TW202408529A - Fak抑制劑與其用途、fak抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑的藥物組合產品與用途及試劑盒 - Google Patents

Fak抑制劑與其用途、fak抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑的藥物組合產品與用途及試劑盒 Download PDF

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Abstract

本公開涉及FAK抑制劑與其用途、FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑的藥物組合產品與用途及試劑盒。

Description

FAK抑制劑與其用途、FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑的藥物組合產品與用途及試劑盒
本發明是有關於一種藥物化學領域，且特別是有關於一種粘著斑激酶(Focal Adhesion Kinase, FAK)抑制劑與其用途、FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑的藥物組合產品與用途及試劑盒。
腫瘤是威脅人們健康的第二大殺手。免疫原性細胞死亡(Immunogenic cell death，ICD)是基於細胞計畫性死亡的疊加效應。癌細胞接觸化療或者靶向治療類藥物的同時可能啟動細胞內部的壓力信號，這一類壓力信號包含內質網壓力(ER stress)和活性氧壓力(oxidative stress)。在壓力信號的作用下細胞會先嘗試修復壓力，如果壓力造成的損傷超出了修復的能力，細胞會啟動計畫性死亡過程。在這個過程中往往伴隨著一類叫做損傷相關分子(Damage associated molecular patterns，DAMPs)的釋放，這些分子包括鈣網蛋白(calreticulin)，膜聯蛋白A1(annexin A1)、HMGB1等。這類DAMPs會特異性的被機體內抗原呈遞細胞(Antigen-presenting cells，APC)上的模式識別受體識別，誘導APC成熟、分化和激活，並逐級呈遞給效應T細胞等免疫細胞，從而使免疫細胞產生抗原記憶，再次發現相同來源的腫瘤細胞時免疫細胞就會特異性識別並殺傷腫瘤細胞。ICD啟動的新的針對腫瘤的特異性免疫反應可增加對免疫檢查點抑制劑(Immuno-check point inhibitor，ICI)的敏感，以此增效免疫檢查點類抑制劑的作用，並可產生具有免疫記憶持久的抗腫瘤的反應。
FAK，又稱為蛋白酪氨酸激酶2 (PTK2)，是一種非受體酪氨酸激酶，並且是粘著斑複合體的關鍵組分。FAK在介導整合素和生長因數信號以調節腫瘤細胞的侵襲、增殖和存活方面發揮著重要作用。
微管是一種動態的細絲狀細胞骨架蛋白，也是中心粒的主體分子，微管纖維有序的動態變化是細胞有絲分裂的重要保證。微管抑制劑與微管蛋白結合促進或抑制微管的裝配、干擾微管組成紡錘體的正常結構與功能，具有干擾細胞有絲分裂、抑制細胞增殖的作用，發揮明確的抗腫瘤效應。靶向微管的抗腫瘤藥物已成為當今抗腫瘤藥物研究的重要方面，目前已經上市的微管抑制劑很多，其中就有紫杉類和艾瑞布林(Eribulin)。紫衫類藥物有從天然樹皮提取的藥物稱為紫杉醇，也有合成的多烯紫杉醇(多西他賽)，現在還有白蛋白紫杉醇等。紫衫類藥物為M期週期特異性藥物，促進小管聚合成穩定的微管並抑制其聚解，從而使小管的數量顯著減少，並可破壞微管網狀結構。艾瑞布林(Eribulin)是一種合成的大田軟海綿素(halichondrin B)類似物，通過抑制微管解聚，進而導致細胞週期G2/M阻斷破壞有絲分裂紡錘體，最終導致細胞調亡。紫杉類和艾瑞布林均為臨床常用的化療藥物。但是均會在服用一段時間後產生一定的耐藥。
因此，仍然需要找到一種方法去提高化療中單藥的療效，並進一步克服耐藥問題。
本公開一方面提供了FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑的藥物組合產品，其用於在對象中治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括向有需要的對象施用治療有效量的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑。
本公開又一方面提供了一種試劑盒或藥學上可接受的組合物，其包括：(a)FAK抑制劑；(b)微管抑制劑；和(c)免疫檢查點抑制劑。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和微管抑制劑在製備用於在治療腫瘤的藥物中的用途，其中所述FAK抑制劑用於增強所述微管抑制劑誘導的免疫原性細胞死亡。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑，其在治療腫瘤中用於增強微管抑制劑誘導的免疫原性細胞死亡。
本公開又一方面提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括向有需要的對象施用治療有效量的FAK抑制劑和微管抑制劑，其中所述FAK抑制劑用於增強所述微管抑制劑誘導的免疫原性細胞死亡。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了微管抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和微管抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了微管抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和微管抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：FAK抑制劑；和說明書，該說明書指出該FAK抑制劑可用于與微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：微管抑制劑；和說明書，該說明書指出該微管抑制劑可用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：免疫檢查點抑制劑；和說明書，該說明書指出該免疫檢查點抑制劑可用於與FAK抑制劑和微管抑制劑聯合治療腫瘤。
本公開另一方面提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括向有需要的對象施用治療有效量的FAK抑制劑和微管抑制劑。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和微管抑制劑的藥物組合產品，其用於在有需要的對象中治療腫瘤。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和微管抑制劑在製備用於治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與微管抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了微管抑制劑在製備用於與FAK抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和微管抑制劑在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與微管抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了微管抑制劑在製備用於與FAK抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：FAK抑制劑；和說明書，該說明書指出該FAK抑制劑可用于與微管抑制劑聯合治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：微管抑制劑；和說明書，該說明書指出該微管抑制劑可用於與FAK抑制劑聯合治療腫瘤。
可選的，所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945、或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
所述Defactinib也稱為地法替尼，CAS號為1345713-71-4；所述GSK2256098的CAS號為1224887-10-8。所述PF-00562271的CAS號為717907-75-0；所述VS-4718的CAS號為1061353-68-1；所述APG-2449為亞盛醫藥研發；所述AMP945的CAS號為1393653-34-3。
可選的，所述微管抑制劑為紫杉類藥物、艾瑞布林(Eribulin)、伊沙匹隆(Ixempra)或長春花生物鹼。
可選的，所述微管抑制劑為紫杉類藥物。
可選的，所述紫杉類藥物為多西他賽(Docetaxel)、紫衫醇(Paclitaxel)、卡巴他賽(Cabazitaxel)或三尖杉寧鹼(Cephalomannine)，優選為多西他賽(Docetaxel)或紫衫醇(Paclitaxel)。
可選的，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel，又名多西紫杉醇或多烯紫杉醇)。
可選的，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)。
所述紫杉醇或者多西他賽均包括其製劑，如紫杉醇脂質體、白蛋白紫杉醇等。
可選的，所述微管抑制劑為艾瑞布林(Eribulin)。所述艾瑞布林也稱艾日布林/Eribulin，CAS號為253128-41-5。
可選的，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
可選的，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，進一步的，所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。
可選的，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑，進一步的，所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
可選的，所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑，進一步的，所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
可選的，所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑。
可選的，所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
可選的，所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑。
可選的，所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
可選的，所述FAK抑制劑、所述微管抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
可選的，所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或者惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)。
可選的，所述腫瘤優選為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌。
可選的，其中所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
為使本公開實施例的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將結合本公開實施例的附圖，對本公開實施例的技術方案進行清楚、完整地描述。顯然，所描述的實施例是本公開的一部分實施例，而不是全部的實施例。基於所描述的本公開的實施例，本領域普通技術人員在無需創造性勞動的前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。
本發明可在不偏離本發明基本屬性的情況下以其它具體形式來實施。應該理解的是，在不衝突的前提下，本發明的任一和所有實施方案都可與任一其它實施方案或多個其它實施方案中的技術特徵進行組合以得到另外的實施方案。本發明包括這樣的組合得到的另外的實施方案。
本公開中提及的所有出版物和專利在此通過引用以它們的全部內容納入本公開。如果通過引用納入的任何出版物和專利中使用的用途或術語與本公開中使用的用途或術語衝突，那麼以本公開的用途和術語為准。
本文所用的章節標題僅用於組織文章的目的，而不應被解釋為對所述主題的限制。
除非另有規定，本文使用的所有技術術語和科學術語具有要求保護主題所屬領域的通常含義。倘若對於某術語存在多個定義，則以本文定義為准。
除了在工作實施例中或另外指出之外，在說明書和申請專利範圍中陳述的定量性質例如劑量的所有數字應理解為在所有情況中被術語「約」修飾。還應理解的是，本申請列舉的任何數字範圍意在包括該範圍內的所有的子範圍和該範圍或子範圍的各個端點的任何組合。
本公開中使用的「包括」、 「含有」或者「包含」等類似的詞語意指出現該詞前面的要素涵蓋出現在該詞後面列舉的要素及其等同，而不排除未記載的要素。本文所用的術語「含有」或「包括(包含)」可以是開放式、半封閉式和封閉式的。換言之，所述術語也包括「基本上由…組成」、或「由…組成」。
定義
本申請中所用的下列術語和符號具有如下所述的含義，其所處的上下文中另有說明的除外。本文所用的術語「FAK抑制劑」是指FAK的有效抑制劑，可適於哺乳動物，特別是人。在一些實施方案中，所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，所述IN10018結構如下： 。
所述Defactinib也稱為地法替尼，CAS號為1345713-71-4；所述GSK2256098的CAS號為1224887-10-8。所述PF-00562271的CAS號為717907-75-0；所述VS-4718的CAS號為1061353-68-1；所述APG-2449為亞盛醫藥研發；所述AMP945的CAS號為1393653-34-3。在一些實施方案中，所述FAK抑制劑優選為IN10018、Defactinib或其藥學上可接受的鹽，在一些優選實施方案中，所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽。
本文所用術語「微管抑制劑」是指微管/微管蛋白的有效抑制劑，可適於哺乳動物，特別是人。微管是細胞骨架的組成部分，遍佈細胞質。微管蛋白是球蛋白小家族中的幾個成員之一。微管蛋白超家族包括5個不同的家族，α、β、γ、δ和ε微管蛋白，第六個家族只存在於動植物胚胎原生動物中。微管蛋白家族最常見的成員是α-微管蛋白和β-微管蛋白，它們是構成微管的蛋白質。微管抑制劑與微管蛋白結合促進或抑制微管的裝配、干擾微管組成紡錘體的正常結構與功能，具有干擾細胞有絲分裂、抑制細胞增殖的作用，發揮明確的抗腫瘤效應。微管抑制劑是一大類化療藥物，包括紫杉類藥物、艾瑞布林、伊沙匹隆和長春花生物鹼等。
本文所用術語「紫杉類藥物」是指一大類化療藥物，包括從天然樹皮提取的藥物紫杉醇，也有合成的多烯紫杉醇(多西他賽)。為了避免歧義，本發明申請專利範圍中所述紫杉醇或者多西他賽均包括其製劑，如紫杉醇脂質體、白蛋白紫杉醇等。
所述艾瑞布林也稱艾日布林/Eribulin，CAS號為253128-41-5。
所述伊沙匹隆也稱為Ixabepilone、azaepothilone B或者BMS-247550，CAS號為219989-84-1
