TW202329967A - 治療腫瘤的藥物組合及用途 - Google Patents
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Abstract
本公開涉及FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤。本公開還涉及FAK抑制劑和MEK抑制劑聯合治療腫瘤。
Description
本發明屬於藥物化學領域。具體地，本發明涉及黏著斑激酶(Focal Adhesive Kinase, FAK)抑制劑與其它藥物聯用治療腫瘤。
本申請要求於2022年9月22日遞交的中國專利申請第202211160420.7號和於2022年1月21日遞交的中國專利申請第202210071792.6號的優先權，在此全文引用上述中國專利申請公開的內容以作為本申請的一部分。
腫瘤是威脅人們健康的第二大殺手。免疫原性細胞死亡(Immunogenic cell death，ICD)是基於細胞程序性死亡的疊加效應。癌細胞接觸化療或者靶向治療類藥物的同時可能激活細胞內部的壓力訊號，這一類壓力訊號包含內質網壓力(ER stress)和活性氧壓力(oxidative stress)。在壓力訊號的作用下細胞會先嘗試修復壓力，如果壓力造成的損傷超出了修復的能力，細胞會啟動程序性死亡過程。在這個過程中往往伴隨著一類叫做損傷相關分子(Damage associated molecular patterns，DAMPs)的釋放。這類DAMPs會特異性的被機體內抗原呈遞細胞(Antigen-presenting cells，APC)上的模式識別受體識別，誘導APC成熟、分化和激活，並逐級呈遞給效應T細胞等免疫細胞，從而使免疫細胞產生抗原記憶，再次發現相同來源的腫瘤細胞時免疫細胞就會特異性識別並殺傷腫瘤細胞。ICD啟動的新的針對腫瘤的特異性免疫反應可增加對免疫檢查點抑制劑(Immuno-check point inhibitor，ICI)的敏感，以此增效免疫檢查點類抑制劑的作用，並可產生具有免疫記憶持久的抗腫瘤的反應。
FAK，又稱為蛋白酪氨酸激酶2 (PTK2)，是一種非受體酪氨酸激酶，並且是黏著斑複合體的關鍵組分。FAK在介導整合素和生長因子訊號以調節腫瘤細胞的侵襲、增殖和存活方面發揮著重要作用。
MEK1又名MAP2K1，在MAPK/ERK（RAS-RAF-MEK-ERK）訊號通路中發揮重要作用。該訊號通路能夠被各種刺激反應性激活，進而調節多種類型真核細胞的增殖、存活以及分化，尤其在腫瘤細胞中該訊號通路出現過度激活的現象。考比替尼能夠選擇性的抑制MEK1和MEK2，導致ERK1/2磷酸化降低從而抑制MAPK/ERK訊號通路，從而抑制細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡。2014年FDA批准了Cobimetinib與vemurafenib（B-RAF激酶抑制劑）聯用，適用於B-RAF V600E或V600K突變患者的不可切除或轉移性黑色素瘤。在臨床試驗中發現，Cobimetinib受試者出現腹瀉、噁心、嘔吐、皮疹和發熱等不良反應。
已經觀察到一些化療藥物可以觸發癌細胞的ICD，並且ICD被理解有助於該療法的抗腫瘤作用。重要地，ICD刺激免疫系統攻擊癌症，尤其是與抗PD-1或PD-L1聯合，可產生持久的抗腫瘤效果。儘管抗PD-1聯合化療及靶向治療取得的一些成功，但很多臨床試驗以失敗告終，尤其在卵巢癌（JAVELIN Ovarian 200）及Pembrolizumab聯合lenvatinib的肺癌。因此仍然需要進一步尋找可以增強化療藥物或靶向藥物誘導ICD的藥物，提高腫瘤治療的應答率及長期獲益的可能性。
本公開一方面提供了FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途，其中所述FAK抑制劑、所述MEK抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑的藥物組合產品，其用於在對象中治療腫瘤，其中所述FAK抑制劑、所述MEK抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
本公開又一方面提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括向有需要的對象同時或依次施用治療有效量的FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑。
本公開又一方面提供了一種試劑盒或藥學上可接受的組合物，其包括：(a)FAK抑制劑；(b) MEK抑制劑；和(c)免疫檢查點抑制劑。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和MEK抑制劑在製備用於在治療腫瘤的藥物中的用途，其中所述FAK抑制劑用於增強所述MEK抑制劑誘導的免疫原性細胞死亡。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑，其在治療腫瘤中用於增強MEK抑制劑誘導的免疫原性細胞死亡。
本公開又一方面提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括向有需要的對象同時或依次施用治療有效量的FAK抑制劑和MEK抑制劑，其中所述FAK抑制劑用於增強所述MEK抑制劑誘導的免疫原性細胞死亡。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑在製備用於治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了MEK抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和MEK抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途。本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了MEK抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和MEK抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：FAK抑制劑；和說明書，該說明書指出該FAK抑制劑可用於與MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：MEK抑制劑；和說明書，該說明書指出該MEK抑制劑可用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：免疫檢查點抑制劑；和說明書，該說明書指出該免疫檢查點抑制劑可用於與FAK抑制劑和MEK抑制劑聯合治療腫瘤。
本公開另一方面提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括向有需要的對象施用治療有效量的FAK抑制劑和MEK抑制劑。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和MEK抑制劑的藥物組合產品，其用於在有需要的對象中治療腫瘤。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和MEK抑制劑在製備用於治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與MEK抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了MEK抑制劑在製備用於與FAK抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和MEK抑制劑在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與MEK抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了MEK抑制劑在製備用於與FAK抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：FAK抑制劑；和說明書，該說明書指出該FAK抑制劑可用於與MEK抑制劑聯合治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：MEK抑制劑；和說明書，該說明書指出該MEK抑制劑可用於與FAK抑制劑聯合治療腫瘤。
可選的，所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
；
所述Defactinib也稱為地法替尼，CAS號為1345713-71-4；所述GSK2256098的CAS號為1224887-10-8；所述PF-00562271的CAS號為717907-75-0；所述VS-4718的CAS號為1061353-68-1；所述APG-2449為亞盛醫藥研發；所述AMP945的CAS號為1393653-34-3。
可選的，所述MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733、HL-085、E-6201、Pimasertib、Refametinib、FCN-159或其藥學上可接受的鹽，優選為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽。
所述曲美替尼也稱Trametinib/Mekinist，CAS號為871700-17-3；所述考比替尼也稱Cobimetinib/Cotellic，CAS號為934660-93-2；所述比美替尼也稱Mektovi/binimetinib，CAS號為606143-89-9；所述司美替尼也稱Koselugo/Selumetinib，CAS號為606143-52-6，其硫酸鹽的CAS號為943332-08-9；所述PD-325901，也稱Mirdametinib或PD-0325901，其CAS號為391210-10-9；所述TAK-733，也稱為REC-4881，其CAS號為1035555-63-5；所述HL-085（HL085）為Kechow Pharma Inc（上海科州藥物研發有限公司）開發的MEK抑制劑；E-6201其CAS號為603987-35-5；Pimasertib也稱AS703026，其CAS號為1236699-92-5；Refametinib也稱RDEA119，其CAS號為923032-37-5；FCN-159為複星醫藥及其子公司開發。
可選的，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
可選的，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，例如，所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181，尤其是阿替利珠單抗。
可選的，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑，例如，所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
可選的，所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑，例如，所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
可選的，所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝細胞癌、膽管癌、骨髓增生異常綜合征、急性淋巴細胞白血病、急性髓系白血病、慢性髓系白血病、甲狀腺癌、神經膠質瘤、結直腸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、神經母細胞瘤、腎細胞癌、頭頸部癌、胃癌、食管癌、胃食管結合部癌、胸腺癌、胰腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、黑色素瘤、葡萄球膜黑色素瘤、皮膚癌、生殖細胞癌、鼻咽癌、口咽癌、或喉癌。例如，所述腫瘤為急性髓系白血病、黑色素瘤、甲狀腺癌、結直腸癌、食道癌、肝細胞癌、卵巢癌、纖維肉瘤、胃癌、非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為急性髓系白血病、黑色素瘤、葡萄球膜黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌、結腸癌或結直腸癌。
為使本公開實施例的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將結合本公開實施例的附圖，對本公開實施例的技術方案進行清楚、完整地描述。顯然，所描述的實施例是本公開的一部分實施例，而不是全部的實施例。基於所描述的本公開的實施例，本領域普通技術人員在無需創造性勞動的前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。
