TW202333682A - 三并環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用 - Google Patents
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Abstract
本發明關於三并環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用。特別地，本發明關於通式(I)所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物，及其在治療癌症和自身免疫性疾病的用途，其中通式(I)中的各取代基與說明書中的定義相同。
Description
本發明屬生物醫藥領域，具體關於一種三并環類衍生物抑制劑及其製備方法和應用。
MALT1(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1，黏膜相關淋巴組織淋巴瘤易位蛋白1)，是一種蛋白酶和支架蛋白，為胞內信號分子，在免疫和炎症上起重要作用。參與B細胞和T細胞受體(BCR,TCR)下游NF-kB的信號轉導。MALT1與CARM1和BCL10組成CBM複合體，這些基因的突變能引起NF-kB信號通路組成型激活。
ABC-DLBCL的生長對於NF-kB信號通路的持續性活化有強烈的依賴性。占中國淋巴瘤發病率的16%，占中國DLBCL的40%。MALT淋巴瘤由MALT1和BCL10基因易位重排導致，占中國淋巴瘤發病率的9%。另外MALT抑制劑也有望用於BTK抑制劑耐藥的CLL病人。
目前全球僅強生的化合物JNJ-67856633進入臨床I。2019年4月的NCT03900598試驗為臨床I期，2020年12月的NCT04657224試驗為臨床Ib期，採用和BTK抑制劑的聯用。
現已公開的MALT1抑制劑專利申請包括：
強生的專利化合物(WO2018119036、WO2019243964、WO2019243965、WO2020208222)；諾華的MLT-985等(WO2015181747、WO2017081641)；Lupin的LND-700110等(WO2018020474)；Medvir的cmpd A等(WO2018226150)；Takeda的專利化合物(WO2020111087)；康奈爾大學的專利化合物(WO2014074815、WO2018165385、WO2018085247)及Toray的專利化合物(WO2017057695、WO2018021520、WO2018159650)。
MALT1抑制劑作為藥物在醫藥行業具有良好的應用前景，
其一：有望成為ABC-DLBCL的靶向療法。目前的標準療法為R-Chop，預後差。
其二：有望成為BTK耐藥後的CLL及MCL病人的後續治療。
目前的抑制劑的主要問題：體外活性從酶活到細胞活性下降較多，化合物成藥性有待提高(半衰期較短等)。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
其中，
環A選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要的可以進一步被取代；
環B選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要的可以進一步被取代；
R1獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、-CRcc=CRdd(CH2)nRaa、-CRcc=CRdd(CH2)nNRaaRbb、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)Raa、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)NRaaRbb、-O(CH2)nRcc、-OC(RaaRbb)n(CH2)mRcc、-NRee(CH2)nRcc、-(CH2)n-、-(CH2)nRcc、-(CH2)nORcc、-(CH2)nSRcc、-(CH2)nC(O)Rcc、-(CH2)nC(=NRee)Rcc、-(CH2)nC(O)ORcc、-(CH2)nS(O)mRcc、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)NRaaRbb、-(CH2)nNReeC(O)Rcc、-(CH2)nN=S(O)RccRee或-(CH2)nNReeS(O)mRcc，該烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要的可以進一步被取代；
較佳地，R1獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、-CRcc=CRdd(CH2)nRaa、-CRcc=CRdd(CH2)nNRaaRbb、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)Raa、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)NRaaRbb、-O(CH2)nRcc、-OC(RaaRbb)n(CH2)mRcc、-NRee(CH2)nRcc、-(CH2)n-、-(CH2)nRcc、-(CH2)nORcc、-(CH2)nSRcc、-(CH2)nC(O)Rcc、-(CH2)nC(=NRee)Rcc、-(CH2)nC(O)ORcc、-(CH2)nS(O)mRcc、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)NRaaRbb、-(CH2)nNReeC(O)Rcc或-
(CH2)nNReeS(O)mRcc，該烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要的可以進一步被取代；
R2選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要的可以進一步被取代；
R3選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要的可以進一步被取代；
R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、側氧基、硫基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CR33=CR44(CH2)pR11、-CR33=CR44(CH2)pNR11R22、-CR33=CR44(CH2)pNR55C(O)R11、-CR33=CR44(CH2)pNR55C(O)NR11R22、-O(CH2)pR33、-OC(R11R22)q(CH2)pR33、-NR55(CH2)pR33、-(CH2)p-、-(CH2)pR33、-(CH2)pOR33、-(CH2)pSR33、-(CH2)pC(O)R33、-(CH2)pC(=NR55)R33、-(CH2)pC(O)OR33、-(CH2)pS(O)qR33、-(CH2)pNR11R22、-(CH2)pC(O)NR11R22、-(CH2)pNR55C(O)R33或-(CH2)pNR55S(O)qR33，該烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要的可以進一步被取代，
或者，任意相鄰或不相鄰的兩個R4可以連接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要的可以進一步被取代；
Raa和Rbb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要的可以進一步被取代，
或者，Raa與Rbb同相鄰的原子形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要的可以進一步被取代；
Rcc~Ree各自獨立地選自選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要的可以進一步被取代；
R11和R22各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要的可以進一步被取代，
或者，R11與R22同相鄰的原子形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要的可以進一步被取代；
R33~R55各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要的可以進一步被取代；
m為0、1、2或3；
n為0、1、2或3；
p為0、1、2或3；
q為0、1、2或3；
x為0、1、2、3或4；且
y為0~6的整數。
在本發明的一個較佳實施方案中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，進一步如通式(II)所示：
在本發明的一個較佳實施方案中，環A選自
，
其中，M1選自-N-或-C-，M2選自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH2-、-CH-、-O-或-S-，M3選自-N-、-NH-、-CH-、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-；M4選自-CH-、-CH2-或-N-，M6選自-N-、-CH-或-CH-，M5或M7為-O-、-N-、-CH-、-CH=CH-、-CH2-或不存在，M8選自-N-、-NH-、-O-、-S-或-CH-，
較佳地，M1選自-N-或-C-，M2選自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH2-、-CH-、-O-或-S-，M3選自-N-、-NH-、-CH-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-；M4選自-CH-、-CH2-或-N-，M6選自-N-或-CH-，M5或M7為-CH-、-CH2-或不存在，M8選自-NH-、-O-、-S-或-CH-，
視需要地，環A進一步被1-3個R4取代，任意兩個R4與相鄰的原子形成C3-8環烷基、含1-2個選自氧、硫或氮原子的3-8員雜環基、C6-10芳基或含1-2個選自氧、硫或氮原子的3-8員雜芳基，
較佳地，環A進一步被1-3個R4取代，任意兩個R4與相鄰的原子形成C3-8環烷基、含1-2個選自氧或氮原子的3-8員雜環基、C6-10芳基或含1-2個選自氧或氮原子的3-8員雜芳基；
較佳地，
環A選自
，
M1選自-N-或-C-，M2選自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH2-、-CH-、-O-或-S-，M3選自-N-、-NH-、-CH-、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-；M4選自-CH-、-CH2-或-N-，M5為-O-、-N-、-CH-、-CH2-或不存在，
較佳地，M1選自-N-或-C-，M2選自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH2-、-CH-、-O-或-S-，M3選自-N-、-NH-、-CH-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-；M4選自-CH-、-CH2-或-N-，M5為-CH-、-CH2-或不存在，
或者，環A選自
，
M1選自-N-或-C-，M2選自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-或-CH-，M3選自-CH-或-N-，M4選自-NH-或-CH-，M6選自-NH-或-CH-，M8選自-S-或-CH-，
視需要地，環A進一步被1-2個R4取代，任意兩個R4與相鄰的原子形成C3-6環烷基或含1-2個選自氧或氮原子的3-6員雜環基；
更佳地，
環A選自
，
M1選自-N-或-C-，M2選自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH2-、-CH-、-O-或-S-，M3選自-N-、-NH-、-CH-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-，
視需要地，環A進一步被1-2個R4取代，任意兩個R4與相鄰的原子形成C3-6環烷基或含1-2個選自氧或氮原子的3-6員雜環基。
在本發明的一個較佳實施方案中，環A選自如下基團：
在本發明的一個較佳實施方案中，R2選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，
較佳自氫、氘、鹵素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，其中該C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C1-3鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
進一步佳氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基或環丙基。
在本發明的一個較佳實施方案中，R3選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基
取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，
較佳自氫、氘、鹵素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，其中該C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C1-3鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
進一步佳氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基。
在本發明的一個較佳實施方案中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，進一步如通式(I-A)所示：
其中，
環B選自C3-12環烷基、3-14員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；
較佳地，環B選自C6-12芳基或含有1-3個氮原子、氧原子和/或硫原子的5-14員雜芳基，
更佳地，環B選自苯基、5-7員含氮雜芳基、苯并5-7員含氮雜芳基、5-7員含氮雜芳基并苯基、5-7員雜芳基并5-7員雜芳基或三環雜芳基，
更進一步佳地，環B選自苯基、吡啶基或噠嗪基；
環C選自C3-6環烷基、3-8員雜環基或5-8員雜芳基，
較佳C5-6環烷基或5-6員雜環基，
更佳環戊基、環己基、含有1-3個氮原子、氧原子和/或硫原子的5員雜環基、含有1-3個氮原子、氧原子和/或硫原子的6員雜環基；
環F選自C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，
較佳C5-6環烷基、5-6員雜環基、C6-8芳基或5-8員雜芳基；
環Q選自C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，
較佳C5-6環烷基、5-6員雜環基、C6-8芳基或5-8員雜芳基；
R1獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-CRcc=CRdd(CH2)nRaa、-CRcc=CRdd(CH2)nNRaaRbb、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)Raa、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)NRaaRbb、-O(CH2)nRcc、-OC(RaaRbb)n(CH2)mRcc、-NRee(CH2)nRcc、-(CH2)n-、-(CH2)nRcc、-(CH2)nORcc、-(CH2)nSRcc、-(CH2)nC(O)Rcc、-(CH2)nC(=NRee)Rcc、-(CH2)nC(O)ORcc、-(CH2)nS(O)mRcc、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)NRaaRbb、-(CH2)nNReeC(O)Rcc、-(CH2)nN=S(O)RccRee或-(CH2)nNReeS(O)mRcc，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視
需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R2選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-14員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；
R3選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-14員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；
R5選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-8環烷基、3-14員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-(CH2)n2C(O)Ra、-(CH2)n2C(O)ORa、-(CH2)n2ORa、-(CH2)n2Ra或-(CH2)n2S(O)m2Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-8環烷基、3-14員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-8環烷基、3-14員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，
較佳地R5選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)n2C(O)Ra、-(CH2)n2C(O)ORa、-(CH2)n2ORa、-(CH2)n2Ra或-(CH2)n2S(O)m2Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Ra選自氫氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Raa和Rbb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1- 6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-12環烷基、-O(CH2)n1Rc1、-OC(Ra1Rb1)m1(CH2)n1Rc1、-NRa1(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1ORc1、-(CH2)n1SRc1、-(CH2)n1C(O)Rc1、-(CH2)n1C(O)ORc1、-(CH2)n1S(O)m1Rc1、-(CH2)n1NRa1Rb1、-(CH2)n1C(O)NRa1Rb1、-(CH2)n1NRa1C(O)Rc1和-(CH2)n1NRa1S(O)m1Rc1的一個或多個取代基所取代，
或者，Raa與Rbb同相鄰的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-O(CH2)n1Rc1、-OC(Ra1Rb1)n1(CH2)m1Rc1、-NRa1(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1ORc1、-(CH2)n1SRc1、-(CH2)n1C(O)Rc1、-(CH2)n1C(O)ORc1、-(CH2)n1S(O)mRc1、-(CH2)n1NRa1Rb1、-(CH2)n1C(O)NRa1Rb1、-(CH2)n1NRa1C(O)Rc1和-(CH2)n1NRa1S(O)m1Rc1中的一個或多個取代基所取代；
Rcc選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-12環烷基、-O(CH2)n1Rc1、-OC(Ra1Rb1)n1(CH2)mRc1、-NRa1(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1ORc1、-(CH2)n1SRc1、-(CH2)n1C(O)Rc1、-(CH2)n1C(O)ORc1、-(CH2)n1S(O)mRc1、
-(CH2)n1NRa1Rb1、-(CH2)n1C(O)NRa1Rb1、-(CH2)n1NRa1C(O)Rc1和-(CH2)n1NRa1S(O)m1Rc1的一個或多個取代基所取代；
Ra1、Rb1和Rc1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基和C3-12環烷基的一個或多個取代基所取代；
m為0、1、2或3；
m1為0、1、2或3；
m2選自1或2；
n為0、1、2或3；
n1為0、1、2或3；
n2選自0、1、2或3；
x選自0、1、2、3或4；且
z選自0、1、2或3。
在本發明的一個較佳實施方案中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，進一步如通式(III)所示：
其中，
Ma、Mb、Mc或Md各自獨立地選自-N-、-NH-或-CH-；
環C選自苯基、C3-6環烷基、5-7員雜環基或5-7員雜芳基；
較佳含有1-3個氮原子和/或1-2個氧原子的5員雜環基、含有1-3個氮原子和/或1-2個氧原子的6員雜環基、含有1-3個氮原子的5員雜芳基或含有1-3個氮原子的6員雜芳基；
R2選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；
R5選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R5較佳自氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、側氧基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基或環丁基；
z選自0、1、2或3。
在本發明的一個較佳實施方案中，環B選自C3-12環烷基、3-14員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；
較佳地，環B選自C6-12芳基或含有1-3個氮原子，1個氧原子和/或1個硫原子的5-14員雜芳基；
更佳地，環B選自苯基、5-7員含氮雜芳基、苯并5-7員含氮雜芳基、5-7員含氮雜芳基并苯基、5-7員雜芳基并5-7員雜芳基或三環雜芳基；
更進一步佳地，環B選自苯基、吡啶基或噠嗪基。
在本發明的一個較佳實施方案中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，進一步如通式(IV)或(V)所示：
環D選自苯基、5員雜芳基或6員雜芳基；
較佳苯基、含有1-3個氮原子的5員雜芳基或含有1-3個氮原子的6員雜芳基；
更佳苯基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基；
環E選自苯基、C3-6環烷基、5-7員雜環基或5-7員雜芳基；
較佳苯基、C5-6環烷基、含有1-3個氮原子和/或1-2個氧原子的5員雜環基、含有1-3個氮原子和/或1-2個氧原子的6員雜環基、含有1-3個氮原子的5員雜芳基或含有1-3個氮原子的6員雜芳基；
更佳苯基、環戊基、環己基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基。
在本發明的一個較佳實施方案中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，進一步如通式(IV-A)或(V-A)所示：
其中，
Ma、Mc、Me、Mf或Mg各自獨立地選自-N-或-CH-。
在本發明的一個較佳實施方案中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，進一步如通式(IV-B)所示：
其中，
Ma選自-N-或-CH-；
Mc選自-N-或-CH-；
R6選自3-7員雜環基或5-7員雜芳基，該3-7員雜環基和5-7員雜芳基視需要進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，
較佳地，R6選自4員雜環基、5員雜環基、6員雜環基或5員雜芳基，該4員雜環基、5員雜環基、6員雜環基和5員雜芳基視需要進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3
烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-8員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，
更佳地，R6選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，視需要進一步被氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、側氧基、硫基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明的一個較佳實施方案中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，進一步如通式(IV-C)所示：
其中，
Ma選自-N-或-CH-；
Mc選自-N-或-CH-；
R6選自3-7員雜環基或5-7員雜芳基，該3-7員雜環基和5-7員雜芳基視需要進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，
較佳地，R6選自4員雜環基、5員雜環基、6員雜環基或5員雜芳基，該4員雜環基、5員雜環基、6員雜環基和5員雜芳基視需要進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-8員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，
更佳地，R6選自
、
、
、
、
、
在本發明的一個較佳實施方案中，
選自
，
該Ma、Mb、Mc、Md、R5、環C和z如上述任一實施方案中所定義；
較佳自
，
R7選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員
雜芳基、-(CH2)n2C(O)Ra、-(CH2)n2C(O)ORa、-(CH2)n2ORa、-(CH2)n2Ra或-(CH2)n2S(O)m2Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Ra選自氫氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
n2選自0、1、2或3；
m2選自1或2；
該Ma和Mc如上述任一實施方案中所定義。
在本發明的一個較佳實施方案中，
選自
、
在本發明的一個較佳實施方案中，環C選自
、
、
較佳地，環C選自
、
、
、
、
、
在本發明的一個較佳實施方案中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，進一步如通式(VI)所示：
R7選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)n2C(O)Ra、-(CH2)n2C(O)ORa、-(CH2)n2ORa、-(CH2)n2Ra或-(CH2)n2S(O)m2Ra，
該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R7較佳自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、苄基或對甲氧基苄基；
Ra選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
n2選自0、1、2或3；
m2選自1或2。
在本發明的一個較佳實施方案中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，進一步如通式(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)、(VI-D)、(VI-E)、(VI-F)或(VI-G)所示：
在本發明的一個較佳實施方案中，R1獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-CRcc=CRdd(CH2)nRaa、-CRcc=CRdd(CH2)nNRaaRbb、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)Raa、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)NRaaRbb、-O(CH2)nRcc、-OC(RaaRbb)n(CH2)mRcc、-NRee(CH2)nRcc、-(CH2)n-、-(CH2)nRcc、-(CH2)nORcc、-(CH2)nSRcc、-(CH2)nC(O)Rcc、-(CH2)nC(=NRee)Rcc、-(CH2)nC(O)ORcc、-(CH2)nS(O)mRcc、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)NRaaRbb、-(CH2)nNReeC(O)Rcc、-(CH2)nN=S(O)RccRee或-(CH2)nNReeS(O)mRcc，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵
素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，
R1獨立地較佳選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-CRcc=CRdd(CH2)nRaa、-CRcc=CRdd(CH2)nNRaaRbb、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)Raa、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)NRaaRbb、-O(CH2)nRcc、-OC(RaaRbb)n(CH2)mRcc、-NRee(CH2)nRcc、-(CH2)n-、-(CH2)nRcc、-(CH2)nORcc、-(CH2)nSRcc、-(CH2)nC(O)Rcc、-(CH2)nC(=NRee)Rcc、-(CH2)nC(O)ORcc、-(CH2)nS(O)mRcc、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)NRaaRbb、-(CH2)nNReeC(O)Rcc或-(CH2)nNReeS(O)mRcc，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，
R1更佳選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員
雜芳基、-O(CH2)nRcc、-OC(RaaRbb)n(CH2)mRcc、-(CH2)n-、-(CH2)nRcc或-(CH2)nORcc，該胺基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Raa和Rbb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-12環烷基、-O(CH2)n1Rc1、-OC(Ra1Rb1)m1(CH2)n1Rc1、-NRa1(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1ORc1、-(CH2)n1SRc1、-(CH2)n1C(O)Rc1、-(CH2)n1C(O)ORc1、-(CH2)n1S(O)m1Rc1、-(CH2)n1NRa1Rb1、-(CH2)n1C(O)NRa1Rb1、-(CH2)n1NRa1C(O)Rc1和-(CH2)n1NRa1S(O)m1Rc1的一個或多個取代基所取代，
或者，Raa與Rbb同相鄰的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-O(CH2)n1Rc1、-OC(Ra1Rb1)n1(CH2)mRc1、-NRa1(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1ORc1、-(CH2)n1SRc1、-(CH2)n1C(O)Rc1、-
(CH2)n1C(O)ORc1、-(CH2)n1S(O)mRc1、-(CH2)n1NRa1Rb1、-(CH2)n1C(O)NRa1Rb1、-(CH2)n1NRa1C(O)Rc1和-(CH2)n1NRa1S(O)m1Rc1中的一個或多個取代基所取代；
Rcc選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-12環烷基、-O(CH2)n1Rc1、-OC(Ra1Rb1)n1(CH2)mRc1、-NRa1(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1ORc1、-(CH2)n1SRc1、-(CH2)n1C(O)Rc1、-(CH2)n1C(O)ORc1、-(CH2)n1S(O)mRc1、-(CH2)n1NRa1Rb1、-(CH2)n1C(O)NRa1Rb1、-(CH2)n1NRa1C(O)Rc1和-(CH2)n1NRa1S(O)m1Rc1的一個或多個取代基所取代；
Ra1~Rc1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基和C3-12環烷基的一個或多個取代基所取代；
m1為0、1、2或3；且
n1為0、1、2或3。
在本發明的進一步較佳實施方案中，R1選自氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、側氧基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡咯基或噻唑基，該環丙基、環丁基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑
基、吡咯基和噻唑基，視需要的被氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基和氰基取代的C1-3烷基中的一個或多個取代基所取代。
本發明還提供一種通式(X-A)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中，
Ma、Mb、Mc、Md、R5、環C和z如上述任一實施方案中所定義。
本發明還提供一種通式(X-B)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中，
R8選自氫、氘、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰
基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，
較佳地，R8選自氫、氘、C1-3烷基；
Ma、Mb、Mc、Md、R2、R5、環C和z如上述任一實施方案中所定義。
本發明還提供一種通式(X-C)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中，
Ma、Mc、R5、R7和z如上述任一實施方案中所定義。
本發明還提供一種通式(X-D)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中，
R8選自氫、氘、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被
氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，
較佳地，R8選自氫、氘、C1-3烷基；
Ma、Mc和R7如上述任一實施方案中所定義。
本發明進一步涉及製備通式(X-B)所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，包括如下步驟：
通式(X-E)化合物與
或
反應得到通式(X-B)化合物；
Ma、Mb、Mc、Md、R2、R5、R8、環C和z如上述任一實施方案中所定義。
本發明進一步涉及製備通式(III)所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，包括如下步驟：
通式(X-F)化合物在縮合劑存在條件下進行醯胺縮合得到通式(III)化合物；
該縮合劑選自三氯氧磷、二氯亞碸、草醯氯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二碳酸二乙酯、碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二異丙基碳二亞胺、二環己基碳二亞胺、HATU、HBTU、HOBT、TCFH、PyBop或PyClock；
Ma、Mb、Mc、Md、R2、R5、R1、環B、環C、x和z如上述任一實施方案中所定義。
本發明進一步涉及製備通式(X-D)所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，包括如下步驟：
通式(X-G)化合物與
或
反應得到通式(X-D)化合物；
Ma、Mc、R2、R5、R8和R7如上述任一實施方案中所定義。
本發明進一步涉及製備通式(VI)所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，包括如下步驟：
通式(X-H)化合物在縮合劑存在條件下進行醯胺縮合得到通式(VI)化合物；
該縮合劑選自三氯氧磷、二氯亞碸、草醯氯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二碳酸二乙酯、碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二異丙基碳二亞胺、二環己基碳二亞胺、HATU、HBTU、HOBT、TCFH、PyBop或PyClock；
Ma、Mc、R2、R7、R1、環B和x如上述任一實施方案中所定義。
本發明進一步涉及一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步涉及該通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或該醫藥組成物在製備MALT1抑制劑藥物中的應用。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備治療癌症或自身免疫性疾病中的藥物中的應用。
本發明還包含一種治療癌症或自身免疫性疾病的方法。
本發明所述癌症或自身免疫性疾病是選自B細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、系統性紅斑狼瘡、哮喘和慢性阻塞性肺病。
本文提供的治療方法包括向受試者施用治療有效量的本發明的化合物。在一個實施方案中，本發明提供了治療哺乳動物中包括癌症或自身免疫
性疾病的方法。該方法包括向該哺乳動物施用治療有效量的本發明的化合物，或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最較佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲
基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“亞(伸)烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH2-、“亞(伸)乙基”指-(CH2)2-、“亞(伸)丙基”指-(CH2)3-、“亞(伸)丁基”指-(CH2)4-等。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為3員/6員、3員/5員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺環烷基，非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子；進一步佳包含1-3氮原子的3-8員雜環基，視需要地，被1-2個氧原子、硫原子、側氧基取代，包括含氮單環雜環基、含氮螺雜環基或含氮稠雜環基；更進
一步佳包含3至7個環原子，其中1~4個是雜原子；在一個實施方式中，雜環基包含3個、4個、5個、6個、7個或8個環原子。
單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮雜環庚基、吡喃基等，較佳吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、吖庚基、1,4-二氮雜環庚基和哌嗪基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步并環連接。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，包括苯并5-10員雜芳基、苯并3-8員環烷基和苯并3-8員雜烷基，較佳苯并5-6員雜芳基、苯并3-6員環烷基和苯并3-6員雜烷基，其中雜環基為含1-3氮原子、氧原子、硫原子的雜環基；或者還包含含苯環的三員含氮稠環。
其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至12員，更佳為5至8員，進一步較佳為5至7員，更進一步較佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳吡唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基或吡啶基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中該炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、
硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定義如上所述。烯基羰基的非限制性實例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴琥珀醯亞胺。
“NIS”指N-碘丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“NaOH”指氫氧化鈉。
“Boc”指第三丁氧羰基。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
[實施例]
本發明的化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker
AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：正己烷和乙酸乙酯體系，B：正己烷和四氫呋喃體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
中間體1
1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
第一步
6-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮
將苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(20g，118.2mmol)溶解於150mL冰醋酸中，冰浴下將液溴(37.8g，236.5mmol)逐滴加入反應液中，室溫下攪拌反應16小時。將反應液減壓濃縮得到標題產物6-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(18.7g)，產率：63.8%。
MS m/z(ESI)：248[M+1].
