TW202328209A - 包含雙特異性ｂｃｍａ／ｃｄ３抗體之穩定配方 - Google Patents
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Abstract
本文提供穩定水性醫藥組成物，其包含雙特異性BCMA/CD3抗體或其抗原結合片段之配方；及其製備方法。本文亦提供治療有需要之對象之癌症的方法，其係藉由向對象投予如本文所揭示之穩定水性醫藥組成物。本文進一步提供套組及製品，其包含如本文所揭示之穩定水性醫藥組成物。
Description
相關申請案之交互參照
本申請案主張下列之優先權：美國臨時專利申請案序號第63/277,885號（於2021年11月10日申請），其全文特此以引用方式併入本文中。
電子提交序列表之參照
本申請案含有序列表，其係以XML格式電子提交，且其全文特此以引用方式併入本文中。該XML副本（建立於2022年11月08日）被命名為「258199.061006_PRD4191TWNP1_SL.xml」，且檔案大小為22.6千位元組。
揭示用於調配穩定醫藥組成物之組成物及方法，該醫藥組成物包含雙特異性BCMA/CD3抗體。
B細胞成熟抗原(BCMA)（亦稱為CD269及腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族成員17），係一種在B淋巴球（B細胞）成熟及後續分化至漿細胞中扮演關鍵角色之受體。BCMA結合2個配體：增生誘導配體(APRIL; CD256)及BAFF。APRIL及BAFF係可由弗林蛋白酶(furin)輕易切割、且由許多細胞（B細胞[自泌(autocrine)]、單核球、樹突細胞、T細胞、蝕骨細胞(osteoclast)等）分泌為可溶三聚體之II型跨膜蛋白，且其等可結合至BCMA受體。不同於其他表面標記，BCMA僅在B譜系細胞中表現且在漿細胞分化期間經選擇性地誘導。
人類BCMA受體係一種184個胺基酸之蛋白質，其在N端54個胺基酸胞外域中既不具有分泌信號序列亦不具有任何特定蛋白酶切割位點。然而，觀察到N端片段為血清中之可溶蛋白質，其係由於在跨膜域切割BCMA蛋白之γ分泌酶活性所致。抑制γ分泌酶治療導致人類初代B細胞中之BCMA表面蛋白顯著增加。在多發性骨髓瘤患者血清樣本中測量到高水平的可溶性BCMA (soluble BCMA, sBCMA)（數據未顯示），且與漿細胞計數相關。
申請人在MM細胞系中及在來自多發性骨髓瘤患者之所有惡性漿細胞中普遍偵測到BCMA mRNA及蛋白質（數據未顯示），其他人亦然。類似地，在多發性骨髓瘤細胞系及患者樣本中，相較於亦在正常纖維母細胞及上皮細胞上表現的關鍵漿細胞標記(CD138)，BCMA更穩定地表現。BCMA表現對B細胞譜系具有選擇性，且在任何主要組織（除了浸潤性漿細胞以外）中皆未被偵測到，如藉由免疫組織化學(IHC)方法所判定。總之，BCMA在B細胞譜系上之選擇性表現使其成為治療漿細胞病症（如多發性骨髓瘤）的T細胞介導之療法的有吸引力的目標。
T細胞重導向殺滅係在許多治療領域中係所欲的作用模式。通常而言，T細胞重導向分子經工程改造以具有至少兩個抗原結合位點，其中一個位點結合目標細胞上之表面抗原，且另一位點結合T細胞表面抗原。在T細胞表面抗原之中，來自TCR蛋白複合體之人類CD3ε次單元最常被靶向，以重導向T細胞殺滅。各種雙特異性抗體形式在臨床前及臨床調查兩者中已顯示會介導T細胞重導向。
BCMA及CD3兩者在癌症中的角色經充分建立，使得此等目標對組合療法而言具有吸引力。抗BCMA抗體用於治療淋巴瘤及多發性骨髓瘤之用途係在WO2002066516及WO2010104949中提及。針對BCMA之抗體係描述於例如Gras M-P. et al.Int Immunol.1997; 7:1093-1106、WO200124811、及WO200124812中。針對BCMA及CD3之雙特異性抗體係描述於例如WO2017/031104中。
儘管抗BCMA/CD3抗體已顯示出具有前景的結果，但所屬技術領域仍需要包含此類抗體之醫藥組成物，其在冷藏（2至8℃）及環境溫度下長時間穩定。
本文揭示穩定水性醫藥組成物，其包含雙特異性B細胞成熟抗原(BCMA)/分化簇3 (CD3)抗體之特定配方。
在一態樣中，本文提供穩定水性醫藥組成物，其包含：
(a) 濃度約7.5 mg/mL至約12.5 mg/mL的雙特異性B細胞成熟抗原(BCMA)/分化簇3 (CD3)抗體或其抗原結合片段，該雙特異性BCMA/CD3抗體或其抗原結合片段包含：
(1) 第一重鏈(HC1)，其包含HC1可變區1 (VH1)，
其中該VH1包含分別具有SEQ ID NO:1、2、及3之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；
(2) 第一輕鏈(LC1)，其包含LC1可變區(VL1)，
其中該VL1包含分別具有SEQ ID NO: 4、5、及6之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；
(3) 第二重鏈(HC2)，其包含HC2可變區2 (VH2)，
其中該VH2包含分別具有SEQ ID NO:11、12、及13之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；及
(4) 第二輕鏈(LC2)，其包含LC2可變區2 (VL2)，
其中該VL2包含分別具有SEQ ID NO:14、15、及16之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；
(b) 約10 mM至約20 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽；
(c) 約6% (w/v)至約10% (w/v)的蔗糖；
(d) 約16 µg/mL至約24 µg/mL的乙二胺四乙酸(EDTA)；
(e) 約0.01%至約0.07%聚山梨醇酯20；及
(f) 約4.7至約5.7之pH。
在一態樣中，本文提供穩定水性醫藥組成物，其包含：
(a) 濃度約76.5 mg/mL至約103.5 mg/mL的雙特異性B細胞成熟抗原(BCMA)/分化簇3 (CD3)抗體或其抗原結合片段，該雙特異性BCMA/CD3抗體或其抗原結合片段包含：
(1) 第一重鏈(HC1)，其包含HC1可變區1 (VH1)，
其中該VH1包含分別具有SEQ ID NO:1、2、及3之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；
(2) 第一輕鏈(LC1)，其包含LC1可變區(VL1)，
其中該VL1包含分別具有SEQ ID NO: 4、5、及6之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；
(3) 第二重鏈(HC2)，其包含HC2可變區2 (VH2)，
其中該VH2包含分別具有SEQ ID NO:11、12、及13之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；及
(4) 第二輕鏈(LC2)，其包含LC2可變區2 (VL2)，
其中該VL2包含分別具有SEQ ID NO:14、15、及16之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；
(b) 約10 mM至約20 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽；
(c) 約6% (w/v)至約10% (w/v)的蔗糖；
(d) 約16 µg/mL至約24 µg/mL的乙二胺四乙酸(EDTA)；
(e) 約0.01%至約0.07%聚山梨醇酯20；及
(f) 約4.7至約5.7之pH。
本文亦提供治療有需要之對象之癌症的方法。該等方法包含向對象投予如本文所揭示之穩定水性醫藥組成物。
亦提供用於製備雙特異性B細胞成熟抗原(BCMA)/分化簇3 (CD3)抗體或其抗原結合片段之穩定水性組成物的方法。雙特異性BCMA/CD3抗體或其抗原結合片段可例如包含：
(1) 第一重鏈(HC1)，其包含HC1可變區1 (VH1)，
其中該VH1包含分別具有SEQ ID NO:1、2、及3之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；
(2) 第一輕鏈(LC1)，其包含LC1可變區(VL1)，
其中該VL1包含分別具有SEQ ID NO: 4、5、及6之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；
(3) 第二重鏈(HC2)，其包含HC2可變區2 (VH2)，
其中該VH2包含分別具有SEQ ID NO:11、12、及13之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；及
(4) 第二輕鏈(LC2)，其包含LC2可變區2 (VL2)，其中該VL2包含分別具有SEQ ID NO:14、15、及16之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；
該等方法可例如包含組合組成物，該組成物包含約10 mg/mL或約90 mg/mL的雙特異性BCMA/CD3抗體、約15 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽、約8% (w/v)蔗糖、約20 mg/mL的EDTA、及約0.04%聚山梨醇酯(PS) 20，其中穩定水性醫藥組成物具有約5.2之pH。
本文亦提供套組，其包含如本文所揭示之穩定醫藥水性組成物及其使用說明。
進一步提供製品，其包含容納如本文所揭示之穩定水性醫藥組成物（的容器。
所揭示之組成物及方法藉由參考以下實施方式結合附圖（其形成本揭露之一部分）可更容易地理解。應理解的是，所揭示之組成物及方法不限於本文中所描述及/或顯示之特定組成物及方法，且本文中所使用之用語僅出於以舉實例之方式描述特定實施例之目的且不意欲限制所要求保護之組成物及方法。
除非另外特別說明，否則任何關於可能的機制或作用模式或改善原因之描述僅用以說明，且所揭示之組成物及方法不受限於任何此類建議的機制或作用模式或改善原因之正確性或不正確性。
在本文中記載或建立數值範圍之情況下，該範圍包括其端點及該範圍內之所有個別整數及分數，且亦包括由該等端點及內部整數及分數之所有各種可能組合形成之較窄範圍之各者，以在所述範圍內形成較大值組之子組，其程度如同明確記載該等較窄範圍之各者。在數值範圍在本文中陳述為大於所述值之情況下，該範圍仍係有限的，且在其上端受限於可在如本文所述之本發明之上下文內操作之值。在數值範圍在本文中陳述為小於所述值之情況下，該範圍在其下端仍受限於非零值。本發明之範疇並不意欲限於在定義範圍時所記載之特定值。所有範圍均被包括在內且為可組合的。
當數值係以近似值表示時，藉由使用先行詞「約(about)」，將可明瞭特定數值形成另一實施例。提及一具體數值時包括至少該具體值，除非上下文另有明確說明。
應理解的是，為了清楚起見，本文在不同實施例之上下文中描述的所揭示之組成物及方法的某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反地，為了簡潔起見，在單一實施例之上下文中描述的所揭示之組成物及方法的各種特徵亦可單獨地或以任何次組合提供。
當用於本文時，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數。
各種關於實施方式之態樣的用語係用於說明書與申請專利範圍的各個部分中。這些用語係以其在該項技術領域中之原始意義來使用，除非另有指示。其他經特別定義之用語的解讀係與本說明書中所提供之定義一致。
如本文中所使用，當用於指稱數值範圍、截止值、或特定值時，「約」係用以指示所記載之值可與所列舉之值相差高達10%。由於本文中使用之許多數值係由實驗判定，所屬技術領域中具有通常知識者應理解，此類判定可能且經常會在不同實驗之間有所變化。本文中所使用之值不應被視為由於此固有變化而受到過度限制。因此，用語「約」係用以涵蓋自指定值± 10%或更少之變化、± 5%或更少之變化、± 1%或更少之變化、± 0.5%或更少之變化、或± 0.1%或更少之變化。
用語「包含(comprising)」意欲包括用語「基本上由......所組成(consisting essentially of)」及「由......所組成(consisting of)」所涵蓋的實例；同樣地，用語「基本上由......所組成」意欲包括用語「由......所組成」所涵蓋的實例。除非上下文清楚地作出其他要求，否則整篇說明書及申請專利範圍中之用字「包含(comprise/comprising)」及類似者應被解讀為涵括性意義，此係相對於排他性或窮舉性意義；亦即，「包括但不限於(including, but not limited to)」之意義。
用語「抗體(antibody)」及類似用語係以廣義的方式意指並包括免疫球蛋白分子或其片段，其包括單株抗體（諸如鼠類、人類、人類調適(human-adapted)、人源化、及嵌合單株抗體）、抗體片段、雙特異性或多特異性抗體、二聚體、四聚體、或多聚體抗體、及單鏈抗體。
免疫球蛋白可分為五大類，即IgA、IgD、IgE、IgG、及IgM，此取決於重鏈恆定域胺基酸序列。IgA及IgG係進一步細分為同型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3、及IgG4。任何脊椎動物物種的抗體輕鏈可分派為兩種截然不同類型（即kappa (κ)及lambda (λ)）之一者，視其等恆定域的胺基酸序列而定。
「抗體片段(antibody fragment)」係指免疫球蛋白分子之保留親本全長抗體之抗原結合性質的部分。例示性抗體片段係重鏈互補決定區(HCDR) 1、2、及3、輕鏈互補決定區(LCDR) 1、2、及3、重鏈可變區(VH)、或輕鏈可變區(VL)。抗體片段包括：Fab片段，即由VL、VH、恆定輕(CL)、及恆定重1 (CH1)域所組成之單價片段；F(ab)
2片段，即包含在鉸鏈區藉由雙硫鍵連接之兩個Fab片段的二價片段；Fd片段，由VH及CH1域所組成；Fv片段，由抗體單臂的VL及VH域所組成；及域抗體(dAb)片段(Ward
et al., Nature 341:544- 546, 1989)，其係由VH域所組成。VH及VL域可經工程改造並經由合成連接子連接在一起，以形成各種類型的單鏈抗體設計，其中VH/VL域進行分子內配對，或在VH及VL域係由分開的單鏈抗體構築體表現之情況下則進行分子間配對，以形成單價抗原結合位點，諸如單鏈Fv (scFv)或雙鏈抗體(diabody)；描述於例如國際專利公開案第WO1998/44001號、第WO1988/01649號、第WO1994/13804號、及第WO1992/01047號。此等抗體片段係使用所屬技術領域中具有通常知識者熟知的技術獲得，且以與全長抗體相同之方式針對實用性篩選該等片段。
抗體可變區係由被三個「抗原結合位點(antigen binding site)」中斷的「架構(framework)」區所組成。抗原結合位點係使用各種用語定義：(i)互補決定區(CDR)（三個在VH(HCDR1、HCDR2、HCDR3)，且三個在VL（LCDR1、LCDR2、LCDR3））係基於序列變異性(Wu and Kabat J Exp Med 132:211-50, 1970; Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991)；且(ii)「高度變異區(hypervariable region)」（「HVR」或「HV」）（三個在VH(H1、H2、H3)，且三個在VL(L1、L2、L3)）係指如Chothia及Lesk所定義般在結構上係高度變異之抗體可變域中的區域(Chothia and Lesk Mol Biol 196:901-17, 1987)。其他用語包括「IMGT-CDR」(Lefranc
et al.,Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003)及「特異性決定殘基用途(specificity determining residue usage, SDRU)」(Almagro Mol Recognit 17:132-43, 2004)。國際免疫遺傳學(International ImMunoGeneTics, IMGT)資料庫(www_imgt_org)提供標準化編號及抗原結合位點之定義。CDR、HV及IMGT描繪之間的對應性係描述於Lefranc等人，Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003。
「單株抗體(monoclonal antibody)」係指單一分子組成之抗體分子的製劑。單株抗體組成物對特定表位展示出單一結合特異性及親和力，或者在雙特異性單株抗體的情況下，對兩個不同的表位有雙結合特異性。單株抗體因此係指在各重鏈及各輕鏈中具有單一胺基酸組成之抗體群，除了可能熟知的改變，諸如自抗體重鏈移除C端離胺酸。單株抗體可在抗體群體內具有異質性醣基化。單株抗體可係單特異性或多特異性，或單價、二價、或多價。雙特異性抗體係包括在用語單株抗體中。
「雙特異性(bispecific)」係指特異性結合二種不同抗原或相同抗原內兩個不同表位的抗體。雙特異性抗體可對於其他相關抗原具有交叉反應性，例如對於來自其他物種（諸如人類或猴）的相同抗原（同源物(homolog)）具有交叉反應性，例如食蟹獼猴(
Macaca cynomolgus, cynomolgus, cyno)或黑猩猩(
Pan troglodytes)，或者可以結合二或更多種不同抗原之間共有的表位。
「人類抗體(human antibody)」係指經最佳化以在投予至人類對象時具有最小免疫反應之抗體。人類抗體之可變區係衍生自人類免疫球蛋白序列。若人類抗體含有恆定區或恆定區的一部分，則該恆定區亦衍生自人類免疫球蛋白序列。如果該人類抗體的可變區係得自使用人類生殖系免疫球蛋白或重排(rearranged)免疫球蛋白基因的系統，則人類抗體包含「衍生自(derived from)」人源序列的重及輕鏈可變區。此類例示性系統係經展示在噬菌體上的人類免疫球蛋白基因庫、及基因轉殖非人類動物（諸如帶有人類免疫球蛋白基因座的小鼠或大鼠）。當相較於人類中表現之免疫球蛋白時，「人類抗體」一般含有胺基酸差異，此係由於用於獲得人類抗體及人類免疫球蛋白基因座之系統之間的差異、引入體細胞突變、或向架構或CDR或兩者中刻意引入取代。一般而言，「人類抗體」在胺基酸序列上與由人類生殖系免疫球蛋白或重排免疫球蛋白基因所編碼的胺基酸序列具有至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%同一性。在一些情況下，「人類抗體」可含有自人類架構序列分析衍生的共有架構序列，例如Knappik et al., (2000) J Mol Biol 296:57-86中所述，或併入經展示在噬菌體上的人類免疫球蛋白基因庫的合成HCDR3，例如Shi et al., (2010) J Mol Biol 397:385-96及國際專利公開號No. WO2009/085462中所描述。至少一種CDR係衍生自非人類物種的抗體不包括在「人類抗體」的定義中。
「人源化抗體(humanized antibody)」係指至少一個CDR係衍生自非人類物種且至少一個架構係衍生自人類免疫球蛋白序列的抗體。人源化抗體可在架構中包括取代，使得該等架構可能不是所表現人類免疫球蛋白或人類免疫球蛋白生殖系基因序列的確切複製物。
「經單離(isolated)」係指已生產出分子的系統（諸如重組細胞）之其他組分實質上分離及/或純化出的均質分子族群（諸如合成多核苷酸或蛋白質，諸如抗體）、以及已經受至少一次純化或單離步驟的蛋白質。「經單離之抗體(isolated antibody)」係指實質上不含其他細胞材料及/或化學物的抗體，且涵蓋經單離成更高純度的抗體，諸如80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%純度。
「BCMA/CD3雙特異性抗體(BCMA/CD3 bispecific antibody)」係指特異性結合BCMA及CD3之雙特異性抗體。BCMA/CD3雙特異性抗體係描述於美國專利第10,072,088號中，其全文以引用方式併入本文中。
「BCMA」係指人類B細胞成熟抗原，亦稱為CD269或TNFRSF17 (UniProt Q02223)。BCMA之胞外域涵蓋Q02223之殘基1至54。人類BCMA包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列。
MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR (SEQ ID NO: 21)
「CD3」係指一種人類抗原，其係表現於T細胞上作為多分子T細胞受體(TCR)複合體之一部分，且其係由自二或四個受體鏈（CD3ε、CD3δ、CD3ζ、及CD3γ）締合形成之同二聚體或異二聚體所組成。人類CD3ε包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列。SEQ ID NO: 23顯示CD3ε之胞外域。
MQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI (SEQ ID NO: 22)
DGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMD (SEQ ID NO: 23)
「表位(epitope)」係指與抗體特異性結合的抗原部分。表位通常係由分子部份（諸如胺基酸或多醣側鏈）之化學活性（諸如極性、非極性、或疏水性）表面分群(grouping)所組成，且可具有特定三維結構特性以及特定電荷特性。表位可包含形成構形空間單元之鄰接(contiguous)及/或不鄰接(discontiguous)胺基酸。關於不鄰接表位，來自抗原線性序列之相異部分的胺基酸會透過蛋白質分子的摺疊而在3維空間中緊密靠近。
「變體(variant)」係指因一或多個修飾（例如取代、插入、或缺失）而不同於參考多肽或參考多核苷酸的多肽或多核苷酸。
「與…組合(in combination with)」意指二或更多種治療劑可一起以混合物形式投予至對象、可以單劑並行投予至對象、或以任何順序以單劑依序投予至對象。
「治療(treat/treatment)」及類似用語係指治療性治療及疾病預防性(prophylactic)或預防性措施兩者，且包括降低症狀之嚴重性及/或頻率、消除症狀及/或症狀之根本原因、降低症狀及/或其根本原因之頻率或可能性、改善或補救由惡性疾病直接或間接造成之損傷。治療亦包括相較於未接受治療之對象的預期存活期，延長存活期。待治療之對象包括患有病況或病症者、以及易患有病況或病症者、或需要預防病況或病症者。
「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指所揭示之組成物在治療上有效達到所欲治療所需之劑量及時間段的量。治療有效量可依各因素而異，諸如對象之疾病狀態、年齡、性別、及體重、及組合療法在對象中誘發所欲反應之能力。治療有效量之例示性指標包括例如患者幸福感的提高、腫瘤負荷的減少、腫瘤生長的停止或減緩、及/或癌細胞未轉移至身體的其他位置。
「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」係指包含活性成分及醫藥上可接受之載劑的組成物。
「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」或「賦形劑(excipient)」係指活性成分以外之醫藥組成物中的成分，其對對象係無毒的。
如本文中所使用，用語「癌症(cancer)」係定義為特徵在於異常細胞快速且不受控生長的疾病。癌細胞可局部地或透過血流及淋巴系統擴散至身體的其他部分。在某些實施例中，癌症係血液惡性疾病或實體腫瘤。在一些實施例中，血液惡性疾病係多發性骨髓瘤、燜燃型多發性骨髓瘤、未知臨床意義的單株球蛋白症(monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、Burkitt氏淋巴瘤(BL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinema)、漿細胞白血病、輕鏈類澱粉變性(AL)、前體B細胞淋巴母細胞白血病、前體B細胞淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生不良症候群(MDS)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、B細胞惡性疾病、慢性骨髓性白血病(CML)、髮樣細胞白血病(HCL)、母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤(MZL)、黏膜相關性淋巴組織淋巴瘤(MALT)、漿細胞白血病、退行性大細胞型淋巴瘤(ALCL)、白血病、或淋巴瘤。
「腫瘤細胞(tumor cell)」或「癌細胞(cancer cell)」係指在體內(
in vivo)、離體(
ex vivo)、或在組織培養物中具有自發或誘導的表型改變的癌性(cancerous)、癌前(pre-cancerous)或轉化細胞。這些變化不一定涉及新遺傳物質的攝取。儘管轉化可能來自轉化病毒的感染及新基因組核酸的摻入或外源核酸的攝取，其也可以自發地發生或在暴露於致癌物後發生，從而突變內源基因。轉化/癌症的例子如下：在體外、體內、及離體的形態變化、細胞永生化、異常的生長控制、病灶形成、增生、惡性疾病、腫瘤特異性標記水平的調節、侵襲性、在合適的動物宿主（諸如裸鼠）中的腫瘤生長、及類似者。
「T細胞重導向治療劑(T cell redirecting therapeutic)」係指含有二或更多個結合區之分子，其中結合區中之一者特異性結合目標細胞或組織上之細胞表面抗原，且其中分子之第二結合區特異性結合T細胞抗原。細胞表面抗原之實例包括腫瘤相關抗原，諸如BCMA。T細胞抗原之實例包括例如CD3。此雙/多目標結合能力將T細胞募集至目標細胞或組織，導致目標細胞或組織之消滅。
「對象(subject)」包括任何人類或非人類動物。「非人類動物(nonhuman animal)」包括所有脊椎動物，例如哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類、綿羊、狗、貓、馬、牛、雞、兩棲動物、爬蟲動物等。用語「對象」與「患者(patient)」在本文中可互換使用。
描述
整份說明書中抗體恆定區中之胺基酸殘基編號係根據如下列中所述之EU索引：Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed.Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.(1991)，除非另有明確說明。抗體恆定鏈編號可見於例如ImMunoGeneTics網站中之IMGT Web resources中之IMGT Scientific charts。
習用一字母及三字母胺基酸代碼係於本文中使用且如表1所示。
表1.