本發明可在不偏離本發明基本屬性的情況下以其它具體形式來實施。應該理解的是，在不衝突的前提下，本發明的任一和所有實施方案都可與任一其它實施方案或多個其它實施方案中的技術特徵進行組合以得到另外的實施方案。本發明包括這樣的組合得到的另外的實施方案。
本公開中提及的所有出版物和專利在此通過引用以它們的全部內容納入本公開。如果通過引用納入的任何出版物和專利中使用的用途或術語與本公開中使用的用途或術語衝突，那麼以本公開的用途和術語為準。
本文所用的章節標題僅用於組織文章的目的，而不應被解釋為對所述主題的限制。
除非另有規定，本文使用的所有技術術語和科學術語具有要求保護主題所屬領域的通常含義。倘若對於某術語存在多個定義，則以本文定義為準。
除了在工作實施例中或另外指出之外，在說明書和申請專利範圍中陳述的定量性質例如劑量的所有數字應理解為在所有情況中被術語“約”修飾。還應理解的是，本申請列舉的任何數字範圍意在包括該範圍內的所有的子範圍和該範圍或子範圍的各個端點的任何組合。
本公開中使用的“包括”、“含有”或者“包含”等類似的詞語意指出現該詞前面的要素涵蓋出現在該詞後面列舉的要素及其等同，而不排除未記載的要素。本文所用的術語“含有”或“包括(包含)”可以是開放式、半封閉式和封閉式的。換言之，所述術語也包括“基本上由…組成”、或“由…組成”。
定義
本申請中所用的下列術語和符號具有如下所述的含義，其所處的上下文中另有說明的除外。本文所用的術語“FAK抑制劑”是指FAK的有效抑制劑，可適於哺乳動物，特別是人。在一些實施方案中，所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，所述IN10018結構如下：
；
所述Defactinib也稱為地法替尼，CAS號為1345713-71-4；所述GSK2256098的CAS號為1224887-10-8。所述PF-00562271的CAS號為717907-75-0；所述VS-4718的CAS號為1061353-68-1；所述APG-2449為亞盛醫藥研發；所述AMP945的CAS號為1393653-34-3。在一些實施方案中，所述FAK抑制劑優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，在一些優選實施方案中，所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽。
本文所用術語“MEK”是指絲裂原活化蛋白激酶，絲氨酸-蘇氨酸激酶，其介導細胞內訊號傳導，該訊號涉及調節蛋白質和細胞功能，所述功能與膜、細胞內和細胞間過程以及轉化、增殖/生長、分化、存活和死亡有關。
如本文所用術語“MEK抑制劑”是指降低或減少MEK依賴性細胞訊號傳導/功能，並且降低或減少與MEK相關的腫瘤細胞增殖/生長的化合物或藥物。MEK抑制劑的實例包括但不限於曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733、HL-085、E-6201、Pimasertib、Refametinib、FCN-159或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述MEK抑制劑為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽。
所述曲美替尼也稱Trametinib/Mekinist，CAS號為871700-17-3；所述考比替尼也稱Cobimetinib/Cotellic，CAS號為934660-93-2；所述比美替尼也稱Mektovi/binimetinib，CAS號為606143-89-9；所述司美替尼也稱Koselugo/Selumetinib，CAS號為606143-52-6，其硫酸鹽的CAS號為943332-08-9；所述PD-325901其CAS號為391210-10-9；所述TAK-733其CAS號為1035555-63-5；所述HL-085（HL085）為Kechow Pharma Inc（上海科州藥物研發有限公司）開發的MEK抑制劑；E-6201其CAS號為603987-35-5；Pimasertib 也稱AS703026，其CAS號為1236699-92-5；Refametinib 也稱RDEA119，其CAS號為923032-37-5；FCN-159為複星醫藥及其子公司開發。
本文所用的術語“免疫檢查點抑制劑”是指能夠通過調控免疫檢查點通路(例如PD-1、TIGIT、CTLA-4、LAG-3、TIM-3等)來提高免疫系統活性的藥物。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1(程序性細胞死亡蛋白1)通路的拮抗劑(也稱為“PD-1抑制劑”)或TIGIT抑制劑。PD-1抑制劑在本公開中也稱為PD-1/PD-L1抑制劑。例如，在本公開的治療方法、藥物和用途中所述PD-1/PD-L1抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，包括但不限於帕博利珠單抗（可瑞達/Keytruda/K藥）、替雷利珠單抗（Tislelizumab/百澤安）、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab/拓益)、度伐單抗(英飛凡/度伐魯單抗/durvalumab)、阿維單抗(Avelumab/Bavencio)、阿替利珠單抗 (MPDL3280A/Atezolizumab/Tecentriq/T藥)、BMS-936559(全人源抗PD-L1的IgG4單克隆抗體)、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。在一些優選的實施方案中，PD-1抑制劑為特瑞普利單抗。在一些優選的實施方案中，PD-1抑制劑阿替利珠單抗。在一些實施方案中，PD-1抑制劑用於治療人對象。在一些實施方案中，PD-1為人PD-1。PD-1/PD-L1抑制劑也包括PD-1/PD-L1小分子抑制劑，例如INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。TIGIT(也稱為WUCAM、Vstm3、VSIG9)是Ig超家族的一種受體，是繼PD-1/PD-L1之後的新型免疫檢查點。例如，在本公開的治療方法、藥物和用途中，所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑(例如TIGIT抗體)，包括但不限於歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。在一些實施方案中，TIGIT抑制劑用於治療人對象。為了避免歧義，本文中抗體均包括雙抗。
本文所用的“藥物組合”或者“藥物組合產品”既可以指採用一個劑量單位形式的固定組合(例如所有藥物活性成分以一種劑型存在)或者成套藥盒以組合施用的產品的情形，也可以指一種藥物與指示該藥物可與另外的一種或多種藥物聯合使用的說明書的組合情形。
本文所用的“聯合治療”或者“聯用藥物”是指一種藥物與另外的一種或多種藥物聯合使用來治療疾病，既包括一種藥物與另外的一種或多種藥物的組合的情形，也包括一種藥物與指示該藥物可與另外的一種或多種藥物聯合使用的說明書的組合情形。
“同時或依次施用”在本申請中是指一個給藥週期內(例如4周內、3周內、2周內、1周內或24小時以內)兩種以上的藥物同時或以一定時間間隔先後施用，藥物施用的方式(例如口服、靜脈、肌肉或皮下施用等)可以相同或不同，兩種以上的藥物的給藥頻率/週期可以相同或不同。當本公開的治療方法、產品或用途涉及兩種藥物時，兩種藥物可同時或以一定時間間隔分別單獨施用。當本公開的治療方法、產品或用途涉及三種藥物時，三種藥物可以在同一時間點施用，或者兩種藥物在一個時間點施用而剩下一種藥物在另一個時間點施用，或者所有三種藥物各自在不同時間點施用。
在一些實施方案中，PD-1/PD-L1抑制劑被靜脈(例如，作為靜脈輸注)或皮下施用或口服。優選地，PD-1/PD-L1抑制劑以靜脈輸注施用。
免疫檢查點抑制劑治療癌症的能力取決於腫瘤組織內腫瘤抗原特異性T細胞的存在。這要求腫瘤組織表達將自身與其非轉化的對應物區分開來的抗原，例如，通過被稱為新抗原(neoantigen)的新型蛋白產物。腫瘤新抗原負荷與免疫原性和敏感性(例如，對檢查點抑制劑療法的敏感性)密切相關，這意味著免疫原性較差的腫瘤應該在很大程度上對這些藥物耐藥。用於釋放可被APC攝取的腫瘤抗原的療法，如誘導免疫原性細胞死亡(ICD)的那些，可能會促進有效的抗腫瘤免疫，特別是當進一步與檢查點抑制劑聯合時。
本文所用的術語“治療”是指給患有疾病或者具有所述疾病的症狀的對象施用一種或多種藥物物質，用以治癒、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響所述疾病或者所述疾病的症狀。在一些實施方案中，所述疾病是腫瘤或者癌症。
本文所用的術語“腫瘤”是指機體在各種致瘤因素的作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去對其生長的正常調控，從而導致其克隆型異常增生而形成的異常病變。實施例包括，但不限於：霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，前列腺癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為急性髓系白血病，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，胰腺癌，卵巢癌，結腸癌或結直腸癌。
本文所用的術語“對象”或“受試者”是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳類的任何成員，其包括但不限於：人；非人靈長類動物，如黑猩猩及其它猿類和猴類物種；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥等。術語“對象”並不限定特定的年齡或性別。在一些實施方案中，對象是人。
本文所用的術語“藥學上可接受的”指的是無毒的、生物學上可耐受的，適合給對象施用的。
本文所用的術語“藥學上可接受的鹽”指的是無毒的、生物學上可耐受的適合給對象施用的酸加成鹽，包括但不限於：與無機酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；以及與有機酸形成的酸加成鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和與式HOOC-(CH
2)
n-COOH (其中n是0-4)的鏈烷二羧酸形成的鹽等。
此外，藥學上可接受的酸加成鹽可以按照由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規操作通過將游離堿溶於合適的溶劑並且用酸處理該溶液來得到。本領域技術人員無需過多實驗即可確定各種可用來製備無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的合成方法。
本文所用的術語“藥學上可接受的組合物”是指必須在化學和/或毒理學上與包括製劑的其他成分相容，和/或與接受其治療的對象相容。本文所用的術語“治療有效量”是指通常足以對對象產生有益治療效果的量。可以通過常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如給藥方式、化合物的藥代動力學、疾病的嚴重程度和病程、對象的病史、對象的健康狀況、對象對藥物的反應程度等)來確定本發明的治療有效量。
本文所用的術語“抑制”是指生物活動或過程的基線活性的降低。
本文所用的術語“試劑盒”是指用於盛放檢測化學成分、藥物殘留、病毒種類等化學試劑的盒子。本發明所述試劑盒可以是包括(i)FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑中的一種、二種或三種；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i)FAK抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i) MEK抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i)免疫檢查點抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i)FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i)FAK抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑和MEK抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i) MEK抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用MEK抑制劑和FAK抑制劑在對象中治療腫瘤。