第二步
6-溴-1-(4-甲氧苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮
將6-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(10g，40.3mmol)溶解於200mL二甲基甲醯胺中，加入4-甲氧苄基溴(12.2g，61.5mmol)與碳酸鉀(11.3g，82mmol)，室溫下攪拌反應16小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物6-溴-1-(4-甲氧苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(10.7g)，產率：72.1%。
MS m/z(ESI)：368[M+1].
第三步
6-肼基-1-(4-甲氧苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮
將氯化鈀(π-肉桂基)二聚物(229.4mg，0.44mmol)與N-[2-二(1-金剛烷)膦苯基]嗎啉(415.5mg，0.89mmol)溶解於5mL二噁烷中，室溫攪拌反應15分鐘。將6-溴-1-(4-甲氧苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(3.3g，8.96mmol)與第三丁醇鈉(1.72g，17.90mmol)溶解於50mL二噁烷中加入反應液，室溫攪拌反應5分鐘。將水合肼(897.3mg，17.92mmol)加入反應液中，50℃攪拌反應2小時。反應液過濾，用20mL乙酸乙酯洗滌濾渣，濾液減壓濃縮，得到標題產物6-肼基-1-(4-甲氧苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(2.66g)，產率：93.0%。
MS m/z(ESI)：319[M+1].
第四步
1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將6-肼基-1-[(4-甲氧苄基]苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(2.66g，8.33mmol)，碳酸鉀(2.3g，16.7mmol)與乙氧基-2-亞甲基三氟乙醯乙酸乙酯(4g，16.7mmol)溶解於50mL乙醇中，在80℃下攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到得到標題產物1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(880mg)，產率：21.3%。
MS m/z(ESI)：496[M+1].
第五步
1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
將1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(880mg，1.78mmol)與氫氧化鈉(350mg，8.9mmol)溶解於2mL四氫呋喃與1mL水中，在60℃攪拌反應16小時。向反應液中加入2M鹽酸調節pH小於7，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×1)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(770mg)，產率：93%。
MS m/z(ESI)：468[M+1]
第六步
1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
將1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(770mg，1.65mmol)溶解於20mL三氟乙酸中，在90℃下攪拌反應16小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題中間體1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(450mg)，產率：78.5%。
MS m/z(ESI)：348[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.09(s,1H),8.33(s,1H),8.12(d,1H),7.86(dd,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.08(d,1H).
實施例1
1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
8-溴-4-氯異喹啉-1(2H)-酮
將8-溴異喹啉-1(2H)-酮1a(5.00g，22.32mmol)溶解於50mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下將N-氯丁二醯亞胺(3.15g，23.59mmol)加入反應液中，室溫下攪拌反應12小時。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×1)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到8-溴-4-氯異喹啉-1(2H)-酮1b(4.70g)，產率：81.5%。
MS m/z(ESI)：258[M+1]
第二步
8-溴-1,4-二氯異喹啉
將8-溴-4-氯異喹啉-1(2H)-酮1b(4.70g，18.18mmol)溶解於50mL三氯氧磷中，100℃下攪拌反應16小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物8-溴-1,4-二氯異喹啉1c(4.50g)，產率：89.3%。
MS m/z(ESI)：276[M+1]
第三步
8-溴-4-氯-1-碘異喹啉
將8-溴-1,4-二氯異喹啉1c(4.50g，16.25mmol)與碘化鈉(4.90g，32.69mmol)溶解於50mL乙腈中加入反應液，室溫攪拌反應5分鐘。將三甲基氯矽烷(3.30mg，30.37mmol)加入反應液中，80℃攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物8-溴-4-氯-1-碘異喹啉1d(3.50g)，產率：58.6%。
MS m/z(ESI)：368[M+1]
第四步
8-溴-4-氯-1-氰基異喹啉
將8-溴-4-氯-1-碘異喹啉1d(3.50g，9.50mmol)，氰化鋅(700mg，5.96mmol)與四(三苯基膦)鈀(550mg，0.48mmol)溶解於50mL二甲基甲醯胺中，在80℃下攪拌反應13小時。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×1)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物8-溴-4-氯-1-氰基異喹啉1e(2.00g)，產率：79.1%。
MS m/z(ESI)：267[M+1]
第五步
4-氯-8-(4-甲氧苄基)胺基-1-氰基異喹啉
將8-溴-4-氯-1-氰基異喹啉1e(2.00g，7.48mmol)與4-甲氧基苄胺(1.10g，8.02mmol)溶解於10mL二噁烷中，加入碳酸銫(4.9g，15.04mmol)，雙(二亞芐基丙酮)鈀(430mg，0.76mmol)，然後在90℃攪拌反應16小時。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×1)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物4-氯-8-(4-甲氧苄基)胺基-1-氰基異喹啉1f(2.10g)，產率：86.2%。
MS m/z(ESI)：324[M+1]
第六步
5-氯-1-(4-甲氧苄基)吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-2(1H)-酮
將4-氯-8-((4-甲氧苄基)胺基)異喹啉-1-甲腈1f(2.10g，6.48mmol)溶解於20mL濃硫酸中，在100℃下攪拌反應16小時。將反應液加入冰水中，過濾得到標題產物5-氯-1-(4-甲氧苄基)吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-2(1H)-酮1g(450mg)，產率：21.3%。
MS m/z(ESI)：325[M+1]
第七步
5-肼基-1-(4-甲氧苄基)吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-2(1H)-酮
將氯化鈀(π-肉桂基)二聚物(35mg，0.068mmol)與N-[2-二(1-金剛烷)膦苯基]嗎啉(64mg，0.14mmol)溶解於5mL二噁烷中，室溫攪拌反應15分鐘。將5-氯-1-(4-甲氧苄基)吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-2(1H)-酮1g(450mg，1.38mmol)與第三丁醇鈉(265mg，2.76mmol)溶解於50mL二噁烷中加入反應液，室溫攪拌反應5分鐘。將水合肼(897mg，17.92mmol)加入反應液中，50℃攪拌反應2小時。將反應液過濾後用乙酸乙酯(20mL)洗滌濾渣，濾液減壓濃縮，得到標題產物5-肼基-1-(4-甲氧苄基)吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-2(1H)-酮1h(500mg)，粗品。
MS m/z(ESI)：320[M+1]
第八步
1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-5-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
將5-肼基-1-(4-甲氧苄基)吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-2(1H)-酮1h(500mg，1.56mmol)與乙氧基-2-亞甲基三氟乙醯乙酸乙酯(750mg，3.12mmol)溶解於10mL乙醇中，在80℃下攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫
吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-5-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯1i(200mg)，產率：25.9%。
MS m/z(ESI)：496[M+1]
第九步
1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-5-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸
將1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-5-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯1i(200mg，0.40mmol)與氫氧化鈉(350mg，8.75mmol)溶解於4mL四氫呋喃與2mL水中，30℃攪拌反應16小時。向反應液中加入2M鹽酸調節pH小於7，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×1)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-5-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸1j(100mg)，產率：53.0%。
MS m/z(ESI)：468[M+1]
第十步
1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-5-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲酸將1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-5-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸1j(100mg，0.21mmol)溶解於10mL三氟乙酸中，在90℃下攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題化合物1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-5-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲酸1k(75mg)，產率：65.7%。
MS m/z(ESI)：348[M+1]
第十一步
1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-5-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺
將1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-5-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲酸1k(70mg，0.20mmol)，2-三氟甲基-4-胺基吡啶(31mg，0.19mmol)，吡啶(76mg，0.96mmol)與三氯氧磷(73mg，0.48mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，室溫攪拌反應2小時。向反應液中加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL×1)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-5-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺1(80mg)，產率：81.24%。
MS m/z(ESI)：492[M+1].
實施例2
1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
1-氰基-8-溴異喹啉
將氧化-8-溴異喹啉2a(22.50g，0.10mol，採用公知的方法“專利WO2004002992”製備而得)溶解於500mL 1,4-二噁烷中，加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一烯(33.0mL，0.22mol)和氰化三甲基矽烷(22.5mL，0.18mol)，120℃攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系E(PE/THF=1：1)純化所得殘餘物，得到標題產物1-氰基-8-溴異喹啉2b(9.90g)，產率：42.3%。
MS m/z(ESI)：233,235[M+1]
第二步
8-溴異喹啉-1-甲酸
將1-氰基-8-溴異喹啉2b(9.90g，42.48mmol)分散於50mL水中，加入氫氧化鈉(10g，0.25mol)，85℃攪拌反應6小時。向反應液中加入15mL濃鹽酸淬滅，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(100mL×2)，飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物8-溴異喹啉-1-甲酸2c(10.50g)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：252,254[M+1]
參考“專利US2016/0240789A1”的合成方法，藉由粗品8-溴異喹啉-1-甲酸2c(10.50g，41.66mmol)，得到標題產物吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-2(1H)-酮2d(4.00g)，產率：56.4%。
MS m/z(ESI)：171[M+1]
參考實施例1第一步的合成方法，藉由吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-2(1H)-酮2d(4.00g，23.51mmol)，得到6-溴吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-2(1H)-酮2e(5.40g)，產率：92.3%。
MS m/z(ESI)：249,251[M+1]
第五步
6-溴-1-(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-2(1H)-酮
將6-溴吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-2(1H)-酮2e(5.40g，21.68mmol)溶解於200mL二甲基甲醯胺中，加入4-甲氧苄基溴(12.90g，64.16mmol)與碳酸鉀(8.96g，64.83mmol)，80℃攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6-溴-1-(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-2(1H)-酮2f(6.49g)，產率：81.0%。
MS m/z(ESI)：369,371[M+1]
第六步至第十步
1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1第七步至第十一步的合成方法，藉由1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸2f(1.00g，2.71mmol)，得到標題產物1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺2(32mg)，產率：2.4%。
MS m/z(ESI)：493.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.22(broad s,1H),10.98(broad s,1H),8.86(d,1H),8.79(d,1H),8.28(s,1H),8.11(d,1H),8.05(d,1H),7.97(d,1H),7.84(d,1H),6.52(s,1H).
實施例3
1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
8-溴-4-氯-N-(4-甲氧苄基)異喹啉-1-胺
將8-溴-1,4-二氯異喹啉3a(5.00g，18.05mmol)溶解於50mL乙腈中，再4-甲氧基苄胺(4.90g，35.72mol)加入反應液中，80℃下攪拌反應12小時。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×1)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到8-溴-4-氯-N-(4-甲氧苄基)異喹啉-1-胺3b(4.7g)，產率：68.9%。
MS m/z(ESI)：377[M+1]
依次參考實施例1第四步、第六步到第十一步的合成方法，由8-溴-4-氯-N-(4-甲氧苄基)異喹啉-1-胺3b(4.70g，12.44mmol)得到1-(2-羰基-1,2-二
氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺3(10mg)，產率：0.2%。
MS m/z(ESI)：492[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.63(d,J=5.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.30(s,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.16(d,J=7.0Hz,1H),8.05(dd,J=8.2,7.0Hz,1H),7.97(dd,J=5.6,2.1Hz,1H),7.71(d,J=8.2Hz,1H).
實施例4
1-(2,2-二甲基-1-羰基-1,2-二氫苊烯-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
5-溴-2,2-二甲基苊烯-1(2H)-酮
將5-溴-苊烯-1(2H)-酮4a(200mg，0.81mmol，採用公知的方法“專利US6667303 B1”合成)溶解於4mL四氫呋喃與1mL二甲基甲醯胺中，冰浴下多次少量的加入氫化鈉(97.12mg，60% purity，2.43mmol)。量取碘甲烷(230mg，1.62mmol)在60℃攪拌反應4小時。冰浴下向反應液中加入50mL水淬滅氫化鈉，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mL×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5-溴-2,2-二甲基苊烯-1(2H)-酮4b(210mg)，產率：94.3%。
MS m/z(ESI)：276[M+1]
依次參考實施例1第七步至第九步、第十一步的合成方法得到1-(2,2-二甲基-1-羰基-1,2-二氫苊烯-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺4(8.3mg)，產率：2.1%。
MS m/z(ESI)：518[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.37(s,1H),8.72(d,1H),8.61(s,1H),8.28(d,1H),8.11(d,1H),8.02(dd,1H),7.97(dd,2H),7.84(d,1H),7.69(d,1H),1.48(s,6H).
實施例5
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由中間體1(18mg，0.052mmol)和6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-胺基-5-氯吡啶5a(10mg，0.052mmol，採用公知的方法“專利US20180170909A1”合成得到)，得到標題產物N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺5(16mg)，產率58.6%。
MS m/z(ESI)：525,527[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.3(broad s,1H),11.0(s,1H),9.11(d,1H),8.93(d,1H),8.59(s,1H),8.22(s,2H),8.10(d,1H),7.84(dd,1H),7.77(d,1H),7.62(d,1H),7.13(d,1H).
實施例6
1-(2H-萘[1,8-bc]并呋喃-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
5-溴-8-羥甲基-萘-1-酚
將5-溴-2H-萘[1,8-bc]并呋喃-2-酮6a(2.48g，10mmol)溶解於30mL四氫呋喃中。0℃下，加入氫化鋁鋰(760mg，20mmol)。室溫下反應2小時。依次加入0.76mL水，0.76mL 15%氫氧化鈉溶液和2.28mL水。過濾，濾液用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，經矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得標題產物5-溴-8-羥甲基-萘-1-酚6b(2.05g)，產率：81.3%。
第二步
5-溴-2H-萘[1,8-bc]并呋喃
將5-溴-8-羥甲基-萘-1-酚6b(1.50g，5.93mmol)溶解於30mL四氫呋喃中。0℃下，加入三苯基膦(1.57g，6mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(1.21g，6mmol)，室溫下反應2小時。反應液濃縮得粗產品，經矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得標題產物5-溴-2H-萘[1,8-bc]并呋喃6c(1.05g)，產率：70.0%。
依次參考實施例1第七步、第九步至第十一步的合成方法，藉由5-溴-2H-萘[1,8-bc]并呋喃6c(200mg，0.85mmol)反應得到1-(2H-萘[1,8-bc]并呋
喃-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺6(50mg)，產率：12.3%。
MS m/z(ESI)：479[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,1H),8.26(s,1H),8.31(s,1H),8.10-8.01(m,2H),7.58-7.51(m,1H),7.18(s,1H),6.98(t,1H),6.34-6.27(m,1H),4.98(d,1H),3.12(s,2H).
實施例7
1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
依次參考實施例2第五步、實施例1第七步至第十一步的合成方法，藉由5-溴-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮7a(400mg，1.61mmol，採用公知的方法“專利US2016/0240789A1”製備而得)，得到1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺7(23mg)，產率：2.9%。
MS m/z(ESI)：492[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.28(s,1H),11.08(s,1H),8.72(d,1H),8.60(s,1H),8.25(d,1H),8.19(d,1H),8.03-7.97(m,2H),7.60(dd,1H),7.10(d,1H),7.01(d,1H).
實施例8
1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-de]異喹啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
依次參考實施例2第五步、實施例1第七步至第十一步的合成方法，藉由6-溴吡咯并[2,3,4-de]異喹啉-2(1H)-酮8a(1.0g，4.01mmol)，得到1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺8(18mg)，產率：0.9%。
MS m/z(ESI)：493.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.30(broad s,1H),10.91(broad s,1H),8.82(d,1H),8.76(t,1H),8.37(s,1H),8.16(s,1H),8.05(d,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),6.66(s,1H).
實施例9
1-(1,3-二羰基-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
第一步
6-溴-1H-苯并[de]異喹啉-1,3(2H)-二酮
將6-溴-1H,3H-苯并[de]異色烯-1,3-二酮9a(5.00g，18.04mmol)溶解於50mL氨水中，100℃下攪拌反應12小時。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×1)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到6-溴-1H-苯并[de]異喹啉-1,3(2H)-二酮9b(4.50g)，產率：90.6%。
MS m/z(ESI)：276[M+1]
依次參考實施例2第五步、實施例1第七步至第十一步的合成方法，藉由6-溴-1H-苯并[de]異喹啉-1,3(2H)-二酮9b(4.50g，16.30mmol)，得到1-(1,3-二羰基-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺9(18mg)，產率：0.2%。
MS m/z(ESI)：519[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.32(s,1H),8.72(d,J=5.5Hz,1H),8.57(s,1H),8.46(s,1H),8.35-8.19(m,2H),8.06-7.93(m,1H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.77(t,J=7.9Hz,1H),7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H).
實施例10
1-(1-羰基-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
第一步
1-(2-(4-甲氧苄基)-1-羰基-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
將1-(2-(4-甲氧苄基)-1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯9e(500mg，0.96mmol)溶解於四氫呋喃溶液(20mL)中，在0℃下攪拌下加入硼烷的四氫呋喃溶液(1M.1.5mL)然後在20℃加入反應2小時。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×1)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到1-(2-(4-甲氧苄基)-1-羰基-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯10a(300mg)，產率：61.6%。
MS m/z(ESI)：509[M+1]
參考實施例1第九步至第十一步的合成方法，藉由1-(2-(4-甲氧苄基)-1-羰基-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基)-2-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯10a(300mg，0.59mmol)，得到1-(1-羰基-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺10(4mg)，產率：1.3%。
MS m/z(ESI)：505[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.32(s,1H),8.72(d,J=5.5Hz,1H),8.57(s,1H),8.46(s,1H),8.30-8.16(m,1H),8.05-7.95(m,1H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.77(t,J=7.9Hz,1H),7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.32-6.98(m,2H),5.06(s,2H).
實施例11
1-(2-羰基-2,3-二氫-1H-苯并[de]喹啉-6-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
第一步
6-溴-1H-苯并[de]喹啉-2(3H)-酮
將5-溴苊烯-1(2H)-酮4a(5.00g，20.23mmol，採用公知的方法“專利US6667303 B1”合成)溶解於20mL多聚磷酸溶液中，在55℃下攪拌下加入疊氮化鈉(1.90g，29.23mmol)，55℃反應2小時。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×1)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到6-溴-1H-苯并[de]喹啉-2(3H)-酮11a(3g)，產率：56.7%。
MS m/z(ESI)：262[M+1]
依次參考實施例2第五步、實施例1第七步至第十一步的合成方法，藉由6-溴-1H-苯并[de]喹啉-2(3H)-酮11a(1.05g，4.01mmol)，得到1-(2-羰基-2,3-二氫-1H-苯并[de]喹啉-6-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺11(20mg)，產率：1.0%。
MS m/z(ESI)：505[M+1].
實施例12
1-(3-羰基-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
依次參考實施例10第一步、實施例1第九步至第十一步的合成方法，藉由1-(2-(4-甲氧苄基)-1,3-二羰基-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯9e(500mg，0.96mmol)得到1-(3-羰基-2,3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基)-2-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺12(4mg)，產率：0.8%。
MS m/z(ESI)：505[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.64(d,J=5.6Hz,1H),8.45-8.31(m,2H),8.25(d,J=2.0Hz,1H),7.99(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.71-7.58(m,2H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),5.12(s,2H).
實施例13
N-(3,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
5-溴-7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶
將5-溴-吡唑并[1,5-a]吡啶13a(1.0g，5.08mmol)溶解於15mL無水四氫呋喃中，-78℃下滴加2M二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液(3mL，6mmol)，-78℃攪拌反應1小時後，-78℃下滴加1M六氯乙烷的無水四氫呋喃(6mL，6mmol)溶液，-78℃攪拌反應1小時。向反應液中加入200mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物5-溴-7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶13b(750mg)，產率：63.5%。
MS m/z(ESI)：231[M+1]
第二步
N-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-胺基甲酸第三丁酯
將5-溴-7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶13b(750mg，3.24mmol)溶解於10mL 1,4-二噁烷中，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(149mg，0.16mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-
二甲基氧雜蒽(184mg，0.32mmol)、碳酸銫(3.16g，9.70mmol)和胺基甲酸第三丁酯(756mg，6.45mmol)，100℃攪拌反應1小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-胺基甲酸第三丁酯13c(750mg)，產率：86.5%。
MS m/z(ESI)：268[M+1]
第三步
N-(3,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-胺基甲酸第三丁酯
參考實施例1第一步的合成方法，藉由(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-胺基甲酸第三丁酯13c(750mg，2.79mmol)，得到(3,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-胺基甲酸第三丁酯13d(400mg)，產率：47.5%。
MS m/z(ESI)：302,304[M+1]
第四步
5-胺基-3,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶
將(3,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-胺基甲酸第三丁酯13d(400mg，1.32mmol)溶解於5mL 4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，60℃攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-胺基-3,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶13e(366mg)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：202,204[M+1].
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由中間體1(31mg，0.089mmol)和粗品5-胺基-3,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶13e(18mg，0.089mmol)，得到N-(3,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺13(16mg)，產率：33.8%。
MS m/z(ESI)：531,533[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.12(broad s,1H),11.03(broad s,1H),8.52(s,1H),8.31(s,1H),8.23(d,1H),8.15(d,1H),7.91(t,1H),7.72(d,1H),7.60(d,1H),7.49(d,1H),7.12(d,1H).