本文所用的術語「免疫檢查點抑制劑」是指能夠通過調控免疫檢查點通路(例如PD-1、TIGIT、CTLA-4、LAG-3、TIM-3等)來提高免疫系統活性的藥物。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1(計畫性細胞死亡蛋白1)通路的拮抗劑(也稱為“PD-1抑制劑”)或TIGIT抑制劑。PD-1抑制劑在本公開中也稱為PD-1/PD-L1抑制劑。例如，在本公開的治療方法、藥物和用途中，所述PD-1/PD-L1抑制劑為PD-1/PD-L1抗體，所述PD-1/PD-L1抗體包括但不限於帕博利珠單抗(可瑞達/Keytruda/K藥)、替雷利珠單抗(Tislelizumab/百澤安)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab/拓益)、度伐單抗(英飛凡/度伐魯單抗/durvalumab)、阿維單抗(Avelumab/Bavencio)、阿替利珠單抗(MPDL3280A/Atezolizumab/Tecentriq/T藥)、BMS-936559(全人源抗PD-L1的IgG4單克隆抗體)、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。在一些優選的實施方案中，PD-1抑制劑為特瑞普利單抗。在一些實施方案中，PD-1抑制劑用於治療人對象。在一些實施方案中，PD-1為人PD-1。
PD-1/PD-L1抑制劑也包括PD-1/PD-L1小分子抑制劑，在一些實施方案中，所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
TIGIT(也稱為WUCAM、Vstm3、VSIG9)是Ig超家族的一種受體，是繼PD-1/PD-L1之後的新型免疫檢查點。例如，在本公開的治療方法、藥物和用途中，所述PD-1/PD-L1抑制劑為TIGIT抑制劑，所述TIGIT抑制劑包括但不限於歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。在一些實施方案中，TIGIT抑制劑用於治療人對象。為了避免歧義，本文中抗體均包括雙抗。
本文所用的「藥物組合」或者「藥物組合產品」既可以指採用一個劑量單位形式的固定組合(例如所有藥物活性成分以一種劑型存在)或者成套藥盒以組合施用的產品的情形，也可以指一種藥物與指示該藥物可與另外的一種或多種藥物聯合使用的說明書的組合情形。
本文所用的「聯合治療」或者「聯用藥物」是指一種藥物與另外的一種或多種藥物聯合使用來治療疾病，既包括一種藥物與另外的一種或多種藥物的組合的情形，也包括一種藥物與指示該藥物可與另外的一種或多種藥物聯合使用的說明書的組合情形。
「同時或依次施用」在本申請中是指一個給藥週期內(例如4周內、3周內、2周內、1周內或24小時以內)兩種以上的藥物同時或以一定時間間隔先後施用，藥物施用的方式(例如口服、靜脈、肌肉或皮下施用等)可以相同或不同，兩種以上的藥物的給藥頻率/週期可以相同或不同。當本公開的治療方法、產品或用途涉及兩種藥物時，兩種藥物可同時或以一定時間間隔分別單獨施用。當本公開的治療方法、產品或用途涉及三種藥物時，三種藥物可以在同一時間點施用，或者兩種藥物在一個時間點施用而剩下一種藥物在另一個時間點施用，或者所有三種藥物各自在不同時間點施用。
在一些實施方案中，PD-1/PD-L1抑制劑被靜脈(例如，作為靜脈輸注)或皮下施用或口服。優選地，PD-1/PD-L1抑制劑以靜脈輸注施用。
在一些實施方案中，TIGIT抑制劑被靜脈(例如，作為靜脈輸注)或皮下施用或口服。優選地，TIGIT抑制劑以靜脈輸注施用。
免疫檢查點抑制劑治療癌症的能力取決於腫瘤組織內腫瘤抗原特異性T細胞的存在。這要求腫瘤組織表達將自身與其非轉化的對應物區分開來的抗原，例如，通過被稱為新抗原(neoantigen)的新型蛋白產物。腫瘤新抗原負荷與免疫原性和敏感性(例如，對檢查點抑制劑療法的敏感性)密切相關，這意味著免疫原性較差的腫瘤應該在很大程度上對這些藥物耐藥。用於釋放可被APC攝取的腫瘤抗原的療法，如誘導免疫原性細胞死亡(ICD)的那些，可能會促進有效的抗腫瘤免疫，特別是當進一步與檢查點抑制劑聯合時。
本文所用的術語「治療」是指給患有疾病或者具有所述疾病的症狀的對象施用一種或多種藥物物質，用以治癒、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響所述疾病或者所述疾病的症狀。在一些實施方案中，所述疾病是腫瘤或者癌症。
本文所用的術語「腫瘤」是指機體在各種致瘤因素的作用下，局部組織的細胞在基因水準上失去對其生長的正常調控，從而導致其克隆型異常增生而形成的異常病變。所述腫瘤包括，但不限於：膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或者惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)。在一些實施方案中，所述腫瘤優選為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌；在一些實施方案中，所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
本文所用的術語「對象」或「受試者」是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳類的任何成員，其包括但不限於：人；非人靈長類動物，如黑猩猩及其它猿類和猴類物種；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥等。術語「對象」並不限定特定的年齡或性別。在一些實施方案中，對象是人。
本文所用的術語「藥學上可接受的」指的是無毒的、生物學上可耐受的，適合給對象施用的。
本文所用的術語「藥學上可接受的鹽」指的是無毒的、生物學上可耐受的適合給對象施用的酸加成鹽，包括但不限於：與無機酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；以及與有機酸形成的酸加成鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和與式HOOC-(CH 2) n-COOH(其中n是0-4)的鏈烷二羧酸形成的鹽等。
此外，藥學上可接受的酸加成鹽可以按照由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規操作通過將游離鹼溶於合適的溶劑並且用酸處理該溶液來得到。本領域技術人員無需過多實驗即可確定各種可用來製備無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的合成方法。
本文所用的術語「藥學上可接受的組合物」是指必須在化學和/或毒理學上與包括製劑的其他成分相容，和/或與接受其治療的對象相容。本文所用的術語「治療有效量」是指通常足以對對象產生有益治療效果的量。可以通過常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如給藥方式、化合物的藥代動力學、疾病的嚴重程度和病程、對象的病史、對象的健康狀況、對象對藥物的回應程度等)來確定本發明的治療有效量。
本文所用的術語「抑制」是指生物活動或過程的基線活性的降低。
本文所用的術語「試劑盒」是指用於盛放檢測化學成分、藥物殘留、病毒種類等化學試劑的盒子。本發明所述試劑盒可以是包括(i)FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑中的一種、二種或三種；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i)FAK抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i) 微管抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i)免疫檢查點抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i)FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i)FAK抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑和微管抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i) 微管抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用微管抑制劑和FAK抑制劑在對象中治療腫瘤。
試劑盒的化合物可以包含在分開的容器中。可選地，兩種或更多種化合物包含在同一容器中。例如，試劑盒可以包括第一容器、第二容器、第三容器和包裝插頁，其中第一容器包括至少一個劑量的包括FAK抑制劑的藥物，第二容器包括至少一個劑量的微管抑制劑，第三容器包括至少一個劑量的免疫檢查點抑制劑的藥物，且所述包裝插頁包括使用藥物治療對象的腫瘤的說明。第一容器、第二容器和第三容器可以包含相同或不同形狀(例如，小瓶、注射器和瓶)和/或材料(例如，塑膠或玻璃)。試劑盒還可以包括可以有助於施用藥物的其他材料，如稀釋劑、篩檢程式、IV袋和管線、針和注射器。
給予受試者的FAK抑制劑、微管抑制劑、或免疫檢查點抑制劑的精確量將取決於各種因素，例如給定的藥物或化合物、藥物製劑、給藥途徑、疾病類型、病症、所治療的受試者或宿主的身份等，但是仍然可以由本領域技術人員常規確定。例如，確定有效量還取決於細胞增殖的程度，嚴重性和類型。技術人員將能夠根據這些和其他因素確定合適的劑量。
FAK抑制劑、微管抑制劑、或免疫檢查點抑制劑可選擇合適的方式例如口服、靜脈、肌肉或皮下施用給藥。
例如，口服給藥時，可以將藥物與藥學上可接受的載體例如惰性稀釋劑或可吸收的食用載體一起口服給藥。它們可以封裝在硬殼或軟殼明膠膠囊中，可以壓制成片劑，或者可以直接與患者的食物混合。例如，藥物可以與一種或多種賦形劑組合，並以可攝取的片劑，口腔片劑，錠劑，膠囊，酏劑，懸浮液，糖漿或糯米紙囊劑等形式使用。片劑，錠劑，丸劑，膠囊劑等可進一步包括：粘合劑，例如黃芪膠，阿拉伯膠，玉米澱粉或明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米澱粉，馬鈴薯澱粉，海藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；或甜味劑，例如蔗糖，果糖，乳糖或阿斯巴甜；或調味劑。
例如，輸注或注射靜脈內或腹膜內給藥時，藥物的溶液可以在水中製備，任選地與無毒的表面活性劑混合。
用於注射或輸注的示例性藥物劑型包括：無菌水溶液，分散液，或包含活性成分的無菌粉末，該無菌粉末適合於臨時製備無菌注射或輸注溶液或分散液。無論如何，最終劑型在生產和儲存條件下均應無菌，流動且穩定。
無菌注射溶液可以通過將所需量的藥物與所需的上述各種其他成分摻入適當的溶劑中，然後過濾滅菌來製備。對於用於製備無菌注射溶液的無菌粉末，優選的製備方法可以是真空乾燥和冷凍乾燥技術，其可以產生活性成分加上先前無菌過濾後存在的任何其他所需成分的粉末。
用於治療所需的FAK抑制劑、微管抑制劑、或免疫檢查點抑制劑的量不僅可以隨所選擇的特定試劑而變化，還可以隨給藥途徑，所治療疾病的性質以及患者的年齡和狀況而變化，並且最終可以由主治醫師或臨床醫生自行決定。然而，一般而言，劑量可以在每天約0.1至約50mg/kg體重的範圍內。
所述FAK抑制劑以成年人中5mg/天-300mg/天的劑量範圍施用。在一種具體的實施方案中，IN10018或其藥學上可接受鹽以成年人中5mg/天-100 mg/天的劑量施用，在一種具體的實施方案中，IN10018或其藥學上可接受鹽以成年人中25mg/天-100 mg/天的劑量施用，所述劑量以游離鹼計。
所述微管抑制劑以成年人中每週20-60 mg/m 2的劑量範圍施用。在一種具體的實施方式中，多西他賽以成年人中每週20-25 mg/m 2的劑量施用；紫衫醇或其製劑以成年人中每週45-60 mg/m 2的劑量施用，用量以紫衫醇計；艾瑞布林(Eribulin)以1.4 mg/m 2靜脈歷時2至5分鐘在21天療程的第1天和第8天施用。
所述免疫檢查點抑制劑每次給藥以成年人中2-10mg/kg或者50-1200mg的劑量施用，每2周到3周給藥一次。在一種具體的實施方式中，所述免疫檢查點抑制劑每次給藥以成年人中3-10mg/kg或者100-1200mg的劑量施用，每2周到3周給藥一次。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義。
在一些實施方案中，本公開還公開了以下：
1. FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其用於在對象中治療腫瘤的方法。
2. 如實施方案1所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945、或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
3. 如實施方案1-2所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述微管抑制劑為紫杉類藥物、艾瑞布林(Eribulin)、伊沙匹隆(Ixempra)或長春花生物鹼。
4. 如實施方案1-3任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述微管抑制劑為紫杉類藥物。
5. 如實施方案3-4任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述紫杉類藥物為多西他賽(Docetaxel)、紫衫醇(Paclitaxel)、卡巴他賽(Cabazitaxel)或三尖杉寧鹼(Cephalomannine)，優選為多西他賽(Docetaxel)或紫衫醇(Paclitaxel)。
6. 如實施方案1-5任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)。
7. 如實施方案1-5任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)。
8. 如實施方案1-4任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述微管抑制劑為艾瑞布林(Eribulin)。
9. 如實施方案1-8任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
10. 如實施方案1-9任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，進一步的，所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。
11. 如實施方案1-9任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑，進一步的，所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
12. 如實施方案1-9任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑，進一步的，所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
13. 如實施方案1所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
14. 如實施方案1所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
15. 如實施方案1-14任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，所述FAK抑制劑、所述微管抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