試劑盒的化合物可以包含在分開的容器中。可選地，兩種或更多種化合物包含在同一容器中。例如，試劑盒可以包括第一容器、第二容器、第三容器和包裝插頁，其中第一容器包括至少一個劑量的包括FAK抑制劑的藥物，第二容器包括至少一個劑量的MEK抑制劑，第三容器包括至少一個劑量的免疫檢查點抑制劑的藥物，且所述包裝插頁包括使用藥物治療對象的腫瘤的說明。第一容器、第二容器和第三容器可以包含相同或不同形狀(例如，小瓶、注射器和瓶)和/或材料(例如，塑料或玻璃)。試劑盒還可以包括可以有助於施用藥物的其他材料，如稀釋劑、過濾器、IV袋和管線、針和注射器。
給予受試者的FAK抑制劑、MEK抑制劑、或免疫檢查點抑制劑的精確量將取決於各種因素，例如給定的藥物或化合物，藥物製劑，給藥途徑，疾病類型，病症，所治療的受試者或宿主的身份等，但是仍然可以由本領域技術人員常規確定。例如，確定有效量還取決於細胞增殖的程度，嚴重性和類型。技術人員將能夠根據這些和其他因素確定合適的劑量。
FAK抑制劑、MEK抑制劑、或免疫檢查點抑制劑可選擇合適的方式例如口服、靜脈、肌肉或皮下施用給藥。
例如，口服給藥時，可以將藥物與藥學上可接受的載體例如惰性稀釋劑或可吸收的食用載體一起口服給藥。它們可以封裝在硬殼或軟殼明膠膠囊中，可以壓制成片劑，或者可以直接與患者的食物混合。例如，藥物可以與一種或多種賦形劑組合，並以可攝取的片劑，口腔片劑，錠劑，膠囊，酏劑，懸浮液，糖漿或糯米紙囊劑等形式使用。片劑，錠劑，丸劑，膠囊劑等可進一步包括：黏合劑，例如黃芪膠，阿拉伯膠，玉米澱粉或明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米澱粉，馬鈴薯澱粉，海藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；或甜味劑，例如蔗糖，果糖，乳糖或阿斯巴甜；或調味劑。
例如，輸注或注射靜脈內或腹膜內給藥時，藥物的溶液可以在水中製備，任選地與無毒的表面活性劑混合。
用於注射或輸注的示例性藥物劑型包括：無菌水溶液，分散液，或包含活性成分的無菌粉末，該無菌粉末適合於臨時製備無菌注射或輸注溶液或分散液。無論如何，最終劑型在生產和儲存條件下均應無菌，流動且穩定。
無菌注射溶液可以通過將所需量的藥物與所需的上述各種其他成分摻入適當的溶劑中，然後過濾滅菌來製備。對於用於製備無菌注射溶液的無菌粉末，優選的製備方法可以是真空乾燥和冷凍乾燥技術，其可以產生活性成分加上先前無菌過濾後存在的任何其他所需成分的粉末。
用於治療所需的FAK抑制劑、MEK抑制劑、或免疫檢查點抑制劑的量不僅可以隨所選擇的特定試劑而變化，還可以隨給藥途徑，所治療疾病的性質以及患者的年齡和狀況而變化，並且最終可以由主治醫師或臨床醫生自行決定。然而，一般而言，劑量可以在每天約0.1至約50mg/kg體重的範圍內。
所述FAK抑制劑以成年人中5mg/天-300mg/天的劑量範圍施用。在一種具體的實施方案中，IN10018或其藥學上可接受鹽以成年人中5mg/天-100 mg/天的劑量施用，所述劑量以游離堿計。
所述MEK抑制劑以成年人中每天2-250 mg的劑量範圍施用。在一種具體的實施方式中，考比替尼或其藥學上可接受鹽以成年人中每天2-250mg的劑量施用，所述劑量以考比替尼計；HL-085或其藥學上可接受鹽以成年人中每天2-250mg的劑量施用，所述劑量以HL-085計。
所述免疫檢查點抑制劑每次給藥以成年人中2-10mg/kg或者50-1200mg的劑量施用，每2周到3周給藥一次。在一種具體的實施方式中，所述免疫檢查點抑制劑每次給藥以成年人中3-10mg/kg或者100-1200mg的劑量施用，每2周到3周給藥一次。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義。
在一些實施方案中，本公開還公開了以下：
1. FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其用於在對象中治療腫瘤的方法，其中所述FAK抑制劑、所述MEK抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
2. 如實施方案1所述的用於所述用途的化合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
3. 如實施方案1或2所述的用於所述用途的化合物，其中所述MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733，HL-085或其藥學上可接受的鹽，優選為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽。
4. 如實施方案1-3中任一項所述的用於所述用途的化合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
5. 如實施方案1-4中任一項所述的用於所述用途的化合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述MEK抑制劑為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是阿替利珠單抗。
6. 如實施方案1-5中任一項所述的用於所述用途的化合物，其中所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，前列腺癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為更進一步的為急性髓系白血病，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，胰腺癌，卵巢癌，結腸癌或結直腸癌。
7. 一種試劑盒或藥學上可接受的組合物，其包括：
(a)FAK抑制劑；
(b)MEK抑制劑；和
(c)免疫檢查點抑制劑。
8. 如實施方案7所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
9. 如實施方案7或8所述的試劑盒或組合物，其中所述MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733、HL-085、E-6201、Pimasertib、Refametinib、FCN-159或其藥學上可接受的鹽，優選為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽。
10. 如實施方案7-9中任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
11. 如實施方案7-10中任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述MEK抑制劑為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是阿替利珠單抗。
12. 如實施方案7-11中任一項所述的試劑盒或組合物，其用作藥物。
13. 如實施方案7-12中任一項所述的試劑盒或組合物，其用於治療腫瘤。
14. 如實施方案13所述的試劑盒或組合物，所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，前列腺癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為更進一步的為急性髓系白血病，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，胰腺癌，卵巢癌，結腸癌或結直腸癌。
15. 一種在對象中治療腫瘤的方法，其中所述方法包括將根據實施方案7-12中任一項所述的試劑盒或組合物的化合物同時或依次施用至所述對象。
16. 如實施方案15所述的方法，所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，前列腺癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為更進一步的為急性髓系白血病，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，胰腺癌，卵巢癌，結腸癌或結直腸癌。
17. FAK抑制劑，其用於增強MEK抑制劑誘導的免疫原性細胞死亡。
18. 如實施方案17所述用途的FAK抑制劑，所述MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733、HL-085、E-6201、Pimasertib、Refametinib、FCN-159或其藥學上可接受的鹽，優選為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽。
19. 如實施方案17或18所述用途的FAK抑制劑，其為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
20. 如實施方案17-19中任一項所述用途的FAK抑制劑，其中所述FAK抑制劑和所述MEK抑制劑同時或依次施用。
21. 一種在對象中治療腫瘤的方法，其中所述方法包括向所述對象同時或依次施用治療有效量的FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑。
22. 如實施方案21所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
23. 如實施方案21或22所述的方法，其中所述MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733、HL-085、E-6201、Pimasertib、Refametinib、FCN-159或其藥學上可接受的鹽，優選為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽。
24. 如實施方案21-23中任一項所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
25. 如實施方案21-24中任一項所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述MEK抑制劑為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是阿替利珠單抗。
26. 如實施方案21-25中任一項所述的方法，其中所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，前列腺癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為更進一步的為急性髓系白血病，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，胰腺癌，卵巢癌，結腸癌或結直腸癌。
27. FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其用於通過在對象中增加免疫原性細胞死亡來治療腫瘤的方法，其中所述FAK抑制劑、所述MEK抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
28. 如實施方案27所述的用於所述用途的化合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018、defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
29. 如實施方案27或28所述的方法，其中所述MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733、HL-085、E-6201、Pimasertib、Refametinib、FCN-159或其藥學上可接受的鹽，優選為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽。
30. 如實施方案27-29中任一項所述的用於所述用途的化合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
31. 如實施方案27-30中任一項所述的用於所述用途的化合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述所述MEK抑制劑為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是阿替利珠單抗。