BCMAxCD3 雙特異性抗體及其用途
| 胺基酸 | 三字母代碼 | 一字母代碼 |
| 丙胺酸 | Ala | A |
| 精胺酸 | Arg | R |
| 天冬醯胺酸 | Asn | N |
| 天冬胺酸 | Asp | D |
| 半胱胺酸 | Cys | C |
| 麩胺酸 | Gln | E |
| 麩醯胺酸 | Glu | Q |
| 甘胺酸 | Gly | G |
| 組胺酸 | His | H |
| 異白胺酸 | Ile | I |
| 白胺酸 | Leu | L |
| 離胺酸 | Lys | K |
| 甲硫胺酸 | Met | M |
| 苯丙胺酸 | Phe | F |
| 脯胺酸 | Pro | P |
| 絲胺酸 | Ser | S |
| 蘇胺酸 | Thr | T |
| 色胺酸 | Trp | W |
| 酪胺酸 | Tyr | Y |
| 纈胺酸 | Val | V |
本發明係至少部分基於以下發現：治療劑特立妥單抗（雙特異性BCMA/CD3抗體）可用以治療對使用先前抗癌治療劑之治療係復發或難治的對象之多發性骨髓瘤。
B細胞成熟抗原(BCMA)係涉及B細胞分化成漿細胞之細胞膜結合腫瘤壞死因子受體家族成員。BCMA之表現僅限於B細胞譜系，其中其主要表現於生發中心之濾泡間區域中及分化的漿細胞及漿母細胞上。BCMA幾乎不存在於初始(naïve)及記憶B細胞上(Tai and Anderson, Immunotherapy 7: 1187-99, 2015)。
因此，本文揭示穩定水性醫藥組成物，其包含雙特異性BCMA/CD3抗體。
在一態樣中，本文提供穩定水性醫藥組成物，其包含：
(a) 濃度約7.5 mg/mL至約12.5 mg/mL的雙特異性B細胞成熟抗原(BCMA)/分化簇3 (CD3)抗體或其抗原結合片段，該雙特異性BCMA/CD3抗體或其抗原結合片段包含：
(1) 第一重鏈(HC1)，其包含HC1可變區1 (VH1)，
其中該VH1包含分別具有SEQ ID NO:1、2、及3之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；
(2) 第一輕鏈(LC1)，其包含LC1可變區(VL1)，
其中該VL1包含分別具有SEQ ID NO: 4、5、及6之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；
(3) 第二重鏈(HC2)，其包含HC2可變區2 (VH2)，
其中該VH2包含分別具有SEQ ID NO:11、12、及13之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；及
(4) 第二輕鏈(LC2)，其包含LC2可變區2 (VL2)，
其中該VL2包含分別具有SEQ ID NO:14、15、及16之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；
(b) 約10 mM至約20 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽；
(c) 約6% (w/v)至約10% (w/v)的蔗糖；
(d) 約16 µg/mL至約24 µg/mL的乙二胺四乙酸(EDTA)；
(e) 約0.01%至約0.07%聚山梨醇酯20；及
(f) 約4.7至約5.7之pH。
在另一一般態樣中，本文提供穩定水性醫藥組成物，其包含：
(a) 濃度約76.5 mg/mL至約103.5 mg/mL的雙特異性B細胞成熟抗原(BCMA)/分化簇3 (CD3)抗體或其抗原結合片段，該雙特異性BCMA/CD3抗體或其抗原結合片段包含：
(1) 第一重鏈(HC1)，其包含HC1可變區1 (VH1)，
其中該VH1包含分別具有SEQ ID NO:1、2、及3之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；
(2) 第一輕鏈(LC1)，其包含LC1可變區(VL1)，
其中該VL1包含分別具有SEQ ID NO: 4、5、及6之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；
(3) 第二重鏈(HC2)，其包含HC2可變區2 (VH2)，
其中該VH2包含分別具有SEQ ID NO:11、12、及13之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；及
(4) 第二輕鏈(LC2)，其包含LC2可變區2 (VL2)，
其中該VL2包含分別具有SEQ ID NO:14、15、及16之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；
(b) 約10 mM至約20 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽；
(c) 約6% (w/v)至約10% (w/v)的蔗糖；
(d) 約16 µg/mL至約24 µg/mL的乙二胺四乙酸(EDTA)；
(e) 約0.01%至約0.07%聚山梨醇酯20；及
(f) 約4.7至約5.7之pH。
在某些實施例中，雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH1、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL1。在某些實施例中，雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:9之胺基酸序列的HC1、及具有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的LC1。在某些實施例中，雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:17之胺基酸序列的VH2、及具有SEQ ID NO:18之胺基酸序列的VL2。在某些實施例中，雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:19之胺基酸序列的HC2、及具有SEQ ID NO:20之胺基酸序列的LC2。雙特異性BCMA/CD3抗體可例如係特立妥單抗。
在某些實施例中，雙特異性BCMA/CD3抗體具有約7 mg/mL至約13 mg/mL、約7.5 mg/mL至約12.5 mg/mL、約8 mg/mL至約12 mg/mL、或約9 mg/mL至約11 mg/mL之濃度。雙特異性BCMA/CD3抗體可例如具有約7 mg/mL、約7.5 mg/mL、約8 mg/mL、約9 mg/mL、約10 mg/mL、約11 mg/mL、約12 mg/mL、約12.5 mg/mL、或約13 mg/mL、或其間的任何值之濃度。在較佳實施例中，雙特異性BCMA/CD3抗體具有約10 mg/mL之濃度。
在某些實施例中，雙特異性BCMA/CD3抗體具有約76.5 mg/mL至約103.5 mg/mL、約81 mg/mL至約99 mg/mL、約85 mg/mL至約95 mg/mL、或約87 mg/mL至約93 mg/mL之濃度。雙特異性BCMA/CD3抗體可例如具有約76.5 mg/mL、約77 mg/mL、約78 mg/mL、約79 mg/mL、約80 mg/mL、約81 mg/mL、約82 mg/mL、約83 mg/mL、約84 mg/mL、約85 mg/mL、約86 mg/mL、約87 mg/mL、約88 mg/mL、約89 mg/mL、約90 mg/mL、約91 mg/ML、約92 mg/mL、約93 mg/mL、約94 mg/mL、約95 mg/mL、約96 mg/mL、約97 mg/mL、約98 mg/mL、約99 mg/mL、約100 mg/mL、約101 mg/mL、約102 mg/mL、約103 mg/mL、或約103.5 mg/mL、或其間的任何值之濃度。在較佳實施例中，雙特異性BCMA/CD3抗體具有約90 mg/mL之濃度。
在某些實施例中，組成物包含約10 mM至約20 mM、約12 mM至約18 mM、或約14 mM至約16 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽。組成物可例如包含約10 mM、約11 mM、約12 mM、約13 mM、約14 mM、約15 mM、約16 mM、約17 mM、約18 mM、約19 mM、或約20 mM、或其間的任何值的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽。在較佳實施例中，組成物包含約15 mM的乙酸鹽或醫藥上可接受之乙酸鹽。
在某些實施例中，組成物包含約6% (w/v)至約10% (w/v)或約7% (w/v)至約9% (w/v)的蔗糖。組成物可例如包含約6% (w/v)、約7% (w/v)、約8% (w/v)、約9% (w/v)、或約10% (w/v)、或其間的任何值的蔗糖。
在某些實施例中，組成物包含約16 mg/mL至約24 mg/mL或約18 mg/mL至約22 mg/mL的EDTA。組成物可例如包含約16 mg/mL、約17 mg/mL、約18 mg/mL、約19 mg/mL、約20 mg/mL、約21 mg/mL、約22 mg/mL、約23 mg/mL、或約24 mg/mL、或其間的任何值的EDTA。在較佳實施例中，組成物包含約20 mg/mL的EDTA。
在某些實施例中，組成物包含約0.01%至約0.07%、約0.02%至約0.06%、或約0.03%至約0.05%的聚山梨醇酯20 (PS 20)。組成物可例如包含約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、或約0.07%、或其間的任何值的PS 20。在較佳實施例中，組成物包含約0.04% PS 20。
在某些實施例中，組成物之pH係約4.7至約5.7、約4.8至約5.6、約4.9至約5.5。組成物之pH可例如係約4.7、約4.8、約4.9、約5.0、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、或約5.7、或其間的任何值。在較佳實施例中，組成物之pH係約5.2。
本文所揭示之水性醫藥組成物（亦稱為藥品(drug product, DP)）之穩定性係基於如本文所提供之DP之BCMAxCD3抗體及其他成分（諸如但不限於乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽、蔗糖、PS20、及EDTA）之具體量或比例、以及各種因素之評估來判定。此等因素包括但不限於溶液之顏色、pH、濁度、純度之百分比、微可見(subvisible)粒子之數目、（多個）新峰之百分比、主要組分之百分比、高分子量物種(high molecular weight species，HMWS)之百分比、低分子量物種(low molecular weight species，LMWS)之百分比、酸性峰總和之百分比、鹼性峰總和之百分比、蛋白質濃度、T細胞活化之百分比、及/或PS20之百分比。
如本文所揭示之穩定DP不應被解讀為需要本文所列之所有因素，而是需要該等因素中之至少一個、至少兩個、或至少三個或更多。在一些實施例中，針對本文以下詳細列出之至少一個、至少兩個、至少三個或更多個因素，所揭示之穩定DP展現出以下結果。在較佳實施例中，針對本文以下詳細列出之大多數因素，穩定DP展現出以下結果。在最佳實施例中，針對本文以下詳細列出之所有因素，穩定DP展現出以下結果。
溶液顏色
監測DP溶液之顏色，並可對其進行評估，以驗證溶液之外觀在釋出時及在儲放期限內與先前批次一致。DP溶液之顏色可反映穩定性。在一個實施例中，當溶液顏色橫跨無色至約BY2或更低、至約BY4或更低、至約B2或更低、至約B4或更低、至約Y2或更低、或至約Y4或更低時，定義DP之穩定性，如描述於歐洲藥典(European Pharmacopoeia) 2.2.2液體變色程度(Degree of Coloration of Liquids)，歐洲藥典(Ph.Eur.)第10版專著編號20202，2019年7月。
在一個實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有無色至約BY2或更低、約B2或更低、約Y2或更低之溶液顏色。在一較佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有無色至約BY4或更低、至約B4或更低、至約Y4或更低之溶液顏色。在最佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有無色至約BY5或更低、至約B5或更低、至約Y5或更低之溶液顏色。
pH
測量DP溶液之pH允許確認其在釋出時及在儲放期限內與先前DP批次一致。在一個實施例中，當DP之pH約為以下時，定義DP之穩定性：4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、或7.0。在一個實施例中，在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，DP之pH係約5.2。在一個實施例中，在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，pH係在約4.7至約5.7之範圍內。在一較佳實施例中，當在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，DP之pH係在約4.8至約5.6之範圍內時，定義DP之穩定性。在一最佳實施例中，當在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，DP之pH係在約4.9至約5.5之範圍內時，定義DP之穩定性。
濁度
濁度允許測量DP溶液中粒子之存在，以確保在釋出時及在儲放期限內與先前DP批次及適用的藥典指南之一致性。在一個實施例中，當在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，DP之濁度值係約：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20比濁法濁度單位(nephelometric turbidity unit, NTU)時，定義DP之穩定性。在一個實施例中，當在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，DP之濁度值係約或小於18 NTU時，定義DP之穩定性。在一較佳實施例中，當在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，DP之濁度值係約或小於13 NTU時，定義DP之穩定性。在最佳實施例中，當在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，DP之濁度值係約或小於8 NTU時，定義DP之穩定性。
粒子分析
基於微可見粒子之平均數量，將DP之穩定性設定為粒子污染之特定臨限。在一個實施例中，針對等於10 µm或更大之粒徑，所測試之DP單位中存在的粒子之平均數目不應超過每容器100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、或6000個。在一個實施例中，針對等於10 µm或更大之粒徑，所測試之DP單位中存在的粒子之平均數目不應超過每容器6000個。在一個實施例中，針對等於25 µm或更大之粒徑，所測試之DP單位中存在的粒子之平均數目不應超過每容器100、200、300、400、500、或600個。在一個實施例中，針對等於25 µm或更大之粒徑，所測試之DP單位中存在的粒子之平均數目不應超過每容器600個。
cSDS 條件
如同基於凝膠之SDS-PAGE，毛細管SDS-PAGE (cSDS)係一種用於基於分子量分離變性蛋白質之方法。此程序允許定量DP純度並監測其在釋出時及在儲放期限內之穩定性。
在一個實施例中，在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，基於cSDS變量（例如純度百分比或新峰之存在）之各種結果定義DP穩定性，其中cSDS係在還原或非還原條件下執行。
在一個實施例中，DP穩定性係定義為具有約為以下之純度百分比：80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或約或等於100%、或其間的任何範圍。
在一個實施例中，DP穩定性係定義為當相較於未經處理之參考材料時，在cSDS結果中未顯示多於0.5%、0.8%、0.9%、1.0%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、或多於2%之新峰。
在一個實施例中，DP穩定性係定義為純度百分比為約90%或更高，且無多於1.5%之新峰（相較於參考材料）。在一較佳實施例中，DP穩定性係定義為純度百分比為約95%或更高，且無多於1.2%之新峰（相較於參考材料）。在一最佳實施例中，DP穩定性係定義為純度百分比為約97%或更高，且無多於1.0%之新峰（相較於參考材料）。
與穩定性一致的粒徑篩析HPLC (SE-HPLC) 結果
SE-HPLC程序允許評估DP之純度，並監測其在非變性條件下在釋出時及在儲放期限內之穩定性。
在一個實施例中，在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，基於SE-HPLC變量（諸如主要組分(Main Component, MC)、高分子量物種(HMWS)、或低分子量物種(LMWS)）之各種結果定義DP穩定性。
在一個實施例中，DP穩定性係定義為具有約為以下的MC：80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或等於約100%、或其間的任何範圍。在一個實施例中，DP穩定性係定義為具有約90%或更多的MC。在一較佳實施例中，DP穩定性係定義為具有約95%或更多的MC。在最佳實施例中，DP穩定性係定義為具有約97%或更多的MC。
在一個實施例中，DP穩定性係定義為具有約為以下的HMWS：0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、或其間的任何範圍。在一個實施例中，DP穩定性係定義為具有約10%或更低的HMWS。在一較佳實施例中，DP穩定性係定義為具有約5%或更低的HMWS。在最佳實施例中，DP穩定性係定義為具有約至3%或更低的HMWS。
在一個實施例中，DP穩定性係定義為具有約為以下的LMWS：0.1%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、或10%。在一個實施例中，DP穩定性係定義為具有約5%或更低的LMWS。在一較佳實施例中，DP穩定性係定義為具有約2%或更低的LMWS。在一最佳實施例中，DP穩定性係定義為具有約1%或更低的LMWS。
毛細管等電聚焦(cIEF)
如同等電凝膠電泳(IEF)法，cIEF基於總電荷或等電點(pI)分離蛋白質。此程序允許在釋出時及在儲放期限內監測藥品之基於電荷之異構體的分布。在一個實施例中，在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，基於cIEF變量（諸如主峰(Main Peak, MP)、酸性峰之總和、或鹼性峰之總和）之各種結果定義DP穩定性。
在一個實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有MP約為以下的cIEF：60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或100%、或其間的任何範圍。在一個實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有MP≥ 60%的cIEF。在一較佳實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有MP≥ 65%的cIEF。在最佳實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有MP≥ 70%的cIEF。
在一個實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有酸性峰總和總計達約為以下的cIEF：1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、或其間的任何範圍。在一個實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有酸性峰總和≤ 40%的cIEF。在一較佳實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有酸性峰總和總計達約≤ 30%的cIEF。在一最佳實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有酸性峰總和總計達約≤ 25%的cIEF。
在一個實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有鹼性峰總和總計達約為以下的cIEF：1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、或20%、或其間的任何範圍。在一個實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有鹼性峰總和總計約15%或更少的cIEF。在一較佳實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有鹼性峰總和總計小於或約10%的cIEF。在一最佳實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有鹼性峰總和總計小於或約8%的cIEF。
蛋白質濃度
DP之蛋白質濃度可允許驗證其在釋出時及在儲放期限內與先前DP批次一致。可藉由測量藥品溶液在280 nm下之UV光吸光度(A280)來達成蛋白質濃度之定量。
10 mg/mL DP配方
在一個實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約為以下之蛋白質濃度：5 mg/mL、6 mg/mL、7 mg/mL、8 mg/mL、9 mg/mL、10 mg/mL、11 mg/mL、12 mg/mL、13 mg/mL、14 mg/mL、15 mg/mL、或其間的任何值。在一個實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約7 mg/mL至約13 mg/mL之蛋白質濃度。在一較佳實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約8 mg/mL至約12 mg/mL之蛋白質濃度。在一最佳實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約9 mg/mL至約11 mg/mL之蛋白質濃度。
90 mg/mL DP配方
