TW202306567A - 作為ｂｃｒ—ａｂｌ抑制劑的化合物及包含其之藥物組合物 - Google Patents

作為ｂｃｒ—ａｂｌ抑制劑的化合物及包含其之藥物組合物 Download PDF

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寅生 張
劉欣
秦慧
葉嘉煒
汪紀楠
吳松松
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Abstract

本申請屬於藥物化學領域，涉及一種作為BCR-ABL抑制劑的化合物，即式（I）化合物，或其藥學上可接受的鹽、其製備方法、含有該化合物的藥物組合物，並涉及其在製備治療BCR-ABL相關疾病的藥物中的用途。

Description

作為BCR-ABL抑制劑的化合物及包含其之藥物組合物
本申請屬於藥物化學領域，提供了一種作為BCR-ABL抑制劑的化合物及其製備方法、含有該化合物的藥物組合物，並涉及其在製備治療BCR-ABL相關疾病的藥物中的用途。
慢性髓細胞白血病（CML）是我國慢性白血病的主要病種，約占慢性白血病的70%。該病病例中的90%以上存在染色體異常，主要為第9號和第22號染色體的長臂易位，形成Bcr-Abl融合基因，表達蛋白p-210。P-210的酪胺酸激酶活性遠強於p-150（正常c-Abl基因表達產物），引起造血幹細胞增殖和分化異常，最終引發CML。
伊馬替尼為首個上市的Bcr-Abl靶向治療藥物，目前作為一線治療藥物用於治療各期CML。尼洛替尼、達沙替尼和博舒替尼（第二代Bcr-Abl抑制劑）被批准用於治療伊馬替尼耐藥或不耐受的CML。第二代Bcr-Abl抑制劑的藥效皆優於伊馬替尼，且幾乎對所有伊馬替尼耐藥突變類型有效，但仍未解決T315I（gatekeeper）的突變耐藥問題。第一、二代Bcr-Abl抑制劑耐藥的患者中，T315I突變占比約為20%，普納替尼（第三代Bcr-Abl抑制劑）的上市緩解了T315I耐藥突變患者無藥可醫的困境，成為第一、二代Bcr-Abl抑制劑治療失敗患者的唯一選擇。
ABL001為諾華公司開發的Bcr-Abl變構抑制劑，其在WO2013171639中公開，目前處於III期臨床研究。ABL001是一種有效的、選擇性的BCR-ABL抑制劑，對多數突變型都具有活性，如T315I（Andrew A. Wylie等人(2017) Nature 543, 733-737）。
Figure 02_image003
ABL001
目前，尚未有BCR-ABL變構抑制劑上市，臨床上極需對T315I有效的高效、低毒Bcr-Abl抑制劑，有必要進一步研發新的BCR-ABL變構抑制劑。
一方面，本申請提供了式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image001
其中， Q選自N或CH； R 1選自
Figure 02_image006
或
Figure 02_image008
，其中所述
Figure 02_image010
或
Figure 02_image008
任選地被一個或多個R a’取代； X、Y和Z各自獨立地選自CH或N，且X、Y和Z中至少有一個選自CH； 環A選自含有1-3個選自N、O或S原子的雜原子的5員雜芳基； 環B選自含有1-3個選自N、O或S原子的雜原子的5-10員雜環基，或含有1-3個選自N、O或S原子的雜原子的5-8員雜芳基； R 2選自氫、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基-C 1-6烷基-、3-10員雜環基或5-6員雜芳基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基-C 1-6烷基-、3-10員雜環基或5-6員雜芳基任選地被一個或多個R b取代； R 3選自-OCF 2H，其中所述-OCF 2H任選地被鹵素取代； R a和R a’各自獨立地選自羥基、胺基、氰基、鹵素、
Figure 02_image012
、C 1-6烷基、3-8員環烷基、3-8員雜環烷基、3-8員環烷基-C 1-6烷基-、3-8員雜環烷基-C 1-6烷基-或被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-6烷基； R b選自羥基、胺基、氰基、鹵素、
Figure 02_image012
、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基-、C 1-6烷基-C(O)-NH-或被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-6烷基。
在一些實施方案中，式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽選自式（II）化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image014
其中， R 1選自
Figure 02_image006
或
Figure 02_image008
，其中所述
Figure 02_image010
或
Figure 02_image008
任選地被一個或多個R a’取代； X、Y和Z各自獨立地選自CH或N，且X、Y和Z中至少有一個選自CH； 環A選自含有1-3個選自N、O或S原子的雜原子的5員雜芳基； 環B選自含有1-3個選自N、O或S原子的雜原子的5-10員雜環基，或含有1-3個選自N、O或S原子的雜原子的5~8員雜芳基； R 2選自氫、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基-C 1-6烷基-、3-10員雜環基或5-6員雜芳基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基-C 1-6烷基-、3-10員雜環基或5-6員雜芳基任選地被一個或多個R b取代； R 3選自-OCF 2H，其中所述-OCF 2H任選地被鹵素取代； R a和R a’各自獨立地選自羥基、胺基、氰基、鹵素、
Figure 02_image012
、C 1-6烷基、3-8員環烷基、3-8員雜環烷基、3-8員環烷基-C 1-6烷基-、3-8員雜環烷基-C 1-6烷基-或被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-6烷基； R b選自羥基、胺基、氰基、鹵素、
Figure 02_image012
、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基-、C 1-6烷基-C(O)-NH-或被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-6烷基。
在一些實施方案中， R 1選自
Figure 02_image006
或
Figure 02_image016
，其中所述
Figure 02_image010
或
Figure 02_image016
任選地被一個或多個R a’取代； X、Y和Z各自獨立地選自CH或N，且X、Y和Z中至少有一個選自CH； R 2選自氫或3~10員雜環基，其中所述3~10員雜環基任選地被一個或多個R b取代； R 3選自-OCF 2H，其中所述-OCF 2H任選地被鹵素取代； R a和R a’各自獨立地選自羥基、胺基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、3~8員環烷基、3~8員雜環烷基、或被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-6烷基； R b選自羥基、胺基、氰基、鹵素、
Figure 02_image012
、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、或被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-6烷基。
在一些實施方案中，所述雜環基或雜環烷基分別包含1、2、3或4個獨立選自-O-、-NH-、-S-或N的雜原子或雜原子團；其他變量如本申請所定義。在一些實施方案中，所述雜環基或雜環烷基分別包含1、2、3或4個獨立選自-O-、-NH-或N的雜原子或雜原子團；其他變量如本申請所定義。在一些實施方案中，所述雜環基或雜環烷基分別包含1或2個獨立選自-O-、-NH-或N的雜原子或雜原子團；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，所述R 2、R a或R a’中提到的雜環基或雜環烷基分別包含1、2、3或4個獨立選自-O-、-NH-、-S-或N的雜原子或雜原子團；其他變量如本申請所定義。在一些實施方案中，所述R 2、R a或R a’中提到的雜環基或雜環烷基分別包含1、2、3或4個獨立選自-O-、-NH-或N的雜原子或雜原子團；其他變量如本申請所定義。在一些實施方案中，所述R 2、R a或R a’中提到的雜環基或雜環烷基分別包含1或2個獨立選自-O-、-NH-或N的雜原子或雜原子團；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，Q選自N，其他變量如本申請所定義。在一些實施方案中，Q選自CH，其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，Q選自CH； R 1選自
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
或
Figure 02_image024
，其中所述
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
或
Figure 02_image024
任選地被一個或多個R a’取代；R a’選自鹵素、
Figure 02_image012
、C 1-6烷基或3-6員環烷基；或者，R a’選自氟、氯、
Figure 02_image012
、甲基、乙基、異丙基或環丙基； R 2選自
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
或
Figure 02_image032
，其中所述
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
或
Figure 02_image032
任選地被1個、2個或3個R b取代；R b選自羥基或C 1-4烷基； R 3選自-OCF 2H，其中所述-OCF 2H任選地被鹵素取代。
在一些實施方案中，Q選自CH； R 1選自
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
或
Figure 02_image046
； R 2選自
Figure 02_image028
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image052
或
Figure 02_image054
； R 3選自-OCF 2H，其中所述-OCF 2H任選地被氯取代。
在一些實施方案中，X、Y和Z均選自CH；其他變量如本申請所定義。在一些實施方案中，X、Y和Z中有一個選自N，其餘選自CH；其他變量如本申請所定義。在一些實施方案中，X選自N，Y和Z選自CH；其他變量如本申請所定義。在一些實施方案中，Y選自N，X和Z選自CH；其他變量如本申請所定義。在一些實施方案中，Z選自N，X和Y選自CH；其他變量如本申請所定義。在一些實施方案中，X、Y和Z中有一個選自CH，其餘選自N；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，環A選自含有1個或2個選自N、O或S原子的雜原子的5員雜芳基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，環A選自含有1個或2個選自N或O原子的雜原子的5員雜芳基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，環A選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、㗁唑基或異㗁唑基；其他變量如本申請所定義。在一些實施方案中，環A選自吡咯基、吡唑基、咪唑基或呋喃基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，環B選自含有1-3個選自N或O原子的雜原子的5~8員雜環烷基、或含有1-3個選自N或O原子的雜原子的5~8員雜芳基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，環B選自含有1個或2個選自N或O原子的雜原子的5員或6員雜環烷基、或含有1個或2個選自N或O原子的雜原子的5員或6員雜芳基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，環B選自含有1個或2個選自N或O原子的雜原子的5員或6員雜環烷基、或含有1個或2個N原子的5員雜芳基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，環B選自四氫吡咯烷基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、咪唑基或吡唑基；其他變量如本申請所定義。在一些實施方案中，環B選自四氫吡咯烷基、哌啶基、𠰌啉基或咪唑基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image006
