CN110996962A - 第三代egfr酪氨酸激酶抑制剂和周期素d激酶抑制剂的治疗组合 - Google Patents
第三代egfr酪氨酸激酶抑制剂和周期素d激酶抑制剂的治疗组合 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物组合,所述药物组合包含(a)第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂以及(b)周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂,具体地用于治疗癌症,具体地肺癌。本发明还涉及此类组合用于在制备用于治疗癌症的药物中的用途;用于治疗有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括向所述受试者施用联合治疗有效量的所述组合;包含此类组合和所述组合的商业包装的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及治疗人类受试者的癌症(例如肺癌,并且具体地非小细胞肺癌(NSCLC))的方法,并且涉及在此类治疗中有用的药物组合。特别地,本发明提供了药物组合,所述药物组合包含(a)第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),具体地(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺、或其药学上可接受的盐,以及(b)周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂,具体地7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺、或其药学上可接受的盐。还提供了用于在癌症(具体地肺癌(例如NSCLC))的治疗中使用的此类组合;此类组合用于制备用于治疗癌症(具体地肺癌(例如NSCLC))的药物的用途;用于治疗有需要的人类受试者的癌症(具体地肺癌(例如NSCLC))的方法,所述方法包括向所述受试者施用联合治疗有效量的所述组合;包含此类组合和所述组合的商业包装的药物组合物。
背景技术
肺癌是全世界最常见的且致命的癌症,其中非小细胞肺癌(NSCLC)大约占肺癌病例的85%。在西方国家,10%-15%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在他们的肿瘤中表达表皮生长因子受体(EGFR)突变,而亚洲国家已报告的比率高达30%-40%。主要致癌EGFR突变(L858R以及ex19del)大约占EGFR NSCLC的85%。
向EGFR突变型患者给予EFGR抑制剂作为一线治疗。然而,大多数患者通常在10至14月内产生获得性抗性。多达50%的带有原发性EGFR突变的NSCLC患者用第一代可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)来治疗,第一代可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂也称为第一代TKI,例如埃罗替尼、吉非替尼以及埃克替尼,开发次要的“看门人(gatekeeper)”T790M突变。
已经开发出第二代EGFR TKI(例如阿法替尼以及达克替尼)来试图克服这种抗性的机制。这些是不可逆药剂,其在EGFR ATP位点与半胱氨酸797共价结合。第二代EGFR TKI在临床前模型中对激活[L858R、ex19del]以及获得性T790M突变均有效。然而,它们的临床疗效已被证明是有限的,这可能是由于伴随的野生型(WT)EGFR抑制所引起的严重不良反应。对第二代抑制剂的抗性也很快发展,几乎所有接受第一代和第二代TKI的患者在大约9至13个月后都变得具有抗性。
这导致了第三代EGFR TKI的发展,例如纳扎替尼(nazartinib,EGF816)、诺司替尼(rociletinib)、ASP8273以及奥希替尼第三代EGFR TKI是使WT EGFR不受破坏的,并且在激活EGFR突变(例如L858R和ex19del)以及获得性T790M方面也具有相对相等的效力。最近在美国批准奥希替尼用于治疗在EGFR TKI疗法中或所述疗法后仍有进展的晚期EGFR T790M+NSCLC患者。
然而,对这些第三代药剂的抗性也很快发展。对这些较新的药剂的抗性不是良好表征的,但是在一些情况下已经发现这与三级EGFRC797S突变(这发现于进行奥希替尼治疗的患者的血浆样品中)(Thress等人,Nature Medicine[自然医学],21(6),2015,第560-562页)、[MET或FGFR1的扩增、或BRAF的突变(Ho等人,Journal of Thoracic Oncology[胸肿瘤学期刊],2016)有关。
因此,在用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(具体地第三代EGFRTKI)的疗程中仍然需要用于预防或延迟抗性的出现(例如,通过诱导更持久的缓解)的治疗选择;和/或克服或逆转在用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(具体地第三代EGFR TKI)的疗程中获得的抗性。尽管EGFR TKI有疗效,但由于NSCLC(具体地EGFR突变型NSCLC)仍然无法治愈,因此仍然需要继续开发所述疾病的新的治疗选择。
发明内容
本发明人发现在EGFR突变型NSCLC模型中,CDK4/6的失活基本上改善了第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(例如EGF816)的抗增殖作用。这为目前尚不存在有效疗法的这种临床环境开辟了有效治疗选择的可能性。
因此,本发明的目标是提供改善癌症(具体地非小细胞肺癌,更具体地EGFR-突变型NSCLC)的治疗的疗法。特别地,本发明的目的是提供安全且可耐受的治疗,所述安全且可耐受的治疗加深了始初应答、和/或预防了或延迟了药物抗性(特别地对EGFR TKI疗法的抗性)的出现。本文所描述的药物组合预期是安全且可耐受的,并且在未进行治疗和/或未进行第三代EGFR-TKI的T790M+EGFR突变型NSCLC(包括T790M+EGFR-突变型晚期NSCLC)中也改善了对EGF816应答的深度和/或反应期。
本发明提供了药物组合作为本发明的一方面,所述药物组合包含(a)第三代EGFRTKI以及(b)周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂。
本发明还提供了药物组合,所述药物组合包含(a)具有式I的化合物(即(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(本文称为“化合物A”))或其药学上可接受的盐,以及
(b)周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂。
在优选方面,本发明提供了药物组合,所述药物组合包含(a)具有式I化合物,该化合物(也被称为(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(本文称为“化合物A”))或其药学上可接受的盐,以及
(b)利波西利或其药学上可接受的盐。
在另一方面,本发明涉及适合于将第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂与利波西利或其药学上可接受的盐组合施用的剂量方案。本发明提供了治疗方案,当肿瘤处于最小残留疾病状态时,所述治疗方案最大化了第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在EGFRTKI癌症疗法的早期阶段、接着在随后的相对稳定的疾病控制期间施用第三代EGFRTKI与CDK4/6抑制剂的药物组合的治疗效果。
设想可根据涉及第三代EGFR TKI(例如化合物A、或其药学上可接受的盐)的施用的剂量方案,将本发明的治疗药剂作为单一药剂持续并以达到相对稳定的疾病控制(即,最小残留疾病的状态)的一段治疗时间来进行有效施用,随后施用化合物A、或其药学上可接受的盐,与周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂(具体地化合物B或其药学上可接受的盐)的组合。
因此,本发明提供了用于治疗有需要的人类的EGFR突变型肺癌(具体地EGFR突变型NSCLC)的方法,所述方法包括
(a)将治疗有效量的第三代EFGR酪氨酸激酶抑制剂(例如化合物A、或其药学上可接受的盐)作为单一疗法施用直到达到最小残留疾病(即,至少间隔一个月进行的两次评估之间的肿瘤负荷降低小于5%);随后
(b)施用治疗有效量的所述第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(例如化合物A、或其药学上可接受的盐)以及周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂(具体地化合物B或其药学上可接受的盐)的药物组合。
本发明提供了第三代EFGR酪氨酸激酶抑制剂(例如化合物A、或其药学上可接受的盐),用于在治疗有需要的人类的EGFR突变型肺癌(具体地EGFR突变型NSCLC)中使用,其中
(a)将所述第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(例如化合物A、或其药学上可接受的盐)作为单一疗法施用直到达到最小残留疾病(即,至少间隔一个月进行的两次评估之间的肿瘤负荷降低小于5%);以及
(b)随后施用所述第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(例如化合物A、或其药学上可接受的盐)以及周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂(具体地化合物B或其药学上可接受的盐)的药物组合。
在优选方面,本发明还涉及药物组合,称为本发明的组合,所述本发明的组合包含(a)具有式I的化合物