在一個實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約為以下之蛋白質濃度：75 mg/mL、76 mg/mL、77 mg/mL、78 mg/mL、79 mg/mL、80 mg/mL、81 mg/mL、82 mg/mL、83 mg/mL、84 mg/mL、85 mg/mL、86 mg/mL、87 mg/mL、88 mg/mL、89 mg/mL、90 mg/mL、91 mg/mL、92 mg/mL、93 mg/mL、94 mg/mL、95 mg/mL、96 mg/mL、97 mg/mL、98 mg/mL、99 mg/mL、100 mg/mL、101 mg/mL、102 mg/mL、103 mg/mL、104 mg/mL、或105 mg/mL、或其間的任何值。在一個實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約81 mg/mL至約99 mg/mL之蛋白質濃度。在一較佳實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約85 mg/mL至約95 mg/mL之蛋白質濃度。在一最佳實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約87 mg/mL至93 mg/mL之蛋白質濃度。
肽圖譜(Peptide Mapping)
轉譯後修飾(PTM)（諸如氧化、脫醯胺化、及異構化）係可在抗體結構中偵測到的酶修飾。在一些實施例中，PD穩定性係基於抗體中PTM之水平評估。酶消化測試物品以產出肽區段。接著，藉由例如質譜法(MS)、串聯質譜法(MS-MS)、或超高效液相層析質譜法(UPLC-MS)評估此等肽。各經分析之肽序列係相對於其在整體抗體結構中之已知位置識別。轉譯後修飾係藉由比較經識別肽序列之測量質量與其預期質量來判定。
藥品效力
體外T細胞活化檢定允許評估DP穩定性之水平。此活化可藉由使用（但不限於）活化T細胞核因子反應元件(Nuclear factor of activated T cells-Response Element, NFAT-RE)介導之發光檢定評估。
BCMAxCD3 T 細胞活化活性
在一個實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約為以下之BMCAxCD3介導之T細胞活化活性（相對於參考物）：40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、或160%、或其間的任何值。在一個實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有在約50%至約150%之範圍內的BMCAxCD3介導之T細胞活化活性（相對於參考物）。在一較佳實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有在約60%至約140%之範圍內的BMCAxCD3介導之T細胞活化活性（相對於參考物）。在一最佳實施例中，DP穩定性係在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，定義為具有在約80%至約120%之範圍內的BMCAxCD3介導之T細胞活化活性（相對於參考物）。
聚山梨醇酯 20 (PS20)
在一個實施例中，DP穩定性係在DP在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，由約為以下之PS20濃度（以重量體積百分比計）定義：0.005%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、或其間的任何值。在一個實施例中，DP穩定性係在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，由約0.02%至約0.1%之PS20濃度定義。在一個實施例中，DP穩定性係由約0.01%至約0.07%之PS20濃度定義。在一較佳實施例中，DP穩定性係在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，由約0.02%至約0.06%之PS20濃度定義。在一最佳實施例中，DP穩定性係定義為在DP在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約0.03%至約0.05%之PS20濃度。
穩定水性醫藥組成物之總體積10 mg/mL配方
在一個實施例中，穩定水性醫藥組成物（或DP）之總體積係在約5 mL至約10 mL之範圍內。在一個實施例中，穩定水性醫藥組成物（或DP）之總體積係在約0.5 mL至約20 mL、約1 mL至約15 mL、約5 mL至約10 mL、或約6 mL至約8 mL之範圍內。在一個實施例中，穩定水性醫藥組成物之總體積係約：0.5 mL、0.6 mL、0.7 mL、0.8 mL、0.9 mL、1 mL、2 mL、3 mL、4 mL、5 mL、6 mL、8 mL、9 mL、10 mL、11 mL、12 mL、13 mL、14 mL、15 mL、16 mL、18 mL、19 mL、20 mL、25 mL、或30 mL、或其間的任何範圍。在一個實施例中，穩定水性醫藥組成物之總體積係2 mL。
90 mg/mL配方
在一個實施例中，穩定水性醫藥組成物（或DP）之總體積係在約5 mL至約10 mL之範圍內。在一個實施例中，穩定水性醫藥組成物（或DP）之總體積係在約0.5 mL至約20 mL、約1 mL至約15 mL、約5 mL至約10 mL、或約6 mL至約8 mL之範圍內。在一個實施例中，穩定水性醫藥組成物之總體積係約：0.5 mL、0.6 mL、0.7 mL、0.8 mL、0.9 mL、1 mL、2 mL、3 mL、4 mL、5 mL、6 mL、8 mL、9 mL、10 mL、11 mL、12 mL、13 mL、14 mL、15 mL、16 mL、18 mL、19 mL、20 mL、25 mL、或30 mL、或其間的任何範圍。在一個實施例中，穩定水性醫藥組成物之總體積係3.5 mL。
方法
本文提供一種治療有需要之對象之癌症的方法。該方法包含向對象投予如本文所揭示之穩定水性醫藥組成物。在某些實施例中，投予係皮下的。
癌症
在一些實施例中，癌症係血液惡性疾病或實體腫瘤。
在一些實施例中，血液惡性疾病係多發性骨髓瘤、燜燃型多發性骨髓瘤、未知臨床意義的單株球蛋白症(monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、Burkitt氏淋巴瘤(BL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinema)、漿細胞白血病、輕鏈類澱粉變性(AL)、前體B細胞淋巴母細胞白血病、前體B細胞淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生不良症候群(MDS)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、B細胞惡性疾病、慢性骨髓性白血病(CML)、髮樣細胞白血病(HCL)、母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤(MZL)、黏膜相關性淋巴組織淋巴瘤(MALT)、漿細胞白血病、退行性大細胞型淋巴瘤(ALCL)、白血病、或淋巴瘤。
在較佳實施例中，血液惡性疾病係多發性骨髓瘤。在一些實施例中，對象患有新診斷的多發性骨髓瘤。在一些實施例中，對象對使用先前抗癌治療劑之治療係復發或難治的，諸如用以治療多發性骨髓瘤或其他血液惡性疾病之治療劑。
在一些實施例中，對象對使用諸如下列之一或多種治療或療法治療係難治或復發的：THALOMID
®（沙利度胺(thalidomide)）、REVLIMID
®（來那度胺(lenalidomide)）、POMALYST
®（泊馬度胺(pomalidomide)）、VELCADE
®（硼替佐米(bortezomib)）、NINLARO（依沙佐米(ixazomib)）、KYPROLIS
®（卡非佐米(carfilzomib)）、FARADYK
®（帕比司他(panobinostat)）、AREDIA
®（帕米膦酸鹽(pamidronate)）、ZOMETA
®（唑來膦酸(zoledronic acid)）、DARZALEX
®（達拉單抗(daratumumab)）、埃羅妥珠單抗(elotozumab)或美法侖(melphalan)、Xpovio
®（塞利尼索(Selinexor)）、Venclexta
®（維奈托克(Venetoclax)）、GSK 916、CAR-T療法、其他BCMA導向療法。
可使用各種定性及/或定量方法來判定疾病的復發或難治性質。可能相關的症狀係例如患者健康的下降或停滯、或與實體腫瘤相關的各種症狀的重建或惡化、及/或癌細胞在體內從一個位置擴散到其他器官、組織、或細胞。
在一些實施例中，多發性骨髓瘤對使用抗CD38抗體、塞利尼索、維奈托克、來那諾胺(lenalinomide)、硼替佐米、泊馬度胺、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖、或沙利度胺、或其任何組合之治療係復發或難治的。
在一些實施例中，多發性骨髓瘤係高風險多發性骨髓瘤。已知患有高風險多發性骨髓瘤之對象早期復發且具有不良預後及結果。對象具有以下細胞遺傳學異常中之一或多者可被分類為患有高風險多發性骨髓瘤：t(4; 14)(p16; q32)、t(14; 16)(q32; q23)、del17p、1qAmp、t(4; 14)(p16; q32)、及t(14; 16)(q32; q23)、t(4; 14)(p16; q32)、及del17p、t(14; 16)(q32; q23)、及del17p，或者t(4; 14)(p16; q32)、t(14; 16)(q32; q23)、及del17p。在一些實施例中，患有高風險多發性骨髓瘤之對象具有一或多個染色體異常，其包含：t(4; 14)(p16; q32)、t(14; 16)(q32; q23)、del17p、1qAmp、t(4; 14)(p16; q32)、及t(14; 16)(q32; q23)、t(4; 14)(p16; q32)、及del17p、t(14; 16)(q32; q23)、及del17p；或者t(4; 14)(p16; q32)、t(14; 16)(q32; q23)及del17p、或其任何組合。
可例如藉由螢光原位雜交(FISH)來偵測細胞遺傳學異常。在染色體易位中，致癌基因易位至染色體14q32上之IgH區，導致這些基因失調。t(4; 14)(p16; q32)涉及纖維母細胞生長因子受體3 (FGFR3)及含有蛋白質(MMSET)（亦稱為WHSC1/NSD2）之多發性骨髓瘤SET域之易位，及(14; 16)(q32; q23)涉及MAF轉錄因子C-MAF之易位。17p (del17p)之缺失涉及p53基因座損失。
染色體重新排列可使用眾所周知的方法來鑑定，例如螢光原位雜交(fluorescent in situ hybridization)、核型分析、脈衝場凝膠電泳、或定序。
本文亦提供一種用於製備雙特異性B細胞成熟抗原(BCMA)/分化簇3 (CD3)抗體或其抗原結合片段之穩定水性醫藥組成物的方法，該雙特異性BCMA/CD3抗體或其抗原結合片段包含：第一重鏈(HC1)，其包含HC1可變區1 (VH1)，其中該VH1包含分別具有SEQ ID NO:1、2、及3之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；第一輕鏈(LC1)，其包含LC1可變區(VL1)，其中該VL1包含分別具有SEQ ID NO: 4、5、及6之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；第二重鏈(HC2)，其包含HC2可變區2 (VH2)，其中該VH2包含分別具有SEQ ID NO:11、12、及13之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；及第二輕鏈(LC2)，其包含LC2可變區2 (VL2)，其中該VL2包含分別具有SEQ ID NO:14、15、及16之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；該方法包含組合組成物，該組成物包含約10 mg/mL或約90 mg/mL的該雙特異性BCMA/CD3抗體、約15 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽、約8% (w/v)蔗糖、約20 mg/mL的EDTA、及約0.04%聚山梨醇酯(PS) 20，其中該穩定水性醫藥組成物具有約5.2之pH。
在某些實施例中，雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH1、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL1。在某些實施例中，雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:9之胺基酸序列的HC1、及具有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的LC1。在某些實施例中，雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:17之胺基酸序列的VH2、及具有SEQ ID NO:18之胺基酸序列的VL2。在某些實施例中，雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:19之胺基酸序列的HC2、及具有SEQ ID NO:20之胺基酸序列的LC2。雙特異性BCMA/CD3抗體可例如係特立妥單抗。
可將本文所揭示之穩定水性醫藥組成物包裝至套組、容器、藥包(pack)、分配器、或小瓶中。
本文提供一種套組，其包含所揭示之穩定水性藥物及其使用說明。
本文亦提供一種製品，其包含容納所揭示之穩定水性醫藥組成物的容器。在一些實施例中，容器係具有可被注射器刺穿之塞子的小瓶。
實施例
此處提供所揭示技術之說明性實施例。這些實施例僅係說明性的，並且不會限制本揭露或本文中所隨附之申請專利範圍的範疇。
實施例1係一種穩定水性醫藥組成物，其包含：
a) 濃度約7.5 mg/mL至約12.5 mg/mL的雙特異性B細胞成熟抗原(BCMA)/分化簇3 (CD3)抗體或其抗原結合片段，該雙特異性BCMA/CD3抗體或其抗原結合片段包含：
(1) 第一重鏈(HC1)，其包含HC1可變區1 (VH1)，
其中該VH1包含分別具有SEQ ID NO:1、2、及3之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；
(2) 第一輕鏈(LC1)，其包含LC1可變區(VL1)，
其中該VL1包含分別具有SEQ ID NO: 4、5、及6之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；
(3) 第二重鏈(HC2)，其包含HC2可變區2 (VH2)，
其中該VH2包含分別具有SEQ ID NO:11、12、及13之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；及
(4) 第二輕鏈(LC2)，其包含LC2可變區2 (VL2)，
其中該VL2包含分別具有SEQ ID NO:14、15、及16之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；
b) 約10 mM至約20 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽；
c) 約6% (w/v)至約10% (w/v)的蔗糖；
d) 約16 µg/mL至約24 µg/mL的乙二胺四乙酸(EDTA)；
e) 約0.01%至約0.07%聚山梨醇酯20；及
f) 約4.7至約5.7之pH。
實施例1a係一種穩定水性醫藥組成物，其包含：
a) 濃度約76.5 mg/mL至約103.5 mg/mL的雙特異性B細胞成熟抗原(BCMA)/分化簇3 (CD3)抗體或其抗原結合片段，該雙特異性BCMA/CD3抗體或其抗原結合片段包含：
(1) 第一重鏈(HC1)，其包含HC1可變區1 (VH1)，
其中該VH1包含分別具有SEQ ID NO:1、2、及3之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；
(2) 第一輕鏈(LC1)，其包含LC1可變區(VL1)，
其中該VL1包含分別具有SEQ ID NO: 4、5、及6之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；
(3) 第二重鏈(HC2)，其包含HC2可變區2 (VH2)，
其中該VH2包含分別具有SEQ ID NO:11、12、及13之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；及
(4) 第二輕鏈(LC2)，其包含LC2可變區2 (VL2)，
其中該VL2包含分別具有SEQ ID NO:14、15、及16之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；
b) 約10 mM至約20 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽；
c) 約6% (w/v)至約10% (w/v)的蔗糖；
d) 約16 µg/mL至約24 µg/mL的乙二胺四乙酸(EDTA)；
e) 約0.01%至約0.07%聚山梨醇酯20；及
f) 約4.7至約5.7之pH。
實施例2係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH1、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL1。
實施例3係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:9之胺基酸序列的HC、及具有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的LC1。
實施例4係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:17之胺基酸序列的VH2、及具有SEQ ID NO:18之胺基酸序列的VL2。
實施例5係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:19之胺基酸序列的HC2、及具有SEQ ID NO:20之胺基酸序列的LC2。
實施例6係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體係特立妥單抗。
實施例7係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體具有約8 mg/mL至約12 mg/mL之濃度。
實施例8係實施例7之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體具有約9 mg/mL至約11 mg/mL之濃度。
實施例9係實施例8之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體具有約10 mg/mL之濃度。
實施例10係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體具有約85 mg/mL至約95 mg/mL之濃度。
實施例11係實施例10之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體具有約87 mg/mL至約93 mg/mL之濃度。
實施例12係實施例11之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體具有約90 mg/mL之濃度。
實施例13係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約12 mM至約18 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽。
實施例14係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約14 mM至約16 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽。
實施例15係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約15 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽。
實施例16係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約7% (w/v)至約9% (w/v)的蔗糖。
實施例17係實施例16之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約8% (w/v)的蔗糖。
實施例18係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約18 µg/mL至約22 µg/mL的EDTA。
實施例19係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約20 µg/mL的EDTA。
實施例20係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約0.02%至約0.06%的PS-20。
實施例21係實施例20之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約0.03至約0.05%的PS-20。
實施例22係實施例21之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約0.04%的PS-20。
實施例23係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其中該pH係約4.8至約5.6。
實施例24係實施例23之穩定水性醫藥組成物，其中該pH係約4.9至約5.5。
實施例25係實施例24之穩定水性醫藥組成物，其中該pH係約5.2。
實施例26係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含10 mg/mL的該雙特異性BCMA/CD3抗體、15 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽、8% (w/v)蔗糖、20 µg/mL的EDTA、0.04% PS 20、及5.2之pH。
實施例27係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其中該穩定水性醫藥組成物在約2至8℃之溫度下至少兩年係穩定的。