16. 如實施方案1-15任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或者惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)；優選地，所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌。
17. 如實施方案1-16任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
18. 一種試劑盒或藥學上可接受的組合物，其包括： (a)FAK抑制劑； (b)微管抑制劑；和 (c)免疫檢查點抑制劑。
19. 如實施方案18所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945、或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
20. 如實施方案18-19所述的試劑盒或組合物，其中所述微管抑制劑為紫杉類藥物、艾瑞布林(Eribulin)、伊沙匹隆(Ixempra)或長春花生物鹼。
21. 如實施方案18-20任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述微管抑制劑為紫杉類藥物。
22. 如實施方案20-21任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述紫杉類藥物為多西他賽(Docetaxel)、紫衫醇(Paclitaxel)、卡巴他賽(Cabazitaxel)或三尖杉寧鹼(Cephalomannine)，優選為多西他賽(Docetaxel)或紫衫醇(Paclitaxel)。
23. 如實施方案18-22任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)。
24. 如實施方案18-22任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)。
25. 如實施方案18-22任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述微管抑制劑為艾瑞布林(Eribulin)。
26. 如實施方案18-25任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
27. 如實施方案18-26任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，進一步的，所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。
28. 如實施方案18-26任一項所述的試劑盒或組合物，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑，進一步的，所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
29. 如實施方案18-26任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑，進一步的，所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
30. 如實施方案18所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
31. 如實施方案18所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
32. 如實施方案18-31任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述組合物用於藥物。
33. 如實施方案32所述的試劑盒或組合物，其中所述藥物用於治療腫瘤，所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或者惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)；優選地，所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌。
34. 如實施方案33所述的試劑盒或組合物，其中所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
35. 一種在對象中治療腫瘤的方法，其中所述方法包括向所述對象施用治療有效量的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑。
36. 如實施方案35所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945、或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
37. 如實施方案35-36所述的方法，其中所述微管抑制劑為紫杉類藥物、艾瑞布林(Eribulin)、伊沙匹隆(Ixempra)或長春花生物鹼。
38. 如實施方案35-37任一項所述的方法，其中所述微管抑制劑為紫杉類藥物。
39. 如實施方案37-38任一項所述的方法，其中所述紫杉類藥物為多西他賽(Docetaxel)、紫衫醇(Paclitaxel)、卡巴他賽(Cabazitaxel)或三尖杉寧鹼(Cephalomannine)，優選為多西他賽(Docetaxel)或紫衫醇(Paclitaxel)。
40. 如實施方案35-39任一項所述的方法，其中所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)。
41. 如實施方案35-39任一項所述的方法，其中所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)。
42. 如實施方案35-37任一項所述的方法，其中所述微管抑制劑為艾瑞布林(Eribulin)。
43. 如實施方案35-42任一項所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
44. 如實施方案35-43任一項所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，進一步的，所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。
45. 如實施方案35-43任一項所述的方法，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑，進一步的，所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
46. 如實施方案35-43任一項所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑，進一步的，所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
47. 如實施方案35所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
48. 如實施方案35所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
49. 如實施方案35-48任一項所述的方法，所述FAK抑制劑、所述微管抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
50. 如實施方案35-49任一項所述的方法，其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或者惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)；優選地，所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌。
51. 如實施方案35-50任一項所述的方法，其中所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
52. FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其用於通過在對象中增加免疫原性細胞死亡來治療腫瘤的方法。
53. 如實施方案52所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945、或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
54. 如實施方案52-53所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述微管抑制劑為紫杉類藥物、艾瑞布林(Eribulin)、伊沙匹隆(Ixempra)或長春花生物鹼。
55. 如實施方案52-54任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述微管抑制劑為紫杉類藥物。
56. 如實施方案54-55任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述紫杉類藥物為多西他賽(Docetaxel)、紫衫醇(Paclitaxel)、卡巴他賽(Cabazitaxel)或三尖杉寧鹼(Cephalomannine)，優選為多西他賽(Docetaxel)或紫衫醇(Paclitaxel)。
57. 如實施方案52-56任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)。
58. 如實施方案52-56任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)。
59. 如實施方案52-54任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述微管抑制劑為艾瑞布林(Eribulin)。
60. 如實施方案52-59任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
61. 如實施方案52-60任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，進一步的，所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。
62. 如實施方案52-60任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑，進一步的，所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
63. 如實施方案52-60任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑，進一步的，所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
64. 如實施方案52所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
65. 如實施方案52所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
66. 如實施方案52-65任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，所述FAK抑制劑、所述微管抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
67. 如實施方案52-66任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或者惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)；優選地，所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌。
68. 如實施方案52-67任一項所述的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
69. 一種通過在對象中增加免疫原性細胞死亡來治療腫瘤的方法，其中所述方法包括向所述對象施用治療有效量的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑。
70. 如實施方案69所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945、或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
71. 如實施方案69-70所述的方法，其中所述微管抑制劑為紫杉類藥物、艾瑞布林(Eribulin)、伊沙匹隆(Ixempra)或長春花生物鹼。
72. 如實施方案69-71任一項所述的方法，其中所述微管抑制劑為紫杉類藥物。
73 如實施方案71-72任一項所述的方法，其中所述紫杉類藥物為多西他賽(Docetaxel)、紫衫醇(Paclitaxel)、卡巴他賽(Cabazitaxel)或三尖杉寧鹼(Cephalomannine)，優選為多西他賽(Docetaxel)或紫衫醇(Paclitaxel)。
74. 如實施方案69-73任一項所述的方法，其中所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)。
75. 如實施方案69-73任一項所述的方法，其中所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)。
76. 如實施方案69-73任一項所述的方法，其中所述微管抑制劑為艾瑞布林(Eribulin)。
77. 如實施方案69-76任一項所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
78. 如實施方案69-77任一項所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，進一步的，所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。
79. 如實施方案69-77任一項所述的方法，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑，進一步的，所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
80. 如實施方案69-77任一項所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑，進一步的，所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
81. 如實施方案69所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
82. 如實施方案69所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是，所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
83. 如實施方案69-82任一項所述的方法，所述FAK抑制劑、所述微管抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