(也称为(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(本文也称为“纳扎替尼”或“化合物A”))或其药学上可接受的盐,以及(b)周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂(为7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺(本文也称为“利波西利”或“化合物B”))或其药学上可接受的盐。
在另一方面,本发明涉及本发明的组合,用于同时、分开或顺序使用。
在另一方面,本发明涉及本发明的组合,用于在癌症(具体地非小细胞肺癌,更具体地EGFR突变型NSCLC)的治疗中使用。
在另一方面,本发明涉及治疗癌症(具体地非小细胞肺癌,更具体地EGFR突变型NSCLC)的方法,所述方法包括向有需要的受试者以联合治疗有效对抗所述癌症的量同时、分开或顺序施用本发明的组合。
在另一方面,本发明涉及本发明的组合在用于制备用于治疗癌症(具体地非小细胞肺癌,更具体地EGFR突变型NSCLC)的药物中的用途。
本发明还提供了第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂,具体地(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺、或其药学上可接受的盐,用于与周期素D激酶4/6抑制剂,具体地7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺、或其药学上可接受的盐一起在组合疗法中使用,用于治疗癌症(具体地肺癌(例如NSCLC))。
还提供了周期素D激酶4/6抑制剂,具体地7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺、或其药学上可接受的盐,用于与第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂,具体地(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺、或其药学上可接受的盐一起在组合疗法中使用,用于治疗癌症(具体地肺癌(例如NSCLC))。
附图说明
图1:显示所述EGF816和LEE011的组合的协同作用的EGF816相对于LEE011的剂量基质%抑制值。
图2:EGF816和LEE011的组合对Rb磷酸化上的作用。通过EGF816和LEE011的组合可以观察到Rb的抑制作用增强,并且可能有助于所述组合的附加疗效。
图3:EGF816和LEE011在四种EGFR突变型NSCLC细胞系(PC9、HCC827、HCC4006以及MGH707)中的长期生存力实验。每2x/周测量两次汇合(2x)作为细胞数量的替代指标,并表示为第0天汇合的分数。EGFR抑制剂加CDK4/6抑制剂的组合减缓了EGFR突变型NSCLC细胞的再生。
图4:在存在单一药剂化合物A(EGF816)和化合物B(LEE011)或组合(化合物A+化合物B)治疗的情况下,随时间的推移记录体内肿瘤体积变化。
图5:单一药剂化合物A(EGF816)和化合物B(LEE011)的或组合(化合物A+化合物B)治疗单一药剂的随时间推移的肿瘤Rb磷酸化的免疫组织化学药效学分析。将EGF816和LEE011组合以抑制Rb磷酸化,这与在NCI-H1975模型中观察到的肿瘤生长抑制的量有关。
具体实施方式
在一方面,本发明涉及药物组合,所述药物组合包含第三代EGFRTKI以及周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂。这种药物组合在本文中称为“本发明的组合”。
本发明还涉及药物组合,所述药物组合包含(a)具有式I的化合物
(也称为(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(本文也称为“化合物A”))或其药学上可接受的盐,以及(b)周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂。
本发明的组合的优选实施例为药物组合,所述药物组合包含(a)下面具有式I化合物的化合物
(也称为(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(本文也称为“化合物A”))或其药学上可接受的盐,以及(b)周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂(为7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(本文也称为“利波西利”或“化合物B”))或其药学上可接受的盐。
第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂
第三代EGFR TKI是使野生型(WT)EGFR不受破坏的,并且在激活EGFR突变(例如L858R和ex19del)和获得性T790M方面也具有相对相等的效力。
用于本发明药物组合的优选的第三代EGFR抑制剂以及本文所描述的优选剂量是化合物A,所述化合物A也被称为纳扎替尼和“EGF816”。化合物A是表皮生长因子受体(EGFR)的靶向共价不可逆抑制剂,其可选择性抑制激活的和获得性抗性突变型(L858R、ex19del和T790M),同时使野生型(WT)EGFR不受破坏的(参见Jia等人,Cancer Res[癌症研究]2014年10月1日,74;1734)。化合物A在EGFR突变型(L858R、ex19del和T790M)癌症模型(体外和体内)中已显示出显著疗效,在临床相关有效浓度下未显示出WT EGFR抑制的迹象。在几种异种移植模型中观察到剂量依赖性抗肿瘤疗效,且在有效剂量下,化合物A良好耐受且未观察到体重减轻。
在患有带有T790M的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床研究中发现化合物A显示出持久的抗肿瘤活性(参见Tan等人,Journal of Clinical Oncology[临床肿瘤学期刊]34,第15期增刊(2016年5月))。
包含化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合描述于WO 2013/184757中,所述专利通过引用以其整体结合在此。化合物A及其制备以及含有化合物A的合适的药物配制品披露于WO 2013/184757中,例如,在实例5中。化合物A或其药学上可接受的盐能以胶囊制剂或片剂的形式作为口服药物组合施用。化合物A的药学上可接受的盐包括其甲磺酸盐和盐酸盐。优选地,药学上可接受的盐是甲磺酸盐。
在本文所描述的组合以及本文所描述的剂量方案中有用的其他第三代TKI包括奥希替尼(AZD9291)、奥莫替尼(BI 1482694/HM61713)、ASP8273、PF-06747775以及艾维替尼(avitinib)。
周期素依赖激酶4/6(CDK4/6)抑制剂
如本文所定义,术语“周期素D激酶4/6”(或“CDK4/6”)抑制剂是指阻断称为周期素依赖激酶(CDK)4和6的酶的活性的化合物,所述周期素依赖激酶(CDK)4和6在调节细胞生长和分裂中起关键作用。CDK4/6通过磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)向EGFR和其他受体酪氨酸激酶(RTK)下游发出信号,以促进细胞增殖。基于本申请的教导,作为本文所描述的药物组合和治疗方案中的组合配偶体,预期CDK4/6抑制剂,尤其是选择性CDK4/6抑制剂,例如帕博西尼(PD0332991)、利波西利(LEE011)、曲拉西利和玻玛西林(LY2835219)恢复细胞周期控制并阻止肿瘤生长,并为患有证实通路异常的癌症(例如本文所描述的癌症患者)带来临床益处。
本发明组合的优选周期素依赖激酶4/6(CDK4/6)抑制剂是利波西利、或其药学上可接受的盐。利波西利是也被称为“LEE011”并且是以下具有式(II)的化合物
所述利波西利的化学名称是7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺。本文中此化合物也称为“化合物B”。利波西利最近在美国获得FDA批准,与任何芳香酶抑制剂组合使用作为治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌的一线治疗。包含化合物B、或其药学上可接受的盐的药物组合描述于WO2010/020675中,所述专利通过引用以其整体结合在此,并且化合物B的合适的制备也描述于WO 2010/020675中,例如,在实例74中。
临床前体外试验表明,在EGFR突变型NSCLC细胞中,在化合物A与利波西利之间在损害增殖/生存力中表现出协同作用。利波西利抑制pRb的CDK4/6特异性磷酸化从而阻止G1期中的细胞周期进程。周期素D1是突变型EGFR信号传导的关键下游效应子,这表明所述周期素D1-CDK4/6轴在EGFR突变型NSCLC中起重要作用(Kobayashi Cancer Res[癌症研究]2006,Yu Cancer Res[癌症研究]2007)。因此,基于本文所描述的教导,在用纳扎替尼治疗的情况下,利波西利预期在其中CDK4/6信号传导有助于抗性或肿瘤细胞持久性的肿瘤中有活性。
除非另有说明,或在文本中明确指出,或不适用,否则表述“本发明的组合”涉及包含第三代EGFR TKI以及周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂的药物组合。所述本发明的组合的优选实施例是化合物A、或其药学上可接受的盐,以及化合物B、或其药学上可接受的盐的药物组合。
除非另有说明,或文中明确指出,或不适用,否则引用本发明的组合中有用的治疗药剂包含所述化合物的游离碱、以及所述化合物的所有药学上可接受的盐两者。
在一方面,本发明涉及本发明的组合,用于同时、分开或顺序使用。
在一方面,本发明涉及本发明的组合,用于在癌症(具体地非小细胞肺癌,更具体地EGFR突变型NSCLC)的治疗中使用。