實施例28係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其中穩定性係基於溶液顏色、pH、濁度、純度之百分比、新峰之百分比、主要組分之百分比、高分子量物種(HWMS)之百分比、低分子量物種(LMWS)之百分比、酸性峰總和之百分比、鹼性峰總和之百分比、蛋白質濃度、T細胞活化之百分比、PS 20之百分比(w/v)、或其任何組合定義。
實施例29係一種治療有需要之對象之癌症的方法，該方法包含向該對象投予實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物。
實施例30係實施例29之方法，其中該投予係皮下的。
實施例31係一種用於製備雙特異性B細胞成熟抗原(BCMA)/分化簇3 (CD3)抗體或其抗原結合片段之穩定水性醫藥組成物的方法，該雙特異性BCMA/CD3抗體或其抗原結合片段包含：
(1) 第一重鏈(HC1)，其包含HC1可變區1 (VH1)，
其中該VH1包含分別具有SEQ ID NO:1、2、及3之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；
(2) 第一輕鏈(LC1)，其包含LC1可變區(VL1)，
其中該VL1包含分別具有SEQ ID NO: 4、5、及6之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；
(3) 第二重鏈(HC2)，其包含HC2可變區2 (VH2)，
其中該VH2包含分別具有SEQ ID NO:11、12、及13之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；及
(4) 第二輕鏈(LC2)，其包含LC2可變區2 (VL2)，其中該VL2包含分別具有SEQ ID NO:14、15、及16之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；
該方法包含組合組成物，該組成物包含約10 mg/mL的該雙特異性BCMA/CD3抗體、約15 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽、約8% (w/v)蔗糖、約20 mg/mL的EDTA、及約0.04%聚山梨醇酯(PS) 20，其中該穩定水性醫藥組成物具有約5.2之pH。
實施例31a係一種用於製備雙特異性B細胞成熟抗原(BCMA)/分化簇3 (CD3)抗體或其抗原結合片段之穩定水性醫藥組成物的方法，該雙特異性BCMA/CD3抗體或其抗原結合片段包含：
(1) 第一重鏈(HC1)，其包含HC1可變區1 (VH1)，
其中該VH1包含分別具有SEQ ID NO:1、2、及3之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；
(2) 第一輕鏈(LC1)，其包含LC1可變區(VL1)，
其中該VL1包含分別具有SEQ ID NO: 4、5、及6之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；
(3) 第二重鏈(HC2)，其包含HC2可變區2 (VH2)，
其中該VH2包含分別具有SEQ ID NO:11、12、及13之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；及
(4) 第二輕鏈(LC2)，其包含LC2可變區2 (VL2)，其中該VL2包含分別具有SEQ ID NO:14、15、及16之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3；
該方法包含組合組成物，該組成物包含約90 mg/mL的該雙特異性BCMA/CD3抗體、約15 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽、約8% (w/v)蔗糖、約20 mg/mL的EDTA、及約0.04%聚山梨醇酯(PS) 20，其中該穩定水性醫藥組成物具有約5.2之pH。
實施例32係實施例31或31a之方法，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH1、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL1。
實施例33係實施例31或31a之方法，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:9之胺基酸序列的HC、及具有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的LC1。
實施例34係實施例31或31a之方法，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:17之胺基酸序列的VH2、及具有SEQ ID NO:18之胺基酸序列的VL2。
實施例35係實施例31或31a之方法，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:19之胺基酸序列的HC2、及具有SEQ ID NO:20之胺基酸序列的LC2。
實施例36係實施例31或31a之方法，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體係特立妥單抗。
實施例37係一種套組，其包含實施例1之穩定水性醫藥組成物及使用說明。
實施例38係一種製品，其包含容納實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物的容器。
實施例39係實施例38之製品，其中該容器係具有可被注射器刺穿之塞子的小瓶。
實施例40係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其用於治療癌症。
實施例41係實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物，其用於製備用於治療癌症之藥劑。
實施例42係一種實施例1或1a之穩定水性醫藥組成物用於治療有需要之對象的用途，該用途包含向該有需要之對象投予該穩定水性醫藥組成物。
實施例43係實施例42之用途，其中該投予係皮下的。
實例
提供下列實例以進一步描述一些本文所揭示之實施例。實例意欲說明而非限制所揭示之實施例。
本文中所使用之分析測試之說明 分析測試- 一般表徵 溶液顏色
監測藥品之溶液顏色，以評估外觀並確保其在釋出時及在儲放期限內與先前批次一致。溶液顏色可係產品穩定性之指標。為了判定溶液顏色，目視比較測試樣本與一組經定義之參考溶液。
將規定體積之液體內容物轉移至尺寸與參考溶液相同之預刻痕安瓿中。接著目視比較安瓿之內容物與歐洲藥典顏色參考溶液。在漫射日光中判定顏色之程度，對照白色背景檢視。
溶液顏色材料及方法
材料及方法係如描述於歐洲藥典2.2.2液體變色程度，歐洲藥典(Ph.Eur.)第10版專著編號20202，2019年7月。簡言之，將測試物品與B（棕色）、BY（棕黃色）、及Y（黃色）顏色參考溶液組進行比較。
與穩定性一致的溶液顏色結果。在一個實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有無色至約BY2或更低、約B2或更低、約Y2或更低之溶液顏色。在一較佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有無色至約BY4或更低、至約B4或更低、至約Y4或更低之溶液顏色。在最佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有無色至約BY5或更低、至約B5或更低、至約Y5或更低之溶液顏色。
pH
pH材料及方法-使用具有標準化pH電極之每日校正電子pH計以測量測試物品之pH。在測試之前及期間，所有校正溶液、參考緩衝劑、及測試物品皆經平衡並維持在25℃下。
與穩定性一致的pH結果。在一個實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有4.7至約5.7之pH範圍。在一較佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，pH範圍為4.8至約5.6。在最佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有4.9至約5.5之pH範圍。
濁度
濁度材料及方法-材料及方法係基於歐洲藥典2.2.1液體之澄清度及乳光度(Clarity and Degree of Opalescence of Liquids)。
與穩定性一致的濁度結果。測試結果係以比濁法濁度單位(NTU)記述。在一個實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約18 NTU或更小之濁度值。在一較佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約13 NTU或更小之濁度值。在最佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約8 NTU或更小之濁度值。
分析測試- 微粒物質
顆粒物質（微可見）材料及方法-所有材料及方法皆符合美國藥典(United States Pharmacopeia) ＜788＞顆粒物質(Particulate Matter)。使用配備有藥典容量取樣器設置的符合藥典之液體粒子計數器儀器。在測試前，將測試粒子平衡至室溫至少60分鐘，但不超過10小時。以符合美國藥典＜788＞顆粒物質之方式匯集測試粒子小瓶。如由美國藥典＜788＞顆粒物質所指示，取出四份匯集之測試物品（各體積適當），並對每份等於或大於10 µm及25 µm之粒子數目進行計數。不考慮第一份獲得之結果，並將其餘三個結果用於計算所檢驗之製劑之平均粒子數目。
粒子分析（微可見）符合藥典之結果-測試結果應符合美國藥典＜788＞顆粒物質、歐洲藥典2.9.19、及日本藥典XVII / 6.07顆粒污染：微可見粒子(Particulate Contamination: Sub-visible particles)。因此，針對等於10 µm或更大之粒徑，所測試之單位中存在的粒子之平均數目不應超過每容器6000個粒子，且針對等於25 µm或更大之粒徑，不應超過每容器600個粒子。
分析測試- 純度 還原之毛細管電泳十二烷基硫酸鈉(cSDS)
還原之cSDS材料及方法-分析採用商用毛細管電泳系統，在溫控卡匣中具有50 µm i.d. × 30.2 cm長的裸熔融矽石毛細管；毛細管配備有對紫外光透明之偵測窗。每次注射前，對毛細管進行電動潤洗。每次樣本分析前，將毛細管裝載由纏結聚合物溶液所組成之篩分基質。該方法利用SDS-MW凝膠遷移緩衝劑及橫跨大約10至148 kDa之範圍的經認證之蛋白質分子量標準品。將儀器之紫外吸收分光光度計偵測器設定在220 nm之波長下，且將毛細管溫度設定為25℃。針對還原樣本處理條件，將測試物品（二重複）與SDS及2-巰基乙醇混合，接著在規定溫度下加熱規定時間，以使蛋白質完全變性及還原。藉由跨越毛細管施加5kV之電壓大約20秒，以電動方式注射還原之樣本，且接著藉由施加更大之電場大約35分鐘以進行分析。藉由光譜之遠紫外區(220 nm)中之吸光度完成偵測。收集輕鏈、重鏈、及醣基化重鏈(AG HC)之總信號數據之百分比。
與穩定性一致的還原之cSDS結果。在一個實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，純度百分比≥90.0%，且無＞1.5%之新峰（相較於特立妥單抗參考材料之經驗證儲備液）。在一較佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，純度百分比為約或高於95.0%，且無多於1.2%之新峰（相較於參考材料）。在最佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，純度百分比為約或高於97.0%，且無多於1.0%之新峰（相較於參考材料）。
非還原之毛細管電泳十二烷基硫酸鈉(cSDS)
非還原之cSDS材料及方法-分析採用商用毛細管電泳系統，在溫控卡匣中具有50 µm i.d. × 30.2 cm長的裸熔融矽石毛細管；毛細管配備有對紫外光透明之偵測窗。每次注射前，對毛細管進行電動潤洗。每次樣本分析前，將毛細管裝載由纏結聚合物溶液所組成之篩分基質。該方法利用SDS-MW凝膠遷移緩衝劑、橫跨大約10至148 kDa之範圍的經認證之蛋白質分子量標準品、及經驗證之特立妥單抗參考材料樣本。將儀器之紫外吸收分光光度計偵測器設定在220 nm之波長下，且將毛細管溫度設定為25℃。針對非還原樣本處理條件，將測試物品（二重複）與SDS及烷化試劑（N-乙基順丁烯二醯亞胺，以預防雙硫鍵改組(shuffling)或重新形成）混合。接著將其在規定溫度下加熱規定時間，以使蛋白質完全變性，並最小化片段及假影帶之形成。藉由跨越毛細管施加5kV之電壓大約20秒，以電動方式注射非還原之樣本，且接著藉由施加更大之電場大約35分鐘以進行分析。藉由光譜之遠紫外區(220 nm)中之吸光度完成偵測。收集總信號數據之百分比。亦分析數據以檢查相對於特立妥單抗參考材料新峰之存在。純度百分比係定義為重鏈百分比+輕鏈百分比。
與穩定性一致的非還原之cSDS結果。在一個實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，純度百分比為約90.0%或更高，且無多於1.5%之新峰（相較於參考材料）。在一較佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，純度百分比為約95.0%或更高，且無多於1.2%之新峰（相較於參考材料）。在最佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，純度百分比為約97.0%或更高，且無多於1.0%之新峰（相較於參考材料）。
粒徑篩析高效液相層析(SE-HPLC)
SE-HPLC材料及方法-將參考材料及測試物品稀釋至目標蛋白質濃度。將20 µl體積的分析物注射至7.8 mm × 30 cm粒徑篩析管柱上，粒徑篩析管柱具有5 µm粒徑之二氧化矽基質，分級範圍為10至500 kDa。使用水性磷酸鹽緩衝劑作為流動相，流速為0.7 mL/分鐘，且在280 nm下連續監測洗出液之吸光度。在管柱上分離單體（主要組分或主峰）、聚集物（高分子量物種、或HMWS）、及片段（低分子量物種、或LMWS），並以不同滯留時間洗提。藉由監測280 nm下之峰值吸光度來測量此等物種之量。
與穩定性一致的SE-HPLC結果
主要組分-在一個實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約90.0%或更多的主要組分。在一較佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約95.0%或更多的主要組分。在最佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約97.0%的主要組分。
高分子量物種(HMWS)-在一個實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約10.0%或更少的HMWS。在一較佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約5.0%或更少的HMWS。在最佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約3.0%或更少的HMWS。
低分子量物種(LMWS)-在一個實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約5.0%或更少的LMWS。在一較佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有約2.0%或更少的LMWS。在最佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有1.0%或更少的LMWS。
毛細管等電聚焦(cIEF)
cIEF材料及方法-分析程序係在配備有自動取樣器之市售成像cIEF分析儀上執行。分析採用具有外壁聚醯亞胺塗層之100-µm經內壁塗佈之二氧化矽毛細管。此外，使用稀磷酸及甲基纖維素之分析物溶液、氫氧化鈉及甲基纖維素之陰極電解質溶液、及經定義之類型及量的兩性電解質。用羧肽酶B (CPB)處理測試物品，以移除C端離胺酸，並消除因各帶電物種之多個C端變體之存在而引入之不明確(ambiguity)。將儀器之自動取樣器設定為4℃，以用於預聚焦及聚焦兩者。預聚焦電壓及時間分別係1500 V及1分鐘。聚焦電壓及時間分別係3000 V及7分鐘。
與穩定性一致的cIEF結果
主峰-在一個實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有≤60%之主峰。在一較佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有≤ 65%之主峰。在最佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有≤ 70%之主峰。
酸性峰總和-在一個實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有總計≤ 40%之酸性峰總和。在一較佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有總計≤ 30%之酸性峰總和。在最佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有總計≤ 25%之酸性峰總和。
鹼性峰總和-在一個實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有總計約≤ 15%之鹼性峰總和。在一較佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有總計約≤ 10%之鹼性峰總和。在最佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有總計約≤ 8%之鹼性峰總和。
分析測試- 數量 根據A280 之蛋白質濃度
藉由定量在280 nm下之吸光度(A280)判定藥品之蛋白質濃度。
根據A280之蛋白質濃度材料及方法
使用合格且經校正之雙光束UV-Vis分光光度計執行蛋白質濃度之測量。使用0.9% (w/v) NaCl以1:125稀釋測試物品。使用路徑長度為1 cm且側面為黑色或磨砂之石英半微量比色管(1.4 ml)測量樣本。將分光光度計設定為280 nm之波長、1 nm之狹縫寬度、及一(1)秒之反應。使用0.9% (w/v) NaCl作為空白對照。藉由將測試物品吸光度與稀釋因數之乘積除以抗體吸收常數與儀器路徑長度之乘積（例如（但不限於），特立妥單抗吸收常數為1.58 (mg/mL)
-1cm
-1，且儀器路徑長度為1 cm）計算蛋白質濃度(mg/mL)。
與穩定性一致的10 mg/mL配方蛋白質濃度結果
在一個實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有7.5至12.5 mg/mL之蛋白質濃度。在一較佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有8至12 mg/mL之蛋白質濃度。在最佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有9 mg/mL至11 mg/mL之蛋白質濃度。
與穩定性一致的90 mg/mL配方蛋白質濃度結果
在一個實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有76.5至103.5 mg/mL之蛋白質濃度。在一較佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有85至95 mg/mL之蛋白質濃度。在最佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，具有87 mg/mL至93 mg/mL之蛋白質濃度。
分析測試- 效力 效力（BCMAxCD3 T 細胞活性）
使用活化T細胞核因子反應元件(NFAT-RE)介導之發光檢定，展示藉由BCMAxCD3所致之體外T細胞活化。
此報導子檢定使用藉由CD3表現性經工程改造效應細胞中NFAT（活化T細胞核因子）路徑之活化誘導的發光作為目標細胞/效應細胞共接合之讀出，且係目標細胞殺滅之替代量度。使用道迪(Daudi) B淋巴母細胞（其細胞表面上表現BCMA）作為目標細胞。抗BCMA Fab區與BCMA表現性目標細胞及抗CD3 Fab區與經基因工程改造CD3+ T細胞兩者的接合係T細胞活化及後續NFAT-RE介導之發光所需。
BCMAxCD3 T細胞活化材料及方法。使用經定性之特立妥單抗作為參考材料及對照組。製備1.0 × 10
6個活細胞/mL的Jurkat TCR/CD3效應細胞於培養基（於RPMI中之4%熱去活化胎牛血清）中之溶液、及4 × 10
5個活細胞/mL的道迪B淋巴母細胞目標細胞於細胞培養基中之溶液。將等體積的效應細胞及目標細胞等分至96孔細胞培養盤上之個別孔中。接著，將盤在37℃(± 2℃)下用5% (± 2%) CO
2培養16至24小時。在培養之後，將Bio-GloTM螢光素酶受質添加至各孔中，並在盤振盪器上中度攪動至少5分鐘。在添加受質之30分鐘內，使用微量發光盤讀取儀測量發光（相對光單位(Relative Light Unit, RLU)值）。數據係以相對於參考材料之生物活性百分比記述。
與穩定性一致的BCMAxCD3 T細胞活化結果。在一個實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，相對於參考材料之生物活性為50%至150%。在一較佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，相對於參考材料之生物活性為60%至140%。在最佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，相對於參考材料之生物活性在約80%至120%之範圍內。
分析測試- 界面活性劑 聚山梨醇酯 -20 定量
藉由混合模式離子交換/疏水性HPLC定量判定聚山梨醇酯20。
PS 20材料及方法。用配備有2.1 × 20 mm在線(on-line)管柱、ELSD、及在30℃下之溫控管柱腔之梯度HPLC進行分析，管柱含有30 µm水可潤濕的混合模式聚合球形吸附劑粒子。將流速設定為1 mL/分鐘，且將ELSD蒸發器溫度設定為50℃。流動相A係於水中之2% v/v甲酸，且流動相B係於異丙醇中之2% v/v甲酸。使用純聚山梨醇酯20以產生校正並檢查標準品。純注射測試物品樣本。
