 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 3H), 1.02 - 0.96 (m, 12H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：558.3.
實例
155b
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.00 - 10.52 (m, 1H), 9.25 - 9.07 (m, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 1H), 7.29 - 6.52 (m, 1H), 4.78 - 4.63 (m, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.51 (m, 2H), 3.30 - 3.06 (m, 3H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.45 (m, 2H), 1.31 - 1.14 (m, 3H), 1.10 - 0.93 (m, 12H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：558.2.
實例
156
N
-[(1
S)-2-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
基
]-1-
環丁基
-2-
側氧
-
乙基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-胺基-2-環丁基-乙醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 37) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，並使用 1-氟環丙烷-1-甲酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-2-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ]-1- 環丁基 -2- 側氧 - 乙基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 156)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ:ppm 11.08 (s, 1H), 8.33 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.78 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.43 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 3H), 3.42 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 5H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.49 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：558.2.
實例
157
N
-[(1
S)-2-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
基
]-1-
環丁基
-2-
側氧
-
乙基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-胺基-2-環丁基-乙醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 37) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，並使用 1-氟環丙烷-1-甲酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-2-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ]-1- 環丁基 -2- 側氧 - 乙基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 157)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ:ppm 10.91 - 10.72 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.07 - 6.56 (m, 1H), 4.44 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.60 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.04 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.69 (m, 8H), 1.63 - 1.44 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：558.4.
實例
158
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(2
S,4
R)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-4-(
三氟甲基
)
吡咯啶
-1-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2-
二氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
2S,4R)-1-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-甲酸苄酯 (
中間體 15) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，並使用 2,2-二氟環丙烷甲酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(2
S,4
R)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2- 二氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 158)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.05 - 10.76 (m, 1H), 8.51 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.18 - 6.59 (m, 1H), 4.51 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 1H), 4.05 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.20 - 2.98 (m, 2H), 2.89 -2.74 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 1.02 - 0.91 (s, 9H), 0.88 - 0.79 (m, 1H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：606.2.
實例
159
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(2
S,4
R)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-4-(
三氟甲基
)
吡咯啶
-1-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2-
二氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
2S,4R)-1-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-甲酸苄酯 (
中間體 15) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，並使用 (1
S)-2,2-二氟環丙烷甲酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(2
S,4
R)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2- 二氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 159)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.10 (br. s, 1H), 8.53 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.96 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.50 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.70 (dd,
J= 14.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.53 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 3H), 0.96 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：606.2.
實例
160
N
-[(1
S,2
S)-1-[(2
S,4
R)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-4-(
三氟甲基
)
吡咯啶
-1-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (2
S,4
R)-1-[(2
S,3
S)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙醛 (
中間體 38) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，並使用 1-氟環丙烷-1-甲酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
S)-1-[(2
S,4
R)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 160)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.07 (s, 1H), 8.60 - 8.43 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.92 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.53 (dd,
J= 14.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.24 - 1.07 (m, 3H), 0.87 - 0.79 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：588.3.
實例
161
N
-[(1
S,2
S)-1-[(2
S,4
R)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-4-(
三氟甲基
)
吡咯啶
-1-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (2
S,4
R)-1-[(2
S,3
S)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙醛 (
中間體 38) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，並使用 1-氟環丙烷-1-甲酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
S)-1-[(2
S,4
R)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 161)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.00 - 10.80 (m, 1H), 8.60 - 8.47 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.22 - 6.63 (m, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.27 - 2.07 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 1.22 - 1.08 (m, 3H),0.86 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.81 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：588.4.
實例
162
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-3,3-
二甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-胺基-4,4-二甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 42) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，並使用 1-氟環丙烷-1-甲酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-3,3- 二甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺(
實例 162)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.09 (s, 1H), 8.56 - 8.46 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.78 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.62 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.19 - 1.06 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.95 - 0.90 (m, 11H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：574.3.
實例
163a
及
163b
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺及
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
R)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
步驟
1
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-
二甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸苄酯之製備
於 0℃ 向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (970 mg, 2.71 mmol,
中間體 1) 於 THF (20 mL) 中之溶液中添加 TEA (601 mg, 5.95 mmol) 及 TFAA (1131 mg, 5.41 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將反應用水 (50 mL) 淬滅並用 EtOAc (80 mL × 2) 萃取。將有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE 至 EtOAc/PE = 10/1 沖提，以得到無色油狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (1.2 g)。
MS obsd.(ESI
+) [M+H]
+: 455.3.
步驟
2
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-
二甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (1.2 g, 2.64 mmol) 於 MeOH (20 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (200 mg，純度 10%)。將混合物在真空下脫氣，並用 H
2吹驅 3 次。將反應混合物在 H
2氣球下於 25℃ 攪拌 1 小時。將混合物經矽藻土墊過濾，並將該墊用 MeOH (10 mL × 3) 洗滌。在真空中濃縮濾液，以得到白色固體狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (960 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [M+H]
+: 365.2.
步驟
3
：
N
-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-3,3-
二甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3
R)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯及
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-3,3-
二甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
丁醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
於 0℃ 向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (380 mg, 1.04 mmol) 於 DMF (4 mL) 中之溶液中添加 EDCI (280 mg, 1.46 mmol)、HOPO (162 mg, 1.46 mmol)、DIPEA (674 mg, 5.21 mmol) 及
N-胺基-
N-[(2-側氧-3-哌啶基)甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (254 mg，1.04 mmol，來自
中間體 39 之步驟 5)。然後將混合物於 20℃ 攪拌 12 小時。將所得混合物倒入 EtOAc (150 mL) 中，並用 1
NHCl (20 mL)、5% K
2CO
3水溶液 (50 mL) 及鹽水 (50 mL) 洗滌。有機相經無水 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% HCl)-ACN，0% 至 50%，70 mL/min) 純化，以得到黃色固體狀
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯與
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (295 mg) 之混合物。將混合物藉由 SFC (儀器：ACSWH-製備型 SFC-C，管柱：DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm × 30 mm, 10 um)，移動相：40% Neu-IPA，於超臨界 CO
2中，流速：75 mL/min，循環時間：3.2 分鐘，背壓：100 bar，以保持 CO
2在超臨界流中，UV：220 nm) 分離，以得到淺黃色固體狀
峰 1(106 mg，滯留時間 = 1.25 分鐘) 及
峰 2(172 mg, 滯留時間 = 2.76 分鐘)。
波峰
1
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：590.4.
波峰
2
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：590.4.
步驟
4
：
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺及
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
R)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺之製備
這些化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯或
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯代替
N-[[(
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯，以分別得到白色固體狀
實例 163a 或實例 163b。
實例
163a
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.13 (s, 1H), 9.52 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.82 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.72 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 3.63 (dd,
J= 14.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.63 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.91 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：584.3.
實例
163b
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.21 (s, 1H), 9.55 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.87 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.44 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.76 (d,
J= 10.8 Hz, 1H), 3.48 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.93 (s, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：584.3.
實例
164a
及
164b
N
-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺及
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
R)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯 (
中間體 3) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，並使用
N-胺基-
N-[(2-側氧-3-哌啶基)甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (外消旋，來自
中間體 39) 代替
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 9)，以得到
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺與 N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
R)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺之混合物。將混合物藉由製備型 SFC (儀器：Waters 80Q；移動相：40% EtOH (Neu)，於超臨界 CO
2中；流速：70 g/min；循環時間：2.8 分鐘，總時間：25 分鐘；單次進樣體積：3.0 mL；背壓：100 bar，以保持 CO
2在超臨界流中) 分離，以得到白色固體狀
實例 164a(滯留時間 = 1.19 分鐘) 及
實例 164b(滯留時間 = 2.40 分鐘)。
實例
164a
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.10 (s, 1H), 9.46 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 6.90 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.53 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 3H), 3.68 (dd,
J= 10.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.92 - 1.71 (m, 6H), 1.69-1.54 (m, 2H), 1.52-1.33 (m, 2H), 0.99 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：584.3.
實例
164b
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.01 (s, 1H), 9.44 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.94 (d,
J=50.4 Hz, 1H), 4.51 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.01 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.70 (dd,
J= 10.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.57 (dd,
J= 13.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.95 - 1.70 (m, 6H), 1.64 - 1.45 (m, 3H), 1.43 - 1.31 (m, 1H), 0.99 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：584.3.
實例
165a
及
165b
N
-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺及
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
R)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺
步驟
1
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3S)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸甲酯之製備
在 N
2下，於 0℃ 向 Boc-Ile-OH (96.0 g, 415.06 mmol) 於 DMF (192 mL) 及 MeCN (1536 mL) 中之溶液中添加 (1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；鹽酸鹽 (89.64 g, 435.82 mmol) 及 HATU (173.6 g, 456.57 mmol)，以得到無色溶液，然後藉由在 N
2下於 0℃ 逐滴添加 DIPEA (216.88 mL, 1245.19 mmol)，以得到淺黃色溶液。然後將反應溫熱至 20℃，並在 N
2氣氛下攪拌 16 小時，並在真空中濃縮。將殘餘物添加至乙酸乙酯 (2400 mL) 及水 (3600 mL) 中。將所得懸浮液過濾，並將濾餅用乙酸乙酯 (500 mL) 洗滌，並將濾餅在真空中乾燥，以得到白色固體狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (75.0 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：383.2.
步驟
2
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3S)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯 (50.0 g, 130.72 mmol) 於 THF (500 mL) 中之溶液中。將混合物添加至 LiOH·H
2O (10.97 g, 261.4 mmol) 於水 (500 mL) 中之溶液中。然後將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物倒入冰/水 (300 mL) 中，並用 12
NHCl 酸化至 pH = 5。然後將混合物用 EA (500 ml × 2) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (100 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮，以得到黃色油狀 (1
R,2S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (48.1 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：369.2.
步驟
3
：
(
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3S)-2-
胺基
-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸；鹽酸鹽之製備
向 (1
R,2S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (48.1 g, 130.54 mmol) 於 DCM (500 mL) 中之溶液中添加 HCl/二㗁烷 (500.0 mL, 2000.0 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時並在真空中濃縮，以得到黃色泡沫狀 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3S)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸；鹽酸鹽 (39.8 g)。
步驟
4
：
(
1R,2S,5S)-6,6-
二甲基
-3-[(
2S,3S)-3-
甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
戊醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
甲酸之製備
於 0℃ 向 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S,3R)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸；鹽酸鹽 (39.79 g, 130.54 mmol) 於甲醇 (400 mL) 中之溶液中逐滴添加 TEA (79.26 g, 783.24 mmol)，然後添加三氟乙酸乙酯 (55.64 g, 391.62 mmol)。然後將混合物溫熱至 50℃ 並於 50℃ 攪拌 12 小時。將混合物稀釋於 EtOAc (500 mL) 中，用鹽水 (300 ml) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥並濃縮，以得到黃色泡沫狀 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[(
2S,3S)-3-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]戊醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (45.0 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：365.1.
步驟
5
：
N
-[[(1
R,2
S,5
S)-6,6-
二甲基
-3-[(2
S,3
S)-3-
甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
戊醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯及
N-[[(1
R,2
S,5
S)-6,6-
二甲基
-3-[(2
S,3
S)-3-
甲基
-2-[(2,2,2-
三氟乙醯基
)
胺基
]
戊醯基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3
R)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
於 0℃ 向 (
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[(
2S,3S)-3-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]戊醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (500 mg, 1.37 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (887 mg, 6.86 mmol)、EDCI (368 mg, 1.92 mmol)、HOPO (213.44 mg, 1.92 mmol) 及
N-胺基-
N-[(2-側氧-3-哌啶基)甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (334 mg, 1.37 mmol,外消旋)。將混合物於 20℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物倒入 EtOAc (150 mL) 中，並用 1
NHCl (20 mL)、5% K
2CO
3水溶液 (50 mL) 及鹽水 (50 mL) 洗滌。有機相經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% FA)-TFA，0% 至 49%，70 mL/min) 純化，以得到
N-[[(1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-3-[(2
S,3
S)-3-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]戊醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯與
N-[[(1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-3-[(2
S,3
S)-3-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]戊醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯之混合物。將混合物藉由製備型 SFC (儀器：ACSWH-製備型 SFC-C，管柱：DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm × 30 mm, 10 um)，移動相：40% Neu-IPA，於超臨界 CO
2中，流速：75 mL/min，循環時間：3.2 分鐘，背壓：100 bar，以保持 CO
2在超臨界流中，UV：220 nm) 分離，以得到黃色固體狀
峰 1(204 mg，滯留時間 = 1.76 分鐘) 及
峰 2(136 mg，滯留時間 = 3.77 分鐘)。
波峰
1
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：590.3.
波峰
2
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：590.3.
步驟
6
：
N
-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺及
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
R)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2,2-
三氟
-
乙醯胺之製備
這些化合物之製備類似於針對
實例 64之製備所述之程序，使用
N-[[(1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-3-[(2
S,3
S)-3-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]戊醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯或
N-[[(1
R,2
S,5
S)-6,6-二甲基-3-[(2
S,3
S)-3-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]戊醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯代替
N-[[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-[(
2S,3R)-3-甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]戊醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯，以分別得到白色固體狀
實例 165a 及實例 165b。
實例
165a
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: ppm 11.19 (s, 1H), 9.99 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.86 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.49 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.50 (m, 4H), 1.20 - 1.12 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.91 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.85 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：584.2.