如本文所定义,术语“组合”或“药物组合”是指呈一个剂量单位形式的固定组合、用于组合施用的非固定组合或成套药盒,其中治疗药剂,例如,具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以及周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂可同时、同一时间独立地或在时间间隔内分开施用,最好允许组合配偶体显示协作,例如协同作用。术语“固定组合”意指治疗药剂(例如具有式I的化合物以及周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂)是以单一实体形式或剂型的形式。
术语“非固定组合”意指所述治疗药剂(例如,所述具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以及所述周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂)在没有特定时间限制的情况下,作为分开的实体或剂型向患者同时、并存或者顺序施用,其中优选地,此类施用在有需要的人体内提供治疗有效水平的两种治疗药剂。
如本文所用,术语“协同作用”是指两种治疗药剂的作用,例如,(a)具有式I的化合物或其药学上可接受的盐,以及(b)周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂产生的作用,例如,延缓癌症其症状的症状进展、或克服抗性的产生或逆转由于预处理而获得的抗性,这大于自身施用每种治疗药剂的简单相加的效应。例如,可使用合适的方法计算协同作用,如Sigmoid-Emax方程式(Holford,N.H.G.and Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.[临床药物动力学]6:429-453(1981))、Loewe加和性方程式(Loewe,S.和Muischnek,H.,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.[实验病理学以及药理学档案]114:313-326(1926))以及中值效应方程(Chou,T.C.和Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul.[酶调节进展]22:27-55(1984))。上面所指的每个方程式都可以应用于实验数据以生成相应的图以帮助评估药物组合的效果。与上述方程式相关的相应的图分别是浓度-效果曲线、等效线图曲线和组合指数曲线。通过根据本领域技术人员已知的方法计算组合的协同作用得分可以进一步显示协同作用。
术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和特性的盐,并且所述盐通常不是生物学上或其他方面不期望的盐。由于氨基基团的存在,所述化合物可能能够形成酸加成盐。
除非本文另外指明或明显与上下文矛盾,否则在描述本发明的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中),术语“一个”、“一种”和“所述”以及类似的指示词应当被解释为涵盖单数和复数这两者。当复数形式用于化合物、盐等时,这也意指单数的化合物、盐等。
如本文所定义,术语“治疗(treating或treatment)”是指减轻、降低或缓解受试者的至少一种症状或影响疾病进展延迟的治疗。例如,治疗可以是疾病的一种或几种症状的减弱或疾病(例如癌症)的完全根除。在本发明的含义内,术语“治疗(treat)”还表示阻止、延迟所述进展和/或降低对EGFR抑制剂治疗产生抗性或除此以外使疾病恶化的风险。
如本文所用,术语“受试者”或“患者”是指患有癌症,优选肺癌(例如NSCLC,具体地EGFR突变型NSCLC)的人类。
术语“施用”还旨在包括其中不一定通过相同的施用途径或在同一时间施用治疗药剂的治疗方案。
如本文所用,术语“联合治疗活性”或“联合治疗作用”意指向待治疗的人类受试者以他们喜欢的时间间隔分开地(以时间错开的方式,特别是特定顺序的方式)给予治疗药剂仍然显示出有益的(优选地协同的)相互作用(联合治疗作用)。尤其可以通过跟踪血液水平来确定情况是否如此,这表明至少在一定时间间隔内两种治疗药剂均存在于待治疗的人类的血液中。
如本文所定义,术语“有效量”或“治疗有效量”的治疗药剂的组合是指足以对用所述组合治疗的癌症的临床可观察体征和症状提供超越基线的可观察到的改善的量。
术语“约”是指给定值的统计上可接受的变化,且通常为+/-5%或10%,另一方面,当引用数值时不带术语“约”时,应当理解这个数值将包括所述数值的变化,这是本领域统计上可接受的。
如本文所用,表述“直到达到最小残留疾病”意指直到两次至少间隔一个月进行的评估之间的肿瘤负荷降低小于5%。设想如本文所提供的药物组合以及治疗方案对未进行TKI治疗的患者(即先前没有接受任何针对NSCLC(例如晚期NSCLC)治疗的患者)是有用的。也设想这些患者包括未接受第三代EGFR TKI的患者。
因此,本发明提供了如本文所描述的组合的非小细胞肺癌(包括EGFR突变型NSCLC)的一线治疗中使用。
可能从本文提供的药物组合和治疗方案中受益的患者还包括预先治疗的患者,例如已经接受第一代EGFR TKI(例如埃罗替尼、吉非替尼和埃克替尼)和/或第二代EGFR TKI(例如阿法替尼和达克替尼)先前治疗的患者。
可以基于RECIST标准(Therasse等人2000年),New Guidelines to Evaluate theResponse to Treatment in Solid Tumors[评估实体瘤对治疗应答的新指南],Journalof National Cancer Institute[国家癌症研究所杂志],第92卷;205-16,以及修订的RECIST指南(版本1.1)(Eisenhauer等人2009)European Journal of Cancer[欧洲癌症杂志];45:228-247,进行肿瘤评价和肿瘤负荷评估。
许多应答标准,例如在下表中描述的那些应答标准,可以用于评估肿瘤对治疗的应答。
靶病灶的应答标准
肿瘤负荷(也称为“肿瘤负担”)是指体内癌细胞的数量、肿瘤的大小或癌症的数量。患有癌症的受试者被定义为包括在使用一种或多种药剂的疗法中仍有进展、或者对使用一种或多种药剂的疗法不再产生应答,或者当他或她所患的癌症有进展(即肿瘤负荷增加)时对使用一种或多种药剂的疗法不耐受。癌症(例如NSCLC或肿瘤)的进展可以通过检测新肿瘤或检测转移或肿瘤缩小的停止来指示。可以通过本领域技术人员熟知的方法来监测癌症的进展以及对肿瘤负荷增加或减少的评估。例如,可以通过目视检查来监测所述癌症的进展,例如借助于X射线、CT扫描或MRI或通过肿瘤生物标志物检测。癌症的增长的生长可表明癌症的进展。肿瘤负荷评估的评估可通过靶病灶直径的总和相对于基线的变化百分比来确定。肿瘤负荷评估,从而确定肿瘤负荷的减少或增加,通常将在各种间隔下进行,例如进行至少1、2、3个月(最好相隔一个月)的连续评估。
所述本发明的组合对于治疗肺癌特别地有用。可以通过本发明的组合治疗的肺癌可为非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC最常见的类型是鳞状细胞癌、大细胞癌和肺腺癌。NSCLC较不常见的类型包括多形性、类癌肿瘤、唾液腺肉瘤和未分类的肉瘤。NSCLC、以及具体地肺腺癌的特征在于EGFR的异常激活,特别地EGFR的扩增或EGFR的体细胞突变。
因此,待治疗的肺癌包括EGFR突变型NSCLC。设想本发明的组合在治疗晚期EGFR突变型NSCLC中将是有用的。晚期NSCLC是指患有或者局部晚期或者转移性NSCLC的患者。局部晚期NSCLC被定义为IIIB期NSCLC,其不适用于包括手术的明确的多模式疗法。转移性NSCLC是指IV期NSCLC。
为了鉴定可以根据本文描述的方法治疗的EGFR突变型癌症,可以通过本领域中可用的测试(例如QIAGENEGFR测试或其他FDA批准的测试)来确定EGFR突变状态。therascreen EGFR RGQ PCR试剂盒是FDA批准的、用于EGFR癌基因中特定突变的定性实时PCR检测。可以从现有的本地数据和肿瘤样品的测定中获得EGFR突变的证据。可从任何可用的肿瘤组织中确定EGFR突变状态。
本发明涉及本发明的组合用于在癌症(具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC)(例如EGFR突变型NSCLC))的治疗中使用。
待治疗的所述癌症,具体地肺癌,更具体地EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)可以带有EGFR C797的突变,所述EGFR C797是EGF816和其他第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的结合位点。
在临床上已经观察到EGFR中的C797S突变(即,导致797位半胱氨酸变为丝氨酸的单点突变)作为到目前为止用奥希替尼治疗的患者和用EGF816治疗的至少一位患者的耐药机制。假设EGFR C797S突变可破坏第三代EGFR TKI与EGFR的结合,所述C797S突变可以发生在与T790M突变不同的EGFR等位基因上,即所述EGFR突变型NSCLC可以带有反式C797m/T790M。如果C797S突变与T790M突变发生在EGFR的同一等位基因上,则所述突变被称为顺式(顺式C797m/T790M)。
癌症,具体地肺癌,更具体地非小细胞肺癌(NSCLC)也可带有EGFR G719S突变、EGFR G719C突变、EGFR G719A突变、EGFR L858R突变、EGFR L861Q突变、EGFR外显子19缺失、EGFR外显子20插入、EGFR T790M突变、EGFR T854A突变、EGFR D761Y突变、EGFR C797S突变、或其任何组合。
本发明的本发明药物组合可特别地有用于治疗带有EGFR L858R突变、EGFR外显子19缺失或两者的NSCLC。待治疗的NSCLC也可进一步带有EGFR T790M突变,所述EGFR T790M突变可以是新生突变或获得性突变。在用第一代EGFR TKI(例如厄洛尼替尼、吉非替尼、埃克替尼、或其任何组合)治疗和/或用第二代TKI(例如阿法替尼、达克替尼或两者)治疗后可以产生获得性突变。