與穩定性一致的聚山梨醇酯20結果。在一個實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，PS20濃度為0.01至0.07%。在一較佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，PS 20濃度為0.02至0.06%。在最佳實施例中，穩定性係定義為在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、在約25℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後，PS 20濃度為0.03至0.05%。
分析測試- 常規表徵 肽圖譜
此測試之目的係測量抗體結構中可能存在之轉譯後修飾（諸如氧化、脫醯胺化、及異構化）之水平。酶消化測試物品以產出肽區段。接著藉由超高效液相層析質譜法(UPLC-MS)評估此等肽。各經分析之肽序列係相對於其在整體抗體結構中之已知位置識別。轉譯後修飾係藉由比較經識別肽序列之測量質量與其預期質量來判定。
肽圖譜材料及方法。用6 M胍、50 mM Tris pH 8.0、5 mM EDTA使樣本變性，並使用30 kDa離心過濾裝置過濾（丟棄流過物）。用1 M二硫蘇糖醇(DTT)還原變性樣本，接著用1 M碘乙酸鈉烷化，並進一步用DTT處理以淬熄反應。經由Sephadex G-25管柱將反應混合物交換至消化緩衝劑（50 mM Tris pH 7.0，具有1 mM CaCl
2）中，管柱具有用於空白、參考材料、及測試物品之不同管柱。向消化緩衝劑中之樣本中添加1 mg/mL胰蛋白酶儲備溶液之等分試樣，產生20 µL/mL胰蛋白酶濃度。將溶液在37℃下培養2小時± 30分鐘。使經胰蛋白酶處理(trypsinized)之溶液冷卻至室溫，並用三氟乙酸使酶去活化。藉由配備有Waters Acquity BEH（伸乙基架橋雜化(ethylene bridged hybrid)）C18, 2.1 × 100 mm、1.7 µm、130 Å管柱及附接之自動取樣器的超高效液相層析質譜法(UPLC-MS)評估經處理之樣本。流動相A係於水中之0.1%甲酸，流動相B係於乙腈中之0.1% FA（流動相B）。將自動取樣器設定為2至8℃，將管柱設定為40℃，並將流速設定為500 µL/分鐘。使洗提肽經受電灑游離，並使用經校正之在線質譜法進行偵測。
實例1 ：早期配方篩選研究
設計早期配方篩選研究，以評估pH、緩衝劑類型、界面活性劑、及穩定劑對特立妥單抗溶液之化學、物理、及生物穩定性的影響。開發工作識別了較廣泛的設計空間以用於配方，其包括在4.5至5.4之pH範圍內的乙酸鹽緩衝劑、及在5.4至6.4之pH範圍內的組胺酸緩衝劑。目標是配方於乙酸鹽緩衝劑中之pH為5.2且於組胺酸緩衝劑中之pH為6.0，以在後續驗證性穩定性研究中具有足夠的緩衝能力。在先導BCMAxCD3抗體的初始可開發性評估期間，注意到暴露於極高水平的鐵與聚集增加（如藉由SEC所測量）相關。因此，將EDTA添加至配方中。
基於配方篩選研究，評估如下所列之兩種配方的儲存穩定性。
1. 10 mg/mL特立妥單抗，其係於下列之中：10 mM乙酸鹽、8% (w/v)蔗糖、20 mg/mL EDTA、0.04% (w/v) PS 20，pH 5.2
2. 10 mg/mL特立妥單抗，其係於下列之中：10 mM組胺酸、8% (w/v)蔗糖、20 mg/mL EDTA、0.04% (w/v) PS 20，pH 6.0
使此兩種配方在2至8℃、25℃、及37℃下經受儲存穩定性研究。研究之結果指示，根據cSDS（還原及非還原）以及cIEF（數據未顯示），兩種配方之穩定性皆無有意義的變化。粒徑篩析層析法(size exclusion chromatography, SE-HPLC)結果指示，兩種配方在2至8℃下儲存6個月之後皆未損失主要組分含量。然而，在升高的儲存溫度下（尤其是在37℃下超過3個月、及在25℃下超過6個月）觀察到差異。相較於乙酸鹽緩衝劑配方，組胺酸緩衝劑配方顯示在25℃及37℃下主要組分有較大的損失（圖1）。此等結果指示，特立妥單抗於pH 5.2之乙酸鹽緩衝劑配方中更為穩定。
為了檢查具有較高特立妥單抗濃度的配方之穩定性，將兩種分別含有30 mg/mL及90 mg/mL特立妥單抗的配方在2至8℃及25℃下穩定放置至多兩年。30及90 mg/mL兩種配方之目標組成係10 mM乙酸鹽、8% (w/v)蔗糖、20 µg/mL EDTA二鈉、0.04% (w/v) PS 20 (pH 5.2)。將數據與具有相同目標組成之10 mg/mL配方進行比較。對配方進行下列分析：藉由SE-HPLC分析主要組分、聚集物、及片段含量；藉由cSDS（還原及非還原）分析純度；藉由cIEF分析電荷異質性；及藉由光遮蔽(light obscuration, LO)分析微可見顆粒物質。
cIEF及cSDS（還原及非還原）數據以及微可見粒子計數（數據未顯示）未觀察到實質變化。
SE-HPLC數據（表2）顯示蛋白質濃度增加與主要組分減少的輕微但存在的相關性。然而，減少之量值發生在窄範圍內，其中所有蛋白質濃度皆顯示與最佳實施例一致的主要組分值。
| 表2 ： 10 、30 、及90 mg/mL 配方之SE-HPLC 數據 | ||||||
| 時間點（月） | 主要組分(%) | |||||
| 10 mg/mL | 30 mg/mL | 90 mg/mL | ||||
| 2至8℃ | 25℃ | 2至8℃ | 25℃ | 2至8℃ | 25℃ | |
| T 0 | 99.2 | 99.2 | 99.2 | 99.2 | 98.9 | 98.9 |
| 1 | 99.2 | 99.2 | 99.0 | 98.8 | 98.6 | 98.1 |
| 2 | 99.4 | 99.0 | NA | 98.6 | NA | 97.9 |
| 3 | 99.3 | 98.8 | 99.0 | 98.6 | 98.4 | 97.9 |
| 5 a | 99.1 | 98.2 | 98.8 | 98.4 | 98.3 | 97.4 |
| 12 | 99.2 | NA | 98.8 | NA | 98.2 | NA |
| 18 | 99.2 | NA | 98.7 | NA | 98.1 | NA |
| 24 | 99.1 | NA | 98.7 | NA | 98.0 | NA |
| a 10 mg/mL配方樣本取得發生於6個月時間點 NA =不適用 |
在早期配方篩選研究結束時，將乙酸鹽濃度自10改成15 mM。
實例2 ：聚山梨醇酯濃度範圍振盪
為了識別乙酸鹽配方中之聚山梨醇酯20 (PS 20)水平，執行兩項振盪壓力(stress)研究。第一項先導研究評估1 mg/mL特立妥單抗對抗機械壓力，該泰克利單抗係於下列之中：10 mM乙酸鹽、8% (w/v)蔗糖、20 µg/mL EDTA (pH 5.2)，其補充有0、0.01、0.02、0.04、或0.06% (w/v) PS20。將測試配方放置於迴轉式平台振盪器上，在環境溫度下以250 rpm振盪120小時。經振盪樣本之SEC分析顯示，不具有PS20之樣本展現少於30%單體及超過70%聚集物。此證實，所使用之研究測試條件產生足夠機械壓力以誘導嚴重的DP穩定性損失。PS20的添加急劇增加單體並減少聚集物形成，其中0.02% (w/v) PS20展示與DP穩定性之較佳實施例一致的單體及聚集物水平。
第二項研究使用相同的振盪研究設計，該項研究增加下列：72小時之額外時間點；對照樣本，其以0.04% (w/v) PS20在無振盪下在環境條件下保持120小時；及較廣泛的正交系列(orthogonal battery)之分析檢定。第二項研究評估10 mg/mL及90 mg/mL特立妥單抗，該特立妥單抗係於下列之中：15 mM乙酸鹽、8% (w/v)蔗糖、20 µg/mL EDTA (pH 5.2)，其補充有0.02、0.04、或0.06% (w/v) PS20。將10 mg/mL配方以3.5 mL填充體積等分至6 mL 1型玻璃小瓶中，，且將90 mg/mL配方以2 mL填充體積等分至2 mL 1型玻璃小瓶中。
結果係示於表3及表4中。10 mg/mL及90 mg/mL配方兩者的IE-HPLC、cSDS（還原及非還原）、及振盪後樣本皆展現出相對於T=0值基本上無變化的值。類似地，蛋白質濃度、溶液顏色、pH、及濁度亦保持不變。微可見結果（當以其藥典接受標準值之量值與整體方法的背景檢視時）在給定時間點內且相對於T=0下，可視為基本上相同。振盪後的SEC結果顯示最低(0.02% w/v) PS20濃度樣本中聚集增加的輕微趨勢。然而，此等值係與DP穩定性之較佳實施例一致。
| 表3 ：配方在各種PS 20 濃度下之攪動壓力研究結果- 純度及電荷異質性 | ||||||||||
| 配方 界面活性劑濃度 a(w/v) | 條件 | DP | SE-HPLC | IE-HPLC | cSDS（非還原） | cSDS（還原） | ||||
| 主要組分(%) | HMWS (%) | LMWS (%) | 總酸性基團(%) | 主峰(%) | 總鹼性基團(%) | 純度(%) | 純度(%) | |||
| 0.02% | 99.1 | 0.9 | ＜0.1 | 17.2 | 78.0 | 4.8 | 98.3 | 99.2 | ||
| 0.04% | T=0 hr. | 10 mg/mL | 99.1 | 0.9 | ＜0.1 | 17.4 | 78.0 | 4.6 | 98.2 | 99.1 |
| 0.08% | 99.1 | 0.9 | ＜0.1 | 17.5 | 77.9 | 4.6 | 98.2 | 99.1 | ||
| 0.02% | 98.8 | 1.2 | ＜0.1 | 17.7 | 78.2 | 4.1 | 98.1 | 99.2 | ||
| 0.04% | T=72 hr. | 10 mg/mL | 99.2 | 0.8 | ＜0.1 | 17.8 | 78.5 | 3.7 | 98.3 | 99.2 |
| 0.08% | 99.2 | 0.8 | ＜0.1 | 18.9 | 77.5 | 3.6 | 98.3 | 99.2 | ||
| 0.02% | 98.7 | 1.3 | ＜0.1 | 17.6 | 77.9 | 4.5 | 98.2 | 99.1 | ||
| 0.04% | T=0 hr. | 90 mg/mL | 98.7 | 1.3 | ＜0.1 | 17.8 | 77.6 | 4.6 | 98.1 | 99.2 |
| 0.08% | 98.7 | 1.3 | ＜0.1 | 17.8 | 77.6 | 4.6 | 98.1 | 99.2 | ||
| 0.02% | 97.6 | 2.4 | ＜0.1 | 17.6 | 77.8 | 4.6 | 98.1 | 99.2 | ||
| 0.04% | T=72 hr. | 90 mg/mL | 98.7 | 1.3 | ＜0.1 | 17.8 | 78.4 | 3.8 | 97.9 | 99.2 |
| 0.08% | 98.4 | 1.6 | ＜0.1 | 18.5 | 77.8 | 3.7 | 98.0 | 99.1 | ||
| a 配方組成係10 mg/mL或90 mg/mL特立妥單抗，其係於下列之中：15 mM乙酸鹽、8% (w/v)蔗糖、20 µg/mL EDTA二鈉，pH 5.2，加上PS 20 |
| 表4. 10 mg/mL 及90 mg/mL DP 配方在各種PS 20 濃度下之攪動壓力研究結果 | |||||
| 配方界面活性劑濃度 a(w/v) | 時間點 | DP | 微可見顆粒物質LO | 效力(%) | |
| ≥10 µm粒子/容器 | ≥25 µm粒子/容器 | ||||
| 0.02% | 53 | 1 | 103 | ||
| 0.04% | T=0 hr. | 10 mg/mL | 126 | 5 | 88 |
| 0.08% | 64 | 4 | 97 | ||
| 0.02% | 191 | 32 | 97 | ||
| 0.04% | T=120 hr. | 10 mg/mL | 308 | 9 | 106 |
| 0.08% | 225 | 5 | 112 | ||
| 0.02% | 15 | 4 | 109 | ||
| 0.04% | T=0 hr. | 90 mg/mL | 31 | 6 | 107 |
| 0.08% | 12 | 3 | 102 | ||
| 0.02% | 31 | 9 | 99 | ||
| 0.04% | T=120 hr. | 90 mg/mL | 36 | 5 | 91 |
| 0.08% | 91 | 41 | 97 | ||
| a 配方組成係10 mg/mL或90 mg/mL特立妥單抗，其係於下列之中：15 mM乙酸鹽、8% (w/v)蔗糖、20 µg/mL EDTA二鈉，pH 5.2，加上PS 20 |
總之，此等研究證實0.02至0.08% (w/v) PS20保護特立妥單抗免受機械壓力誘導之不穩定性
實例3 ：冷凍解凍壓力研究
進行研究以證實配方對抗重複冷凍-解凍循環所誘導之物理化學壓力的穩健性。
在此研究中，將10 mg/mL及90 mg/mL配方（15 mM乙酸鹽、8% (w/v)蔗糖、20 µg/mL EDTA、0.04% (w/v) PS20，pH 5.2）等分至5 mL聚碳酸酯容器中，並直立放置於-70℃冰箱中。在冷凍完成之後，將小瓶自冰箱取出並放置在環境溫度下解凍。一旦完全解凍，將容器輕輕地旋動以確保溶液均質性，接著重複額外的冷凍解凍(F/T)循環，直到總共完成5個循環。對照樣本未經歷任何冷凍-解凍循環。分析對照及F/T樣本兩者。
如表5中所呈現，經歷五個F/T循環之樣本的品質屬性與儲存在2至8℃下且未經受冷凍-解凍條件之對照樣本幾乎相同。此外，未觀察到蛋白質濃度、溶液顏色、pH、或濁度的顯著變化。
| 表5 ：重複冷凍- 解凍循環對10 mg/mL 及90 mg/mL DP 品質屬性的影響 | |||||
| 檢定 | 屬性 | 10 mg/mL | 90 mg/mL | ||
| 對照組 | 5X F/T | 對照組 | 5X F/T | ||
| 顆粒物質（微可見） | 10 µm粒子/容器 | 100 | 55 | 23 | 21 |
| 25 µm粒子/容器 | 4 | 0 | 3 | 3 | |
| 生物檢定 | 生物活性% | 96 | 110 | 103 | 97 |
| SE-HPLC | 聚集物% | 0.9 | 0.8 | 1.2 | 1.2 |
| 單體% | 99.1 | 99.2 | 98.8 | 98.8 | |
| 片段% | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | |
| IE-HPLC | 總酸性物種% | 17.8 | 17.7 | 17.7 | 17.7 |
| 主峰% | 77.6 | 78.0 | 77.9 | 77.9 | |
| 總鹼性物種% | 4.5 | 4.3 | 4.4 | 4.3 | |
| cSDS（非還原） | 純度% | 98.3 | 98.2 | 97.8 | 97.9 |
| cSDS（還原） | 純度% | 99.1 | 99.0 | 99.0 | 99.0 |
此研究之結果證實10 mg/mL及90 mg/mL的配方對抗冷-凍解凍誘導之壓力的穩健性。
實例4 ：金屬摻入(spiking) 研究
執行研究以評估在製造程序期間可能存在或引入藥品中之金屬離子的影響。
測試配方由下列所組成：10 mg/mL或90 mg/mL特立妥單抗、15 mM乙酸鹽、8%蔗糖、20 µg/mL EDTA、及0.04% PS 20 (pH 5.2)，其添加或未添加鐵(Fe3+)、鉻(Cr3+)、銅(Cu2+)、鎳(Ni2+)、及鉬(Mo5+)。金屬之選擇係基於在製造程序中可能存在的金屬合金組分之組成。為了證實穩健性，藉由利用較市售GMP藥品製造程序中所見的最高值高二至四倍的金屬濃度，建立極高壓力條件。
將10 mg/mL測試配方以3.5 mL之填充體積等分至6R小瓶中，且將90 mg/mL測試配方以2.0 mL之填充體積等分至2 mL小瓶中。將所有小瓶加塞子，加蓋，並壓接密封。將小瓶在建議(5℃)及加速(25℃)條件下穩定放置至多6個月。在指定時間點，取得樣本並進行檢定。
如表6中所示，受金屬離子壓力之10 mg/mL及90 mg/mL配方在2至8℃下儲存6個月之後的品質屬性與其等之各別對照配方幾乎相同。此外，對於在2至8℃下儲存之所有測試配方，相較於T=0值，在T = 6個月時的品質屬性值幾乎沒有或沒有變化。在儲存時間內測試之任何配方皆未觀察到蛋白質濃度、溶液顏色、pH、或濁度有意義的變化。最後，所有經金屬摻入配方在2至8℃下儲存六個月的品質屬性值係與穩定性之最佳實施例一致。
如表7中所示，受金屬離子壓力之10 mg/mL及90 mg/mL配方在25℃下儲存6個月之後的品質屬性與其等之各別對照配方幾乎相同。對於所有測試配方，相較於T=0值，在T = 6個月時見到一些品質屬性值的輕微至最小變化。當在25℃下儲存六個月時，變化程度係與該等單株抗體品質屬性之預期降解一致。在儲存時間內測試之任何配方皆未觀察到蛋白質濃度、溶液顏色、pH、或濁度有意義的變化。最後，所有經金屬摻入配方在25℃下儲存六個月的品質屬性值係與穩定性之較佳實施例一致。
總之，數據證實10 mg/mL及90 mg/mL的配方對抗在正常及/或極端藥品製造程序及儲存條件期間經歷之潛在氧化壓力的穩健性。
實例5 ：配方穩健性開發 研究設計
| 表6：金屬離子對10 mg/mL及90 mg/mL DP穩定性（在2至8℃下6個月）的影響 | |||||||||
| 檢定 | 屬性 | 配方 | |||||||
| 10 mg/mL | 10 mg/mL +金屬 | 90 mg/mL | 90 mg/mL +金屬 | ||||||
| T=0 | 6m | T=0 | 6m | T=0 | 6m | T=0 | 6m | ||
| 顆粒物質（微可見） | 10 µm粒子/容器 | 36 | 19 | 67 | 27 | 88 | 16 | 594 | 179 |
| 25 µm粒子/容器 | 15 | 1 | 14 | 5 | 61 | 1 | 347 | 134 | |
| 生物檢定 | 生物活性% | 101 | 95 | 104 | 98 | 94 | 92 | 115 | 96 |
| SE-HPLC | 聚集物% | 0.8 | 0.7 | 0.8 | 0.8 | 1.2 | 1.6 | 1.3 | 1.7 |
| 單體% | 99.2 | 99.3 | 99.2 | 99.2 | 98.7 | 98.4 | 98.7 | 98.3 | |
| 片段% | ＜0.1 | ＜0.1 | ＜0.1 | ＜0.1 | ＜0.1 | ＜0.1 | ＜0.1 | ＜0.1 | |
| IE-HPLC | 總酸性物種% | 18.6 | 19.6 | 19.3 | 19.7 | 18.6 | 19.4 | 18.6 | 19.6 |
| 主峰% | 78.3 | 77.1 | 77.3 | 76.9 | 78.1 | 77.1 | 78 | 76.7 | |
| 總鹼性物種% | 3.1 | 3.3 | 3.4 | 3.4 | 3.4 | 3.6 | 3.4 | 3.7 | |
| 次單元LCMS | 總BCMA scFc氧化 | 3.1 | 3.2 | 3.1 | 3.4 | 3.4 | 3.4 | 3.4 | 3.4 |
| 總CD3 scFc氧化 | 2.5 | 3 | 2.7 | 3.1 | 2.7 | 3.2 | 2.5 | 3.2 | |
| cSDS（非還原） | 純度% | 98.9 | 98.4 | 98.8 | 98.7 | 98.8 | 98.4 | 98.7 | 97.7 |
| cSDS（還原） | 純度% | 98.9 | 98.8 | 98.9 | 98.7 | 98.8 | 98 | 98.7 | 97.8 |
| 表7：金屬離子對10 mg/mL及90 mg/mL DP穩定性（在25℃下6個月）的影響 | |||||||||
| 檢定 | 屬性 | 配方 | |||||||
| 10 mg/mL | 10 mg/mL +金屬 | 90 mg/mL | 90 mg/mL +金屬 | ||||||
| T=0 | 6m | T=0 | 6m | T=0 | 6m | T=0 | 6m | ||
| 顆粒物質（微可見） | 310 mm粒子/容器 | 36 | 7 | 67 | 60 | 88 | 3 | 594 | 10 |
| 325 mm粒子/容器 | 15 | 0 | 14 | 9 | 61 | 1 | 347 | 1 | |
| 生物檢定 | 生物活性% | 101 | 51 | 104 | 58 | 94 | 63 | 115 | 58 |
| SE-HPLC | 聚集物% | 0.8 | 1 | 0.8 | 1.2 | 1.2 | 2.3 | 1.3 | 2.6 |
| 單體% | 99.2 | 99 | 99.2 | 98.7 | 98.7 | 97.6 | 98.7 | 97.4 | |
| 片段% | ＜0.1 | ＜0.1 | ＜0.1 | ＜0.1 | ＜0.1 | ＜0.1 | ＜0.1 | ＜0.1 | |
| IE-HPLC | 總酸性物種% | 18.6 | 26.1 | 19.3 | 28 | 18.6 | 24.1 | 18.6 | 24.6 |
| 主峰% | 78.3 | 69.7 | 77.3 | 67.2 | 78.1 | 70.9 | 78 | 70.3 | |
| 總鹼性物種% | 3.1 | 4.3 | 3.4 | 4.8 | 3.4 | 5 | 3.4 | 5.1 | |
| 次單元LCMS | 總BCMA scFc氧化 | 3.1 | 4.9 | 3.1 | 4.1 | 3.4 | 4.1 | 3.4 | 4.3 |
| 總CD3 scFc氧化 | 2.5 | 4.7 | 2.7 | 4.1 | 2.7 | 4 | 2.5 | 4.1 | |
| cSDS（非還原） | 純度% | 98.9 | 97.1 | 98.8 | 97.2 | 98.8 | 96.6 | 98.7 | 96.9 |
| cSDS（還原） | 純度% | 98.8 | 97.7 | 98.7 | 97.5 | 98.8 | 98 | 98.7 | 97.8 |
穩定性單株抗體配方係在配方之組分之間複雜交互作用的淨效應之結果。為了評估此等交互作用，使用實驗設計(Design of Experiments, DOE)方法，建立多因子穩定性研究，其中產生統計判定數目的實驗測試配方（同時改變配方組分之參數）。研究結果之統計分析提供對配方參數如何交互作用影響穩定性屬性的定量理解，繼而證實配方的穩健性。將BCMA × CD3藥品之實驗測試配方在建議(5℃)及加速(25℃)條件下分別保持至多12個月及六個月。所評估之配方組分係蛋白質濃度、乙酸鹽濃度、蔗糖濃度、聚山梨醇酯20濃度、EDTA濃度、及pH。所測試之因子濃度之範圍係列於表8（表中包括目標配方值，以提供背景脈絡）中。研究涵蓋10 mg/mL及90 mg/mL DP配方。用於評估之典型蛋白質濃度範圍係目標值之+/- 12%。因此，為研究選擇之蛋白質濃度值代表10 mg/mL配方之88%及90 mg/mL配方之111%。
| 表8：所測試之因子濃度之範圍 | |||
| 測試因子 | 低 | 目標 | 高 |
| 蛋白質(mg/mL) | 8.8 | n/a | 100 |
| pH | 4.6 | 5.2 | 5.8 |
| 乙酸鹽(mM) | 10 | 15 | 20 |
| 蔗糖濃度(% w/v) | 6 | 8 | 10 |
| EDTA濃度(µg/mL) | 7.5 | 20 | 32.5 |