實施例14
N-(7-甲基-3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
5-溴-7-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶
將5-溴-7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶13b(320mg，1.38mmol)溶解於10mL甲醇中，加入甲醇鈉(375mg，6.95mmol)，回流攪拌反應5小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法純化以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物5-溴-7-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶14a(292mg)，產率：93.2%。
MS m/z(ESI)：227[M+1]
依次參考實施例1第一步、實施例13第二步與第四步、實施例1第十一步的合成方法，藉由5-溴-7-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶14a(292mg，1.29mmol)，得到N-(3,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺14(30mg)，產率4.4%。
MS m/z(ESI)：527,529[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.13(broad s,1H),11.06(broad s,1H),8.52(s,1H),8.31(s,1H),8.23(d,1H),8.15(d,1H),7.91(t,1H),7.72(d,1H),7.60(d,1H),7.49(s,1H),7.12(s,1H),4.35(s,3H).
實施例15
1-(2H-萘[1,8-bc]并呋喃-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1第十一步的合成方法，藉由5-氯喹啉-3-胺15a(20mg，0.11mmol)反應得到1-(2H-萘[1,8-bc]并呋喃-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺15(23mg)，產率：41.0%。
MS m/z(ESI)：508[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.21(s,1H),11.12(s,1H),9.23(d,1H),9.16(s,1H),8.58(s,1H),8.16(d,1H),8.03(d,1H),7.95-7.89(m,1H),7.83(d,1H),7.75-7.67(m,2H),7.62(d,1H),7.13(d,1H).
實施例16
N-(5-氯-7-(三氟甲基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
吡咯并[1,2-b]噠嗪-3-羧酸
將16a(2.00g，14.0mmol，採用公知的方法“專利US6667303B1”合成得到)溶解於10mL濃硫酸中，60℃攪拌反應12小時。冰浴下向反應液中加入50mL水淬滅氫化鈉，過濾，得到標題產物吡咯并[1,2-b]噠嗪-3-羧酸16b(1.20g)，產率：53.0%。
MS m/z(ESI)：163[M+1]
第二步
吡咯并[1,2-b]噠嗪-3-胺基甲酸第三丁酯
將吡咯并[1,2-b]噠嗪-3-羧酸16b(1.20g，7.40mmol)溶解於10mL第三丁醇中，再加入三乙胺(2.20g，21.74mmol)與疊氮磷酸二苯酯(2.20g，7.99mmol)，100℃攪拌反應2小時。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×1)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物吡咯并[1,2-b]噠嗪-3-基胺基甲酸第三丁酯16c(800mg)，產率：46.3%。
MS m/z(ESI)：234[M+1]
第三步
7-碘吡咯并[1,2-b]噠嗪-3-胺基甲酸第三丁酯
將吡咯并[1,2-b]噠嗪-3-基胺基甲酸第三丁酯16c(800mg，3.43mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入N-碘二丁醯亞胺(1.67g，7.42mmol)，在100℃攪拌反應2小時。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×1)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠
管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7-碘吡咯并[1,2-b]噠嗪-3-胺基甲酸第三丁酯16d(800mg)，產率：65.0%。
MS m/z(ESI)：360[M+1]
第四步
7-三氟甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-3-胺基甲酸第三丁酯
向三口瓶中加入7-碘吡咯并[1,2-b]噠嗪-3-胺基甲酸第三丁酯16d(800mg，2.23mmol)，碘化亞銅(850mg，4.46mmol)，氟磺醯基二氟乙酸甲酯(865mg，4.50mmol)，10mL N,N-二甲基甲醯胺，在氮氣保護下，在80℃下加熱反應12小時。用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到5-三氟甲基吡唑[1,2-b]噠嗪-3-胺基甲酸第三丁酯16e(100mg)，產率：14.9%。
MS m/z(ESI)：302[M+1]。
依次參考實施例13第二步與第四步、實施例1第十一步的合成方法，藉由5-三氟甲基吡唑[1,2-b]噠嗪-3-胺基甲酸第三丁酯16e(100mg，0.33mmol)，得到N-(5-氯-7-(三氟甲基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺16(5mg)，產率：2.7%。
MS m/z(ESI)：565[M+1].
實施例17
N-(7-氯-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-3-基)-1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
依次參考實施例1第一步、實施例16第三步至第四步、實施例13第四步、實施例1第十一步的合成方法，藉由(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-胺基甲酸第三丁酯16c(750mg，3.22mmol)，得到N-(7-氯-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-3-基)-1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺17(11mg)，產率：6.0%。
MS m/z(ESI)：565[M+1].
實施例18
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由中間體1(18mg，0.052mmol)和6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-胺基-5-三氟甲基吡啶18a(12mg，0.052mmol，採用公知的方法“專利US20180170909A1”合成得到)，得到標題產物N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺18(16mg)，產率55.1%。
MS m/z(ESI)：559[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.4(broad s,1H),11.1(s,1H),9.18(d,1H),8.90(d,1H),8.57(s,1H),8.21(s,2H),8.15(d,1H),7.91(dd,1H),7.74(d,1H),7.61(d,1H),7.12(d,1H).
實施例19
1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)異喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
7-溴-1-(三氟甲基)異喹啉
依次參考實施例16第四步、實施例13第二步與第四步、實施例1第十一步，藉由7-溴-1-碘異喹啉19a(1.00g，2.99mmol)，得到標題產物1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)異喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺19(0.11g)，產率：6.8%。
MS m/z(ESI)：544.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.33(s,1H),10.82(s,1H),8.32(s,1H),8.45(d,1H),8.21(d,1H),8.12(d,1H),7.92(d,1H),7.87(d,1H),7.71(d,1H),7.52(d,2H),7.25(d,1H),7.13(s,1H),6.83(m,1H),6.23(m,1H).
實施例20
N-(5-氯-1-三氟甲基異喹啉-7-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
7-溴-1-氯異喹啉-5-胺
將7-溴-1-氯-5-硝基異喹啉20a(3.50g，12.2mmol)溶解於30mL乙醇和10mL水中。加入鐵粉(6.83g，122mmol)和氯化銨(6.81g，127.31mmol)，60℃下反應2小時。反應液冷卻至室溫，過濾。濾液用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品7-溴-1-氯異喹啉-5-胺20b(2.51g)，產率，80.1%。
MS m/z(ESI)：257[M+1]
第二步
7-溴-1,5-二氯異喹啉
將7-溴-1-氯異喹啉-5-胺20b(2.51g，9.81mmol)溶解於30mL濃鹽酸中。0℃下加入亞硝酸鈉(1.35g，19.62mmol)。0℃下反應1小時。加入氯化亞銅(1.94g，19.62mmol)。室溫下反應2小時。過濾，濾液用10M氫氧化鈉溶液調節pH至7。二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物7-溴-1,5-二氯異喹啉20c(1.1g)，產率，40.7%。
MS m/z(ESI)：276[M+1]
依次參考實施例1第三步、實施例16第四步、實施例14第三步至第四步、實施例1第十一步的合成方法，藉由7-溴-1,5-二氯異喹啉20c(500mg，1.81mmol)反應得到N-(5-氯-1-三氟甲基異喹啉-7-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺20(45mg)，產率：4.3%。
MS m/z(ESI)：576[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.41(s,1H),11.15(s,1H),9.27(d,1H),9.19(s,1H),8.60(s,1H),8.16(d,1H),7.95-7.89(m,1H),7.82(dd,1H),7.74(d,1H),7.64-7.53(m,2H),7.13(d,1H).
實施例21
1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(5-(三氟甲基)-4a,8a-二氫-1,6-二氮雜萘-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
依次參考實施例1第三步、實施例16第四步、實施例14第三步至第四步、實施例1第十一步的合成方法，藉由3-溴-5-氯-1,6-萘啶21a(1.00g，4.11mmol)反應得到1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(5-(三氟甲基)-4a,8a-二氫-1,6-二氮雜萘-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺21(101mg)，產率：4.5%。
MS m/z(ESI)：547[M+1].
實施例22
1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)喹唑啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
6-溴-4-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮
冰浴下將4-溴-2-三氟乙醯基苯胺22a(1g，3.73mmol，採用公知的方法“專利US20140107096”合成)與氰酸鉀(605mg，7.46mmol)溶解於1mL醋酸與10mL水的混合溶劑之中，室溫攪拌反應16小時。將反應液倒入100mL水中，過濾取濾渣並乾燥。將濾渣溶於甲苯之中，加熱回流4小時並用分水器將反應液中的水除去。反應液旋乾後，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6-溴-4-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮22b(566mg)，產率：51.7%。
MS m/z(ESI)：293[M+1]
第二步
6-溴-2-氯-4-三氟甲基喹唑啉
將6-溴-4-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮22b(566mg，1.93mmol)溶解於10mL三氯氧磷中，在105℃反應16小時。將反應液在無水的環境下減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6-溴-2-氯-4-(三氟甲基)喹唑啉22c(573mg)，產率：95.3%。
MS m/z(ESI)：311[M+1]
參考實施例14第三步的合成方法，藉由6-溴-2-氯-4-(三氟甲基)喹唑啉22c(573mg，1.84mmol)，得到2-氯-4-三氟甲基-6-胺基甲酸第三丁酯22d(321mg)，產率50.2%：。
MS m/z(ESI)：348[M+1].
第四步
4-三氟甲基喹唑啉-6-胺基甲酸第三丁酯
將2-氯-4-三氟甲基-6-胺基甲酸第三丁酯22d(321mg，0.92mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，氮氣保護下加入鈀碳(約1g，10%純度)在室溫下反應1小時。將反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物4-三氟甲基-6-胺基甲酸第三丁酯22e(220mg)，產率：76.1%。
MS m/z(ESI)：314[M+1].
依次參考實施例13第四步、實施例1第十一步的合成方法，藉由4-三氟甲基喹唑啉-6-胺基甲酸第三丁酯22e(220mg，0.70mmol)，得到1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)喹唑啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺22(8.3mg)，產率：2.2%。
MS m/z(ESI)：545[M+1].
實施例23
N-(3-氯-1-(三氟甲基)異喹啉-7-基)-1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
甲基7-溴-1-(三氟甲基)異喹啉-3-羧酸酯
將甲基(Z)-3-(4-溴苯基)-2-異氰基丙烯醯酸酯23a(1g，3.77mmol，採用公知的方法“Wang,Hao；et al Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom)(2014),50(88),13485-13488”合成)，S-(三氟甲基)二苯并噻吩嗡四氟硼酸鹽(1.92g，5.66mmol)，(4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶)雙[(2-吡啶基)苯基]銥(III)六氟磷酸鹽(36mg,0.04mmol)與磷酸氫二鈉(0.8g，5.66mmol)溶解於10mL乙醇之中，在室溫下經13W白色LED燈照射下反應3小時。將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物得到標題產物7-溴-3-(三氟甲基)異喹啉-1(2H)-酮23b(463mg)，產率：36.9%。
MS m/z(ESI)：334[M+1]
參考實施例16第二步的合成方法，藉由甲基7-溴-1-(三氟甲基)異喹啉-3-羧酸酯23b(463mg，1.39mmol)得到7-溴-1-(三氟甲基)異喹啉-3-胺23c(238mg)，產率：59.1%。
MS m/z(ESI)：291[M+1].
第三步
7-溴-3-氯-1-(三氟甲基)異喹啉
冰浴下將7-溴-1-(三氟甲基)異喹啉-3-胺23c(238mg，0.82mmol)溶解於3mL 2M鹽酸之中，將亞硝酸鈉(67mg，0.98mmol)溶解於2mL水中加入反應液中，在室溫下攪拌反應1小時。將氯化亞銅(162mg，1.64mmol)溶解於2mL水中加入反應液中，在65℃下加熱攪拌反應1小時。將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物得到標題產物7-溴-3-氯-1-(三氟甲基)異喹啉23d(114mg)，產率：36.9%。
MS m/z(ESI)：310[M+1]
依次參考實施例13第二步與第四步、實施例1第十一步的合成方法，藉由7-溴-3-氯-1-(三氟甲基)異喹啉23d(114mg，0.37mmol)，得到N-(3-氯-1-(三氟甲基)異喹啉-7-基)-1-(2-羰基-1,2,2a1,5a-四氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺23(12mg)，產率：5.6%。
MS m/z(ESI)：578[M+1].
實施例24
N-(4-甲氧基-1-三氟甲基異喹啉-7-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
7-溴-4-甲氧基異喹啉-N-氧化物
將7-溴-4-甲氧基異喹啉24a(1g，4.20mmol)溶解於30mL二氯甲烷中。加入間氯過氧苯甲酸(860mg，5mmol)，室溫反應2小時。反應液用飽和碳酸鈉溶液洗(50mL×2)和氯化鈉溶液(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物7-溴-4-甲氧基異喹啉-N-氧化物24b(900mg)，產率：84.3%。
MS m/z(ESI)：254[M+1]
第二步
7-溴-1-氯-4-甲氧基異喹啉
將7-溴-4-甲氧基異喹啉-N-氧化物24b(900mg，3.60mmol)溶解於10mL三氯氧磷中，100℃下反應2小時。反應液濃縮至乾，殘留物傾入50mL冰水中。10N氫氧化鈉溶液調節pH至7，過濾得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物7-溴-1-氯-4-甲氧基異喹啉24c(650mg)，產率：67.3%。
MS m/z(ESI)：272[M+1]
依次參考實施例1第三步、實施例16第四步、實施例14第三步至第四步、實施例1第十一步的合成方法，藉由7-溴-1-氯-4-甲氧基異喹啉24c(500mg，1.83mmol)反應得到N-(5-氯-1-三氟甲基異喹啉-7-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺24(55mg)，產率：5.3%。
MS m/z(ESI)：572[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),10.87(s,1H),9.27(d,1H),9.19(s,1H),8.60(s,1H),8.46(d,1H),8.01-7.85(m,1H),7.82(s,1H),7.69(d,1H),7.52-7.33(m,2H),7.03(d,1H),4.13(s,3H).
實施例25
N-(5,8-二(三氟甲基)-1,6-二氮雜萘-3-基)-1-(2-羰基-1,2,2a 1,5a-四氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
(4-胺基-2,5-二(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
將4-胺基-2,5-二(三氟甲基)尼古丁酸乙酯25a(1.00g，3.31mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，抽換氮氣三次，體系冰水浴冷卻至0℃，向反應體系中滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(6.62mL，6.62mmol)，反應體系在0℃下攪拌反應1小時。加入20%氫氧化鈉水溶液0.5mL淬滅反應，將反應液過濾，濾液旋乾，濾渣用水(20mL×2)洗滌，將濾渣濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(4-胺基-2,5-二(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇25b(0.45g)，產率：52.3%。
MS m/z(ESI)：261.1[M+1]
第二步
4-胺基-2,5-二(三氟甲基)尼古丁醛
將(4-胺基-2,5-二(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇25b(0.45g，1.73mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入二氧化錳(1.50g，17.30mmol)，攪拌反應2小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-胺基-2,5-二(三氟甲基)尼古丁醛25c(0.33g)，產率：73.9%。
MS m/z(ESI)：259.2[M+1]
第三步
3-硝基-5,8-二(三氟甲基)-1,6-二氮雜萘
在反應瓶中加入10M氫氧化鈉溶液(3.0mL，30mmol)，冰水浴冷卻至0℃，滴加硝基甲烷(0.5mL，9.25mmol)，體系在0℃下攪拌反應15分鐘，再在室溫下反應20分鐘，反應體系置於室溫水浴中，向體系中緩慢滴加硝基甲烷(0.5mL，9.25mmol)，體系在室溫下攪拌反應25分鐘，倒入50mL冰水中，加入3mL濃鹽酸和50mL乙醚，體系攪拌至冰塊融化，分液，無水硫酸鈉乾燥，過濾。將濾出物、25mL冰水和5mL 5M鹽酸混合，將4-胺基-2,5-二(三氟甲基)尼古丁醛25c(0.32g，1.24mmol)溶於乙醇35mL、30mL水和1mL 5M鹽酸的混合溶劑中，然後滴加至反應體系中，加完後反應升溫至50℃並攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮至20mL，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3-硝基-5,8-二(三氟甲基)-1,6-二氮雜萘25d(0.18g)，產率：46.7%。
MS m/z(ESI)：312.4[M+1]
第四步
5,8-二(三氟甲基)-1,6-二氮雜萘-3-胺
將3-硝基-5,8-二(三氟甲基)-1,6-二氮雜萘25d(0.18g，0.58mmol)，鐵粉(0.16g，2.89mmol)和氯化銨(0.15g，2.89mmol)溶解於3mL乙醇、3mL四氫呋喃和2mL水的混合溶劑中，80℃攪拌反應2小時。反應液過濾，濃縮，得到標題產物5,8-二(三氟甲基)-1,6-二氮雜萘-3-胺25e(110mg)，產率：67.5%。
MS m/z(ESI)：282.1[M+1]
參考實施例1第十一步的合成方法，藉由5,8-二(三氟甲基)-1,6-二氮雜萘-3-胺25e(60mg，0.21mmol)，得到N-(5,8-二(三氟甲基)-1,6-二氮雜萘-3-基)-1-(2-羰基-1,2,2a 1,5a-四氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺25(36mg)，產率：28.0%。
MS m/z(ESI)：613.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.28(s,1H),11.12(s,1H),9.47(d,1H),8.82(s,1H),8.53(s,1H),8.47(d,1H),8.25(d,1H),8.15(d,1H),7.98(d,1H),7.92(d,1H),7.72(d,1H),7.60(d,2H).
實施例26
N-(4-三氟甲氧基-1-三氟甲基異喹啉-7-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
7-溴-4-三氟甲氧基異喹啉
將7-溴-4-羥基異喹啉26a(2g，8.91mmol)溶解於20mL N,N-二甲基甲醯胺中。加入氟化鉀(1.09g，18.82mmol)，碘化亞銅(3.97g，20.89mmol)和1-三氟甲基-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(11.3g，35.60mmol)，90℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，傾入200mL水中。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物7-溴-4-三氟甲氧基異喹啉26b(1.20g)，產率：46.2%。
MS m/z(ESI)：292[M+1]
依次參考實施例24第一步至第二步、實施例1第三步、實施例16第四步、實施例14第三步至第四步、實施例1第十一步的合成方法，藉由7-溴-4-三氟甲氧基異喹啉26b(1.20g，4.11mmol)，得到N-(4-三氟甲氧基-1-三氟甲基異喹啉-7-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺26(45mg)，產率：1.8%。
MS m/z(ESI)：626[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.31(s,1H),11.17(s,1H),9.47(d,1H),9.39(s,1H),8.80(s,1H),8.66(d,1H),8.21-7.95(m,1H),7.92(s,1H),7.75(d,1H),7.52-7.33(m,2H),7.03(d,1H).
實施例27
1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
6-溴-1-(4-甲氧苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮
將6-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(1g，4.10mmol)溶解於20ml乙腈中，加入4-甲氧苄基溴(1.22g，6.15mmol)與碳酸鉀(1.13g,8.2mmol)，室溫下攪拌反應16小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物6-溴-1-(4-甲氧苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮27b(1.07g)，產率：71.0%。
MS m/z(ESI)：368[M+1].
參考實施例1的第七步至第十一步的合成方法得到1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺27(20mg)。
MS m/z(ESI)：492[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.27(s,1H),11.12(s,1H),8.72(d,1H),8.54(s,1H),8.25(d,1H),8.15(d,1H),7.99(dd,1H),7.91(dd,1H),7.72(d,1H),7.60(d,1H),7.12(d,1H).
實施例28
N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例27的第五步至第六步的合成方法由1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸28a(50mg，0.107mmol)得到N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺28(5mg)，產率：9.9%。
MS m/z(ESI)：474[M+1].
實施例29
1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)噠嗪-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
6-(三氟甲基)噠嗪-4-胺基甲酸第三丁酯
將6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲酸29a(200mg，1.04mmol，採用公知方法專利“US20200347052”得到)溶解於10mL第三丁醇中。加入疊氮磷酸二苯酯(573mg，2.08mmol)和三乙胺(210mg，2.08mmol)後在100℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，旋乾溶劑。加入20mL並用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題6-(三氟甲基)噠嗪-4-胺基甲酸第三丁酯29b(40mg)，產率：14.6%。
MS m/z(ESI)：264[M+1]
第二步
6-(三氟甲基)噠嗪-4-胺
將6-(三氟甲基)噠嗪-4-胺基甲酸第三丁酯29b(40mg，0.15mmol)溶解於2mL乙醇和1mL(4M)鹽酸中後在20℃反應2小時。濃縮得標題產物6-(三氟甲基)噠嗪-4-胺29c(20mg)，產率：80.7%。
MS m/z(ESI)：164[M+1]
第三步
1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)噠嗪-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將6-(三氟甲基)噠嗪-4-胺29c(20mg，0.123mmol)和1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(60mg，0.13mmol)溶解10mL二氯甲烷中。加入三氯氧磷(60mg，0.391mmol)和吡啶(30mg，0.379mmol)後在20℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，旋乾溶劑。加入20mL並用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)噠嗪-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺29d(4mg)，產率：5.3%。
MS m/z(ESI)：613[M+1]。
第四步
1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)噠嗪-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)噠嗪-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺29d(4mg，0.0065mmol)溶解3mL三氟乙酸中後在100℃反應12小時。反應液冷卻至室溫，旋乾溶劑。加入20mL並用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)噠嗪-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺29(2mg)，產率：62.2%。
MS m/z(ESI)：493[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.27(s,1H),11.12(s,1H),8.72(s,1H),8.54(s,1H),8.15(d,1H),7.99(dd,1H),7.91(dd,1H),7.72(d,1H),7.60(d,1H),7.12(d,1H).
實施例30
N-(6-((二甲基(羰基)-6-硫烷亞基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
二甲基((5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞胺基)-6-磺胺酮
將2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶30a(150mg，0.66mmol)，二甲基亞磺醯亞胺(67mg，0.73mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(60mg,0.06mmol)，4,5-雙二苯
基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(38mg,0.06mmol)與碳酸銫(323mg，0.99mmol)溶解於5mL四氫呋喃之中，在氮氣保護下，在60℃下加熱反應16小時。將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物二甲基((5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞胺基)-6-磺胺酮30b(100mg)，產率：53.3%。
MS m/z(ESI)：284[M+1]
第二步
二甲基((5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞胺基)-6-磺胺酮
將二甲基((5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞胺基)-6-硫烷30b(100mg，0.35mmol)，溶解於5mL四氫呋喃之中，在氮氣保護下加入5%鈀碳(375mg)，氫氣環境在室溫下攪拌反應1小時。將反應液過濾，取濾液減壓濃縮得到標題產物二甲基((5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞胺基)-6-磺胺酮30c(79mg)，產率：88.9%。
MS m/z(ESI)：254[M+1]
參考實施例1第十一步的合成方法，藉由二甲基((5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞胺基)-6-磺胺酮30c(38mg，0.15mmol)，得到N-(6-((二甲基(羰基)-6-硫烷亞基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺30(27mg)，產率：31.1%。
MS m/z(ESI)：583.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.11(s,1H),10.71(s,1H),8.64(d,J=2.6Hz,1H),8.46(s,1H),8.32(d,J=2.6Hz,1H),8.15(d,J=7.0Hz,1H),7.90(dd,J=8.3,7.0Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.11(d,J=7.5Hz,1H),3.44(s,6H).