本发明的本发明药物组合物相对于未进行第三代TKI(例如奥希替尼)治疗的患者也是有用的。可从组合疗法中受益的患者包括那些患有癌症(例如也带有顺式C797m/T790M(即顺式C797突变以及T790M)的NSCLC)的患者。C797m是在EGFR C797上的突变且对EGF816以及其他第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂赋予抗性。另外,这些患者还可存在具有选自以下的另外的突变的肿瘤:MET扩增、外显子14跨越突变、BRAF融合或突变、及其任何组合。
在优选的实施例中,待治疗的NSCLC携带EGFR突变,所述EGFR突变选自EGFR外显子19缺失、EGFR T790M突变、或EGFR外显子19缺失和EGFR T790M两者;或选自EGFR L858R突变、或EGFR L858R以及EGFR T790M两者。
在另一实施例中,本发明提供了本发明的组合,用于癌症,具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突变型NSCLC(特征在于带有EGFR C797S突变)。
在一个实施例中,本发明涉及本发明的组合用于在癌症的治疗中使用,具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突变型NSCLC(特征在于带有EGFR T790M突变)。
在一个实施例中,EGFR T790M突变是新生突变。如本文所定义,术语“新生突变”是指在用EGFR抑制剂进行任何治疗开始之前在人类中能检测到的或已检测到的基因中的改变。新生突变是通常由于遗传材料复制错误或细胞分裂错误而发生的突变,例如,新生突变可能是由于以下突变而引起:其中一个亲本的生殖细胞(卵子或精子)发生突变、或受精卵本身发生突变或来自体细胞中发生的突变。
“新生”T790M定义为先前未接受任何已知抑制EGFR治疗的NSCLC患者中存在EGFRT790M突变。
在另一实施例中,EGFR T790M突变是获得性突变,例如,在癌症治疗之前不是可检测到的或无法检测到但在癌症治疗(特别地用一种或多种EGFR抑制剂(例如吉非替尼、埃罗替尼或阿法替尼)的治疗)过程中变得可检测到的或检测到的突变。
在一个实施例中,本发明涉及本发明的组合用于在癌症的治疗中使用,具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突变型NSCLC(特征在于带有与选自由以下组成的列表中的任何其他突变组合的EGFR T790M突变:EGFR C797S突变、EGFR G719S突变、EGFRG719C突变、EGFR G719A突变、EGFR L858R突变、EGFR L861Q突变、EGFR外显子19缺失、以及EGFR外显子20插入)。
在一个实施例中,本发明涉及本发明的组合用于在癌症的治疗中使用,具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突变型NSCLC(特征在于带有与选自由以下组成的列表中的任何其他突变组合的EGFR T790M突变:EGFR C797S突变、EGFR G719S突变、EGFRG719C突变、EGFR G719A突变、EGFR L858R突变、EGFR L861Q突变、EGFR外显子19缺失、以及EGFR外显子20插入,其中EGFR T790M突变是新生突变)。
在另一实施例中,本发明涉及本发明的组合用于在癌症的治疗中使用,具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突变型NSCLC(特征在于带有与选自由以下组成的列表中的任何其他突变组合的EGFR T790M突变:EGFR C797S突变、EGFR G719S突变、EGFRG719C突变、EGFR G719A突变、EGFR L858R突变、EGFR L861Q突变、EGFR外显子19缺失、以及EGFR外显子20插入,其中EGFR T790M突变是获得性突变)。
在一个实施例中,本发明涉及本发明的组合用于在癌症的治疗中使用,具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突变型NSCLC(特征在于带有选自由以下组成的组的EGFR突变:C797S、G719S、G719C、G719A、L858R、L861Q、外显子19缺失突变、以及外显子20插入突变)。在优选的实施例中,本发明涉及本发明的组合用于在癌症的治疗中使用,所述癌症特征在于至少带有一种以下突变:EGFR L858R以及EGFR外显子19缺失。
在一个实施例中,本发明涉及本发明的组合用于在癌症的治疗中使用,具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC),例如,EGFR突变型NSCLC(特征在于带有选自由以下组成的组的EGFR突变:C797S、G719S、G719C、G719A、L858R、L861Q、外显子19缺失突变、以及外显子20插入突变,并且进一步特征在于带有选自由以下组成的组的至少一种另外的EGFR突变:T790M、T854A以及D761Y突变)。
在优选的实施例中,本发明涉及本发明的组合用于在癌症的治疗中使用,具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突变型NSCLC(特征在于带有EGFR L858R突变或EGFR外显子19缺失,并且进一步带有EGFR T790M突变)。
在一个实施例中,本发明涉及本发明的组合用于在癌症(具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突变型NSCLC)的治疗中使用,其中所述癌症对用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗具有抗性、或对用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗产生抗性、或处于对用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗产生抗性的很高的风险中。EGFR酪氨酸激酶抑制剂包括埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼以及奥希替尼。
在另一实施例中,本发明涉及发明的组合用于在癌症(具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突变型NSCLC)的治疗中使用,其中所述癌症对用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗具有抗性、或对用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗产生抗性、或处于对用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗产生抗性的很高的风险中,其中所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂选自由以下组成的组:埃罗替尼、吉非替尼以及阿法替尼。
本发明的组合也适合于预后不良的患者的治疗,具体地此类预后不良患者患有癌症(具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突变型NSCLC),所述患者对采用EGFR抑制剂治疗变得具有抗性,例如最初对EGFR抑制剂治疗产生应答然后复发的此类患者的癌症。在另一个实例中,所述患者尚未接受采用周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂的治疗。所述癌症在用一种或多种EGFR抑制剂进行先前治疗期间可能已获得抗性。例如,EGFR靶向疗法可以包含用以下进行治疗:吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、XL-647、HKI-272(诺拉替尼)、BIBW2992(阿法替尼)、EKB-569(培利替尼)、AV-412、卡纽替尼、PF00299804、BMS690514、HM781-36b、WZ4002、AP-26113、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、本发明的化合物A或其药学上可接受的盐。特别地,EGFR靶向疗法可包括用吉非替尼、埃罗替尼、以及阿法替尼治疗。所述获得性抗性机制包括但不限于,在EGFR基因本身中产生第二个突变,例如T790M、EGFR扩增;和/或FGFR失调、FGFR突变、FGFR配体突变、FGFR扩增、MET扩增或FGFR配体扩增。在一个实施例中,所述获得性抗性的特征在于在EGFR中存在T790M突变。
本发明的组合也适合于治疗患有癌症(具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突变型NSCLC)的患者,其中所述癌症对采用EGFR抑制剂作为唯一治疗药剂的治疗产生抗性。EGFR抑制剂可以是第一代抑制剂(例如埃罗替尼、吉非替尼以及埃克替尼)、第二代抑制剂(例如阿法替尼以及达克替尼)或第三代抑制剂(例如奥希替尼或纳扎替尼)。
本发明的组合也适合于治疗患有癌症(具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突变型NSCLC)的患者,其中所述癌症处于对使用EGFR抑制剂作为唯一治疗剂的治疗产生抗性的很高的风险中。由于几乎所有带有EGFR突变的癌症患者(具体地NSCLC患者),对用例如吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼或奥西替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗随时间都会产生抗性,所述患者的癌症总是处于对使用EGFR抑制剂作为唯一治疗剂的治疗产生抗性的很高的风险中。因此,带有EGFR C797S突变、EGFR G719S突变、EGFRG719C突变、EGFR G719A突变、EGFR L858R突变、EGFR L861Q突变、EGFR外显子19缺失、EGFR外显子20插入、EGFR T790M突变、EGFR T854A突变或EGFR D761Y突变、或其任何组合的癌症处于会对使用EGFR抑制剂作为唯一治疗剂的治疗产生抗性的很高的风险中。
本文提供的组合物以及治疗方案可适合于以下患者:
·具有EGFR敏感突变(例如L858R和/或ex19del)的局部晚期或转移性NSCLC的未进行治疗的患者;
·在先前用第一代EGFR TKI或第二代EGFR TKI治疗后发展为带有EGFR敏感突变和获得性T790M突变(例如L858R和/或ex19del、T790M+)的局部晚期或转移性NSCLC的患者:这些患者包括未接受任何靶向EGFR T790M突变(即第三代EGFR TKI)的药剂的患者。
·具有EGFR敏感突变和“新生”T790M突变(即,先前未用任何已知的抑制EGFR(包括EGFR TKI)的药物进行治疗)的局部晚期或转移性NSCLC的患者:这些患者包括先前未接受任何第三代EGFR TKI的患者。
因此,本发明包括用于治疗患有癌症(尤其地肺癌(例如NSCLC))的患者的方法,所述方法包括向先前已确定患有癌症(尤其地患有带有本文所描述的一种或多种突变的肺癌(例如NSCLC))的患者选择性地施用治疗有效量的纳扎替尼或其药学上可接受的盐、和/或治疗有效量的本发明的组合。
本发明还涉及治疗患有癌症(特别是肺癌(例如NSCLC))的患者的方法,所述方法包括:
(a)确定或已经确定患者患有带如本文所描述的有一种或多种突变的癌症;以及
(b)向所述患者施用治疗有效量的纳扎替尼或其药学上可接受的盐、和/或治疗有效量的本发明的组合。
本发明还涉及治疗患有癌症(尤其是肺癌(例如NSCLC))的患者的方法,所述方法包括基于先前已确定具有本文所描述的一种或多种突变的患者选择进行治疗的患者、以及向所述患者施用治疗有效量的纳扎替尼或其药学上可接受的盐、和/或治疗有效量的本发明的组合。
本文中的表述“如本文所描述的一个或多个突变”中包括EGFR C797S突变、EGFRG719S突变、EGFR G719C突变、EGFR G719A突变、EGFR L858R突变、EGFR L861Q突变、EGFR外显子19缺失、EGFR外显子20插入、EGFR T790M突变、EGFR T854A突变或EGFR D761Y突变、或其任何组合。
在另一方面,本发明涉及包含所述本发明的组合的药物组合以及至少一种药学上可接受的载体。
如本文所用,术语“药学上可接受的载体”包括公认的对患者安全的溶剂、分散介质、涂层、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、缓冲剂(例如马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠等)等及其组合,这对于本领域技术人员来说是已知的(参见,例如,Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿氏药物科学])。除非任何常规载体与化合物A或化合物B不相容,否则考虑其在药物组合或药物中的用途。
在另一方面,本发明涉及化合物A或其药学上可接受的盐在用于制备与周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂组合使用的用于治疗肺癌的药物中的用途。在另一方面,本发明涉及周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂用于在制备与化合物A或其药学上可接受的盐组合使用的用于治疗肺癌(具体地非小细胞肺癌(NSCLC),更具体地EGFR突变型NSCLC)的药物中的用途。
在另一方面,本发明涉及治疗肺癌(具体地是非小细胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突变型NSCLC)的方法,所述方法包括同时、分开或顺序向有需要的受试者以联合治疗有效对抗所述肺癌(具体地非小细胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突变型NSCLC)的数量施用“本发明的组合”。
剂量
本文引用的剂量(dosage或dose),除非另有明确说明,否则是指药物产品中所述化合物A或化合物B的量(以游离碱计算)。
当以本文所描述的剂量方案将化合物A作为单一疗法施用时,化合物A的剂量可以选自50-350mg的范围,更优选地选自50-150mg的范围。化合物A可以按50、75、100、150、200、225、250、300mg每日一次的剂量施用。因此,化合物A可以按50、75、100或150mg每日一次的剂量施用;更优选地,50、75或100mg每日一次。50、75或100mg剂量可以更好地耐受而不会失去疗效。在优选的实施例中,化合物A可以按100mg每日一次的剂量施用。
当作为组合疗法的一部分施用时,化合物A可以按25-150mg、优选25-100mg的剂量施用,优选地每日给药一次。在优选的实施例中,作为组合疗法的一部分,化合物A可以按25、50、75或100mg,例如每日一次的剂量施用。优选地,将剂量选自50、75和100mg的药品称为其游离碱,因为这些剂量可以更好地耐受而不会失去疗效。在优选的实施例中,化合物A作为组合疗法的一部分以100mg每日一次的剂量施用。
化合物B的每日剂量可选自200至900mg的范围、优选地200-600mg的范围、更优选地200-400mg的范围。化合物B优选地每日施用一次。化合物B的剂量可以是200、300或400mg。设想在给定的组合治疗周期(例如28天周期)中,可以将化合物B3周施用1周不施用给予。
下面列举了本发明的药物组合的一些实施例
本发明的组合的所述个体的治疗药剂,即第三代EGFR抑制剂以及CDK4/6抑制剂,可以在治疗过程中在不同时间分开施用、或者以分离的或单一的组合形式同时施用。例如,根据本发明,用于治疗所述癌症(具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突变型NSCLC)的方法可包括:(i)以游离或药学上可接受的盐形式施用化合物A,以及(ii)以游离或药学上可接受的盐形式,同时或以任何顺序依次,以联合治疗有效量(优选地以协同有效量,例如每日或间歇地以与如本文所描述相对应的剂量)施用周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂(优选地化合物B)。
通过建立的测试模型可显示,本发明的组合产生了本文前面所述的有益作用。本领域技术人员完全能够选择相关的测试模型来证明这样的有益作用。本文所描述的本发明的组合的药理活性和/或剂量方案,例如,可以在下文基本描述中的临床研究或体内或体外测试方法中证明。
在一个重要方面,本发明旨在提供与单一药剂第三代EGFR抑制剂相比或与次要组合配偶体相比具有临床益处的疗法,所述疗法具有预防或延迟治疗难治性疾病出现的潜力。
本发明人已经观察到,在一线环境中对第一/第二代EGFR TKI以及在二线及以上的环境中对EGFR T790M突变型NSCLC中的EGF816的临床应答通常特征在于快速获得最大的肿瘤应答,随后长时间内处于相对稳定的疾病控制。在这个稳定的疾病控制期间,存在最小残留疾病的状态,其中在一种或多种抗药克隆的生长晕之前,肿瘤组织保持相对休眠的状态。设想一旦达到所述肿瘤缩小稳定水平,在癌症的治疗中施用第三代EGFR抑制剂和CDK4/6抑制剂的所述组合将特别有益。在单个药剂治疗的上的组合添加疗法(add-on therapy)将有利于靶向有活力的“存留细胞”肿瘤细胞,因此可以预防一种或多种抗药克隆的出现。
因此,本发明提供了利用EGFR抑制剂(合适地第三代EGFR抑制剂)的初始疗效的剂量方案,以及本发明的所述组合的协同作用。
本发明提供了用于治疗有需要的人类的EGFR突变型(具体地EGFR突变型NSCLC)肺癌的方法,所述方法包括
(a)施用治疗有效量的第三代EFGR抑制剂(例如化合物A、或其药学上可接受的盐作为单一疗法直到达到最小残留疾病(即,直到两次至少间隔一个月进行的评估之间的肿瘤负荷降低小于5%);随后
(b)施用治疗有效量的化合物A、或其药学上可接受的盐,以及周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂(具体地化合物B或其药学上可接受的盐)的药物组合。
本发明提供了化合物A、或其药学上可接受的盐,用于治疗有需要的人类的EGFR突变型肺癌(具体地EGFR突变型NSCLC),其中
(a)将化合物A、或其药学上可接受的盐作为单一疗法施用直到达到最小残留疾病(即,直到两次至少间隔一个月进行的评估之间的肿瘤负荷降低小于5%);以及
(b)随后施用化合物A、或其药学上可接受的盐,以及周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂(具体地化合物B或其药学上可接受的盐)药物组合。
可通过本领域熟知的方法监测所述癌症的进展、肿瘤负荷的增加或减少、以及对用EGFR抑制剂治疗的应答。因此,可通过目视检查来监测对癌症的治疗的进展和应答,例如通过X射线、CT扫描或MRI或通过肿瘤生物标志物检测。例如,癌症的增长的生长表明癌症具有进展且对治疗缺乏应答。癌症(例如NSCLC或肿瘤)的进展可以通过检测新肿瘤或检测转移或肿瘤缩小的停止来指示。可以基于RECIST标准(Therasse等人,2000年),NewGuidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors[评估实体瘤对治疗应答的新指南],Journal of National Cancer Institute[国家癌症研究所杂志],第92卷;205-16,以及修订的RECIST指南(版本1.1)(Eisenhauer等人2009)European Journalof Cancer[欧洲癌症杂志];45:228-247,进行肿瘤评价(包括评估肿瘤减少或肿瘤符合增加)。可以通过比较相关治疗在已经开始治疗后的时间点之间的肿瘤状态或通过比较在已经开始治疗后的时间点至治疗之前的时间点之间的肿瘤状态来确定肿瘤进展。
因此,可以通过使用Response Evaluation Criteria In Solid Tumors[实体瘤应答评估标准](RECIST 1.1)或WHO标准来确定是否达到最小残留疾病或稳定疾病应答的状态。稳定疾病(stable disease、Stable Disease或SD)应答可以定义为以下应答:以自治疗开始靶病灶的最长直径(LD)的最小总和为参考,靶病灶既没有显示出符合部分应答(PR)要求的足够的收缩,也没有显示出符合进行性疾病(PD)要求的足够的增加。其他应答标准可以定义为如下。