，其中所述
Figure 02_image010
任選地被一個或多個R a’取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
或
Figure 02_image062
，其中所述
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
或
Figure 02_image062
任選地被一個或多個R a’取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
或
Figure 02_image078
，其中所述
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
或
Figure 02_image078
任選地被一個或多個R a’取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image008
，其中所述
Figure 02_image008
任選地被一個或多個R a’取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
或
Figure 02_image088
，其中所述
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
或
Figure 02_image088
任選地被一個或多個R a’取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
或
Figure 02_image100
，其中所述
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
或
Figure 02_image100
任選地被一個或多個R a’取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
或
Figure 02_image110
，其中所述
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
或
Figure 02_image110
任選地被一個或多個R a’取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image018
，其中所述
Figure 02_image018
任選地被一個或多個R a’取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
或
Figure 02_image088
，其中所述
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
或
Figure 02_image088
任選地被一個或多個R a’取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
或
Figure 02_image110
，其中所述
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
或
Figure 02_image110
任選地被一個或多個R a’取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image006
或
Figure 02_image016
，其中所述
Figure 02_image010
或
Figure 02_image016
任選地被一個或多個R a’取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image006
、
Figure 02_image106
或
Figure 02_image108
，其中所述
Figure 02_image010
、
Figure 02_image106
或
Figure 02_image108
任選地被一個或多個R a’取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image106
或
Figure 02_image108
，其中所述
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image106
或
Figure 02_image108
任選地被一個或多個R a’取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
或
Figure 02_image106
，其中所述
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
或
Figure 02_image106
任選地被一個R a’取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image123
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image119
或
Figure 02_image121
；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R a和R a’各自獨立地選自鹵素、
Figure 02_image012
、C 1-6烷基、3-6員環烷基、3-8員雜環烷基-C 1-6烷基-或被1個、2個或3個羥基取代的C 1-6烷基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R a和R a’各自獨立地選自鹵素、
Figure 02_image012
、C 1-4烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基-C 1-4烷基-或被1個、2個或3個羥基取代的C 1-4烷基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R a和R a’各自獨立地選自羥基、胺基、氰基、鹵素、C 1-6烷基、3-8員環烷基、3-8員雜環烷基、或被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-6烷基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R a和R a’各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、3-6員環烷基或被1個、2個或3個羥基取代的C 1-6烷基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R a和R a’各自獨立地選自羥基、胺基、氰基、鹵素、C 1-4烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、或被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-4烷基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R a和R a’各自獨立地選自鹵素、C 1-4烷基、3-6員環烷基或被1個、2個或3個羥基取代的C 1-4烷基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R a選自C 1-4烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基-C 1-4烷基-或被1個、2個或3個羥基取代的C 1-4烷基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R a選自甲基、乙基、環丙基、2-羥基乙基或
Figure 02_image125
；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R a選自C 1-4烷基、3~6員環烷基或被1個、2個或3個羥基取代的C 1-4烷基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R a選自甲基、乙基、環丙基或2-羥基乙基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R a選自甲基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R a’選自羥基、胺基、氰基、鹵素、
Figure 02_image012
、C 1-4烷基或3~6員環烷基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R a’選自鹵素、
Figure 02_image012
、C 1-4烷基或3~6員環烷基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R a’選自氟、氯、溴、碘、
Figure 02_image012
、甲基、乙基、異丙基或環丙基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R a’選自氟、氯、
Figure 02_image012
、甲基、乙基或環丙基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R a’選自羥基、胺基、氰基或鹵素；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R a’選自鹵素；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R a’選自氟或氯；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
或
Figure 02_image168
；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image127
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image143
或
Figure 02_image153
；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自氫、胺基、C 1-4烷氧基、胺基-C 1-4烷基-、3-10員雜環烷基或5-6員雜芳基，其中所述胺基、C 1-4烷氧基、胺基-C 1-4烷基-、3-0員雜環烷基或5-6員雜環芳基任選地被一個或多個R b取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自氫、胺基、C 1-4烷氧基、胺基-C 1-4烷基-、4-6員單雜環烷基、6-9員橋雜環烷基、7-9員螺雜環烷基或5-6員雜芳基，其中所述胺基、C 1-4烷氧基、胺基-C 1-4烷基-、4-6員單雜環烷基、6-9員橋雜環烷基、7-9員螺雜環烷基或5-6員雜芳基任選地被一個或多個R b取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自胺基、C 1-3烷氧基、胺基-C 1-3烷基-、4員、5員或6員單雜環烷基、6員、7員或8員橋雜環烷基、7員、8員或9員螺雜環烷基、或5員雜芳基，其中所述胺基、C 1-3烷氧基、胺基-C 1-3烷基-、4員、5員或6員單雜環烷基、6員、7員或8員橋雜環烷基、7員、8員或9員螺雜環烷基、或5員雜芳基任選地被一個或多個R b取代（例如，1個、2個或3個）；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自氫或3-10員雜環基，其中所述3-10員雜環基任選地被一個或多個R b取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自氫或3-10員雜環烷基，其中所述3-10員雜環烷基任選地被一個或多個R b取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自胺基或3-10員雜環烷基，其中所述胺基或3-10員雜環烷基任選地被一個或多個R b取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，所述雜環烷基分別包含1、2、3或4個獨立選自-O-、-NH-、-S-或N的雜原子或雜原子團；其他變量如本申請所定義。在一些實施方案中，所述雜環烷基分別包含1、2、3或4個獨立選自-O-、-NH-或N的雜原子或雜原子團；其他變量如本申請所定義。在一些實施方案中，所述雜環烷基分別包含1或2個獨立選自-O-、-NH-或N的雜原子或雜原子團；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，所述R 2、R a或R a’中提到的雜環烷基分別包含1、2、3或4個獨立選自-O-、-NH-、-S-或N的雜原子或雜原子團；其他變量如本申請所定義。