實施例31
N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
依次參考實施例30第一步至第二步、實施例1第十一步的合成方法，藉由2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶31a(150mg，0.66mmol)反應得到N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺31(27mg)，產率：7.3%。
MS m/z(ESI)：558[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.64(d,J=5.8Hz,1H),11.26(s,1H),8.72(d,J=5.5Hz,1H),8.53(s,1H),8.45(dt,J=8.0,1.1Hz,1H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),7.96(ddd,J=9.0,6.5,1.6Hz,2H),7.68(t,J=7.9Hz,1H),7.30(dd,J=7.3,5.8Hz,1H),5.65(d,J=7.3Hz,1H).
實施例32
N-(6-(5-氰基-1H-吡唑-1-基)-(5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
1-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-5-氰基-1H-吡唑
將2-氯-5-硝基3-三氟甲基吡啶32a(2.26g，10mmol)溶解於25mL乙腈中，加入5-氰基-1H-吡唑32b(0.8mL，11mmol)和碳酸鉀(1.79g，13mmol)，40℃攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A(PE/EA=2：1)純化所得殘餘物，得到標題產物1-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-5-氰基-1H-吡唑32c(1.15g)，產率：40.6%。
MS m/z(ESI)：284[M+1]
第二步
1-(5-胺基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-5-氰基-1H-吡唑
將1-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-5-氰基-1H-吡唑32c(1.15g，4.06mmol)分散於18mL乙醇和3mL水的混合溶劑中，加入鐵粉(1.36g，24.36mmol)和氯化銨(1.30g，24.36mmol)，80℃攪拌反應1小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入30mL乙酸乙酯充分溶解，過濾，濾出液減壓濃縮，得到標題產物1-(5-胺基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-5-氰基-1H-吡唑32d粗品(0.88g)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：254[M+1]
第三步
N-(6-(5-氰基-1H-吡唑-1-基)-(5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1第十一步的合成方法，藉由粗品1-(5-胺基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-5-氰基-1H-吡唑32d(40mg，0.16mmol)和中間體1(56mg，0.16mmol)，得到標題產物N-(6-(5-氰基-1H-吡唑-1-基)-(5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(10mg)，產率：10.7%。
MS m/z(ESI)：583[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.44(br.s,1H),11.14(s,1H),9.16(d,1H),8.88(d,1H),8.61(d,1H),8.57(s,1H),8.16(d,1H),7.92(t,1H),7.74(d,1H),7.61(t,1H),7.32(t,1H),7.13(t,1H).
實施例33
1-(2-側氧-1,2-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(6-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑
將2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶33a(1g，3.70mmol)和2-(三正丁基甲錫烷基)噻唑33b(1.87g，4.99mmol)溶解於10mL甲苯中，加入四(三苯基膦)鈀(577mg，0.50mmol)，100℃攪拌反應2小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑33c(510mg)，產率：49.8%。
MS m/z(ESI)：276[M+1].
參考實施例25的第四步和實施例1的第十一步的合成方法由2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑33c(510mg，1.85mmol)得到1-(2-側氧-1,2-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(6-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺33(31mg)，產率：2.9%。
MS m/z(ESI)：575[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.31(s,1H),11.13(s,1H),9.21(d,J=2.1Hz,1H),8.80(d,J=2.1Hz,1H),8.55(s,1H),8.15(d,J=6.9Hz,1H),8.07(d,J=3.2Hz,1H),7.98(d,J=3.2Hz,1H),7.94-7.86(m,1H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.12(d,J=7.5Hz,1H).
實施例34
N-(6-(噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)噁唑
將2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶34a(302mg,1.12mmol)溶於10mL甲苯中，加入三丁基(噁唑-2-基)錫烷(0.20g,0.56mmol,0.1mL)和四三苯基膦鈀(64mg,0.056mmol)，抽換氮氣三次，反應加熱至110℃反應15小時。反應冷卻至室溫，濃縮。殘餘物加入水10mL，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘餘物得到標題產物2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)噁唑34b(20mg)，產率：13.8%。
MS m/z(ESI)：260[M+1]
第二步
6-(噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
將2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)噁唑34b(0.20g,0.77mmol)溶於(5mL)乙醇和(2mL)水中，加入鐵粉(215mg,3.85mmol)和氯化銨(199mg,3.85mmol)抽換氮氣三次，反應加熱至70℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇洗滌(10mL×3)，濾液濃縮。殘餘物溶於(DCM/MeOH=10/1，30mL)，攪拌1小時，過濾，濃縮得到標題產物6-(噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺34c(50mg)，產率：28.3%。
MS m/z(ESI)：230[M+1]
第三步
N-(6-(噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(20mg,0.058mmol)，6-(噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺34c(16mg,0.069mmol)和DMAP(3mg,0.024mmol)溶於5mL二氯甲烷中，抽換氮氣三次，冷卻至0℃，加入吡啶(14mg,0.17mmol)和三氯氧磷(26mg,0.17mmol)，反應升溫至25℃反應2小時。反應加入水淬滅，濃縮。用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-(6-(噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺34(1.8mg)，產率：5.2%。
MS m/z(ESI)：559[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.34(s,1H),11.13(s,1H),9.27(d,J=2.3Hz,1H),8.81(d,J=2.3Hz,1H),8.56(s,1H),8.39(s,1H),8.15(d,J=7.0Hz,1H),7.92(dd,J=8.3,7.0Hz,1H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.12(d,J=7.5Hz,1H).
實施例35
N-(6-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
5-溴-N-(丁-3-炔-2-基)-3-(三氟甲基)甲基吡啶醯胺
將5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸35a(0.60g,2.22mmol)，HATU(1.68g,4.44mmol)，丁-3-炔-2-胺(307mg,4.44mmol)溶於10mL乙腈中，抽換氮氣三次，加入三乙胺(675mg,6.67mmol,0.93mL)，反應在25℃反應1小時。反應加入水淬滅，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5-溴-N-(丁-3-炔-2-基)-3-(三氟甲基)甲基吡啶醯胺35b(0.65g)，產率：91.1%。
MS m/z(ESI)：322[M+1]
第二步
2-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基噁唑
向微波反應管中加入5-溴-N-(丁-3-炔-2-基)-3-(三氟甲基)甲基吡啶醯胺35b(0.65g,2.02mmol)，乙腈(5mL)和三乙胺(205mg,2.02mmol)，通入氮氣3分鐘，再快速加入三氯化金(184mg,0.61mmol)，封好。反應在微波反應器中80℃反應4小時。反應加入水淬滅，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽
和氯化鈉水溶液洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基噁唑35c(0.32g)，產率：49.2%。
MS m/z(ESI)：322[M+1]
第三步
(6-(4,5-二甲基惡唑-2-基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸丁酯
將2-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基噁35c(0.32g,1.00mmol)和5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(58mg,0.10mmol)溶於1，4-二噁烷10mL，抽換氮氣三次，加入(二亞芐基丙酮)鈀(57mg,0.10mmol)，反應升溫至100℃反應2小時。體系降至室溫，通大氣淬滅反應，反應液過濾，濃縮旋乾。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物(6-(4,5-二甲基噁唑-2-基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸丁酯35d(0.14g)，產率：39.3%。
MS m/z(ESI)：358[M+1]
第四步
6-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
將(6-(4,5-二甲基惡唑-2-基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸丁酯35d(130mg,0.36mmol)溶於5mL 4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，反應體系在25℃反應1小時。將反應液濃縮得到標題產物6-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺35e(80mg)，產率：85.1%。
MS m/z(ESI)：258[M+1]
第五步
N-(6-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由中間體1(35mg，0.10mmol)和6-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺35e(52mg，0.20mmol，採用公知的方法“專利US20180170909A1”合成得到)，得到標題產物N-(6-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺35(24mg)，產率40.1%。
MS m/z(ESI)：587[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.29(s,1H),11.12(s,1H),9.23(d,J=2.3Hz,1H),8.77(d,J=2.3Hz,1H),8.55(s,1H),8.15(d,J=6.9Hz,1H),7.91(dd,J=8.3,7.0Hz,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.12(d,J=7.5Hz,1H),2.36(s,3H),2.14(s,3H).
實施例36
N-(6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
5-硝基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶
將向單口瓶中加入2-溴-3-三氟甲基-5-硝基-吡啶36a(1.40g,5.18mmol)和碳酸鉀(1.43g,10.36mmol)溶於10mL乙腈中，再加入1,2,3-三唑(537mg,7.77mmol)，體系抽換氮氣三次，反應加熱至40℃攪拌反應2小時。冷卻至室溫，過濾，濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標
題產物5-硝基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶36b(0.50g)，產率：42.7%。
MS m/z(ESI)：226[M+1]
第二步
6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
將5-硝基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶36b(0.25g,1.11mmol)，還原鐵粉(309mg,5.54mmol)，氯化銨(285mg,5.54mmol)溶於乙醇10mL和水5mL，抽換氮氣三次，反應加熱至70℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇(10mL×3)，濃縮。殘渣溶於(DCM/MeOH=10/1 30mL)，攪拌1小時，過濾，濃縮得到標題產物6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺36c(150mg)產率：69.4%。
MS m/z(ESI)：196[M+1]
第三步
N-(6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由中間體1(80mg，0.23mmol)和6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺36c(64mg，0.27mmol，採用公知的方法“專利US20180170909A1”合成得到)，得到標題產物6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺36(21mg)，產率：16.4%。
MS m/z(ESI)：559[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.40(s,1H),11.12(s,1H),9.20(d,J=2.4Hz,1H),8.90(d,J=2.4Hz,1H),8.68(d,J=1.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.15(d,J=6.9Hz,1H),8.02(d,J=1.2Hz,1H),7.92(dd,J=8.3,7.0Hz,1H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.12(d,J=7.5Hz,1H).
實施例37
N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
將2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶37a(1g，3.70mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸頻哪醇酯37b(1.04g，5mmol)溶解於10mL甲苯和2mL水中，加入四(三苯基膦)鈀(577mg，0.50mmol)和碳酸鉀(1.38g，10mmol)，100℃攪拌反應1小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶37c(620mg)，產率：61.1%。
MS m/z(ESI)：273[M+1].
參考實施例25的第四步和實施例1的第十一步的合成方法由2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶37c(620mg，2.27mmol)得到N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺37(30mg)，產率：2.3%。
MS m/z(ESI)：572[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.13(d,J=5.1Hz,2H),9.15(d,J=2.1Hz,1H),8.68(d,J=2.2Hz,1H),8.54(s,1H),8.15(d,J=6.9Hz,1H),7.91(dd,J=8.2,7.1Hz,1H),7.79(d,J=2.2Hz,1H),7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.12(d,J=7.5Hz,1H),6.65(d,J=2.2Hz,1H),3.92(s,3H).
實施例38
N-(6-N-甲基-1,1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-甲醯胺基)-5-(三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
四氫-2H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將四氫-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物38a(1.59g，8.92mmol)溶解於25mL二氯甲烷中，加入0.1mL N,N-二甲基甲醯胺和草醯氯(4.5mL，53.53mmol)，室溫攪拌反應0.5小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入5mL氨水，過濾，濾出物用水洗滌兩次(5mL×2)，乾燥，得到標題產物四氫-2H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物38b(900mg)，產率：56.9%。
MS m/z(ESI)：178[M+1]
第二步
N-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-四氫-2H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將氫化鈉(320mg，13.33mmol)分散於15mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入四氫-2H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物38b(704mg，3.97mmol)，0℃攪拌反應1小時後，加入2-氯-5-硝基-3-三氟甲基吡啶(900mg，3.97mmol)，室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入5mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌(25mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-四氫-2H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物38c(219mg)，產率：15.0%。
MS m/z(ESI)：368[M+1]
第三步
N-甲基-N-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-四氫-2H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-四氫-2H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物38c(219mg，0.60mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸鉀(248mg，1.80mmol)和碘甲烷(256mg，1.80mmol)，室溫攪拌反應3小時。向反應液中加入5mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌(25mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-甲基-N-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-四氫-2H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物38d(66mg)，產率：29.0%。
MS m/z(ESI)：382[M+1]
第四步至第五步
N-(6-N-甲基-1,1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-甲醯胺基)-5-(三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
依次參考實施例32第二步、實施例1第十一步的合成方法，藉由N-甲基-N-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-四氫-2H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物38d(66mg，0.17mmol)，得到標題產物N-(6-N-甲基-1,1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-甲醯胺基)-5-(三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺38(20mg)，產率：17.0%。
MS m/z(ESI)：681[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.47-11.02(br.s,1H),11.13(s,1H),9.06(s,1H),8.86(d,1H),8.51(s,1H),8.16(d,1H),7.92(t,1H),7.73(d,1H),7.61(d,1H),7.12(t,1H),3.08(s,3H),3.05-2.87(m,3H),2.40-1.73(m,6H).
實施例39
N-(6-(2H-四氮唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
5-硝基-2-(2H-四氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶
將2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶39a(1g，4.42mmol)和四氮唑(350mg，5mmol)溶解於20mL乙腈中，加入三乙胺(1g，10mmol)，室溫下攪拌反應16小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所
得殘餘物得到標題產物5-硝基-2-(2H-四氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶39b(420mg)，產率：36.0%。
MS m/z(ESI)：261[M+1].
參考實施例25的第四步和實施例1的第十一步的合成方法由5-硝基-2-(2H-四氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶39b(420mg，1.62mmol)得到得到N-(6-(2H-四氮唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺39(20mg)，產率：2.3%。
MS m/z(ESI)：560[M+1]
實施例40
1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(6-(四氫呋喃-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
將2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶40a(2g，7.38mmol)溶解於20mL乙醇和5ml水中。加入氯化銨(1g，18.7mmol)和還原鐵粉(1g，17.9mmol)後在80℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，傾入50mL水中。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，
過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺40b(1.4g)，產率：78.7%。
MS m/z(ESI)：242[M+1]
第二步
N-[6-溴-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯
將6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺40b(1.4g，5.8mmol)，二碳酸二第三丁酯(3g，13.7mmol)溶解於20ml二氯甲烷中。加入三乙胺(2g，19.7mmol)和4-二甲胺基吡啶(100mg，0.82mmol)後在20℃反應12小時。反應液冷卻至室溫，傾入200mL水中。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物N-[6-溴-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯40c(2.4g)，產率：93.6%。
MS m/z(ESI)：442[M+1]
第三步
N-第三丁氧基羰基-N-[6-(2,3-二氫呋喃-5-基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯
將N-[6-溴-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯40c(2.40g，5.40mmol)，碳酸鉀(1.5g，10.8mmol)，醋酸鈀(122mg，0.54mmol)，2,3-二氫呋喃(760mg，10.8mmol)溶解於15mL N,N-二甲基甲醯胺中。在加入三苯基膦(283mg，1.08mmol)在110℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，加人20mL水。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以
沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物N-第三丁氧基羰基-N-[6-(2,3-二氫呋喃-5-基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯40d(200mg)，產率：8.5%。
MS m/z(ESI)：431[M+1].
第四步
N-第三丁氧基羰基-N-[6-四氫呋喃-2-基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯
將N-第三丁氧基羰基-N-[6-(2,3-二氫呋喃-5-基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯40d(200mg，0.47mmol)溶解於10mL四氫呋喃中。加入Pd/C(200mg)在氫氣(15psi)氛圍中20℃反應12小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題N-第三丁氧基羰基-N-[6-四氫呋喃-2-基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯40e(60mg)，產率：29.8%。
MS m/z(ESI)：433[M+1].
參考實施例29的第五步和第六步的合成方法由N-第三丁氧基羰基-N-[6-四氫呋喃-2-基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯40e(60mg，0.139mmol)得到1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(6-(四氫呋喃-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺40(10mg)，產率：12.8%。
MS m/z(ESI)：562[M+1].
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.09(d,J=2.4Hz,1H),8.62(d,J=2.5Hz,1H),8.34(s,1H),8.15(d,J=7.0Hz,1H),7.87(dd,J=8.3,7.0Hz,1H),7.66(dd,J=7.9,6.3Hz,2H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),5.38-5.23(m,1H),4.20(q,J=7.0Hz,1H),3.97(td,J=7.6,5.5Hz,1H),2.32(td,J=7.5,4.0Hz,1H),2.26-1.96(m,3H).
實施例41
1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-N-(5-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步至第三步
1-(2-氧化-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-N-(5-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
依次參考實施例32第一步至第二步、實施例1第十一步的合成方法，藉由5-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑(137mg，1mmol，採用公知的方法“專利US2020/102311A1”製備而得)和2-氯-5-硝基-3-三氟甲基吡啶(230mg，1mmol)，得到標題產物1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-N-(5-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(11mg)，產率：1.8%。
MS m/z(ESI)：627[M+1]
實施例42
N-(6-(1-氧化-4,5-二氫-3H-1λ 6-異噻唑-1-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
3-((5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)硫)-1-丙胺
將5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-硫酚42a(2.24g，10mmol)溶解於25mL乙腈中，加入碳酸鉀(1.52g，11.02mmol)和3-碘-1-丙胺42b(2.41g，12.11mmol，採用公知的方法“Chemistry-A European Journal,2021,27(63),15716-15721”製備而得)，室溫攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3-((5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)硫)-1-丙胺42c(1.81g)，產率：64.3%。
MS m/z(ESI)：282[M+1]
第二步
1-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-1-側氧-3H-4,5-二氫異噻唑
將3-((5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)硫)-1-丙胺42c(1.81g，6.44mmol)溶解於25mL甲醇中，加入甲酸銨(1.22g，19.30mmol)和醋酸碘苯(6.21g，19.30mmol)，室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-1-側氧-3H-4,5-二氫異噻唑42d(0.45g)，產率：23.7%。
MS m/z(ESI)：296[M+1]
第三步至第四步
依次參考實施例32第二步、實施例1第十一步的合成方法，藉由1-(5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基)-1-側氧-3H-4,5-二氫異噻唑42d(0.15g，0.51mmol)，得到標題產物N-(6-(1-氧化-4,5-二氫-3H-1λ 6-異噻唑-1-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-側
氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺42(31mg)，產率：10.0%。
MS m/z(ESI)：595[M+1]
實施例43
1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(6-(4-三氟甲氧基甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
4-三氟甲氧基甲基-2H-1,2,3-三唑
將4-溴甲基-2H-1,2,3-三唑43a(1.62g，10mmol，採用公知的方法“Tetrahedron,2005,61(21),4983-4987”製備而得)溶解於25mL乙腈中，加入三氟甲磺酸三氟甲酯(4.4g，20mmol)和三氟甲磺酸銀(5.14g，20mmol)，室溫攪拌反應12小時。過濾，反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-三氟甲氧基甲基-2H-1,2,3-三唑43b(1.81g)，產物不經純化直接投入下一步反應。
MS m/z(ESI)：167[M+1]
第二步至第四步
依次參考實施例32第一步至第二步、實施例1第十一步的合成方法，藉由粗品4-三氟甲氧基甲基-2H-1,2,3-三唑43b(0.49g，3mmol)，得到標題產物1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(6-(4-三氟甲氧基甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(15mg)，產率：0.8%。
MS m/z(ESI)：657[M+1]
實施例44
N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例30第一步的合成方法，藉由2,3-二氯-5-硝基吡啶44a(150mg，0.79mmol)反應得到3-氯-5-硝基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶44b(110mg)，產率：62.0%。
MS m/z(ESI)：225[M+1].
第二步
3-氯-5-胺基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶
將3-氯-5-硝基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶44b(110mg，0.49mmol)，溶解於5mL乙醇與5mL水之中，加入鐵粉(82mg,1.47mmol)與氯化銨(261mg,4.90mmol)，在85℃下加熱攪拌反應1小時。將反應液過濾，取濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物得到標題產物3-氯-5-胺基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶44c(89mg)，產率：93.4%。
MS m/z(ESI)：195[M+1]
參考實施例1第十一步的合成方法，藉由3-氯-5-胺基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶
44c(89mg，0.45mmol)反應得到N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺44(21mg)，產率：8.9%。
MS m/z(ESI)：524[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.15(d,J=11.2Hz,2H),8.80(d,J=2.2Hz,1H),8.60(d,J=2.3Hz,1H),8.54(s,1H),8.26(d,J=2.5Hz,1H),8.16(d,J=6.9Hz,1H),7.92(dd,J=8.3,7.0Hz,1H),7.82(d,J=1.7Hz,1H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),6.57(t,J=2.2Hz,1H).
實施例45
N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
5-溴-3-氯甲基吡啶醯胺
將5-溴-3-氯鄰吡啶甲酸45a(5g，21.15mmol)，氯化銨(2g，37.4mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(8.40g，22.08mmol)溶解於30mL N,N-二甲基甲醯胺中後加入三乙胺(4g，39.53mmol)在20℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，傾入50mL水中。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮
得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物5-溴-3-氯甲基吡啶醯胺45b(3g)，產率：60.2%。
MS m/z(ESI)：236[M+1]
第二步
5-溴-3-氯-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
將5-溴-3-氯甲基吡啶醯胺45b(3g，12.74mmol)，溶於20mL N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛中後在100℃反應2小時。旋乾加入水合肼(1g，20mmol)和50mL醋酸後在90℃反應12小時。反應液冷卻至室溫，傾入100mL水中。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物5-溴-3-氯-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶45c(1g)，產率：30.2%。
MS m/z(ESI)：260[M+1].
第三步
5-溴-3-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
將5-溴-3-氯-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶45c(1g，3.85mmol)，溶於20mL N,N-二甲基甲醯胺中後加入碳酸銫(1.40g，4.30mmol)和碘甲烷(540mg，3.80mmol)，在20℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，傾入30mL水中。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物5-溴-3-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶45d(500mg)，產率：47.4%。
MS m/z(ESI)：274[M+1].
參考實施例13的第二步和實施例29的第五步和第六步的合成方法的合成方法由5-溴-3-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶45d(500mg，1.83mmol)得到N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺45(20mg)，產率：2.0%。
MS m/z(ESI)：539[M+1].
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.96(d,J=2.2Hz,1H),8.65(d,J=2.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.16(d,J=7.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.88(dd,J=8.3,7.0Hz,1H),7.67(dd,J=7.9,5.8Hz,2H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),3.94(s,3H).
實施例46和47
N-(5-氯-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺和N-(5-氯-6-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
3-氯-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基吡啶和3-氯-2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基吡啶
將2,3-二氯-5-硝基吡啶46a(3g，15.54mmol)，碳酸銫(5g，15.34mmol)，3-甲基-1H-1,2,4-三唑(1.3g，15.65mmol)溶解於30ml N,N-二甲基甲醯胺中後在20℃反應12小時。反應液冷卻至室溫，傾入50mL水中。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物3-氯-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基吡啶46b和3-氯-2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基吡啶47b(2g)，產率：53.7%。
MS m/z(ESI)：240[M+1]
參考實施例40的第一步和實施例29的第五步和第六步的合成方法的合成方法由3-氯-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基吡啶46b和3-氯-2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基吡啶47b(2g,8.35mmol)得到N-(5-氯-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺46(20mg)，產率：0.4%和N-(5-氯-6-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺47(10mg)，產率：0.2%。
MS m/z(ESI)：539[M+1].
實施例46：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.30(s,1H),11.13(s,1H),8.88(d,J=2.3Hz,1H),8.68(d,J=2.3Hz,1H),8.54(s,1H),8.16(d,J=6.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.92(dd,J=8.3,7.0Hz,1H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),2.37(s,3H).