實例
165b
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.09 (s, 1H), 9.96 - 9.90 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.80 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 3H), 3.63 (dd,
J= 14.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 3H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.15 - 1.11 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.81 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：584.2.
實例
166a
及
166b
N
-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺及
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
R)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 165a 及 165b之製備所述之程序，使用 1-氟環丙烷-1-甲酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺及 N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
R)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺。
實例
166a
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.44 - 11.12 (m, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 6.87 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.44 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.46 – 2.40 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 3H), 1.31 - 1.15 (m, 3H), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.83 - 0.77 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：574.3.
實例
166b
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.07 (s, 1H), 8.52 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.83 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.21 (dd,
J= 9.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 3H), 3.63 (dd,
J= 14.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.63 - 1.45 (m, 5H), 1.32 - 1.15 (m, 3H), 1.11 - 1.05 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.84 - 0.78 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：574.3.
實例
167a
及
167b
N
-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]
環丙烷甲醯胺及
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
R)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S)-2-胺基-3,3-二甲基-戊醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯 (
中間體 34) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，使用
N-胺基-
N-[(2-側氧-3-哌啶基)甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (外消旋，來自
中間體 39) 代替
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 9)，並使用環丙烷氯化羰基化合物代替 TFAA，以得到
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ] 環丙烷甲醯胺與 N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
R)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ] 環丙烷甲醯胺之混合物。將混合物藉由製備型 SFC (儀器：Waters 80Q；移動相：35% EtOH (Neu)，於超臨界 CO
2中；流速：60 g/min；循環時間：3.6 分鐘，總時間：25 分鐘；單次進樣體積：3.5 mL；背壓：100 bar，以保持 CO
2在超臨界流中) 分離，以得到白色固體狀
實例 167a(滯留時間 = 1.26 分鐘) 及
實例 167b(滯留時間 = 2.61 分鐘)。
實例
167a
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.06 (s, 1H), 8.18 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.03 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.50 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.94 - 1.70 (m, 6H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 1H), 1.39 - 1.20 (m, 3H), 0.95 - 0.85 (m, 6H), 0.75 (t,
J= 7.6 Hz, 3H), 0.67 - 0.57 (m, 4H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：570.4.
實例
167b
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 10.98 (s, 1H), 8.18 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.00 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.49 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 1.94 - 1.72 (m, 6H), 1.67 - 1.52 (m, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 2H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 0.92 - 0.90 (m, 6H), 0.76 (t,
J= 7.6 Hz, 3H), 0.68 - 0.61 (m, 4H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：570.4.
實例
168a
及
168b
N
-[(1
S)-1-[(2
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-4,4-
二甲基
-
吡咯啶
-1-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]
環丙烷甲醯胺及
N-[(1
S)-1-[(2
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
R)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-4,4-
二甲基
-
吡咯啶
-1-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (2
S)-1-[(2
S)-2-胺基-3,3-二甲基-戊醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸苄酯；鹽酸鹽 (
中間體 35) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，使用
N-胺基-
N-[(2-側氧-3-哌啶基)甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (外消旋，來自
中間體 39) 代替
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 9)，並使用環丙烷氯化羰基化合物代替 TFAA，以得到
N-[(1
S)-1-[(2
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4,4- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ] 環丙烷甲醯胺與 N-[(1
S)-1-[(2
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
R)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4,4- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ] 環丙烷甲醯胺之混合物。將混合物藉由製備型 SFC (DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm × 50 mm,10 um)；條件 Neu-ETOH，開始時 B 25，結束時 B 25，梯度時間 (分鐘) 3.7；100% B 保持時間 (分鐘)，流速 (mL/min) 60；進樣 35) 分離，以得到白色固體狀
實例 168a及
實例 168b。
實例
168a
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 10.97 (s, 1H), 8.18 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.08 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.47 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.27 (dd,
J= 10.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.95 (dd,
J= 14.0 Hz, 10.4 Hz, 1H), 3.71 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.94 - 0.86 (m, 6H), 0.75 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.67 - 0.55 (m, 4H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：558.4.
實例
168b
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 10.90 (s, 1H), 8.17 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.08 (d,
J= 50.0 Hz, 1H), 4.44 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 10.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.85 (dd,
J= 14.0 Hz, 10.4 Hz, 1H), 3.71 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.49 - 2.18 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 3H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.67 - 1.45 (m, 3H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.25 - 1.19 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.93 - 0.87 (m, 6H), 0.79 - 0.73 (m, 3H), 0.68 - 0.56 (m, 4H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：558.4.
實例
169a
及
169b
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]
環丙烷甲醯胺及
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
R)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-胺基-3,3-二甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 40) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，使用
N-胺基-
N-[(2-側氧-3-哌啶基)甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (外消旋，來自
中間體 39) 代替
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 9)，並使用環丙烷氯化羰基化合物代替 TFAA，以得到
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ] 環丙烷甲醯胺與 N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
R)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ] 環丙烷甲醯胺之混合物。將混合物藉由製備型 SFC (儀器：Waters 80Q；移動相：35% EtOH (Neu)，於超臨界 CO
2中；流速：60 g/min；循環時間：3.6 分鐘，總時間：25 分鐘；單次進樣體積：3.5 ml；背壓：100 bar，以保持 CO
2在超臨界流中) 分離，以得到白色固體狀
實例 169a(滯留時間 = 1.84 分鐘) 及
實例 169b(滯留時間 = 3.69 分鐘)。
實例
169a
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.13 (s, 1H), 8.17 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.91 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.44 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.99 (dd,
J= 13.6 Hz, 10.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (s, 6H), 0.87 (s, 3H), 0.79 - 0.73 (m, 3H), 0.70 - 0.60 (m, 3H), 0.59 - 0.50 (m, 1H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：570.3.
實例
169b
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.08 (s, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.90 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.42 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 3H), 3.63 (dd,
J= 13.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.65 - 1.52 (m, 3H), 1.48 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.37 - 1.20 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.91 (d,
J= 2.0 Hz, 6H), 0.87 (s, 2H), 0.76 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.71 - 0.60 (m, 3H), 0.59 - 0.48 (m, 1H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：570.3.
實例
170a
及
170b
N
-[(1
S,2
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺及
N-[(1
S,2
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
R)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-1-
氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S,3
S)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯；鹽酸鹽 (
中間體 41) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，使用
N-胺基-
N-[(2-側氧-3-哌啶基)甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (外消旋，來自
中間體 39) 代替
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 9)，並使用 1-氟環丙烷-1-甲酸及 T
3P 代替 TFAA，以得到
N-[(1
S,2
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺與 N-[(1
S,2
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
R)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺之混合物。將混合物藉由製備型 SFC (管柱：Chiralpak IG-3 50×4.6 mm I.D., 3 um；流動相：相 A 為 CO
2，且相 B 為 EtOH (0.05% DEA)；梯度沖提：EtOH (0.05% DEA)，於 CO
2中，5% 至 20%，流速：3 mL/min；偵測器：PDA 管柱溫度：35C；背壓：100 Bar；YMC-Actus Triart C18 150 × 30 mm × 7 um，水 (氫氧化銨 v/v)-ACN，梯度時間：4.9 分鐘；流速：70 mL/min) 分離，以得到白色固體狀
實例 170a(滯留時間 = 3.59 分鐘) 及
實例 170b(滯留時間 = 4.58 分鐘)。
實例
170a
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 10.96 (s, 1H), 8.44 - 8.29 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.92 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.30 (t,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.99 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.58 (dd,
J=14.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.67 (m, 5H), 1.64 - 1.46 (m, 4H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.29 – 1.26 (m, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 1H), 1.16 - 1.04 (m, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：574.2.
實例
170b
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.03 (br. s, 1H), 8.42 - 8.25 (m, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 6.92 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.30 (t,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 6H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 3H), 1.27 - 0.99 (m, 5H), 0.89 - 0.77 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：574.2.
實例
171a
及
171b
N
-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
乙基
-
丁基
]
環丙烷甲醯胺及
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
R)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
乙基
-
丁基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 24) 代替 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，使用
N-胺基-
N-[(2-側氧-3-哌啶基)甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (外消旋，來自
中間體 39) 代替
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 9)，並使用環丙烷氯化羰基化合物代替 TFAA，以得到
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 乙基 - 丁基 ] 環丙烷甲醯胺與 N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
R)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 乙基 - 丁基 ] 環丙烷甲醯胺之混合物。將混合物藉由製備型 SFC (儀器：Waters 80Q；移動相：40% EtOH (Neu)，於超臨界 CO
2中；流速：70 g/min；循環時間：3.2 分鐘，總時間：25 分鐘；單次進樣體積：3.5 mL；背壓：100 bar，以保持 CO
2在超臨界流中) 分離，以得到白色固體狀
實例 171a(滯留時間 = 1.64 分鐘) 及
實例 171b(滯留時間 = 3.18 分鐘)。
實例
171a
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.06 (s, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 6.95 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.52 (t,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.75 - 1.69 (m, 3H), 1.68 - 1.49 (m, 4H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 3H), 0.83 - 0.79 (m, 3H), 0.76 (t,
J= 7.6 Hz, 3H), 0.69 - 0.59 (m, 4H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：570.4.
實例
171b
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 10.97 (s, 1H), 8.36 - 8.27 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.50 (t,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.99 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.91 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.57 (dd,
J= 14.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.95 - 1.70 (m, 7H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 3H), 0.85 - 0.79 (m, 3H), 0.78 - 0.72 (m, 3H), 0.68 - 0.58 (m, 4H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：570.4.
實例
172
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
乙基
-
丁基
]
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯；鹽酸鹽 (
中間體 31) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，使用
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 39a) 代替
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 9)，並使用環丙烷氯化羰基化合物代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 乙基 - 丁基 ] 環丙烷甲醯胺(
實例 172)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.12 (s, 1H), 8.35 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.84 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 4.40 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.99 (dd,
J= 10.0, 14.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.79 (dd,
J= 10.4 Hz, 5.6 Hz, 1H), 3.40 (dd,
J= 13.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 3H), 1.30 - 1.19 (m, 5H), 1.03 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.81 - 0.71 (m, 6H), 0.69 - 0.60 (m, 3H), 0.59 - 0.52 (m, 1H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：570.3.
實例
173
N
-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
乙基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯；鹽酸鹽 (
中間體 31) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，使用
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 39a) 代替
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 9)，並使用 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯 代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 乙基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺 ( 實例 173)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.14 (s, 1H), 9.17 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.80 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 6.22 (t,
J= 53.6 Hz, 1H), 4.43 (t,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.00 (dd,
J= 13.6 Hz, 10.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.42 (dd,
J= 14.0, 4.0 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 3H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.81 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.75 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：580.2.
實例
174
N
-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
乙基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-胺基-3-乙基-戊醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 24) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，使用
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 39a) 代替
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 9)，並使用 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 乙基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺(
實例 174)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.08 (s, 1H), 9.13 - 9.02 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 6.88 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 6.26 (t,
J= 53.6 Hz, 1H), 4.56 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.99 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.73 (dd,
J= 7.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.12 - 3.09 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.48 (m, 3H), 1.48-1.36 (m, 3H), 1.31 - 1.15 (m, 4H), 0.86 - 0.80 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.76 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：580.3.
實例
175
N
-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 1之製備所述之程序，使用 (3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S)-2-胺基-3,3-二甲基-戊醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-甲酸苄酯 (
中間體 34) 代替 (
1R,2S,5S)-3-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸苄酯 (
中間體 1)，使用
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 39) 代替
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 9)，並使用 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯代替 TFAA，以得到白色固體狀
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺 ( 實例 175)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.08 (s, 1H), 9.13 - 9.02 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 6.88 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 6.26 (t,
J= 53.6 Hz, 1H), 4.56 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.99 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.73 (dd,
J= 7.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.12 - 3.09 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.48 (m, 3H), 1.48-1.36 (m, 3H), 1.31 - 1.15 (m, 4H), 0.86 - 0.80 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.76 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：580.3.
實例
176
N
-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2,2-
二氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 105之製備所述之程序，使用
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 39a) 代替
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 9)，並使用不包含偶合劑的 2,2-二氟乙酸(2,2-二氟乙醯基)酯代替 1-氟環丁烷甲酸，以得到白色固體狀
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯胺 ( 實例 176)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.13 (s, 1H), 9.25 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.83 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 6.20 (t,
J= 54.0 Hz, 1H), 4.21 (t,
J= 9.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.44 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.13 - 3.10 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 3H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 3H), 1.14 - 1.03 (m, 4H), 0.94 - 0.78 (m, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：566.3.
實例
177
(1
R,2
S,5
S)-3-[3,5-
雙
(
三氟甲基
)
苯甲醯基
]-
N'-[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-6,6-
二甲基
-
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
卡肼
步驟
1
：
N
-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[3,5-
雙
(
三氟甲基
)
苯甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向 3,5-雙(三氟甲基)苯甲酸 (620 mg, 2.4 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 DMF (7.98 mg, 0.11 mmol) 及草醯氯 (416 mg, 3.27 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時並在真空中濃縮。將殘餘物用 DCM (4 mL) 溶解，並於 0℃ 添加至
N-[[(
1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級 -丁酯 (400 mg，1.09 mmol，
中間體 14) 及 DIPEA (705.34 mg, 5.46 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中。將反應混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將所得混合物倒入水 (20 mL) 中並用 DCM (50 mL × 2) 萃取。將合併之有機相用 10% NaHCO
3水溶液 (10 mL)、鹽水 (10 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% FA)-ACN，0% 至 60%，70 mL/min) 純化，以得到白色固體狀
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (500 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：607.3.
