TW202328099A

TW202328099A - 單環吡啶衍生物之製造方法

Info

Publication number: TW202328099A
Application number: TW111132533A
Authority: TW
Inventors: 永井光雄; 福山尚; 鎌田恭明; 新島淳; 黒田弘文; 村上景一; 唐牛夕輝; 齋藤弘幸; 大森雅之; 宮下祐輔; 鎌田厚; 松田将明; 小寺孝憲
Original assignee: 日商衛材R&D企管股份有限公司
Priority date: 2021-08-31
Filing date: 2022-08-29
Publication date: 2023-07-16
Also published as: EP4361143A1; JPWO2023032873A1; WO2023032873A1; KR20240052933A; CA3227540A1; JP7315806B1; CN117715902A; IL310339A

Abstract

本發明提供一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-7)的含量為0.48質量%以下。

Description

單環吡啶衍生物之製造方法

本發明關於一種可用作FGFR抑制劑的單環吡啶衍生物之製造方法。

作為單環吡啶衍生物的5-((2-(4-(1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺丁二酸鹽(2：3) [化1] (以下，也稱為「E7090」)具有很強的FGFR(纖維母細胞生長因子受體)抑制作用，可用作FGFR激酶相關的肝內膽管癌、乳癌等的治療劑(專利文獻1和2)。 [現有技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1] 國際公開第2014/129477號 [專利文獻2] 國際公開第2016/027781號

[發明所要解決的問題]

E7090之製造方法在專利文獻1(實例22等)和專利文獻2(實例1等)中有所記載。

在專利文獻1中所記載的化合物(3d)的合成中存在以下問題，例如：1)使用亞硫醯氯製備甲醯氯(化合物(P 3-1))的操作較為繁雜；2)在化合物(2i)與甲醯氯(化合物(P 3-1))的反應中觀察到化合物(IM-1)的副產物；3)在將化合物(3b)轉化為化合物(3c)的過程中，在二氯甲烷溶劑中使用三氟乙酸作為酸催化劑，但就環境方面而言，二氯甲烷和三氟乙酸均不適合商業規模使用；因此要求對它們進行改善。 [化2] [化3]

另外，本發明人等發現了以下新的問題，即，在E7090的製造中，以類似物質形成含有化合物(2i)、化合物(3c)、化合物(IM-2)、化合物(IM-3)、化合物(IM-4)、化合物(IM-5)、化合物(IM-6)、化合物(IM-7)及化合物(IM-8)。 [化4] [化5]

本申請案的目的在於提供一種能夠以更高產率並以良好的作業效率合成總類似物質的含量較少的高品質E7090之製造方法、以及高品質E7090。 [解決問題的手段]

本說明書中提供一種可用於製造能夠用作FGFR抑制劑的E7090之製造方法。另外，本說明書中提供一種總類似物質的含量較少的E7090。即，本發明提供[1]至[54]。 [1]一種化合物(3d)或其鹽之製造方法， [化6] 其包括以下步驟a)、步驟b)、步驟c)、及步驟d)： a)使化合物(2i)或其鹽與化合物(3a)在縮合劑存在下進行反應，而製造化合物(3b)， [化7] [化8] (式中，PG ²表示氮原子的保護基) [化9] (式中，PG ²表示與上文相同的基團)； b)去除步驟a)中所獲得的化合物(3b)中的PG ²，而製造化合物(3c)， [化10] ； c)使步驟b)中所獲得的化合物(3c)與羥乙基化劑反應，而製造化合物(3d)， [化11] ；及 d)視需要將步驟c)中所獲得的化合物(3d)轉化為藥劑學上可接受的鹽。 [2]根據[1]所述之製造方法，其中PG ²為三級丁氧基羰基。 [3]根據[1]所述之製造方法，其中縮合劑為1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。 [4]根據[2]所述之製造方法，其中在步驟b)中，包括使用甲酸或鹽酸。 [5]根據[1]所述之製造方法，其中羥乙基化劑為1,4-二㗁𠮿-2,5-二醇，在步驟c)中，包括還使用還原劑。 [6]根據[1]所述之製造方法，其中藥劑學上可接受的鹽為琥珀酸鹽。 [7]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-7)的含量為0.48質量%以下， [化12] 。 [8]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-5)的含量為0.40質量%以下， [化13] 。 [9]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-2)的含量為0.30質量%以下， [化14] 。 [10]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-2)的含量為0.15質量%以下， [化15] 。 [11]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3c)的含量為0.30質量%以下， [化16] 。 [12]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-3)的含量為0.30質量%以下， [化17] 。 [13]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-3)的含量為0.15質量%以下， [化18] 。 [14]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(2i)的含量為0.15質量%以下， [化19] 。 [15]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-4)的含量為0.15質量%以下， [化20] 。 [16]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-6)的含量為0.15質量%以下， [化21] 。 [17]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-8)的含量為0.15質量%以下， [化22] 。 [18]一種化合物(3d)或其鹽，其中總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化23] 。 [19]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-7)的含量為0.48質量%以下，且總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化24] 。 [20]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-5)的含量為0.40質量%以下，且總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化25] 。 [21]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-2)的含量為0.30質量%以下，且總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化26] 。 [22]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-2)的含量為0.15質量%以下，且總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化27] 。 [23]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3c)的含量為0.30質量%以下，且總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化28] 。 [24]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-3)的含量為0.30質量%以下，且總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化29] 。 [25]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-3)的含量為0.15質量%以下，且總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化30] 。 [26]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(2i)的含量為0.15質量%以下，且總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化31] 。 [27]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-4)的含量為0.15質量%以下，且總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化32] 。 [28]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-6)的含量為0.15質量%以下，且總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化33] 。 [29]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-8)的含量為0.15質量%以下，且總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化34] 。 [30]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上， [化35] 。 [31]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-7)的含量為0.48質量%以下， [化36] 。 [32]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-5)的含量為0.40質量%以下， [化37] 。 [33]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-2)的含量為0.30質量%以下， [化38] 。 [34]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-2)的含量為0.15質量%以下， [化39] 。 [35]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(3c)的含量為0.30質量%以下， [化40] 。 [36]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-3)的含量為0.30質量%以下， [化41] 。 [37]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-3)的含量為0.15質量%以下， [化42] 。 [38]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(2i)的含量為0.15質量%以下， [化43] 。 [39]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-4)的含量為0.15質量%以下， [化44] 。 [40]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-6)的含量為0.15質量%以下， [化45] 。 [41]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-8)的含量為0.15質量%以下， [化46] 。 [42]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-7)的含量為0.48質量%以下，總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化47] 。 [43]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-5)的含量為0.40質量%以下，總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化48] 。 [44]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-2)的含量為0.30質量%以下，總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化49] 。 [45]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-2)的含量為0.15質量%以下，總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化50] 。 [46]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(3c)的含量為0.30質量%以下，總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化51] 。 [47]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-3)的含量為0.30質量%以下，總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化52] 。 [48]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-3)的含量為0.15質量%以下，總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化53] 。 [49]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(2i)的含量為0.15質量%以下，總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化54] 。 [50]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-4)的含量為0.15質量%以下，總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化55] 。 [51]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-6)的含量為0.15質量%以下，總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化56] 。 [52]一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-8)的含量為0.15質量%以下，總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化57] 。 [53]一種化合物(3d)的1.5琥珀酸鹽，其中化合物(3d)的1.5琥珀酸鹽的琥珀酸的含量為20.8質量%以上25.5質量%以下， [化58] 。以及 [54]一種化合物(3d)的1.5琥珀酸鹽，其中化合物(3d)的1.5琥珀酸鹽的琥珀酸的含量為21.9質量%以上24.3質量%以下， [化59] 。 [發明的效果]

根據本發明，可提供一種能夠以更高產率並以良好的作業效率合成總類似物質的含量較少的高品質E7090之製造方法、以及高品質E7090。

其次，對本說明書中所使用的符號或用語等的含義進行說明，並對本說明書進行詳細說明。

在本說明書中，作為「鹼」，例如可例舉：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫等無機鹼；丁基鋰、甲基鋰、雙(三甲基矽基)胺基鋰、雙(三甲基矽基)胺基鈉、雙(三甲基矽基)胺基鉀等有機金屬試劑；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等氫化物；咪唑、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、N,N-二甲胺基吡啶等雜環化合物；三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、二氮雜雙環十一碳烯等有機胺等。