84. 如實施方案69-83任一項所述的方法，其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或者惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)；優選地，所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌。
85. 如實施方案69-84任一項所述的方法，其中所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
86. FAK抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途，其中將所述FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑施用於所述對象。
87. 微管抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途，其中將FAK抑制劑，所述微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑施用於所述對象。
88. 免疫檢查點抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途，其中將FAK抑制劑、微管抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑施用於所述對象。
89. FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑在製備用於治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
90. FAK抑制劑在製備用於與微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
91. 微管抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
92. 免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和微管抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
93. FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
94. FAK抑制劑在製備用於與微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
95. 微管抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
96. 免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和微管抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
97. 如實施方案86-96任一項所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945、或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
98. 如實施方案86-97任一項所述的用途，其中所述微管抑制劑為紫杉類藥物、艾瑞布林(Eribulin)、伊沙匹隆(Ixempra)或長春花生物鹼。
99. 如實施方案86-98任一項所述的用途，其中所述微管抑制劑為紫杉類藥物。
100. 如實施方案98-99任一項所述的用途，其中所述紫杉類藥物為多西他賽(Docetaxel)、紫衫醇(Paclitaxel)、卡巴他賽(Cabazitaxel)或三尖杉寧鹼(Cephalomannine)，優選為多西他賽(Docetaxel)或紫衫醇(Paclitaxel)。
101. 如實施方案98-100任一項所述的用途，其中所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)。
102. 如實施方案98-100任一項所述的用途，其中所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)。
103. 如實施方案98-98任一項所述的用途，其中所述微管抑制劑為艾瑞布林(Eribulin)。
104. 如實施方案98-103任一項所述的用途，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
105. 如實施方案98-104任一項所述的用途，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，進一步的，所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。
106. 如實施方案98-104任一項所述的用途，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑，進一步的，所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
107. 如實施方案98-104任一項所述的用途，其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑，進一步的，所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
108. 如實施方案98-107任一項所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
109.如實施方案98-107任一項所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
110. 如實施方案98-109任一項所述的用途，所述FAK抑制劑、所述微管抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
111. 如實施方案81-110任一項所述的用途，其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或者惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)；優選地，所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌。
112. 如實施方案98-111任一項所述的用途，其中所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
實施例
提供下面的實施例以進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於舉例說明本發明，而不用於限制本發明的範圍。
下列實施例中未註明具體條件的實驗方法均可以按照這類反應的常規條件進行或者按照製造廠商所建議的條件進行。以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售管道獲得。
實施例中所用的縮寫含義如下：
英文縮寫 中文名稱
siRNA 小干擾RNA
DMSO 二甲基亞碸
COMBO 聯用或合用
HMGB1 高遷移率族蛋白1
AAALAC 國際實驗動物評估和認可委員會
IACUC 實驗動物管理與使用委員會
SPF 無特殊病原體
BIW 每週兩次
BID 每天兩次
BW 體重
EDTA 乙二胺四乙酸
GLP 藥物非臨床研究品質管制規範
p.o. 灌胃給藥
i.v. 靜脈注射給藥
i.p. 腹腔注射給藥
DPBS 杜氏磷酸鹽緩衝液
DDH2O 雙蒸水
RT 室溫
SEM 標準誤
TGI 腫瘤生長抑制率
TV 腫瘤體積
TW 腫瘤重量
FBS 胎牛血清
PBS 磷酸鹽緩衝液
MC 甲基纖維素
CO 2 二氧化碳
CRT 鈣網蛋白
Annexin-V-FITC 異硫氰酸螢光素標記膜聯蛋白
PI 碘化丙啶
實施例 1 ： FAK 靶點抑制增強卵巢癌細胞針對 Docetaxel 免疫原性細胞死亡的研究
實驗方案：
1.FAK沉默，聯合Docetaxel促進卵巢癌細胞HCC827凋亡 體外實驗利用siRNA技術降低FAK的表達水準，與Docetaxel 聯合使用48小時；利用流式細胞儀，檢測對照(DMSO)和FAK沉默的細胞凋亡
2.FAK沉默，聯合Docetaxel 能夠有效促進卵巢癌細胞SK-OV-3 產生ICD作用 體外實驗利用siRNA技術降低FAK的表達水準，與Docetaxel 聯合使用48小時，利用流式細胞儀，檢測ICD的主要靶標Calreticulin的表達情況。
實驗抗體：重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin(抗-鈣網蛋白)抗體(Abcam，ab196159)，Annexin V細胞凋亡檢測試劑盒(Invitrogen, A35110)。
FAK siRNA由吉瑪基因提供，序列如下表所示：
F：CCUGUAUGCCUAUCAGCUUTT；
R：AAGCUGAUAGGCAUACAGGTT
實驗儀器：
螢光顯微鏡(Olympus U-HGLGPS)。化學發光成像儀(BIORAD chemidoc touch)
實驗結果：
1、FAK沉默後聯合Docetaxel顯著增加SK-OV-3細胞凋亡 分別使用終濃度為50nM的對照siRNA或FAK siRNA轉染SK-OV-3細胞。轉染24小時後，分別給予0.3 μM 或1 μM Docetaxel處理48小時，使用Annexin V試劑盒進行細胞染色並使用流式細胞儀進行檢測。統計細胞凋亡數值與對照組進行比較並使用Graphpad 8.0進行繪圖，結果顯示FAK沉默組與對照組比較，經過Docetaxel處理後，凋亡被顯著的增強了，如圖1所示。
2、FAK沉默後聯合Docetaxel顯著上調了ICD靶點Calreticulin釋放及暴露 分別使用終濃度為50nM的對照siRNA或FAK siRNA轉染SK-OV-3細胞。轉染24小時後，給予1 μM Docetaxel處理48小時，用Calreticulin抗體進行螢光染色，流式細胞儀對染色結果經行分析。FlowJo軟體結果統計顯示：FAK沉默後聯合Docetaxel，Calreticulin的釋放及暴露均被顯著的增強了，如圖2所示。
實施例 2 ： FAK 靶點抑制增強乳腺癌細胞針對 Eribulin 免疫原性細胞死亡的研究
實驗方案：
1.FAK沉默，聯合Eribulin促進乳腺癌細胞MDA-MB-231凋亡 體外實驗利用siRNA技術降低FAK的表達水準，與Eribulin 聯合使用48小時；利用流式細胞儀，檢測對照和FAK沉默的細胞凋亡。
2.FAK沉默，聯合Eribulin 能夠有效促進乳腺癌細胞MDA-MB-231 產生ICD作用 體外實驗利用siRNA技術降低FAK的表達水準，與Eribulin 聯合使用48小時；利用流式細胞儀，檢測ICD的主要靶標Calreticulin的表達情況。
實驗抗體：
重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin(抗-鈣網蛋白)抗體(Abcam，ab196159)，Annexin V 細胞凋亡檢測試劑盒(Invitrogen, A35110)。
FAK siRNA由吉瑪基因提供，序列如下表所示：
F：CCUGUAUGCCUAUCAGCUUTT；
R：AAGCUGAUAGGCAUACAGGTT
實驗儀器：
螢光顯微鏡(Olympus U-HGLGPS)。化學發光成像儀(BIORAD chemidoc touch)。
實驗結果：
1、FAK沉默後聯合Eribulin顯著增加MDA-MB-231細胞凋亡 分別使用終濃度為50nM的對照siRNA或FAK siRNA轉染MDA-MB-231細胞。轉染24小時後，給予0.15 μM Eribulin處理48小時，使用Annexin V試劑盒進行細胞染色並使用流式細胞儀進行檢測。統計細胞早期和晚期凋亡數值與DMSO對照組進行比較並使用Graphpad 8.0進行繪圖。結果顯示FAK沉默組與對照組比較，經過Eribulin處理後，早期及晚期凋亡被顯著的增強了，如圖3所示。
2、FAK沉默後聯合Eribulin顯著上調了ICD靶點Calreticulin釋放及暴露 分別使用終濃度為50nM的對照siRNA或FAK siRNA轉染MDA-MB-231細胞。轉染24小時後，給予0.15 μM Eribulin處理48小時，用Calreticulin抗體進行螢光染色，流式細胞儀對染色結果經行分析。FlowJo軟體結果統計顯示：FAK沉默後聯合Eribulin，Calreticulin的釋放及暴露均被顯著的增強了，如圖4所示。
實施例 3 ： IN10018 和 Docetaxel 在結腸癌 CT26 細胞中的協同作用
CT26用RPMI-1640(上海元培，分類號: L210KJ, 批號: F210916)+10%FBS(Gibco，分類號: 10099-141c, 批號: 2158737cp)培養，傳代兩次，當細胞狀況良好時，將其放置在96孔板中，3000個細胞/孔。細胞鋪展24小時後，加入含有Docetaxel的培養基，設置10個藥物作用濃度，第一個濃度為30 μM，3倍稀釋，最後一個為對照，藥物濃度為0，每個藥物濃度設置為3個複合孔。同時，用與上述方法相同的藥物濃度建立另一組細胞。不同之處在于，每孔加入5μM IN10018，將藥物混合，並在37°C下在5%CO 2培養箱中培養72小時。
藥物作用72h後，顯微鏡下觀察細胞，向每個孔中加入10μl CCK8檢測試劑(Cellorlab，分類號：CX001M，批號：2571100)，在37°C的5%CO 2培養箱中培養2-4h，然後用微孔板讀取器OD450(化學發光法)讀取孔板。
分析結果發現，Docetaxel 組的IC50為0.19μM；Docetaxel +5μM IN10018組的IC50＜0.005μM。含有IN10018的組的IC50顯著小於不含IN10018的組，表明兩種藥物聯合治療組的療效優於單藥治療組，如圖5所示。
實施例 4 ： IN10018 和 Docetaxel 在結腸癌 CT26 細胞中的研究
CT26細胞(中科院細胞所)用RPMI-1640(上海元培，分類號: L210KJ, 批號: F210916)+10%FBS(Gibco，分類號: 10099-141c, 批號: 2158737cp)培養，傳代兩次，當細胞狀況良好時，將培養液放置在24孔板中。細胞鋪展24小時後，設四組，第一組為對照組，加入培養基，第二組為IN10018，濃度為5μM，第三組為Docetaxel (MCE，分類號：HY-B0011，批號：111613)，濃度為0.1μM，第四組為IN10018 (5μM)和Docetaxel (0.1μM)聯用組。將藥物混合，並在37°C的5%CO 2培養箱中培養48小時。
藥物作用48h後，對細胞進行顯微鏡觀察和拍照，並保存照片。然後收集細胞進行流動分析，並用流式緩衝液(PBS+2%FBS)洗滌細胞兩次，將0.5μl AF647抗鈣網蛋白抗體(abcam，分類號：ab196159，批號：CR33676773)添加到每個孔中，充分混合，在4℃且避光的條件下孵育20min。20min後，用流式緩衝液(PBS+2%FBS)清洗細胞兩次。細胞凋亡檢測試劑盒(Beyotime，目錄號：CL062L，批號：021921210811)，加入195μl膜聯蛋白-V-FITC結合物，輕輕混合細胞，加入5μl膜聯蛋白-V-FITC抗體，輕輕混合，加入10μl PI染料混合，室溫避光培養15min，然後在流式細胞儀上進行分析。
顯微鏡下觀察細胞，Docetaxel單藥組和兩藥聯合組細胞狀態較差，兩藥聯合組最差，細胞死亡較多，而對照組和IN10018組細胞狀態良好。結果顯示，雙藥聯合組的CRT陽性率和Annexin V陽性率高於單藥組，詳見圖6，圖7a和圖7b。
實施例 5 ： Eribulin 和 IN10018 在小鼠乳腺癌 4T1 細胞中對免疫原性細胞死亡靶點誘導的研究
化合物資訊見表1：
表1.