步驟
2
：
(1
R,2
S,5
S)-3-[3,5-
雙
(
三氟甲基
)
苯甲醯基
]-6,6-
二甲基
-
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
卡肼之製備
向
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (500 mg, 0.82 mmol) 於 DCM (4 mL) 中之溶液中添加 TFA (2.0 mL)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時並在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% HCl)-ACN，0% 至 60%，70 mL/min) 純化，以得到白色固體狀 (1
R,2
S,5
S)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]-6,6-二甲基-
N'-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼；鹽酸鹽 (350 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：507.1.
步驟
3
：
(1
R,2
S,5
S)-3-[3,5-
雙
(
三氟甲基
)
苯甲醯基
]-
N'-[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-6,6-
二甲基
-
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
卡肼之製備
向 (2
R)-2-氯-2-氟-乙酸 (222 mg，1.38 mmol，純度 70%，
中間體 10) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 POCl
3(190 mg, 1.2 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 90 分鐘。於 -5℃ 將該混合物添加至 (1
R,2
S,5
S)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]-6,6-二甲基-
N'-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼；鹽酸鹽 (350 mg, 0.69 mmol) 及 DIPEA (536 mg, 4.15 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中。添加後，將混合物於 -5℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物用 MeOH (5 mL) 淬滅，並於 -10℃ 藉由 4
NHCl/二㗁烷酸化至 pH = 5。然後將混合物於 30℃ 在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% FA)-ACN，0% 至 60%，70 mL/min) 純化，以得到白色固體狀
(1
R,2
S,5
S)-3-[3,5-
雙 ( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 ]-
N'-[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-6,6- 二甲基 -
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 卡肼 ( 實例 177)(285 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.16 - 10.63 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 - 8.11 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 6.83 (d,
J= 50.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 3.84 (dd,
J= 14.0 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.50 (d,
J= 14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.29 – 3.27 (m, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.09 - 0.92 (m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：601.3.
實例
178
(1
R,2
S,5
S)-3-[2-[3,5-
雙
(
三氟甲基
)
苯基
]
乙醯基
]-
N'-[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-6,6-
二甲基
-
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
卡肼
標題化合物之製備類似於針對
實例 177之製備所述之程序，使用 3,5-雙(三氟甲基)苯基乙酸代替 3,5-雙(三氟甲基)苯甲酸，以得到白色固體狀
(1
R,2
S,5
S)-3-[2-[3,5-
雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯基 ]-
N'-[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-6,6- 二甲基 -
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 卡肼(
實例 178)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.80 - 7.67 (m, 1H), 6.75 (d,
J= 50.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.74 (m, 2H), 3.62 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 3.37 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.97 - 0.85 (m, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：615.2.
實例
179
(1
R,2
S,5
S)-
N'-[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-3-[3-
氟
-5-(
三氟甲基
)
苯甲醯基
]-6,6-
二甲基
-
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
卡肼
標題化合物之製備類似於針對
實例 177之製備所述之程序，使用 3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯氯代替 3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯氯，以得到白色固體狀
(1
R,2
S,5
S)-
N'-[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-3-[3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 卡肼(
實例 179)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.16 (br. s, 1H), 7.87 (d,
J= 19.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 6.83 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.12 - 0.91(m, 6H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：551.2.
實例
180
(1
R,2
S,5
S)-3-[(
E)-3-[3,5-
雙
(
三氟甲基
)
苯基
]
丙
-2-
烯醯基
]-
N'-[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-6,6-
二甲基
-
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
卡肼
標題化合物之製備類似於針對
實例 177之製備所述之程序，使用 (
E)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸代替 3,5-雙(三氟甲基)苯甲酸，以得到白色固體狀
(1
R,2
S,5
S)-3-[(
E)-3-[3,5-
雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙 -2- 烯醯基 ]-
N'-[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-6,6- 二甲基 -
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 卡肼(
實例 180)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.20 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d,
J= 15.6 Hz, 1H), 7.34 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 6.91 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.85 (dd,
J= 14.0 Hz, 9.6 Hz, 1H), 3.42 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.15 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.58 - 1.55 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.99 - 0.93 (m, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：627.2.
實例
181
(1
R,2
S,5
S)-
N'-[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-3-[(
E)-3-(3,5-
二氟苯基
)
丙
-2-
烯醯基
]-6,6-
二甲基
-
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
卡肼
標題化合物之製備類似於針對
實例 177之製備所述之程序，使用 (
E)-3-(3,5-二氟苯基)丙-2-烯酸代替 3,5-雙(三氟甲基)苯甲酸，以得到
(1
R,2
S,5
S)-
N'-[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-3-[(
E)-3-(3,5-
二氟苯基 ) 丙 -2- 烯醯基 ]-6,6- 二甲基 -
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 卡肼(
實例 181)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ:ppm 11.11 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d,
J= 6.8 Hz, 2H), 7.46 (d,
J= 15.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.10 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 6.91 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.55 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.96 - 0.91 (m, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：527.2.
實例
182
(3
S,3a
S,6a
R)-
N'-[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-2-[(2
S)-2-[(6-
氟嘧啶
-4-
基
)
胺基
]-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
卡肼
步驟
1
：
N
-[[(3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S)-2-[(6-
氟嘧啶
-4-
基
)
胺基
]-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向
N-[[(
3S,3aS,6aR)-2-[(
2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-羰基]胺基]-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (1.0 g，2.09 mmol，來自
實例 29 ，步驟 4) 於 NMP (10 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (539 mg, 4.17 mmol) 及 4,6-二氟嘧啶 (242 mg, 2.09 mmol)。將混合物於 50℃ 攪拌 2 小時。將該混合物藉由製備型 HPLC (儀器：GX-R，方法：管柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 um；條件：水 (0.1% TFA)-CAN，開始時 B 34，結束時 B 64; 梯度時間 (分鐘) 8；100% B 保持時間 (分鐘) 2；流速 (mL/min) 25；進樣 1) 純化，以得到白色固體狀
N-[[(3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S)-2-[(6-氟嘧啶-4-基)胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯；2,2,2-三氟乙酸 (1.1 g)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：576.4.
步驟
2
：
(3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S)-2-[(6-
氟嘧啶
-4-
基
)
胺基
]-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
卡肼之製備
向
N-[[(3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S)-2-[(6-氟嘧啶-4-基)胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯；2,2,2-三氟乙酸 (500 mg, 0.72 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 TFA (2.0 mL)。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由製備型 HPLC (儀器：GX-R，方法：管柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 um；條件：水 (0.1% HCl)-ACN，開始時 B：34，結束時 64。梯度時間 (分鐘) 8；100% B 保持時間 (分鐘) 2；流速 (mL/min) 25；進樣：25) 純化，以得到黃色油狀 (3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S)-2-[(6-氟嘧啶-4-基)胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-
N'-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-卡肼；鹽酸鹽 (350 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：476.3.
步驟
3
：
(3
S,3a
S,6a
R)-
N'-[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-2-[(2
S)-2-[(6-
氟嘧啶
-4-
基
)
胺基
]-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
卡肼之製備
向 (3
S,3a
S,6a
R)-2-[(2
S)-2-[(6-氟嘧啶-4-基)胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-
N'-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1
H-環戊[c]吡咯-3-卡肼；鹽酸鹽 (280 mg, 0.55 mmol) 於 THF (150 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (711 mg, 5.5 mmol)。冷卻至 -5℃ 後，向混合物中添加 THF (10 mL) 中之 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (537.0 mg，1.64 mmol，純度 40%，
中間體 10)。將反應混合物於 -5℃ 攪拌 30 分鐘。將反應用 MeOH (10 mL) 淬滅，並於 -10℃ 藉由 4
NHCl/二㗁烷酸化至 pH = 5。將所得混合物於 30℃ 在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% FA)-ACN，0% 至 58%，70 mL/min) 純化，以得到白色固體狀
(3
S,3a
S,6a
R)-
N'-[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-2-[(2
S)-2-[(6-
氟嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-3,3- 二甲基 - 丁醯基 ]-
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -3- 卡肼(
實例 182) (134 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.06 (s, 1H), 8.28 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.20 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.66 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.72 (dd,
J= 13.6 Hz, 10.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.58 (m, 5H), 1.49 - 1.32 (m, 1H), 1.04 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：570.4.
實例
183
(3
S,3a
S,6a
R)-
N'-[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-2-[(2
S)-2-[(5-
氟嘧啶
-4-
基
)
胺基
]-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
卡肼
標題化合物之製備類似於針對
實例 182之製備所述之程序，使用 4-氯-5-氟嘧啶代替 4,6-二氟嘧啶，以得到白色固體狀
(3
S,3a
S,6a
R)-
N'-[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-2-[(2
S)-2-[(5-
氟嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-3,3- 二甲基 - 丁醯基 ]-
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -3- 卡肼(
實例 183)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.06 (s, 1H), 8.28 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.20 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.66 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.72 (dd,
J= 13.6 Hz, 10.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.58 (m, 5H), 1.49 - 1.32 (m, 1H), 1.04 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：570.4.
實例
184
(3
S,3a
S,6a
R)-
N'-[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-2-[(2
S)-3,3-
二甲基
-2-(2-
吡啶基胺基
)
丁醯基
]-
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-3-
卡肼
標題化合物之製備類似於針對
實例 182之製備所述之程序，使用 吡啶-
N-氧化物代替在 PyBop 存在下之 4,6-二氟嘧啶，以得到白色固體狀
(3
S,3a
S,6a
R)-
N'-[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-2-[(2
S)-3,3-
二甲基 -2-(2- 吡啶基胺基 ) 丁醯基 ]-
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -3- 卡肼(
實例 184)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.01 (s, 1H) 7.88 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.07 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 6.77 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 6.48 (t,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.49 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.24 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 2H), 3.70 (dd,
J= 10.4 Hz, 9.6 Hz, 1H), 3.40 (dd,
J= 13.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.77 -2.70 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 5H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.01 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：551.3.
實例
185
(2
R)-2-
氯
-
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氟
-
乙醯胺
步驟
1
：
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-
胺基
-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
卡肼之製備
向
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (450 mg，0.94 mmol，來自
實例 105 ，步驟 4) 於 DCM (30 mL) 中之溶液中添加 TFA (2.0 mL)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時並在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% HCl)-ACN，0% 至 40%，70 mL/min) 純化，以得到白色固體狀 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-
N'-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼；二鹽酸鹽 (420 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：380.3.
步驟
2
：
(2
R)-2-
氯
-
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氟
-
乙醯胺之製備
向 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-
N'-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼；二鹽酸鹽 (350 mg, 0.77 mmol) 於 THF (100 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1500 mg, 11.6 mmol)。冷卻至 -5℃ 後，向混合物中添加 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (933 mg, 2.71 mmol)。將反應混合物於 -5℃ 攪拌 30 分鐘。將反應於 0℃ 用 2 mL MeOH 淬滅，然後藉由 4
NHCl/二㗁烷酸化直至 pH = 4。將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：40 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% FA)-ACN，0% 至 45%，70 mL/min) 純化，以得到白色固體狀
(2
R)-2-
氯 -
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 氟 - 乙醯胺(16.8 mg,
實例 185)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.16 (s, 1H), 9.11 - 9.09 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.78 (m, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.80 (dd,
J= 14.4 Hz, 9.6 Hz, 1H), 3.45 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.56 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.86 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 0.81 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：568.2.
實例
186
(2
S)-2-
氯
-
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 185之製備所述之程序，使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 28) 代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙醯氯 (
中間體 10)，以得到白色固體狀
(2
S)-2-
氯 -
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 氟 - 乙醯胺(
實例 186)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ:ppm 11.13 - 10.83 (m, 1H), 9.09 - 9.04 (m, 1H), 7.75 - 7.33 (m, 1H), 7.17 - 6.57 (m, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.77 - 3.51 (m, 2H), 3.20 - 2.96 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.45 (m, 3H), 1.14 - 1.05 (m, 4H), 0.90 - 0.80 (m, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：568.3.
實例
187
(2
S)-2-
氯
-
N-[(1
S,2
S)-1-[(2
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-4,4-
二甲基
-
吡咯啶
-1-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氟
-
乙醯胺
步驟
1
：
(2
S)-1-[(2
S,3
S)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-4,4-
二甲基
-
吡咯啶
-2-
甲酸甲酯之製備
於 0℃ 向 Boc-Ile-OH (474 mg, 2.05 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1589 mg, 12.3 mmol)、HATU (974 mg, 2.56 mmol) 及 (2
S)-4,4-二甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (556 mg，2.05 mmol，
中間體 43)。將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應用 H
2O (50 mL) 稀釋並用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用 PE/EtOAc = 4/1 沖提，以得到黃色油狀 (2
S)-1-[(2
S,3
S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸甲酯 (680 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：371.3.