在一些實施方案中，所述R 2、R a或R a’中提到的雜環烷基分別包含1、2、3或4個獨立選自-O-、-NH-或N的雜原子或雜原子團；其他變量如本申請所定義。在一些實施方案中，所述R 2、R a或R a’中提到的雜環烷基分別包含1或2個獨立選自-O-、-NH-或N的雜原子或雜原子團；其他變量如本申請所定義。在一些實施方案中，R 2選自氫、4-6員單雜環基、6-9員橋雜環基或7-9員螺雜環基，其中所述4-6員單雜環基、6-9員橋雜環基或7-9員螺雜環基任選地被一個或多個R b取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自氫、4-6員單雜環烷基、6-9員橋雜環烷基或7-9員螺雜環烷基，其中所述4-6員單雜環烷基、6-9員橋雜環烷基或7-9員螺雜環烷基任選地被一個或多個R b取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2不為氫；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自4員、5員或6員單雜環烷基、6員、7員或8員橋雜環烷基或7員、8員或9員螺雜環烷基，其中所述4員、5員或6員單雜環烷基、6員、7員或8員橋雜環烷基或7員、8員或9員螺雜環烷基任選地被一個或多個R b取代（例如，1個、2個或3個）；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自胺基、甲氧基、乙氧基、胺基甲基、吡咯烷基、㗁唑烷基、異㗁唑烷基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、1,4-二氧六環基、氮雜環丁基、哌𠯤基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫吡喃基、3,4-二氫吡喃基、3,6-二氫吡喃基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、吡唑基或咪唑基，其中所述胺基、甲氧基、乙氧基、胺基甲基、吡咯烷基、㗁唑烷基、異㗁唑烷基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、1,4-二氧六環基、氮雜環丁基、哌𠯤基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫吡喃基、3,4-二氫吡喃基、3,6-二氫吡喃基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、吡唑基或咪唑基任選地被一個或多個R b取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自胺基、甲氧基、乙氧基、胺基甲基、吡咯烷基、異㗁唑烷基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、1,4-二氧六環基、氮雜環丁基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、吡唑基或咪唑基，其中所述胺基、甲氧基、乙氧基、胺基甲基、吡咯烷基、異㗁唑烷基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、1,4-二氧六環基、氮雜環丁基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、吡唑基或咪唑基任選地被一個或多個R b取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自吡咯烷基、異㗁唑烷基、𠰌啉基、氮雜環丁基、哌𠯤基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫吡喃基、3,4-二氫吡喃基、3,6-二氫吡喃基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基，其中所述吡咯烷基、異㗁唑烷基、𠰌啉基、氮雜環丁基、哌𠯤基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫吡喃基、3,4-二氫吡喃基、3,6-二氫吡喃基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基任選地被一個或多個R b取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自吡咯烷基、異㗁唑烷基、𠰌啉基、氮雜環丁基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基，其中所述吡咯烷基、異㗁唑烷基、𠰌啉基、氮雜環丁基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基任選地被一個或多個R b取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自胺基、甲氧基、乙氧基、胺基甲基、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
或
Figure 02_image208
，其中所述胺基、甲氧基、乙氧基、胺基甲基、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
或
Figure 02_image208
任選地被1個、2個或3個R b取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
或
Figure 02_image196
，其中所述
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
或
Figure 02_image196
任選地被1個、2個或3個R b取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R b選自羥基、氰基、鹵素、
Figure 02_image012
、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基-、C 1-4烷基-C(O)-NH-或被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-4烷基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R b選自羥基、氰基、氟、氯、
Figure 02_image012
、甲基、甲氧基、羥基甲基、甲氧基乙基或乙醯胺基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R b選自羥基、胺基、氰基、鹵素、
Figure 02_image012
、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、或被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-6烷基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R b選自羥基、氰基、鹵素、
Figure 02_image012
、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、或被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-6烷基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R b選自羥基、氰基、鹵素、
Figure 02_image012
、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、或被1個、2個或3個羥基取代的C 1-3烷基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R b選自羥基、氰基、鹵素、
Figure 02_image012
、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、或被一個羥基取代的C 1-3烷基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R b選自羥基、氰基、氟、氯、
Figure 02_image012
、甲基、甲氧基或羥基甲基；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自吡咯烷基、異㗁唑烷基、𠰌啉基、氮雜環丁基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基，其中所述吡咯烷基任選地被1個或2個羥基、氰基、氟、氯或甲氧基取代，其中所述氮雜環丁基任選地被1個或2個羥基、氰基、氟、甲基或羥基甲基取代，其中所述2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基任選地被一個
Figure 02_image012
取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自胺基、甲氧基、乙氧基、胺基甲基、吡咯烷基、異㗁唑烷基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、1,4-二氧六環基、氮雜環丁基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、吡唑基或咪唑基，其中所述胺基任選地被1個或2個甲基、甲氧基乙基取代，其中所述乙氧基任選地被1個甲氧基取代，其中所述胺基甲基任選地被1個或2個甲基或甲氧基取代，其中所述吡咯烷基任選地被1個或2個羥基、氰基、氟、氯、甲氧基、羥基甲基或乙醯胺基取代，其中所述氮雜環丁基任選地被1個或2個羥基、氰基、氟、甲基或羥基甲基取代，其中所述2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基任選地被一個
Figure 02_image012
取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自甲氧基、甲氧基乙氧基、甲基胺基、二甲基胺基、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image218
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image247
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image251
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image253
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
或
Figure 02_image259
；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image218
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image247
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image251
、
Figure 02_image194
或
Figure 02_image196
；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自甲氧基、甲氧基乙氧基、甲基胺基、二甲基胺基、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image272
、
Figure 02_image274
、
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image299
、
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image305
、
Figure 02_image307
、
Figure 02_image309
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
、
Figure 02_image319
、
Figure 02_image321
、
Figure 02_image323
、
Figure 02_image325
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image327
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image253
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
或