實施例47：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.15(s,2H),8.91(s,1H),8.80(d,J=2.3Hz,1H),8.64(d,J=2.2Hz,1H),8.53(s,1H),8.15(d,J=6.9Hz,1H),7.91(dd,
J=8.3,7.0Hz,1H),7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.12(d,J=7.5Hz,1H),2.39(s,3H).
實施例48
N-(6-(吖丁啶-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
依次參考實施例30第一步的合成方法，實施例44第二步、實施例1第十一步的合成方法，藉由2,3-二氯-5-硝基吡啶48a(150mg，0.70mmol)反應得到N-(6-(吖丁啶-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺48(5mg)，產率：1.4%。
MS m/z(ESI)：513[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.11(s,1H),10.59(s,1H),8.43(s,1H),8.35(d,J=2.2Hz,1H),8.14(d,J=6.9Hz,1H),8.06(d,J=2.2Hz,1H),7.90(dd,J=8.3,7.0Hz,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.58(d,J=8.3Hz,1H),7.11(d,J=7.5Hz,1H),4.13(t,J=7.5Hz,4H),2.32-2.20(m,2H).
實施例49
N-(5-二氟甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1第十一步的合成方法，藉由5-二氟甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(21mg，0.10mmol，採用公知的方法“WO2018020474”製備
而得)和中間體1(34mg，0.10mmol)，得到標題產物N-(5-二氟甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(21mg)，產率：38.8%。
MS m/z(ESI)：541[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.13(bs,2H),9.07(d,1H),8.78(d,1H),8.56(s,1H),8.25(s,2H),8.16(d,1H),7.92(dd,1H),7.74(d,1H),7.62(d,1H),7.40(t,1H),7.13(t,1H).
實施例50
N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法藉由中間體1(70mg，0.22mmol)和4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯胺50a(100mg，0.44mmol，採用公知的方法“專利WO2018020474 A1”合成得到)，得到標題產物N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺50(35mg)，產率：28.5%。
MS m/z(ESI)：558[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.12(d,J=4.4Hz,2H),8.54(s,1H),8.41(d,J=2.2Hz,1H),8.23(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),8.17-8.12(m,3H),7.92(dd,J=8.2,7.1Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.12(d,J=7.5Hz,1H).
實施例51
N-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
向大微波管中加入1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯51a(1.00g,4.78mmol)，碳酸鉀(661mg,4.78mmol)，吡唑(488mg,7.17mmol)和DMF(3mL)，反應在微波反應器加熱至100℃反應2小時。反應過濾，濃縮，殘渣用乙酸乙酯100mL溶解，水洗滌(20mL×2)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑51b(1.00g)，產率：81.3%。
MS m/z(ESI)：258[M+1]
參考實施例36第二步至第三步的合成方法，藉由1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑51b(0.30g，1.17mmol)，得到N-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺51(29mg)，產率：32.5%。
MS m/z(ESI)：558[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.12(s,1H),11.07(s,1H),8.53(s,1H),8.35(d,J=2.4Hz,1H),8.19--8.12(m,2H),8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=8.3,7.0Hz,
1H),7.78-7.69(m,2H),7.63(dd,J=13.5,8.5Hz,2H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),6.53(t,J=2.2Hz,1H).
實施例52
1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(4-(吡咯烷-1-羰基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例45的第一步和實施例46的第二步到第四步的合成方法的合成方法由4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸52a(2g,8.50mmol)得到1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(4-(吡咯烷-1-羰基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(20mg)，產率：0.4%。
MS m/z(ESI)：588[M+1].
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.30(s,1H),8.23(d,J=2.1Hz,1H),8.15(d,J=7.0Hz,1H),8.06(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.87(dd,J=8.3,7.0Hz,1H),7.66(dd,J=9.2,7.9Hz,2H),7.50(d,J=8.3Hz,1H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),3.60(t,J=6.9Hz,2H),3.22(t,J=6.7Hz,2H),2.04-1.84(m,5H).
實施例53
N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將中間體1(70mg，0.22mmol)，3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺53a(85mg，0.44mmol，採用公知的方法“專利WO2018020474 A1”合成得到)，吡啶(76mg，0.96mmol)與三氯氧磷(73mg，0.48mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，室溫攪拌反應2小時。向反應液中加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL×1)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺53(36mg)，產率：31.2%。
MS m/z(ESI)：524[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.12(s,1H),11.00(s,1H),8.52(s,1H),8.19-8.13(m,4H),7.95-7.84(m,2H),7.77-7.69(m,2H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.12(d,J=7.5Hz,1H).
實施例54
N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺
將向三口瓶中加入3-氯-4-碘-苯胺54a(1.00g,3.95mmol)，吡唑(564mg,8.29mmol)，碳酸銫(2.44g,7.50mmol)，碘化亞銅(75mg,0.39mmol)，(1R,2R)-(-)-N,N'-
二甲基-1,2-環己二胺(168mg,1.18mmol)，抽換氮氣三次，再加入10mL DMF，體系加熱至140℃反應3小時。反應冷卻至室溫，過濾，濃縮，殘餘物用乙酸乙酯100mL溶解後，依次用水(20mL×2)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺54b(650mg)，產率：85.1%。
MS m/z(ESI)：194[M+1]
第二步
N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由中間體1(30mg，0.09mmol)和6-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺54b(35mg，0.18mmol，採用公知的方法“專利US20180170909A1”合成得到)，得到標題產物N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺54(15mg)，產率：31.9%。
MS m/z(ESI)：523[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.12(s,1H),11.07(s,1H),8.53(s,1H),8.35(d,J=2.4Hz,1H),8.19-8.12(m,2H),8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=8.3,7.0Hz,1H),7.78-7.69(m,2H),7.63(dd,J=13.5,8.5Hz,2H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),6.53(t,J=2.2Hz,1H).
實施例55
5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
5-環丙基-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將6-肼基-1-[(4-甲氧苄基]苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(5.10g，15.99mmol)，碳酸鉀(4.14g，30mmol)與2-(環丙羰基)-3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯(6.33g，30mmol)溶解於50mL乙醇中，在80℃下攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到得到標題產物5-環丙基-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯55a(1.60g)，產率：21.4%。
MS m/z(ESI)：468[M+1].
第二步
5-環丙基-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸
將5-環丙基-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯55a(1.6g，3.42mmol)與氫氧化鈉(673mg，17.11mmol)溶解於10mL四氫呋喃與5mL水中，在60℃攪拌反應16小時。向反應液中加入2M鹽酸調節pH小於7，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×1)、
飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物5-環丙基-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸55b(1.45g)，產率：96.5%。
MS m/z(ESI)：440[M+1]
第三步
5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸
將5-環丙基-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸55b(1.45g，3.30mmol)溶解於20mL三氟乙酸中，在90℃下攪拌反應16小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸55c(794mg)，產率：75.2%。
MS m/z(ESI)：320[M+1]
第四步
5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸55c(64mg，0.20mmol)，2-三氟甲基-4-胺基吡啶(31mg，0.19mmol)，吡啶(76mg，0.96mmol)與三氯氧磷(73mg，0.48mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，室溫攪拌反應2小時。向反應液中加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL×1)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯
并[cd]吲哚-6-基)-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺55(32mg)，產率：34.4%。
MS m/z(ESI)：464[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.05(s,1H),10.63(s,1H),8.67(d,J=5.5Hz,1H),8.32(s,1H),8.29(d,J=1.8Hz,1H),8.13(d,J=6.9Hz,1H),8.01(dd,J=5.6,1.7Hz,1H),7.91-7.84(m,1H),7.70(dd,J=24.2,7.9Hz,2H),7.11(d,J=7.5Hz,1H),2.01(td,J=8.6,4.3Hz,1H),0.75-0.50(m,4H).
實施例56
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由55c(70mg，0.22mmol)和6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-胺基-5-三氟甲基吡啶56a(100mg，0.44mmol，採用公知的方法“專利US20180170909A1”合成得到)，得到標題產物N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺56(31mg)，產率26.6%。
MS m/z(ESI)：531[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.05(s,1H),10.74(s,1H),9.21(d,J=2.4Hz,1H),8.93(d,J=2.4Hz,1H),8.36(s,1H),8.21(s,2H),8.13(d,J=6.9Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.72(dd,J=20.8,7.9Hz,2H),7.12(d,J=7.5Hz,1H),2.10-1.98(m,1H),0.77-0.67(m,2H),0.66-0.54(m,2H).
實施例57
N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-環丙基-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1第十一步的合成方法，藉由5-環丙基-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸55c(50mg，0.16mmol)與3-三氟甲基-5-胺基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶31c(35mg，0.16mmol)反應得到N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-環丙基-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺57(23mg)，產率：25.6%。
MS m/z(ESI)：530[M+1].
實施例58
N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-5-環丙基-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1第十一步的合成方法，藉由5-環丙基-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸55c(50mg，0.16mmol)與3-二氟甲基-5-胺基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶49a(34mg，0.16mmol)反應得到N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-5-環丙基-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺57(17mg)，產率：20%。
MS m/z(ESI)：513[M+1].
實施例59
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-環丙基-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1第十一步的合成方法，藉由5-環丙基-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸55c(50mg，0.16mmol)與5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺59a(31mg，0.16mmol)反應得到N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5-環丙基-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺59(13mg)，產率：16.3%。
MS m/z(ESI)：496[M+1].
實施例60
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-吡啶-3-基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由55c(35mg，0.10mmol)和6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-胺基-5-氯吡啶60a(20mg，0.10mmol，採用公知的方法“專利US20180170909A1”合成得到)，得到標題產物N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-吡啶-3-基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺60(25mg)，產率50.3%。
MS m/z(ESI)：497[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.04(s,1H),10.61(s,1H),8.88(d,1H),8.70(d,1H),8.33(s,1H),8.18(s,2H),8.13(d,1H),7.88(dd,1H),7.74(d,1H),7.68(d,1H),7.11(d,1H),2.02(ddd,1H),0.77-0.68(m,2H),0.64-0.55(m,2H).
實施例61
N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-環丙基-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1第十一步的合成方法，藉由5-環丙基-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸55c(50mg，0.16mmol)與3-氯-5-胺基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶50c(36mg，0.16mmol)反應得到N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-環丙基-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺61(21mg)，產率：24.8%。
MS m/z(ESI)：530[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.04(s,1H),10.50(s,1H),8.44(d,J=2.3Hz,1H),8.32(s,1H),8.25(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.14(d,J=13.5Hz,3H),7.88(dd,J=8.3,6.9Hz,1H),7.76(dd,J=10.3,8.6Hz,2H),7.68(d,J=7.5Hz,1H),7.11(d,J=7.5Hz,1H),2.09-1.97(m,1H),0.76-0.68(m,2H),0.63-0.55(m,2H).
實施例62
N-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-三氟甲基苯基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由55c(35mg，0.10mmol)和4-(1H-吡唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺62a(23mg，0.10mmol，採用公知的方法“專利WO2006122806”合成得到)，得到標題產物N-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-三氟甲基苯基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺62(18mg)，產率34.1%。
MS m/z(ESI)：529[M+1]
實施例63
N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由55c(35mg，0.10mmol)和3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺63a(19mg，0.10mmol，採用公知的方法“專利WO2018020474A1”合成得到)，得到標題產物N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺63(19mg)，產率38.3%。
MS m/z(ESI)：496[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.03(s,1H),10.35(s,1H),8.28(s,1H),8.20(d,1H),8.14(s,2H),8.12(d,1H),7.92-7.84(m,2H),7.75(d,1H),7.67(dd,2H),7.11(d,1H),2.06-1.95(m,1H),0.75-0.66(m,2H),0.65-0.54(m,2H).
實施例64
N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-環丙基-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1第十一步的合成方法，藉由5-環丙基-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸55c(50mg，0.16mmol)與3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺54b(31mg，0.16mmol)反應得到N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-環丙基-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺64(13mg)，產率：16.4%。
MS m/z(ESI)：495[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.04(s,1H),9.66(s,1H),8.63-8.54(m,1H),8.27(s,1H),8.15-8.05(m,2H),7.93-7.83(m,3H),7.83-7.75(m,2H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.11(d,J=7.4Hz,1H),6.62-6.54(m,1H),2.04(tt,J=8.5,5.5Hz,1H),0.77-0.66(m,2H),0.64-0.55(m,2H).
實施例65
5-二氟甲基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第八步至第十一步的合成方法，藉由6-肼基-1-[(4-甲氧苄基]苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(320mg，1mmol)和(Z)-2-乙氧基亞甲基-4,4-雙氟-3-側氧丁酸乙酯65a(444mg，2mmol，採用公知的方法“專利WO2019039429A1”合成得到)，得到標題產物5-二氟甲基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺65(19mg)，產率4.0%。
MS m/z(ESI)：474[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),11.02(s,1H),8.72(d,1H),8.62(s,1H),8.32(d,1H),8.13(d,1H),8.03(d,1H),7.87(dd,1H),7.67(d,1H),7.62(d,2H),7.50(t,1H).
實施例66
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-5-二氟甲基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由65d(35mg，0.10mmol)和3-三氟甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺66a(23mg，0.10mmol)，得到標題產物N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-5-二氟甲基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺66(19mg)，產率35.1%。
MS m/z(ESI)：541[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,2H),9.22(d,1H),8.94(d,1H),8.64(s,1H),8.22(s,2H),8.14(d,1H),7.88(dd,1H),7.69(d,1H),7.63(d,1H),7.63(t,1H),7.12(d,1H).
實施例67
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-5-二氟甲基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由65d(35mg，0.10mmol)和3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺67a(20mg，0.10mmol)，得到標題產物N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-5-二氟甲基-1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺67(17mg)，產率38.3%。
MS m/z(ESI)：507[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.09(s,1H),11.02(s,1H),8.91(d,1H),8.70(d,1H),8.63(s,1H),8.20(s,2H),8.13(d,1H),7.87(dd,1H),7.68(d,1H),7.62(d,1H),7.59(t,1H),7.11(d,1H).
實施例68
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例3的第十一步和第十二步的合成方法由6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺68a(50mg,0.22mmol)得到N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺68(20mg)，產率：16.4%。
MS m/z(ESI)：560[M+1].
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.30(s,1H),8.23(d,J=2.1Hz,1H),8.15(d,J=7.0Hz,1H),8.06(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.87(dd,J=8.3,7.0Hz,1H),7.66(dd,J=9.2,7.9Hz,2H),7.50(d,J=8.3Hz,1H),7.13(d,J=7.5Hz,1H).
實施例69
N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例3的第十一步和第十二步的合成方法由6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺69a(50mg,0.22mmol)得到N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺69(20mg)，產率：16.4%。
MS m/z(ESI)：559[M+1].
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.06(s,1H),8.84(s,1H),8.40(s,1H),8.31(s,1H),8.17(s,2H),8.06(t,J=7.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),6.57(s,1H).
實施例70
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例3的第十一步和第十二步的合成方法由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺70a(50mg,0.26mmol)得到N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺70(20mg)，產率：14.9%。
MS m/z(ESI)：526[M+1].
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.06(s,1H),8.84(s,1H),8.40(s,1H),8.31(s,1H),8.17(s,2H),8.06(t,J=7.5Hz,1H),7.78(s,1H),6.57(s,1H).
實施例71
N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
依次參考實施例36第一步至第二步，實施例73的第三步至第四步，藉由5-硝基-2,3-二氯吡啶71a(1.00g，5.18mmol)，得到N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺71(13mg)，產率：0.5%。
MS m/z(ESI)：525[M+1]
實施例72
N-(3-(二氟甲基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
2-溴-5-硝基尼古丁醛
將2-溴-5-硝基尼古丁酸72a(2.00g,8.10mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，抽換氮氣三次，冷卻至-78℃，向體系中滴加二異丁基氫化鋁(12.15mL,12.15mmol,1M in hexane)，加完後在-78℃下反應2小時。加入飽和氯化銨10mL淬滅反應，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉水溶液洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-溴-5-硝基尼古丁醛72b(1.50g)，產率：80.1%。
MS m/z(ESI)：232[M+1]
第二步
2-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基吡啶
將2-溴-5-硝基尼古丁醛72b(1.20g,5.19mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，抽換氮氣三次，冷卻至-78℃，向體系中滴加二乙胺基三氟化硫(1.67g,10.39mmol,1.4mL)，加完後，將體系自然升溫至25℃，攪拌反應2小時。加入碳酸鈉水溶液淬滅反應，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉水溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基吡啶72c(1.10g)，產率：83.7%。
MS m/z(ESI)：254[M+1]
第三步至第六步
參考實施例73第一步至第四步的合成方法，藉由2-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基吡啶72c(1.10g，4.35mmol)，得到N-(3-(二氟甲基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺72(11mg)，產率：0.5%。
MS m/z(ESI)：541[M+1]
實施例73
N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,3-三唑
向反應瓶中加入1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯73a(3.00g,14.35mmol)，碳酸鉀(5.95g,43.04mmol)，1,2,3-三唑(1.49g,21.52mmol)和DMF(40mL)，抽換氮氣三次，反應加熱至100℃反應2小時。冷卻至室溫，過濾，濃縮，殘渣用乙酸乙酯100mL溶解，水洗滌(20mL×2)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘
餘物，得到標題產物2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,3-三唑73b(2.20g)，產率：59.4%。
MS m/z(ESI)：259[M+1]
第二步
4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯胺
參考實施例34第二步的合成方法，藉由2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,3-三唑73b(2.20g，8.52mmol)，得到4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯胺73c(1.50g)，產率：77.1%。
MS m/z(ESI)：229[M+1]
第三步
N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將1-[2-[(4-甲氧苯基)甲基]-3-羰基-2,11-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4(12),5,7,9-五烯-9-基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(80mg,0.17mmol)，4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯胺73c(77.94mg,0.34mmol)和DMAP(4.17mg,0.034mmol)溶於二氯甲烷(5mL)溶解，抽換氮氣三次，冷卻至-10℃，加入吡啶(68mg,0.85mmol,69μL)和三氯氧磷(131mg,0.85mmol,80μL)，反應升溫至25℃反應2小時。反應加入水淬滅，濃縮。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉水溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺73d(56mg)，產率：48.3%。
MS m/z(ESI)：679[M+1]
第四步
N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺73d(56mg,0.082mmol)溶於乙腈(5mL)和水(1mL)中，加入硝酸鈰銨(88mg,0.17mmol)，體系在25℃反應1小時。反應加入水淬滅，濃縮。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉水溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺73(18mg)，產率：39.1%。
MS m/z(ESI)：559[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.74(d,1H),11.15(s,1H),8.58(s,1H),8.41(m,2H),8.20(m,4H),8.09(dd,1H),7.83(d,1H),7.68(d,1H).
實施例74
N-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例73第一步至第二步，藉由1-[2-[(4-甲氧苯基)甲基]-3-羰基-2,11-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4(12),5,7,9-五烯-9-基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸74a(50mg，0.11mmol)，得到標題產物N-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三
氟甲基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺74(15mg)，產率：24.5%。
MS m/z(ESI)：558[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.09(s,1H),8.57(s,1H),8.42(s,1H),8.34(d,J=2.4Hz,1H),8.20(d,J=6.9Hz,1H),8.13-8.07(m,1H),8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.75(d,J=1.9Hz,1H),7.67(dd,J=14.3,8.4Hz,2H),6.53(t,J=2.1Hz,1H).
實施例75
N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例3的第十一步和第十二步的合成方法由3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺75a(50mg,0.26mmol)得到N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯75(12mg)，產率：8.9%。
MS m/z(ESI)：525[M+1].
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.33(d,J=12.5Hz,2H),8.23-8.12(m,2H),8.06(dd,J=8.2,7.0Hz,1H),7.99(s,2H),7.81(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H).
實施例76
N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例73第一步至第二步，藉由1-[2-[(4-甲氧苯基)甲基]-3-羰基-2,11-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4(12),5,7,9-五烯-9-基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸76a(50mg，0.11mmol)，得到標題產物N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺76(13mg)，產率：21.2%。
MS m/z(ESI)：524[M+1]
實施例77
5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例55的第一步、中間體1第五步、第六步和實施例1第十一步的合成方法，藉由6-肼基-1-(4-甲氧苄基)吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-2(1H)-酮3e(400mg，1.25mmol)得到5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺77(51mg)，產率8.8%。
MS m/z(ESI)：465[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.64(s,1H),10.64(s,1H),8.67(d,J=5.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.35(s,1H),8.28(d,J=1.8Hz,1H),8.17(d,J=7.0Hz,1H),8.08-7.98(m,
2H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),2.13-2.03(m,1H),0.82-0.71(m,2H),0.62-0.53(m,2H).
實施例78
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由2-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸77c(70mg，0.22mmol)和6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-胺基-5-三氟甲基吡啶78a(100mg，0.44mmol，採用公知的方法“專利US20180170909A1”合成得到)，得到標題產物N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺78(41mg)，產率35.2%。
MS m/z(ESI)：531[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.64(s,1H),10.76(s,1H),9.21(d,J=2.3Hz,1H),8.92(d,J=2.3Hz,1H),8.40(d,J=8.4Hz,2H),8.21-8.15(m,3H),8.08-8.02(m,1H),7.82(d,J=8.2Hz,1H),2.15-2.04(m,1H),0.85-0.72(m,2H),0.66-0.55(m,2H).
實施例79
N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由2-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸77c(70mg，0.22mmol)和6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺基79a(100mg，0.44mmol，採用公知的方法“專利WO2018020474 A1”合成得到)得到標題產物N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺79(35mg)，產率30.1%。
MS m/z(ESI)：530[M+1]
實施例80
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由2-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸77c(70mg，0.22mmol)和6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-胺基-5-氯吡啶80a(86mg，0.44mmol，採用公知的方法“專利US20180170909A1”合成得到)得到標題產物N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺80(36mg)，產率32.9%。
MS m/z(ESI)：498[M+1]
實施例81
N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由2-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸77c(70mg，0.22mmol)和5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺81a(85mg，0.44mmol，採用公知的方法“專利US20180170909 A1”合成得到)得到標題產物N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺81(35mg)，產率32.1%。
MS m/z(ESI)：497[M+1]
實施例82
5-環丙基-N-(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由2-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸77c(70mg，0.22mmol)和5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺49a(93mg，0.44mmol)得到標題產
物5-環丙基-N-(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺82(31mg)，產率27.5%。
MS m/z(ESI)：514[M+1]
實施例83
N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由2-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸77c(70mg，0.22mmol)和4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯胺50a(100mg，0.44mmol，採用公知的方法“專利WO2018020474 A1”合成得到)，得到標題產物N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺83(37mg)，產率31.7%。
MS m/z(ESI)：531[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.04(s,1H),10.50(s,1H),8.44(d,J=2.3Hz,1H),8.32(s,1H),8.25(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.14(d,J=13.5Hz,3H),7.88(dd,J=8.3,6.9Hz,1H),7.76(dd,J=10.3,8.6Hz,1H),7.68(d,J=7.5Hz,1H),7.11(d,J=7.5Hz,1H),2.09-1.97(m,1H),0.76-0.68(m,2H),0.63-0.55(m,2H).