在本說明書中，「化合物」包含無水物、水合物、及溶劑合物。另外，在本說明書中，「化合物(3d)」等記載表示與「式(3d)所表示的化合物」等相同的化合物。

「類似物質」係指如下所述的除化合物(3d)或其鹽以外的結構已知和結構未知的有機化合物：化合物(3d)或其鹽的製造步驟中的起始物質、中間體及試劑；在化合物(3d)或其鹽的製造步驟中，由起始物質、中間體或試劑副產而生成的有機化合物，或因起始物質、中間體或試劑分解而生成的有機化合物；或者因化合物(3d)或其鹽的保管過程中分解而生成的有機化合物等。

作為結構已知的有機化合物，例如可例舉：化合物(2i)、化合物(3c)、化合物(IM-2)、化合物(IM-3)、化合物(IM-4)、化合物(IM-5)、化合物(IM-6)、化合物(IM-7)及化合物(IM-8)。

「總類似物質」表示化合物(3d)或其鹽中所包含的結構已知和結構未知的所有類似物質。

「總類似物質的含量」係藉由特定的試驗方法、例如試驗例1進行檢測而求出的總類似物質的總量(質量%)。

因此，在本說明書中，「化合物或其鹽」能夠包含類似物質，所以具有稱為「組合物」的一形態。此外，這裡所述的「組合物」表示「化合物或其鹽」除了包含該化合物或其鹽以外還包含類似物質，所以與下述「醫藥組合物」不同。作為一實施方式，能夠含有90質量%以上的該化合物或其鹽且含有類似物質。

在本說明書中，「醫藥組合物」係指含有具有藥理作用的化合物或其鹽、以及藥劑學上可接受的載體的組合物。例如，作為具有藥理作用的化合物或其鹽，可例舉化合物(3d)或其鹽。

在本說明書中，作為「鹽」，例如可例舉：無機酸鹽(硫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等)、有機羧酸鹽(乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、及檸檬酸鹽等)、有機磺酸鹽(甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、及樟腦磺酸鹽等)、與酸性胺基酸的鹽(天冬胺酸鹽、及麩胺酸鹽等)等。

在一實施方式中，本說明書中所說明的化合物能夠以鹽、例如藥劑學上可接受的鹽的形式提供。「藥劑學上可接受的鹽」係指雖保持母化合物的所需生物活性，但不會賦予不被期待的毒理作用的鹽。藥劑學上可接受的鹽的具體例包含：無機酸鹽(硫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽及氫碘酸鹽等)、有機羧酸鹽(乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽及檸檬酸鹽等)、有機磺酸鹽(甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及樟腦磺酸鹽等)、胺基酸鹽(天冬胺酸鹽及麩胺酸鹽等)、季胺鹽、鹼金屬鹽(鈉鹽及鉀鹽等)及鹼土類金屬鹽(鎂鹽及鈣鹽等)。

化合物(3d)的鹽並無特別限定，例如可例舉：與無機酸的鹽、與有機酸的鹽、與酸性胺基酸的鹽等。

化合物(2i)的鹽並無特別限定，例如可例舉：與無機酸的鹽、與有機酸的鹽、與酸性胺基酸的鹽等。

化合物(3d)或其鹽也可為無水物、水合物、溶劑合物中的任一種。

本發明也包含說明書中所記載的化合物的經同位素標記的化合物及使用其之製造方法。經同位素標記的化合物除了1個或1個以上的原子被具有與自然界通常發現的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子取代以外，均與說明書中所記載的化合物相同。關於能夠組入到本發明的化合物中的同位素，例如為氫、碳、氮、氧、氟、氯、磷、硫及碘的同位素，包含 ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹⁴C、 ¹³N、 ¹⁵O、 ¹⁸F、 ³²P、 ³⁵S、 ¹²³I、及 ¹²⁵I等。包含這些同位素及/或其它同位素的本發明的化合物及其藥劑學上可接受的衍生物(例如鹽)也包含在本申請專利範圍中。

本發明的同位素標記化合物、例如組入有 ³H及/或 ¹⁴C等放射性同位素的化合物可用於醫藥及/或基質的組織分佈分析。 ³H及 ¹⁴C被認為可用，這是因為它們容易製備及檢測。同位素 ¹¹C及 ¹⁸F被認為可用於PET(正電子發射斷層攝影)中，同位素 ¹²⁵I被認為可用於SPECT(單光子發射電腦斷層攝影)中，這些同位素都可用於腦成像中。由 ²H等更重的同位素進行的取代會因更高的代謝穩定性而產生某種治療上的優點，例如延長體內半衰期或減少必需劑量，因此，認為在某種情況下可用。

以下，對本發明之製造方法進行詳細敘述。

化合物(3d)或其鹽之製造方法 [化60]

步驟a)係使化合物(2i)或其鹽與化合物(3a)在縮合劑存在下進行反應，而獲得化合物(3b)的步驟。 [化61]

化合物(2i)也可為其鹽。在使用化合物(2i)的鹽的情況下，較佳的是甲磺酸鹽。

化合物(3a)中的哌啶基的保護基可為三級丁氧基羰基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基。較佳的是三級丁氧基羰基。

縮合劑可為：氰基磷酸二乙酯(DEPC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC-HCl/EDC-HCl)、二環己基碳二亞胺(DCC)、2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)、2,4,6-三氯苯甲醯氯、丙基膦酸酐(環狀三聚物)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PyBOP)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基𠰌啉鹽酸鹽n水合物(DMT-MM)。較佳的是1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC-HCl/EDC-HCl)。相對於化合物(2i)，縮合劑可為1.0當量至3.0當量。較佳的是1.5當量至2.5當量。

在化合物(3a)為4-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(3a)的情況下，相對於化合物(2i)，化合物(3a)可為1.0當量至2.0當量。較佳的是1.1當量至1.3當量。

在步驟a)中，可使用三乙胺、N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)、1-甲基咪唑、二異丙基乙基胺、1-甲基哌嗪作為鹼。較佳的是N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)。相對於化合物(2i)，鹼可為0.1當量至5當量。較佳的是1當量至3當量。

在步驟a)中，可使用N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)、1-羥基苯并三唑(HOBt)作為活化劑。較佳的是N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)。相對於化合物(2i)，活化劑可為1.0當量至3.0當量。較佳的是1.5當量至2.5當量。

溶劑只要可溶解起始物質且不抑制反應，就沒有特別限制，可為DMF、DMSO、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷。較佳的是1,2-二甲氧基乙烷。

反應溫度通常根據起始物質、溶劑、其他在反應中所使用的試劑而有所不同，可於20°C至80°C下進行。較佳的是40°C至70°C。

在步驟a)中，可使用1-甲基哌嗪、1-乙基哌嗪、水作為醯亞胺基裂解試劑。較佳的是1-甲基哌嗪。相對於化合物(2j)，醯亞胺基裂解試劑可使用0.1當量至1.0當量，較佳地使用0.2當量至0.4當量。

醯亞胺基裂解的反應溫度通常根據起始物質、溶劑、其他在反應中所使用的試劑而有所不同，可在20°C至80°C下進行。較佳的是40°C至70°C。

步驟b)係去除化合物(3b)中的PG ²，而獲得化合物(3c)的步驟。 [化62]

在步驟b)中，可以使用與保護基對應的去保護條件。例如在三級丁氧基羰基的情況下，可以在酸性條件下進行去保護；在苄氧基羰基的情況下，可以在鹼性條件下或還原條件下進行去保護；在9-芴基甲氧基羰基的情況下，可以藉由使用哌啶等二級胺來進行去保護；在2-硝基苯磺醯基的情況下，可以藉由在鹼性條件下使用硫醇來進行去保護。

在保護基為三級丁氧基羰基的情況下，作為酸，例如可為三氟乙酸、甲酸、硫酸、鹽酸、磷酸、硫酸氫鉀、甲磺酸。較佳的是甲酸、鹽酸。

溶劑只要可溶解起始物質且不抑制反應，就沒有特別限制，可為：甲醇、乙醇、2-丙醇、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二㗁𠮿、這些有機溶劑與水的混合溶劑、無溶劑。較佳的是2-丙醇。

反應溫度通常根據起始物質、溶劑、其他在反應中所使用的試劑而有所不同，為室溫至70°C，更較佳的是20°C至50°C。

步驟c)係使化合物(3c)與羥乙基化劑反應，而獲得化合物(3d)的步驟。 [化63]