Figure 02_image259
；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 2選自
Figure 02_image028
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image272
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image309
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
、
Figure 02_image319
、
Figure 02_image321
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image327
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image330
或
Figure 02_image332
；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 3選自-OCF 2H，其中所述-OCF 2H任選地被鹵素取代；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中，R 3選自-OCF 2H，其中所述-OCF 2H任選地被氟、氯、溴、碘取代；其他變量如本申請所定義。例如，R 3選自-OCF 2Cl、-OCF 2Br、-OCF 2I、-OCF 3。
在一些實施方案中，R 3選自-OCF 2Cl；其他變量如本申請所定義。
在一些實施方案中， R 1選自
Figure 02_image008
，其中所述
Figure 02_image008
任選地被一個或多個R a’取代； 環A選自含有1個或2個選自N或O原子的雜原子的5員雜芳基； 環B選自含有1個或2個選自N或O原子的雜原子的5員或6員雜環烷基、或含有1個或2個N原子的5員雜芳基； R 2選自3~10員雜環烷基，其中所述3~10員雜環烷基任選地被一個或多個R b取代，所述雜環烷基包含1、2、3或4個獨立選自-O-、-NH-或N的雜原子或雜原子團； R 3選自-OCF 2Cl； R a’選自
Figure 02_image012
、C 1-6烷基、3~8員環烷基或被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-6烷基； R b選自羥基、胺基、氰基、鹵素、
Figure 02_image012
、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-6烷基。
在一些實施方案中， R 1選自
Figure 02_image006
或
Figure 02_image106
，其中所述
Figure 02_image010
任選地被一個或多個R a’取代； X、Y和Z各自獨立地選自CH或N，且X、Y和Z中至少有一個選自CH； R 2選自3~10員雜環烷基，其中所述3~10員雜環烷基任選地被一個或多個R b取代； R 3選自-OCF 2Cl； R a和R a’各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、3~6員環烷基或被1個、2個或3個羥基取代的C 1-6烷基； R b選自羥基、氰基、鹵素、
Figure 02_image012
、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、或被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-6烷基；
所述雜環烷基分別包含1、2、3或4個獨立選自-O-、-NH-或N的雜原子或雜原子團。
在一些實施方案中，所述“一個或多個”選自一個、兩個、三個、四個、五個或六個。在一些實施方案中，所述“一個或多個”選自一個、兩個或三個。在一些實施方案中，所述“一個或多個”選自一個或兩個。
本申請還有一些實施方案是由上述各變量任意組合而來。
另一方面，本申請提供了式（III）化合物、式（IV）化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image339
Figure 02_image341
其中， R 1以及R 2的定義如前所述。
另一方面，本申請提供了式（III-A）化合物、式（III-B）化合物、式（IV-A）化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image343
Figure 02_image345
Figure 02_image347
其中，
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任選地被一個R a’取代，
Figure 02_image008
任選地被一個或兩個R a’取代； R 2、R a、R a ，、X、Y、Z、環A及環B的定義如前所述。
在一些實施方案中，
Figure 02_image010
或
Figure 02_image008
的定義分別如前R 1所定義。
另一方面，本申請提供了式（V）化合物、式（VI）化合物、式（VII）化合物、式（VIII）化合物、式（IX）化合物、式（X）化合物或其藥學上可接受的鹽，
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其中， R 2、R a、R a ，以及環B的定義如前所述。
另一方面，本申請提供了以下化合物或其藥學上可接受的鹽，
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。
另一方面，本申請提供了以下化合物或其藥學上可接受的鹽，
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。
另一方面，本申請還提供藥物組合物，其包含本申請的上述化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本申請的藥物組合物還包括藥學上可接受的輔劑。
另一方面，本申請還提供一種治療和/或預防BCR-ABL相關疾病的方法，包括對需要該治療的哺乳動物（優選人類）給予治療有效量的本申請的上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
另一方面，本申請還提供了本申請的上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在製備治療和/或預防BCR-ABL相關疾病的藥物中的用途。
另一方面，本申請還提供了本申請的上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在治療和/或預防BCR-ABL相關疾病中的用途。
另一方面，本申請還提供了一種用於治療和/或預防BCR-ABL相關疾病的本申請的上述化合物、其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
在一些實施方案中，所述BCR-ABL相關疾病選自癌症，例如慢性髓細胞白血病。
本申請的化合物具備良好的細胞增殖抑制活性（包括K562細胞以及T315I突變細胞）、良好的體內藥代動力學性質，並且毒性小，對hERG鉀通道抑制作用很弱，有較好的安全性。
定義
除非另有說明，本申請中所用的下列術語具有下列含義。一個特定的術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照本領域普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
本申請中的某些結構單元或者基團中的共價鍵未與具體的原子連接時，表示該共價鍵可以與該結構單元或者基團中的任意原子連接，只要不違背價鍵連接規則。
術語“被取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧代（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代，氧代不會發生在芳香基上。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可以發生或不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。“任選被取代的”表示取代或未取代的，例如，乙基“任選”被鹵素取代，指乙基可以是未被取代的（CH 2CH 3）、單取代的（如CH 2CH 2F）、多取代的（如CHFCH 2F、CH 2CHF 2等）或完全被取代的（CF 2CF 3）。本領域具有通常知識者可理解，對於包含一個或多個取代基的任何基團，不會引入任何在空間上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的C m-n是該部分具有給定範圍m-n中的整數個碳原子。例如“C 1-6”是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子。例如C 1-3是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子。
當任何變量（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被2個R所取代，則每個R都有獨立的選項。
當一個取代基的鍵交叉連接到一個環上的兩個原子之間的連接鍵時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。例如，結構單元
Figure 02_image755
或
Figure 02_image757
表示其可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“胺基”指-NH 2基團。
術語“氰基”指-CN基團。
術語“烷基”是指通式為C nH 2n+1的烴基。該烷基可以是直鏈或支鏈的。例如，術語“C 1- 6烷基”指含有1至6個碳原子的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等）。類似地，烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基磺醯基和烷硫基的烷基部分（即烷基）具有上述相同定義。又例如，術語“C 1- 3烷基”指含有1至3個碳原子的烷基（例如甲基、乙基、丙基和異丙基）。
術語“烷氧基”指-O-烷基。
術語“環烷基”指完全飽和的並且可以以呈單環、橋環或螺環存在的碳環。除非另有指示，該碳環通常為3至10員環。環烷基非限制性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降𦯉烯基（雙環[2.2.1]庚基）、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基、二環[1.1.1]戊-1-基等。例如，C 3-4環烷基包括環丙基和環丁基。
術語“雜環基”是指完全飽和的或部分不飽和的（但不是完全不飽和的雜芳族）並且可以以單環、橋環或螺環存在的非芳族環。除非另有指示，該雜環通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子（優選1或2個雜原子）的3至10員環，或者4至6員環。雜環基的非限制性實例包括但不限於環氧乙烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、3,4-二氫吡喃基、3,6-二氫吡喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氫吡咯基、哌啶基、哌𠯤基、吡唑烷基、4H-吡喃基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、四氫噻吩基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基等。
術語“雜環烷基”是指完全飽和的並且可以以單環、橋環或螺環存在的環狀基團。除非另有指示，該雜環通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子（優選1或2個雜原子）的3至10員環，或者4至6員環。3員雜環烷基的實例包括但不限於環氧乙烷基、環硫乙烷基、環氮乙烷基，4員雜環烷基的非限制性實例包括但不限於吖丁啶基、㗁丁環基、噻丁環基，5員雜環烷基的實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、異㗁唑烷基、㗁唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氫吡唑基，6員雜環烷基的實例包括但不限於哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、𠰌啉基、哌𠯤基、1,4-噻㗁烷基、1,4-二氧六環基、硫代𠰌啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7員雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基。優選為具有4、5或6個環原子的單環雜環烷基。