實施例84
N-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由2-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸77c(70mg，0.22mmol)和4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺51c(100mg，0.44mmol)得到標題產物N-(4-(1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺84(35mg)，產率30.1%。
MS m/z(ESI)：530[M+1]
實施例85
N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由2-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸77c(70mg，0.22mmol)和3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺53a(85mg，0.44mmol)得到標題產物N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺85(40mg)，產率34.4%。
MS m/z(ESI)：497[M+1]
實施例86
N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第十一步的合成方法，藉由2-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-羧酸77c(70mg，0.22mmol)和3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺54a(85mg，0.44mmol)得到標題產物N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-環丙基-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺86(45mg)，產率41.4%。
MS m/z(ESI)：496[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.04(s,1H),9.66(s,1H),8.63-8.54(m,1H),8.27(s,1H),8.15-8.05(m,2H),7.93-7.83(m,2H),7.83-7.75(m,2H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.11(d,J=7.4Hz,1H),6.62-6.54(m,1H),2.04(tt,J=8.5,5.5Hz,1H),0.77-0.66(m,2H),0.64-0.55(m,2H).
實施例87
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-de]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例73第三步至第四步的合成方法，藉由N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-de]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺87a(45mg,0.096mmol)，
得到標題產物N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-de]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯87(15mg)，產率：27.9%。
MS m/z(ESI)：560[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.47(s,1H),11.27(s,1H),9.18(d,J=2.4Hz,1H),8.90(d,J=2.4Hz,1H),8.63(s,1H),8.42(d,J=6.9Hz,1H),8.21(d,J=9.9Hz,3H),8.12--8.04(m,2H).
實施例88
1-(8-異丙基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1第十步的合成方法，藉由乙基1-(1-(4-甲氧苄基)-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯27d(2g，4.04mmol)反應得到乙基1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88b(1.49g)，產率：98%。
MS m/z(ESI)：376[M+1].
第二步
乙基1-(8-溴-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
將乙基1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88b(200mg,0.53mmol)溶解於5mL氯仿中，冰浴下將液溴(170mg，1.07mmol)逐滴加入反應液中，室溫下攪拌反應16小時。將反應液減壓濃縮得標題產物乙基1-(8-溴-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88c(240mg)，產率：99.2%。
MS m/z(ESI)：455[M+1].
第三步
1-(8-異丙基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將乙基1-(8-溴-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88c(160mg,0.35mmol)，異丙烯基硼酸頻哪醇酯(89mg,0.53mmol)，四三苯基膦鈀(32mg,0.03mmol)，磷酸鉀(149.55mg,0.70mmol)，2-二-第三丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(29mg,0.07mmol)溶解於4mL二噁烷與2ml水中，氮氣保護下微波100℃加熱反應2小時。將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物1-(8-異丙基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺88d(110mg)，產率：75.2%。
MS m/z(ESI)：416[M+1].
第四步
乙基1-(8-異丙基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
將1-(8-異丙基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺88d(110mg,0.26mmol)，溶解於5mL四氫呋喃之中，在氮氣保護下加入5%鈀碳(56.3mg，0.03mmol)，氫氣環境在室溫下攪拌反應1小時。將反應液過濾，取濾液減壓濃縮得到標題產物乙基1-(8-異丙基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88e(108mg)，產率：98.2%。
MS m/z(ESI)：418[M+1].
參考實施例1第九步和第十一步的合成方法，藉由1-(8-異丙基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88e(108mg,0.26mmol)，得到1-(8-異丙基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺30(12mg)，產率：8.6%。
MS m/z(ESI)：534[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.26(s,2H),8.72(d,J=5.5Hz,1H),8.53(s,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),8.13(d,J=7.0Hz,1H),7.99(dd,J=5.5,2.0Hz,1H),7.85(dd,J=8.3,7.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.59(d,J=8.2Hz,1H),3.39(p,J=6.8Hz,1H),1.30(d,J=6.8Hz,6H).
實施例89
1-(8-乙基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例88第三步至第四步與實施例1第九步和第十一步的合成方法，藉由乙基1-(8-溴-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88c(100mg,0.22mmol)，得到1-(8-乙基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺89(15mg)，產率：13.2%。
MS m/z(ESI)：520[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.39(s,1H),11.28(s,1H),9.19(d,J=2.4Hz,1H),8.91(d,J=2.4Hz,1H),8.57(s,1H),8.22(s,1H),8.13(d,J=6.9Hz,1H),7.86(dd,J=8.2,7.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.59(d,J=8.2Hz,1H),2.92-2.81(m,2H),1.26(t,J=7.5Hz,3H).
實施例90
1-(8-氯-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
乙基1-(8-氯-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
將乙基1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88b(300mg，0.80mmol)溶解於4mL羧酸中，冰浴下加入硫醯氯(323mg,2.4mmol)在60℃下加熱反應3小時。向反應液中加入少量甲醇淬滅多餘的醯氯，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物乙基1-(8-氯-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯90b(320mg)，產率：97.7%。
MS m/z(ESI)：410[M+1].
參考實施例1第九步和第十一步的合成方法，藉由乙基1-(8-氯-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯90b(80mg,0.20mmol)，得到1-(8-氯-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺90(21mg)，產率：20.0%。
MS m/z(ESI)：526[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.71(s,1H),11.28(s,1H),8.72(d,J=5.5Hz,1H),8.57(s,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),8.21(d,J=7.0Hz,1H),8.00(dd,J=5.5,2.0Hz,1H),7.97-7.88(m,2H),7.60(d,J=8.2Hz,1H).
實施例91
1-(8-甲基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
乙基1-(8-甲基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
將乙基1-(8-溴-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88c(180mg，0.40mmol)與四三苯基膦鈀(92mg,0.08mmol)溶解於1mL四氫呋喃中，冰浴下加入2mL二甲基鋅的四氫呋喃溶液(1M)，讓反應在60℃下加熱反應16小時。向反應液中加入少量甲醇淬滅多餘的二甲基鋅，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物乙基1-(8-甲基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯91b(100mg)，產率：64.8%。
MS m/z(ESI)：390[M+1].
參考實施例1第九步和第十一步的合成方法，藉由乙基1-(8-甲基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯91b(100mg,0.26mmol)，得到1-(8-甲基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺91(8mg)，產率：6.1%。
MS m/z(ESI)：506[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.20(s,1H),9.10(d,J=2.4Hz,1H),8.84(d,J=2.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.14(s,2H),8.05(d,J=6.9Hz,1H),7.77(dd,J=8.3,7.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),2.42(s,3H).
實施例92
1-(8-甲基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
乙基1-(8-氰基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
將乙基1-(8-溴-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88c(100mg，0.22mmol)，氰化鋅(31mg,0.26mmol)與四三苯基膦鈀(25mg,0.02mmol)溶解於4mL二甲基甲醯胺中，讓反應在氮氣保護下60℃微波加熱反應16小時。將反應液倒入50mL乙酸乙酯中並用飽和氯化鈉水溶液(50mL×2)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物乙基1-(8-氰基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯92b(60mg)，產率：68.1%。
MS m/z(ESI)：401[M+1].
參考實施例1第九步和第十一步的合成方法，藉由乙基1-(8-氰基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯92b(60mg,0.15mmol)，得到1-(8-氰基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯92(6mg)，產率：8.0%。
MS m/z(ESI)：517[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.21(s,1H),11.28(s,1H),8.72(d,J=5.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.28-8.20(m,2H),8.11(s,1H),8.06-7.97(m,2H),7.59(d,J=8.3Hz,1H).
實施例93
1-(8-甲氧基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1第九步和第十一步的合成方法，藉由乙基1-(8-溴-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯88c(210mg,0.20mmol)，得到1-(8-溴-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺93c(108mg)，產率：41.1%。
MS m/z(ESI)：570[M+1]
第三步
1-(8-甲氧基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將乙基1-(8-溴-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯93c(100mg，0.18mmol)，甲醇鈉(96mg,1.79mmol)與氯化亞銅(100mg,1.01mmol)溶解於4mL二甲基甲醯胺與2mL甲醇中，讓反應在氮氣保護下100℃封管加熱反應16小時。將反應液倒入50mL乙酸乙酯中並用飽和氯化鈉水溶液(50mL×2)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物得到標題產物1-(8-甲氧基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺93(6mg)，產率：6.6%。
MS m/z(ESI)：522[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.06(d,J=76.0Hz,2H),8.71(d,J=5.5Hz,1H),8.54(s,1H),8.41(d,J=8.2Hz,1H),8.25(d,J=2.0Hz,1H),8.20(d,J=7.0Hz,1H),7.98(dt,J=8.3,5.8Hz,2H),7.02(s,1H),4.15(s,3H).
實施例94
1-(2-亞胺基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將1-(1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2g，4.04mmol)溶解於10mL三氟乙酸中，70℃下攪拌反應16小時。將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯94a(1.50g)，產率：99.0%。
MS m/z(ESI)：376[M+1]
第二步
1-(2-((4-甲氧基苄基)胺基)苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將1-(2-側氧-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯94a(1.50g，4mmol)和4-甲氧基苄胺(822mg，6mmol)溶解於1mL
三氯氧磷和10mL甲苯中，100℃下攪拌反應1小時。將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物1-(2-((4-甲氧基苄基)胺基)苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯94b(900mg)，產率：45.5%。
MS m/z(ESI)：495[M+1]
依次參考實施例1第九步、第十一步到第十步的合成方法，由1-(2-((4-甲氧基苄基)胺基)苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯94b(300mg，0.61mmol)得到1-(2-亞胺-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺94(35mg)，產率：11.8%。
MS m/z(ESI)：491[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.29(s,1H),8.71(d,J=5.5Hz,1H),8.50(s,1H),8.29-8.21(m,2H),8.17(d,J=6.9Hz,1H),7.99(dd,J=5.5,1.7Hz,1H),7.79-7.70(m,1H),7.54(d,J=7.4Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.06(d,J=7.4Hz,1H),3.79-3.51(m,1H).
實施例95
1-(2-硫基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
1-(2-硫基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
將1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸95a(50mg，0.14mmol)，勞森試劑(100mg，0.25mmol)溶解於10mL甲苯中後在100℃反應1小時(微波)。反應液冷卻至室溫，傾入10mL水中。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物1-(2-硫基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸95b(30mg)，產率：57.3%。
MS m/z(ESI)：364[M+1]
參考實施例1的第十一步合成方法由1-(2-硫基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸95b(30mg，0.083mmol)得到1-(2-硫基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺95(8mg)，產率：19.1%。
MS m/z(ESI)：508[M+1].
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.63(d,J=5.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.24(dd,J=4.6,2.6Hz,2H),7.98(dd,J=5.6,2.1Hz,1H),7.84(dd,J=8.3,7.2Hz,1H),7.67(dd,J=10.8,7.9Hz,2H),7.23(d,J=7.6Hz,1H).
實施例96
1-(1-側氧-2H-萘并[1,8-cd]異噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
N-(8-溴萘-1-基)-第三丁基亞磺醯胺
將8-溴-1-萘胺96a(5g，22.62mmol)溶解於50mL二氯甲烷中，依次加入吡啶(3.95g，50mmol)和第三丁基亞磺醯氯(4.20g，30mmol)，室溫下攪拌反應1小時。將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物N-(8-溴萘-1-基)-第三丁基亞磺醯胺96b(4g)，產率：54.4%。
MS m/z(ESI)：326[M+1]
第二步
1-側氧-2H-萘并[1,8-cd]異噻唑
將N-(8-溴萘-1-基)-第三丁基亞磺醯胺96b(4g，12.31mmol)和偶氮二異丁腈(2.46g，15mmol)溶解於100mL甲苯中。90℃下滴加三正丁基氫錫(4.41g，15mmol)，90℃下攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物1-側氧-2H-萘并[1,8-cd]異噻唑96c(1.20g)，產率：51.6%。
MS m/z(ESI)：190[M+1]
依次參考中間體1第一步到第六步和實施例1第十一步的合成方法，由1-側氧-2H-萘并[1,8-cd]異噻唑96c(1.20g，6.32mmol)得到1-(1-側氧-2H-萘并[1,8-cd]異噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺96(41mg)，產率：1.3%。
MS m/z(ESI)：512[M+1].
實施例97
1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
依次參考實施例2第五步、實施例1第七步到第十一步的合成方法，由6-溴吡咯[2,3,4-ij]異喹啉-2(1H)-酮97a(2.49g，10mmol，採用公知的方法“專利WO2022081928A1”製備而得)得到標題產物1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺97(126mg)，產率：2.6%。
MS m/z(ESI)：493[M+1]
實施例98
1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
依次參考實施例8第一步，實施例34第二步，實施例8第四步，中間體1第一步至第六步，實施例34第三步的合成方法，藉由4-溴-5-硝基異喹啉98a(10.00g，39.68mmol)反應得到1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺98(6mg)，產率：4.3%。
MS m/z(ESI)：493[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.36(s,1H),11.17(s,1H),9.66(s,1H),9.32(s,1H),8.37(d,J=6.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.34-7.12(m,2H),6.78(d,J=9.2Hz,1H).
實施例99
1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-de]喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
5-硝基喹啉-4-甲酸
將4-羧基喹啉99a(10g，57.80mmol)溶解於30mL濃硫酸中，0℃下加入10mL濃硝酸，0℃下攪拌反應1小時。將反應液倒入200mL碎冰中，用50%氫氧化鈉水溶液調節pH至2，過濾收集固體，減壓乾燥得到標題產物5-硝基喹啉-4-甲酸99b(6g)，產率：47.6%。
MS m/z(ESI)：219[M+1]
第二步
5-胺基喹啉-4-甲酸
將5-硝基喹啉-4-甲酸99b(6g，27.52mmol)溶解於500mL甲醇中。加入5%鈀碳(1g)。排除空氣並通入氫氣，重複三次。40℃下攪拌反應16小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物5-胺基喹啉-4-甲酸99c(3g)，產率：58.0%。
MS m/z(ESI)：189[M+1]
第三步
2-側氧-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-de]喹啉
將5-胺基喹啉-4-甲酸99c(3g，15.96mmol)溶解於50mL醋酸中。100℃下攪拌反應1小時。將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物2-側氧-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-de]喹啉99d(600mg)，產率：22.1%。
MS m/z(ESI)：171[M+1]
依次參考中間體1第一步到第六步和實施例1第十一步的合成方法，由2-側氧-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-de]喹啉99d(600mg，3.53mmol)得到1-(2-
側氧-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-de]喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺99(21mg)，產率：1.2%。
MS m/z(ESI)：493[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.37(s,2H),9.25(d,J=4.4Hz,1H),9.19(d,J=2.1Hz,1H),8.90(d,J=2.3Hz,1H),8.54(s,1H),8.22(s,1H),8.09(d,J=4.4Hz,1H),7.99(d,J=7.5Hz,1H),7.17(d,J=7.5Hz,1H).
實施例100
1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-de]喹唑啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
依次參考實施例2第五步、實施例1第七步到第十一步的合成方法，由6-溴吡咯[4,3,2-de]喹唑啉-2(1H)-酮100a(2.50g，10.00mmol，採用公知的方法“專利WO2022081928A1”製備而得)得到標題產物1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-de]喹唑啉-6-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺100(213mg)，產率：4.3%。
MS m/z(ESI)：494[M+1]
實施例101
1-(4-側氧-4,5-二氫吡咯[4,3,2-de]噌啉-8-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
依次參考實施例2第五步、實施例1第七步到第十一步的合成方法，由8-溴吡咯[4,3,2-de]噌啉-4(5H)-酮101a(2.50g，10mmol，採用公知的方法“專利WO2022081928A1”製備而得)得到標題產物1-(4-側氧-4,5-二氫吡咯[4,3,2-de]噌啉-8-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺101(263mg)，產率：5.3%。
MS m/z(ESI)：494[M+1]
實施例102
1-(1-甲基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
6-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮
參考中間體1第一步的合成方法，藉由苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮102a(5.00g，29.55mmol)，得到標題產物6-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮102b(6.80g)，產率：93.2%。
MS m/z(ESI)：248[M+1]
第二步
6-溴-1-甲基苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮
將6-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮102b(3g,12.09mmol)溶於四氫呋喃(30mL)，抽換氮氣三次，反應冷卻至0℃，在氮氣流下向體系加入鈉氫(967mg,24.19mmol,60% purity)，反應體系在0℃下攪拌0.5小時，將碘甲烷(2.06g,14.51mmol)滴加至反應體系中，體系在0℃反應3小時。加入水(5mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6-溴-1-甲基苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮102c(2g)，產率：63.1%。
MS m/z(ESI)：263[M+1]
第三步至第六步
依次參考中間體1第三步至第五步，實施例34第三步的合成方法，藉由6-溴-1-甲基苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮102c(2.00g，7.63mmol)反應得到1-(1-甲基-2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺102(41mg)，產率：1.1%。
MS m/z(ESI)：506[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.30(s,1H),8.72(d,J=5.5Hz,1H),8.54(s,1H),8.25(d,J=1.7Hz,1H),8.19(d,J=7.0Hz,1H),7.99(dd,J=5.4,1.7Hz,1H),7.91(dd,J=8.2,7.1Hz,1H),7.81(d,J=7.5Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),3.44(s,3H).
實施例103
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-de]喹唑啉-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1第十一步，由1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-de]喹唑啉-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸100f(35mg，0.10mmol)得到標題產物N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫吡咯[4,3,2-de]喹唑啉-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺103(23mg)，產率：41.0%。
MS m/z(ESI)：561[M+1]
實施例104
1-(1,2-二氫苊烯-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1的第七步到第九步，第十一步的合成方法由5-溴-1,2-二氫苊烯104a(2g，8.6mmol)得到1-(1,2-二氫苊烯-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺104(10mg)，產率：0.2%。
MS m/z(ESI)：477[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.30(s,1H),8.72(d,J=5.6Hz,1H),8.53(s,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),8.00(dd,J=5.5,2.0Hz,1H),7.66(d,J=7.3Hz,1H),7.58(t,J=7.6Hz,1H),7.47(dd,J=7.2,3.7Hz,2H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),3.48(s,4H).
實施例105
1-(2-羰基-1,2,3,4-四氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
7-溴-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
將2-胺基-5-溴-3-硝基苯酚105a(10g，42.91mmol，採用公知的方法“Charifson,Paul S.；et al Journal of MedicinalChemistry,2008,vol.51,#17,p.5243-5263”合成)和碳酸鉀(18.00g,130.43mmol)溶於DMF(100mL)，抽換氮氣三次，向體系中滴加二溴乙烷(9.62g,51.72mmol)，體系升溫至100℃反應5小時。體系冷卻至室溫，過濾，濃縮，殘餘物加入200mL乙酸乙酯溶解，依次用水洗滌(50mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物7-溴-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪105b(5.20g)，產率：46.8%。
MS m/z(ESI)：260[M+1]
第二步
7-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-胺
參考實施例34第二步的合成方法，藉由7-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-胺105b(5.20g，20.07mmol)，得到標題產物7-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-胺105c(3.81g)，產率：82.6%。
MS m/z(ESI)：230[M+1]
第三步
6-溴-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-2(1H)-酮
將7-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-胺105c(3.81g,16.63mmol)溶於四氫呋喃(50mL)，抽換氮氣三次，冰水浴冷卻至0℃，向體系中滴加三乙胺(5.05g,49.90mmol)，將三光氣(2.47g,8.32mmol)溶於四氫呋喃(10mL)滴加至體系中，加完後在0℃下反應2小時。加入碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，濃縮，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，依次用水洗滌(50mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物6-溴-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-2(1H)-酮105d(1.92g)，產率：45.3%。
MS m/z(ESI)：256[M+1]
第四步至第八步
1-(2-羰基-1,2,3,4-四氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
依次參考中間體1第二步至第六步，實施例34第三步的合成方法，藉由6-溴-3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-2(1H)-酮105d(1.80g，7.06mmol)反應得到
1-(2-羰基-1,2,3,4-四氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜苊烯-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺105(12mg)，產率：0.3%。
MS m/z(ESI)：499[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.41(s,1H),10.91(s,1H),8.47(d,J=6.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.68-7.43(m,2H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),4.37(t,J=7.2Hz,2H),3.58(t,J=6.8Hz,2H).
實施例106
1-(2-羰基-1,2,5,6-四氫-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
5-溴-1,2,3,4-四氫喹啉-8-胺
將5-溴喹啉-8-胺106a(2.90g,13mmol)溶於乙酸(30mL)，抽換氮氣三次，加入二氧化鉑(295mg,1.30mmol)，抽換氫氣三次，體系在氫氣25℃反應24小時。反應通大氣淬滅，過濾，濃縮，殘餘物加入乙酸乙酯100mL溶解，加入1M氫氧化鈉溶液洗滌(20mL)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到標題產物5-溴-1,2,3,4-四氫喹啉-8-胺106b(2.51g)，產率：85.1%。
MS m/z(ESI)：228[M+1]
第二步
7-溴-5,6-二氫-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮
將5-溴-1,2,3,4-四氫喹啉-8-胺106b(1.8g,7.93mmol)溶於四氫呋喃(80mL)，抽換氮氣三次，體系冷卻至0℃，向體系中加入三乙胺(2.41g,23.78mmol,3.3mL)和三光氣(1.65g,5.55mmol)，體系在0℃反應1小時。加入20mL水淬滅反應，濃縮，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液，濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物7-溴-5,6-二氫-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮106c(0.82g)，產率：39.8%。
MS m/z(ESI)：254[M+1]
第三步至第八步
依次參考中間體1第二步至第五步，實施例87第十一步至十二步的合成方法，藉由7-溴-5,6-二氫-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮106c(1.65g，6.52mmol)反應得到1-(2-羰基-1,2,5,6-四氫-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺106(11mg)，產率：0.3%。
MS m/z(ESI)：497[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 10.56(s,1H),9.76(s,1H),8.42(d,J=8.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.62-7.53(m,2H),7.25-7.06(m,2H),3.88(t,J=8.0Hz,2H),3.46(t,J=6.4Hz,2H),1.85-1.72(m,2H).