作為羥乙基化劑，例如可為1,4-二㗁𠮿-2,5-二醇。在羥乙基化劑為1,4-二㗁𠮿-2,5-二醇的情況下，相對於化合物(3c)，其當量可使用1.0當量至3.0當量。較佳的是0.6當量至1.0當量。

在羥乙基化劑為1,4-二㗁𠮿-2,5-二醇的情況下，較佳的是在步驟c)中使用還原劑。作為還原劑，可為：硼氫氧化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉。較佳的是三乙醯氧基硼氫化鈉。相對於化合物(3c)，還原劑的當量可為0.5當量至4.0當量。較佳的是2.0當量至4.0當量。

反應溶劑只要可溶解起始物質且不抑制反應，就沒有特別限制，例如可為：二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙腈、1-丁醇、乙醇、甲醇、它們的混合溶劑。較佳的是甲醇。

反應溫度通常根據起始物質、溶劑、其他在反應中所使用的試劑而有所不同，可在-35°C至室溫下進行。較佳的是-15°C至10°C。

步驟d)係使化合物(3d)成為其鹽的步驟。 [化64]

化合物(3d)例如可以藉由專利文獻2中所記載的方法成為藥劑學上可接受的鹽。

用於晶析的化合物(3d)或其鹽可為任意形態，可為溶劑合物或水合物或者無水物，也可為非晶質或結晶質(包括由多種多晶型所構成的結晶質)，也可為它們的混合物。

相對於化合物(3d)，酸可為1.0當量至3.0當量。相對於化合物(3d)，琥珀酸為1.7當量至2.0當量。

關於用於晶析的溶劑，例如可例舉：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇類溶劑；乙腈；N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類溶劑；乙酸乙酯等酯類溶劑；己烷、庚烷等飽和烴類溶劑；丙酮、2-丁酮等酮類溶劑；三級丁基甲醚等醚類溶劑或水。另外，這些溶劑可以單獨使用，也可以混合兩種以上來使用。在對琥珀酸鹽進行晶析時，較佳的是2-丙醇與水的混合溶劑。

溶劑的使用量可以如下進行適當選擇，即，以化合物(3d)或其鹽藉由加熱而溶解的量或能夠攪拌懸浮液的量作為下限，並以晶體的產量不顯著降低的量作為上限。

在晶析中，可以加入晶種(所需的化合物(3d)的鹽的晶體等)，也可以不加入。加入晶種時的溫度並無特別限定，較佳的是0 ~ 60°C。此外，晶種可以使用藉由專利文獻2中所記載的方法所製造的晶體。

關於對化合物(3d)或其鹽進行加熱而使其溶解時的溫度，只要根據溶劑來適當地選擇使化合物(3d)或其鹽溶解的溫度即可，較佳的是30°C至再結晶溶劑開始回流的溫度為止的範圍，更較佳的是30°C ~ 70°C。

關於晶析時的冷卻，如果進行急冷，那麼可能會產生包含態樣不同的晶體(多晶型)，因此較理想為考慮對晶體的品質或細微性等的影響而適當地調整冷卻速度來進行實施，較佳地例如為5°C ~ 40°C/小時的速度下的冷卻。更較佳地例如為5°C ~ 25°C/小時的速度下的冷卻。

另外，最終的晶析溫度可以基於晶體的產量及品質等進行適當選擇，較佳的是-25°C ~ 30°C。

可以藉由通常的過濾操作對已晶析的晶體進行分離，視需要利用溶劑對已過濾分離的晶體進行清洗，進一步對其進行乾燥，從而獲得目標晶體。關於用於清洗晶體的溶劑，可以使用與晶析溶劑相同的溶劑。較佳的是：乙醇、丙酮、2-丙醇、2-丁酮、乙酸乙酯、二乙醚、三級丁基甲醚、己烷。另外，這些溶劑可以單獨使用，也可以混合兩種以上來使用。

對於藉由過濾操作所分離的晶體，可適宜地藉由在大氣下或氮氣氣流下放置、或藉由加熱來進行乾燥。

關於乾燥時間，只要根據製造量、乾燥裝置、乾燥溫度等來適當地選擇殘留溶劑低於特定量的時間即可。另外，乾燥可以在通風下也可以在減壓下進行。減壓度只要根據製造量、乾燥裝置、乾燥溫度等進行適當選擇即可。所獲得的晶體也可以在乾燥後，視需要放置於大氣中。

本發明的另一實施方式係一種醫藥組合物，其含有「化合物(3d)或其鹽」或其晶體、及藥劑學上可接受的添加物。醫藥組合物可以藉由將藥劑學上可接受的添加物與「化合物(3d)或其鹽」或其晶體進行混合來製造。本發明的醫藥組合物例如可以依據日本藥典第十八修訂版的製劑總則中所記載的方法等已知的方法進行製造。

本實施方式的醫藥組合物能夠根據其劑型適當地對患者進行給藥。

本發明的「化合物(3d)或其鹽」或其晶體的給藥量根據症狀的程度、年齡、性別、體重、給藥形態/鹽的種類、疾病的具體種類等而有所不同，通常而言，在對成人(體重60 kg)進行經口給藥的情況下，每天1 mg ~ 500 mg，在一實施方式中為10 mg ~ 300 mg，在另一實施方式中為20 mg ~ 200 mg。可以將所述給藥量分為1天1 ~ 3次進行給藥。 [實例]

以下，藉由實例詳細地說明本發明。但本發明並不限於這些實例。而且，以下所使用的簡稱是本領域技術人員所周知的慣用簡稱，以下示出一些簡稱。

¹H-NMR光譜係使用BRUCKER AVANCE NEO 400(400 MHz)、BRUCKER AVANCE III 500(500 MHz)、BRUCKER AVANCE 600(600 MHz)、或BRUCKER AVANCE NEO 700(700 MHz)進行測定。

質子核磁共振( ¹H-NMR)光譜的化學位移以相對於四甲基矽烷的δ單位(ppm)進行記錄，耦合常數以赫茲(Hz)進行記錄。圖樣的含義如下，s：單峰，d：雙峰，br：寬峰，m：多重峰。

在以下的實例中，「室溫」通常表示約10°C至約35°C。除非另有說明，%表示質量百分比。

實例1：5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)胺基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺丁二酸鹽(2：3)(E7090)的製造 [化65]

製造例1：5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺(2i)的製造 [化66]

在氮氣氣氛下，向5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺甲磺酸鹽(19.9 kg，44.0 mol)的四氫呋喃(159.2 kg)懸浮液中加入1 N氫氧化鈉水溶液(片狀苛性鈉2.71 kg，67.7 mol，1.54 eq.，水67.7 kg)，在25°C下攪拌30分鐘。向反應溶液中加入乙酸異丙酯(156.2 kg)並進行分液後，利用5%鹽水(食鹽2.99 kg，水56.7 kg)對有機層進行清洗。將所獲得的有機層用水(59.7 kg)進行清洗後，進行澄清過濾，利用乙酸異丙酯(8.7 kg)進行沖洗。在40°C以下減壓濃縮至100 L後，進一步利用乙腈(78.2 kg)進行4次共沸。向濃縮液中加入乙腈(15.6 kg)，在48°C下攪拌1小時。將懸浮液冷卻至0°C後進行過濾，利用乙腈(23.5 kg)進行清洗。在50°C以下對所獲得的晶體進行減壓乾燥，而獲得標題化合物13.91 kg。 ¹H NMR光譜 (DMSO-d ₆) δ (ppm): 2.83 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.18 (3H, s), 3.50-3.54 (2H, m), 4.04-4.08 (2H, m), 5.69 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.76 (2H, s), 6.09 (1H, dd, J = 5.7, 2.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.33 (1H, s), 7.71-7.74 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.10-8.14 (1H, m)

製造例1-2：5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺(2i)的製造 [化67]

在氮氣氣氛下，向5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺甲磺酸鹽(36.6 kg，80.9 mol)的四氫呋喃(292.5 kg)懸浮液中加入1 N氫氧化鈉水溶液(片狀苛性鈉5.5 kg，137.5 mol，1.70 eq.，水138 kg)，在20°C下攪拌30分鐘。向反應溶液中加入乙酸異丙酯(287 kg)並進行分液後，利用5%鹽水(食鹽5.5 kg，水104 kg)對有機層進行清洗。將所獲得的有機層用水(110 L)清洗後，進行澄清過濾，利用乙酸異丙酯(47.9 kg)進行沖洗。在40°C以下減壓濃縮至184 L後，進一步利用乙腈(144 kg)進行4次共沸。向濃縮液中加入乙腈(28.8 kg)，在45°C ~ 46°C下攪拌1小時。將懸浮液冷卻至2°C後進行過濾，利用乙腈(43.2 kg)進行清洗。在50°C以下對所獲得的晶體進行減壓乾燥，而獲得標題化合物25.92 kg。