術語“單雜環基”是指完全飽和的或部分不飽和的（但不是完全不飽和的雜芳族）並且僅以一個環存在的非芳族環。除非另有指示，該雜環通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子（優選1或2個雜原子）的3至10員環，或者4至6員環。單雜環基的非限制性實例包括但不限於環氧乙烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、3,4-二氫吡喃基、3,6-二氫吡喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氫吡咯基、哌啶基、哌𠯤基、吡唑烷基、4H-吡喃基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、四氫噻吩基等。
術語“單雜環烷基”是指完全飽和的單雜環基。
術語“橋雜環基”是指完全飽和的或部分不飽和的，並且兩個環共用兩個或兩個以上原子的5~14員多環，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自N、O、S(O) n（其中n為0、1或2）的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6~14員，更優選為6~10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環，優選為雙環或三環，更優選為雙環。橋雜環的非限制性實例包括：
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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等。
術語“橋雜環烷基”是指完全飽和的橋雜環基。
術語“螺雜環基”是指完全飽和的或部分不飽和的（但不是完全不飽和的）螺環中一個或多個環原子選自硫、氧和/或氮的雜原子（優選1或2個雜原子），其餘環原子為碳。優選為6至14員，更優選為6至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環分為單螺雜環、雙螺雜環或多螺雜環，優選為單螺雜環或雙螺雜環，更優選為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環。螺雜環的非限制性實例包括
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image801
等。
術語“螺雜環烷基”是指完全飽和的螺雜環基。
術語“雜芳基”是指單環或稠合多環體系，其中含有至少一個選自N、O、S的環原子，其餘環原子為C，並且具有至少一個芳香環。優選的雜芳基具有單個5至8員環，或包含6至14個，尤其是6至10個環原子的多個稠合環。雜芳基的非限制性實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、㗁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、三唑基、三𠯤基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基等。
在本申請中，基團
Figure 02_image008
表示環A和環B通過共用鍵形成雙環結構，其中共用鍵可以是單鍵，也可以是雙鍵。
術語“治療”意為將本申請所述化合物或製劑進行給藥以改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括： (i) 抑制疾病或疾病狀態，即遏制其發展； (ii) 緩解疾病或疾病狀態，即使該疾病或疾病狀態消退。
術語“預防”意為將本申請所述化合物或製劑進行給藥以預防疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括：預防疾病或疾病狀態在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病狀態，但尚未被診斷為已患有該疾病狀態時。
術語“治療有效量”意指(i)治療或預防特定疾病、病況或障礙，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文中所述的特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀發作的本申請化合物的用量。構成“治療有效量”的本申請化合物的量取決於該化合物、疾病狀態及其嚴重性、給藥方式以及待被治療的哺乳動物的年齡而改變，但可例行性地由本領域具有通常知識者根據其自身的知識及本公開內容而確定。
術語“藥學上可接受的”是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
作為藥學上可接受的鹽，例如，可以提及金屬鹽、銨鹽、與有機鹼形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與鹼性或者酸性胺基酸形成的鹽等。
術語“藥物組合物”是指一種或多種本申請的化合物或其鹽與藥學上可接受的輔劑組成的混合物。藥物組合物的目的是有利於對有機體給予本申請的化合物。
術語“藥學上可接受的輔劑”是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些輔劑。合適的輔劑是本領域具有通常知識者熟知的，例如碳水化合物、蠟、水溶性和/或水可膨脹的聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。
詞語“包括（comprise）”或“包含（comprise）”及其英文變體例如comprises或comprising應理解為開放的、非排他性的意義，即“包括但不限於”。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、( R)-和( S)-對映體、非對映異構體、( D)-異構體、( L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明，“( D)”或者“(+)”表示右旋，“( L)”或者“(-)”表示左旋，“（ DL）”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有說明，用楔形實線鍵（
Figure 02_image804
）和楔形虛線鍵（
Figure 02_image805
）表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵（
Figure 02_image806
）和直形虛線鍵（
Figure 02_image807
）表示立體中心的相對構型，用波浪線（
Figure 02_image808
）表示楔形實線鍵（
Figure 02_image804
）或楔形虛線鍵（
Figure 02_image805
），或用波浪線（
Figure 02_image808
）表示直形實線鍵（
Figure 02_image806
）和直形虛線鍵（
Figure 02_image807
）。
可以通過手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的( R)-和( S)-異構體以及 D和 L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團（如胺基）或酸性官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用層析法完成的，所述層析法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成胺基甲酸鹽）。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（ 3H）、碘-125（ 125I）或C-14（ 14C）。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，比如 d 3-甲基表示甲基上的三個氫原子全部被氘原子取代，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
本申請還包括與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本申請化合物。可結合到本申請化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素標記的本申請化合物（例如用 3H及 14C標記的那些）可用於化合物和/或底物組織分布分析中。氚化（即 3H）和碳-14（即 14C）同位素對於由於它們易於製備和可檢測性是尤其優選的。正電子發射同位素，諸如 15O、 13N、 11C和 18F可用於正電子發射斷層掃描（PET）研究以測定底物占有率。通常可以通過與公開於下文的方案和/或實施例中的那些類似的下列程序，通過同位素標記試劑取代未經同位素標記的試劑來製備同位素標記的本申請化合物。
此外，用較重同位素（諸如氘（即 2H））取代可以提供某些由更高的代謝穩定性產生的治療優點（例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求），並且因此在某些情形下可能是優選的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一個氫被至少一個氘取代，所有這樣的形式的化合物包含於本申請的範圍內。
在本文中，除非上下文另有明確規定，否則單數術語涵蓋複數指代物，反之亦然。類似地，除非上下文另有明確指示，詞語“或”意在包括“和”。
除非另有說明，在本文中，參數值應當被理解為由術語“約”修飾。當用術語“約”描述本申請的參數時，術語“約”表示存在的誤差值，例如表示在某一特定值的±5%、例如±1%或±0.1%的範圍內變化。
為了描述和公開的目的，以引用的方式將所有的專利、專利申請和其它已確定的出版物在此明確地併入本文。這些出版物僅因為它們的公開早於本申請的申請日而提供。所有關於這些文件的日期的聲明或這些文件的內容的表述是基於申請者可得的信息，並且不構成任何關於這些文件的日期或這些文件的內容的正確性的承認。而且，在任何國家，在本文中對這些出版物的任何引用並不構成關於該出版物成為本領域的公知常識的一部分的認可。
本申請化合物可以是不對稱的，例如，具有一個或多個立體異構體。除非另有說明，所有立體異構體都包括如對映異構體和非對映異構體。本申請的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或通過使用手性原料或手性試劑合成。
本申請的藥物組合物可通過將本申請的化合物與適宜的藥學上可接受的輔劑組合而製備，例如可配製成固態、半固態、液態或氣態製劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。
給予本申請化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物的典型途徑包括但不限於口服、直腸、局部、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥。
本申請的藥物組合物可以採用本領域眾所周知的方法製造，如常規的混合法、溶解法、製粒法、製糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等。
本申請化合物的治療劑量可根據例如以下而定：治療的具體用途、給予化合物的方式、患者的健康和狀態，以及簽處方醫師的判斷。本申請化合物在藥用組合物中的比例或濃度可不固定，取決於多種因素，它們包括劑量、化學特性（例如疏水性）和給藥途徑。例如可通過含約0.1%w/v~10%w/v該化合物的生理緩衝水溶液提供本申請化合物，用於腸胃外給藥。某些典型劑量範圍為約1μg/kg~約1g/kg體重/日。在某些實施方案中，劑量範圍為約0.01mg/kg~約100mg/kg體重/日。劑量很可能取決於此類變量，如疾病或病症的種類和發展程度、具體患者的一般健康狀態、所選擇的化合物的相對生物學效力、賦形劑製劑及其給藥途徑。可通過由體外或動物模型試驗系統導出的劑量-反應曲線外推，得到有效劑量。
本申請的化合物可以通過本領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本申請的實施例。
本申請具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本申請的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本申請的化合物，有時需要本領域具有通常知識者在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
本領域合成路線規劃中的一個重要考量因素是為反應性官能團（如本申請中的胺基）選擇合適的保護基，例如，可參考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed). Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc.