完全应答(CR):所有靶病灶消失
部分应答(PR):以基线总和LD为参考,靶病灶的LD总和至少降低30%。
进行性疾病(PD):以自治疗开始以来记录的最小LD总和或一个或多个新病灶的出现为参考,靶病灶的LD总和至少增加20%。
将第三代EGFR抑制剂作为单一疗法施用的治疗期是足以达到最小的残留疾病(本领域技术人员因而可以容易地测量)的时间段。所述治疗期可以由1、2、3、4、5、6个或更多个28天周期组成,优选地两个或三个周期。
在另一方面,本发明涉及商业包装,所述商业包装包含本发明的组合,和向有需要的患者同时、分开或顺序施用本发明的组合的说明书。在一个实施例中,本发明提供了用于在癌症(具体地肺癌,具体地非小细胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突变型NSCLC,并且优选地其中所述癌症的特征在于突变型EGFR)的治疗中使用的商业包装,所述商业包装包含以下:第三代EGFR抑制剂化合物A、或其药学上可接受的盐的,以及用于同时、分开或顺序使用周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂(优选地化合物B或其药学上可接受的盐)的说明书;例如,其中所述突变型EGFR包含C797S、G719S、G719C、G719A、L858R、L861Q、外显子19缺失突变、外显子20插入突变、EGFR T790M、T854A或D761Y突变、或其任何组合,并且优选地,其中所述癌症在用一种或多种EGFR抑制剂治疗之前期间具有获得性抗性、或对用一种或多种EGFR抑制剂治疗产生抗性或处于对用EGFR抑制剂治疗产生抗性的很高的风险中。
以下实例示出上文所描述的本发明,然而不旨在以任何方式限制本发明的范围。相关领域技术人员已知的其他测试模型也可以确定所要求保护的发明的有益作用。
实例
实例1:机制组合研究以证明化合物对近端生物标志物的靶活性以及组合作用。
进行这个实验以测试化合物A(EGF816)和化合物B(LEE011)对EGFR突变型NSCLC细胞系的组合作用,并且以证明观察到的抗增殖协同作用是由通过近端读数的机制分析来确定的中靶疗效驱动的。
用如下不同浓度的EGF816和LEE011组合将几种EGFR突变型NSCLC细胞系处理72小时。将NCI-H1975(具有突变L858R、T790M)、PC-14(具有突变ex 19del或外显子19缺失)、HCC827(具有突变ex19del)以及HCC4006(具有突变ex19del)细胞在RPMI-1640生长培养基(ATCC,目录编号20-2001)中培养,在37℃、潮湿的5%CO2培养箱中与10%胎牛血清(GIBCO,目录编号F4135)悬浮。为进行机制研究,对于HCC827、NCI-H1975、HCC4006和PC-9(具有突变外显子19缺失),将细胞以每孔400k、400k、100K和50k细胞的密度分别接种到经组织培养处理过的6孔板(康宁公司(Corning)3506)中,并允许附接过夜。然后将所述细胞暴露于EGF816和LEE011、(浓度为0、0.12、0.333μM EGF816对比0、0.312、2.5μM LEE011)的组合处理的3 x 3基质。处理72小时后,将细胞溶解在每孔100μl的RIPA缓冲液(西格玛公司(Sigma)R0278)中,所述缓冲液谎言有蛋白酶抑制剂混合物(西格玛公司P8340)、磷酸酶抑制剂混合物2(西格玛公司P5726)和磷酸酶抑制剂混合物3(西格玛公司P0044)。将细胞在冰上溶解10分钟,然后使用细胞提升器(Cell Lifter)(康宁公司3008)刮擦。然后将裂解物在Eppendorf 5417R微量离心机中在4℃以14000rpm离心。
蛋白质印迹
按照制造商的说明书,通过BCA测定(皮尔斯公司(Pierce)23227)确定裂解物的总蛋白含量,并使用含有200mM DTT的英杰公司(Invitrogen)LDS样品缓冲液(NP0007)制备样品进行蛋白质印迹,在95℃下煮沸10分钟,微量离心,并在每孔上加载20μg总蛋白质。使用MOPS运行缓冲液(英杰公司NP0001)的NuPAGE 4%-12%Bis Tris凝胶(英杰公司WG1402BOX)基于分子量来分离所述蛋白质。然后使用带有硝酸纤维素转移叠层(英杰公司IB301001)的iBLOT凝胶转移装置(英杰公司)将蛋白质转移到硝化纤维素膜上。然后在室温下,在摇摆平台上,将膜用含有5%脱脂牛奶的TBS-T(0.1%w/v)封闭最少1小时。将磷EGFRY1068、磷Rb S807/811、周期素D1和GAPDH的抗体是从以下来源获得的(分别地,细胞信号传导#3777、细胞信号传导#8516、艾博抗公司(Abcam)ab16663、微孔MAB374)按照制造商的说明书进行稀释并在4℃下孵育过夜。孵育过夜后,随后将膜用TBS-T(0.1%w/v)洗涤最少3x5分钟。将HRP共轭抗体(驴抗兔IgG HRP安马西亚(Amersham)NA934、驴抗小鼠IgG HRP安马西亚NA931)在含有5%脱脂牛奶的TBS-T(0.1%w/v)中稀释并在室温下在膜上孵育2小时。将膜用TBS-T(0.1%w/v)洗涤最少3x 5分钟,然后将膜暴露于化学发光试剂(皮尔斯公司34096)中并使用GE Imagequant LAS4000成像。
增殖测定
使用配备8通道标准盒的MultiDrop Combi(赛默飞世尔公司(Thermo-Fisher)),将细胞以每孔1000个细胞的密度在384孔板(赛默飞世尔科技公司(Thermo Scientific),目录编号4332)中用80μl培养基接种。为了促进细胞在整个孔中均匀分布,将细胞以1000RPM的短暂离心,并在室温下孵育30分钟。在添加化合物之前,将所有板在37℃、5%CO2下孵育24小时。在适当的培养基中新鲜制备化合物储备液,并使用配有200nl销钉工具(pintool)的PAA机器人添加。在最少三个重复孔中,通过显微镜成像评估72小时后的单一药剂和组合作用。为了成像,将细胞固定到板上,并通过WellMate分配器以可控的分配速度用10%PFA、0.3%TX-100在PBS中的溶液渗透。细胞核用Hoechst 33342(H3570,英杰公司)染色,并且所有必要的洗涤步骤均由BioTek洗涤器进行。
来自InCell Analyzer 2000(GE医疗(GE Healthcare),28-9534-63)的图像为TIFF格式,大小为2048 x 2048像素,捕获了384孔板的所有孔。使用开源、R统计编程语言和BioConductor软件包EBImage的功能中的定制脚本建立了自动图像分析管线。目的是量化每孔中活细胞核(细胞)的数量作为细胞生存力的近似值。所述管线由七个步骤组成:(I.)使图像平滑以减少强度峰值的数量、(II.)应用阈值函数将前景(信号)与背景(噪声)分开、(III.)鉴定前景中的局部最大值作为所述核的种子、(IV.)很靠近地过滤局部最大值、(V.)从剩余的局部最大值传播核、(VI.)从传播的核中提取物体特征(核的数量、大小特征和强度特征)。作为最后一个步骤(VII.),为了从计数中排除碎片(例如碎片状的核),分别使用在DMSO-和Staurosporin处理过的孔中鉴定的物体获得存活和碎片状的核的特征分布。这些被用来设定区分存活核和碎片状的核的临界值。从已鉴定物体的总数中减去碎片状的核的数目,并将结果报告为那个孔的最终计数。
结果
所测试的细胞系显示出对用两种化合物的单一药剂治疗具有显著敏感性,其突出之处在于在测定过程中细胞生长的减少。使用CHALICE软件,通过从整个网格剂量矩阵中的观察值与Loewe模型值之间的差异来计算协同作用评分用以评估相对于Loewe相加模型的协同作用。Loewe过剩网格矩阵中的较大值表示可以观察到协同作用增加的浓度。技术和计算的更详细说明可以在以下中发现Lehar等人,“Synergistic drug combinationsimprove therapeutic selectivity[协同药物组合提高治疗选择性]”,Nat.Biotechnol.[生物工程与应用微生物],2009年7月;27(7),659-666。
当以组合治疗时,在所测试的所有细胞系中均观察到协同作用水平,并观察到具有增加的协同的抗增殖作用,如通过在8 x 8网格剂量矩阵内绘制的Loewe过量值增加所突出的(图1显示了在72小时的时间点的值)。
将四种EGFR突变型NSCLC细胞(PC-14、NCI-H1975、HCC827以及HCC4006)用EGF816和LEE011单独或组合处理72小时时间段。然后收集细胞,并对蛋白裂解物进行用于磷酸化EGFR(EGFR Y1068)、磷酸化Rb(Rb S807/811)、周期素D1或GAPDH的免疫印迹分析。EGF816在所有细胞系中均以剂量依赖性方式抑制EGFR磷酸化,而在3/4的细胞系中,通过LEE011单一药剂抑制视网膜母细胞瘤(Rb)磷酸化。EGF816与LEE011的组合导致3/4的细胞系中Rb磷酸化的数量减少(图2)。
组合协同作用水平的变化与机械读数相关,其中较高的协同细胞系对指示中靶活性的机械标志物(近端和远端两者)具有更大的影响,包括受两种化合物影响的Rb磷酸化。
因此已经表明,EGF816和LEE011的组合机械地组合以抑制Rb磷酸化,这与观察到的抗增殖协同作用的量有关。EGF816和LEE011的组合对Rb的这种增强抑制作用可能有助于所述组合在临床上的附加疗效。
实例2:长期生存力研究:EGFRi加CDK4/6i的组合减缓了EGFR突变型NSCLC细胞的
再生长。
将PC9(3,000/孔)、HCC827(10,000/孔)、HCC4006(5000/孔)和MGH707(5000/孔)细胞接种到96孔板中,并在第二天用EGF816(300nM)单独处理或与LEE011(1000nM)组合处理四周。药物每周更新两次。将细胞汇合用作细胞数量的替代指标,并在治疗开始时通过incucyte zoom(森西科技有限公司(Essen Biosciences))测量,然后每周测量两次(2x)。
用EGF816进行单一药剂处理导致所测试的4种EGFR突变型NSCLC细胞系(PC9、HCC827、HCC4006和MGH707)发生不同程度的凋亡和细胞周期停滞,尽管在所有情况下,到四周治疗时程末尾时这些细胞都能够在EGFRi的存在下开始缓慢地重新生长。为了测试所述再生长是否由CDK4/6的残留活性介导,将LEE011与EGF816组合。在所有情况下,减缓了EGF816耐药细胞的再生长的所述组合被所述组合减缓,从而证明了LEE011与LEE011组合的附加疗效(图3,图3中的术语“816+LEE”是指“EGF816和LEE011”的组合)。