步驟
2
：
(2
S)-1-[(2
S,3
S)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-4,4-
二甲基
-
吡咯啶
-2-
甲酸之製備
於 0℃ 向 (2
S)-1-[(2
S,3
S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸甲酯 (680 mg, 1.84 mmol) 於 THF (6 mL) 及水 (6 mL) 中之溶液中添加 LiOH·H
2O (154 mg, 3.67 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應用 40 mL 水稀釋，並用 1
NHCl 酸化至 pH = 4。將所得混合物用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取。將有機層用鹽水 (60 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到白色固體狀 (2
S)-1-[(2
S,3
S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸 (650 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：357.2.
步驟
3
：
N
-[[(2
S)-1-[(2
S,3
S)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-4,4-
二甲基
-
吡咯啶
-2-
羰基
]
胺基
]-
N-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺甲酸
三級
-
丁酯之製備
向 (2
S)-1-[(2
S,3
S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸 (620 mg, 1.74 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (562 mg, 4.35 mmol)、EDCI (433 mg, 2.26 mmol)、HOPO (251 mg, 2.26 mmol) 及 N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (399 mg, 1.74 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物用 EtOAc (100 mL) 稀釋，用 1
NHCl (30 mL)、鹽水 (40 mL) 洗滌，Na
2SO
4乾燥，並在真空中濃縮，以獲得白色固體狀
N-[[(2
S)-1-[(2
S,3
S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (913 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：568.4.
步驟
4
：
(2
S)-1-[(2
S,3
S)-2-
胺基
-3-
甲基
-
戊醯基
]-4,4-
二甲基
-
N'-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
吡咯啶
-2-
卡肼之製備
向
N-[[(2
S)-1-[(2
S,3
S)-2-(
三級-丁氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (913 mg, 1.61 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 TFA (5.0 mL)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時並在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：120 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% NH
3)-ACN, 45 %，45 mL/min) 純化，以得到白色固體狀 (2
S)-1-[(2
S,3
S)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-4,4-二甲基-
N'-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]吡咯啶-2-卡肼 (640 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：368.4.
步驟
5
：
(2
S)-2-
氯
-
N-[(1
S,2
S)-1-[(2
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶
-3-
基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-4,4-
二甲基
-
吡咯啶
-1-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氟
-
乙醯胺之製備
向 (2
S)-2-氯-2-氟-乙酸 (1266 mg，7.31 mmol，純度 62%) 於 DCM (40 mL) 中之溶液中添加 POCl
3(1041.35 mg, 6.79 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。於 -5℃ 將該混合物添加至 (2
S)-1-[(2
S,3
S)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-4,4-二甲基-
N'-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]吡咯啶-2-卡肼 (640 mg, 1.74 mmol) 及 DIPEA (4502 mg, 34.83 mmol) 於 DCM (40 mL) 中之溶液中。將所得混合物於 -5℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物用 MeOH (10 mL) 淬滅，並於 -10℃ 用 4
NHCl/二㗁烷酸化至 pH = 5。將所得混合物於 30℃ 在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (條件：40 g 急速管柱 Welch Ultimate XB_C18，20 至 40 μm；120 A，水 (0.1% FA)-ACN，59%，45 mL/min) 純化，以得到白色固體狀
(2
S)-2-
氯 -
N-[(1
S,2
S)-1-[(2
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4,4- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 氟 - 乙醯胺(60 mg，
實例 187)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ :ppm 11.02 - 10.73 (m, 1H), 9.07 (dd,
J= 23.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.73 (m, 1H), 7.30 - 6.42 (m, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.32 – 3.10 (m, 1H), 3.20 - 2.98 (m, 2H), 2.82 - 2.62 (m, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.13 - 1.07 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.89 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 0.82 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：556.1.
實例
188
(2
R)-2-
氯
-
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氟
-
乙醯胺
步驟
1
：
(2
S)-1-[(2
S,3
S)-2-(
三級
-
丁氧基羰基胺基
)-3-
甲基
-
戊醯基
]-4,4-
二甲基
-
吡咯啶
-2-
甲酸甲酯之製備
向 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸 (413 mg，1.03 mmol，來自
實例 105 ，步驟 2) 於 DMF (5 mL) 中之溶液中添加 DIEA (398 mg, 3.08 mmol)、EDCI (236 mg, 1.23 mmol)、HOPO (137 mg, 1.23 mmol) 及
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (250 mg，1.03 mmol，
中間體 39a)。將混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。然後將反應混合物倒入水 (100 mL) 中並用 EtOAc (60 mL × 2) 萃取。將有機層用 1
NHCl (60 mL)、1
NNaOH (50 mL) 及鹽水 (60 mL × 2) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮，以得到黃色泡沫狀
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-(芐氧基羰基胺基)-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (510 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：628.4.
步驟
2
：
(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-
胺基
-3-
甲基
-
戊醯基
]-6,6-
二甲基
-
N'-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-2-
卡肼之製備
向
N-[[(1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (280 mg, 0.57 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 TFA (5.0 mL)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將所得混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由逆相急速層析 (120g 急速管柱；Welch Ultimate XB_C18，20 至 40μm；35 分鐘；75mL/min，ACN-水，0.1% NH
3·H
2O) 純化，以得到白色固體狀 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-
N'-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼 (135 mg)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：394.3.
步驟
3
：
(2
R)-2-
氯
-
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氟
-
乙醯胺之製備
向 (1
R,2
S,5
S)-3-[(2
S,3
S)-2-胺基-3-甲基-戊醯基]-6,6-二甲基-
N'-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼 (590 mg, 1.5 mmol)、(2
R)-2-氯-2-氟-乙酸 (816 mg, 4.5 mmol) 及 2,6-二甲吡啶 (1.4 mL, 11.99 mmol) 於 NMP (20 mL) 中之溶液中添加 TCFH (1052 mg, 3.75 mmol)。將懸浮液於 25℃ 攪拌 30 分鐘。將所得混合物倒入 1
NHCl (100 mL) 中並用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取。將有機層用鹽水 (100 mL) 洗滌，經 Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (120g 急速管柱；Welch Ultimate XB_C18，20 至 40μm；55 分鐘；0% 至 60%，65mL/min，ACN-水，0.1% FA) 純化，以得到白色固體狀
(2
R)-2-
氯 -
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 氟 - 乙醯胺(30 mg，
實例 188)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6)
δ: ppm 11.14 (s, 1H), 9.10 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.93 - 6.61 (m, 2H), 4.22 (t,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.44 (dd,
J= 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.45 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.80 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：582.3.
實例
189
(2
S)-2-
氯
-
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 188之製備所述之程序，使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙酸代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙酸，以得到白色固體狀
(2
S)-2-
氯 -
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 氟 - 乙醯胺(
實例 189)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6)
δ: ppm 10.95 (d,
J= 99.2 Hz, 1H), 9.12-9.06 (m, 1H), 7.51 (d,
J= 31.2 Hz, 1H), 7.20-6.45 (m, 2H), 4.26-4.11 (m, 2H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.62-3.48 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.05-1.65 (m, 3H), 1.63-1.44 (m, 4H), 1.43-1.23 (m, 1H), 1.17-1.09 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.87 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：582.1.
實例
190
(2
R)-
N-[(1
S,2
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 187之製備所述之程序，使用 (3S,3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯-3-甲酸乙酯；鹽酸鹽 代替 (2
S)-4,4-二甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 43)，使用 (2
R)-2-氯-2-氟-乙酸代替 (2
S)-2-氯-2-氟-乙酸，並使用
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 39a) 代替 N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 9)，以得到白色固體狀
(2
R)-
N-[(1
S,2
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯胺(
實例 190)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d6)
δ: ppm 11.07 (s, 1H), 9.08 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.95 (d,
J= 50.8 Hz, 1H), 6.73 (d,
J= 49.6 Hz, 1H), 4.32 (t,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 1.93-1.71 (m, 7H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.52-1.36 (m, 3H), 1.17-1.04 (m, 1H), 0.87 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.81 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]:582.0。
實例
191
(2
S)-
N-[(1
S,2
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 187之製備所述之程序，使用 (3S,3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯-3-甲酸乙酯；鹽酸鹽代替 (2
S)-4,4-二甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 43)，並使用
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 39a) 代替
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 9)，以得到白色固體狀
2
S)-
N-[(1
S,2
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯胺(
實例 191)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ: ppm 10.9 (d,
J= 119.2 Hz, 1H), 9.09-9.00 (m, 1H), 7.53 (d,
J= 28.8 Hz, 1H), 7.20-6.35 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.95-3.45 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 4H), 1.79-1.61 (m, 4H), 1.59-1.32 (m, 4H), 1.17-1.03 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 3H), 0.82 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]:582.1。
實例
192
(2
R)-
N-[(1
S,2
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
R)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 187製備所述之程序，使用 (3S,3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯-3-甲酸乙酯；鹽酸鹽代替 (2
S)-4,4-二甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 43)，使用 (2
R)-2-氯-2-氟-乙酸代替 (2
S)-2-氯-2-氟-乙酸，並使用
N-胺基-
N-[[(3
R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 39b) 代替
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 9)，以得到白色固體狀
2
R)-
N-[(1
S,2
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
R)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯胺(
實例 192)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d6)
δ: ppm 10.98 (s, 1H), 9.08 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 6.73 (d,
J= 49.6 Hz, 1H), 4.31 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.00 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 3.95-3.73 (m, 3H), 3.58 (dd,
J= 13.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.21-3.06 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 1H), 2.00-1.69 (m, 7H), 1.66-1.35 (m, 5H), 1.18-1.02 (m, 1H), 0.87 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.81 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]:582.0。
實例
193
(2
S)-
N-[(1
S,2
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
R)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 187製備所述之程序，使用 (3
S,3a
S,6a
R)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c]吡咯-3-甲酸乙酯；鹽酸鹽代替 (2
S)-4,4-二甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (
中間體 43)，並使用
N-胺基-
N-[[(3
R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 39b) 代替
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 9)，以得到白色固體狀
2
S)-
N-[(1
S,2
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
R)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯胺(
實例 193)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d6)
δ: ppm 10.08 (d,
J= 132.0 Hz, 1H), 9.10-8.89 (m, 1H), 7.53 (d,
J= 22.8 Hz, 1H), 7.20-6.50 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 1H), 4.10-3.40 (m, 5H), 3.12 (s, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.41-2.25 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.58-1.32 (m, 4H), 1.18-1.01 (m, 1H), 0.93-0.86 (m, 3H), 0.82 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]:582.1。
實例
194
(2
R)-2-
氯
-
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
R)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 188製備所述之程序，使用
N-胺基-
N-[[(3
R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 39b) 代替
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 39a)，以得到白色固體狀
2
R)-2-
氯 -
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
R)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 氟 - 乙醯胺(
實例 194)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ: ppm 11.08 (s, 1H), 9.10 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.93 - 6.60 (m, 2H), 4.19 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 3H), 3.62 (dd,
J= 13.6, 8.4 Hz, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 3H), 1.14 - 1.06 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.84 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.80 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：582.2.
實例
195
(2
S)-2-
氯
-
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
R)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-6,6-
二甲基
-3-
氮雜雙環
[3.1.0]
己烷
-3-
羰基
]-2-
甲基
-
丁基
]-2-
氟
-
乙醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 188製備所述之程序，使用
N-胺基-
N-[[(3
R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 39b) 代替
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 39a)，並使用 (2
S)-2-氯-2-氟-乙酸代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙酸，以得到白色固體狀
2
S)-2-
氯 -
N-[(1
S,2
S)-1-[(1
R,2
S,5
S)-2-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
R)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ]-2- 甲基 - 丁基 ]-2- 氟 - 乙醯胺(
實例 195)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d6)
δ: ppm 10.93 (d,
J= 104.8 Hz, 1H), 9.06 (dd,
J= 33.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 - 6.58 (m, 2H), 4.27 - 4.12 (m, 2H), 3.96 - 3.77 (m, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 3H), 1.71 - 1.44 (m, 5H), 1.18 - 1.08 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.86 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.81 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：582.3.
實例
196
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2-
二氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29製備所述之程序，使用
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 39a) 代替
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 9)，並使用 (1
S)-2,2-二氟環丙烷甲酸及 T
3P 代替乙酸酐，以得到白色固體狀
1
S)-
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
R)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2- 二氟 - 環丙烷甲醯胺 ( 實例 196)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6)
δ: ppm 11.07 (s, 1H), 8.48 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.00 (d,
J= 50.4 Hz, 1H), 4.49 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.89 (dd,
J=10.4, 7.2 Hz, 1H), 3.67 (dd,
J= 10.4, 2.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.95 - 32.84 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 8H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 0.95 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI+) [(M+H)+]：592.4.
實例
197
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯
-2-
氟
-
乙醯基
]-[[(3
S)-2-
側氧
-3-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]
胺甲醯基
]-3,3a,4,5,6,6a-
六氫
-1
H-
環戊
[c]
吡咯
-2-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]-2,2-
二氟
-
環丙烷甲醯胺
標題化合物之製備類似於針對
實例 29製備所述之程序，使用
N-胺基-
N-[[(3
S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 39a) 代替
N-胺基-
N-[[(
3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸
三級-丁酯 (
中間體 9)，使用 2
S)-2-氯-2-氟-乙酸代替 (2
R)-2-氯-2-氟-乙酸，並使用 (1
S)-2,2-二氟環丙烷甲酸及 T
3P 代替 乙酸酐，以得到白色固體狀
(1
S)-
N-[(1
S)-1-[(3
S,3a
S,6a
R)-3-[[[(2
S)-2-
氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-[[(3
S)-2-
側氧 -3- 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3a,4,5,6,6a- 六氫 -1
H-
環戊 [c] 吡咯 -2- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-2,2- 二氟 - 環丙烷甲醯胺 ( 實例 197)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6)
δ: ppm 10.86 (d,
J= 130.4 Hz, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 1H), 7.50 (d,
J= 36.4 Hz, 1H), 6.79 (dd,
J=278.8, 48.8 Hz, 1H), 4.48 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.63 (m, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.78 - 2.52 (m, 3H), 2.42 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.63 (m, 8H), 1.63 - 1.37 (m, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.96 (s, 9H)。
MS obsd.(ESI
+) [(M+H)
+]：592.4.