製造例2：4-(4-((4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(甲基胺甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(3b-1)的製造 [化68]

在氮氣氣氛下，將5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺(15.0 kg，42.1 mol)、4-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(15.4 kg，50.5 mol，1.2 eq.)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(10.3 kg，84.2 mol，2.0 eq.)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(16.1 kg，84.2 mol，2.0 eq.)的1,2-二甲氧基乙烷(105 L)懸浮液在55°C攪拌1小時。反應結束後，加入1-甲基哌嗪(1.3 kg，12.6 mol，0.30 eq.)，在55°C下進一步攪拌1小時。反應結束後，將反應溶液冷卻至10°C ~ 15°C的內部溫度，加入乙酸乙酯(225 L)及2N鹽酸(濃鹽酸17.7 kg，水75 L)並進行分液。向有機層中加入5%碳酸氫鈉水(碳酸氫鈉3.8 kg，水71.3 kg)並進行分液。將所獲得的有機層在外部溫度50°C下減壓濃縮至115 L後，加入乙酸乙酯(13 L)而製成128 L。向濃縮液中加入乙酸乙酯(38 L)，在25°C下攪拌2小時後，滴加正庚烷(150 L)，並在25°C下攪拌。進行過濾，利用乙酸乙酯與正庚烷的混合液(乙酸乙酯/正庚烷 = 2.5/2.5 vol.，76 L)進行清洗。在50°C下對所獲得的晶體進行減壓乾燥，而獲得標題化合物24.4 kg。 ¹H NMR光譜 (DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.40 (9H, s), 1.45-1.53 (2H, m), 1.75 (2H, br d, J = 13.4 Hz), 2.70-2.90 (6H, m), 3.11 (3H, s), 3.46-3.49 (2H, m), 4.00-4.11 (4H, m), 6.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 5.7, 2.3 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, s), 8.14 (1 H, q, J = 4.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.7 Hz), 10.61 (1H, s)

製造例2-2：4-(4-((4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(甲基胺甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(3b-1)的製造 [化69]

在氮氣氣氛下，向5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺甲磺酸鹽(26.0 kg，含量76.5%，游離體換算19.9 kg，55.8 mol)、4-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(20.5 kg，67.0 mol，1.2 eq.)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(13.6 kg，111.7 mol，2.0 eq.)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(21.4 kg，111.7 mol，2.0 eq.)的1,2-二甲氧基乙烷(139 L)懸浮液中加入三乙胺(11.3 kg，111.7 mol，2.0 eq.)，在55°C下攪拌1小時。反應結束後，加入1-甲基哌嗪(1.7 kg，16.8 mol，0.3 eq.)，在55°C下進一步攪拌1小時。反應結束後，將反應溶液冷卻至10°C ~ 15°C的內部溫度，加入乙酸乙酯(299 L)及2N鹽酸(濃鹽酸35.3 kg，水150.0 L)並進行分液。向有機層中加入5%碳酸氫鈉水(碳酸氫鈉6.0 kg，水113.4 kg)並進行分液。將所獲得的有機層在外部溫度50°C下減壓濃縮至165 L後，加入乙酸乙酯(4 L)而製成169 L。向濃縮液中加入乙酸乙酯(50 L)，在30°C下攪拌2小時後，滴加正庚烷(199 L)，並在30°C下攪拌。進行過濾，利用乙酸乙酯與正庚烷的混合液(乙酸乙酯/正庚烷 = 2.5/2.5 vol.，100 L)進行清洗。在50°C下對所獲得的晶體進行減壓乾燥，而獲得標題化合物35.0 kg。

製造例2-3：4-(4-((4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(甲基胺甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(3b-1)的製造 [化70]

在氮氣氣氛下，將5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺(24.0 kg，67.3 mol)、4-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(24.7 kg，80.9 mol)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(16.5 kg，135.1 mol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(25.8 kg，134.6 mol)的1,2-二甲氧基乙烷(168 L)懸浮液在57°C下攪拌2小時。加入1-甲基哌嗪(2.0 kg，20.2 mol)，在57°C下進一步攪拌2小時。將反應液冷卻至10°C ~ 15°C的內部溫度，加入乙酸乙酯(360 L)、水(86 L)及5N鹽酸(62.2 kg)並進行分液。向有機層中加入5%碳酸氫鈉水(碳酸氫鈉6.0 kg，水114 L)並進行分液。將所獲得的有機層在外部溫度50°C下減壓濃縮至200 L後，加入乙酸乙酯(4 L)而製成204 L。向濃縮液中加入乙酸乙酯(60 L)，在60°C下攪拌1小時後，冷卻至25°C的內部溫度，攪拌3小時。滴加正庚烷(240 L)後，進行過濾，利用乙酸乙酯與正庚烷的混合液(乙酸乙酯/正庚烷 = 2.5/2.5 vol.，120 L)進行清洗。在50°C下對所獲得的晶體進行減壓乾燥，而獲得標題化合物41.2 kg。

製造例3：6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-{[2-({[4-(哌啶-4-基)苯基]羰基}胺基)吡啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-1-甲醯胺(3c)的製造 [化71]

在氮氣氣氛下，向4-(4-((4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(甲基胺甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(24.4 kg，37.9 mol)的2-丙醇(49 L)懸浮液中加入5N鹽酸(79.1 kg)，在35°C下攪拌2小時。反應結束後，將反應溶液冷卻至0 ~ 5°C的內部溫度，加入水(73 L)、四氫呋喃(244 L)、5N氫氧化鈉水溶液(22.0 kg)，在25°C下進行攪拌後，進行分液。向有機層中加入5%鹽水(食鹽12.2 kg，水109.8 kg)及甲苯(24 L)，並進行分液。向所獲得的有機層中加入乙醇(244 L)，在外部溫度50°C下減壓濃縮至122 L後，向濃縮液中加入乙醇(49 L)，在45°C下攪拌1小時。將懸浮液冷卻至3°C的內部溫度後，進行過濾，用乙醇(98 L)進行清洗。在50°C下對所獲得的晶體進行減壓乾燥，而獲得標題化合物18.5 kg。 ¹H NMR光譜 (DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.45-1.55 (2H, m), 1.67 (2H, br dd, J = 12.1, 1.7 Hz), 2.53-2.58 (2H, m), 2.59-2.65 (1H, m), 2.84 (3H, d, J = 4.2 Hz), 2.95-3.02 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.45-3.49 (2H, m), 4.05-4.09 (2H, m), 6.62 (1H, br d, J = 3.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 5.7, 2.3 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, s), 8.12-8.16 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 5.7 Hz), 10.59 (1H, br s)

製造例3-2：6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-{[2-({[4-(哌啶-4-基)苯基]羰基}胺基)吡啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-1-甲醯胺(3c)的製造 [化72]

在氮氣氣氛下，向4-(4-((4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(甲基胺甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(41.2 kg，64.0 mol)的2-丙醇(82 L)懸浮液中加入5N鹽酸(133.5 kg)，在35°C下攪拌3小時。將反應液冷卻至25°C的內部溫度，加入水(124 L)及甲苯(412 L)並進行攪拌後，進行分液。將所獲得的水層冷卻至0 ~ 5°C的內部溫度，加入四氫呋喃(412 L)及5N氫氧化鈉水溶液(氫氧化鈉37.1 kg，水181 L)，在20°C下進行攪拌後，進行分液。向有機層中加入10%鹽水(食鹽20.6 kg，水185 L)及甲苯(41 L)，進行分液。向所獲得的有機層中加入乙醇(424 L)，在外部溫度50°C下減壓濃縮至210 L後，向濃縮液中加入乙醇(82 L)，在47°C下攪拌1小時。將懸浮液冷卻至3°C的內部溫度後，進行過濾，利用乙醇(165 L)進行清洗。在50°C下對所獲得的晶體進行減壓乾燥，而獲得標題化合物31.3 kg。