实例3:单独或组合的化合物A和化合物B的体内疗效研究
在带有EGFR突变、L858R和T790M的衍生自患者的异种移植模型中,在体内观察到了用化合物B和化合物A共同治疗的组合活性,如下所述(图4)。
肿瘤细胞培养
NCI-H1975细胞在包含以下的RPMI 1640培养基中生长至对数生长中期:10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100单位/mL青霉素G钠、25μg/mL庆大霉素和100μg/mL硫酸链霉素。将所述肿瘤细胞在37℃下、5%CO2和95%空气中、在潮湿的培养箱中的组织培养瓶中培养。
体内植入和肿瘤生长
在对数生长期收获用于植入小鼠的NCI-H1975细胞,并将其重新悬浮在含有50%MatrigelTM(BD生物科学事业部(BD Biosciences))的冷PBS中。向每只小鼠的右胁皮下注射1 x 107个细胞(0.2mL细胞悬液)。当肿瘤的平均体积接近所需的100到150mm3范围时,将其在两个维度上定位以监测生长。
测试样品
将化合物A(EGF816)和化合物B(LEE011)贮藏在-20℃,并且在贮藏和处理过程中要避光。将化合物A(游离碱)溶于0.5%MC/0.5%中并涡旋直至获得澄清溶液。每日配制新鲜的剂量溶液并在4℃下贮藏。每周配制新鲜的剂量溶液并在4℃下贮藏。将化合物B(作为琥珀酸盐、79%的游离碱)以9.454mg/mL(10mg/mL的游离碱)溶于0.5%的在去离子水中的甲基纤维素中(载体1)。每周配制新鲜的剂量溶液并在4℃下避光贮藏。
治疗计划
将化合物A(游离碱)以(10mg/kg或30mg/kg游离碱)口服(p.o.)给药连续四十五天(每日(qd)x 45)。将化合物B(琥珀酸盐)以94.94mg/kg(相当于80mg/kg游离碱)给药,p.o.,qd x 21或qd x 45。也将化合物A(游离碱)以10mg/kg和32mg/kg与化合物B(琥珀酸盐)给药,p.o.,qd x 45。对照小鼠接受化合物A(游离碱)和化合物B(琥珀酸盐)载体,p.o.,qd x21。根据给药当天测定的各动物的体重,依比例确定10mL/kg(0.2mL/20g小鼠)的给药体积(周末例外,直接采用前一个星期五的BW(体重))。
图4显示,在体内单一药剂化合物A(EGF816)导致显著肿瘤消退,在较高剂量时肿瘤消退增加。单一药剂化合物B(LEE011或利波西利)在测试模型中没有显示出单一药剂活性,但是增加了较低剂量的化合物A的有效性、突出了组合协同作用。
免疫组织化学(IHC)
在随着时间用单独的化合物治疗或者用组合治疗的NCI-H1975(具有突变L858R、T790M)肿瘤上进行了免疫组化分析,证明对降低中靶活性的Rb磷酸化(近端(LEE011)和远端(EGF816)药代动力学标记物)具有影响。
磷酸Rb(Ser807/811)是获得自细胞信号传导技术有限公司(Cell SignalingTechnology)(目录编号8516)的兔单克隆抗人类抗体。IHC在Ventana Discovery XT自动染色机中以1:400抗体稀释度进行。IHC染色后,将载玻片在浓度不断增加的乙醇(95%-100%)中、然后在二甲苯中脱水,随后盖上盖玻片。通过光学显微镜评估IHC载玻片,并通过Leica/Aperio ScanScope载玻片扫描仪(比斯塔公司(Vista),加利福尼亚州)进行扫描。使用Aperio颜色反卷积算法将IHC图像分析应用于整个样品。将图像分析得分分为强、中和低阳性数字信号计入人类可读得分(0-300,得分=%弱阳性X1+%中阳性X2+%强阳性X3)。
结果
在体内,单一药剂EGF816导致显著肿瘤消退,在较高剂量时肿瘤消增加。单一药剂LEE011(利波西利)在所测试的模型中未显示出单一药剂活性,但提高了较低EGF816剂量的有效性、突出了积极的功能组合协同作用,这也反映在EGF816和LEE011两者靶向的下游的磷酸Rb药效学读数中(图5)。总的来说,实例1至3证明在EGFR突变型的NSCLC中将EGFR和CDK4/6的抑制组合可导致增加的抗增殖疗效。长期生存力实验表明,在多个模型中添加LEE011减缓了EGF816药物耐受细胞的生长晕。这种协同作用部分反映在对Rb磷酸化抑制的增加上。总之,这些数据表明EGF816和LEE011的组合可以延缓治疗难治性疾病的生长晕,并可以在临床上提供更多益处。
实例4:EGF816与利波西利组合在患有EGFR突变型NSCLC的患者中的Ib期、开放标
签、剂量升级和/或剂量扩张研究。
符合这项研究的患者是患有晚期EGFR突变型NSCLC(目前无法通过任何疗法治愈的疾病)的患者。在一线、未进行治疗的患者,或具有获得性EGFR T790M看门人突变的患者,和/或预先未进行第3代EGFRTKI的患者中,以EGF816(化合物A)作为单一药剂治疗有望为大多数患者带来临床获益。但是,预计所有患者在单一药剂EGF816治疗一段时间后都会产生治疗抗性和最终疾病进展。
利波西利有望在EGF816治疗的上下文中的CDK4/6信号传导有助于抗性或肿瘤细胞持久性的肿瘤中具有活性。如上所示,临床前实验证明EGF816和利波西利在损害EGFR突变型NSCLC细胞的增殖/生存力上具有协同作用。由于利波西利是CYP3A4/5的抑制剂,因此与之同时使用时具有增加EGF816的暴露的潜力。
因此,这项研究有合理的理由支持瑞博西尼具有改善EGF816的临床疗效的潜力。与单一药剂EGFR TKI相比,本研究的潜在益处是改善临床益处,具有潜力来预防或延迟治疗难治性的疾病的出现。
研究设计
这是在晚期EGFR突变型NSCLC的成年患者中,Ib期、开放标签、非随机的剂量递增研究,所述研究为EGF816与利波西利组合,随后是EGF816与利波西利组合的扩展剂量。患者必须是未进行治疗的晚期患者并且在EGFR中带有敏感突变(ex19del或L858R),或者在第一代或第二代EGFR TKI(例如,厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼)治疗的基础上具有进展并且在肿瘤中带有EGFR T790M突变的患者。患者先前不应该接受第三代EGFR TKI(例如,奥希替尼、诺司替尼、ASP8273)。
入选标准
符合纳入本研究的患者必须满足以下标准:
·患者(男性或女性)≥18岁。
·患者必须在组织学或细胞学上确定为局部晚期(IIIB期)或转移性(IV期)EGFR突变型(ex19del、L858R)NSCLC。
·EGFR突变状态和先前治疗线的要求:
·未进行治疗的患者(患有具有EGFR敏感突变(例如L858R和/或ex19del)的局部晚期或转移性NSCLC的患者)未接受过任何针对晚期NSCLC的全身抗肿瘤治疗并且符合接受EGFR TKI治疗。具有EGFR外显子20插入/复制的患者不符合条件。注意:仅接受了一个周期晚期化疗的患者是允许的。
·在先前用第一代EGFR TKI(例如埃罗替尼、吉非替尼或埃克替尼)或第二代EGFRTKI(例如阿法替尼或达克替尼)进行治疗后发展为具有EGFR敏感突变和获得性T790M突变(例如L858R和/或ex19del、T790M+)的局部晚期或转移性NSCLC的患者。这些患者在晚期可能没有接受超过4个先前线的抗肿瘤治疗(包括EGFR TKI),并且可能没有接受任何靶向EGFR T790M突变的药剂(即第三代EGFR TKI)。EGFR突变测试必须在EGFR TKI进展后进行。
·具有EGFR敏感突变和“新生”T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC的患者(即,预先未使用任何已知可抑制EGFR的药剂(包括EGFR TKI)进行治疗)。这些患者在晚期可能没有接受超过3个先前线的抗肿瘤治疗,并且可能没有接受过任何先前第三代EGFR TKI。
·ECOG行为状态:0-1
处于递增和扩展两个部分的所有患者均接受EGF816 100mg qd作为单一药剂治疗大约5个28天周期(治疗期1),然后接受EGF816 100mg qd结合利波西利(治疗期2)。
组合治疗的分配部分地基于肿瘤样品的靶向基因组谱以及大约4个EGF816治疗周期后收集的cfDNA的结果。
接受组合治疗的患者还包括特征在于EGFR C797突变和/T790M顺式的肿瘤的患者。还包括特征在于C797突变和顺式T790M的肿瘤的患者,这些患者还显示出MET扩增或外显子14跳跃突变和/或BRAF融合或突变。C797突变是对EGF816作用方式的直接抗性机制。利波西利阻止改变了的EGFR、BRAF和MET的常规下游模式。因此,利波西利作为组合配偶体有望成为此类患者的有用的疗法。
疗效评估是在基线以及治疗期间每8周(每2个周期)进行的。因此,在患者开始组合治疗之前将获得至少两次基线后疗效评估。在开始组合治疗之前经历疾病进展的患者将从本研究中中止,除非获得临床益处的患者例外。
起始剂量
*:“QD”或“qd”意指每日一次
化合物A的每日剂量也可以选自25、50、75、100或150mg。
对于本组合研究,按连续的每日给药方案EGF816(化合物A)施用100mg qd(片剂;与或不与食物一起施用)。在先前的研究中,发现在每日100mg和每日150mg下,对EGF816的总体应答率相似,但是在每日100mg下观察到较低比率的皮疹和腹泻。因此,首选EGF816每日100mg剂量,因为预计它比150mg的更好耐受,特别地在如果所述组合导致重叠的毒性的情况下,同时它又保持了针对EGFR突变型NSCLC的疗效。与单一药剂EGF816相比,预期100mgqd剂量可为组合提供足够大的耐受性边界,其中药物-药物的相互作用可以增加100mgqd的EGF816的暴露。根据来自针对其的推荐方案尚待确定的最初的一个或多个组合组的PK数据,可以降低导致EGF816暴露增加的组合中的EGF816剂量,以保持其暴露接近于100mg qd的EGF816单一药剂的暴露。