| PS20濃度(% w/v) | 0.015 | 0.04 | 0.065 |
基於此標準，使用JMP
®統計軟體以建立部分因子設計（表9）。
| 表9：研究測試配方之組成 | |||||||
| 研究測試配方 | 特立妥單抗 (mg/mL) | 乙酸鹽 | pH | 蔗糖 | EDTA | PS20 | |
| 1 | 100 | 10 | 5.8 | 10 | 0.015 | 7.5 | |
| 2 | 100 | 10 | 4.6 | 6 | 0.065 | 7.5 | |
| 3 | 100 | 20 | 5.8 | 6 | 0.065 | 7.5 | |
| 4 | 100 | 10 | 5.8 | 6 | 0.015 | 32.5 | |
| 5 | 8.8 | 20 | 5.8 | 10 | 0.015 | 32.5 | |
| 6 | 8.8 | 10 | 4.6 | 10 | 0.015 | 32.5 | |
| 7 | 100 | 10 | 4.6 | 10 | 0.065 | 32.5 | |
| 8 | 100 | 20 | 5.8 | 10 | 0.065 | 32.5 | |
| 9 | 8.8 | 20 | 5.8 | 6 | 0.015 | 7.5 | |
| 10 | 8.8 | 10 | 5.8 | 10 | 0.065 | 7.5 | |
| 11 | 100 | 20 | 4.6 | 10 | 0.015 | 7.5 | |
| 12 | 8.8 | 10 | 5.8 | 6 | 0.065 | 32.5 | |
| 13 | 8.8 | 20 | 4.6 | 10 | 0.065 | 7.5 | |
| 14 | 8.8 | 10 | 4.6 | 6 | 0.015 | 7.5 | |
| 15 | 100 | 20 | 4.6 | 6 | 0.015 | 32.5 | |
| 16 | 8.8 | 20 | 4.6 | 6 | 0.065 | 32.5 | |
將16種配方以每小瓶2 mL填充體積填充至6R小瓶中（在10及90 mg/mL DP呈現之中的最高小瓶大小及最低填充體積），以反映最壞情況的頂部空間。表10顯示所測試之配方參數之整體範圍。歸因於吉布斯-唐南(Gibbs-Donnan)效應限制，在樣本製備期間在UF/DF之後測量的乙酸鹽濃度係高於在UF/DF之前的標稱水平。
| 表10：所測試之配方參數之範圍 | ||
| 配方參數 | 所測試之最低水平 | 所測試之最高水平 |
| JNJ-64007957濃度(mg/mL) | 8.2 | 107.5 |
| pH | 4.5 | 5.9 |
| 乙酸鹽濃度(mM) | 10 | 41 |
| 蔗糖濃度(% w/v) | 5.9 | 10.9 |
| EDTA濃度(mg/mL) | 4.7 | 34.8 |
| 聚山梨醇酯20濃度(% w/v) | 0.012 | 0.058 |
將小瓶加塞子，加蓋，並壓接密封。將小瓶在建議(5℃)及加速(25℃)條件下穩定放置。在指定時間點，取得樣本並進行檢定。
研究結果
十六種配方在研究起始（時間零）時、在加速溫度(25℃)下6個月之後、及在建議儲存條件(5℃)下6及12個月之後的各屬性之測試結果係呈現於表11中。數據係以八種配方就各屬性之範圍、平均值、及標準偏差記述。
在5℃下保持6及12個月之所有配方的分析結果展示檢定測試值幾乎沒有變化，其指示穩定性。賦形劑濃度具有多變量範圍之所有配方在除一項檢定（濁度）以外之所有者上產出窄範圍的檢定測試結果值之能力，證明配方在所測試之邊界及儲存條件內的穩健性。此外，此研究中在除一項檢定以外之所有者上觀察到的全範圍之值係與保持在2至8℃下時一致。
關於濁度，在5℃下保持12個月之所有配方的計算平均濁度值(6.4 NTU)係與如本文所提供之穩定水性醫藥組成物之定義一致。然而，所觀察到的檢定值之範圍及計算標準偏差係相對大於其他檢定所觀察到者。進一步數據分析顯示16種測試配方中之3種在所有時間點及溫度下，一致地記述濁度值高於15 NTU，但不超過20 NTU。此等配方係研究中以高pH值(5.8)及高蛋白質濃度(100 mg/mL)調配的四種測試配方中之三種。當省略掉四種高pH值(5.8)及高蛋白質濃度(100 mg/mL)測試配方的濁度值時，在5℃下保持12個月之其餘12種配方的濁度檢定值之計算平均值、標準偏差、及範圍分別係3.5 NTU、1.6 NTU、及1.4至6.3 NTU，且與穩定性之最佳實施例一致。
在加速(25℃)儲存條件下保持6個月之所有配方的分析結果皆顯示降解效應，其與暴露於長期加速儲存條件之BCMAxCD3抗體的穩定性概況一致，如由結果值之範圍量值增加所展示。然而，當在加速(25℃)儲存條件下保持六個月時，9個檢定結果中之7個之計算平均值係與穩定性之最佳實施例一致。
研究結果之統計分析
| 表11：研究數據之彙總（範圍、平均值、及標準偏差） | |||||||||||||||
| 檢定 | 時間及儲存條件 | ||||||||||||||
| T=0M | 6M 25℃ | 6M 5℃ | 12M 5℃ | ||||||||||||
| 範圍 | 平均值 | SD | 範圍 | 平均值 | SD | 範圍 | 平均值 | SD | 範圍 | 平均值 | SD | ||||
| cIEF | 主峰面積% | 78.4- 78.8 | 78.6 | 0.1 | 64.3 - 73.1 | 69.9 | 3.0 | 78.1 - 78.6 | 78.4 | 0.2 | 77.1 - 78.1 | 77.6 | 0.4 | ||
| 酸性峰總和% | 17.7- 18.0 | 17.8 | 0.1 | 21.0 - 31.0 | 24.7 | 3.6 | 17.8 - 18.5 | 18.1 | 0.2 | 18.3 - 19.5 | 18.8 | 0.4 | |||
| 鹼性峰總和% | 3.5 - 3.9 | 3.6 | 0.1 | 4.5 - 6.7 | 5.5 | 0.8 | 3.3 - 3.7 | 3.5 | 0.1 | 3.4 - 3.8 | 3.6 | 0.2 | |||
| cSDS | 純度%（非還原） | 97.5 - 99.0 | 98.2 | 0.3 | 96.5 - 98.4 | 97.8 | 0.4 | 97.9 - 98.8 | 98.4 | 0.3 | 98.4 - 98.9 | 98.7 | 0.2 | ||
| 純度%（還原） | 97.5 - 99.0 | 98.8 | 0.4 | 97.5 - 98.1 | 97.8 | 0.2 | 99.1 - 99.8 | 98.9 | 0.1 | 98.7 -98.7 | 98.5 | 0.1 | |||
| SE-HPLC | 聚集物% | 0.9 - 1.8 | 1.3 | 0.3 | 0.7 - 3.3 | 2.0 | 0.9 | 0.7 - 2.3 | 1.4 | 0.6 | 0.7 - 2.4 | 1.4 | 0.6 | ||
| 單體% | 98.2 - 99.1 | 98.7 | 0.3 | 96.7 -99.2 | 98.0 | 0.9 | 97.7 - 99.3 | 98.6 | 0.6 | 97.5 - 99.3 | 98.6 | 0.6 | |||
| 片段% | n/a | ＜0.1 | 16/16 ＜0.1 | ＜0.1 -0.1 | n/a | 10/16 ＜0.1 | n/a | ＜0.1 | 16/16 ＜0.1 | n/a | ＜0.1 | 16/16 ＜0.1 | |||
| 濁度 | NTU | 1.4 - 17.8 | 6.1 | 5.7 | 1.4 - 19.5 | 6.3 | 6.3 | 1.5 - 18.6 | 6.2 | 5.8 | 1.6 - 18.8 | 6.4 | 5.7 | ||
使用一般線性模型對12個月2至8℃數據進行統計分析，以判定哪些因子對給定反應具有統計顯著效應。在UF/DF處理之後，用各測試配方中各因子之實際測量值進行分析。表12列出各因子對給定反應之計算p值及對應調整之R平方值（由模型產生）。將小於0.05之p值視為統計顯著。
API濃度
| 表12 ：各因子對給定反應之計算p 值 | ||||||||
| 因子 | P值 | |||||||
| 單體(%) | 聚集物(%) | cSDSr (%) | cSDSnr (%) | 酸(%) | 主要(%) | 鹼性(%) | 濁度(NTU) | |
| API | 0.00 | 0.00 | 0.52 | 0.37 | 0.02 | 0.74 | 0.00 | 0.07 |
| 乙酸鹽(mM) | 0.04 | 0.04 | 0.53 | 0.98 | 0.80 | 0.57 | 0.37 | 0.61 |
| pH | 0.00 | 0.00 | 0.01 | 0.26 | 0.00 | 0.00 | 0.25 | 0.03 |
| 蔗糖(% w/v) | 0.36 | 0.44 | 0.08 | 0.64 | 0.37 | 0.22 | 0.11 | 0.47 |
| EDTA (mg/mL) | 0.41 | 0.33 | 0.69 | 0.87 | 0.88 | 0.20 | 0.12 | 0.29 |
| PS 20 (% w/v) | 0.37 | 0.50 | 0.91 | 0.77 | 0.54 | 0.88 | 0.71 | 0.34 |
| R平方（調整） | 93.18% | 92.22% | 63.56% | 0.00% | 86.02% | 85.28% | 83.63% | 54.28% |
API濃度顯示與單體%呈統計顯著負相關，同時亦顯示與聚集物%呈對應的統計顯著正相關。此等趨勢指示，增加的API濃度與降低的穩定性相關（如藉由SEC所測量）。然而，在此研究中評估之濃度範圍（8至100 mg/mL）內，觀察到的單體%及聚集物%檢定結果之範圍係與如本文所提供之穩定水性醫藥組成物之定義一致。
API濃度亦顯示與酸峰%呈統計顯著負相關，同時亦顯示與鹼性峰%呈統計顯著正相關。然而，如表12中所示，酸峰%及鹼性峰%之結果值之範圍對該兩項屬性而言被視為極為狹窄。因此，儘管經計算為具有統計顯著性，不將8至100 mg/mL之API濃度視為對酸峰%及鹼性峰%具有實際影響。
配方pH
配方pH顯示與單體%呈統計顯著負相關，同時亦顯示與聚集物%呈對應的統計顯著正相關。此等趨勢指示，增加的pH與降低的穩定性相關（如藉由SEC所測量）。然而，在此研究中評估之pH範圍（4.6至5.8）內，觀察到的單體%及聚集物%檢定結果之範圍係與穩定性之最佳實施例一致。
配方pH顯示與濁度呈統計顯著正相關，其指示增加的pH與降低的穩定性相關（如藉由濁度所測量）。然而，線性模型之r平方（調整）值係相對低的(54.28%)。此可能與以上觀察相關，其中大於15 NTU之濁度值係在以高pH值(5.8)及高蛋白質濃度(100 mg/mL)調配的三種測試配方中一致地觀察到。三個濁度結果值可繼而使此分析中所使用之線性模型偏斜。然而，在此研究中評估之pH範圍（4.6至5.8）內，觀察到的低蛋白質濃度測試配方之濁度結果之範圍係與穩定性之最佳實施例一致。
pH亦顯示與主要峰%及純度%（藉由還原之cSDS）呈統計顯著負相關，同時亦顯示與鹼性峰%呈統計顯著正相關。然而，亦類似於API濃度，且如表12中所示，酸峰%、主要峰%、及純度%（藉由還原之cSDS）之結果值之範圍對該三項屬性而言被視為極為狹窄。因此，儘管經計算為具有統計顯著性，不將4.6至5.8之pH視為對酸%、鹼性峰%、及純度%（藉由還原之cSDS）具有實際影響。
乙酸鹽濃度
乙酸鹽配方顯示與單體%呈統計顯著負相關，同時亦顯示與聚集物%呈對應的統計顯著正相關。此等趨勢指示，增加的乙酸鹽濃度與降低的穩定性相關（如藉由SEC所測量）。然而，在此研究中評估之乙酸鹽濃度範圍（10至20 mM）內，觀察到的單體%及聚集物%檢定結果之範圍係與穩定性之最佳實施例一致。
實例6 ：調配之藥物量產 程序描述處理溶液
超濾/滲濾(UF/DF)
| 表13：處理溶液目標組成及範圍 | |
| 溶液 | 組成及範圍 |
| 滲濾緩衝劑 | 10 mM乙酸鹽、8.6%蔗糖(w/v)，pH 4.9 |
| 聚山梨醇酯20、EDTA儲備溶液 | 10 mM乙酸鹽、8% (w/v)蔗糖；4% (w/v) PS20；2 g/L EDTA，pH 5.2 |
執行超濾/滲濾(UF/DF)以將特立妥單抗Planova濾液中間物製造溶液重新調配成預調配原液(pre-formulated bulk, pFB)溶液，預調配原液溶液由90 mg/mL特立妥單抗、10 mM乙酸鹽、8% (w/v)蔗糖所組成(pH 4.9)。
特立妥單抗調配原液(FB)之製備
將聚山梨醇酯20 (4.0% w/v)及EDTA (2 mg/mL)儲備溶液以1:100之稀釋率添加至pFB中，以獲得0.04% (w/v)聚山梨醇酯20及20 µg/mL EDTA之最終濃度，從而產出調配原液(FB)，其由下列所組成：90 mg/mL特立妥單抗，於15 mM乙酸鹽、8% (w/v)蔗糖、0.04%聚山梨醇酯20、20 µg/mL EDTA中，pH 5.2。接著將FB溶液均勻混合。使用無菌0.45/0.22 µm過濾器、接著立即使用後續線上(in-line) 0.22 µm過濾器，達成調配原液之最終過濾。
最終原液填充
在最終過濾後，將FB填充至（多個）聚碳酸酯Biotainer中。填充體積係biotainer規定體積之20%至90%。
最終原液儲存及運送
藥品生產前的調配原液之儲存及運送條件係若FB儲存約一週或更短，則5℃± 3℃避光；若FB儲存多於一週，則-40℃± 10℃避光。
實例7 ：90 mg/mL 藥品配方：初級包裝之組成及組分
本文於表14中提供90 mg/mL特立妥單抗藥品配方之組成的表格彙總。
| 表14：90 mg/mL特立妥單抗藥品之組成 | |
| 組分 | 每mL之量 |
| 特立妥單抗 | 90 mg |
| 三水合乙酸鈉 | 1.497 mg |
| 冰醋酸 | 0.240 mg |
| 蔗糖 | 8 mg |
| 聚山梨醇酯20 | 0.40 mg |
| EDTA二鈉鹽二水合物 | 0.02 mg |
| 注射水 | 量足以至1.0 mL |
90 mg/mL特立妥單抗藥品(DP)初級包裝由玻璃小瓶、聚合物小瓶塞子、及鋁密封件所組成。表15提供90 mg/mL DP呈現之初級包裝材料之具體組分。
實例8 ：10 mg/mL DP 溶液生產特立妥單抗調配原液(FB)之稀釋
| 表15：90 mg/mL DP初級包裝材料組分 | |
| 組分 | 描述 |
| 玻璃小瓶 | 2 mL玻璃1型硼矽酸鹽 |
| 塞子 | 13 mm塞子4432/50，灰色，具有Flurotec塗層，RTS |
| 密封件 | 13 mm銀鋁密封件，具有橘色flip-off蓋 |
執行稀釋以將特立妥單抗調配原液中間物製造溶液重新調配成藥品溶液，該藥品溶液由10 mg/mL特立妥單抗、15 mM乙酸鹽、8% (w/v)蔗糖、20 µg/mL EDTA所組成(pH 5.2)
稀釋緩衝劑
本文於表16中提供稀釋緩衝劑之組成的表格彙總。使用無菌0.22 µm過濾器達成稀釋緩衝劑之最終過濾。
特立妥單抗10 mg/mL藥品溶液之製備
| 表16：稀釋緩衝劑之組成 | ||
| 組分 | 組成 | 每mL之量 |
| 三水合乙酸鈉 | 15 mM | 1.497 mg |
| 冰醋酸 | 0.240 mg | |
| 蔗糖 | 8% (w/v) | 8 mg |
| 聚山梨醇酯20 | 0.04% | 0.40 mg |
| EDTA二鈉鹽二水合物 | 20 µg/mL | 0.02 mg |
| 注射水 | 量足以至1.0 mL | 量足以至1.0 mL |
將稀釋緩衝劑添加至90 mg/mL FB中，產出10 mg/mL藥品溶液，其由下列所組成：10 mg/mL特立妥單抗，於15 mM乙酸鹽、8% (w/v)蔗糖、0.04%聚山梨醇酯20、20 µg/mL EDTA中，pH 5.2。
實例9 ：10 mg/mL 藥品配方：初級包裝之組成及組分
本文於表17中提供10 mg/mL特立妥單抗藥品配方之組成的表格彙總。
| 表17：10 mg/mL特立妥單抗藥品之組成 | ||
| 組分 | 每mL之量 | |
| 特立妥單抗 | 10 mg | |
| 三水合乙酸鈉 | 1.497 mg | |
| 冰醋酸 | 0.240 mg | |
| 蔗糖 | 8 mg | |
| 聚山梨醇酯20 | 0.40 mg | |
| EDTA二鈉鹽二水合物 | 0.02 mg | |
| 注射水 | 量足以至1.0 mL |
10 mg/mL特立妥單抗藥品(DP)初級包裝由玻璃小瓶、聚合物小瓶塞子、及鋁密封件所組成。表18列出30 mg/mL DP呈現之初級包裝材料之具體組分。
實例10 ：90 mg/mL 穩定性研究之描述
| 表18：10 mg/mL DP初級包裝材料組分 | |
| 組分 | 描述 |
| 玻璃小瓶 | 6R玻璃1型硼矽酸鹽 |
| 塞子 | 20 mm塞子4023/50，灰色，具有Flurotec塗層，RTS |
| 密封件 | 20 mm flip-off ROYBLU 1280 Flush Button |
進行此研究以監測在各種環境條件及時間長度下穩定放置的特立妥單抗90 mg/mL藥品屬性。藉由將調配原液以2.0 mL之填充體積等分至2 mL小瓶中製備研究測試物品。將小瓶加塞子，加蓋，並壓接密封
所有研究皆用倒置定向之小瓶執行。
表19：研究參數
穩定性研究結果
| 穩定性分類 | 儲存條件 | 持續時間（月） |
| 即時 | 5 ±3℃ | 36 |
| 加速 | 25±2℃/60% RH | 12 |
| 受壓力 | 40±2℃/75% RH | 6 |
以下列出保持在建議、加速、及受壓力條件下的特立妥單抗DP之穩定性結果。在將DP保持在建議儲存條件下之所有時間點，每項檢定研究所觀察到的所有測試參數結果值皆超過與穩定性之最佳實施例（當保持在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後時）一致的標準。類似地，肽圖譜結果顯示轉譯後修飾之測量百分比隨時間幾乎沒有或沒有相應的變化。
保持在加速（在25±2℃/60% RH下12個月）及受壓力（在40±2℃/75% RH下6個月）條件下的特立妥單抗DP之結果顯示暴露於長期加速及受壓力儲存條件的藥品之預期降解速率。特別值得注意的是，對保持在加速條件(25℃)下12個月的DP而言，每項檢定研究所觀察到的大部分測試參數結果值顯示與穩定性之最佳實施例一致或超過其的結果，其中除了其中一項以外的所有其餘結果皆與較佳或所述實施例一致。
5 ℃ 數據
* 時間點排定測試取消。
25 ℃ 數據
* 時間點排定測試取消。
40 ℃ 數據
實例11 ：10 mg/mL 穩定性研究之描述
| 表20：儲存在5℃下的90 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果 | |||||||
| 月數 | 溶液顏色 | pH | 濁度 | 微粒物質 | cSDS（還原） | ||
| 微可見 | |||||||
| (NTU) | ≥10 µm：粒子/小瓶 | ≥25 µm：粒子/小瓶 | 純度：% | 新峰 | |||
| 0 | ≤BY6，≤B6，≤Y6 | 5.18 | 4.7 | 46 | 1.74 | 98.97 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 3 | ≤BY6，≤B6，≤Y6 | 5.27 | 5.1 | 40.40 | 0.94 | 99.002 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 6 | ≤BY6，≤B6，≤Y6 | 5.26 | 5.0 | 67.20 | 1.86 | 98.902 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 9 | ≤BY6，≤B6，≤Y5 | 5.25 | 5.1 | 36.80 | 3.34 | 98.601 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 12 | ≤B6，≤BY6，≤Y6 | 5.23 | 5.1 | 86.00 | 6.00 | 98.948 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 18 | ≤B6，≤BY5，≤Y5 | 5.24 | 5.7 | 44.14 | 2.00 | 98.859 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 24 | ≤BY6，≤B6，≤Y5 | 5.3 | 5.6 | 21 | 1 | 98.9 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 36 |
| 表20：儲存在5℃下的90 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果（續） | |||||||
| 月數 | cSDS（非還原） | SE HPLC | 根據A 280之蛋白質濃度 | 效力T細胞活化檢定 | |||
| 純度(%) | 新峰(%) | 主要組分(%) | HMWS (%) | LMWS (%) | (mg/mL) | RM活性之% | |
| 0 | 98.5749 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 98.623 | 1.377 | ＜0.1 | 90.675 | 102 |
| 3 | 97.481 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 98.581 | 1.419 | ＜0.1 | 90.970 | 96 |
| 6 | 98.510 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 98.534 | 1.466 | ＜0.1 | 90.295 | 98 |
| 9 | 98.476 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 98.471 | 1.529 | ＜0.1 | 90.591 | 93 |
| 12 | 98.674 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 98.422 | 1.578 | ＜0.1 | 90.422 | 82 |
| 18 | 98.537 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 98.283 | 1.717 | ＜0.1 | 90.717 | 78 |
| 24 | 98.1 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 98.2 | 1.8 | ＜0.1 | 90.9 | 86 |
| 36 |
| 表20：儲存在5℃下的90 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果（續） | ||||||
| 月數 | IE-HPLC | |||||
| 主峰(%) | 酸性峰總和(%) | 鹼性峰總和(%) | 殘留親本同二聚體組分1 (%) | 殘留親本同二聚體組分2 (%) | 聚山梨醇酯20 (%) | |