藥物名稱 儲存條件 來源 溶媒
Eribulin 4℃ 北京樺冠醫藥科技有限公司 DMSO
IN10018 4℃ 按照專利WO2010058032中的方法合成 DPBS
實驗主要試劑資訊見表2：
表2.
試劑名稱 生產廠家 貨號 批號
DPBS 上海源培 B210KJ B210902
RPMI-1640 上海源培 L210KJ F210916
FBS GIBCO 10099-141c 2158737cp
胰蛋白酶 上海源培 S310KJ C210903
Annexin V-凋亡檢測試劑盒 Beyotime C1062L 021921210811
AF647 Anti-Calreticulin Antibody Abcam ab196159 CR33676773
CoraLite®488-Conjugated GRP94 Polyclonal Antibody Proteintech CL488-14700 21006579
實驗設計見表3：
表3：
編號 藥物 細胞 染色方法
    1 對照組 4T1 1.CRT/Annexin-V/PI  2.GRP94 
2 IN10018 (5μM)
3 Eribulin(0.15μM)
4 Eribulin(0.15μM)+IN10018 (5μM)
5 Eribulin(0.45μM)
6 Eribulin(0.45μM)+IN10018 (5μM)
細胞培養：
4T1細胞體外單層培養，培養條件為：RPMI-1640培養基中加10％胎牛血清，37 ºC、5% CO 2。一周兩到三次用胰蛋白酶進行常規消化傳代處理。當細胞處於指數生長期，貼壁匯合至80%-90%時，收取細胞並進行鋪板。
4T1細胞用胰蛋白酶進行消化後收取細胞並進行計數，根據計數結果，用RPMI-1640 + 10%FBS對細胞進行稀釋，稀釋濃度為5萬個細胞每毫升，然後進行12孔細胞培養板鋪板，每孔鋪2ml細胞懸液即10萬個細胞。鋪板完成後，將細胞放於37 ºC、5% CO 2培養箱中培養。
加入待測化合物：
鋪板24小時後，在不同孔內分別加入待測化合物IN10018和Eribulin，分組及藥物濃度如表3所示。
收集細胞進行流式檢測：
藥物作用48小時後，使用顯微鏡對細胞進行拍照，然後胰蛋白酶消化細胞並收集細胞進行流式染色。
細胞用流式緩衝液(DPBS + 2% FBS)清洗兩遍後，每組細胞平均分為兩份，其中一份每孔加入0.5μL AF647 Anti-Calreticulin Antibody抗體，混勻後4℃避光孵育20min。此後加入流式緩衝液清洗一遍後加入195μL Annexin-V-FITC結合液，輕輕混勻細胞後加入5μL Annexin-V-FITC抗體，進一步混勻後加入10μL PI染料並進行混勻，室溫避光孵育15 min後進行流式檢測；另一份每孔加入0.5μL CoraLite®488-Conjugated GRP94 Polyclonal Antibody，混勻後4℃避光孵育20min，此後加入流式緩衝液清洗兩遍後，用200μL流式緩衝液重懸後進行流式檢測。
資料分析：
實驗結束後，用Flowjo(V10)軟體進行細胞陽性率的分析。
實驗結果：
各組在藥物作用後48小時後，在顯微鏡下觀察細胞狀態，Eribulin單藥組細胞死亡明顯，聯合用藥組細胞死亡最為顯著，對照組和IN10018組細胞活力較好。流式細胞分析結果顯示，聯合用藥組CRT、Annexin-V和GRP94陽性率均明顯高於單藥組。相關檢測結果如圖8a、8b和8c所示。
實施例 6 ： Eribulin 和 IN10018 在小鼠卵巢上皮癌 ID8 細胞和人卵巢上皮癌 TOV-21G 細胞體外對免疫原性細胞死亡靶點誘導的研究
化合物和主要試劑資訊同實施例5.
實驗設計見表4：
表4：
編號 藥物 細胞 染色方法  
1 對照組 ID8/TOV-21G CRT/Annexin-V/PI   
2 IN10018 (10μM)
3 Eribulin(0.045μM)
4 Eribulin(0.045μM)+IN10018 (10μM)
細胞培養：
ID8細胞和TOV-21G細胞體外單層培養，ID8細胞培養條件為DMEM培養基中加10％胎牛血清，TOV-21G細胞培養條件為RPMI-1640培養基中加10％胎牛血清，兩者均置於37 ºC、5% CO 2培養箱中培養。一周兩到三次用胰蛋白酶進行常規消化傳代處理。當細胞處於指數生長期，貼壁匯合至80%-90%時，收取細胞並進行鋪板。
ID8細胞和TOV-21G細胞用胰蛋白酶進行消化後收取細胞並進行計數，根據計數結果，用對應完全培養基對細胞進行稀釋，稀釋濃度為5萬個細胞每毫升，然後進行12孔細胞培養板鋪板，每孔鋪2ml細胞懸液即10萬個細胞。
鋪板完成後，將細胞放於37ºC、5%CO 2培養箱中培養。
加入待測化合物：
鋪板24小時後，在不同孔內分別加入待測化合物IN10018和Eribulin，分組及藥物濃度如表4所示。
收集細胞進行流式檢測：
藥物作用48小時後，使用顯微鏡對細胞進行拍照，然後胰蛋白酶消化細胞並收集細胞進行流式染色。
細胞用流式緩衝液(DPBS + 2%FBS)清洗兩遍後，每孔加入0.5μL AF647 Anti-Calreticulin Antibody抗體，混勻後4℃避光孵育20min。此後加入流式緩衝液清洗一遍後加入195μL Annexin-V-FITC結合液，輕輕混勻細胞後加入5μL Annexin-V-FITC抗體，進一步混勻後加入10μL PI染料並進行混勻，室溫避光孵育15min後進行流式檢測。
資料分析：
實驗結束後，用Flowjo(V10)軟體進行細胞陽性率的分析。
實驗結果：
在顯微鏡下觀察細胞狀態，兩個細胞系中均顯示：Eribulin單藥組細胞死亡明顯，聯合用藥組細胞死亡最為顯著，對照組和IN10018組細胞活力較好。流式細胞分析結果顯示，聯合用藥組CRT和Annexin V陽性率均明顯高於單藥組。ID8細胞系實驗結果見圖9a和9b；TOV-21G細胞系實驗結果見圖10a和10b。
實施例 7 ： Docetaxel/Eribulin/Paclitaxel 和 Defactinib 在小鼠結腸癌 CT26 細胞體外對免疫原性細胞死亡靶點誘導的研究
化合物資訊見表5：
表5.