32. 如實施方案27-31中任一項所述的用於所述用途的化合物，其中所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，前列腺癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為急性髓系白血病，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，胰腺癌，卵巢癌，結腸癌或結直腸癌。
33. 一種通過在對象中增加免疫原性細胞死亡來治療腫瘤的方法，其中所述方法包括向所述對象同時或依次施用治療有效量的FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑。
34. 如實施方案33所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
35. 如實施方案33或34所述的方法，其中MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733、HL-085、E-6201、Pimasertib、Refametinib、FCN-159或其藥學上可接受的鹽，優選為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽。
36. 如實施方案33-35中任一項所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
37. 如實施方案33-36中任一項所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述所述MEK抑制劑為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是阿替利珠單抗。
38. 如實施方案33-37中任一項所述的方法，其中所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，前列腺癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為急性髓系白血病，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，胰腺癌，卵巢癌，結腸癌或結直腸癌。
39. FAK抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途，其中將所述FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑同時或依次施用於所述對象。
40. 如實施方案39所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
41. 如實施方案39或40所述的用途，其中所述MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733、HL-085、E-6201、Pimasertib、Refametinib、FCN-159或其藥學上可接受的鹽，優選為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽。
42. 如實施方案39-41中任一項所述的用途，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
43. 如實施方案39-42中任一項所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述所述MEK抑制劑為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是阿替利珠單抗。
44. 如實施方案39-43中任一項所述的用途，其中所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，前列腺癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為急性髓系白血病，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，胰腺癌，卵巢癌，結腸癌或結直腸癌。
45. MEK抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途，其中將FAK抑制劑，所述MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑同時或依次施用於所述對象。
46. 如實施方案45所述的用途，其中所述MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733、HL-085、E-6201、Pimasertib、Refametinib、FCN-159或其藥學上可接受的鹽，優選為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽。
47. 如實施方案45或46所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
48. 如實施方案45-47中任一項所述的用途，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
49. 如實施方案45-48中任一項所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述MEK抑制劑為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是阿替利珠單抗。
50. 如實施方案45-49中任一項所述的用途，其中所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，前列腺癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為急性髓系白血病，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，胰腺癌，卵巢癌，結腸癌或結直腸癌。
51. 免疫檢查點抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途，其中將FAK抑制劑、MEK抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑同時或依次施用於所述對象。
52. FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑在製備用於治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
53. FAK抑制劑在製備用於與MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
54. MEK抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
55. 免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和MEK抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
56. FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
57. FAK抑制劑在製備用於與MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
58. MEK抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
59. 免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和MEK抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
60. 如實施方案51-59中任一項所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
61. 如實施方案51-60中任一項所述的用途，其中所述MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733、HL-085、E-6201、Pimasertib、Refametinib、FCN-159或其藥學上可接受的鹽，優選為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽。
62. 如實施方案51-61中任一項所述的用途，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
63. 如實施方案51-62中任一項所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述MEK抑制劑為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是阿替利珠單抗。
64. 如實施方案51-63中任一項所述的用途，其中所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肝細胞癌，膽管癌，骨髓增生異常綜合征，急性淋巴細胞白血病，急性髓系白血病，慢性髓系白血病，甲狀腺癌，神經膠質瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌，前列腺癌，乳腺癌，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，血管肉瘤，神經母細胞瘤，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，食管癌，胃食管結合部癌，胸腺癌，胰腺癌，子宮內膜癌，宮頸癌，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，皮膚癌，生殖細胞癌，鼻咽癌，口咽癌，或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病，黑色素瘤，甲狀腺癌，結直腸癌，食道癌，肝細胞癌，卵巢癌，纖維肉瘤，胃癌，非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為急性髓系白血病，黑色素瘤，葡萄球膜黑色素瘤，胰腺癌，卵巢癌，結腸癌或結直腸癌。
實施例
提供下面的實施例以進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於舉例說明本發明，而不用於限制本發明的範圍。
下列實施例中未注明具體條件的實驗方法均可以按照這類反應的常規條件進行或者按照製造廠商所建議的條件進行。
以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售渠道獲得。實施例中所用的縮寫含義如下：
| 英文縮寫 | 中文名稱 |
| siRNA | 小干擾RNA |
| DMSO | 二甲基亞碸 |
| COMBO | 聯用或合用 |
| HMGB1 | 高遷移率族蛋白1 |
| AAALAC | 國際實驗動物評估和認可委員會 |
| IACUC | 實驗動物管理與使用委員會 |
| SPF | 無特殊病原體 |
| BIW | 每週兩次 |
| BID | 每天兩次 |
| BW | 體重 |
| EDTA | 乙二胺四乙酸 |
| GLP | 藥物非臨床研究質量管理規範 |
| p.o. | 灌胃給藥 |
| i.v. | 靜脈注射給藥 |
| i.p. | 腹腔注射給藥 |
| DPBS | 杜氏磷酸鹽緩衝液 |
| DDH2O | 雙蒸水 |
| RT | 室溫 |
| SEM | 標準誤 |
| TGI | 腫瘤生長抑制率 |
| TV | 腫瘤體積 |
| TW | 腫瘤重量 |
| FBS | 胎牛血清 |
| PBS | 磷酸鹽緩衝液 |
| MC | 甲基纖維素 |
| CO 2 | 二氧化碳 |
| CRT | 鈣網蛋白 |
| Annexin-V-FITC | 異硫氰酸螢光素標記膜聯蛋白 |
| PI | 碘化丙啶 |
實施例
1
：
FAK
靶點對
Cobimetinib
免疫原性細胞死亡在黑色素瘤細胞中的研究
實驗方案：
1．FAK沉默後提高Cobimetinib的敏感性
體外實驗，在沉默FAK基因條件下，給予不同濃度Cobimetinib處理。在A375細胞中，繪製細胞殺傷曲線並確定IC50值。對比對照組和FAK siRNA組Cobimetinib的細胞毒作用，探索FAK靶點對Cobimetinib細胞毒的作用。
實驗檢測，在FAK基因沉默條件下，不同濃度Cobimetinib在黑色素瘤細胞A375的細胞殺傷曲線並確定IC50值。