本申請式（I）的化合物可以由有機合成領域具有通常知識者通過以下路線來製備：
Figure 02_image809
其中， R 1、R 2以及R 3的定義如上所述，且R 2不為氫。
本申請採用下述縮略詞：SOCl 2代表氯化亞碸；TEA代表三乙胺；DMSO代表二甲亞碸；THF代表四氫呋喃。
為清楚起見，進一步用實施例來闡述本發明，但是實施例並非限制本申請的範圍。對本領域的具有通常知識者而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下，針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。本申請所使用的所有試劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
實施例 1 ：化合物 1 的製備
Figure 02_image811
Figure 02_image813
Figure 02_image815
步驟 A ：化合物1-1的製備
向500 mL三口瓶中依次加入甲苯（300 mL）和5-溴-6-氯菸酸（15.0 g），接著室溫下向這一體系中滴加氯化亞碸（14.79 g），加畢，升溫至70-80℃下反應4 h，停止反應，減壓濃縮後得褐色油狀物；向其中加入二氯甲烷（300 mL），開啟攪拌並向體系中滴加4-(氯二氟甲氧基)苯胺（12.28 g）；滴畢，滴加三乙胺（12.58 g）；滴畢，室溫下反應4 h。反應結束後，向上述反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL），攪拌10 min後過濾並收集濾餅；將母液分液後得有機相，加飽和氯化鈉水溶液（100 mL）攪拌後分液，得有機相，將濾餅加入到有機相中一起減壓濃縮得殘餘物，經矽膠柱層析純化，獲得20.44 g化合物1-1。
步驟 B ：化合物1-2的製備
依次向50 mL封管中加入異丙醇（10 mL）、上述步驟A所得化合物1-1（1.0 g）、(S)-3-甲氧基吡咯烷鹽酸鹽（0.334 g），N,N-二異丙基乙胺（1.004 g）和磁子，封口後將封管置入微波反應器中140℃下反應1.5 h。降至室溫後，向反應液中加入乙酸乙酯（15 mL）和飽和氯化鈉水溶液（15 mL）攪洗後分液，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮，經矽膠柱層析純化，得0.8 g化合物1-2。MS (ESI, [M-H] -) m/z: 474.0.
步驟 C ：化合物1-3的製備
依次向100 mL三頸瓶中加入4-溴吡啶-2(1 H)-酮（2.0 g）和無水THF（20 mL），冰浴冷卻至0℃後分批加入60%氫化鈉（0.919 g），氮氣置換3次後移至室溫攪拌1 h。冰浴下緩慢向反應液中加入碘甲烷（3.26 g），室溫反應過夜。向反應液中加入水（10 mL）淬滅反應，並加入乙酸乙酯（40 mL）萃取，分出有機層，水層再用乙酸乙酯（20 mL）萃取兩次。將有機層合併，用飽和氯化鈉洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得化合物1-3（1.82 g）。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 188.0.
步驟 D ：化合物1-4的製備
依次向10 mL微波管中加入1,4-二氧六環（5 mL）、上述步驟C所得化合物1-3（142 mg）、聯硼酸頻那醇酯（160 mg）、乙酸鉀（124 mg）、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（31 mg），加畢，氮氣置換後升溫至90℃下反應4 h，停止反應並降至室溫，得到的反應液不經分離純化，直接用於下步反應。
步驟 E ：化合物1的製備
向上述步驟D所得反應液中，依次加入化合物1-2（200 mg）、碳酸鉀（174 mg）、去離子水（1 mL），四(三苯基膦)鈀（48 mg）；加畢，氮氣置換後將微波管封口，置於微波反應器中，升溫至140℃下反應1.5 h。降至室溫後將上述反應過濾，收集母液，經矽膠柱層析純化，得到123 mg化合物1。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ(ppm) 10.20 (s, 1H), 8.75 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.28 (dd, J= 7.0, 2.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J= 5.6, 3.0 Hz, 1H), 3.54 – 3.41 (m, 5H), 3.37 – 3.34 (m, 1H), 3.26 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.03 – 1.94 (m, 1H), 1.94 – 1.85 (m, 1H). MS (ESI, [M+H] +) m/z: 505.0.
實施例 2 ：化合物 2 的製備
Figure 02_image817
步驟 A ：化合物2-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1與(R)-3-甲氧基吡咯烷鹽酸鹽反應得到中間體化合物2-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 476.1.
步驟 B ：化合物2的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物2-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物2。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 10.20 (s, 1H), 8.75 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.91 – 7.82 (m, 2H), 7.75 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.40 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J= 6.9, 2.0 Hz, 1H), 4.01 – 3.93 (m, 1H), 3.54 – 3.40 (m, 5H), 3.26 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.37 – 3.34 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.03 – 1.95 (m, 1H), 1.95 – 1.85 (m, 1H). MS (ESI, [M+H] +) m/z: 505.1.
實施例 3 ：化合物 3 的製備
Figure 02_image819
步驟 A ：化合物3-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1與鹽酸氮雜環丁烷反應得到中間體化合物3-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 431.9.
步驟 B ：化合物3的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物3-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物3。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ10.22(s, 1H), 8.75(d, J= 2.0Hz, 1H), 8.02(d, J= 2.0Hz, 1H), 7.86(d, J= 9.0Hz, 2H), 7.75(d, J= 9.0Hz, 1H), 7.34(d, J= 9.0Hz, 2H), 6.42(d, J= 1.0Hz, 1H), 6.32(m, 1H), 3.89(t, J= 7.5Hz, 4H), 3.47(s, 3H), 2.22(m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 461.12323.
實施例 4 ：化合物 4 的製備
Figure 02_image821
步驟 A ：化合物4-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1與(S)-3-氯吡咯烷鹽酸鹽反應得到中間體化合物4-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 480.00.
步驟 B ：化合物4的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物4-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物4。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ10.24(s, 1H), 8.77(d, J= 2.5Hz, 1H), 8.09(d, J= 2.5Hz, 1H), 7.87(m, 2H), 7.77(d, J= 7.0Hz, 1H), 7.34(d, J= 9.0Hz, 2H), 6.43(s, 1H), 6.30(dd, J= 2.0Hz, 7.0Hz, 1H), 4.80(t, J= 2.0Hz, 1H), 3.84(dd, J= 4.5Hz, 13.0Hz, 1H), 3.68(m, 1H), 3.50(s, 3H), 3.41(m, 2H), 2.34(m, 1H), 2.11(m, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 509.10003.
實施例 5 ：化合物 5 的製備
Figure 02_image823
步驟 A ：化合物5-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1與2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽反應得到中間體化合物5-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 474.1.
步驟 B ：化合物5的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物5-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物5。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ10.22(s, 1H), 8.76(d, J= 2.5Hz, 1H), 8.03(d, J= 2.0Hz, 1H), 7.86(d, J= 9.5Hz, 2H), 7.76(d, J= 7.0Hz, 1H), 7.35(d, J= 9.0Hz, 2H), 6.42(d, J= 1.5Hz, 1H), 6.30(m, 1H), 4.64(s, 4H), 4.07(s, 4H), 3.49(s, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 503.13412.
實施例 6 ：化合物 6 的製備
Figure 02_image825
步驟 A ：化合物6-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1與3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽反應得到中間體化合物6-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 450.0.