利波西利在连续给药方案上的起始剂量是200mg q.d.(片剂;与或不与食物一起施用)并且也可递增到600mg qd;也可以探索3周施用/1周不施用的给药方案。对于单一药剂利波西利,此利波西利方案是MTD的约30%(900mg qd,3周施用/1周不施用)。由于预测利波西利会增加EGF816的暴露,所以选择连续剂量的利波西利作为初始方案以避免整个周期内EGF816的暴露的变化。预测EGF816不会影响利波西利的暴露。
EGF816与利波西利组合的建议初始方案为EGF816 100mg且利波西利200mg,每个每日一次连续施用。基于这些先前的安全性数据以及所述药物-药物相互作用(DDI)的假设,所述起始剂量组合符合BLRM内EWOC标准。
连续给药意指在治疗周期的整个过程中不间断地施用所述药剂。因此,连续每日一次施用是指在给定的治疗期内每日一次不间断的施用所述治疗药剂。
选择本研究的所述剂量递增部分的设计是为了表征在具有EGFR突变型NSCLC患者中化合物A与利波西利组合的安全性和耐受性,并确定推荐剂量和方案。必要时,所述剂量递增允许建立化合物A与利波西利组合的MTD(最大耐受剂量),并将以贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)为指导。
BLRM是用于评估癌症患者中最大耐受剂量(MTD)的良好建立的方法。自适应BLRM将以控制过量用药的剂量递增(EWOC)原则为指导,以在未来研究的患者中控制剂量限制毒性(DLT)的风险。EMEA已接受贝叶斯响应自适应模型在小型数据集上的用途(“Guidelineon clinical trials in small populations[小群体临床试验指南]”,2007年2月1日),并得到众多出版物的认可(Babb等人1998年;Neuenschwander等人2008年;Neuenschwander等人2010年),并且其发展和适当使用是FDA的关键路径发端(FDA’s Critical PathInitiative)的一个方面。
选择的剂量水平
·后续组合组的EGF816剂量水平(100、75或50mg)的选择将取决于一种或多种早期组合组的EGF816 PK。
表临时剂量水平利波西利
治疗持续时间:
患者继续接受分配的治疗直到RECIST 1.1导致的疾病进展、不可接受的毒性、新的抗肿瘤治疗的开始、由研究者或患者决定的治疗的终止、失随访、死亡或研究终止。
本研究的目的和相关终点:
Claims (30)
1.一种第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)以及周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂的药物组合。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合,其中所述周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂是利波西利、或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求2或3所述的药物组合,其中所述具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐是甲磺酸盐或盐酸盐,优选地甲磺酸盐。
5.根据前述权利要求中任一项所述的所述药物组合,用于同时、分开或顺序使用。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合,用于在患者的癌症的治疗中使用。
7.用于根据权利要求6所述使用的药物组合,其中所述癌症是肺癌。
8.用于根据权利要求7所述使用的药物组合,其中所述肺癌是非小细胞肺癌,具体地EGFR突变型非小细胞肺癌。
9.用于根据权利要求6至8中任一项所述使用的药物组合,其中所述癌症的特征在于EGFR的异常激活,具体地EGFR的扩增、或EGFR的体细胞突变。
10.用于根据权利要求6至9中任一项所述使用的药物组合,其中患有所述癌症的患者是未进行治疗的患者(即先前未接受过针对EGFR突变型非小细胞肺癌的、用任何全身性抗肿瘤疗法的任何疗法的患者)。
11.用于根据权利要求6至9中任一项所述使用的药物组合,其中患有所述癌症的患者先前接受过用酪氨酸激酶抑制剂的疗法,所述酪氨酸激酶抑制剂为例如EGFR TKI或第三代EGFR TKI。
12.用于根据权利要求6至11中任一项所述使用的药物组合,其中所述癌症对使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗具有抗性、或对使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗产生抗性、或处于对使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗产生抗性的高风险中。
13.用于根据权利要求6至12中任一项所述使用的药物组合,其中所述癌症特征在于带有EGFR G719S突变、EGFR G719C突变、EGFR G719A突变、EGFR L858R突变、EGFR L861Q突变、EGFR外显子19缺失、EGFR外显子20插入、EGFR T790M突变、EGFR T854A突变或EGFR D761Y突变、或其任何组合。
14.用于根据权利要求6至13中任一项所述使用的药物组合,其中所述癌症是NSCLC并且其中所述NSLC带有EGFR L858R突变、EGFR外显子19缺失或两者。
15.用于根据权利要求14所述使用的药物组合,其中所述NSCLC进一步带有EGFR T790M突变。
16.用于根据权利要求15所述使用的药物组合,其中所述EGFR T790M突变是新生突变。
17.用于根据权利要求15所述使用的药物组合,其中所述EGFR T790M突变是获得性突变。
18.用于根据权利要求11、12、13、14、15、16或17所述使用的药物组合,其中所述癌症在用第一代EGFR TKI(例如厄洛尼替尼、吉非替尼、埃克替尼或其任何组合)治疗和/或用第二代TKI(例如阿法替尼、达克替尼或两者)治疗后仍有进展。
19.用于根据权利要求6至18中任一项所述使用的药物组合,其中所述患有癌症的患者未进行关于第三代TKI,例如,奥希替尼的治疗。
20.用于根据权利要求6至19中任一项所述使用的药物组合,其中所述癌症特征在于EGFR C797m/T790M顺式。
21.用于根据权利要求20所述使用的药物组合,其中所述癌症进一步特征在于具有MET扩增或者外显子14跨越突变和/或BRAF融合或突变。
22.具有式I的化合物或其药学上可接受的盐用于在制备用于与周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂组合使用的用于治疗EGFR突变型肺癌的药物中的用途。
23.周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂用于在制备用于与具有式I的化合物或其药学上可接受的盐组合使用的用于治疗EGFR突变型肺癌的药物中的用途。
24.一种第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂,具体地(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺、或其药学上可接受的盐,用于与周期素D激酶4/6抑制剂,具体地7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺、或其药学上可接受的盐一起在组合疗法中使用,用于治疗癌症,具体地肺癌(例如NSCLC)。
25.一种周期素D激酶4/6抑制剂,具体地是7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺、或其药学上可接受的盐,用于与第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂,具体地(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺、或其药学上可接受的盐一起在组合疗法中使用,用于治疗癌症,具体地肺癌(例如NSCLC)。
26.一种用于治疗肺癌的方法,所述方法包括以针对所述肺癌的联合治疗有效的量向有需要的受试者同时、分开或顺序施用根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合。
27.一种用于在肺癌的治疗中使用的商业包装,所述商业包装包含根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合,和用于向有需要的人类患者同时、分开或顺序施用所述药物组合的说明书。
28.一种用于治疗有需要的人类的EGFR突变型肺癌,具体地EGFR突变型NSCLC的方法,所述方法包括
(a)以单一疗法施用治疗有效量的第三代EFGR酪氨酸激酶抑制剂(例如纳扎替尼、或其药学上可接受的盐)直到达到最小残留疾病(即,直到两次至少间隔一个月进行的评估之间的肿瘤负荷降低小于5%);随后
(b)施用治疗有效量的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(例如纳扎替尼、或其药学上可接受的盐)以及周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂的药物组合,具体地化合物B(利波西利)或其药学上可接受的盐。
29.用于在治疗EGFR突变型肺癌,具体地是EGFR突变型NSCLC中使用的纳扎替尼、或其药学上可接受的盐,其中
(a)将化合物A、或其药学上可接受的盐作为单一疗法施用直到达到最小残留疾病;以及
(b)随后施用化合物A、或其药学上可接受的盐,以及周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂,具体地是利波西利或其药学上可接受的盐的药物组合。
30.用于在治疗EGFR突变型肺癌,具体地EGFR突变型NSCLC中使用的纳扎替尼、或其药学上可接受的盐,其中
(a)将化合物A、或其药学上可接受的盐作为单一疗法施用直到患有所述癌症的患者在两次至少间隔一个月进行的评估之间的肿瘤负荷降低小于5%;以及
(b)随后施用化合物A、或其药学上可接受的盐,以及利波西利、或其药学上可接受的盐的药物组合。
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