2．FAK沉默後，聯合Cobimetinib能夠有效誘導黑色素瘤細胞A375的ICD作用
體外實驗檢測FAK沉默後與Cobimetinib 6小時合用後對內質網應激相關蛋白GRP78和Phospho-eIF2α (Ser51)的影響，以及合用48小時後是否能有效提升細胞釋放ICD的主要靶標Calreticulin。
實驗材料：
FAK siRNA由吉瑪基因提供，序列如下表所示：
F：CCUGUAUGCCUAUCAGCUUTT；
R：AAGCUGAUAGGCAUACAGGTT
Cobimetinib 購自MCE，GDC-0973
本實驗所用抗體：
重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin（抗-鈣網蛋白）抗體（Abcam，ab196159），FAK抗體（CST，3285S），GRP78抗體（HUABIO，ER1706-50），Phospho-eIF2α (Ser51)（CST，3398），eif2α (CST, 5324)，HRP標記Alpha tubulin（α-微管蛋白）抗體（Proteintech，HRP-66031）。
實驗儀器：
螢光顯微鏡（Olympus U-HGLGPS）。化學發光成像儀（BIORAD chemidoc touch）
實驗結果：
1．FAK沉默後聯合Cobimetinib對A375的IC50曲線
以5000個A375細胞/孔鋪設96孔細胞板，分兩組分別轉染對照siRNA或FAK siRNA。轉染24h後加入Cobimetinib，最高濃度為1μM，3倍數濃度梯度稀釋共設6個濃度，Cobimetinib最低濃度為4.115nM，藥物與細胞共同培養72小時後每孔加入10 μl CCK8溶液，於37度5%二氧化碳孵箱培養2小時後，使用酶標儀設定吸光度波長為450 nm進行讀值。讀取的數值與DMSO對照組進行比較並使用Graphpad 8.0進行繪圖。結果如圖1所示。
2．FAK沉默後聯合Cobimetinib顯著上調了A375的內質網應激
分別使用終濃度為50nM的對照siRNA或FAK siRNA轉染A375細胞。轉染24小時後，給予不同濃度的Cobimetinib處理6小時，檢測FAK以及內質網應激相關蛋白GRP78和Phospho-eIF2α(磷酸化-Phospho-eIF2α) (Ser51)的蛋白水平表達。結果如圖2所示。
3．Cobimetinib與IN10018合用增強了ICD靶點Calreticulin（鈣網蛋白）的釋放及暴露
分別使用終濃度為50nM的對照組siRNA 或FAK siRNA轉染A375細胞。24小時後，聯合10 nM Cobimetinib處理A375細胞48小時後對Calreticulin進行免疫螢光檢測。結果如圖3所示。
實驗結論：
FAK沉默後能夠顯著增強Cobimetinib對黑色素瘤細胞A375的細胞殺傷作用。該作用與內質網壓力上調有關。檢測ICD標誌物的實驗，FAK沉默後能夠顯著增強DAMPs標誌物Calreticulin的暴露及釋放，提示FAK靶點的沉默能夠有效增強黑色素瘤細胞產生免疫原性細胞死亡。
實施例
2
：
IN10018
增強黑色素瘤細胞針對
Cobimetinib
免疫原性細胞死亡的研究
實驗方案：
1．IN10018聯合Cobimetinib產生協同腫瘤殺傷作用
使用體外實驗檢測IN10018及Cobimetinib在黑色素瘤細胞A375的細胞殺傷曲線並確定IC50值。探索不同劑量Cobimetinib與3 μM IN10018合用的細胞毒作用。
2．IN10018聯合Cobimetinib能夠有效誘導黑色素瘤細胞A375的ICD作用
體外實驗檢測IN10018與Cobimetinib 6小時合用後對內質網應激相關蛋白GRP78、Phospho-eIF2α (Ser51)、DDIT3的影響，以及合用48小時後是否能有效提升細胞釋放ICD的主要靶標Calreticulin和Annexin A1（膜聯蛋白A1）。
實驗材料：
1）本實驗所用藥物
IN10018按照專利WO2010058032中的方法合成。Cobimetinib購自MCE GDC-0973
本實驗所用抗體：
重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin抗體（Abcam，ab196159），Annexin A1 rabbit antibody （Cell signaling technology，32934S），Hoechst33342 （Invitrogen, H21492）, GRP78抗體（HUABIO，ER1706-50），DDIT3（HUABIO，ET1703-05），Phospho-eIF2α (Ser51)（CST，3398），eif2α (CST, 5324)，p44/42 MAPK (Erk1/2)（CST，4695），Phospho-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204)（CST，4370），
HRP標記Alpha tubulin抗體（Proteintech，HRP-66031）。
實驗儀器：
螢光顯微鏡（Olympus U-HGLGPS）。化學發光成像儀（BIORAD chemidoc touch）。
實驗結果：
1．IN10018與Cobimetinib單藥對A375的IC50曲線
以5000個A375細胞/孔鋪設96孔細胞板，24小時後加入Cobimetinib最高濃度為10 μM，IN10018最高濃度為30 μM的藥物以3倍濃度梯度稀釋共設9個濃度，Cobimetinib最低濃度為1.52nM，IN10018最低濃度為4.57nM。藥物與細胞共同培養72小時後每孔加入10 μL CCK8溶液，於37度5%二氧化碳孵箱培養2小時後，使用酶標儀設定吸光度波長為450 nm進行讀值。讀取的數值與DMSO對照組進行比較並使用Graphpad 8.0進行繪圖。結果如圖4所示。
2．不同劑量下Cobimetinib與3 μM IN10018合用對A375協同殺傷作用
以5000個A375細胞/孔鋪設96孔細胞板，24小時後以Cobimetinib的IC50值作為初始點在其左側及右側各設置4個亞劑量，這些劑量下Cobimetinib與3 μM IN10018進行合用。72小時後使用CCK8法檢測細胞活力。使用Graphpad8.0進行圖形繪製。結果如圖5所示。
3．Cobimetinib與IN10018合用顯著上調了A375的內質網應激
分別用1 nM、3 nM、10 nM 和30 nM Cobimetinib與3 μM IN10018合用治療A375細胞，6小時後檢測內質網應激相關蛋白GRP78、Phospho-eIF2α (Ser51)、DDIT3的蛋白水平表達。結果顯示合用組與單藥組比較，GRP78、Phospho-eIF2α (Ser51)、DDIT3的表達水平顯著上調，說明兩藥合用內質網壓力顯著上調（如圖6所示）。
4．Cobimetinib與IN10018合用增強了ICD靶點Calreticulin，Annexin A1的釋放及暴露
10 nM Cobimetinib及3 μM IN10018合用治療A375細胞，48小時後使用Calreticulin和Annexin A1抗體進行螢光染色。結果顯示合用組與單藥組比較，Calreticulin和Annexin A1的釋放及暴露均被顯著的增強了（如圖7所示）。
實驗結論：
IN10018能夠顯著增強Cobimetinib對黑色素瘤細胞A375的細胞殺傷作用。該作用與內質網壓力上調有關。檢測ICD標誌物的實驗中發現，IN10018能夠顯著增強DAMPs標誌物Calreticulin和Annexin A1的暴露及釋放，提示IN10018能夠有效增強黑色素瘤細胞產生免疫原性細胞死亡。
實施例
3
：
Cobimetinib
在結腸癌
CT-26
細胞
BALB/c
小鼠皮下同種移植瘤模型中的體內抗腫瘤藥效研究
試驗材料：
小鼠：6-8周齡的雌性BALB/c小鼠購自北京維通利華實驗動物有限責任公司。動物到達後在實驗環境適應性飼養後開始實驗。動物在SPF級動物房以IVC（獨立送風系統）籠具飼養（每籠6隻）。所有籠具、墊料及飲水在使用前均需滅菌。所有實驗人員在動物房操作時應穿著防護服和乳膠手套。每籠動物信息卡應注明籠內動物數目，性別，品系，接收日期，給藥方案，實驗編號，組別以及實驗開始日期。籠具、飼料及飲水每週更換兩次。飼養環境及光照情況如下：
溫度：20-26oC；濕度：40-70%；光照週期：12小時光照，12小時無光照
籠具：以聚碳酸酯製成，體積300 mm × 180 mm × 150 mm。墊料為玉米芯，每週更換兩次。
食物：實驗動物在整個實驗階段中可自由進食（輻照滅菌，乾顆粒狀食物）。
飲水：實驗動物可自由飲用滅菌水。
籠具標識：每籠動物信息卡應注明籠內動物數目，性別，品系，接收日期，給藥方案，實驗編號，組別以及實驗開始日期。
動物標識：實驗動物以耳標進行標識。
化合物信息見表1。
表1. 化合物信息
| 藥物名稱 | 濃度 (mg/mL) | 儲存條件 | 來源 | 溶媒 | 總量 |
| Cobimetinib | / | 常溫 | MCE（HY-13064） | 10%DMSO+ 40%PEG300+ 5%Tween-80+45%PBS | 70mg |
| IN10018 | / | 4℃ | 按照專利WO2010058032中的方法合成即可 | DPBS | 160 mg |
| PDL1抗體 | 8.13 mg/mL | 4℃ | Bioxcell（BE0101） | DPBS | 20 mg |
| 聚乙二醇300 (PEG300) | / | 常溫 | 國藥集團（30150728） | / | / |
| 二甲基亞碸 (DMSO) | / | 常溫 | SIGMA（D2660） | / | / |
| 吐溫80 (Tween-80) | / | 常溫 | 阿拉丁（T104866） | / | / |
結直腸癌細胞CT-26（來源南京科佰生物科技有限公司，貨號：CBP60043）由應世生物科技（南京）有限公司維持傳代。細胞體外單層培養，培養條件為RPMI-1640培養基中加10％胎牛血清，37 ºC 5% CO
2培養箱中培養。一周兩到三次用胰酶-EDTA進行常規消化處理傳代。當細胞處於指數生長期，飽和度為80%-90%時，收取細胞，計數後接種。
細胞接種及分組
將0.1 mL含有3×10
5個細胞的細胞懸液皮下接種於每隻小鼠的右後背。當腫瘤體積達到~58mm
3時（細胞接種後第10天），根據腫瘤體積進行隨機分組給藥，分組信息見表2。
表2. 受試物對CT-26小鼠移植瘤模型的給藥方案
注：1. 每組小鼠數目；
2. 給藥體積：根據小鼠體重10 mL/kg，如果體重下降超過15%，動物停止給藥；待體重恢復至降低10%，再恢復給藥。
| 組別 | 化合物治療 | 動物隻數 1 | 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥體積參數 (mL/kg) 2 | 給藥途徑 | 給藥頻率 |
| 1 | 對照組 | 6 | N/A | 10 | i.p. | TIW |
| 2 | IN10018 | 6 | 12.5 | 10 | p.o. | QD*2周 |
| 3 | PDL1抗體 | 6 | 5 | 10 | i.p. | BIW*2周 |
| 4 | Cobimetinib | 6 | 7.5 | 10 | i.p. | TIW*31天 |
| 5 | Cobimetinib+IN10018 | 6 | 7.5+12.5 | 10 | i.p.+p.o. | TIW*31天 +QD*31天 |
| 6 | Cobimetinib+PDL1抗體 | 6 | 7.5+5 | 10 | i.p.+i.p. | TIW*31天 +BIW*31天 |
| 7 | Cobimetinib+IN10018+PDL1抗體 | 6 | 7.5+12.5+5 | 10 | i.p.+p.o.+i.p. | TIW*31天 +QD*31天 +BIW*31天 |
受試物的配製詳見表3
表3. 受試物配置方法
| 藥物名稱 | 劑量 (mg/kg) | 濃度 (mg/mL) | 配製過程 |
| 對照組 (10%DMSO+40%PEG300+5%Tween-80+45%PBS ) | / | / | 吸取DMSO20ml，加入80ml PEG300，混勻後，再加入10ml Tween-80，再次混勻，最後加入90ml PBS，混勻。 |
| Cobimetinib | 7.5 | 0.75 | 取一瓶50mg的Cobimetinib，加入6.666ml的DMSO，配置成母液。以後每次使用，吸取上述母液0.6ml，加入2.4ml的PEG300，混勻，再加入0.3ml的Tween-80，混勻，最後加入2.7ml PBS，混勻。現配現用 |
| IN10018 | 12.5 | 1.25 | 稱取27mg的IN10018，加入PBS 21.6ml，混勻，每4天配製一次。 |