步驟 B ：化合物6的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物6-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物6。
1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.27 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 55.1 Hz, 1H), 4.18-4.25 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 2H), 3.48 (s, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 479.11256.
實施例 7 ：化合物 7 的製備
Figure 02_image827
步驟 A ：化合物7-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1與𠰌啉反應得到中間體化合物7-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 462.0.
步驟 B ：化合物7的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將化合物7-1加至1-4的反應液中，反應得到7。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm) 10.37 (s, 1H), 8.80 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.91 – 7.85 (m, 2H), 7.78 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 7.0, 2.0 Hz, 1H), 3.67 – 3.58 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.28 (t, J= 4.6 Hz, 4H). MS (ESI, [M+H] +) m/z: 491.1.
實施例 8 ：化合物 8 的製備
Figure 02_image829
Figure 02_image831
步驟 A ：化合物8-1的製備
參照實施例1步驟C的製備方法，將4-溴吡啶-2(1 H)-酮與2-碘乙烷-1-醇反應得到中間體化合物8-1。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 5.4 Hz, 2H). MS (ESI, [M+H] +) m/z: 218.03.
步驟 B ：化合物8-2的製備
參照實施例1步驟D的製備方法，將化合物8-1與聯硼酸頻那醇酯反應得到中間體化合物8-2的反應液，不經分離純化，直接用於下步反應。
步驟 C ：化合物8的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將化合物7-1加至化合物8-2的反應液中，反應得到化合物8。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.33 (s, 1H), 8.79 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.70 – 6.61 (m, 1H), 6.55 – 6.45 (m, 1H), 4.89 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.70 – 3.65 (m, 2H), 3.64 – 3.60 (m, 4H), 3.28 (t, J= 4.5 Hz, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 521.1423.
實施例 9 ：化合物 9 的製備
Figure 02_image833
步驟 A ：化合物9-1的製備
依次向100 mL三頸瓶中加入4-溴吡啶-2(1 H)-酮（500 mg）和無水四氫呋喃（10 mL），冰浴冷卻至0℃後，分批加入60%氫化鈉（230 mg），氮氣置換3次後移至室溫攪拌1 h。冰浴下緩慢向反應液中加入碘乙烷（896 mg），油浴升溫至70℃，反應6 h。向反應液中加入水（10 mL）淬滅反應，並加入乙酸乙酯（15 mL）萃取，分出有機層，水層再用乙酸乙酯（15 mL×2）萃取。將有機層合併，用飽和氯化鈉洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得化合物9-1（200 mg）。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 202.0.
步驟 B ：化合物9-2的製備
參照實施例1步驟D的製備方法，將化合物9-1與聯硼酸頻那醇酯反應得到中間體化合物9-2，不經分離純化，直接用於下步反應。
步驟 C ：化合物9的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將化合物7-1加至化合物9-2的反應液中，反應得到化合物9。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.79 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.84 (m, 2H), 7.78 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.53 (dd, J= 7.0, 2.0 Hz, 1H), 3.99 – 3.91 (m, 2H), 3.68 – 3.58 (m, 4H), 3.28 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, [M+H] +) m/z: 505.3.
實施例 10 ：化合物 10 的製備
Figure 02_image835
步驟 A ：化合物10-1的製備
依次向50 mL茄形瓶中加入4-溴吡啶-2(1 H)-酮4-溴-2-羥基吡啶（500 mg）、環丙基硼酸（494 mg）、吡啶（1137 mg）、醋酸銅（522 mg）、碳酸銫（936 mg）和甲苯（10 mL），空氣下油浴升溫至95℃反應過夜。次日，用乙酸乙酯（10 mL）稀釋反應液，矽藻土抽濾，濾液用水洗兩次後用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離純化，得化合物10-1（61 mg）。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 214.0.
步驟 B ：化合物10-2的製備
參照實施例1步驟D的製備方法，將化合物1-3替換為上述步驟製備得到的化合物10-1，反應得到化合物10-2的反應液，直接用於下一步反應。
步驟 C ：化合物10的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將化合物7-1加至化合物10-2的反應液中，反應得到化合物10。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.33 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.48 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.70 – 3.57 (m, 4H), 3.38 (s, 1H), 3.27 (s, 4H), 1.11 – 0.95 (m, 2H), 0.93 – 0.79 (m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 517.1451.
實施例 11 ：化合物 11 的製備
Figure 02_image837
步驟 A ：化合物11-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1與(R)-吡咯烷-3-醇鹽酸鹽反應得到中間體化合物11-1。
步驟 B ：化合物11的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物11-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物11。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.05 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.28-6.27 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.57-3.56 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.36-3.35 (m, 1H), 3.06 (d, J= 10.0 Hz, 1H) 1.92-1.85 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z:491.1302.
實施例 12 ：化合物 12 的製備
Figure 02_image839
步驟 A ：化合物12-1的製備
參照實施例1步驟D的製備方法，4-溴吡啶-2(1 H)-酮與聯硼酸頻那醇酯反應得到中間體化合物12-1的反應液，直接用於下一步反應。
步驟 B ：化合物12的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將化合物11-1加至化合物12-1的反應液中，反應得到化合物12。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.21 (br, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87-7.86 (m, 2H), 7.42 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.22 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.06 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.80-1.78 (m, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 477.1139.
實施例 13 和 14 ：化合物 13 和 14 的製備
Figure 02_image841
步驟 A ：化合物13-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1與氮雜環丁烷-2-基甲醇鹽酸鹽反應得到化合物13-1。MS (ESI, [M-H] -) m/z: 460.0.
步驟 B ：化合物13-2的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物13-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物13-2。
步驟 C ：化合物13和14的製備
化合物13-2經超臨界流體層析儀（型號：waters SFC150G）拆分，分離柱：CHIRALART Cellulose-SC柱，流動相為：25vol%乙醇和75vol%二氧化碳，流速為：60 mL/min，製備得到t R=5.484 min的化合物13；
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.23 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.04 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.39 (dd, J= 6.9, 1.7 Hz, 1H), 4.88 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.60-4.43 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.28-2.10 (m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 491.12806.
並且，製備得到t R=9.467 min的化合物14。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.23 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.04 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.39 (dd, J= 6.9, 1.7 Hz, 1H), 4.88 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 491.12806.
實施例 15 ：化合物 15 的製備
Figure 02_image843
步驟 A ：化合物15-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1與四氫吡咯反應得到中間體化合物15-1。
步驟 B ：化合物15的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備的化合物15-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物15。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.19 (s, 1H), 8.75 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.39 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 6.32 – 6.21 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.31 (s, 4H), 1.82 (s, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 475.13331.
實施例 16 ：化合物 16 的製備
Figure 02_image845
步驟 A ：化合物16-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1和(R)-3-氟吡咯烷鹽酸鹽反應製備得到化合物16-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 464.02.
步驟 B ：化合物16的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備的化合物16-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物16。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.23 (s, 1H), 8.77 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.29 (dt, J= 10.9, 5.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J= 53.4 Hz, 1H), 3.76 – 3.62 (m, 1H), 3.54 (tt, J= 13.9, 6.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.43 (dt, J= 19.2, 6.0 Hz, 2H), 2.22 – 1.95 (m, 2H). MS (ESI, [M+H] +) m/z: 493.29
實施例 17 ：化合物 17 的製備
Figure 02_image847
步驟 A ：化合物17-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1和(S)-3-氟吡咯烷鹽酸鹽反應製備得到化合物17-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 464.02.