藥物名稱 儲存條件 來源 溶媒
Docetaxel 4℃ MCE DMSO
Eribulin 4℃ 北京樺冠醫藥科技有限公司 DMSO
Paclitaxel 4℃ MCE DMSO
Defactinib 4℃ 上海超嵐化工科技中心 DMSO
實驗主要試劑資訊見表2：
實驗設計見表6：
表6：
編號 藥物 細胞 染色方法
1 對照組 CT26 CRT/Annexin-V/PI   
2 Defactinib(5μM)
3 Docetaxel (0.3μM)
4 Docetaxel(0.3μM)+Defactinib(5μM)
5 Eribulin(0.3μM)
6 Eribulin(0.3μM)+Defactinib(5μM)
7 Paclitaxel(6μM)
8 Paclitaxel(6μM)+Defactinib(5μM)
細胞培養：
CT26細胞體外單層培養，細胞培養條件為：RPMI-1640培養基中加10％胎牛血清，37ºC、5%CO 2。一周兩到三次用胰蛋白酶進行常規消化傳代處理。當細胞處於指數生長期，貼壁匯合至80%-90%時，收取細胞並進行鋪板。
CT26細胞用胰蛋白酶進行消化後收取細胞並進行計數，根據計數結果，用對應完全培養基對細胞進行稀釋，稀釋濃度為5萬個細胞每毫升，然後進行12孔細胞培養板鋪板，每孔鋪2ml細胞懸液即10萬個細胞。
鋪板完成後，將細胞放於37 ºC、5% CO 2培養箱中培養。
鋪板24H後，在不同孔內分別加入待測化合物Docetaxel、Eribulin、Paclitaxel和Defactinib，分組及藥物濃度如表6所示。
藥物作用48 H後，使用顯微鏡對細胞進行拍照，然後胰蛋白酶消化細胞並收集細胞進行流式染色。
細胞用流式緩衝液(DPBS + 2% FBS)清洗兩遍後，每孔加入0.5μL AF647 Anti-Calreticulin Antibody抗體，混勻後4 ℃避光孵育20min。此後加入流式緩衝液清洗一遍後加入195μL Annexin-V-FITC結合液，輕輕混勻細胞後加入5μL Annexin-V-FITC抗體，進一步混勻後加入10μL PI染料並進行混勻，室溫避光孵育15min後進行流式檢測。
資料分析：
實驗結束後，用Flowjo(V10)軟體進行細胞陽性率的分析。
實驗結果：
本實驗評價了Docetaxel/Eribulin/Paclitaxel單藥和分別與Defactinib合用後在體外條件下對CT26細胞誘導表達免疫細胞死亡靶點的作用。
各組在藥物作用後48小時後。在顯微鏡下觀察細胞狀態，Docetaxel/Eribulin/Paclitaxel單藥組細胞死亡明顯，聯合用藥組細胞死亡最為顯著，對照組細胞活力較好，Defactinib單藥組細胞死亡較為顯著。流式細胞分析結果顯示，聯合用藥組CRT和Annexin V陽性率均明顯高於單藥組。Docetaxel實驗結果見圖11a和11b；Eribulin實驗結果見圖12a和12b；Paclitaxel實驗結果見圖13a和13b。
實施例 8 ： Docetaxel/Eribulin 和 Defactinib 在小鼠乳腺癌 4T1 細胞體外對免疫原性細胞死亡靶點誘導的研究
化合物資訊見表5(無Paclitaxel)，實驗主要試劑資訊見表2。
實驗設計見表7：
表7：
編號 藥物 細胞 染色方法
1 對照組 4T1 CRT/Annexin-V/PI   
2 Defactinib(5 μM)
3 Docetaxel (0.3 μM)
4 Docetaxel(0.3 μM)+Defactinib(5 μM)
5 Eribulin(0.1 μM)
6 Eribulin(0.1 μM)+Defactinib(5 μM)
細胞培養：
4T1細胞體外單層培養，細胞培養條件為RPMI-1640培養基中加10％胎牛血清，置於37 ºC、5% CO 2培養箱中培養。一周兩到三次用胰蛋白酶進行常規消化傳代處理。當細胞處於指數生長期，貼壁匯合至80%-90%時，收取細胞並進行鋪板。
4T1細胞用胰蛋白酶進行消化後收取細胞並進行計數，根據計數結果，用對應完全培養基對細胞進行稀釋，稀釋濃度為5萬個細胞每毫升，然後進行12孔細胞培養板鋪板，每孔鋪2 ml細胞懸液即10萬個細胞。
鋪板完成後，將細胞放於37 ºC、5% CO 2培養箱中培養。
鋪板24小時後，在不同孔內分別加入待測化合物Defactinib、Docetaxel和Eribulin，分組及藥物濃度如表7所示。
收集細胞進行流式檢測：
藥物作用48小時後，使用顯微鏡對細胞進行拍照，然後胰蛋白酶消化細胞並收集細胞進行流式染色。
細胞用流式緩衝液(DPBS + 2%FBS)清洗兩遍後，每孔加入0.5μL AF647 Anti-Calreticulin Antibody抗體，混勻後4 ℃避光孵育20 min。此後加入流式緩衝液清洗一遍後加入195μL Annexin-V-FITC結合液，輕輕混勻細胞後加入5μL Annexin-V-FITC抗體，進一步混勻後加入10μL PI染料並進行混勻，室溫避光孵育15min後進行流式檢測。
資料分析：
實驗結束後，用Flowjo(V10)軟體進行細胞陽性率的分析。
實驗結果：
各組在藥物作用後48小時後，在顯微鏡下觀察細胞狀態，Docetaxel/Eribulin單藥組細胞死亡明顯，聯合用藥組細胞死亡最為顯著，對照組細胞活力較好，Defactinib單藥組細胞死亡較為顯著。流式細胞分析結果顯示，聯合用藥組CRT和Annexin V陽性率均明顯高於單藥組。Docetaxel實驗結果見圖14a和14b；Eribulin實驗結果見圖15a和15b。
實施例 9 ： 多西他賽注射液 (Docetaxel) 在乳腺癌 4T1 細胞 BALB/c 小鼠皮下同種移植瘤模型中的體內抗腫瘤藥效研究
試驗材料：
小鼠： 6-8周齡的雌性BALB/c小鼠購自上海斯萊克實驗動物有限責任公司。動物到達後在實驗環境適應性飼養後開始實驗。動物在SPF級動物房以IVC(獨立送風系統)籠具飼養(每籠5只)。所有籠具、墊料及飲水在使用前均需滅菌。所有實驗人員在動物房操作時應穿著防護服和乳膠手套。籠具、飼料及飲水每週更換兩次。飼養環境及光照情況如下：
溫度：20-26℃
濕度：40-70%
光照週期：12小時光照，12小時無光照
籠具：以聚碳酸酯製成，體積300 mm × 180 mm × 150 mm。墊料為玉米芯，每週更換兩次。
食物：實驗動物在整個實驗階段中可自由進食(輻照滅菌，乾顆粒狀食物)。
飲水：實驗動物可自由飲用滅菌水。
籠具標識：每籠動物資訊卡應注明籠內動物數目，性別，品系，接收日期，給藥方案，實驗編號，組別以及實驗開始日期。
動物標識：實驗動物以耳標進行標識。
化合物資訊見表8
表8.
藥物名稱 濃度 (mg/mL) 儲存 條件 來源 溶媒 總量
多西他賽注射液(Docetaxel/DTX) 20mg：0.5ml 4℃ 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 PBS 50 mg
IN10018 / 4℃ 按照專利WO2010058032中的方法合成 DPBS 190 mg
MAX10181 (小分子PDL1抑制劑) / 常溫 再極醫藥(DCG035H-180901(STEP6.105)-STD) 10%KolliphorRH40+20%SBE--CD+70%Water 2730 mg
聚氧乙烯40氫化蓖油(KolliphorRH40) / 常溫 巴斯夫(14922168E0) / /
磺丁基-β-環糊精鈉鹽(SBE-β-CD) / 常溫 阿拉丁(C125030) / /
乳腺癌細胞4T1(來源南京科佰生物科技有限公司，貨號：CBP60352)由應世生物科技(南京)有限公司維持傳代。細胞體外單層培養，培養條件為RPMI-1640培養基中加10％胎牛血清，37 ºC 5% CO 2培養箱中培養。一周兩到三次用胰酶-EDTA進行常規消化處理傳代。當細胞處於指數生長期，飽和度為80%-90%時，收取細胞，計數後接種。
細胞接種及分組
將0.1 mL含有2×105個細胞的細胞懸液皮下接種於每只小鼠的右後背。當腫瘤體積達到~52mm 3時(細胞接種後第10天)，根據腫瘤體積進行隨機分組給藥，分組資訊見表9。
表9. 受試物對4T1小鼠移植瘤模型的給藥方案
組別 化合物治療 動物 只數 1 給藥劑量 (mg/kg) 給藥體積參數(mL/kg) 2 給藥途徑 給藥頻率
1 對照組 6 N/A 10 p.o. BID*21天
2 DTX 6 10 10 i.p. BIW*3周
3 MAX10181 6 120 10 p.o. BID*21天
4 DTX+IN10018 6 10+25 10 i.p.+p.o. BIW*3周+QD*21天
5 DTX+MAX10181 6 10+120 10 i.p.+p.o. BIW*3周+BID*21天
6 DTX+IN10018+MAX10181 6 10+25+120 10 i.p.+p.o.+p.o. BIW*3周+QD*21天+BID*21天
註：1.  每組小鼠數目； 2.  給藥體積：根據小鼠體重10 mL/kg，如果體重下降超過15%，動物停止給藥；待體重恢復至降低10%，再恢復給藥。
受試物的配製詳見表10。
表10.