| 0 | 78.614 | 18.151 | 3.235 | 0.0 | 1.7762 | 0.037 |
| 3 | 78.355 | 18.257 | 3.388 | 0.0000 | 1.6208 | 0.035 |
| 6 | 77.203 | 19.428 | 3.369 | 0.0000 | 1.6008 | 0.038 |
| 9 | 77.240 | 19.064 | 3.695 | 0.0000 | 1.8243 | 0.035 |
| 12 | 75.984 | 20.070 | 3.946 | 0.0000 | 1.3635 | 0.032 |
| 18 | 76.408 | 19.882 | 3.710 | 0.0000 | 1.4543 | 0.032 |
| 24 | 76.7 | 19.7 | 3.7 | 0.0000 | 1.1024 | 0.0304 |
| 36 |
| 表20：儲存在5℃下的90 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果（續） | |||
| 月數 | 轉譯後修飾 | ||
| BCMA HC Met253/CD3 HC Met257氧化 | CD3 HC Asn103/Asn106脫醯胺化 | BCMA HC Asp101異構化 | |
| (%) | (%) | (%) | |
| 0 | 3.4 | 12.6 | 5.4 |
| 3 | 3.1 | 12.2 | 6.9 |
| 6 | 3.5 | 11.1 | 5.8 |
| 9 | N/A* | N/A* | N/A* |
| 12 | 3.3 | 12.8 | 8.1 |
| 18 | 3.2 | 12.5 | 8.7 |
| 24 | 3.0 | 11.9 | 8.2 |
| 36 |
| 表21：儲存在25℃下的90 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果 | |||||||
| 月數 | 溶液顏色 | pH | 濁度 | 微粒物質 | cSDS（還原） | ||
| 微可見 | |||||||
| (NTU) | ≥10 µm：粒子/小瓶 | ≥25 µm：粒子/小瓶 | 純度：% | 新峰 | |||
| 0 | ≤BY6，≤B6，≤Y6 | 5.18 | 4.7 | 46 | 1.74 | 98.97 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 1 | ≤BY6，≤B6，≤Y5 | 5.27 | 5.2 | 11.46 | 0.00 | 98.832 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 3 | ≤BY6，≤B6，≤Y6 | 5.29 | 7.6 | 63.46 | 1.46 | 98.397 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 6 | ≤BY6，≤B6，≤Y5 | 5.30 | 5.2 | 24.54 | 0.66 | 97.679 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 9 | ≤BY6，≤B6，≤Y6 | 5.27 | 5.0 | 42.66 | 0.66 | 97.458 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 12 | ≤BY5，≤B6，≤Y6 | 5.2 | 5.8 | 56 | 1 | 96.6 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 表21：儲存在25℃下的90 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果（續） | |||||||
| 月數 | cSDS（非還原） | SE HPLC | 根據A 280之蛋白質濃度 | 效力T細胞活化檢定 | |||
| 純度(%) | 新峰(%) | 主要組分(%) | HMWS (%) | LMWS (%) | (mg/mL) | RM活性之% | |
| 0 | 98.5749 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 98.623 | 1.377 | ＜0.1 | 90.675 | 102 |
| 1 | 97.333 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 98.336 | 1.664 | ＜0.1 | 90.211 | 94 |
| 3 | 98.016 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 98.086 | 1.914 | ＜0.1 | 89.789 | 86 |
| 6 | 97.532 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 97.706 | 2.239 | 0.054 | 90.253 | 53 |
| 9 | 95.310 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 97.443 | 2.480 | 0.077 | 90.759 | |
| 12 | 95.6 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 97 | 2.9 | 0.1 | 91.1 | 36 |
| 表21：儲存在25℃下的90 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果（續） | ||||||
| 月數 | IE-HPLC | |||||
| 主峰(%) | 酸性峰總和(%) | 鹼性峰總和(%) | 殘留親本同二聚體組分1 (%) | 殘留親本同二聚體組分2 (%) | 聚山梨醇酯20 (%) | |
| 0 | 78.614 | 18.151 | 3.235 | 0.0 | 1.7762 | 0.037 |
| 1 | 76.315 | 19.929 | 3.756 | 0.0000 | 1.6930 | 0.034 |
| 3 | 74.789 | 21.034 | 4.177 | 0.0000 | 1.9191 | 0.031 |
| 6 | 70.185 | 24.687 | 5.129 | 0.0000 | 2.2926 | 0.033 |
| 9 | 68.524 | 25.735 | 5.741 | 0.0000 | 2.6209 | 0.034 |
| 12 | 63.3 | 30.4 | 6.3 | 0.0000 | 2.99994 | 0.0358 |
| 表21：儲存在25℃下的90 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果（續） | |||
| 月數 | 轉譯後修飾 | ||
| BCMA HC Met253/CD3 HC Met257氧化 | CD3 HC Asn103/Asn106脫醯胺化 | BCMA HC Asp101異構化 | |
| (%) | (%) | (%) | |
| 0 | 3.4 | 12.6 | 5.4 |
| 3 | 3.9 | 14.6 | 17.0 |
| 6 | 4.6 | 14.0 | 22.9 |
| 9 | N/A* | N/A* | N/A* |
| 12 | 4.8 | 19.4 | 24.2 |
| 表22：儲存在40℃下的90 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果 | |||||||
| 月數 | 溶液顏色 | pH | 濁度 | 微粒物質 | cSDS（還原） | ||
| 微可見 | |||||||
| (NTU) | ≥10 µm：粒子/小瓶 | ≥25 µm：粒子/小瓶 | 純度：% | 新峰 | |||
| 0 | ≤BY6，≤B6，≤Y6 | 5.18 | 4.7 | 46 | 1.74 | 98.97 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 1 | ≤B6，≤BY5，≤Y5 | 5.30 | 5.6 | 51.74 | 1.74 | 97.856 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 3 | ≤B6，≤BY6，≤Y5 | 5.27 | 7.1 | 134.14 | 7.06 | 94.740 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 6 | ≤B5，≤BY5，≤Y5 | 5.34 | 9.7 | 279.20 | 14.00 | 90.948 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 表22：儲存在40℃下的90 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果（續） | |||||||
| 月數 | cSDS（非還原） | SE HPLC | 根據A 280之蛋白質濃度 | 效力T細胞活化檢定 | |||
| 純度(%) | 新峰(%) | 主要組分(%) | HMWS (%) | LMWS (%) | (mg/mL) | RM活性之% | |
| 0 | 98.5749 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 98.623 | 1.377 | ＜0.1 | 90.675 | 102 |
| 1 | 95.340 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 97.105 | 2.787 | ＜0.1 | 90.042 | 53 |
| 3 | 92.741 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 93.835 | 5.864 | ＜0.1 | 90.549 | 20 |
| 6 | 86.984 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 85.581 | 13.781 | ＜0.1 | 90.127 | 21 |
| 表22：儲存在40℃下的90 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果（續） | ||||||||||
| 月數 | IE-HPLC | 聚山梨醇酯20 | ||||||||
| 主峰(%) | 酸性峰總和(%) | 鹼性峰總和(%) | 殘留親本同二聚體組分1 (%) | 殘留親本同二聚體組分2 (%) | (%) | |||||
| 0 | 78.614 | 18.151 | 3.235 | 0.0 | 1.7762 | 0.037 | ||||
| 1 | 69.409 | 24.879 | 5.712 | 0.0000 | 2.5190 | 0.031 | ||||
| 3 | 54.371 | 35.690 | 9.939 | 0.0000 | 4.3034 | 0.026 | ||||
| 6 | 34.730 | 47.853 | 17.417 | 0.0000 | 9.8809 | 0.024 | ||||
| 表22：儲存在40℃下的90 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果（續） | ||||||||||
| 月數 | 轉譯後修飾 | |||||||||
| BCMA HC Met253/CD3 HC Met257氧化 | CD3 HC Asn103/Asn106脫醯胺化 | BCMA HC Asp101異構化 | ||||||||
| (%) | (%) | (%) | ||||||||
| 0 | 3.4 | 12.6 | 5.4 | |||||||
| 1 | 4.2 | 17.2 | 24.3 | |||||||
| 3 | 6.6 | 25.5 | 48.6 | |||||||
| 6 | 13.2 | 36.6 | 60.8 | |||||||
進行此研究以監測在各種環境條件及時間長度下穩定放置的特立妥單抗10 mg/mL藥品屬性。藉由將調配原液以3.5 mL之填充體積等分至6R小瓶中製備研究測試物品。將小瓶加塞子，加蓋，並壓接密封
所有研究皆用倒置定向之小瓶執行。
表23：研究參數
穩定性研究結果
| 穩定性分類 | 儲存條件 | 持續時間（月） |
| 即時 | 5 ±3℃ | 36 |
| 加速 | 25±2℃/60% RH | 12 |
| 受壓力 | 40±2℃/75% RH | 6 |
以下列出保持在建議、加速、及受壓力條件下的特立妥單抗DP之穩定性結果。在將DP保持在建議儲存條件下之所有時間點，每項檢定研究所觀察到的所有測試參數結果值皆超過與穩定性之最佳實施例（當保持在約5℃之溫度下儲存約12個月或更久之後、及/或在約5℃之溫度下儲存約2年或更久之後時）一致的標準。類似地，肽圖譜結果顯示轉譯後修飾之測量百分比隨時間幾乎沒有或沒有相應的變化。
保持在加速(25±2℃/60% RH)及受壓力(40±2℃/75% RH)條件下的特立妥單抗DP之結果顯示暴露於長期加速及受壓力儲存條件的藥品之預期降解速率。特別值得注意的是，對保持在加速條件(25℃)下12個月的DP而言，每項檢定研究所觀察到的大部分測試參數結果值顯示與穩定性之最佳實施例一致或超過其的結果，其中除了其中一項以外的所有其餘結果皆與較佳或所述實施例一致
5 ℃ 數據
25 ℃ 數據
* 時間點排定測試取消
40 ℃ 數據
| 表24：儲存在5℃下的10 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果 | |||||||
| 月數 | 溶液顏色 | pH | 濁度 | 微粒物質 | cSDS（還原） | ||
| 微可見 | |||||||
| (NTU) | ≥10 µm：粒子/小瓶 | ≥25 µm：粒子/小瓶 | 純度：% | 新峰 | |||
| 0 | ≤B9，≤BY7，≤Y7 | 5.18 | 4.1 | 38.25 | 0.70 | 98.843 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 3 | ≤B9，≤BY7，≤Y7 | 5.11 | 4.3 | 66.04 | 3.50 | 98.885 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 6 | ≤B8，≤BY7，≤Y7 | 5.12 | 4.0 | 25.65 | 0.45 | 98.858 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 9 | ≤B8，≤BY7，≤Y6 | 5.19 | 4.1 | 30.80 | 0.70 | 98.919 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 12 | ≤B9，≤BY7，≤Y7 | 5.17 | 4.2 | 31.04 | 0.94 | 98.810 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 18 | ≤B8，≤BY7，≤Y7 | 5.17 | 4.8 | 37.55 | 0.70 | 98.828 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 24 | ≤B6，≤BY6，≤Y6 | 5.2 | 4.1 | 38 | 0 | 98.7 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 36 |
| 表24：儲存在5℃下的10 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果（續） | |||||||
| 月數 | cSDS（非還原） | SE HPLC | 根據A 280之蛋白質濃度 | 效力T細胞活化檢定 | |||
| 純度(%) | 新峰(%) | 主要組分(%) | HMWS (%) | LMWS (%) | (mg/mL) | RM活性之% | |
| 0 | 98.573 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 99.352 | 0.648 | ＜0.1 | 9.763 | 95 |
| 3 | 98.635 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 99.359 | 0.641 | ＜0.1 | 9.800 | 104 |
| 6 | 98.574 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 99.274 | 0.726 | ＜0.1 | 9.684 | 93 |
| 9 | 97.933 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 99.293 | 0.707 | ＜0.1 | 9.926 | 91 |
| 12 | 98.139 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 99.299 | 0.701 | ＜0.1 | 10.011 | 98 |
| 18 | 98.589 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 99.257 | 0.743 | ＜0.1 | 9.831 | 90 |
| 24 | 98.5 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 99.2 | 0.8 | ＜0.1 | 9.7 | 87 |
| 36 |
| 表24：儲存在5℃下的10 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果（續） | ||||||
| 月數 | IE-HPLC | 聚山梨醇酯20 | ||||
| 主峰(%) | 酸性峰總和(%) | 鹼性峰總和(%) | 殘留親本同二聚體組分1 (%) | 殘留親本同二聚體組分2 (%) | (%) | |
| 0 | 76.645 | 19.958 | 3.397 | 0.0000 | 1.6503 | 0.038 |
| 3 | 76.722 | 19.975 | 3.303 | 0.0000 | 1.6604 | 0.039 |
| 6 | 76.292 | 20.303 | 3.405 | 0.0000 | 1.3380 | 0.038 |
| 9 | 75.040 | 21.318 | 3.642 | 0.0000 | 1.0150 | 0.038 |
| 12 | 75.623 | 20.627 | 3.750 | 0.0000 | 1.4741 | 0.038 |
| 18 | 74.580 | 21.464 | 3.956 | 0.0000 | 1.1939 | 0.038 |
| 24 | 75.1 | 21.3 | 3.6 | 0.0000 | 0.9577 | 0.0378 |
| 36 |
| 表24：儲存在5℃下的10 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果（續） | |||
| 月數 | 轉譯後修飾 | ||
| BCMA HC Met253/CD3 HC Met257氧化 | CD3 HC Asn103/Asn106脫醯胺化 | BCMA HC Asp101異構化 | |
| (%) | (%) | (%) | |
| 0 | 3.9 | 13.3 | 5.3 |
| 3 | 3.1 | 13.4 | 5.6 |
| 6 | 3.8 | 13.4 | 7.2 |
| 9 | 4.8 | 14.3 | 7.0 |
| 12 | 3.6 | 13.1 | 8 |
| 18 | 3.3 | 13.0 | 8.7 |
| 24 | 3.7 | 13.1 | 9.1 |
| 36 |
| 表25：儲存在25℃下的10 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果 | |||||||
| 月數 | 溶液顏色 | pH | 濁度 | 微粒物質 | cSDS（還原） | ||
| 微可見 | |||||||
| (NTU) | ≥10 µm：粒子/小瓶 | ≥25 µm：粒子/小瓶 | 純度：% | 新峰 | |||
| 0 | ≤B9，≤BY7，≤Y7 | 5.18 | 4.1 | 38.25 | 0.70 | 98.843 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 1 | ≤B9，≤BY7，≤Y7 | 5.12 | 3.9 | 22.64 | 0.00 | 98.912 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 3 | ≤B9，≤BY7，≤Y7 | 5.12 | 4.0 | 47.35 | 0.70 | 98.348 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 6 | ≤B9，≤BY7，≤Y7 | 5.21 | 4.2 | 42.70 | 0.24 | 97.884 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 9 | ≤B9，≤BY7，≤Y7 | 5.22 | 4.3 | 41.75 | 0.24 | 97.392 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 12 | ≤BY6，≤B7，≤Y6 | 5.2 | 3.8 | 6.8 | 0.0 | 96.7 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 表25：儲存在25℃下的10 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果（續） | |||||||
| 月數 | cSDS（非還原） | SE HPLC | 根據A 280之蛋白質濃度 | 效力T細胞活化檢定 | |||
| 純度(%) | 新峰(%) | 主要組分(%) | HMWS (%) | LMWS (%) | (mg/mL) | RM活性之% | |
| 0 | 98.573 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 99.352 | 0.648 | ＜0.1 | 9.763 | 95 |