生物實例
實例
198
SARS-CoV-2 3CL
pro
抑制測定
優化並合成編碼 SARS-CoV-2 3CL
pro的全長基因以由大腸桿菌 (
E. coil) 表現。用於選殖並生產真實 SARS-CoV-2 3CL
pro的方法遵循先前發表的 SARS-CoV 3CL
pro的方案 (Grum-Tokars V. 等人, Evaluating the 3C-like protease activity of SARS-Coronavirus: Recommendations for standardized assays for drug discovery.Virus Res. 2008 Apr; 133(1):63-73)。蛋白質序列如下
SGFRKMAFPSGKVEGCMVQVTCGTTTLNGLWLDDVVYCPRHVICTSEDMLNPNYEDLLIRKSNHNFLVQAGNVQLRVIGHSMQNCVLKLKVDTANPKTPKYKFVRIQPGQTFSVLACYNGSPSGVYQCAMRPNFTIKGSFLNGSCGSVGFNIDYDCVSFCYMHHMELPTGVHAGTDLEGNFYGPFVDRQTAQAAGTDTTITVNVLAWLYAAVINGDRWFLNRFTTTLNDFNLVAMKYNYEPLTQDHVDILGPLSAQTGIAVLDMCASLKELLQNGMNGRTILGSALLEDEFTPFDVVRQCSGVTFQ
在 SARS-CoV-2 3CL
pro測定中，在 384 孔盤的孔中，將 2 μL 之 0.02 μM 重組 SARS-CoV-2 3CL 蛋白酶與各化合物於 4 μL 測定緩衝液中之系列稀釋液混合，該測定緩衝液含有 40 mM HEPES (pH = 8.0)、1 mM CHAPS、150 mM NaCl、1 mM EDTA、1 mM TCEP，並於室溫下預培育 1 小時。在測定中使用的定制合成之螢光 3CL
pro肽受質如下：FAM-KTSAVLQSGFRKMEK-TAMRA。該基於 FRET 的受質含有 FAM 螢光團，該螢光團接附於典型 3CL
pro肽受質之
N端。將螢光團在內部用 TAMRA 淬滅。藉由加入 10 μL 最終濃度為 15 μM 的受質來引發反應，且每個孔於室溫下培育 30 分鐘。在測定中使用的蛋白酶的最終濃度為 25 nM，且各化合物之最終濃度在 100 至 0.0016 μM 的範圍內。藉由四參數等式分析計算 IC
50值，該值為導致 SARS-CoV 3CL
pro之催化活性受到 50% 抑制的值。
實例
199
SARS-CoV 3CL
pro
抑制測定
SARS-CoV 3CL
pro在大腸桿菌 (
E. coil) BL21 (DE3) 中以如下蛋白質序列表現：SGFRKMAFPSGKVEGCMVQVTCGTTTLNGLWLDDTVYCPRHVICTAEDMLNPNYEDLLIRKSNHSFLVQAGNVQLRVIGHSMQNCLLRLKVDTSNPKTPKYKFVRIQPGQTFSVLACYNGSPSGVYQCAMRPNHTIKGSFLNGSCGSVGFNIDYDCVSFCYMHHMELPTGVHAGTDLEGKFYGPFVDRQTAQAAGTDTTITLNVLAWLYAAVINGDRWFLNRFTTTLNDFNLVAMKYNYEPLTQDHVDILGPLSAQTGIAVLDMCAALKELLQNGMNGRTILGSTILEDEFTPFDVVRQCSGVTFQ.
在 SARS-CoV 3CL
pro測定中，在 384 孔板的孔中，將 2 μL 0.02 μM 重組 SARS-CoV 3CL 蛋白酶與各化合物於 4 μL 測定緩衝液中之系列稀釋液混合，該測定緩衝液含有 40 mM HEPES (pH = 8.0)、1 mM CHAPS、150 mM NaCl、1 mM EDTA、1 mM TCEP，並於室溫下預培育 1 小時。在測定中使用的定制合成之螢光 3CL
pro肽受質如下：FAM-KTSAVLQSGFRKMEK-TAMRA。該基於 FRET 的受質含有 FAM 螢光團，該螢光團接附於典型 3CL
pro肽受質之
N端。將螢光團在內部用 TAMRA 淬滅。藉由加入 10 μL 最終濃度為 15 μM 的受質來引發反應，且每個孔於室溫下培育 30 分鐘。在測定中使用的蛋白酶的最終濃度為 25 nM，且各化合物之最終濃度在 100 至 0.0016 μM 的範圍內。藉由四參數等式分析計算 IC
50值，該值為導致 SARS-CoV 3CL
pro之催化活性受到 50% 抑制的值。
實例
200
MERS-CoV 3CL
pro
抑制測定
MERS-CoV 3CL
pro在大腸桿菌 (
E. coil) BL21 (DE3) 中以如下蛋白質序列表現：SGLVKMSHPSGDVEACMVQVTCGSMTLNGLWLDNTVWCPRHVMCPADQLSDPNYDALLISMTNHSFSVQKHIGAPANLRVVGHAMQGTLLKLTVDVANPSTPAYTFTTVKPGAAFSVLACYNGRPTGTFTVVMRPNYTIKGSFLCGSCGSVGYTKEGSVINFCYMHQMELANGTHTGSAFDGTMYGAFMDKQVHQVQLTDKYCSVNVVAWLYAAILNGCAWFVKPNRTSVVSFNEWALANQFTEFVGTQSVDMLAVKTGVAIEQLLYAIQQLYTGFQGKQILGSTMLEDEFTPEDVNMQIMGVVMQ
在 MERS-CoV 3CL
pro測定中，在 384 孔板的孔中，將 2 μL 0.02 μM 重組 MERS-CoV 3CL 蛋白酶與各化合物於 4 μL 測定緩衝液中之系列稀釋液混合，該測定緩衝液含有 40 mM HEPES (pH = 8.0)、1 mM CHAPS、150 mM NaCl、1 mM EDTA、1 mM TCEP，並於室溫下預培育 1 小時。在測定中使用的定制合成之螢光 3CL
pro肽受質如下：FAM-KTSAVLQSGFRKMEK-TAMRA。該基於 FRET 的受質含有 FAM 螢光團，該螢光團接附於典型 3CL
pro肽受質之
N端。將螢光團在內部用 TAMRA 淬滅。藉由加入 10 μL 最終濃度為 15 μM 的受質來引發反應，且每個孔於室溫下培育 30 分鐘。在測定中使用的蛋白酶的最終濃度為 25 nM，且各化合物之最終濃度在 100 至 0.0016 μM 的範圍內。藉由四參數等式分析計算 IC
50值，該值為導致 MERS-CoV 3CL
pro之催化活性受到 50% 抑制的值。
實例
201
HCoV-229E 3CL
pro
抑制測定
HCoV-229E 3CL
pro在大腸桿菌 (
E. coil) BL21 (DE3) 中以如下蛋白質序列表現：AGLRKMAQPSGFVEKCVVRVCYGNTVLNGLWLGDIVYCPRHVIASNTTSAIDYDHEYSIMRLHNFSIISGTAFLGVVGATMHGVTLKIKVSQTNMHTPRHSFRTLKSGEGFNILACYDGCAQGVFGVNMRTNWTIRGSFINGACGSPGYNLKNGEVEFVYMHQIELGSGSHVGSSFDGVMYGGFEDQPNLQVESANQMLTVNVVAFLYAAILNGCTWWLKGEKLFVEHYNEWAQANGFTAMNGEDAFSILAAKTGVCVERLLHAIQVLNNGFGGKQILGYSSLNDEFSINEVVKQMFGVNLQ
在 HCoV-229E 3CL
pro測定中，在 384 孔盤的孔中，將 2 μL 之 0.02 μM 重組 HCoV-229E 3CL 蛋白酶與各化合物於 4 μL 測定緩衝液中之系列稀釋液混合，該測定緩衝液含有 40 mM HEPES (pH = 8.0)、1 mM CHAPS、150 mM NaCl、1 mM EDTA、1 mM TCEP，並於室溫下預培育 1 小時。在測定中使用的定制合成之螢光 3CL
pro肽受質如下：FAM-KTSAVLQSGFRKMEK-TAMRA。該基於 FRET 的受質含有 FAM 螢光團，該螢光團接附於典型 3CL
pro肽受質之
N端。將螢光團在內部用 TAMRA 淬滅。藉由加入 10 μL 最終濃度為 15 μM 的受質來引發反應，且每個孔於室溫下培育 30 分鐘。在測定中使用的蛋白酶的最終濃度為 25 nM，且各化合物之最終濃度在 100 至 0.0016 μM 的範圍內。藉由四參數等式分析計算 IC
50值，該值為導致 HCoV-229E 3CL
pro之催化活性受到 50% 抑制的值。
實例
202
HCoV-OC43 3CL
pro
抑制測定
HCoV-OC43 3CL
pro在大腸桿菌 (
E. coil) BL21 (DE3) 中以如下蛋白質序列表現：SGIVKMVNPTSKVEPCVVSVTYHNMTLNGLWLDDKVYCPRHVICSASDMTNPDYTNLLCVTSSDFTVLFDRLSLTVMSYQMRGCMLVLTVTLQNSRTPKYTFGVVKPGETFTVLAA YNGKPQGAFHVTMRSSYTIKGSFLCGSCGSVGYVIMGDCVKFVYMHQLELSTGCHTGTDFNGDFYGPYKDAQVVQLPIQDYIQSVNFLAWLYAAILNNCNWFIQSDKCSVEDFNVMALSNGFSQVKSDLVIDALASMTGVSLETLLAAIKRLKNGFQGRQIMGSCSFEDELTPSDV YQQLAGIKLQ
在 HCoV-OC43 3CL
pro測定中，在 384 孔盤的孔中，將 2 μL 之 0.02 μM 重組 HCoV-OC43 3CL 蛋白酶與各化合物於 4 μL 測定緩衝液中之系列稀釋液混合，該測定緩衝液含有 40 mM HEPES (pH = 8.0)、1 mM CHAPS、150 mM NaCl、1 mM EDTA、1 mM TCEP，並於室溫下預培育 1 小時。在測定中使用的定制合成之螢光 3CL
pro肽受質如下：FAM-KTSAVLQSGFRKMEK-TAMRA。該基於 FRET 的受質含有 FAM 螢光團，該螢光團接附於典型 3CL
pro肽受質之
N端。將螢光團在內部用 TAMRA 淬滅。藉由加入 10 μL 最終濃度為 15 μM 的受質來引發反應，且每個孔於室溫下培育 30 分鐘。在測定中使用的蛋白酶的最終濃度為 25 nM，且各化合物之最終濃度在 100 至 0.0016 μM 的範圍內。藉由四參數等式分析計算 IC
50值，該值為導致 HCoV-OC43 3CL
pro之催化活性受到 50% 抑制的值。
表 1. 本發明之實例及化合物在 SARS-CoV-2 3CL
pro 測定中之活性
NA：不可用
| 實例 | IC 50(μM) |
| 1 | 0.010 |
| 2 | 0.019 |
| 3 | 0.014 |
| 4 | 0.006 |
| 5 | 0.010 |
| 7 | 0.008 |
| 8 | 0.010 |
| 9 | 0.012 |
| 10 | 0.021 |
| 11 | 0.218 |
| 12 | 0.015 |
| 13 | 0.009 |
| 14 | 0.007 |
| 15 | 0.008 |
| 16 | 0.020 |
| 17 | 0.121 |
| 18 | 0.006 |
| 19 | 0.013 |
| 20 | 0.014 |
| 21 | 0.025 |
| 22 | 0.008 |
| 23 | 0.009 |
| 24 | 0.018 |
| 25 | 0.015 |
| 26 | 0.012 |
| 27 | 0.029 |
| 28 | 0.008 |
| 29 | 0.010 |
| 30 | 0.008 |
| 31 | 0.008 |
| 32 | 0.007 |
| 33 | 0.007 |
| 34 | 0.008 |
| 35 | 0.008 |
| 36 | 0.007 |
| 37 | 0.009 |
| 38 | 0.008 |
| 39 | 0.009 |
| 40 | 0.021 |
| 41 | 0.007 |
| 42 | 0.007 |
| 43 | 0.008 |
| 44 | 0.008 |
| 45 | 0.019 |
| 46 | 0.008 |
| 47 | 0.007 |
| 48 | 0.012 |
| 49 | 0.007 |
| 50 | 0.006 |
| 51 | 0.007 |
| 52 | 0.01 |
| 53 | 0.008 |
| 54 | 0.009 |
| 55 | 0.008 |
| 56 | 0.008 |
| 57 | 0.011 |
| 58 | 0.011 |
| 59 | 0.007 |
| 60 | 0.010 |
| 61 | 0.008 |
| 62 | 0.008 |
| 63 | 0.009 |
| 64 | 0.010 |
| 65 | 0.017 |
| 66 | 0.010 |
| 67 | 0.010 |
| 68 | 0.018 |
| 69 | 0.011 |
| 70 | 0.007 |
| 71 | 0.007 |
| 72 | 0.008 |
| 73 | 0.033 |
| 74 | 0.007 |
| 75 | 0.012 |
| 76 | 0.008 |
| 77 | 0.007 |
| 78 | 0.009 |
| 79 | 0.0071 |
| 80 | 0.010 |
| 81 | 0.009 |
| 82 | 0.008 |
| 83 | 0.009 |
| 84 | 0.007 |
| 85 | 0.012 |
| 86 | 0.007 |
| 87 | 0.014 |
| 88a | 0.042 |
| 88b | ＞10 |
| 89a | 0.051 |
| 89b | ＞10 |
| 90 | 0.010 |
| 91 | 0.012 |
| 92 | 0.008 |
| 93 | 0.031 |
| 94 | 0.021 |
| 95 | 0.010 |
| 96 | 0.011 |
| 97 | 0.011 |
| 98 | 0.009 |
| 99 | 0.008 |
| 100 | 0.008 |
| 101 | 0.009 |
| 102 | 0.012 |
| 103 | 0.013 |
| 104 | 0.012 |
| 105 | 0.008 |
| 106 | 0.033 |
| 107 | 0.018 |
| 108 | 0.043 |
| 109 | 0.014 |
| 110 | 0.024 |
| 111 | 0.016 |
| 112 | 0.008 |
| 113 | 0.010 |
| 114 | 0.017 |
| 115 | 0.009 |
| 116 | 0.014 |
| 117 | 0.011 |
| 118 | 0.013 |
| 119 | 0.015 |
| 120 | 0.019 |
| 121 | 0.026 |
| 122 | 0.026 |
| 123 | 0.037 |
| 124 | 0.026 |
| 125 | 0.010 |
| 126 | 0.010 |
| 127 | 0.010 |
| 128 | 0.011 |
| 129 | 0.011 |
| 130 | 0.012 |
| 131 | 0.010 |
| 132 | 0.010 |
| 133 | 0.020 |
| 134 | 0.010 |
| 135 | 0.011 |
| 136 | 0.016 |
| 137 | 0.018 |
| 138 | 0.016 |
| 139 | 0.014 |
| 140 | 0.011 |
| 141 | 0.010 |
| 142 | 0.010 |
| 143 | 0.008 |
| 144 | 0.011 |
| 145 | 0.018 |
| 146 | 0.016 |
| 147 | 0.012 |
| 148 | 0.013 |
| 149 | 0.006 |
| 150 | 0.011 |
| 151 | 0.013 |
| 152 | 0.015 |
| 153 | 0.012 |
| 154 | 0.017 |
| 155a | 0.024 |
| 155b | 1.569 |
| 156 | 0.014 |
| 157 | 0.044 |
| 158 | 0.011 |
| 159 | 0.013 |
| 160 | 0.013 |
| 161 | 0.016 |
| 162 | 0.012 |
| 163a | 0.009 |
| 163b | 0.017 |
| 164a | 0.008 |
| 164b | NA |
| 165a | 0.011 |
| 165b | 0.020 |
| 166a | 0.013 |
| 166b | 0.019 |
| 167a | 0.010 |
| 167b | 0.019 |
| 168a | 0.011 |
| 168b | 0.100 |
| 169a | 0.009 |
| 169b | NA |
| 170a | 0.016 |
| 170b | NA |
| 171a | 0.008 |
| 171b | NA |
| 172 | 0.017 |
| 173 | 0.013 |
| 174 | 0.010 |
| 175 | 0.010 |
| 176 | 0.011 |
| 177 | 0.147 |
| 178 | 0.148 |
| 179 | 0.201 |
| 180 | 0.491 |
| 181 | 0.208 |
| 182 | 0.011 |
| 183 | 0.011 |
| 184 | 0.016 |
| 185 | 0.011 |
| 186 | 0.013 |
| 187 | 0.024 |
| 188 | 0.008 |
| 189 | 0.008 |
| 190 | 0.008 |
| 191 | 0.007 |
| 192 | 0.010 |
| 193 | 0.017 |
| 194 | 0.015 |
| 195 | 0.028 |
| 196 | 0.011 |
| 197 | 0.011 |
表 2. 本發明之實例及化合物在不同冠狀病毒中之活性
NA：不可用
| 實例 | 229E | MERS | OC43 | SARS |
| 1 | 0.035 | 0.115 | 0.023 | 0.015 |
| 2 | 0.041 | 0.177 | 0.023 | 0.030 |
| 3 | 0.038 | 0.174 | 0.020 | 0.020 |
| 4 | 0.039 | 0.07 | 0.022 | 0.016 |
| 5 | 0.104 | 0.303 | 0.031 | 0.019 |
| 6 | 0.042 | 0.109 | 0.027 | 0.014 |
| 7 | 0.193 | 0.379 | 0.017 | 0.017 |
| 8 | 0.042 | 0.136 | 0.028 | 0.025 |
| 9 | 0.939 | 2.785 | 0.034 | 0.038 |
| 10 | 1.236 | 3.040 | 0.104 | 0.373 |
| 11 | 0.056 | 0.260 | 0.036 | 0.034 |
| 12 | 0.026 | 0.106 | 0.02 | 0.017 |
| 13 | 0.024 | 0.094 | 0.025 | 0.014 |
| 14 | 0.036 | 0.121 | 0.020 | 0.018 |
| 15 | 0.055 | 0.204 | 0.038 | 0.026 |
| 16 | 0.159 | 0.43 | 0.085 | 0.357 |
| 17 | 0.074 | 0.408 | 0.027 | 0.429 |
| 18 | 0.074 | 0.408 | 0.027 | 0.429 |
| 19 | 0.027 | 0.092 | 0.02 | 0.015 |
| 20 | 0.047 | 0.106 | 0.017 | 0.016 |
| 21 | 0.034 | 0.109 | 0.022 | 0.017 |
| 22 | 0.076 | 0.183 | 0.024 | 0.031 |
| 23 | 0.021 | 0.065 | 0.016 | 0.011 |
| 24 | 0.031 | 0.114 | 0.019 | 0.013 |
| 25 | 0.127 | 0.408 | 0.019 | 0.027 |
| 26 | 0.028 | 0.098 | 0.018 | 0.021 |
| 27 | 0.029 | 0.136 | 0.020 | 0.020 |
| 28 | 0.396 | 1.019 | 0.025 | 0.038 |
| 29 | 0.028 | 0.068 | 0.017 | 0.011 |
| 30 | 0.049 | 0.143 | 0.020 | 0.015 |
| 31 | 0.028 | 0.076 | 0.018 | 0.012 |
| 32 | 0.023 | 0.080 | 0.019 | 0.010 |
| 33 | 0.027 | 0.079 | 0.018 | 0.008 |
| 34 | 0.023 | 0.066 | 0.018 | 0.012 |
| 35 | 0.023 | 0.060 | 0.019 | 0.008 |
| 36 | 0.034 | 0.093 | 0.017 | 0.012 |
| 37 | 0.029 | 0.076 | 0.015 | 0.011 |
| 38 | 0.029 | 0.072 | 0.015 | 0.010 |