藥物名稱 劑量(mg/kg) 濃度(mg/mL) 配製過程
對照組(10%KolliphorRH40+20%SBE-β-CD+70%Water) / / 稱取7.2g SBE-β-CD，溶解於32.4ml超純水中，渦旋超聲混勻，後加入KolliphorRH40 3.6ml，吹打混勻，即可。每4天配置一次
DTX 10 1 在一瓶多西他賽儲存液(0.5ml)中，加入1.5ml多西他賽專用溶劑，混勻，此時濃度為10mg/ml。隨後從上述溶液中取出0.7ml，加入6.3ml DPBS，吹打混勻即可。現配現用。
MAX10181 120 12 稱取 432 mg MAX10181，加入36mL配製好的對照組溶液，渦旋超聲以製成穩定均一的乳白色溶液。每4天配製一次。
IN10018 25 2.5 稱取 36 mg IN10018，加入14.4mL DPBS稀釋，充分混合以製成澄清溶液，每4天配製一次。
實驗動物日常觀察
本實驗方案的擬定及任何修改均通過了雲橋生物IACUC的評估核准。實驗動物的使用及福利遵照AAALAC的規定執行。每天監測動物的健康狀況及死亡情況，例行檢查包括觀察腫瘤生長和藥物治療對動物日常行為表現的影響如行為活動，攝食攝水量(僅目測)，體重變化，外觀體徵或其它不正常情況。基於各組動物數量記錄了組內動物死亡數和副作用。
實驗終止
若動物健康狀況持續惡化，或瘤體積超過3000 mm 3，或有嚴重疾病，或疼痛，須處以安樂死。有以下情況者，通知獸醫並處以安樂死：明顯消瘦，體重降低大於20％；不能自由取食和飲水；對照組瘤體積平均值達到2000 mm 3，實驗終止。動物出現以下臨床表現且持續惡化：立毛，弓背，耳、鼻、眼或足色發白，呼吸倉促，抽搐，連續腹瀉，脫水，行動遲緩，發聲。
腫瘤測量和實驗指標
用遊標卡尺測量腫瘤直徑，每週測量3次。腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5 × a × b 2，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。
參照分組後第一天的腫瘤體積，根據以下公式計算腫瘤生長抑制率TGI(%)。TGI(%)=[1-(某給藥組的平均瘤體積-該給藥組開始治療時平均瘤體積)/(溶劑對照組的平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%。
統計分析
統計分析基於試驗結束時腫瘤體積運用Prism Graphpad軟體進行分析。多組間比較，採用Two-way ANOVA，Fisher’s LSD test法檢驗進行分析。P ＜ 0.05認為有顯著性差異。
實驗結果
受試物DTX和/或MAX10181與IN10018聯用在4T1小鼠乳腺癌細胞BALB/c小鼠皮下同種移植瘤模型中的體內藥效。細胞接種後，每天觀察腫瘤生長情況，接種後第10天根據腫瘤體積進行分組，入組平均腫瘤體積約為52mm 3。由於腫瘤負荷，對照組在接種後的第31天，即分組給藥之後的第21天安樂死，整個實驗結束。
分組給藥後第21天，對照組的腫瘤體積為2129.2±322.0 mm 3。DTX (10 mg/kg)、MAX10181 (120 mg/kg)、DTX+IN10018 (10+25 mg/kg)、DTX+MAX10181 (10+120 mg/kg)和DTX+IN10018+MAX10181 (10+25+120 mg/kg)各治療組的腫瘤體積分別為1818.7±644.0 mm 3，2205.7±912.7 mm 3，1182.9±264.3 mm 3，1480.3±345.6 mm 3和829.4±249.1 mm 3，詳見表11。綜合腫瘤體積與對照組進行比較，DTX (10 mg/kg)、MAX10181 (120 mg/kg)、DTX+IN10018 (10+25 mg/kg)、DTX+MAX10181 (10+120 mg/kg)和DTX+IN10018+MAX10181 (10+25+120 mg/kg)組的抑瘤率TGI分別為14.9 % (p =0.0147)，-3.7 % (p =0.5642)，45.6% (p ＜0.0001)，31.3 % (p ＜0.0001)和62.6 % (p ＜ 0.0001),詳見表11。綜合瘤體積與DTX+IN10018+MAX10181 (10+25+120 mg/kg)三藥聯用組相比較，進行統計學分析，對照組、DTX (10 mg/kg)、MAX10181 (120 mg/kg)、DTX+IN10018 (10+25 mg/kg)和DTX+MAX10181 (10+120 mg/kg)各組的P值分別為p ＜ 0.0001，p ＜ 0.0001，p ＜ 0.0001，p = 0.0055和p＜ 0.0001。各劑量組在不同時間段的腫瘤體積如圖16所示。
表11:(基於分組給藥後第21天數據)
組別 第0天腫瘤體積 (mm 3) 1 第21天腫瘤體積(mm 3) TGI (%) P值 2 P值 3
對照組 52.4±15.0 2129.2±322.0 / / ＜0.0001 ****
DTX 51.1±13.2 1818.7±644.0 14.9 0.0147 * ＜0.0001 ****
MAX10181 51.7±13.9 2205.7±912.7 -3.7 0.5642 ＜0.0001 ****
DTX+IN10018 52.2±10.1 1182.9±264.3 45.6 ＜0.0001 **** 0.0055 **
DTX+MAX10181 52.7±12.1 1480.3±345.6 31.3 ＜0.0001 **** ＜0.0001 ****
DTX+IN10018+MAX10181 52.8±10.4 829.4±249.1 62.6 ＜0.0001 **** /
註：1. 按照分組給藥後的天數來計算，資料為平均值±標準誤差。 2. *：p＜0.05，****：p＜0.0001，vs. 對照組，Two-way ANOVA。 3. **：p＜0.01，****：p＜0.0001，vs. DTX+IN10018+MAX10181 (10+25+120 mg/kg)組，Two-way ANOVA。
實驗按照給藥方案進行，實驗過程中，每天觀察動物攝食飲水等活動，每週記錄3次動物體重，動物體重曲線見圖17。在整個給藥週期中，MAX10181相關組別的動物有出現腹瀉的情況，其中導致G3 MAX10181 (120 mg/kg)和G5 DTX+MAX10181 (10+120 mg/kg)各死亡一隻動物。除此之外，DTX+IN10018+MAX10181 (10+25+120 mg/kg)體重有出現下降，但是沒有超過10%；各組組動物精神和運動狀態良好，對各種給藥方式比較耐受。
結論
與空白對照組相比，DTX (10 mg/kg)、DTX+IN10018 (10+25 mg/kg)、DTX+MAX10181 (10+120 mg/kg)和DTX+IN10018+MAX10181 (10+25+120 mg/kg)治療組均有明顯腫瘤生長抑制作用，和對照組相比都有統計學差異。綜合整個給藥週期，DTX+IN10018 (10+25 mg/kg)組的腫瘤體積要小於DTX (10 mg/kg)單藥組，顯示出DTX和IN10018兩藥聯用相對於單藥具有更好的藥效；DTX+IN10018+MAX10181 (10+25+120 mg/kg)三藥聯用組的腫瘤體積相對于各單藥組和各兩藥聯用組，且與其餘各組相比均有統計學差異，顯示出DTX和IN10018以及MAX10181三藥聯用具有更好的抑制腫瘤生長的效果。雖然MAX10181相關組別給藥後會造成動物的腹瀉，同時導致了MAX10181 (120 mg/kg)和 DTX+MAX10181 (10+120 mg/kg)組各死亡一隻動物，但是其餘動物的精神狀況和運動狀況良好，說明動物對DTX+IN10018+MAX10181 (10+25+120 mg/kg)三藥聯用表現出一定的耐受。
實施例 10 ：多西他賽注射液 (Docetaxel) 和 AMP945 對小鼠乳腺癌 4T1 細胞體外免疫原性細胞死亡靶點誘導的研究
實驗材料：
1）本實驗所用藥物 多西他賽注射液由MCE提供, Lot No.: 111613 AMP945由MCE提供, Lot No.: 143253
2）本實驗所用抗體 重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin抗體（Abcam，Cat No.: ab196159, Lot No.: CR33676773)。Annexin V-凋亡檢測試劑盒 (Beyotime, Cat No.: C1062L, Lot No.: 122221220706)。
實驗方法：
4T1細胞（來源南京科佰生物科技有限公司，貨號：CBP60352）用RPMI-1640（上海元培, Cat No.: L210KJ, Lot No.: F210916）+10%FBS（Gibco, Cat No.: 10099-141c, Lot No.: 2158737cp）培養，培養條件為37 ºC、5% CO 2。一周兩到三次用胰蛋白酶進行常規消化傳代處理。當細胞處於指數生長期，貼壁匯合至80%-90%時，收取細胞並進行鋪板。4T1細胞用胰蛋白酶進行消化後收取細胞並進行計數，根據計數結果，用RPMI-1640 + 10%FBS對細胞進行稀釋，稀釋濃度為5萬個細胞每毫升，然後進行12孔細胞培養板鋪板，每孔鋪2 ml細胞懸液即10萬個細胞。鋪板完成後，將細胞放於37 ºC、5% CO 2培養箱中培養。細胞鋪展24小時後，設立六組，第一組為對照組，添加培養基，第二組為AMP945，濃度為3 μM，第三組為AMP945，濃度為6 μM，第四組為多西他賽注射液（Docetaxel），濃度為0.3μM，第五組為AMP945（3 μM）與Docetaxel（0.3 μM）聯用，第六組為AMP945（6 μM）與Docetaxel（0.3 μM）聯用。將藥物混合，並在37°C下在5% CO 2培養箱中培養48小時。
實驗結果
藥物作用48h後，收集細胞進行流動分析，並使用流式緩衝液（PBS + 2%FBS）清洗細胞兩次，每個孔中加入0.5 μl AF647抗鈣網蛋白抗體（abcam），混合。在4℃且避光的條件下孵育，孵育20 min後加入流式緩衝液，使用膜聯蛋白染色試劑盒（Beyotime），加入195 μl Annexin-V-FITC結合液，與細胞進行吹打混合後，加入5 μl Annexin-V-FITC抗體，輕輕混合，最後加入10 μl PI染料混合，室溫避光孵育15 min，將樣品送至流式細胞儀上進行信號測定。
流式細胞儀分析結果顯示兩藥合用組的CRT陽性率和Annexin-V陽性率顯著優於單藥組及對照組，見圖18a和18b。
實施例 11 ： Eribulin 和 AMP945 對小鼠乳腺癌 4T1 細胞體外免疫原性細胞死亡靶點誘導的研究
實驗材料：
1）本實驗所用藥物 Eribulin由北京樺冠醫藥科技有限公司提供, Lot No.: HG-000000011-000-001 AMP945由MCE提供, Lot No.: 143253
2）本實驗所用抗體 重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin抗體（Abcam，Cat No.: ab196159, Lot No.: CR33676773)。Annexin V-調亡檢測試劑盒 (Beyotime, Cat No.: C1062L, Lot No.: 122221220706)。
實驗方法：
4T1細胞（來源南京科佰生物科技有限公司，貨號：CBP60352）用RPMI 1640（上海元培, Cat No.: L210KJ, Lot No.: F210916）+10%FBS（Gibco, Cat No.: 10099-141c, Lot No.: 2158737cp）培養，培養條件為37 ºC、5% CO 2。一周兩到三次用胰蛋白酶進行常規消化傳代處理。當細胞處於指數生長期，貼壁匯合至80%-90%時，收取細胞並進行鋪板。4T1細胞用胰蛋白酶進行消化後收取細胞並進行計數，根據計數結果，用RPMI-1640 + 10%FBS對細胞進行稀釋，稀釋濃度為5萬個細胞每毫升，然後進行12孔細胞培養板鋪板，每孔鋪2 ml細胞懸液即10萬個細胞。鋪板完成後，將細胞放於37 ºC、5% CO 2培養箱中培養。細胞鋪展24小時後，設立六組，第一組為對照組，添加培養基，第二組為AMP945，濃度為3 μM，第三組為AMP945，濃度為6 μM，第四組為Eribulin，濃度為0.3μM，第五組為AMP945（3 μM）與Eribulin（0.3 μM）聯用，第六組為AMP945（6 μM）與Eribulin（0.3 μM）聯用。將藥物混合，並在37°C下在5% CO2培養箱中培養48小時。
實驗結果
藥物作用48h後，收集細胞進行流動分析，並使用流式緩衝液（PBS + 2%FBS）清洗細胞兩次，每個孔中加入0.5 μl AF647抗鈣網蛋白抗體（abcam），混合。在4℃且避光的條件下孵育，孵育20 min後加入流式緩衝液，使用膜聯蛋白染色試劑盒（Beyotime），加入195 μl Annexin-V-FITC結合液，與細胞進行吹打混合後，加入5 μl Annexin-V-FITC抗體，輕輕混合，最後加入10 μl PI染料混合，室溫避光孵育15 min，將樣品送至流式細胞儀上進行信號測定。
流式細胞儀分析結果顯示兩藥合用組的CRT陽性率和Annexin-V陽性率顯著優於單藥組及對照組，見圖19a和19b。
通過引用將本發明中所提及的所有參考文獻均完整合併入本文，就如同每一篇文獻均單獨列出一樣。應理解，在閱讀了本發明的公開內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落入本申請所附發明申請專利範圍所限定的範圍內。
無