| 1 | 97.625 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 99.239 | 0.761 | ＜0.1 | 9.715 | 94 |
| 3 | 97.820 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 99.075 | 0.925 | ＜0.1 | 9.694 | 88 |
| 6 | 96.069 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 98.988 | 0.950 | 0.062 | 9.831 | 59 |
| 9 | 96.489 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 98.872 | 1.045 | 0.083 | 9.974 | 45 |
| 12 | 96.4 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 98.7 | 1.2 | 0.1 | 9.8 | 36 |
| 表25：儲存在25℃下的10 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果（續） | ||||||
| 月數 | IE-HPLC | 聚山梨醇酯20 | ||||
| 主峰(%) | 酸性峰總和(%) | 鹼性峰總和(%) | 殘留親本同二聚體組分1 (%) | 殘留親本同二聚體組分2 (%) | (%) | |
| 0 | 76.645 | 19.958 | 3.397 | 0.0000 | 1.6503 | 0.038 |
| 1 | 76.412 | 20.152 | 3.436 | 0.0000 | 1.3668 | 0.038 |
| 3 | 73.018 | 23.108 | 3.874 | 0.0000 | 1.2430 | 0.038 |
| 6 | 67.970 | 27.495 | 4.535 | 0.0000 | 1.1820 | 0.037 |
| 9 | 65.021 | 29.970 | 5.009 | 0.0000 | 1.8747 | 0.036 |
| 12 | 59.3 | 35.4 | 5.3 | 0.0 | 2.4148 | 0.035 |
| 表25：儲存在25℃下的10 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果（續） | |||
| 月數 | 轉譯後修飾 | ||
| BCMA HC Met253/CD3 HC Met257氧化 | CD3 HC Asn103/Asn106脫醯胺化 | BCMA HC Asp101異構化 | |
| (%) | (%) | (%) | |
| 0 | 3.9 | 13.3 | 5.3 |
| 3 | 4.1 | 16.5 | 17.4 |
| 6 | 5.2 | 16.3 | 25.6 |
| 9 | N/A* | N/A* | N/A* |
| 12 | 5.1 | 23.3 | 38.2 |
| 表26：儲存在40℃下的10 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果 | |||||||
| 月數 | 溶液顏色 | pH | 濁度 | 微粒物質 | cSDS（還原） | ||
| 微可見 | |||||||
| (NTU) | ≥10 µm：粒子/小瓶 | ≥25 µm：粒子/小瓶 | 純度：% | 新峰 | |||
| 0 | ≤B9，≤BY7，≤Y7 | 5.18 | 4.1 | 0.038 | 38.25 | 0.70 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 1 | ≤B9，≤BY7，≤Y7 | 5.14 | 3.6 | 0.037 | 30.55 | 0.45 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 3 | ≤B8，≤BY7，≤Y7 | 5.16 | 4.3 | 0.034 | 79.55 | 0.45 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 6 | ≤B8，≤BY7，≤Y6 | 5.27 | 5.3 | 0.033 | 52.04 | 0.24 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 |
| 表26：儲存在40℃下的10 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果（續） | |||||||
| 月數 | cSDS（非還原） | SE HPLC | 根據A 280之蛋白質濃度 | 效力T細胞活化檢定 | |||
| 純度(%) | 新峰(%) | 主要組分(%) | HMWS (%) | LMWS (%) | (mg/mL) | RM活性之% | |
| 0 | 98.573 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 99.352 | 0.648 | 0.000 | 9.763 | 95 |
| 1 | 97.580 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 98.727 | 1.169 | 0.104 | 9.736 | 58 |
| 3 | 93.607 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 96.316 | 3.338 | 0.345 | 9.678 | 20 |
| 6 | 90.205 | 相較於參考材料，無＞ 1.0%之新峰 | 90.767 | 8.619 | 0.614 | 10.000 | 3 |
| 表26：儲存在40℃下的10 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果（續） | ||||||
| 月數 | IE-HPLC | 聚山梨醇酯20 | ||||
| 主峰(%) | 酸性峰總和(%) | 鹼性峰總和(%) | 殘留親本同二聚體組分1 (%) | 殘留親本同二聚體組分2 (%) | (%) | |
| 0 | 78.614 | 18.151 | 3.235 | 0.0 | 1.7762 | 0.037 |
| 1 | 76.645 | 19.958 | 3.397 | 0.0000 | 1.6503 | 0.038 |
| 3 | 66.527 | 27.923 | 5.550 | 0.0000 | 1.9136 | 0.037 |
| 6 | 44.787 | 47.144 | 8.069 | 0.3452 | 2.6502 | 0.034 |
| 表26：儲存在40℃下的10 mg/mL特立妥單抗藥品之穩定性結果（續） | |||
| 月數 | 轉譯後修飾 | ||
| BCMA HC Met253/CD3 HC Met257氧化 | CD3 HC Asn103/Asn106脫醯胺化 | BCMA HC Asp101異構化 | |
| (%) | (%) | (%) | |
| 0 | 3.9 | 13.3 | 5.3 |
| 1 | 4.1 | 19.7 | 23.3 |
| 3 | 7.4 | 35.2 | 50.9 |
| 6 | 14.5 | 47.1 | 62.0 |
無
無
前述發明內容以及下文中本申請案之較佳實施例的實施方式在結合附圖閱讀時可更有利理解。然而應理解的是，本申請案並不受限於圖式中所示確切實施例。
［圖1］顯示藉由SE-HPLC展示特立妥單抗(teclistamab)乙酸鹽及組胺酸緩衝劑配方之純度的圖。
TW202328209A_111142782_SEQL.xml
Claims (45)
- 一種穩定水性醫藥組成物，其包含： a) 濃度約7.5 mg/mL至約12.5 mg/mL的雙特異性B細胞成熟抗原(BCMA)/分化簇3 (CD3)抗體或其抗原結合片段，該雙特異性BCMA/CD3抗體或其抗原結合片段包含： (1) 第一重鏈(HC1)，其包含HC1可變區1 (VH1)， 其中該VH1包含分別具有SEQ ID NO:1、2、及3之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3； (2) 第一輕鏈(LC1)，其包含LC1可變區(VL1)， 其中該VL1包含分別具有SEQ ID NO: 4、5、及6之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3； (3) 第二重鏈(HC2)，其包含HC2可變區2 (VH2)， 其中該VH2包含分別具有SEQ ID NO:11、12、及13之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；及 (4) 第二輕鏈(LC2)，其包含LC2可變區2 (VL2)， 其中該VL2包含分別具有SEQ ID NO:14、15、及16之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3； b) 約10 mM至約20 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽； c) 約6% (w/v)至約10% (w/v)的蔗糖； d) 約16 µg/mL至約24 µg/mL的乙二胺四乙酸(EDTA)； e) 約0.01%至約0.07%聚山梨醇酯20；及 f) 約4.7至約5.7之pH。
- 一種穩定水性醫藥組成物，其包含： a) 濃度約76.5 mg/mL至約103.5 mg/mL的雙特異性B細胞成熟抗原(BCMA)/分化簇3 (CD3)抗體或其抗原結合片段，該雙特異性BCMA/CD3抗體或其抗原結合片段包含： (1) 第一重鏈(HC1)，其包含HC1可變區1 (VH1)， 其中該VH1包含分別具有SEQ ID NO:1、2、及3之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3； (2) 第一輕鏈(LC1)，其包含LC1可變區(VL1)， 其中該VL1包含分別具有SEQ ID NO: 4、5、及6之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3； (3) 第二重鏈(HC2)，其包含HC2可變區2 (VH2)， 其中該VH2包含分別具有SEQ ID NO:11、12、及13之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；及 (4) 第二輕鏈(LC2)，其包含LC2可變區2 (VL2)， 其中該VL2包含分別具有SEQ ID NO:14、15、及16之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3； b) 約10 mM至約20 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽； c) 約6% (w/v)至約10% (w/v)的蔗糖； d) 約16 µg/mL至約24 µg/mL的乙二胺四乙酸(EDTA)； e) 約0.01%至約0.07%聚山梨醇酯20；及 f) 約4.7至約5.7之pH。
- 如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH1、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL1。
- 如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:9之胺基酸序列的HC、及具有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的LC1。
- 如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:17之胺基酸序列的VH2、及具有SEQ ID NO:18之胺基酸序列的VL2。
- 如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:19之胺基酸序列的HC2、及具有SEQ ID NO:20之胺基酸序列的LC2。
- 如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體係特立妥單抗(teclistamab)。
- 如請求項1所述之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體具有約8 mg/mL至約12 mg/mL之濃度。
- 如請求項8所述之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體具有約9 mg/mL至約11 mg/mL之濃度。
- 如請求項9所述之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體具有約10 mg/mL之濃度。
- 如請求項2所述之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體具有約85 mg/mL至約95 mg/mL之濃度。
- 如請求項11所述之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體具有約87 mg/mL至約93 mg/mL之濃度。
- 如請求項12所述之穩定水性醫藥組成物，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體具有約90 mg/mL之濃度。
- 如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約12 mM至約18 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽。
- 如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約14 mM至約16 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽。
- 如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約15 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽。
- 如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約7% (w/v)至約9% (w/v)的蔗糖。
- 如請求項17所述之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約8% (w/v)的蔗糖。
- 如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約18 µg/mL至約22 µg/mL的EDTA。
- 如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約20 µg/mL的EDTA。
- 如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約0.02%至約0.06%的PS-20。
- 如請求項21所述之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約0.03至約0.05%的PS-20。
- 如請求項22所述之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含約0.04%的PS-20。
- 如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物，其中該pH係約4.8至約5.6。
- 如請求項23所述之穩定水性醫藥組成物，其中該pH係約4.9至約5.5。
- 如請求項25所述之穩定水性醫藥組成物，其中該pH係約5.2。
- 如請求項1所述之穩定水性醫藥組成物，其中該組成物包含10 mg/mL的該雙特異性BCMA/CD3抗體、15 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽、8% (w/v)蔗糖、20 µg/mL的EDTA、0.04% PS 20、及5.2之pH。
- 如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物，其中該穩定水性醫藥組成物在約2至8℃之溫度下至少兩年係穩定的。
- 如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物，其中穩定性係基於溶液顏色、pH、濁度、純度之百分比、新峰之百分比、主要組分之百分比、高分子量物種(high molecular weight species，HWMS)之百分比、低分子量物種(low molecular weight species，LMWS)之百分比、酸性峰總和之百分比、鹼性峰總和之百分比、蛋白質濃度、T細胞活化之百分比、PS 20之百分比(w/v)、或其任何組合定義。
- 一種治療有需要之對象之癌症的方法，該方法包含向該對象投予如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物。
- 如請求項30所述之方法，其中該投予係皮下的。
- 一種用於製備雙特異性B細胞成熟抗原(BCMA)/分化簇3 (CD3)抗體或其抗原結合片段之穩定水性醫藥組成物的方法，該雙特異性BCMA/CD3抗體或其抗原結合片段包含： (1) 第一重鏈(HC1)，其包含HC1可變區1 (VH1)， 其中該VH1包含分別具有SEQ ID NO:1、2、及3之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3； (2) 第一輕鏈(LC1)，其包含LC1可變區(VL1)， 其中該VL1包含分別具有SEQ ID NO: 4、5、及6之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3； (3) 第二重鏈(HC2)，其包含HC2可變區2 (VH2)， 其中該VH2包含分別具有SEQ ID NO:11、12、及13之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；及 (4) 第二輕鏈(LC2)，其包含LC2可變區2 (VL2)，其中該VL2包含分別具有SEQ ID NO:14、15、及16之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3； 該方法包含組合組成物，該組成物包含約10 mg/mL的該雙特異性BCMA/CD3抗體、約15 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽、約8% (w/v)蔗糖、約20 mg/mL的EDTA、及約0.04%聚山梨醇酯(PS) 20，其中該穩定水性醫藥組成物具有約5.2之pH。
- 一種用於製備雙特異性B細胞成熟抗原(BCMA)/分化簇3 (CD3)抗體或其抗原結合片段之穩定水性醫藥組成物的方法，該雙特異性BCMA/CD3抗體或其抗原結合片段包含： (1) 第一重鏈(HC1)，其包含HC1可變區1 (VH1)， 其中該VH1包含分別具有SEQ ID NO:1、2、及3之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3； (2) 第一輕鏈(LC1)，其包含LC1可變區(VL1)， 其中該VL1包含分別具有SEQ ID NO: 4、5、及6之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3； (3) 第二重鏈(HC2)，其包含HC2可變區2 (VH2)， 其中該VH2包含分別具有SEQ ID NO:11、12、及13之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3；及 (4) 第二輕鏈(LC2)，其包含LC2可變區2 (VL2)，其中該VL2包含分別具有SEQ ID NO:14、15、及16之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3； 該方法包含組合組成物，該組成物包含約90 mg/mL的該雙特異性BCMA/CD3抗體、約15 mM的乙酸鹽及/或醫藥上可接受之乙酸鹽、約8% (w/v)蔗糖、約20 mg/mL的EDTA、及約0.04%聚山梨醇酯(PS) 20，其中該穩定水性醫藥組成物具有約5.2之pH。
- 如請求項32或33所述之方法，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH1、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL1。
- 如請求項32或33所述之方法，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:9之胺基酸序列的HC、及具有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的LC1。
- 如請求項32或33所述之方法，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:17之胺基酸序列的VH2、及具有SEQ ID NO:18之胺基酸序列的VL2。
- 如請求項32或33所述之方法，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體包含具有SEQ ID NO:19之胺基酸序列的HC2、及具有SEQ ID NO:20之胺基酸序列的LC2。
- 如請求項32或33所述之方法，其中該雙特異性BCMA/CD3抗體係特立妥單抗。
- 一種套組，其包含如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物及使用說明。
- 一種製品，其包含容納如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物的容器。
- 如請求項40所述之製品，其中該容器係具有可被注射器刺穿之塞子的小瓶。
- 如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物，其用於治療癌症。
- 如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物，其用於製備用於治療癌症之藥劑。
- 一種如請求項1或2所述之穩定水性醫藥組成物用於治療有需要之對象的用途，該用途包含向該有需要之對象投予該穩定水性醫藥組成物。
- 如請求項44所述之用途，其中該投予係皮下的。
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