製造例4：5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)胺基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺(3d)的製造 [化73]

向6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-{[2-({[4-(哌啶-4-基)苯基]羰基}胺基)吡啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-1-甲醯胺(18.5 kg，34.0 mol)中加入甲醇(268 L)，在-5°C以下進行攪拌。在氮氣氣氛下，分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(21.6 kg，102 mol，3.0 eq.)，利用甲醇(9 L)進行沖洗。在-10°C ~ -5°C的內部溫度下歷時2小時滴加1,4-二㗁𠮿-2,5-二醇(3.3 kg，27 mol，0.80 eq.)的甲醇(83 L)溶液後，利用甲醇(9 L)進行沖洗，在-5°C ~ 0°C的內部溫度下攪拌1小時。反應結束後，向反應混合物中滴加水(166.5 kg)，在25°C下進行攪拌後，在外部溫度35°C下減壓濃縮至185 L。向濃縮後溶液中加入1,2-二甲氧基乙烷(56 L)後，在5°C的內部溫度下滴加5N氫氧化鈉水溶液(54.4 kg)，確認晶體的析出。向懸浮液中加入正丁醇(370 L)，確認溶解後，在25°C的內部溫度下攪拌4小時並進行分液。向有機層中加入10%乙二胺水溶液(乙二胺18.5 kg，水166.5 kg)，在35°C的內部溫度下進行分液後，利用水(185.0 kg)進行清洗。向有機層中加入1,2-二甲氧基乙烷(37 L)及水(185.0 kg)，進行分液後，在外部溫度50°C下對有機層減壓濃縮至105 L。向濃縮液中加入甲苯(93 L)，在50°C的內部溫度下攪拌1小時後，在55°C的內部溫度下歷時1小時12分鐘滴加甲苯(278 L)。將懸浮液冷卻至-8°C的內部溫度後，進行過濾，利用甲苯與正丁醇的混合液(甲苯/正丁醇 = 4.0/1.0 vol.，93 L)進行清洗。在50°C下對所獲得的晶體進行減壓乾燥，以固體形式獲得標題化合物16.353 kg。 ¹H NMR光譜 (DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.60-1.68 (2H, m), 1.71 (2H, br d, J = 12.1 Hz), 2.02-2.08 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.50-2.56 (1H, m), 2.84 (3H, d, J = 4.2 Hz), 2.96 (2H, br d, J = 11.4 Hz), 3.11 (3H, s), 3.45-3.52 (4H, m), 4.06-4.09 (2H, m), 4.34 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 5.7, 2.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, s), 8.14 (1H, q, J = 4.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.7 Hz), 10.59 (1H, br s)

製造例5：5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)胺基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺丁二酸鹽(2：3)(E7090)的製造 [化74]

在氮氣氣氛下，將5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)胺基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺(16.353 kg，27.8 mol)的2-丙醇(45 L)與水(28.1 kg)的混合液在45°C ~ 50°C的內部溫度下進行攪拌後，加入琥珀酸(5.9 kg，50 mol，1.8 eq.)，利用水(1.6 kg)進行沖洗，確認溶解。對反應溶液進行澄清過濾，利用2-丙醇(4 L)與水(6.4 kg)的混合液進行沖洗，在35°C ~ 45°C的內部溫度下歷時39分鐘滴加2-丙醇(53 L)。冷卻至25°C的內部溫度，冷卻過程中在35°C的內部溫度下加入晶種(16.4 g)。向懸浮液中滴加2-丙醇(191 L)，在20°C的內部溫度下進行攪拌。對懸浮液進行過濾，利用2-丙醇(128 L)進行清洗。在50°C下對所獲得的晶體進行減壓乾燥，以固體形式獲得標題化合物19.032 kg(未粉碎)。對標題化合物18.832 kg(未粉碎)進行粉碎，以固體形式獲得標題化合物18.677 kg。 ¹H NMR光譜 (CD ₃OD) δ (ppm): 1.97-2.10 (4H, m), 2.53 (6H, s), 2.89-2.97 (4H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.17 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.22 (3H, s), 3.54-3.58 (2H, m), 3.62 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 3.85-3.89 (2H, m), 4.13-4.16 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 5.9, 2.4 Hz), 7.37 (1H, s), 7.40-7.43 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.86-7.89 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 5.8 Hz)

試驗例1：E7090的純度試驗(1) 將藉由晶析所獲得的E7090的標準品(將藉由製造例5中所記載的方法所製造的E7090中純度特別高的樣本用作標準品)用作外部對照，將與標準品中及製造例5中所獲得的試樣中的E7090對應的各峰的峰面積進行比較，由此算出試樣中的E7090的含量。接著，為了校正各類似物質的每單位質量的吸光度的差異，而依據試驗例2中所記載的順序來鑒定各類似物質，合成各類似物質的樣品後，求出將E7090的吸光度設為1時的各類似物質的吸光度(靈敏度係數)。然後，藉由使用試樣中的類似物質的峰面積及靈敏度係數，算出各類似物質的質量%，將超過0.05質量%所檢測出的類似物質的合計作為總類似物質的含量。另一方面，對於無樣品的類似物質，視面積%與質量%等效而進行操作。將結果示於表1。此外，各類似物質在液相層析法中的保持時間及檢測極限如表3中所記載。

[表1]

	製造例5
E7090	99.9質量%
總類似物質的含量	0.12質量%

液相層析法的測定條件檢測器：紫外線吸收計(測定波長：239 nm) 管柱：X-Bridge(Waters製造)，內徑：4.6 mm，長度：25 cm，填充劑的粒徑：5 μm 管柱溫度：23°C附近的一定溫度流動相：根據下述表2所示的線性梯度來洗脫包含以下組成的A液及B液。 A液：碳酸氫銨緩衝液(pH 10.0)/甲醇(1 : 1，v/v) B液：甲醇流量：0.7 mL/分鐘注入量：10 μL 樣本架溫度：10°C附近的一定溫度面積測定範圍：50分鐘

[表2]

時間 (分鐘)	流動相中的B液的含有比率 (體積%)
0	26
30	26
40	95
50	95
50.01	26
70	停止

[表3]

類似物質	保持時間 (分鐘)	檢測極限 (質量%)	含量 (質量%)
化合物(2i)	6.5	0.0003	≤ 0.05
化合物(3c)	13.9	0.001	≤ 0.05
化合物(IM-2)	40.1	0.0002	0.06
化合物(IM-3)	7.6	0.0002	≤ 0.05
化合物(IM-4)	41.9	0.003	≤ 0.05
化合物(IM-5)	9.5	0.0004	≤ 0.05
化合物(IM-6)	21.4	0.002	0.06
化合物(IM-7)	38	0.0004	≤ 0.05
化合物(IM-8)	46.9	0.0004	≤ 0.05
E7090	17.3	0.0006	99.9

試驗例2：E7090的純度試驗(2) 在下述條件下對依據專利文獻1及2的記載內容所製造的E7090的純度進行測定。在10 ml的量瓶中稱取10 mg的試樣，利用50%乙腈溶液準確地進行定容。向另一10 ml量瓶中添加5 ml該溶液，並準確地進行定容。對這些溶液進行HPLC測定。此外，液相層析法中的保持時間及面積%如表5中所記載。

液相層析法的測定條件檢測器：紫外線吸收計(測定波長：239 nm) 管柱：InertSustain C-18，內徑：4.6 mm，長度：15 cm，填充劑的粒徑：3 μm 管柱溫度：40°C 流動相：根據下述表4所示的線性梯度來洗脫包含以下組成的A液及B液。 A液：12.5 mM 磷酸緩衝液(pH 7)/乙腈(9 : 1，v/v) B液：12.5 mM 磷酸緩衝液(pH 7)/乙腈(1 : 3，v/v) 流量：1.0 mL/分鐘注入量：10 μL 樣本架溫度：25°C附近的一定溫度面積測定範圍：70分鐘

[表4]

時間 (分鐘)	流動相中的B液的含有比率 (體積%)
0	25
3	25
30	45
50	90
60	90
60.01	25
70	停止

[表5]

保持時間(分鐘)	面積%
10.062	0.906
15.251	0.113
15.704	0.057
20.648	97.785
22.237	0.054
26.054	0.287
31.884	0.063
48.311	0.583
54.165	0.151
	100.000