| PDL1 抗體 | 5.00 | 0.50 | 吸取0.332 mL PDL1抗體(8.13 mg/mL)，加入5.068 mL DPBS稀釋，充分混合以製成澄清溶液，現配現用。 |
實驗動物日常觀察
本實驗方案的擬定及任何修改均通過了雲橋生物IACUC的評估核准。實驗動物的使用及福利遵照AAALAC的規定執行。每天監測動物的健康狀況及死亡情況，例行檢查包括觀察腫瘤生長和藥物治療對動物日常行為表現的影響如行為活動，攝食攝水量（僅目測），體重變化，外觀體征或其它不正常情況。基於各組動物數量記錄了組內動物死亡數和副作用。
實驗終止
若動物健康狀況持續惡化，或瘤體積超過2500 mm
3，或有嚴重疾病，或疼痛，須處以安樂死。有以下情況者，通知獸醫並處以安樂死：明顯消瘦，體重降低大於20％；不能自由取食和飲水；對照組瘤體積平均值達到2500 mm
3，實驗終止。動物出現以下臨床表現且持續惡化：立毛，弓背，耳、鼻、眼或足色發白，呼吸倉促，抽搐，連續腹瀉，脫水，行動遲緩，發聲。
腫瘤測量和實驗指標
用遊標卡尺測量腫瘤直徑，每週測量3次。腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5 × a × b
2，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。
參照分組後第一天的腫瘤體積，根據以下公式計算腫瘤生長抑制率TGI（%）。TGI（%）=[1-（某給藥組的平均瘤體積-該給藥組開始時平均瘤體積）/（溶劑對照組的平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積）]×100%。
在給藥2周之後，G1, G2和G3組動物由於腫瘤體積過大而安樂死，其餘各組繼續給藥並開始觀察動物的生存率，動物自然死亡或腫瘤體積大於2500mm
3就認為動物已經死亡，以此來計算給藥之後動物的生存率和生存週期。
統計分析
統計分析基於試驗結束時腫瘤體積和腫瘤重量運用Prism Graphpad 軟件進行分析。多組間比較，採用Two-way ANOVA檢驗進行分析，P ＜ 0.05認為有顯著性差異。
動物的生存率採用Gehan-Breslow-Wilcoxon test來進行分析，P ＜ 0.05認為有顯著性差異。
實驗結果：
受試物Cobimetinib和/或PDL1抗體與IN10018聯用在CT-26小鼠結直腸癌細胞BALB/c小鼠皮下同種移植瘤模型中的體內藥效。細胞接種後，每天觀察腫瘤生長情況，接種後第10天根據腫瘤體積進行分組，入組平均腫瘤體積約為58mm
3。由於腫瘤負荷，對照組和各單藥組（Cobimetinib 5mpk組除外）小鼠在接種後的第25天，即分組給藥之後的第15天安樂死，其餘各組繼續觀察動物生存週期，直至最後一組的生存率降低至50%以下，所有實驗全部結束。
分組給藥後第15天，對照組的腫瘤體積為3007.0±799.4 mm
3。IN10018 (12.5mg/kg)單藥、PDL1抗體(5mg/kg)、Cobimetinib (7.5mg/kg)單藥、Cobimetinib + IN10018 (7.5+12.5 mg/kg)、Cobimetinib + PDL1抗體(7.5+5mg/kg)和Cobimetinib + IN10018 + PDL1抗體(7.5+12.5+5mg/kg)各治療組的腫瘤體積分別為2418.8±436.5mm
3，2614.2±568.4mm
3，1261.3±565.4mm
3，1016.5±271.3 mm
3，1196.9±411.5 mm
3和686.3±292.9 mm
3，詳見表4。綜合腫瘤體積與對照組進行比較，IN10018（12.5mpk）單藥、PDL1抗體(5mg/kg)、Cobimetinib (7.5mg/kg)單藥、Cobimetinib + IN10018 (7.5+12.5mg/kg)、Cobimetinib + PDL1抗體(7.5+5 mg/kg)和Cobimetinib + IN10018 + PDL1抗體(7.5+12.5+5 mg/kg)各治療組的抑瘤率TGI分別為19.9 % (
p= 0.0002)，13.3 % (
p= 0.0241)，59.2 % (
p＜ 0.0001)，67.5 % (
p＜ 0.0001)，61.4 % (
p＜ 0.0001)和78.7 % (
p＜ 0.0001)。綜合腫瘤體積與Cobimetinib + IN10018 + PDL1抗體(7.5+12.5+5 mg/kg)組相比較，進行統計學分析，對照組，IN10018 (12.5mg/kg)單藥、PDL1抗體(5mg/kg)、Cobimetinib (7.5mpk)單藥、Cobimetinib + IN10018 (7.5+12.5mg/kg)和Cobimetinib + PDL1抗體(7.5+5 mg/kg)組的P值分別為
p＜ 0.0001，
p＜ 0.0001，
p＜ 0.0001，
p= 0.0002，
p= 0.0805和
p= 0.0015，詳見表4。各劑量組在不同時間段的腫瘤體積如圖8所示。
表4. 受試物對小鼠結腸癌CT-26細胞的BALB/c小鼠移植瘤模型的抑瘤效果評價（基於分組給藥後第15天數據）
注：1. 按照分組給藥後的天數來計算，數據為平均值±標準誤差。
2. *：p＜0.05，****：p＜0.0001，vs. 對照組，Two-way ANOVA。
3. **：p＜0.01，***：p＜0.001，****：p＜0.0001，vs. Cobimetinib+IN10018+PDL1抗體 (7.5+12.5+5 mg/kg)組，Two-way ANOVA。
| 組別 | 第 0 天腫瘤體積 (mm 3) 1 | 第 15 天腫瘤體積 (mm 3) | TGI (%) | P 值 2 | P 值 3 |
| 對照組 | 58.5±15.5 | 3007.0±799.4 | -- | ＜ 0.0001**** | |
| IN10018 單藥 | 56.1±10.0 | 2418.8±436.5 | 19.9 | 0.0002*** | ＜ 0.0001**** |
| PDL1 抗體 | 57.0±14.2 | 2614.2±568.4 | 13.3 | 0.0241* | ＜ 0.0001**** |
| Cobimetinib 單藥 | 58.2±12.9 | 1261.3±565.4 | 59.2 | ＜ 0.0001**** | 0.0002 *** |
| Cobimetinib+ IN10018 | 57.9±12.7 | 1016.5±271.3 | 67.5 | ＜ 0.0001**** | 0.0805 |
| Cobimetinib + PDL1 抗體 | 57.5±12.0 | 1196.9±411.5 | 61.4 | ＜ 0.0001**** | 0.0015** |
| Cobimetinib + IN10018+ PDL1 抗體 | 59.1±15.6 | 686.3±292.9 | 78.7 | ＜ 0.0001**** | -- |
在給藥15天之後，對照組、IN10018 (12.5mg/kg)單藥、PDL1抗體(5 mg/kg)、組由於瘤體積過大，執行安樂死操作，其餘的Cobimetinib (7.5mg/kg)單藥、Cobimetinib + IN10018 (7.5+12.5 mg/kg)、Cobimetinib + PDL1抗體(7.5+5 mg/kg)和Cobimetinib + IN10018 + PDL1抗體(7.5+12.5+5mg/kg)組停止給藥，並繼續觀察記錄腫瘤體積，瘤體積大於2500mm
3或自然死亡可以記錄成動物死亡，觀察其生存率的變化，直至生存率最好的一個組的生存率降低至50%一下為止。截止給藥後第31天，生存率最好的組為Cobimetinib + IN10018 + PDL1抗體(7.5+12.5+5 mg/kg)組的中位生存期和生存率分別為30天&16.7%，其餘的Cobimetinib (7.5mg/kg)單藥、Cobimetinib + IN10018 (7.5+12.5mg/kg)和Cobimetinib + PDL1抗體(7.5+5 mg/kg)的中位生存期和生存率分別為22天&16.7%，24天&0%和22天&0%。使用Gehan-Breslow-Wilcoxon test進行統計學分析，相對於Cobimetinib + IN10018 + PDL1抗體(7.5+12.5+5mg/kg)組，Cobimetinib (7.5mg/kg)單藥、Cobimetinib + IN10018 (7.5+12.5 mg/kg)和Cobimetinib + PDL1抗體(7.5+5 mg/kg)組的P值分別為
p= 0.0434，
p= 0.0137和
p= 0.0029。詳見表5。各劑量組在不同時間段的生存率如圖9所示。
表5. 受試物對小鼠結腸癌CT-26細胞的BALB/c小鼠移植瘤模型的腫瘤生存率評價（基於分組給藥後第31天數據）
注：1. 按照分組給藥後的天數來計算，生存率=存活動物隻數/6*100。
2.*：p＜0.05，**：p＜0.01，vs. Cobimetinib + IN10018 + PDL1抗體 (7.5+12.5+5 mg/kg)組，Gehan-Breslow-Wilcoxon test
| 組別 | 第 0 天生存率（ % ） 1 | 第 31 天生存率（ % ） | 中位生存期（天） | P 值 2 |
| Cobimetinib 單藥 | 100 | 16.7 | 22 | 0.0434 * |
| Cobimetinib+ IN10018 | 100 | 0 | 24 | 0.0137 * |
| Cobimetinib + PDL1 抗體 | 100 | 0 | 22 | 0.0029 ** |
| Cobimetinib + IN10018+ PDL1 抗體 | 100 | 16.7 | 30 | -- |
實驗按照給藥方案進行，實驗過程中，每天觀察動物攝食飲水等活動，每週記錄3次動物體重，動物體重曲線見圖9。在整個給藥週期中，各組動物體重均無明顯下降且狀態良好。
實驗結論：
與空白對照組相比，各給藥組組均有明顯腫瘤生長抑制作用，和對照組相比都有統計學差異。 Cobimetinib + IN10018 + PDL1抗體 (7.5+12.5+5 mg/kg)的三藥聯用組組的平均瘤體積最小，且除了Cobimetinib + IN10018 (7.5+12.5 mg/kg)組以外，其餘各組均和三藥聯用組相比均有統計學差異，Cobimetinib + IN10018 (7.5+12.5mg/kg)組雖然在統計學上和Cobimetinib + IN10018 + PDL1抗體 (7.5+12.5+5 mg/kg)三藥聯用組相比沒有差異，但是在平均瘤體積上也是大於三藥聯用組的。以上數據說明三藥聯用組相對於單藥組和兩藥聯用組而言，具有更好的藥效。
從生存率的數據來看，Cobimetinib + IN10018 + PDL1抗體 (7.5+12.5+5 mg/kg)三藥聯用組相比Cobimetinib (7.5mg/kg)單藥、Cobimetinib + IN10018 (7.5+12.5mg/kg)和Cobimetinib + PDL1抗體(7.5+5mg/kg)組，具有更好的生存率與中位生存期，且和這三組相比均具有統計學差異。以上數據說明Cobimetinib + IN10018 + PDL1抗體 (7.5+12.5+5mg/kg)三藥聯用組可以顯著降低動物的死亡情況。
各組動物體重均無明顯下降且狀態良好，說明動物對Cobimetinib + IN10018 + PDL1抗體(7.5+12.5+5mg/kg)的給藥方式耐受。
實施例
4
：
IN10018
和
HL-085
在結腸癌
CT-26
細胞系中的體外藥效研究
實驗材料：
1）本實驗所用藥物
HL-085由上海科州藥物研發有限公司提供。
2）本實驗所用抗體
重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin抗體（Abcam，Cat No.: ab196159, Lot No.: CR33676773)。Annexin-Modulation Assay Kit (Beyotime, Cat No.: Beyotime, Lot No.: 021921210811)。
實驗方法：
CT26細胞用RPMI 1640 (上海元培, Cat No.: L210KJ, Lot No.: F210916) + 10%FBS (Gibco, Cat No.: 10099-141c, Lot No.: 2158737cp)培養，傳代2次，細胞狀態良好時，將培養板放置在24孔板中。細胞鋪展24小時後，設立四組，第一組為對照組，添加培養基，第二組為IN10018，濃度為5 μM，第三組為HL-085，濃度為1μM，第四組為IN10018 (5 μM)與HL-085 (1 μM)聯用。將藥物混合，並在37°C下在5% CO
2培養箱中培養48小時。
實驗結果