| 39 | 0.029 | 0.071 | 0.015 | 0.011 |
| 40 | 0.027 | 0.050 | 0.022 | 0.013 |
| 41 | 0.068 | 0.221 | 0.051 | 0.033 |
| 42 | 0.024 | 0.082 | 0.018 | 0.009 |
| 43 | 0.022 | 0.058 | 0.017 | 0.011 |
| 44 | 0.023 | 0.055 | 0.018 | 0.011 |
| 45 | 0.035 | 0.104 | 0.019 | 0.010 |
| 46 | 0.049 | 0.152 | 0.045 | 0.029 |
| 47 | 0.026 | 0.076 | 0.018 | 0.012 |
| 48 | 0.022 | 0.056 | 0.018 | 0.012 |
| 49 | 0.033 | 0.096 | 0.027 | 0.013 |
| 50 | 0.017 | 0.042 | 0.016 | 0.008 |
| 51 | 0.021 | 0.059 | 0.017 | 0.010 |
| 52 | 0.022 | 0.057 | 0.017 | 0.015 |
| 53 | 0.032 | 0.087 | 0.019 | 0.013 |
| 54 | 0.024 | 0.056 | 0.016 | 0.012 |
| 55 | 0.021 | 0.056 | 0.017 | 0.014 |
| 56 | 0.018 | 0.052 | 0.016 | 0.011 |
| 57 | 0.02 | 0.062 | 0.016 | 0.013 |
| 58 | 0.026 | 0.073 | 0.016 | 0.015 |
| 59 | 0.021 | 0.062 | 0.017 | 0.017 |
| 60 | 0.019 | 0.047 | 0.017 | 0.009 |
| 61 | 0.030 | 0.121 | 0.021 | 0.011 |
| 62 | 0.017 | 0.043 | 0.016 | 0.010 |
| 63 | 0.018 | 0.06 | 0.018 | 0.011 |
| 64 | 0.020 | 0.071 | 0.016 | 0.012 |
| 65 | 0.025 | 0.086 | 0.016 | 0.012 |
| 66 | 0.035 | 0.141 | 0.027 | 0.022 |
| 67 | 0.028 | 0.084 | 0.020 | 0.014 |
| 68 | 0.023 | 0.081 | 0.017 | 0.014 |
| 69 | 0.053 | 0.249 | 0.023 | 0.028 |
| 70 | 0.030 | 0.101 | 0.019 | 0.016 |
| 71 | 0.019 | 0.041 | 0.017 | 0.010 |
| 72 | 0.023 | 0.058 | 0.015 | 0.011 |
| 73 | 0.040 | 0.110 | 0.019 | 0.012 |
| 74 | 0.117 | 0.358 | 0.073 | 0.045 |
| 75 | 0.033 | 0.083 | 0.017 | 0.012 |
| 76 | 0.088 | 0.194 | 0.020 | 0.015 |
| 77 | 0.028 | 0.069 | 0.017 | 0.012 |
| 78 | 0.023 | 0.057 | 0.017 | 0.01 |
| 79 | 0.039 | 0.114 | 0.017 | 0.011 |
| 80 | 0.02 | 0.058 | 0.014 | 0.011 |
| 81 | 0.045 | 0.093 | 0.018 | 0.015 |
| 82 | 0.033 | 0.084 | 0.017 | 0.012 |
| 83 | 0.031 | 0.097 | 0.013 | 0.010 |
| 84 | 0.03 | 0.087 | 0.018 | 0.014 |
| 85 | 0.021 | 0.069 | 0.015 | 0.012 |
| 86 | 0.035 | 0.086 | 0.017 | 0.019 |
| 87 | 0.019 | 0.073 | 0.015 | 0.0093 |
| 88a | 0.105 | 0.249 | 0.017 | 0.028 |
| 88b | 0.053 | 0.155 | 0.015 | 0.076 |
| 89a | ＞10 | ＞10 | 3.429 | ＞10 |
| 89b | 0.047 | 0.193 | 0.017 | 0.101 |
| 90 | 0.022 | 0.055 | 0.016 | 0.012 |
| 91 | 0.039 | 0.115 | 0.018 | 0.015 |
| 92 | 0.023 | 0.057 | 0.02 | 0.018 |
| 93 | 0.042 | 0.094 | 0.019 | 0.054 |
| 94 | 0.059 | 0.136 | 0.021 | 0.029 |
| 95 | 0.028 | 0.071 | 0.019 | 0.014 |
| 96 | 0.025 | 0.063 | 0.01 | 0.014 |
| 97 | 0.074 | 0.208 | 0.018 | 0.013 |
| 98 | 0.022 | 0.059 | 0.015 | 0.011 |
| 99 | 0.030 | 0.081 | 0.021 | 0.012 |
| 100 | 0.032 | 0.077 | 0.021 | 0.014 |
| 101 | 0.040 | 0.094 | 0.018 | 0.013 |
| 102 | 0.112 | 0.207 | 0.018 | 0.016 |
| 103 | 0.167 | 0.372 | 0.019 | 0.025 |
| 104 | 0.055 | 0.128 | 0.018 | 0.020 |
| 105 | 0.027 | 0.071 | 0.016 | 0.011 |
| 106 | 0.066 | 0.179 | 0.030 | 0.057 |
| 107 | 0.040 | 0.111 | 0.020 | 0.025 |
| 108 | 0.050 | 0.127 | 0.024 | 0.074 |
| 109 | 0.029 | 0.086 | 0.018 | 0.020 |
| 110 | 0.037 | 0.096 | 0.021 | 0.033 |
| 111 | 0.037 | 0.096 | 0.022 | 0.028 |
| 112 | 0.022 | 0.071 | 0.017 | 0.014 |
| 113 | 0.023 | 0.079 | 0.020 | 0.015 |
| 114 | 0.029 | 0.113 | 0.022 | 0.025 |
| 115 | 0.030 | 0.102 | 0.019 | 0.015 |
| 116 | 0.036 | 0.098 | 0.022 | 0.018 |
| 117 | 0.025 | 0.086 | 0.014 | 0.011 |
| 118 | 0.027 | 0.109 | 0.021 | 0.018 |
| 119 | 0.056 | 0.206 | 0.023 | 0.020 |
| 120 | 0.038 | 0.098 | 0.017 | 0.034 |
| 121 | 0.043 | 0.131 | 0.020 | 0.050 |
| 122 | 0.046 | 0.146 | 0.019 | 0.036 |
| 123 | 0.051 | 0.146 | 0.027 | 0.062 |
| 124 | 0.041 | 0.115 | 0.021 | 0.045 |
| 125 | 0.042 | 0.114 | 0.018 | 0.012 |
| 126 | 0.028 | 0.068 | 0.016 | 0.011 |
| 127 | 0.035 | 0.068 | 0.018 | 0.012 |
| 128 | 0.036 | 0.097 | 0.019 | 0.018 |
| 129 | 0.029 | 0.104 | 0.020 | 0.016 |
| 130 | 0.032 | 0.087 | 0.020 | 0.019 |
| 131 | 0.026 | 0.158 | 0.020 | 0.014 |
| 132 | 0.025 | 0.106 | 0.023 | 0.014 |
| 133 | 0.040 | 0.106 | 0.024 | 0.032 |
| 134 | 0.036 | 0.097 | 0.019 | 0.014 |
| 135 | 0.039 | 0.131 | 0.021 | 0.015 |
| 136 | 0.055 | 0.074 | 0.035 | 0.015 |
| 137 | 0.046 | 0.192 | 0.025 | 0.027 |
| 138 | 0.054 | 0.283 | 0.023 | 0.025 |
| 139 | 0.035 | 0.139 | 0.020 | 0.018 |
| 140 | 0.031 | 0.094 | 0.015 | 0.025 |
| 141 | 0.035 | 0.117 | 0.020 | 0.015 |
| 142 | 0.031 | 0.083 | 0.020 | 0.013 |
| 143 | 0.028 | 0.086 | 0.020 | 0.013 |
| 144 | 0.033 | 0.112 | 0.016 | 0.015 |
| 145 | 0.077 | 0.152 | 0.017 | 0.027 |
| 146 | 0.069 | 0.151 | 0.015 | 0.023 |
| 147 | 0.040 | 0.089 | 0.014 | 0.016 |
| 148 | 0.03 | 0.13 | 0.021 | 0.02 |
| 149 | 0.045 | 0.139 | 0.023 | 0.015 |
| 150 | 0.033 | 0.063 | 0.025 | 0.016 |
| 151 | 0.031 | 0.067 | 0.024 | 0.014 |
| 152 | 0.028 | 0.099 | 0.021 | 0.02 |
| 153 | 0.043 | 0.25 | 0.02 | 0.015 |
| 154 | 0.052 | 0.305 | 0.033 | 0.021 |
| 155a | 0.739 | 1.328 | 0.037 | 0.028 |
| 155b | ＞10.000 | ＞10.000 | 1.828 | 2.442 |
| 156 | 0.032 | 0.106 | 0.024 | 0.028 |
| 157 | 0.060 | 0.149 | 0.022 | 0.058 |
| 158 | 0.034 | 0.08 | 0.025 | 0.017 |
| 159 | 0.040 | 0.103 | 0.019 | 0.013 |
| 160 | 0.024 | 0.105 | 0.023 | 0.019 |
| 161 | 0.099 | 0.336 | 0.024 | 0.027 |
| 162 | 0.033 | 0.094 | 0.019 | 0.015 |
| 163a | 0.052 | 0.226 | 0.028 | 0.018 |
| 163b | 0.104 | 0.469 | 0.042 | 0.033 |
| 164a | 0.098 | 0.243 | 0.030 | 0.016 |
| 164b | NA | NA | NA | NA |
| 165a | 0.038 | 0.185 | 0.026 | 0.012 |
| 165b | 0.057 | 0.291 | 0.037 | 0.036 |
| 166a | 0.047 | 0.229 | 0.027 | 0.018 |
| 166b | 0.051 | 0.239 | 0.040 | 0.030 |
| 167a | 0.053 | 0.169 | 0.018 | 0.015 |
| 167b | 0.210 | 1.630 | 0.070 | 0.041 |
| 168a | 0.104 | 0.290 | 0.031 | 0.016 |
| 168b | 0.219 | 2.109 | 0.149 | 0.185 |
| 169a | 0.056 | 0.118 | 0.027 | 0.020 |
| 169b | NA | NA | NA | NA |
| 170a | 0.107 | 0.276 | 0.035 | 0.025 |
| 170b | NA | NA | NA | NA |
| 171a | 0.094 | 0.130 | 0.027 | 0.017 |
| 171b | NA | NA | NA | NA |
| 172 | 0.071 | 0.187 | 0.031 | 0.026 |
| 173 | 0.027 | 0.175 | 0.027 | 0.018 |
| 174 | 0.029 | 0.123 | 0.023 | 0.012 |
| 175 | 0.037 | 0.105 | 0.023 | 0.015 |
| 176 | 0.028 | 0.096 | 0.020 | 0.016 |
| 177 | 0.138 | 0.278 | 0.041 | 0.232 |
| 178 | 0.065 | 0.264 | 0.024 | 0.259 |
| 179 | 0.093 | 0.315 | 0.025 | 0.222 |
| 180 | 0.241 | 0.657 | 0.035 | 0.786 |
| 181 | 0.048 | 0.363 | 0.032 | 0.252 |
| 182 | 0.037 | 0.089 | 0.014 | 0.012 |
| 183 | 0.059 | 0.174 | 0.015 | 0.016 |
| 184 | 0.086 | 0.275 | 0.017 | 0.041 |
| 185 | 0.040 | 0.099 | 0.017 | 0.021 |
| 186 | 0.049 | 0.069 | 0.019 | 0.023 |
| 187 | 0.036 | 0.167 | 0.020 | 0.043 |
| 188 | 0.026 | 0.068 | 0.016 | 0.012 |
| 189 | 0.024 | 0.05 | 0.015 | 0.010 |
| 190 | 0.029 | 0.059 | 0.017 | 0.011 |
| 191 | 0.027 | 0.049 | 0.018 | 0.011 |
| 192 | 0.052 | 0.148 | 0.019 | 0.017 |
| 193 | 0.049 | 0.11 | 0.015 | 0.033 |
| 194 | 0.029 | 0.112 | 0.026 | 0.025 |
| 195 | 0.029 | 0.112 | 0.023 | 0.051 |
| 196 | 0.038 | 0.089 | 0.02 | 0.014 |
| 197 | 0.065 | 0.094 | 0.016 | 0.013 |
實例
203
式 (I) 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的錠劑之活性成分：
| 每錠劑 | |
| 活性成分 | 200 mg |
| 微晶型纖維素 | 155 mg |
| 玉米澱粉 | 25 mg |
| 滑石 | 25 mg |
| 羥丙基甲基纖維素 | 20 mg |
| 425 mg |
實例
204
式 (I) 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的膠囊之活性成分：
| 每個膠囊 | |
| 活性成分 | 100.0 mg |
| 玉米澱粉 | 20.0 mg |
| 乳糖 | 95.0 mg |
| 滑石 | 4.5 mg |
| 硬脂酸鎂 | 0.5 mg |
| 220.0 mg |
圖 1 示出如藉由單晶 X 射線繞射所評定之實例
165a之晶體結構。
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Claims (31)
- 一種式 (I) 化合物 (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： L 為 C 1-C 6-烷基； L 1係選自共價鍵、O、NH 及 ； A 係選自 C 6-C 14-芳基及 3 員至 14 員雜芳基； R 1係選自基團 及基團 ；且 R 2係選自氫、C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-C 3-C 10-環烷基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-S-C 1-C 6-烷基、3 員至 14 員雜芳基、(3 員至 14 員雜芳基)-C 1-C 6-烷基、C 6-C 14-芳基及 C 6-C 14-芳基-C 1-C 6-烷基，其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經 1 個 C 1-C 6-烷基取代基取代；或 R 1及 R 2與其所接附的碳原子一起形成 3 員至 14 員雜芳基或 C 6-C 14-芳基，其中該 3 員至 14 員雜芳基或 C 6-C 14-芳基視情況經 1 個至 2 個選自鹵素及鹵基-C 1-C 6-烷基之取代基取代； R 1a係選自 C 3-C 10-環烷基、C 6-C 14-芳基、3 員至 14 員雜芳基、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基，其中該 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜芳基視情況經 1 個至 2 個選自鹵素、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基之取代基取代； R 3a、R 3b、R 4a及 R 4b各自獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基；或 R 3a及 R 3b與其所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基；且 R 4a及 R 4b各自獨立地選自氫及 C 1-C 6-烷基；其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經 1 個至 2 個 C 1-C 6-烷基取代基取代；或 R 4a及 R 4b與其所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基；且 R 3a及 R 3b各自獨立地選自氫及 C 1-C 6-烷基；其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經 1 個至 2 個 C 1-C 6-烷基取代基取代；或 R 3a及 R 4a與其所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基；且 R 3b及 R 4b各自獨立地選自氫及 C 1-C 6-烷基；其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經 1 個至 2 個 C 1-C 6-烷基取代基取代； R 5係選自 3 員至 14 員雜環烷基、3 員至 14 員雜芳基、胺甲醯基及 C 1-C 6-烷基-NH-C(O)-；其中該 3 員至 14 員雜環烷基視情況經 1 個側氧基取代基取代； R 6係選自氟及氯； R 7係選自氫、氯及醯基；且 R 8及 R 9各自獨立地選自氫、鹵素及鹵基-C 1-C 6-烷基。
- 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： L 1係選自共價鍵、O、NH 及 ； A 係選自 C 6-C 14-芳基及 3 員至 14 員雜芳基； R 1係選自基團 及基團 ；且 R 2係選自氫、C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基、(3 員至 14 員雜芳基)-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基、C 6-C 14-芳基、C 6-C 14-芳基-C 1-C 6-烷基及 C 1-C 6-烷基-S-C 1-C 6-烷基，其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經 1 個 C 1-C 6-烷基取代基取代；或 R 1及 R 2與其所接附的碳原子一起形成經 2 個選自鹵素及鹵基-C 1-C 6-烷基之取代基取代的 C 6-C 14-芳基； R 1a係選自 C 3-C 10-環烷基、C 6-C 14-芳基、3 員至 14 員雜芳基、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基，其中該 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜芳基視情況經 1 個至 2 個選自鹵素、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基之取代基取代；且 R 8及 R 9各自獨立地選自氫、鹵素及鹵基-C 1-C 6-烷基。