試驗例3：E7090的純度試驗(3) 在下述條件下測定藉由製造例5中所記載的方法所獲得的E7090中所含有的琥珀酸的含量。將結果示於表6。此外，琥珀酸在液相層析法中的保持時間為12分鐘。

[表6]

	製造例5
琥珀酸含量	22.9質量%

液相層析法的測定條件檢測器：紫外線吸收計(測定波長：210 nm) 管柱：Inertsustain AQ-C18(GL Science製造)，內徑：4.6 mm，長度：25 cm，填充劑的粒徑：5 μm 管柱溫度：30°C附近的一定溫度流動相：根據下述表7所示的線性梯度來洗脫包含以下組成的A液及B液。 A液：水/磷酸(500 : 1，v/v) B液：乙腈流量：1.0 mL/分鐘注入量：10 μL 樣本架溫度：15°C附近的一定溫度面積測定範圍：15分鐘

[表7]

時間 (分鐘)	流動相中的B液的含有比率 (體積%)
0	0
15	0
15.01	100
25	100
25.01	0
40	停止

實例2：類似物質的合成

製造例6：5,5’-{乙烷-1,2-二基雙[(哌啶-1,4-二基)-4,1-亞苯基羰基氮雜二基吡啶-2,4-二基氧基]}雙[6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺](化合物(IM-4))的合成 [化75]

向6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-{[2-({[4-(哌啶-4-基)苯基]羰基}胺基)吡啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-1-甲醯胺(13.0 g)中加入氯仿(195 mL)，在氮氣氣氛下以50°C進行加熱攪拌。加入乙二醛(2.0 mL)和硼氫化鈉(9.50 g)，在50°C下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，使其通過NH矽膠(205 g)而進行過濾，利用氯仿(1300 mL)來清洗NH矽膠。在40°C下對濾液進行減壓濃縮，向濃縮殘渣中加入四氫呋喃(65 mL)和甲醇(65 mL)，在60°C下攪拌懸浮液。冷卻至室溫後，對懸浮液進行過濾，加入四氫呋喃和甲醇的混合液(四氫呋喃/甲醇 = 1/1，39 mL)而進行清洗。對所獲得的固體進行減壓乾燥，而獲得標題化合物8.14 g(61.1%)。 ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.60-1.68 (4H, m), 1.73 (4H, br d, J = 11.7 Hz), 2.00-2.07 (4H, m), 2.45 (4H, s), 2.51-2.57 (2H, m), 2.84 (6H, d, J = 4.5 Hz), 2.98 (4H, br d, J = 11.0 Hz), 3.12 (6H, s), 3.45-3.49 (4H, m), 4.05 -4.09 (4H, m), 6.62 (2H, d, J = 3.8 Hz), 6.66 (2H, dd, J = 5.7, 2.3 Hz), 7.33 (4H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, s), 7.68 (2H, d, J = 2.3 Hz), 7.77 (2H, d, J = 3.4 Hz), 7.89 (4H, d, J = 7.9 Hz), 8.07 (2H, s), 8.14 (2H, q, J = 4.5 Hz), 8.19 (2H, d, J = 6.0 Hz), 10.60 (2H, br s)

製造例7：4-[2-(4-{4-[(4-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(甲基胺甲醯基)-1H-吲哚-5-基]氧基}吡啶-2-基)胺甲醯基]苯基}哌啶-1-基)乙氧基]-4-側氧基丁酸(化合物(IM-5))的合成 [化76]

在氮氣氣氛下，向5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)胺基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺(4.01 g)和琥珀酸酐(1.23 g)中加入四氫呋喃(20 mL)、三乙胺(2.9 mL)、N,N-二甲胺基吡啶(83 mg)，在60°C下攪拌3小時。對反應混合物進行冰浴冷卻，過濾所析出的固體，並利用四氫呋喃(8 mL)進行清洗。對所獲得的固體進行減壓乾燥，而獲得標題化合物4.76 g。 ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.60-1.77 (4H, m), 2.09-2.15 (2H, m), 2.45-2.56 (5H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.84 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.97 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 3.11 (3H, s), 3.45-3.49 (2H, m), 4.05-4.09 (2H, m), 4.13 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, s), 8.15 (1H, q, J = 4.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.7 Hz), 10.61 (1H, br s)

製造例8：4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-N-(4-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-基]氧基}吡啶-2-基)苯甲醯胺(化合物(IM-6)的合成) [化77]

向5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)胺基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺(15.0 g，25.5 mmol)中加入四氫呋喃(100 mL)及四丁基氟化銨(128 mL，1 mol/L，128 mmol，5.0 eq.)，在50°C下進行攪拌。冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯(300 mL)及水(100 mL)，進行分液。利用5%碳酸氫鈉水溶液(150 mL)將有機層清洗7次，再用水(150 mL)進行清洗。對有機層進行減壓濃縮，將所獲得的殘渣通過NH-矽膠柱層析(NH-矽膠，乙酸乙酯 : 甲醇 = 20 : 1→10 : 1→1 : 1)進行純化。對目標分餾進行減壓濃縮，以固體形式獲得標題化合物1.81 g(13.4%)。 ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.60-1.68 (2H, m), 1.72 (2H, br d, J = 11.7 Hz), 2.01-2.09 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.51-2.57 (1H, m), 2.96 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 3.12 (3H, s), 3.43-3.53 (4H, m), 4.03-4.08 (2H, m), 4.34 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.35-6.38 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J = 5.7, 2.3 Hz), 7.14 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 2.7, 2.3 Hz), 7.32 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.88 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.7 Hz), 10.56 (1H, br s), 11.05 (1H, br s)

製造例9：5-({2-[4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲醯胺]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺(化合物(IM-7))的合成 [化78]

向6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-{[2-({[4-(哌啶-4-基)苯基]羰基}胺基)吡啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-1-甲醯胺(15.00 g，27.59 mmol)中加入甲醇(300 mL)，在0°C下進行攪拌。加入乙醛(4.70 mL，8.38 mmol，3.04 eq.)及三乙醯氧基硼氫化鈉(17.55 g，82.81 mol，3.00 eq.)，攪拌4小時。向反應混合物中加入水(135 mL)，在室溫下攪拌後，在35°C下減壓濃縮至大約135 mL。向濃縮後溶液中加入四氫呋喃(210 mL)及甲苯(105 mL)後，在0°C下加入5N氫氧化鈉水溶液(52.5 mL)，進行分液。用水(150 mL)將有機層清洗2次後，在35°C下進行減壓濃縮。將所獲得的殘渣通過NH-矽膠柱層析(NH-矽膠682 g，乙酸乙酯 : 甲醇 = 100 : 0→100 : 1→29 : 1)進行純化。在35°C下對目標分餾進行減壓濃縮。向所獲得的濃縮殘渣中加入四氫呋喃(28.9 mL)，在60°C下攪拌使其溶解後，進行冰浴冷卻，加入甲基三級丁基醚(57.8 mL)進行攪拌。對懸浮液進行過濾，利用四氫呋喃(4.8 mL)與甲基三級丁基醚(9.6 mL)的混合液對過濾取出的固體進行清洗。在50°C下對所獲得的固體進行減壓乾燥，而獲得標題化合物8.82 g(56.0%)。 ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.64 (2H, qd, J = 12.3, 4.4 Hz), 1.71-1.77 (2H, m), 1.94 (2H, td, J = 11.5, 1.9 Hz), 2.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.51-2.56 (1 H, m), 2.84 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.96 (2H, br d, J = 11.5 Hz), 3.12 (3H, s), 3.45-3.49 (2H, m), 4.05-4.09 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 5.7, 2.3 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, s), 7.68 (1 , d, J = 2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, s), 8.14 (1H, q, J = 4.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.7 Hz), 10.60 (1H, br s)

製造例10：5,5’-{(2-甲基丙烷-1,3-二基)雙[(哌啶-1,4-二基)-4,1-亞苯基羰基氮雜二基吡啶-2,4-二基氧基]}雙[6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺](化合物(IM-8))的合成 [化79]