藥物作用48h後，用顯微鏡觀察細胞並拍照確認細胞殺傷效果。然後收集細胞進行流動分析，並使用流動緩衝液（PBS + 2%FBS）和0.5 μl AF647清洗細胞兩次，每個孔中加入抗鈣網蛋白抗體（abcam），混合。在4℃且避光的條件下培養，培養20 min後加入流動緩衝液，使用膜聯蛋白染色試劑盒（Beyotime），加入195 μl Annexin-V-FITC結合物，與細胞進行吹打混合後，加入5 μl Annexin-V-FITC抗體，輕輕混合，最後加入10 μl PI染料混合，室溫避光培養15 min，將樣品送至流式細胞儀上進行訊號測定。
顯微鏡下觀察細胞，HL-085單藥組和兩藥聯用組細胞狀態差，兩藥聯用組細胞狀態最差，且細胞死亡較多。說明HL-085單藥組和兩藥聯用組具有細胞殺傷作用，兩藥聯用組細胞殺傷作用最為顯著，而對照組和IN10018組細胞狀態較好，見圖11。流式細胞儀分析結果顯示兩藥合用組的CRT陽性率和Annexin-V陽性率顯著優於單藥組及對照組，見圖12的(a)和圖12的(b)。
實施例
5
：
HL085
在結腸癌
CT-26
細胞
BALB/c
小鼠皮下同種移植瘤模型中的體內抗腫瘤藥效研究
試驗材料：
小鼠：6-8周齡的雌性BALB/c小鼠購自北京維通利華實驗動物有限責任公司。動物到達後在實驗環境適應性飼養後開始實驗。動物在SPF級動物房以IVC（獨立送風系統）籠具飼養（每籠5隻）。所有籠具、墊料及飲水在使用前均需滅菌。所有實驗人員在動物房操作時應穿著防護服和乳膠手套。每籠動物信息卡應注明籠內動物數目，性別，品系，接收日期，給藥方案，實驗編號，組別以及實驗開始日期。籠具、飼料及飲水每週更換兩次。飼養環境及光照情況如下：
溫度：20-26
oC；濕度：40-70%；光照週期：12小時光照，12小時無光照。
籠具：以聚碳酸酯製成，體積300 mm × 180 mm × 150 mm。墊料為玉米芯，每週更換兩次。
食物：實驗動物在整個實驗階段中可自由進食（輻照滅菌，乾顆粒狀食物）。
飲水：實驗動物可自由飲用滅菌水。
籠具標識：每籠動物信息卡應注明籠內動物數目，性別，品系，接收日期，給藥方案，實驗編號，組別以及實驗開始日期。
動物標識：實驗動物以耳標進行標識。
化合物信息見表6：
表6. 化合物信息
| 藥物名稱 | 濃度 (mg/mL) | 儲存條件 | 來源 | 溶媒 | 總量 |
| HL085 | / | 常溫 | 上海科州 | 0.5%HPMC+ 0.2%Tween-80 | 9.5 mg |
| IN10018 | / | 4℃ | 按照專利WO2010058032中的方法合成即可 | DPBS | 235 mg |
| PDL1抗體 | 8.13 mg/mL | 4℃ | Bioxcell（BE0101） | DPBS | 25 mg |
| 羥丙基甲基纖維素（HPMC） | / | 常溫 | 阿拉丁（H108817） | / | / |
| 吐溫80（Tween-80） | / | 常溫 | 阿拉丁（T104866） | / | / |
結直腸癌細胞CT-26（來源南京科佰生物科技有限公司，貨號：CBP60043）由應世生物科技（南京）有限公司維持傳代。細胞體外單層培養，培養條件為RPMI-1640培養基中加10％胎牛血清，37 ºC 5% CO
2培養箱中培養。一周兩到三次用胰酶-EDTA進行常規消化處理傳代。當細胞處於指數生長期，飽和度為80%-90%時，收取細胞，計數後接種。
細胞接種及分組
將0.1 mL含有3×10
5個細胞的細胞懸液皮下接種於每隻小鼠的右後背。當腫瘤體積達到~59mm
3時（細胞接種後第12天），根據腫瘤體積進行隨機分組給藥，分組信息見表7。
表7. 受試物對CT-26小鼠移植瘤模型的給藥方案
注：1. 每組小鼠數目；
2. 給藥體積：根據小鼠體重10 mL/kg，如果體重下降超過15%，動物停止給藥；待體重恢復至降低10%，再恢復給藥。
| 組別 | 化合物治療 | 動物 隻數 1 | 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥體積參數 (mL/kg) 2 | 給藥途徑 | 給藥頻率 |
| 1 | 對照組 | 7 | N/A | 10 | p.o. | QD |
| 2 | PDL1抗體 | 7 | 10 | 10 | i.p. | BIW*3周 |
| 5 | HL-085+IN10018 | 7 | 1+25 | 10 | p.o.+p.o. | QD*3周+QD*3周 |
| 6 | HL-085+IN10018+PDL1抗體 | 7 | 1+25+10 | 10 | p.o.+p.o.+i.p. | QD*3周+QD*3周+ BIW*3周 |
受試物的配製
詳見表8
表8. 受試物配置方法
| 藥物名稱 | 劑量 (mg/kg) | 濃度 (mg/mL) | 配製過程 |
| 對照組 (0.5% HPMC + 0.2% Tween-80 ) | / | / | 稱取2.5g HPMC，加入400ml DDH 2O，超聲渦旋混勻，隨後加入1ml Tween-80渦旋得到澄清溶液，最後定容至500ml，即可。 |
| HL085 | 1 | 0.1 | 稱量 1.6 mg HL085，加入16.0 mL 上述對照組溶液，超聲震盪混勻，配製後為混懸液，每4天配製一次。 |
| IN10018 | 25 | 2.5 | 移取 42 mg IN10018 ，加入16.8 mL DPBS 稀釋，充分混合以製成澄清溶液，每4天配製一次。 |
| PDL1 抗體 | 10.00 | 1.00 | 移取0.517 mL PDL1抗體(8.13 mg/mL)，加入3.683 mL DPBS 稀釋，充分混合以製成澄清溶液，現配現用。 |
實驗動物日常觀察
本實驗方案的擬定及任何修改均通過了雲橋生物IACUC的評估核准。實驗動物的使用及福利遵照AAALAC的規定執行。每天監測動物的健康狀況及死亡情況，例行檢查包括觀察腫瘤生長和藥物治療對動物日常行為表現的影響如行為活動，攝食攝水量（僅目測），體重變化，外觀體征或其它不正常情況。基於各組動物數量記錄了組內動物死亡數和副作用。
實驗終止
若動物健康狀況持續惡化，或瘤體積超過2500 mm
3，或有嚴重疾病，或疼痛，須處以安樂死。有以下情況者，通知獸醫並處以安樂死：明顯消瘦，體重降低大於20％；不能自由取食和飲水；對照組瘤體積平均值達到2500 mm
3，實驗終止。動物出現以下臨床表現且持續惡化：立毛，弓背，耳、鼻、眼或足色發白，呼吸倉促，抽搐，連續腹瀉，脫水，行動遲緩，發聲。
腫瘤測量和實驗指標
用遊標卡尺測量腫瘤直徑，每週測量3次。腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5 ×
a×
b 2，
a和
b分別表示腫瘤的長徑和短徑。
參照分組後第一天的腫瘤體積，根據以下公式計算腫瘤生長抑制率TGI（%）。TGI（%）=[1-（某給藥組的平均瘤體積-該給藥組開始時平均瘤體積）/（溶劑對照組的平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積）]×100%。
統計分析
統計分析基於試驗結束時腫瘤體積和腫瘤重量運用Prism Graphpad 軟件進行分析。多組間比較，採用Two-way ANOVA檢驗進行分析。
P＜ 0.05認為有顯著性差異。
實驗結果
受試物HL085和/或IN10018與PDL1抗體聯用在CT-26小鼠結直腸癌細胞BALB/c小鼠皮下同種移植瘤模型中的體內藥效。細胞接種後，每天觀察腫瘤生長情況，接種後第12天根據腫瘤體積進行分組，入組平均腫瘤體積約為59mm
3。由於腫瘤負荷，對照組在接種後的第28天，即分組給藥之後的第16天安樂死，其餘所有入組小鼠繼續給藥，並在接種後的第33天，即分組給藥之後的第21天安樂死，整個實驗結束。
分組給藥後第16天，對照組的腫瘤體積為3330.1±1587.5 mm
3。PDL1抗體(10 mg/kg)、HL085 + IN10018 (1+25 mg/kg)和HL085 + IN10018 + PDL1抗體(1+25+10mg/kg)各治療組的腫瘤體積分別為1723.0±1122.8mm
3, 522.3±327.3mm
3和228.4±102.2mm
3，詳見表9。綜合腫瘤體積與對照組進行比較，PDL1抗體(10mg/kg)、HL085 + IN10018 (1+25mg/kg)和HL085 + IN10018 + PDL1抗體(1+25+10 mg/kg)組的抑瘤率TGI分別為49.2 % (
p＜ 0.0001)，85.8 % (
p＜ 0.0001)和94.8 % (
p＜ 0.0001)。詳見表9。各劑量組在不同時間段的腫瘤體積如圖13所示。
在給藥16天之後，對照組由於瘤體積過大，執行安樂死操作，其餘的PDL1抗體(10mg/kg)、HL085 + IN10018 (1+25mg/kg)和HL085 + IN10018 + PDL1抗體(1+25+10 mg/kg)組繼續給藥，並繼續觀察記錄腫瘤體積，直至給藥後第21天，其腫瘤體積分別為3038.0±1798.7mm
3，737.0±658.5mm
3，和360.9±161.3mm
3。綜合腫瘤體積與HL085 + IN10018 + PDL1抗體(1+25+10 mg/kg)組相比較，進行統計學分析，PDL1抗體(10 mg/kg)和HL085 + IN10018 (1+25 mg/kg)的P值分別為：
p＜ 0.0001和
p= 0.0461，詳見表9。各劑量組在不同時間段的腫瘤體積如圖13所示。
表9 受試物對小鼠結腸癌CT-26細胞的BALB/c小鼠移植瘤模型的抑瘤效果評價（基於分組給藥後第16天和第21天數據）
注：1. 按照分組給藥後的天數來計算，數據為平均值±標準誤差。
2.****：p＜0.0001，vs. 對照組，Two-way ANOVA。
3.*：p＜0.05，****：p＜0.0001，vs. HL085+IN10018+PDL1抗體 (1+25+10 mg/kg)組，Two-way ANOVA。
| 組別 | 第 0 天腫瘤體積 (mm 3) 1 | 第 16 天腫瘤體積 (mm 3) | TGI (%) | P 值 2 | 第 21 天腫瘤體積 (mm 3) | P 值 3 |
| 對照組 | 58.6±16.6 | 3330.1±1587.5 | / | / | / | / |
| PDL1 抗體 | 59.5±18.0 | 1723.0±1122.8 | 49.2 | ＜0.0001**** | 3038.0±1798.7 | ＜0.0001**** |
| HL085 + IN10018 | 58.5±18.2 | 522.3±327.3 | 85.8 | ＜0.0001**** | 737.0±658.5 | p= 0.0461* |
| HL085 + IN10018 + PDL1 抗體 | 58.9±18.2 | 228.4±102.2 | 94.8 | ＜0.0001**** | 360.9±161.3 | / |
實驗按照給藥方案進行，實驗過程中，每天觀察動物攝食飲水等活動，每週記錄3次動物體重，動物體重曲線見圖14。在整個給藥週期中，各組組動物體重均無明顯下降且狀態良好。
結論
與空白對照組相比，PD-L1抗體(10mg/kg)、HL085 + IN10018 (1+25 mg/kg)和HL085 + IN10018 + PDL1抗體(1+25+10 mg/kg)組均有明顯腫瘤生長抑制作用，和對照組相比都有統計學差異。綜合整個給藥週期，HL085 + IN10018 + PDL1抗體(1+25+10 mg/kg)組相對於PD-L1抗體(10 mg/kg)組和HL085 + IN10018 (1+25mg/kg)組的腫瘤體積一直都更小，且在最後一天，即分組給藥的第21天，和這兩組相比均具有統計學差異，其相對於PD-L1抗體(10 mg/kg)單藥組和HL085 + IN10018 (1+25 mg/kg)兩藥聯用組，具有更好的抑制腫瘤生長的效果。
實施例
6
：待測化合物
Cobimetinib
和
AMP-945
對小鼠乳腺癌
4T1
細胞體外免疫原性細胞死亡靶點誘導的研究
實驗材料：
1）本實驗所用藥物
Cobimetinib由MCE提供, Lot No.: 07394
AMP-945由MCE提供, Lot No.: 143253
2）本實驗所用抗體
重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin抗體（Abcam，Cat No.: ab196159, Lot No.: CR33676773)。Annexin V-凋亡檢測試劑盒 (Beyotime, Cat No.: C1062L, Lot No.: 122221220706)。
實驗方法：
4T1細胞（來源南京科佰生物科技有限公司，貨號：CBP60352）用RPMI 1640（上海元培, Cat No.: L210KJ, Lot No.: F210916）+10%FBS（Gibco, Cat No.: 10099-141c, Lot No.: 2158737cp）培養，培養條件為37 ºC、 5% CO