- 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： L 1係選自共價鍵、O、NH 及 ； A 係選自苯基、吡啶基、嘧啶基； R 1係選自基團 及基團 ；且 R 2係選自氫、環丙基、1-甲基環丙基、環丁基、1-雙環[1.1.1]戊烷基甲基、甲基、乙基、丙基、二級-丁基、三級-丁基、異丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、2-甲基氫硫基乙基、苯基、苄基及吡啶基甲基；或 R 1及 R 2與其所接附的碳原子一起形成經 2 個選自氟及 CF 3之取代基取代的苯基； R 1a係選自雙環[1.1.1]戊烷基、環丙基、1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、1-甲基環丙基、1-氟環丁基、3,3-二氟環丁基、環丁基、苯基、異㗁唑基、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、二級-丁基、三級-丁基、CHFCl、CHCl 2、CHF 2、CF 3、1-氟-1-甲基-乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1-氟乙基及 1,1,2,2,2-五氯乙基；且 R 8及 R 9各自獨立地選自氫、氟及 CF 3。
- 如請求項 2 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1為基團 ； R 2係選自 C 3-C 10-環烷基及 C 1-C 6-烷基；且 R 1a係選自 C 3-C 10-環烷基、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基，其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經 1 個至 2 個鹵素取代基取代。
- 如請求項 4 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1為基團 ； R 2係選自環丙基、1,1-二甲基丙基、1-乙基丙基、二級-丁基及三級-丁基；且 R 1a係選自環丙基、1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、異丙基、三級-丁基、1-氟乙基、CHFCl、CF 3及 CHF 2。
- 如請求項 1 至 5 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3a為 C 1-C 6-烷基；R 3b為氫或 C 1-C 6-烷基；且 R 4a及 R 4b兩者均為氫；或 R 3a及 R 3b與其所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基；且 R 4a及 R 4b兩者均為氫；或 R 3a及 R 4a與其所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基；且 R 3b及 R 4b兩者均為氫；其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經 1 個至 2 個 C 1-C 6-烷基取代基取代。
- 如請求項 6 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3a及 R 3b兩者均為 C 1-C 6-烷基；且 R 4a及 R 4b兩者均為氫；或 R 3a及 R 3b與其所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基；且 R 4a及 R 4b兩者均為氫；或 R 3a及 R 4a與其所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基；且 R 3b及 R 4b兩者均為氫；其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經 2 個 C 1-C 6-烷基取代基取代。
- 如請求項 7 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3a及 R 3b兩者均為甲基；且 R 4a及 R 4b兩者均為氫；或 R 3a及 R 3b與其所接附的碳原子一起形成環丙基；且 R 4a及 R 4b兩者均為氫；或 R 3a及 R 4a與其所接附的碳原子一起形成環丙基或環戊基；且 R 3b及 R 4b兩者均為氫；其中該環丙基係經 2 個甲基取代基取代。
- 如請求項 1 至 8 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： L 為 C 1-C 6-烷基；且 R 5係選自 3 員至 14 員雜環烷基及 3 員至 14 員雜芳基；其中該 3 員至 14 員雜環烷基係經 1 個側氧基取代基取代。
- 如請求項 9 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： L 為 C 1-C 6-烷基；且 R 5為經 1 個側氧基取代基取代的 3 員至 14 員雜環烷基。
- 如請求項 10 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： L 為 CH 2；且 R 5為 或 。
- 如請求項 1 至 11 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 6係選自氟及氯；且 R 7係選自氫及氯。
- 如請求項 12 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 6為氟；且 R 7為氯。
- 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： L 為 C 1-C 6-烷基； L 1係選自共價鍵、O、NH 及 ； A 係選自 C 6-C 14-芳基及 3 員至 14 員雜芳基； R 1係選自基團 及基團 ；且 R 2係選自氫、C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基、(3 員至 14 員雜芳基)-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基、C 6-C 14-芳基、C 6-C 14-芳基-C 1-C 6-烷基及 C 1-C 6-烷基-S-C 1-C 6-烷基，其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經 1 個 C 1-C 6-烷基取代基取代；或 R 1及 R 2與其所接附的碳原子一起形成經 2 個選自鹵素及鹵基-C 1-C 6-烷基之取代基取代的 C 6-C 14-芳基； R 1a係選自 C 3-C 10-環烷基、C 6-C 14-芳基、3 員至 14 員雜芳基、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基，其中該 C 3-C 10-環烷基及 3 員至 14 員雜芳基視情況經 1 個至 2 個選自鹵素、C 1-C 6-烷基鹵基-C 1-C 6-烷基之取代基取代； R 2係選自氫、C 3-C 10-環烷基、C 3-C 10-環烷基-C 1-C 6-烷基、(3 員至 14 員雜芳基)-C 1-C 6-烷基及 C 1-C 6-烷基，其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經 1 個 C 1-C 6-烷基取代基取代； R 3a為 C 1-C 6-烷基；R 3b為氫或 C 1-C 6-烷基；且 R 4a及 R 4b兩者均為氫；或 R 3a及 R 3b與其所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基；且 R 4a及 R 4b兩者均為氫；或 R 3a及 R 4a與其所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基；且 R 3b及 R 4b兩者均為氫；其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經 1 個至 2 個 C 1-C 6-烷基取代基取代； R 5係選自 3 員至 14 員雜環烷基及 3 員至 14 員雜芳基；其中該 3 員至 14 員雜環烷基係經 1 個側氧基取代基取代； R 6係選自氟及氯； R 7係選自氫及氯；且 R 8及 R 9各自獨立地選自氫、鹵素及鹵基-C 1-C 6-烷基。
- 如請求項 14 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： L 為 C 1-C 6-烷基； R 1為基團 ； R 1a係選自 C 3-C 10-環烷基、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基，其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經 1 個至 2 個鹵素取代基取代； R 2係選自 C 3-C 10-環烷基及 C 1-C 6-烷基； R 3a及 R 3b兩者均為 C 1-C 6-烷基；且 R 4a及 R 4b兩者均為氫；或 R 3a及 R 3b與其所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基；且 R 4a及 R 4b兩者均為氫；或 R 3a及 R 4a與其所接附的碳原子一起形成 C 3-C 10-環烷基；且 R 3b及 R 4b兩者均為氫；其中該 C 3-C 10-環烷基視情況經 2 個 C 1-C 6-烷基取代基取代； R 5為經 1 個側氧基取代基取代的 3 員至 14 員雜環烷基； R 6為氟；且 R 7為氯。
- 如請求項 15 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： L 為 CH 2； R 1為基團 ； R 1a係選自環丙基、1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、異丙基、三級-丁基、1-氟乙基、CHFCl、CF 3及 CHF 2； R 2係選自環丙基、1,1-二甲基丙基、1-乙基丙基、二級-丁基及三級-丁基； R 3a及 R 3b兩者均為甲基；且 R 4a及 R 4b兩者均為氫；或 R 3a及 R 3b與其所接附的碳原子一起形成環丙基；且 R 4a及 R 4b兩者均為氫；或 R 3a及 R 4a與其所接附的碳原子一起形成環丙基或環戊基；且 R 3b及 R 4b兩者均為氫；其中該環丙基係經 2 個甲基取代基取代； R 5為 ； R 6為氟；且 R 7為氯。
- 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其選自： N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-3-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(1S,2S,5R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二甲基-丙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2-甲基-丙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[丁-2-炔醯基-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-乙醯胺； (1R,2S,5S)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-3-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-6,6-二甲基-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼； N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-1-環丙基-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(2S,4R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4-甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(1S,2S,5R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(6S)-6-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-(1H-吡唑-3-基甲基)胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-5-(三氟甲基)異㗁唑-3-甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[(2-氯乙醯基)-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-2-側氧-1-苯基-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-苄基-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； 3-[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(1R,2S,5S)-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丁醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羰基]胺基]胺基]丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-3,3-二甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-3-甲基氫硫基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(6S)-6-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2-甲基-丙醯胺； N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-1-(1-甲基環丙基)-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-2-[(6S)-6-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-(1-甲基環丙基)-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-2-側氧-1-(4-吡啶基甲基)乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-(1-雙環[1.1.1]戊烷基甲基)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-乙醯胺； (3S,3aS,6aR)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-2-[2-(3-氟苯氧基)乙醯基]-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-3-卡肼； (3R,3aR,6aS)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-2-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基]-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-3-卡肼； N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(2S,4R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]乙醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]乙醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-丙醯胺； N-[(1S,2R)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-2-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]-1-環丁基-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-丙醯胺； N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4-甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-2-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-基]-1-甲基-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]丙醯胺； 外消旋-2,2-二氟-N-[(1S,2S)-2-甲基-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-甲基-環丙烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2-甲基-丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； 外消旋-2,2-二氟-N-[(1S)-2,2-二甲基-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]丙基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2-甲基-丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二甲基-丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-3,3,3-三氟-丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]丁醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺； 外消旋-2-氟-N-[(1S)-2,2-二甲基-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]丙基]丙醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氯-乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氯-乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,3,3,3-五氟-丙醯胺； 外消旋-2-氟-N-[(1S,2S)-2-甲基-1-[外消旋-(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]丁基]丙醯胺； N-[(1S,2R)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,3,3,3-五氟-丙醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-乙基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,3,3,3-五氟-丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-丙醯胺； 外消旋-2-氟-N-[(1S,2S)-2-甲基-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]丁基]丙醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,3,3,3-五氟-丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-甲基-丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； 