向6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-{[2-({[4-(哌啶-4-基)苯基]羰基}胺基)吡啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-1-甲醯胺(3.0 g，5.5 mmol)中加入四氫呋喃(30 mL)、二氮雜雙環十一碳烯(0.17 mL，1.1 mmol，0.2 eq.)、甲基丙烯醛(0.69 mL，8.3 mmol，1.5 eq.)，在室溫下攪拌16小時後，在40°C下對反應混合物進行減壓濃縮。向濃縮殘渣中加入6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-{[2-({[4-(哌啶-4-基)苯基]羰基}胺基)吡啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-1-甲醯胺(2.4 g，4.4 mmol，0.8 eq.)、甲醇(34 mL)並進行冰浴冷卻。在氮氣氣氛下，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.51 g，16.6 mmol，3.0 eq.)，在冰浴冷卻下攪拌2.5小時。向反應混合物中加入水(20 mL)後，在40°C下進行減壓濃縮。向濃縮後溶液中加入四氫呋喃(50 mL)後，在0°C下加入5N氫氧化鈉水溶液(25 mL)，進行分液。利用飽和鹽水將有機層清洗2次後，在40°C下進行減壓濃縮。使所獲得的殘渣溶解於四氫呋喃中，通過NH-矽膠柱層析(NH-矽膠110 g，乙酸乙酯 : 甲醇 = 100 : 0→95 : 5)進行純化。在40°C下對目標分餾進行減壓濃縮。向所獲得的濃縮殘渣中加入甲醇(200 mL)，在室溫下攪拌懸浮液。對懸浮液進行過濾，利用甲醇對過濾取出的固體進行清洗後，在40°C下進行減壓乾燥，而獲得標題化合物2.19 g(39.7%)。 ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ (ppm): 0.89 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.59-1.69 (4H, m), 1.73 (4H, br d, J = 11.0 Hz), 1.87-1.96 (3H, m), 1.98-2.07 (4 H, m), 2.26 (2H, dd, J = 11.9, 5.7 Hz), 2.50-2.57 (2H, m), 2.84 (6H, d, J = 4.4 Hz), 2.88-2.95 (4H, m), 3.11 (6H, s), 3.45-3.49 (4H, m), 4.05-4.09 (4H, m), 6.62 (2H, d, J = 3.5 Hz), 6.66 (2H, dd, J = 5.7, 2.2 Hz), 7.33 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (2H, s), 7.68 (2H, d, J = 2.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.89 (4H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (2H, s), 8.16 (2H, q, J = 4.4 Hz), 8.18 (2H, d, J = 5.7 Hz), 10.63 (2H, br s)

製造例11：5-({2-[4-(1-三級丁基哌啶-4-基)苯甲醯胺]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺(化合物(IM-2)的合成)

製造例11-1：4-{4[(苄基氧基)羰基]苯基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(化合物(21-1))的合成 [化80]

向4-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(115.0 g，376.6 mmol)中加入N,N-二甲基甲醯胺(1150 mL)、碳酸鉀(67.7 g，489.6 mmol，1.30 eq.)、苄基溴(49.2 mL，414.2 mmol，1.10 eq.)，在室溫下攪拌21小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯(4.6 L)及水(2.6 L)並進行分液。用水(690 mL)清洗有機層後，用鹽水(水690 mL，氯化鈉13.8 g)進行清洗。在40°C下進行減壓濃縮，向濃縮殘渣中加入乙酸乙酯(230 mL)，在70°C下攪拌使其溶解後，冷卻至室溫並進行攪拌。冷卻至0°C後，滴加正庚烷(920 mL)。對懸浮液進行過濾，利用乙酸乙酯與正庚烷的混合液(乙酸乙酯/正庚烷 = 1/4，230 mL)對過濾取出的固體進行清洗。在40°C下對所獲得的固體進行減壓乾燥，而獲得標題化合物120.4 g(80.8%)。

製造例11-2：4-[1-(2-氰基丙烷-2-基)哌啶-4-基]苯甲酸苄酯(化合物(21-2))的合成 [化81]

在氮氣氣氛下，在冰浴冷卻下向三氟乙酸(241 mL)中加入4-{4[(苄基氧基)羰基]苯基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(化合物(21-1))(120.4 g，304.4 mmol)並攪拌1小時後，在35°C下對反應混合物進行減壓濃縮。向濃縮後溶液中加入水(310 mL)、甲苯(602 mL)、四氫呋喃(602 mL)後，在冰浴冷卻下加入25%氫氧化鈉水溶液(146 mL)，進行分液。利用四氫呋喃與甲苯的混合液(四氫呋喃/甲苯 = 1/1，602 mL)從水層進行再萃取，用水(240 mL)對統合後的有機層進行清洗後，在40°C下進行減壓濃縮，而獲得油狀物(90.5 g)。向所獲得的油狀物物(80.0 g)中加入丙酮(680 mL)及丙酮氰醇(27.2 mL，297.9 mol)，在室溫下攪拌2天後，在40°C下對反應混合物進行減壓濃縮。向濃縮殘渣中加入甲醇(240 mL)後，在0°C下進行攪拌。對懸浮液進行過濾，用甲醇(160 mL)對過濾取出的固體進行清洗。在40°C下對所獲得的固體進行減壓乾燥，而獲得標題化合物90.5 g(93.4%)。

製造例11-3：4-(1-三級丁基)哌啶-4-基)苯甲酸苄酯(化合物(21-3))的合成 [化82]

向化合物(21-2)(90.0 g，248.3 mmol)中加入甲苯(23 g)及四氫呋喃(900 mL)，在-40°C進行攪拌。在氮氣氣氛下，滴加溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液(730 mL，1.06 mol/L，774.1 mmol，3.1 eq.)，在-25°C下攪拌9小時。在冰浴冷卻下，將反應混合物加入到甲苯(1630 mL)與乙酸銨水溶液(乙酸銨163 g，水815 mL)的混合液中並進行攪拌後，進行分液。用水(270 mL)清洗有機層後，在40°C下進行減壓濃縮。向濃縮殘渣中加入甲醇(250 mL)，在60°C下攪拌使其溶解後，藉由冰浴冷卻進行冷卻並進行攪拌。對懸浮液進行過濾，用甲醇(50 mL)對過濾取出的固體進行清洗。在40°C下對所獲得的濾液進行減壓濃縮，通過NH-矽膠柱層析(NH-矽膠600 g，乙酸乙酯 : 正庚烷 = 1 : 9)進行純化。在40°C下對目標分餾進行減壓濃縮。向所獲得的濃縮殘渣中加入甲醇(50 mL)，在60°C下攪拌使其溶解後，藉由冰浴冷卻進行冷卻並進行攪拌。對懸浮液進行過濾，用甲醇(30 mL)對過濾取出的固體進行清洗。在40°C下對所獲得的濾液進行減壓濃縮，以固體形式獲得標題化合物19.1 g(21.9%)。

製造例11-4：4-(1-三級丁基)哌啶-4-基)苯甲酸苄酯(化合物(21-4))的合成 [化83]

向化合物(21-3)(19.1 g，54.3 mmol)中加入甲醇(348 mL)及水(35 mL)並進行攪拌。加入10%鈀碳(2.87 g，15 wt%)，在氫氣氣氛下，以室溫攪拌16.6小時。向反應混合物中加入水(99 mL)，進行矽藻土過濾，利用甲醇與水的混合液(甲醇/水 = 2/1，300 mL)進行清洗。在40°C下對所獲得的濾液進行減壓濃縮。對於濃縮殘渣，在40°C下，利用甲苯(100 mL)及甲醇(50 mL)進行2次共沸，利用甲苯(50 mL)及甲醇(10 mL)進行2次共沸，利用甲苯(50 mL)進行1次共沸。向所獲得的濃縮殘渣中加入甲醇(57 mL)，在70°C下攪拌懸浮液後，冷卻至0°C並進行攪拌。對懸浮液進行過濾，用甲醇(5 mL)對過濾取出的固體進行清洗。在40°C下對所獲得的固體進行減壓乾燥，而獲得標題化合物0.87 g(6.2%)。在40°C下對所獲得的濾液進行減壓濃縮後，加入四氫呋喃(73 mL)，在50°C下進行攪拌後，冷卻至室溫並進行攪拌。對懸浮液進行過濾，用四氫呋喃(20 mL)對過濾取出的固體進行清洗，在40°C下進行減壓乾燥，由此獲得標題化合物4.22 g(29.7%)。

製造例11-5：5-({2-[4-(1-三級丁基哌啶-4-基)苯甲醯胺]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺(化合物(IM-2))的合成 [化84]