實施例107
1-(5-羰基-2,3-二氫-5H-[1,4]氧雜聯氮基[2,3,4-ij]喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
2-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯
將3-羥基-2-硝基苯甲酸甲酯107a(5g，25.36mmol)溶解於20mL乙醇和5mL水中。加入氯化銨(2g，37.39mmol)和還原鐵粉(2g，35.81mmol)後在80℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，傾入50mL水中。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物2-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯107b(3g)，產率：70.8%。
MS m/z(ESI)：168[M+1]
第二步
3-羰基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-羧酸甲酯
將2-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯107b(3g，17.95mmol)溶解於20mL乙腈中。加入三乙胺(2g，19.76mmol)和氯乙醯氯(2g，17.71mmol)後在20℃反應12小時。反應液冷卻至室溫，傾入50mL水中。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物3-羰基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-羧酸甲酯107c(1.5g)，產率：40.3%。
MS m/z(ESI)：208[M+1]
第三步
3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-羧酸甲酯
將3-羰基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-羧酸甲酯107c(1.5g，7.24mmol)溶解於20mL四氫呋喃中。在0℃下三氟化硼乙醚(2g，7.00mmol，50%)，在加入硼氫化鈉(500mg，13.22mmol)後在0℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，傾入50mL水中。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-羧酸甲酯107d(1g)，產率：71.5%。
MS m/z(ESI)：194[M+1]
第四步
4-乙醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-羧酸甲酯
將3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-羧酸甲酯107d(1g，5.18mmol)溶解於20mL乙腈中。在加入乙醯氯(500mg，6.37mmol)和三乙胺(700mg，6.92mmol)，在20℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，傾入50mL水中。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物4-乙醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-羧酸甲酯107e(600mg)，產率：49.3%。
MS m/z(ESI)：236[M+1]
第五步
7-羥基-2,3-二氫-5H-[1,4]氧雜聯氮基[2,3,4-ij]喹啉-5-酮
將4-乙醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-羧酸甲酯107d(600mg，2.55mmol)溶解於20mL四氫呋喃中。在0℃下加入雙(三甲基矽基)胺基鈉(2mL，2N)，隨後在0℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，傾入50mL水中。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物7-羥基-2,3-二氫-5H-[1,4]氧雜聯氮基[2,3,4-ij]喹啉-5-酮107f(400mg)，產率：77.1%。
MS m/z(ESI)：204[M+1]
第六步
7-氯-2,3-二氫-5H-[1,4]氧雜聯氮基[2,3,4-ij]喹啉-5-酮
將7-羥基-2,3-二氫-5H-[1,4]氧雜聯氮基[2,3,4-ij]喹啉-5-酮107f(400mg，1.97mmol)溶解於20mL三氯氧磷中。在100℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，傾入50mL水中。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物7-氯-2,3-二氫-5H-[1,4]氧雜聯氮基[2,3,4-ij]喹啉-5-酮107g(250mg)，產率：57.3%。
MS m/z(ESI)：222[M+1]
第七步
7-肼基-2,3-二氫-5H-[1,4]氧雜聯氮基[2,3,4-ij]喹啉-5-酮
將7-氯-2,3-二氫-5H-[1,4]氧雜聯氮基[2,3,4-ij]喹啉-5-酮107g(250mg，1.13mmol)溶解於20mL水合肼中。在100℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，傾入
50mL水中。過濾，濃縮得標題產物7-肼基-2,3-二氫-5H-[1,4]氧雜聯氮基[2,3,4-ij]喹啉-5-酮107h(200mg)，產率：81.6%。
MS m/z(ESI)：218[M+1]
參考實施例1的第八步，第九步，第十一步的合成方法由7-肼基-2,3-二氫-5H-[1,4]氧雜聯氮基[2,3,4-ij]喹啉-5-酮107h(200mg，0.92mmol)得到1-(5-羰基-2,3-二氫-5H-[1,4]氧雜聯氮基[2,3,4-ij]喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺107(20mg)，產率：4.3%。
MS m/z(ESI)：510[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.35-8.21(m,1H),8.15(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),7.72(t,J=5.3Hz,1H),7.47-7.34(m,2H),7.02-6.83(m,2H),4.72(d,J=5.3Hz,2H),3.74(s,3H).
實施例108
1-(3-羰基-2,3-二氫萘并[1,8-de][1,2]噁嗪-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
8-溴-N-羥基-1-萘醯胺
將8-溴-1-萘酸108a(5g，19.9lmmol)溶解於20mL二氯甲烷中。加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(10g，26.30mmol)和三乙胺(4g，39.53mmol)後在20℃反應1小時後加入鹽酸羥胺(1.5g，21.58mmol)，在20℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，傾入50mL水中。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物8-溴-N-羥基-1-萘醯胺108b(2g)，產率：37.7%。
MS m/z(ESI)：266[M+1]
第二步
萘并[1,8-de][1,2]噁嗪-3(2H)-酮
將8-溴-N-羥基-1-萘醯胺108b(2g，7.52mmol)溶解於20mL二噁烷中。加入碳酸銫(4g，12.28mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(500mg，0.86mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(500mg，0.55mmol)後在110℃反應12小時。反應液冷卻至室溫，傾入50mL水中。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物萘并[1,8-de][1,2]噁嗪-3(2H)-酮108c(900mg)，產率：64.7%。
MS m/z(ESI)：186[M+1]
第三步
2-(4-甲氧苄基)萘并[1,8-de][1,2]噁嗪-3(2H)-酮
將萘并[1,8-de][1,2]噁嗪-3(2H)-酮108c(900mg，4.86mmol)溶解於20mL四氫呋喃中。加入碳酸銫(4g，12.28mmol)和4-甲氧基氯苄(1g，6.38mmol)後在
100℃反應12小時。反應液冷卻至室溫，傾入50mL水中。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗產品，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物2-(4-甲氧苄基)萘并[1,8-de][1,2]噁嗪-3(2H)-酮108d(1g)，產率：67.3%。
MS m/z(ESI)：306[M+1]
參考實施例3的第六步到第九步和第十一步到第十二步的合成方法由2-(4-甲氧苄基)萘并[1,8-de][1,2]噁嗪-3(2H)-酮108d(1g，3.28mmol)得到1-(3-羰基-2,3-二氫萘并[1,8-de][1,2]噁嗪-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺108(10mg)，產率：0.6%。
MS m/z(ESI)：508[M+1].
實施例109
1-(3-羰基-2,3-二氫-1H-苯并[de]噌啉-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例108的合成方法由8-溴-1-萘酸109a(5g，19.91mmol)得到1-(3-羰基-2,3-二氫-1H-苯并[de]噌啉-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺109(10mg)，產率：0.1%。
MS m/z(ESI)：507[M+1].
實施例110
1-(1H-萘并[1,8-de][1,2,3]三嗪-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
採用採用公知的方法“專利WO2022081927A”製備7-溴-1H-萘并[1,8-de][1,2,3]三嗪，參考實施例108的第五步到第九步合成方法由7-溴-1H-萘并[1,8-de][1,2,3]三嗪110a(5g，20.15mmol)得到1-(1H-萘并[1,8-de][1,2,3]三嗪-7-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺110(10mg)，產率：0.1%。
MS m/z(ESI)：492[M+1].
實施例111
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫-1,2,4-三氮雜環戊二烯并[cd]茚-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考中間體1第二步與實施例1第七步至第十一步的合成方法，藉由5-碘-1,2a1,4-三氮雜環戊二烯并[cd]茚-2(1H)-酮111a(230mg，0.81mmol，採
用公知的方法“專利WO2022089406 A1”製備而得)，得到N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫-1,2,4-三氮雜環戊二烯并[cd]茚-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺111(18mg)，產率：4.0%。
MS m/z(ESI)：549[M+1]
實施例112
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫-1,2a1,3-三氮雜環戊二烯并[cd]茚-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
(3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲醇
將甲基3-溴-6-氯-吡啶-2-羧酸酯112a(2g，7.98mmol)溶解於20ml甲醇中，冰浴下分批緩慢加入硼氫化鈉(1.51g,39.92mmol)讓反應在室溫下攪拌反應16小時。將反應液倒入100mL飽和氯化鈉水溶液中，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併有機相後將其經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到標題產物(3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲醇112b(1.60g)，產率：89.9%。
MS m/z(ESI)：223[M+1].
第二步
2-((3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲基)異二氫吲哚-1,3-二酮
將甲基3-溴-6-氯-吡啶-2-羧酸酯112b(1g，4.50mmol)與三苯基磷(2.36g,8.99mmol)溶解於20ml四氫呋喃中，冰浴下緩慢加入鄰苯二甲醯亞胺(727mg,4.94mmol)與偶氮二甲酸二乙酯(1.72g,9.89mmol)，讓反應在室溫下攪拌反應1小時。將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物得到標題產物2-((3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲基)異二氫吲哚-1,3-二酮112c(1.31g)，產率：82.3%。
MS m/z(ESI)：352[M+1].
第三步
(3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲胺
將2-((3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲基)異二氫吲哚-1,3-二酮112c(800mg,2.28mmol)溶解於20mL乙醇中，加入水合肼(145mg,4.55mmol,98%純度)。讓反應在室溫下攪拌反應1小時。將反應液倒入100mL水中，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併有機相並將其用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾得標題產物(3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲胺112d(480mg)，產率：95.2%。
MS m/z(ESI)：222[M+1].
第四步
甲基8-溴-5-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯
將(3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲胺112d(400mg,1.81mmol)與草醯氯單乙酯(278mg,2.03mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入三乙胺(206mg,2.03mmol)。讓反應在室溫下攪拌反應6小時。將反應液旋乾後，殘渣溶於6mL三氯氧磷中，
讓反應在105℃下加熱反應2小時，將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物甲基8-溴-5-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯112e(510mg)，產率：93.1%。
MS m/z(ESI)：288[M+1].
第五步
甲基8-溴-5-胺基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯
將甲基8-溴-5-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯112e(510mg,1.77mmol)溶解於10mL胺甲醇(7M)中，讓反應在80℃下封管反應16小時。將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物甲基8-溴-5-胺基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯112f(320mg)，產率：65.1%。
MS m/z(ESI)：270[M+1].
第六步
5-溴-1,2,3-三氮雜環戊二烯并[cd]茚-2(1H)-酮
將甲基8-溴-5-胺基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯112f(320mg,1.19mmol)溶解於10mL乙腈中，加入10mL 25%甲醇鈉甲醇溶液，讓反應在70℃下加熱反應16小時。用2M鹽酸將反應液pH調至酸性，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘餘物得到標題產物5-溴-1,2,3-三氮雜環戊二烯并[cd]茚-2(1H)-酮112g(208mg)，產率：65.6%。
MS m/z(ESI)：238[M+1].
參考中間體1第二步與實施例1第七步至第十一步的合成方法，藉由5-溴-1,2,3-三氮雜環戊二烯并[cd]茚-2(1H)-酮112g(208mg，0.88mmol)，得到N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫-1,2a1,3-
三氮雜環戊二烯并[cd]茚-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺112(9mg)，產率：1.8%。
MS m/z(ESI)：549[M+1]
實施例113
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫-1,4,4a-三氮雜環戊二烯并[cd]茚-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
依次參考實施例8的第三步至第四步，實施例13的第一步，實施例8的第七步，中間體1第四步至第六步，實施例1的第十一步的合成方法，藉由4-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈113a(15g，6.78mmol)反應得到N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫-1,4,4a-三氮雜環戊二烯并[cd]茚-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺113(8mg)，產率：0.2%。
MS m/z(ESI)：549[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.10(s,1H),10.82(s,1H),8.26-8.12(m,2H),8.54(s,1H),8.02(s,2H),7.85(s,1H),7.46(d,J=5.6Hz,1H),6.92(d,J=7.6Hz,1H).
實施例114
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(4-側氧-4,5-二氫吡咯[4,3,2-de]喹唑啉-8-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
參考實施例1第十一步，由1-(4-側氧-4,5-二氫吡咯[4,3,2-de]喹唑啉-8-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸101f(35mg，0.10mmol)得到標題產物N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(4-側氧-4,5-二氫吡咯[4,3,2-de]喹唑啉-8-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺114(21mg)，產率：37.4%。
MS m/z(ESI)：561[M+1]
實施例115
1-(2-羰基-1,2-二氫-1,2a-二氮雜苯并[cd]薁-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
第一步
環庚三烯并[d]咪唑-2-醇
將2-(甲硫基)環庚三烯并[d]咪唑115a(10g，56.82mmol，採用公知的方法“Journal of the Americal Chemical Society,1954,Vol.76,p.3352-3353”合成)溶於濃鹽酸(50mL)中，加熱回流2小時，冷卻至室溫，加入乙醇(80mL)，在室溫下攪拌1小時。過濾，將濾渣溶於水(80mL)中，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至
7~8，過濾，濾餅加水洗滌(10mL×2)，乾燥。得到標題產物環庚三烯并[d]咪唑-2-醇115b(6.51g)，產率：79.8%。
MS m/z(ESI)：147[M+1]
第二步
甲基3-(2-羰基-3,3a-二氫環庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)丙酸酯
將環庚三烯并[d]咪唑-2-醇115b(5g，34.21mmol)溶於DMF(50mL)中，加入碳酸鉀(14.18g，102.63mmol)和溴丙酸甲酯(11.43g，68.42mmol)，抽換氮氣三次，加熱至80℃反應2小時。冷卻至室溫，過濾，濃縮。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物甲基3-(2-羰基-3,3a-二氫環庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)丙酸酯115c(7.20g)，產率：89.8%。
MS m/z(ESI)：235[M+1]
第三步
3-(2-羰基-3,3a-二氫環庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)丙酸
參考中間體1第五步的合成方法，藉由甲基3-(2-羰基-3,3a-二氫環庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)丙酸酯115c(7.20g，30.74mmol)反應得到3-(2-羰基-3,3a-二氫環庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)丙酸115d(6.30g)，產率：93.2%。
MS m/z(ESI)：221[M+1]
第四步
1,3,4,5a-四氫-1,2a-二氮雜苯并[cd]薁-2,5-二酮
將3-(2-羰基-3,3a-二氫環庚三烯并[d]咪唑-1(2H)-基)丙酸115d(6.20g，28.15mmol)溶於二氯甲烷(70mL)中，抽換氮氣三次，體系冷卻至0℃，向體系中滴加氯化亞碸(6.70g，56.31mmol)，加完後，升溫至25℃反應2小時。濃縮，殘餘
物用氯甲烷(100mL)溶解，加入三氯化鋁(11.26g，84.45mmol)，體系在40℃下反應1小時。加入碳酸氫鈉溶液淬滅，用二氯甲烷萃取(200mL×3)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液，濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1,3,4,5a-四氫-1,2a-二氮雜苯并[cd]薁-2,5-二酮115e(3.60g)，產率：63.2%。
MS m/z(ESI)：203[M+1]
第五步
3,4,5,5a-四氫-1,2a-二氮雜苯并[cd]薁-2(1H)-酮
將1,3,4,5a-四氫-1,2a-二氮雜苯并[cd]薁-2,5-二酮115e(3.50g,17.31mmol)溶於三氟乙酸(40mL)中，抽換氮氣三次，體系冷卻至0℃，向體系中滴加三乙基矽烷(2.42g,20.77mmol)，體系在0℃下反應2小時。濃縮，殘餘物加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，依次用碳酸氫鈉溶液洗滌(50mL×2)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液，濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物3,4,5,5a-四氫-1,2a-二氮雜苯并[cd]薁-2(1H)-酮115f(2.81g)，產率：86.3%。
MS m/z(ESI)：189[M+1]
第六步
1,2a-二氮雜苯并[cd]薁-2(1H)-酮
將3,4,5,5a-四氫-1,2a-二氮雜苯并[cd]薁-2(1H)-酮115f(2.50g,13.28mmol)溶於乙腈(40mL)中，加入三乙胺(6.72g,66.41mmol)，體系在70℃下反應12小時。濃縮，殘餘物加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液，濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以
沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1,2a-二氮雜苯并[cd]薁-2(1H)-酮115g(1.80g)，產率：73.6%。
MS m/z(ESI)：185[M+1]
第七步至第十三步
1-(2-羰基-1,2-二氫-1,2a-二氮雜苯并[cd]薁-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
依次參考中間體1的第一步至第六步，實施例1的第十一步的合成方法，藉由1,2a-二氮雜苯并[cd]薁-2(1H)-酮115g(7.80g，42.35mmol)反應得到1-(2-羰基-1,2-二氫-1,2a-二氮雜苯并[cd]薁-6-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺115(14mg)，產率：0.07%。
MS m/z(ESI)：507[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 10.21(s,1H),9.15(d,J=5.6Hz,1H),8.48(d,J=3.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.65(d,J=7.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.36(s,1H),6.92-6.63(m,4H),6.22(s,1H).
實施例116
1-(1-側氧-1,2-二氫-2,9a-二氮雜苯并[cd]薁-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
依次參考實施例2第五步、實施例1第七步到第十一步的合成方法，由5-溴-2,9a-二氮雜苯并[cd]薁-1-(2H)-酮116a(2.63g，10.00mmol，採用公
知的方法“專利WO2022081928A1”製備而得)得到標題產物1-(1-側氧-1,2-二氫-2,9a-二氮雜苯并[cd]薁-5-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺116(240mg)，產率：4.7%。
MS m/z(ESI)：507[M+1].
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例1、本發明化合物對MALT1酶活性抑制作用的測定
1.1實驗目的：
以Ac-LRSR-AMC為受質，在其Km濃度下測試化合物MALT1酶活抑制的IC50。
1.2實驗儀器和試劑：
儀器：
試劑：
1.3實驗方法：
以Ac-LRSR-AMC為受質，被MALT1酶切後的產物產生螢光，可在460nm檢測到。化合物檢測的最高濃度為1000nM，3倍稀釋，共11個濃度(1000nM-0.017nM)。反應體系為10nM FL MALT1蛋白質，200mM Ac-LRSR-AMC，50mM Tris pH 7.5，0.6M檸檬酸鹽，1mM DTT，1mM EDTA，0.05% BSA及1.5% DMSO。化合物和酶室溫預孵育50分鐘，隨後加入受質進行反應4小時。
1.4實驗數據處理方法：
1、抑制率(%)：
將原始數據(460nm讀值)按照以下公式進行計算，得到抑制率。
抑制率%=[(陽性對照孔平均值-樣品孔值)/(陽性對照孔平均值-陰性對照孔平均值)]×100，其中陽性對照孔為無化合物酶反應孔，陰性對照孔為不加酶的反應孔。
2、曲線擬合：
使用GraphPad Prism 6中的log(抑制劑)相對於回應--可變斜率(四參數)對化合物濃度及對應的抑制率進行擬合方程分析，擬合曲線並得出化合物IC50值。
擬合計算方程為Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
1.5實驗結論：
1.6實驗結論
表中數據顯示，本發明實施例化合物有良好的MALT1酶活抑制活性。
測試例2、本發明化合物對TMD8和OCI-Ly3細胞的增殖抑制作用的測定
2.1實驗目的：
藉由細胞增殖抑制實驗評價化合物對TMD8和OCI-Ly3細胞的增殖抑制作用。
2.2實驗儀器和試劑：
儀器：
試劑：
2.3實驗方法：
藉由CellTiter-Glo的方法檢測化合物對TMD8和OCI-Ly3細胞的增殖抑制作用，化合物檢測的最高濃度為1000nM，3倍稀釋，共9個濃度(1000nM-0.15nM)。細胞以適當密度鋪板後，第二天加入化合物，孵育96小時後進行用CellTiter-Glo Luminescebt檢測試劑盒進行檢測。
2.4實驗數據處理方法：
1、抑制率(%)：
抑制率%=[(陽性對照孔平均值-樣品孔值)/(陽性對照孔平均值-陰性對照孔平均值)]×100，其中陽性對照孔為無化合物孔，陰性對照孔為PBS孔。
2、曲線擬合：
使用GraphPad Prism 6中的log(抑制劑)相對於回應--可變斜率(四參數)對化合物濃度及對應的抑制率進行擬合方程分析，擬合曲線並得出化合物IC50值。
擬合計算方程為Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
2.5實驗結論：
2.6實驗結論
表中數據顯示，本發明實施例化合物有良好的TMD8和OCI-Ly3細胞的增殖抑制活性。
測試例3、細胞內MALT1蛋白酶活性檢測實驗
3.1研究目的：
藉由檢測TMD8細胞內MALT1對受質BCL-10的剪切水平，測試化合物在細胞環境中對MALT1蛋白酶活性抑制作用
3.2實驗儀器和試劑：
3.2.1儀器：
3.2.2試劑：
3.3實驗方法：
藉由ELISA夾心法檢測細胞內未被剪切的BCL-10蛋白含量，判定化合物對細胞內MALT1蛋白酶活性的抑制作用。化合物檢測的最高濃度為10000nM，3倍
稀釋，共9個濃度(10000nM-1.5nM)。細胞以適當密度鋪板，先加入相應濃度的化合物作用30分鐘，再加入eBioscience cell stimulation cocktail刺激細胞2小時後，收集細胞裂解。將細胞裂解液加入事先包被好重組BCL-10抗體(Abcam，#Ab33905)的檢測板中4℃孵育過夜，第二天加入BCL-10檢測抗體(Santacruz，#Sc-5273HRP)進行孵育2小時，使用TMB受質進行顯色約30分鐘後終止，並藉由酶標儀進行檢測。
3.4實驗數據處理方法：
1)抑制率(%)：
抑制率%=[(樣品孔值-陰性對照孔平均值)/(陽性對照孔平均值-陰性對照孔平均值)]×100，其中陽性對照孔為高濃度參比化合物孔，陰性對照孔為DMSO孔。
2)曲線擬合：使用GraphPad Prism 6中的log(抑制劑)相對於回應--可變斜率(四參數)對化合物濃度及對應的抑制率進行擬合方程分析，擬合曲線並得出化合物IC50值。
擬合計算方程為Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
3.5實驗結論：
3.6實驗結論
表中數據顯示，本發明實施例化合物有良好的MALT1蛋白酶活性。
測試例4、Balb/C小鼠口服給藥藥物代謝動力學測定
4.1研究目的：
以Balb/C小鼠為受試動物，研究化合物在30mg/kg劑量下口服給藥在小鼠體內血漿的藥物代謝動力學行為。
4.2試驗方案
4.2.1試驗藥品：
本發明實施例化合物，自製。
4.2.2試驗動物：
Balb/C Mouse 3隻(3隻/實施例)，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
4.2.3給藥：
Balb/C小鼠3隻，雄性；禁食一夜後分別p.o.，劑量為30mg/kg，給藥體積10mL/kg。
4.2.4樣品採集：
小鼠給藥前和給藥後，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小時，採用眼眶採血0.1mL，置於EDTA-K2試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存。
4.2.5樣品處理：
1)血漿樣品40uL加入160uL乙腈沉澱，混合後3500×g離心5~20分鐘。
2)取處理後上清溶液100uL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度。
4.2.6液相分析：
●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
●質譜條件：AB Sciex API 4000質譜儀
●色譜管柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
●流速：0.8mL/min
●沖提時間：0-4.0分鐘，沖提液如下：
4.3試驗結果與分析
藥物代謝動力學主要參數用WinNonlin 8.2計算得到，小鼠藥物代謝實驗結果見下表
5.4實驗結論
表中數據顯示，本發明實施例化合物有良好的小鼠口服藥物代謝參數。
測試例6、本發明化合物滲透性測試
6.1實驗目的：
本試驗目的是測試化合物穿過Caco-2細胞模型的雙向滲透性，評估其是否被外排轉運體轉運。
6.2實驗儀器及材料：
液相質譜聯用儀、離心機、渦旋儀、移液槍、96孔測試板(HTS Transwell Plate)，加入內標的乙腈溶液、Caco-2細胞(ATCC)、漢克斯平衡液(HBSS)、螢光黃(LY)、二甲基亞碸(DMSO)。
6.3實驗步驟：
1)培養Caco-2單層細胞：選取狀態良好的Caco-2細胞鋪板，每隔2~3天更換培養基，培養21~28天，形成緻密的細胞單層，測試。
2)測試實施例化合物的滲透性：
a. A到B的給藥端添加108μL轉運緩衝液(含10μM實施例化合物的HBSS)
b. A到B的接收端添加300μL轉運緩衝液(含DMSO的HBSS)
c. B到A的給藥端添加300μL轉運緩衝液(含10μM實施例化合物的HBSS)
d. B到A的接收端添加108μL轉運緩衝液(含DMSO的HBSS)
e. 孵育90min。
d. 取樣進行處理並用質譜檢測。
6.4色譜條件：
儀器：液相色譜；
色譜管柱：Waters XSelect HSS T3 2.5μm(2.1×50mm)；
流動相：A相：0.1%甲酸的純水；B相：0.1%甲酸的乙腈。
6.5質譜條件：
儀器：API6500+型液相色譜質譜聯用儀；
離子源為電噴霧離子化源(ESI)；
檢測方式為正離子檢測；
掃描方式為選擇反應監測(MRM)方式。
6.6實驗結果
6.7實驗結論
表中數據顯示，本發明實施例化合物有良好的滲透性，外排性質有顯著改進。
測試例7、本發明化合物在人瀰漫大B細胞淋巴瘤OCI-LY3細胞皮下異種移植腫瘤NOG小鼠模型上對腫瘤的抑制實驗
7.1實驗目的：
評價受試藥物在人瀰漫大B細胞淋巴瘤OCI-LY3小鼠皮下瘤模型的藥效
7.2實驗儀器與試劑：
7.2.1儀器：
1、精密天平(SECURA225D-1CN，Sartorius)
2、電子天平(HZ2002A，常州科源電子有限公司)
3、生物安全櫃(BSC1300L-II-A2，SHINVA)
4、游標卡尺(CD-6"ASX(0-150)mm，Mitutoyo)
5、生物安全櫃(BSC-1604IIA2，AIRTECH)
6、離心機(5910R，eppendorf)
7、CO2培養箱(HERAceII-240i，Thermo)
7.2.2試劑：
1、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)(C5678，SIGMA)
2、Kolliphor HS 15(聚乙二醇12氫基硬脂酸酯)(42966，SIGMA)
3、RPMI1640(22400-089，Gibco)
4、FBS(35-081-CV，Corning)
5、DPBS(21-031-CVC，Corning)
6、Matrigel Matrix(354234，Corning)
7、OCI-LY3細胞(ACC-761，DSMZ)
7.3實驗操作及數據處理：