2,2-二氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]乙醯胺； 外消旋-2,2-二氟-N-[(1S,2S)-2-甲基-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二甲基-丙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-丙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]苯甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-1-氟-環丁烷甲醯胺； (1S)-N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； (1S)-N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺； (1R)-N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-1-氟-環丁烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺； (1S)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺； (1R)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺； (1S)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； (1R)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丁烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-甲基-丙醯胺； 2,2-二氟-N-[外消旋-(1S,2S)-2-甲基-1-[外消旋-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[外消旋-(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[外消旋-(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； 2,2-二氟-N-[外消旋-(1S,2R)-2-甲基-1-[外消旋-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[外消旋-(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[外消旋-(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺； N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； (2R)-N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-丙醯胺； (2S)-N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-丙醯胺； N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丁烷甲醯胺； N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； (2S)-N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-丙醯胺； (2R)-N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-丙醯胺； 外消旋-2,2-二氟-N-[(1S,2R)-2-甲基-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丁烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； N-[(1S,2R)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-乙基-丁基]-3,3-二氟-環丁烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-乙基-丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-乙基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； 外消旋-2-氟-N-[(1S)-2-乙基-1-[(2S)-4,4-二甲基-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]吡咯啶-1-羰基]丁基]丙醯胺； N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2-乙基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2-乙基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； (2S)-N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2-氟-丙醯胺； (2R)-N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2-氟-丙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； 外消旋-2-氟-N-[(1S)-2,2-二甲基-1-[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]丁基]丙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； (1S)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； (1S)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(2R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-1-環丁基-2-側氧-乙基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-1-環丁基-2-側氧-乙基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； (1S)-N-[(1S)-1-[(2S,4R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺； (1S)-N-[(1S)-1-[(2S,4R)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(2S,4R)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(2S,4R)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-3,3-二甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-乙基-丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-乙基-丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-乙基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； (1R,2S,5S)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-6,6-二甲基-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼； (1R,2S,5S)-3-[2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醯基]-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-6,6-二甲基-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼； (1R,2S,5S)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基]-6,6-二甲基-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼； (1R,2S,5S)-3-[(E)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙-2-烯醯基]-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-6,6-二甲基-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼； (1R,2S,5S)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-3-[(E)-3-(3,5-二氟苯基)丙-2-烯醯基]-6,6-二甲基-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-卡肼； (3S,3aS,6aR)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-2-[(2S)-2-[(6-氟嘧啶-4-基)胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-3-卡肼； (3S,3aS,6aR)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-2-[(2S)-2-[(5-氟嘧啶-4-基)胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-3-卡肼； (3S,3aS,6aR)-N'-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-2-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2-吡啶基胺基)丁醯基]-N'-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-3-卡肼； (2R)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺； (2S)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺； (2S)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(2S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺； (2R)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺； (2S)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺； (2R)-N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氯-2-氟-乙醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氯-2-氟-乙醯胺； (2R)-N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氯-2-氟-乙醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氯-2-氟-乙醯胺； (2R)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺； (2S)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3R)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺； (1S)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺；以及 (1S)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺。
- 如請求項 17 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其選自： N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-2-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-1-環丙基-2-側氧-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(6S)-6-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二甲基-丙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2-甲基-丙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； (1S)-N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺； (1R)-N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丙基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； (2S)-N-[(1S,2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-丙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-乙基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-乙基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； (2S)-N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2-氟-丙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； N-[(1S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； (1S)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺； (1S)-N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-環丙烷甲醯胺； N-[(1S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2,2-二甲基-丁基]-2,2-二氟-乙醯胺； (2R)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺； (2S)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺； (2S)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(2S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧吡咯啶-3-基]甲基]胺基]胺甲醯基]-4,4-二甲基-吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺； (2R)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺； (2S)-2-氯-N-[(1S,2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氟-乙醯胺； (2R)-N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氯-2-氟-乙醯胺；以及 (2S)-N-[(1S,2S)-1-[(3S,3aS,6aR)-3-[[[(2S)-2-氯-2-氟-乙醯基]-[[(3S)-2-側氧-3-哌啶基]甲基]胺基]胺甲醯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊[c]吡咯-2-羰基]-2-甲基-丁基]-2-氯-2-氟-乙醯胺。
- 一種製造如請求項 1 至 18 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包含： (a) 使式 (XI) 化合物 (XI) 其中 R 1a、R 2、R 3a、R 3b、R 4a、R 4b、R 5及 L 係如請求項 1 至 18 中任一項所定義； 與式 (XI-1) 化合物， (XI-1) 其中 R 6及 R 7係如請求項 1 至 18 中任一項所定義且 LG 2為離去基團； 在偶合劑及鹼的存在下進行反應， 以形成式 (I-a) 化合物 (I-a) 其中 R 1a、R 2、R 3a、R 3b、R 4a、R 4b、R 5、R 6、R 7及 L 係如請求項 1 至 18 中任一項所定義；或 (b) 使式 (XXIII) 化合物 (XXIII) 其中 R 1、R 3a、R 3b、R 4a、R 4b、R 5及 L 係如請求項 1 至 18 中任一項所定義； 與式 (XI-1) 化合物， (XI-1) 其中 R 6及 R 7係如請求項 1 至 18 中任一項所定義且 LG 2為離去基團； 在偶合劑及鹼的存在下進行反應， 以形成式 (I-b) 化合物 (I-b) 其中 R 1、R 3a、R 3b、R 4a、R 4b、R 5、R 6、R 7及 L 係如請求項 1 至 18 中任一項所定義。
- 如請求項 1 至 18 中任一項之式 (I) 化合物，其係如請求項 19 之方法製造。
- 一種式 (XI) 化合物或其鹽， (XI) 其中 R 1a、R 2、R 3a、R 3b、R 4a、R 4b、R 5及 L 係如請求項 1 至 18 中任一項所定義。
- 一種式 (XXIII) 化合物或其鹽， (XXIII) 其中 R 1、R 3a、R 3b、R 4a、R 4b、R 5及 L 係如請求項 1 至 18 中任一項所定義。
- 如請求項 1 至 18 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用為治療活性物質。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 18 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，及治療惰性載劑。
- 一種治療或預防冠狀病毒感染之方法，該方法包含向有需要之個體投予治療活性量之如請求項 1 至 18 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種抑制 3C 樣 (3C-like) 蛋白酶之酵素活性之方法，該方法包含使 3C 樣蛋白酶與如請求項 1 至 18 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸。
- 如請求項 1 至 18 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於如請求項 25 或 26 之方法中。
- 一種如請求項 1 至 18 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽在如請求項 25 或 26 之方法中之用途。
- 一種如請求項 1 至 18 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療或預防冠狀病毒感染之藥物。
- 一種如請求項 1 至 18 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造供抑制 3C 樣蛋白酶之酵素活性之藥物。
- 如前文所述之本發明。
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