在氮氣氣氛下，向5-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲醯胺甲磺酸鹽(7.30 g，15.4 mmol)、化合物(21-3)(4.84 g，18.5 mmol，1.2 eq.)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(3.77 g，31 mmol，2.0 eq.)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(5.92 g，31.0 mmol，2.0 eq.)的1,2-二甲氧基乙烷(55 mL)懸浮液中，加入三乙胺(4.3 mL，31 mmol，2.0 eq.)，在60°C下攪拌22小時。將反應混合液冷卻至室溫，加入四氫呋喃(110 mL)及甲苯(55 mL)後，加入2N氫氧化鈉水溶液(33.3 g)，進行分液。將所獲得的有機層用水(30 mL)清洗3次後，在40°C下進行減壓濃縮。使所獲得的殘渣溶解於四氫呋喃中，通過NH-矽膠柱層析(NH-矽膠500 g，乙酸乙酯 : 正庚烷 = 6 : 1)進行純化。在40°C下對目標分餾進行減壓濃縮。向所獲得的濃縮殘渣中加入乙醇(65 mL)，在40°C下攪拌懸浮液後，在冰浴冷卻下進行攪拌。對懸浮液進行過濾，用乙醇(22 mL)對過濾取出的固體進行清洗。在40°C下對所獲得的固體進行減壓乾燥，而獲得標題化合物6.50 g(67.2%)。 ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.02 (9H, s), 1.58 (2H, qd, J = 12.2, 3.1 Hz), 1.76 (2H, br d, J = 12.8 Hz), 2.11 (2H, dd, J = 11.0, 11.0 Hz), 2.48-2.52 (1H, m), 2.84 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.08 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 3.11 (3H, s), 3.45-3.49 (2H, m), 4.05-4.09 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 5.7, 2.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1 H, s), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, s), 8.15 (1H, q, J = 4.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.7 Hz), 10.62 (1H, br s)

實例3：4-(1-三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(化合物(3a-1))的合成 [化85]

如圖1所示，使用微反應器裝置，實施由N-(三級丁氧基羰基)-4-(4-溴苯基)哌啶獲得1-N-(三級丁氧基羰基)-4-(4’-羧基苯基)哌啶的流動反應。使N-(三級丁氧基羰基)-4-(4-溴苯基)哌啶(0.75 g，2.2 mmol)溶解於脫水THF(45 ml)中，製成0.05摩爾濃度(溶液A)。正丁基鋰(n-BuLi)係利用脫水己烷(10 ml)來稀釋2.64摩爾濃度的正己烷溶液(2 ml)而製成0.44摩爾濃度(溶液B)。甲醇使用HPLC等級。混合機1使用中村超硬製造的DH混合機，混合機2使用內徑1 mmφ的Y字型混合機，混合機3使用內徑1 mmφ的T字型混合機。二氧化碳的供給使用質量流量控制器(KOFLOC製造 FLOW COMPO CR-100)，液體輸送使用注射泵(kd Science公司製造 KDS-200)、氣密注射器(Trajan製造的SGE syringe)，配管均使用PFA制的內徑1.0 mm、外徑1/16英寸。甲醇的輸送使用柱塞泵(東京理化機械製造的UI-22)。混合機1與混合機2、混合機2與混合機3的連接配管長度設為23 cm，從混合機3到出口為止設為4 cm的配管長度。混合機1、混合機2、混合機3均掩埋在負41°C的恒溫水槽中，還將向混合機1中導入的溶液A的配管掩埋50 cm左右，將溶液B的配管掩埋20 cm左右進行預冷卻。溶液A以2 ml/分鐘的流速開始輸送，B液以0.329 ml/分鐘(1.5 eq)的流速開始輸送，在負41°C下在混合機1中進行混合。以16 ml/分鐘(7.3 eq)的流速向混合機2中導入二氧化碳，和溶液A與溶液B的混合液進行反應。以0.5 ml/分鐘的流速向混合機3中導入甲醇，與反應液進行混合，由此停止反應。使用HPLC對藉由約17分鐘的流動反應所獲得的溶液進行校準曲線定量分析，藉由該校準曲線定量分析，以95.5%的產率獲得了標題化合物。

配方例藉由本發明之製造方法所製造的E7090是依據以下表8中所記載的配方1 ~ 5，基於日本藥典第十八修訂版的製劑總則中所記載的方法等已知的方法進行製劑化。此外，表中的單位為mg。

[表8]

成分	配方1	配方2	配方3	配方4	配方5
E7090	35.0	35.0	35.0	35.0	35.0
乳糖水合物	67.8	122.8	112.7	144.3	145.7
聚乙烯醇(部分皂化物)	1.88	2.40	4.00	2.50	2.80
低取代羥丙纖維素	19.3	30.0	20.0	22.0	12.0
聚乙二醇4000	0.949	1.212	2.020	1.616	1.454
羥丙甲纖維素	5.1	10.0	12.0	3.2	2.9
滑石	0.696	0.888	1.480	1.184	1.066
氧化鈦	1.080	1.378	2.297	1.838	1.654
硬脂酸鎂	1.1	2.2	1.0	1.2	1.2
黃氧化鐵	0.095	0.122	0.203	0.162	0.146
合計	133.0	206.0	190.7	213.0	203.9

[圖1]係實例3中使用微反應器裝置的流動反應的流程圖。

Claims

一種化合物(3d)或其鹽之製造方法， [化1] 其包括以下步驟a)、步驟b)、步驟c)、及步驟d)： a)使化合物(2i)或其鹽與化合物(3a)在縮合劑存在下反應，而製造化合物(3b)， [化2] [化3] (式中，PG ²表示氮原子的保護基) [化4] (式中，PG ²表示與上文相同的基團)； b)去除步驟a)中所獲得的化合物(3b)中的PG ²，而製造化合物(3c)， [化5] ； c)使步驟b)中所獲得的化合物(3c)與羥乙基化劑反應，而製造化合物(3d)， [化6] ；及 d)視需要將步驟c)中所獲得的化合物(3d)轉化成藥劑學上可接受的鹽。
如請求項1之製造方法，其中PG ²為第三丁氧基羰基。
如請求項1之製造方法，其中縮合劑為1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。
如請求項2之製造方法，其中在步驟b)中，包括使用甲酸或鹽酸。
如請求項1之製造方法，其中羥乙基化劑為1,4-二㗁𠮿-2,5-二醇，在步驟c)中，包括還使用還原劑。
如請求項1之製造方法，其中藥劑學上可接受的鹽為琥珀酸鹽。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-7)的含量為0.48質量%以下， [化7] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-5)的含量為0.40質量%以下， [化8] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-2)的含量為0.30質量%以下， [化9] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3c)的含量為0.30質量%以下， [化10] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-3)的含量為0.30質量%以下， [化11] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化12] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-7)的含量為0.48質量%以下，且總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化13] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-5)的含量為0.40質量%以下，且總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化14] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-2)的含量為0.30質量%以下，且總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化15] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3c)的含量為0.30質量%以下，且總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化16] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-3)的含量為0.30質量%以下，且總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化17] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上， [化18] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-7)的含量為0.48質量%以下， [化19] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-5)的含量為0.40質量%以下， [化20] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-2)的含量為0.30質量%以下， [化21] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(3c)的含量為0.30質量%以下， [化22] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-3)的含量為0.30質量%以下， [化23] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-7)的含量為0.48質量%以下，總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化24] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-5)的含量為0.40質量%以下，總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化25] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-2)的含量為0.30質量%以下，總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化26] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(3c)的含量為0.30質量%以下，總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化27] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-3)的含量為0.30質量%以下，總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化28] 。
一種化合物(3d)的1.5琥珀酸鹽，其中化合物(3d)的1.5琥珀酸鹽的琥珀酸的含量為20.8質量%以上25.5質量%以下， [化29] 。
一種化合物(3d)的1.5琥珀酸鹽，其中化合物(3d)的1.5琥珀酸鹽的琥珀酸的含量為21.9質量%以上24.3質量%以下， [化30] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-2)的含量為0.15質量%以下， [化31] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-3)的含量為0.15質量%以下， [化32] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-2)的含量為0.15質量%以下，且總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化33] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(IM-3)的含量為0.15質量%以下，且總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化34] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-2)的含量為0.15質量%以下， [化35] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-3)的含量為0.15質量%以下， [化36] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-2)的含量為0.15質量%以下，總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化37] 。
一種化合物(3d)或其鹽，其中化合物(3d)或其鹽的含量為97.0質量%以上，且化合物(IM-3)的含量為0.15質量%以下，總類似物質的含量為2.0質量%以下， [化38] 。