2。一周兩到三次用胰蛋白酶進行常規消化傳代處理。當細胞處於指數生長期，貼壁匯合至80%-90%時，收取細胞並進行鋪板。4T1細胞用胰蛋白酶進行消化後收取細胞並進行計數，根據計數結果，用RPMI1640 + 10%FBS對細胞進行稀釋，稀釋濃度為5萬個細胞每毫升，然後進行12孔細胞培養板鋪板，每孔鋪2 ml細胞懸液即10萬個細胞。鋪板完成後，將細胞放於37 ºC 、5% CO
2培養箱中培養。細胞鋪展24小時後，設立六組，第一組為對照組，添加培養基，第二組為AMP-945，濃度為3 μM，第三組為AMP-945，濃度為6 μM，第四組為Cobimetinib（MCE），濃度為3uM，第五組為AMP-945（3 μM）與Cobimetinib（3 μM）聯用，第六組為AMP-945（6 μM）與Cobimetinib（3 μM）聯用。將藥物混合，並在37°C下在5% CO
2培養箱中培養48小時。
實驗結果
藥物作用48h後，收集細胞進行流動分析，並使用流動緩衝液（PBS + 2%FBS）和0.5 μl AF647清洗細胞兩次，每個孔中加入抗鈣網蛋白抗體（abcam），混合。在4℃且避光的條件下培養，培養20 min後加入流動緩衝液，使用膜聯蛋白染色試劑盒（Beyotime），加入195 μl Annexin-V-FITC結合物，與細胞進行吹打混合後，加入5 μl Annexin-V-FITC抗體，輕輕混合，最後加入10 μl PI染料混合，室溫避光培養15 min，將樣品送至流式細胞儀上進行訊號測定。
流式細胞儀分析結果顯示兩藥合用組的CRT陽性率和Annexin-V陽性率顯著優於單藥組及對照組，見圖15的(a)和圖15的(b)。
實施例
7
：待測化合物
Cobimetinib
和
AMP-945
對小鼠結直腸癌
CT26
細胞體外免疫原性細胞死亡靶點誘導的研究
實驗材料：
1）本實驗所用藥物
Cobimetinib由MCE提供, Lot No.: 07394
AMP-945由MCE提供, Lot No.: 143253
2）本實驗所用抗體
重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin抗體（Abcam，Cat No.: ab196159, Lot No.: CR33676773)。Annexin V-凋亡檢測試劑盒 (Beyotime, Cat No.: C1062L, Lot No.: 122221220706)。
實驗方法：
CT26細胞（來源南京科佰生物科技有限公司，貨號：CBP60043）用RPMI 1640（上海元培, Cat No.: L210KJ, Lot No.: F210916）+10%FBS（Gibco, Cat No.: 10099-141c, Lot No.: 2158737cp）培養，培養條件為37 ºC、 5% CO
2。一周兩到三次用胰蛋白酶進行常規消化傳代處理。當細胞處於指數生長期，貼壁匯合至80%-90%時，收取細胞並進行鋪板。CT26細胞用胰蛋白酶進行消化後收取細胞並進行計數，根據計數結果，用RPMI1640 + 10%FBS對細胞進行稀釋，稀釋濃度為5萬個細胞每毫升，然後進行12孔細胞培養板鋪板，每孔鋪2 ml細胞懸液即10萬個細胞。鋪板完成後，將細胞放於37 ºC 、5% CO
2培養箱中培養。細胞鋪展24小時後，設立六組，第一組為對照組，添加培養基，第二組為AMP-945，濃度為0.75 μM，第三組為AMP-945，濃度為1.5 μM，第四組為Cobimetinib（MCE），濃度為3 uM，第五組為AMP-945（0.75 μM）與Cobimetinib（3 μM）聯用，第六組為AMP-945（1.5 μM）與Cobimetinib（3 μM）聯用。將藥物混合，並在37°C下在5% CO
2培養箱中培養48小時。
實驗結果
藥物作用48h後，然後收集細胞進行流動分析，並使用流動緩衝液（PBS + 2%FBS）和0.5 μl AF647清洗細胞兩次，每個孔中加入抗鈣網蛋白抗體（abcam），混合。在4℃且避光的條件下培養，培養20 min後加入流動緩衝液，使用膜聯蛋白染色試劑盒（Beyotime），加入195 μl Annexin-V-FITC結合物，與細胞進行吹打混合後，加入5 μl Annexin-V-FITC抗體，輕輕混合，最後加入10 μl PI染料混合，室溫避光培養15 min，將樣品送至流式細胞儀上進行訊號測定。
流式細胞儀分析結果顯示兩藥合用組的CRT陽性率和Annexin-V陽性率顯著優於單藥組及對照組，見圖16的(a)和圖16的(b)。
通過引用將本發明中所提及的所有參考文獻均完整合併入本文，就如同每一篇文獻均單獨列出一樣。應理解，在閱讀了本發明的公開內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落入本申請所附申請專利範圍所限定的範圍內。
無
為了更清楚地說明本公開實施例的技術方案，下面將對實施例的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅涉及本公開的一些實施例，而非對本發明的限制。
圖1顯示了FAK沉默後聯合Cobimetinib對黑色素瘤細胞A375的72小時殺傷曲線及IC50值。
圖2顯示了FAK沉默後聯合10 nM 和30 nM Cobimetinib處理A375的6小時後檢測內質網壓力的相關蛋白表達水平。
圖3顯示了FAK沉默後聯合10 nM Cobimetinib處理A375的48小時後進行DAMPs的免疫螢光染色。
圖4顯示了IN10018及Cobimetinib對黑色素瘤細胞A375的72小時殺傷曲線及IC50值。
圖5顯示了不同劑量下Cobimetinib與3μM IN10018合用72小時對黑色素瘤細胞A375的殺傷協同作用（* P ＜ 0.05; ** P ＜ 0.01; *** P ＜ 0.001）。
圖6顯示了1 nM、3 nM、10 nM和30 nM Cobimetinib分別與3 μM IN10018合用6小時後檢測內質網壓力的相關蛋白表達水平。
圖7顯示了10 nM Cobimetinib與3μM IN10018合用48小時後進行DAMPs的免疫螢光染色。
圖8顯示了小鼠結直腸癌CT-26的BALB/c小鼠同種移植瘤模型中荷瘤鼠在給予不同受試物後的腫瘤生長的變化。
圖9顯示了小鼠結直腸癌CT-26的BALB/c小鼠同種移植瘤模型中荷瘤鼠在給予不同受試物後的動物生存率。
圖10顯示了給予不同劑量藥物後小鼠體重變化情況及給予不同劑量藥物後小鼠體重變化。
圖11顯示了細胞與藥物培養48小時後拍攝細胞的白光顯微鏡照片。
圖12顯示了與藥物培養48小時後CRT陽性CT26細胞的百分比(圖12的(a))以及與藥物培養48小時後Annexin V陽性CT26細胞的百分比(圖12的(b))。
圖13顯示了小鼠結直腸癌CT-26的BALB/c小鼠同種移植瘤模型中荷瘤鼠在給予不同受試物後的腫瘤生長的變化。
圖14顯示了給予不同劑量藥物後小鼠體重變化情況及給予不同劑量藥物後小鼠體重變化。
圖15顯示了與藥物培養48小時後CRT陽性4T1細胞的百分比(圖15的(a))以及與藥物培養48小時後Annexin V陽性4T1細胞的百分比(圖15的(b))。
圖16顯示了與藥物培養48小時後CRT陽性CT26細胞的百分比(圖16的(a))以及與藥物培養48小時後Annexin V陽性CT26細胞的百分比(圖16的(b))。
Claims (19)
- 一種FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途，其中所述FAK抑制劑、所述MEK抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
- 一種FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑的藥物組合產品，其用於在對象中治療腫瘤，其中所述FAK抑制劑、所述MEK抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
- 一種治療腫瘤的方法，所述方法包括向有需要的對象同時或依次施用治療有效量的FAK抑制劑、MEK抑制劑和免疫檢查點抑制劑。
- 如請求項1-3中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
- 如請求項1-4中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733、HL-085、E-6201、Pimasertib、Refametinib、FCN-159或其藥學上可接受的鹽，優選為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項1-5中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
- 如請求項1-6中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述MEK抑制劑為考比替尼、HL-085、E-6201、Pimasertib、Refametinib、FCN-159或其藥學上可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是阿替利珠單抗。
- 如請求項1-7中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述腫瘤為霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝細胞癌、膽管癌、骨髓增生異常綜合征、急性淋巴細胞白血病、急性髓系白血病、慢性髓系白血病、甲狀腺癌、神經膠質瘤、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、神經母細胞瘤、腎細胞癌、頭頸部癌、胃癌、食管癌、胃食管結合部癌、胸腺癌、胰腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、黑色素瘤、葡萄球膜黑色素瘤、皮膚癌、生殖細胞癌、鼻咽癌、口咽癌或喉癌；進一步的所述腫瘤為急性髓系白血病、黑色素瘤、甲狀腺癌、結腸癌、食道癌、肝細胞癌、卵巢癌、纖維肉瘤、胃癌、非小細胞肺癌或膽管癌；更進一步的為急性髓系白血病、黑色素瘤、葡萄球膜黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌、結腸癌或結直腸癌。
- 一種試劑盒或藥學上可接受的組合物，其包括： (a) FAK抑制劑； (b) MEK抑制劑；和 (c)免疫檢查點抑制劑。
- 如請求項9所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
- 如請求項9或10所述的試劑盒或組合物，其中所述MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733、HL-085、E-6201、Pimasertib、Refametinib、FCN-159或其藥學上可接受的鹽，優選為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項9-11中任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
- 如請求項9-12中任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述MEK抑制劑為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是阿替利珠單抗。
- 如請求項9-13中任一項所述的試劑盒或組合物，其用作藥物。
- 一種FAK抑制劑和MEK抑制劑在製備用於在治療腫瘤的藥物中的用途，其中所述FAK抑制劑用於增強所述MEK抑制劑誘導的免疫原性細胞死亡。
- 一種FAK抑制劑，其在治療腫瘤中用於增強MEK抑制劑誘導的免疫原性細胞死亡。
- 一種治療腫瘤的方法，所述方法包括向有需要的對象同時或依次施用治療有效量的FAK抑制劑和MEK抑制劑，其中所述FAK抑制劑用於增強所述MEK抑制劑誘導的免疫原性細胞死亡。
- 如請求項15-17中任一項所述的用途、FAK抑制劑或方法，其中所述MEK抑制劑為曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼、PD-325901、TAK-733、HL-085、E-6201、Pimasertib、Refametinib、FCN-159或其藥學上可接受的鹽，優選為考比替尼、HL-085或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項15-18中任一項所述的用途、FAK抑制劑或方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
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