為了更清楚地說明本公開實施例的技術方案，下面將對實施例的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅涉及本公開的一些實施例，而非對本發明的限制。 圖1顯示了FAK沉默後聯合0.3 μM或1 μM Docetaxel 48小時，採用Annexin V試劑盒染色。 圖2顯示了FAK沉默後聯合1 μM Docetaxel 48小時後，增強了Calreticulin釋放及暴露。 圖3顯示了FAK沉默後聯合0.15 μM Eribulin 48小時，採用Annexin V試劑盒染色。 圖4顯示了FAK沉默後聯合0.15 μM Eribulin 48小時後，增強了Calreticulin釋放及暴露。 圖5顯示了Docetaxel聯合IN10018在結腸癌細胞CT26的IC50值。 圖6顯示了結腸癌CT26細胞與藥物孵育48小時後拍攝細胞的白光顯微鏡照片。 圖7a顯示了結腸癌CT26細胞與藥物孵育48小時後CRT陽性細胞的百分比；圖7b顯示了結腸癌CT26細胞與藥物孵育48小時後Annexin V陽性細胞的百分比。 圖8a顯示了小鼠乳腺癌4T1細胞與藥物孵育48小時後Calreticulin(CRT) 陽性細胞百分比；圖8b顯示了小鼠乳腺癌4T1細胞與藥物孵48小時後Annexin-V陽性細胞百分比；圖8c顯示了小鼠乳腺癌4T1細胞與藥物孵育48小時後GRP94陽性細胞百分比。 圖9a顯示了小鼠卵巢上皮癌ID8細胞與藥物孵育48小時後Calreticulin (CRT)陽性細胞百分比；圖9b顯示了小鼠卵巢上皮癌ID8細胞與藥物孵48小時後Annexin-V陽性細胞百分比。 圖10a顯示了人卵巢上皮癌TOV-21G細胞與藥物孵育48小時後Calreticulin(CRT)陽性細胞百分比；圖10b顯示了人卵巢上皮癌TOV-21G細胞與藥物孵48小時後Annexin-V陽性細胞百分比。 圖11a顯示了小鼠結腸癌CT26細胞與Docetaxel等藥物孵育48小時後Calreticulin(CRT)陽性細胞百分比；圖11b顯示了小鼠結腸癌CT26細胞與Docetaxel等藥物孵48小時後Annexin-V陽性細胞百分比。 圖12a顯示了小鼠結腸癌CT26細胞與Eribulin等藥物孵育48小時後Calreticulin(CRT)陽性細胞百分比；圖12b顯示了小鼠結腸癌CT26細胞與Eribulin等藥物孵48小時後Annexin-V陽性細胞百分比。 圖13a顯示了小鼠結腸癌CT26細胞與Paclitaxel等藥物孵育48小時後Calreticulin(CRT)陽性細胞百分比；圖13b顯示了小鼠結腸癌CT26細胞與Paclitaxel等藥物孵48小時後Annexin-V陽性細胞百分比。 圖14a顯示了小鼠乳腺癌4T1細胞與Docetaxel等藥物孵育48小時後Calreticulin(CRT)陽性細胞百分比；圖14b顯示了小鼠乳腺癌4T1細胞與Docetaxel等藥物孵48小時後Annexin-V陽性細胞百分比。 圖15a顯示了小鼠乳腺癌4T1細胞與Eribulin等藥物孵育48小時後Calreticulin(CRT)陽性細胞百分比；圖15b顯示了小鼠乳腺癌4T1細胞與Eribulin等藥物孵48小時後Annexin-V陽性細胞百分比。 圖16顯示了在乳腺癌4T1細胞BALB/c小鼠皮下同種移植瘤模型中給予不同受試物後的腫瘤體積的變化。 圖17顯示了在乳腺癌4T1細胞BALB/c小鼠皮下同種移植瘤模型中給予不同受試物後小鼠體重的變化。 圖18a顯示了小鼠乳腺癌4T1細胞與Docetaxel等藥物孵育48小時後Calreticulin(CRT)陽性細胞百分比；圖18b顯示了小鼠乳腺癌4T1細胞與Docetaxel等藥物孵48小時後Annexin-V陽性細胞百分比。 圖19a顯示了小鼠乳腺癌4T1細胞與Eribulin等藥物孵育48小時後Calreticulin(CRT)陽性細胞百分比；圖19b顯示了小鼠乳腺癌4T1細胞與Eribulin等藥物孵48小時後Annexin-V陽性細胞百分比。
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Claims (43)

  1. 一種FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途。
  2. 一種FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑的藥物組合產品，其用於在對象中治療腫瘤。
  3. 一種治療腫瘤的方法，該方法包括向對象施用治療有效量的FAK抑制劑、微管抑制劑和免疫檢查點抑制劑。
  4. 如請求項1至3任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述FAK抑制劑和所述微管抑制劑誘導免疫原性細胞死亡(ICD)。
  5. 如請求項1至4任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945、或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
  6. 如請求項1至5任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述微管抑制劑為紫杉類藥物、艾瑞布林(Eribulin)、伊沙匹隆(Ixempra)或長春花生物鹼。
  7. 如請求項1至6任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述微管抑制劑為紫杉類藥物。
  8. 如請求項6至7任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述紫杉類藥物為多西他賽(Docetaxel)、紫衫醇(Paclitaxel)、卡巴他賽(Cabazitaxel)或三尖杉寧鹼(Cephalomannine)，優選為多西他賽(Docetaxel)或紫衫醇(Paclitaxel)。
  9. 如請求項1至8任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)。
  10. 如請求項1至8任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)。
  11. 如請求項1至6任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述微管抑制劑為艾瑞布林(Eribulin)。
  12. 如請求項1至11任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
  13. 如請求項1至12任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，進一步的，所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。
  14. 如請求項1至12任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑，進一步的，所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
  15. 如請求項1至12任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑，進一步的，所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
  16. 如請求項1至4任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
  17. 如請求項1至4任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
  18. 如請求項1至17任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，所述FAK抑制劑、所述微管抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
  19. 如請求項1至18任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或者惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)；優選地，所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌。
  20. 如請求項1至19任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
  21. 一種試劑盒或藥學上可接受的組合物，其包括： (a)FAK抑制劑； (b)微管抑制劑；和 (c)免疫檢查點抑制劑。
  22. 如請求項21所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑和所述微管抑制劑誘導免疫原性細胞死亡(ICD)。
  23. 如請求項21至22任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945、或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
  24. 如請求項21至23任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述微管抑制劑為紫杉類藥物、艾瑞布林(Eribulin)、伊沙匹隆(Ixempra)或長春花生物鹼。
  25. 如請求項21至24任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述微管抑制劑為紫杉類藥物。
  26. 如請求項24至25任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述紫杉類藥物為多西他賽(Docetaxel)、紫衫醇(Paclitaxel)、卡巴他賽(Cabazitaxel)或三尖杉寧鹼(Cephalomannine)，優選為多西他賽(Docetaxel)或紫衫醇(Paclitaxel)。
  27. 如請求項21至26任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)。
  28. 如請求項21至26任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)。
  29. 如請求項21至24任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述微管抑制劑為艾瑞布林(Eribulin)。
  30. 如請求項21至29任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
  31. 如請求項21至30任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，進一步的，所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。
  32. 如請求項21至30任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑，進一步的，所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
  33. 如請求項21至30任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑，進一步的，所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
  34. 如請求項21至22任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為多西他賽(Docetaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
  35. 如請求項21至22任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述微管抑制劑為紫衫醇(Paclitaxel)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
  36. 如請求項21至35任一項所述的試劑盒或組合物，其用作藥物。
  37. 如請求項21至36任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述藥物用於治療腫瘤，所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或者惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)；優選地，所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌。
  38. 如請求項37所述的試劑盒或組合物，其中所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
  39. 一種FAK抑制劑，其在治療腫瘤中用於增強微管抑制劑誘導的免疫原性細胞死亡。
  40. 如請求項39所述的FAK抑制劑，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945、或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
  41. 如請求項39或40所述的FAK抑制劑，其中所述微管抑制劑為紫杉類藥物、艾瑞布林(Eribulin)、伊沙匹隆(Ixempra)或長春花生物鹼。
  42. 如請求項41所述的FAK抑制劑，其中所述紫杉類藥物為多西他賽(Docetaxel)、紫衫醇(Paclitaxel)、卡巴他賽(Cabazitaxel)或三尖杉寧鹼(Cephalomannine)，優選為多西他賽(Docetaxel)或紫衫醇(Paclitaxel)。
  43. 如請求項39至42任一項所述的FAK抑制劑，所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或者惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)；優選地，所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌；更優選地，所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
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