1、動物：NOG小鼠，雌性，6-8週齡，體重18-22克，共需65隻。由北京維通利華實驗動物技術有限公司或其他合格供應商。
2、細胞：人瀰漫大B細胞淋巴瘤OCI-LY3細胞體外單層培養，一週兩次用胰酶-EDTA進行常規消化處理傳代。當細胞飽和度為80%-90%，數量到達要求時，收取細胞，計數，接種。
3、接種分組：將細胞(5×10^6cells+Matrigel/0.2ml)皮下接種於每隻小鼠，定期觀察動物及移植瘤生長情況，待瘤體積長到150-200mm3左右，計算每隻小鼠瘤體積，並根據瘤體積和體重進行隨機分組。腫瘤體積的計算公式為：V=0.5a×b2，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。
4、給藥：根據分組結果，開始給予測試藥物(給藥方式：口服給藥；給藥體積：10mL/kg；給藥頻率：2次/天；給藥週期：28天；溶媒：10%solutol HS15-0.25%CMC-Na)。開始給予測試藥物後每週兩次量瘤、稱重。
5、實驗結束後安樂死動物
6、數據處理：化合物的抑瘤療效用TGI(%)或相對腫瘤增殖率T/C(%)評價。TGI(%)，反映腫瘤生長抑制率。TGI(%)的計算：TGI(%)=[(1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積-該處理組開始給藥時平均瘤體積))/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%。
相對腫瘤增殖率T/C(%)：計算公式如下：T/C%=TRTV/CRTV×100%(TRTV：治療組RTV；CRTV：陰性對照組RTV)。根據腫瘤測量的結果計算出相對腫瘤體積(relative tumor volume，RTV)，計算公式為RTV=Vt/V0，
其中V0是分組給藥時(即d0)測量所得平均腫瘤體積，Vt為某一次測量時的平均腫瘤體積，TRTV與CRTV取同一天數據。
在實驗結束後檢測腫瘤重量，並計算T/Cweight百分比，Tweight和Cweight分別表示給藥組和溶媒對照組的瘤重。
7.4實驗結果：表7實施例化合物對腫瘤的抑制實驗
備註：括號中的數據表示，該實施例對應Vehicle組(即對照組)相應時間的腫瘤體積
7.5實驗結論：
表中實驗結果顯示，本發明實施例化合物有良好的抑瘤效果，毒性低，各組動物體重無顯著變化。
Claims (25)
- 一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
其中，環A選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要的可以進一步被取代；環B選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要的可以進一步被取代；R1獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、-CRcc=CRdd(CH2)nRaa、-CRcc=CRdd(CH2)nNRaaRbb、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)Raa、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)NRaaRbb、-O(CH2)nRcc、-OC(RaaRbb)n(CH2)mRcc、-NRee(CH2)nRcc、-(CH2)n-、-(CH2)nRcc、-(CH2)nORcc、-(CH2)nSRcc、-(CH2)nC(O)Rcc、-(CH2)nC(=NRee)Rcc、-(CH2)nC(O)ORcc、-(CH2)nS(O)mRcc、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)NRaaRbb、-(CH2)nNReeC(O)Rcc、-(CH2)nN=S(O)RccRee或-(CH2)nNReeS(O)mRcc，該烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要的可以進一步被取代；較佳地，R1獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、-CRcc=CRdd(CH2)nRaa、-CRcc=CRdd(CH2)nNRaaRbb、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)Raa、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)NRaaRbb、-O(CH2)nRcc、-OC(RaaRbb)n(CH2)mRcc、-NRee(CH2)nRcc、-(CH2)n-、-(CH2)nRcc、-(CH2)nORcc、-(CH2)nSRcc、-(CH2)nC(O)Rcc、-(CH2)nC(=NRee)Rcc、-(CH2)nC(O)ORcc、-(CH2)nS(O)mRcc、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)NRaaRbb、-(CH2)nNReeC(O)Rcc或-(CH2)nNReeS(O)mRcc，該烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要的可以進一步被取代，R2選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；R3選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、側氧基、硫基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CR33=CR44(CH2)pR11、-CR33=CR44(CH2)pNR11R22、-CR33=CR44(CH2)pNR55C(O)R11、-CR33=CR44(CH2)pNR55C(O)NR11R22、-O(CH2)pR33、-OC(R11R22)q(CH2)pR33、- NR55(CH2)pR33、-(CH2)p-、-(CH2)pR33、-(CH2)pOR33、-(CH2)pSR33、-(CH2)pC(O)R33、-(CH2)pC(=NR55)R33、-(CH2)pC(O)OR33、-(CH2)pS(O)qR33、-(CH2)pNR11R22、-(CH2)pC(O)NR11R22、-(CH2)pNR55C(O)R33或-(CH2)pNR55S(O)qR33，該烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要的可以進一步被取代，或者，任意相鄰或不相鄰的兩個R4與相鄰的原子連接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要的可以進一步被取代；Raa和Rbb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代，或者，Raa與Rbb同相鄰的原子形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要的可以進一步被取代；Rcc、Rdd和Ree各自獨立地選自選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；R11和R22各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代，或者，R11與R22同相鄰的原子形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要的可以進一步被取代；R33、R44和R55各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；m為0、1、2或3；n為0、1、2或3；p為0、1、2或3；q為0、1、2或3；x為0、1、2、3或4；且y為0~6的整數。 - 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，環A選自，
其中，M1選自-N-或-C-，M2選自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH2-、-CH-、-O-或-S-，M3選自-N-、-NH-、-CH-、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-；M4選自-CH-、-CH2-或-N-，M6選自-N-、-CH-或-CH-，M5或M7為-O-、-N-、-CH-、-CH=CH-、-CH2-或不存在，M8選自-N-、-NH-、-O-、-S-或-CH-，較佳地，M1選自-N-或-C-，M2選自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH2-、-CH-、-O-或-S-，M3選自-N-、-NH-、-CH-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-；M4選自-CH-、-CH2-或-N-，M6選自-N-或-CH-，M5或M7為-CH-、-CH2-或不存在，M8選自-NH-、-O-、-S-或-CH-；視需要地，環A進一步被1-3個R4取代，任意兩個R4與相鄰的原子形成C3-8環烷基、含1-2個選自氧、硫或氮原子的3-8員雜環基、C6-10芳基或含1-2個選自氧、硫或氮原子的3-8員雜芳基，較佳地，環A進一步被1-3個R4取代，任意兩個R4與相鄰的原子形成C3-8環烷基、含1-2個選自氧或氮原子的3-8員雜環基、C6-10芳基或含1-2個選自氧或氮原子的3-8員雜芳基；較佳地，環A選自，
M1選自-N-或-C-，M2選自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH2-、-CH-、-O-或-S-，M3選自-N-、-NH-、-CH-、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-；M4選自-CH-、-CH2-或-N-，M5為-O-、-N-、-CH-、-CH2-或不存在，較佳地，M1選自-N-或-C-，M2選自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH2-、-CH-、-O-或-S-，M3選自-N-、-NH-、-CH-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-；M4選自-CH-、-CH2-或-N-，M5為-CH-、-CH2-或不存在，或者，環A選自，
M1選自-N-或-C-，M2選自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-或-CH-，M3選自-CH-或-N-，M4選自-NH-或-CH-，M6選自-NH-或-CH-，M8選自-S-或-CH-，視需要地，環A進一步被1-2個R4取代，任意兩個R4與相鄰的原子形成C3-6環烷基或含1-2個選自氧或氮原子的3-6員雜環基；更佳地，環A選自，
M1選自-N-或-C-，M2選自-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-NH-、-N-、-CH2-、-CH-、-O-或-S-，M3選自-N-、-NH-、-CH-、-C(O)-、-C(S)-或-C(NH)-；視需要地，環A進一步被1-2個R4取代，任意兩個R4與相鄰的原子形成C3-6環烷基或含1-2個選自氧或氮原子的3-6員雜環基。 - 如請求項2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，環A選自如下基團：
- 如請求項1至3中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R2選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳自氫、氘、鹵素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，其中該C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、 C1-3羥烷基、C1-3鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；進一步較佳氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基或環丙基。
- 如請求項1至4中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R3選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，較佳自氫、氘、鹵素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，其中該C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C1-3鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；進一步較佳氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基。
- 如請求項1至5中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，進一步如通式(I-A)所示：
其中，環B選自C3-12環烷基、3-14員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；較佳地，環B選自C6-12芳基或含有1-3個氮原子、氧原子和/或硫原子的5-14員雜芳基，更佳地，環B選自苯基、5-7員含氮雜芳基、苯并5-7員含氮雜芳基、5-7員含氮雜芳基并苯基、5-7員雜芳基并5-7員雜芳基或三環雜芳基，更進一步佳地，環B選自苯基、吡啶基或噠嗪基；環C選自C3-6環烷基、3-8員雜環基或5-8員雜芳基，較佳C5-6環烷基或5-6員雜環基，更佳環戊基、環己基、含有1-3個氮原子、氧原子和/或硫原子的5員雜環基、含有1-3個氮原子、氧原子和/或硫原子的6員雜環基；環F選自C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，較佳C5-6環烷基、5-6員雜環基、C6-8芳基或5-8員雜芳基；環Q選自C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，較佳C5-6環烷基、5-6員雜環基、C6-8芳基或5-8員雜芳基；R1獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6 羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-CRcc=CRdd(CH2)nRaa、-CRcc=CRdd(CH2)nNRaaRbb、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)Raa、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)NRaaRbb、-O(CH2)nRcc、-OC(RaaRbb)n(CH2)mRcc、-NRee(CH2)nRcc、-(CH2)n-、-(CH2)nRcc、-(CH2)nORcc、-(CH2)nSRcc、-(CH2)nC(O)Rcc、-(CH2)nC(=NRee)Rcc、-(CH2)nC(O)ORcc、-(CH2)nS(O)mRcc、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)NRaaRbb、-(CH2)nNReeC(O)Rcc、-(CH2)nN=S(O)RccRee或-(CH2)nNReeS(O)mRcc，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-14員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；R3選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-14員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；R5選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-8環烷基、3-14員雜環基、C6-14芳基、5-14 員雜芳基、-(CH2)n2C(O)Ra、-(CH2)n2C(O)ORa、-(CH2)n2ORa、-(CH2)n2Ra或-(CH2)n2S(O)m2Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-8環烷基、3-14員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-8環烷基、3-14員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，較佳地R5選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)n2C(O)Ra、-(CH2)n2C(O)ORa、-(CH2)n2ORa、-(CH2)n2Ra或-(CH2)n2S(O)m2Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Ra選自氫氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺 基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Raa和Rbb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-12環烷基、-O(CH2)n1Rc1、-OC(Ra1Rb1)m1(CH2)n1Rc1、-NRa1(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1ORc1、-(CH2)n1SRc1、-(CH2)n1C(O)Rc1、-(CH2)n1C(O)ORc1、-(CH2)n1S(O)m1Rc1、-(CH2)n1NRa1Rb1、-(CH2)n1C(O)NRa1Rb1、-(CH2)n1NRa1C(O)Rc1和-(CH2)n1NRa1S(O)m1Rc1的一個或多個取代基所取代，或者，Raa與Rbb同相鄰的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-O(CH2)n1Rc1、-OC(Ra1Rb1)n1(CH2)m1Rc1、-NRa1(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1ORc1、-(CH2)n1SRc1、-(CH2)n1C(O)Rc1、-(CH2)n1C(O)ORc1、- (CH2)n1S(O)mRc1、-(CH2)n1NRa1Rb1、-(CH2)n1C(O)NRa1Rb1、-(CH2)n1NRa1C(O)Rc1和-(CH2)n1NRa1S(O)m1Rc1中的一個或多個取代基所取代；Rcc選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-12環烷基、-O(CH2)n1Rc1、-OC(Ra1Rb1)n1(CH2)mRc1、-NRa1(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1ORc1、-(CH2)n1SRc1、-(CH2)n1C(O)Rc1、-(CH2)n1C(O)ORc1、-(CH2)n1S(O)mRc1、-(CH2)n1NRa1Rb1、-(CH2)n1C(O)NRa1Rb1、-(CH2)n1NRa1C(O)Rc1和-(CH2)n1NRa1S(O)m1Rc1的一個或多個取代基所取代；Ra1、Rb1和Rc1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基和C3-12環烷基的一個或多個取代基所取代；m為0、1、2或3；m1為0、1、2或3；m2選自1或2；n為0、1、2或3；n1為0、1、2或3；n2選自0、1、2或3；x選自0、1、2、3或4；且z選自0、1、2或3。 - 如請求項1至6中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，進一步如通式(III)所示：
其中，Ma、Mb、Mc或Md各自獨立地選自-N-、-NH-或-CH-；環C選自苯基、C3-6環烷基、5-7員雜環基或5-7員雜芳基；較佳含有1-3個氮原子和/或1-2個氧原子的5員雜環基、含有1-3個氮原子和/或1-2個氧原子的6員雜環基、含有1-3個氮原子的5員雜芳基或含有1-3個氮原子的6員雜芳基；R2選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；R5選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1- 3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5較佳自氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、側氧基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基或環丁基；z選自0、1、2或3。 - 如請求項1至7中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，環B選自C3-12環烷基、3-14員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；較佳地，環B選自C6-12芳基或含有1-3個氮原子，1個氧原子和/或1個硫原子的5-14員雜芳基；更佳地，環B選自苯基、5-7員含氮雜芳基、苯并5-7員含氮雜芳基、5-7員含氮雜芳基并苯基、5-7員雜芳基并5-7員雜芳基或三環雜芳基；更進一步佳地，環B選自苯基、吡啶基或噠嗪基。
- 如請求項1至8中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，進一步如通式(IV)或(V)所示：
環D選自苯基、5員雜芳基或6員雜芳基；較佳苯基、含有1-3個氮原子的5員雜芳基或含有1-3個氮原子的6員雜芳基；更佳苯基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基；環E選自苯基、C3-6環烷基、5-7員雜環基或5-7員雜芳基；較佳苯基、C5-6環烷基、含有1-3個氮原子和/或1-2個氧原子的5員雜環基、含有1-3個氮原子和/或1-2個氧原子的6員雜環基、含有1-3個氮原子的5員雜芳基或含有1-3個氮原子的6員雜芳基；更佳苯基、環戊基、環己基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基。 - 如請求項1至9中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，進一步如通式(IV-A)或(V-A)所示：
其中，Ma、Mc、Me、Mf或Mg各自獨立地選自-N-或-CH-。 - 如請求項1至9中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，進一步如通式(IV-B)所示：
其中，Ma選自-N-或-CH-；Mc選自-N-或-CH-；R6選自3-7員雜環基或5-7員雜芳基，該3-7員雜環基和5-7員雜芳基視需要進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，較佳地，R6選自4員雜環基、5員雜環基、6員雜環基或5員雜芳基，該4員雜環基、5員雜環基、6員雜環基和5員雜芳基視需要進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-8員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，更佳地，R6選自、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
、
或
，視需要進一步被氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、側氧基、硫基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基中的一個或多個取代基所取代。
- 如請求項1至8中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，進一步如通式(IV-C)所示：
其中，Ma選自-N-或-CH-；Mc選自-N-或-CH-；R6選自3-7員雜環基或5-7員雜芳基，該3-7員雜環基和5-7員雜芳基視需要進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，較佳地，R6選自4員雜環基、5員雜環基、6員雜環基或5員雜芳基，該4員雜環基、5員雜環基、6員雜環基和5員雜芳基視需要進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-8員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，更佳地，R6選自、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，視需要進一步被氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、側氧基、硫基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基中的一個或多個取代基所取代。
- 如請求項6至12中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，環C選自、
、
、
、
、
較佳地，環C選自、
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、
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、
- 如請求項1至13中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物進一步如通式(VI)所示：
R7選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)n2C(O)Ra、-(CH2)n2C(O)ORa、-(CH2)n2ORa、-(CH2)n2Ra或-(CH2)n2S(O)m2Ra， 該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R7較佳自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、苄基或對甲氧基苄基；Ra選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；n2選自0、1、2或3；m2選自1或2。 - 如請求項1至14中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物進一步如通式(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)、(VI-D)、(VI-E)、(VI-F)或(VI-G)所示：
- 如請求項1至15中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R1獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-CRcc=CRdd(CH2)nRaa、-CRcc=CRdd(CH2)nNRaaRbb、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)Raa、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)NRaaRbb、-O(CH2)nRcc、-OC(RaaRbb)n(CH2)mRcc、-NRee(CH2)nRcc、-(CH2)n-、-(CH2)nRcc、-(CH2)nORcc、-(CH2)nSRcc、-(CH2)nC(O)Rcc、-(CH2)nC(=NRee)Rcc、-(CH2)nC(O)ORcc、-(CH2)nS(O)mRcc、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)NRaaRbb、-(CH2)nNReeC(O)Rcc、-(CH2)nN=S(O)RccRee或-(CH2)nNReeS(O)mRcc，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷 基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，R1獨立地較佳自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-CRcc=CRdd(CH2)nRaa、-CRcc=CRdd(CH2)nNRaaRbb、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)Raa、-CRcc=CRdd(CH2)nNReeC(O)NRaaRbb、-O(CH2)nRcc、-OC(RaaRbb)n(CH2)mRcc、-NRee(CH2)nRcc、-(CH2)n-、-(CH2)nRcc、-(CH2)nORcc、-(CH2)nSRcc、-(CH2)nC(O)Rcc、-(CH2)nC(=NRee)Rcc、-(CH2)nC(O)ORcc、-(CH2)nS(O)mRcc、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)NRaaRbb、-(CH2)nNReeC(O)Rcc或-(CH2)nNReeS(O)mRcc，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，R1更佳自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、 氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-O(CH2)nRcc、-OC(RaaRbb)n(CH2)mRcc、-(CH2)n-、-(CH2)nRcc或-(CH2)nORcc，該胺基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Raa和Rbb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-12環烷基、-O(CH2)n1Rc1、-OC(Ra1Rb1)m1(CH2)n1Rc1、-NRa1(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1ORc1、-(CH2)n1SRc1、-(CH2)n1C(O)Rc1、-(CH2)n1C(O)ORc1、-(CH2)n1S(O)m1Rc1、-(CH2)n1NRa1Rb1、-(CH2)n1C(O)NRa1Rb1、-(CH2)n1NRa1C(O)Rc1和-(CH2)n1NRa1S(O)m1Rc1的一個或多個取代基所取代，或者，Raa與Rbb同相鄰的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-O(CH2)n1Rc1、-OC(Ra1Rb1)n1(CH2)mRc1、-NRa1(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1-、- (CH2)n1Rc1、-(CH2)n1ORc1、-(CH2)n1SRc1、-(CH2)n1C(O)Rc1、-(CH2)n1C(O)ORc1、-(CH2)n1S(O)mRc1、-(CH2)n1NRa1Rb1、-(CH2)n1C(O)NRa1Rb1、-(CH2)n1NRa1C(O)Rc1和-(CH2)n1NRa1S(O)m1Rc1中的一個或多個取代基所取代；Rcc選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-12環烷基、-O(CH2)n1Rc1、-OC(Ra1Rb1)n1(CH2)mRc1、-NRa1(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rc1、-(CH2)n1ORc1、-(CH2)n1SRc1、-(CH2)n1C(O)Rc1、-(CH2)n1C(O)ORc1、-(CH2)n1S(O)mRc1、-(CH2)n1NRa1Rb1、-(CH2)n1C(O)NRa1Rb1、-(CH2)n1NRa1C(O)Rc1和-(CH2)n1NRa1S(O)m1Rc1的一個或多個取代基所取代；Ra1、Rb1和Rc1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基和C3-12環烷基的一個或多個取代基所取代；m1為0、1、2或3；且n1為0、1、2或3。
- 如請求項1至16中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R1選自氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、側氧基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、三唑基、 噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡咯基或噻唑基，該環丙基、環丁基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡咯基和噻唑基，視需要的被氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基和氰基取代的C1-3烷基中的一個或多個取代基所取代。
- 如請求項1至17中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物結構如下：
- 一種通式(X-A)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
其中，Ma、Mb、Mc、Md、R5、環C和z如請求項1至18中任一項所定義。 - 一種通式(X-B)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
其中，R8選自氫、氘、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的 C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要的被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、側氧基、硫基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，較佳地，R8選自氫、氘、C1-3烷基；Ma、Mb、Mc、Md、R2、R5、環C和z如請求項1至19中任一項所定義。 - 一種製備通式(X-B)所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，包括如下步驟：
通式(X-E)化合物與或
反應得到通式(X-B)化合物；
Ma、Mb、Mc、Md、R2、R5、R8、環C和z如請求項1至20中任一項所定義。 - 一種製備如請求項7所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，包括如下步驟：
通式(X-F)化合物在縮合劑存在條件下進行醯胺縮合得到通式(III)化合物；所述縮合劑選自三氯氧磷、二氯亞碸、草醯氯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二碳酸二乙酯、碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二異丙基碳二亞胺、二環己基碳二亞胺、HATU、HBTU、HOBT、TCFH、PyBop或PyClock；Ma、Mb、Mc、Md、R2、R5、R1、環B、環C、x和z如請求項1至21中任一項所定義。 - 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的如請求項1至18中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
- 一種如請求項1至18中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或如請求項23所述的醫藥組成物在製備MALT1抑制劑藥物中的應用。
- 一種如請求項1至18中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或如請求項23所述的醫藥組成物在製備治療癌症或自身免疫性疾病中的應用；其中該癌症或自身免疫性疾病是選自B細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、系統性紅斑狼瘡、哮喘和慢性阻塞性肺病。
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