步驟 B ：化合物17的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備的化合物17-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物17。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.23 (s, 1H), 8.77 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.29 (dt, J= 10.9, 5.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J= 53.4 Hz, 1H), 3.76 – 3.62 (m, 1H), 3.54 (tt, J= 13.9, 6.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.43 (dt, J= 19.2, 6.0 Hz, 2H), 2.22 – 1.95 (m, 2H). MS (ESI, [M+H] +) m/z: 493.20.
實施例 18 ：化合物 18 的製備
Figure 02_image849
步驟 A ：化合物18-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1和(R)-3-氯吡咯烷鹽酸鹽反應製備得到化合物18-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 479.98.
步驟 B ：化合物18的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備的化合物18-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物18。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.24 (s, 1H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.31 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.90 (dd, J= 12.7, 4.3 Hz, 1H), 3.71 (dt, J= 38.1, 19.1 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.46 (dd, J= 22.1, 11.0 Hz, 2H), 2.36 (dt, J= 13.2, 11.4 Hz, 1H), 2.15 – 1.97 (m, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 509.09537.
實施例 19 ：化合物 19 的製備
Figure 02_image851
Figure 02_image853
步驟 A ：化合物19-1的製備
參照實施例1步驟C的方法，將化合物4-溴-3-氟吡啶-2(1 H)-酮與碘甲烷反應製備得到化合物19-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 208.02.
步驟 B ：化合物19-2的製備
參照實施例1步驟D的製備方法，使用化合物19-1和聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物19-2的反應液，不經純化直接用於下步反應。
步驟 C ：化合物19的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將化合物7-1加至上述步驟B製備得到的化合物19-2的反應液中，反應得到化合物19。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 24.6, 4.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 3.66 – 3.54 (m, 4H), 3.44 (d, J= 8.9 Hz, 3H), 3.39 – 3.34 (m, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 509.12021.
實施例 20 ：化合物 20 的製備
Figure 02_image855
步驟 A ：化合物20-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1和3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷鹽酸鹽反應製備得到化合物20-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 474.02.
步驟 B ：化合物20的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備的化合物20-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物20。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.27 (d, J= 25.5 Hz, 1H), 8.79 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.05 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 7.90 – 7.80 (m, 2H), 7.75 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.51 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.36 (dd, J= 6.9, 1.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.64 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.66 (dd, J= 13.8, 6.6 Hz, 1H), 1.73 (d, J= 8.1 Hz, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 503.12935.
實施例 21 ：化合物 21 的製備
Figure 02_image857
步驟 A ：化合物21-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1和(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽反應製備得到化合物21-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 474.03.
步驟 B ：化合物21的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備的化合物21-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物21。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.25 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.51 – 6.22 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.80 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 1.83 (q, J= 9.3 Hz, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 503.12954.
實施例 22 ：化合物 22 的製備
Figure 02_image859
步驟 A ：化合物22-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1和(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽反應製備得到化合物22-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 474.03.
步驟 B ：化合物22的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物22-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物22。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.25 (s, 1H), 8.75 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J= 9.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.31 (dd, J= 6.9, 1.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.47 (d, J= 9.4 Hz, 3H), 3.30 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.91 – 1.70 (m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 503.12949.
實施例 23 ：化合物 23 的製備
Figure 02_image861
步驟 A ：化合物23-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1和6-氧雜-3-氮雜-雙環[3,1,1]庚烷烷鹽酸鹽反應製備得到化合物23-1。
MS (ESI, [M+H] +) m/z: 474.06.
步驟 B ：化合物23的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物23-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物23。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.26 (s, 1H), 8.79 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.96 – 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.34 (dd, J= 6.9, 2.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.80 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.60 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.07 – 2.93 (m, 1H), 1.79 (d, J= 8.6 Hz, 1H).  HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 503.12984.
實施例 24 ：化合物 24 的製備
Figure 02_image863
步驟 A ：化合物24-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，以化合物1-1及2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷為原料製備得到化合物24-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 502.10.
步驟 B ：化合物24的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物24-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物24。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.29 (s, 1H), 8.76 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, J= 7.0, 1.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.26 – 3.17 (m, 4H), 1.84 – 1.76 (m, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 531.1332.
實施例 25 ：化合物 25 的製備
Figure 02_image865
步驟 A ：化合物25-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，以化合物1-1及3-乙腈環丁胺為原料製備得到化合物25-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 457.02.
步驟 B ：化合物25的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物25-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物25。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.29 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 2H), 3.77 (tt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 486.1140.
實施例 26 ：化合物 26 的製備
Figure 02_image867
步驟 A ：化合物26-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，以化合物1-1及3-甲基-3-吖啶醇為原料製備得到化合物26-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 462.02.
步驟 B ：化合物26的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物26-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到26。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.22 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 – 7.83 (m, 2H), 7.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.48 (s, 3H), 1.34 (s, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 491.1298.
實施例 27 ：化合物 27 的製備
Figure 02_image869
步驟 A ：化合物27-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1和(3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-醇鹽酸鹽反應製備得到化合物27-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 480.02.
步驟 B ：化合物27的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物27-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物27。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.23 (s, 1H), 8.83 – 8.70 (m, 1H), 8.14 – 8.04 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 51.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 42.0, 13.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.54 – 3.39 (m, 4H), 3.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 509.1248.
實施例 28 ：化合物 28 的製備
Figure 02_image871
步驟 A ：化合物28-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1和3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽反應製備得到化合物28-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 458.06.
步驟 B ：化合物28的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物28-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物28。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.19 (s, 1H), 8.71 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.43 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.25 (dd, J= 6.9, 1.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.34 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.60 – 1.50 (m, 2H), 0.58 (td, J= 7.6, 4.6 Hz, 1H), 0.05 (q, J= 4.0 Hz, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 487.1385.
實施例 29 ：化合物 29 的製備
Figure 02_image873
步驟 A ：化合物29-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1和異㗁唑烷鹽酸鹽反應製備得到化合物29-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 448.03.
步驟 B ：化合物29的製備
向實施例1步驟D所得化合物1-4的反應液中，依次加入上述步驟A所得化合物29-1（500 mg）、磷酸鉀（710 mg）、去離子水（3 mL）和二氯{1,1'-雙[二(三級丁基)膦]二茂鐵}鈀(II)（73 mg）；加畢，氮氣置換後，室溫下反應6 h。將反應過濾，收集母液，加入乙酸乙酯（30 mL）攪洗後分液，得有機相，加入飽和氯化鈉水溶液（30 mL）攪洗後分液，經矽膠柱層析純化，共得到280 mg化合物29。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.42 (s, 1H), 8.81 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 7.0, 1.9 Hz, 1H), 3.78 – 3.73 (m, 2H), 3.68 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.13 (p, J= 7.3 Hz, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 477.1177.
實施例 30 ：化合物 30 的製備
Figure 02_image875
步驟 A ：化合物30-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1和(S)-吡咯烷-3-甲腈鹽酸鹽反應製備得到化合物30-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 471.1.
步驟 B ：化合物30的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物30-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物30。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.25 (s, 1H), 8.78 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.16 – 8.03 (m, 1H), 7.87 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.30 (dd, J= 6.9, 2.1 Hz, 1H), 3.73 – 3.64 (m, 1H), 3.59 – 3.52 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.47 – 3.42 (m, 2H), 3.42 – 3.36 (m, 1H), 2.27 – 2.19 (m, 1H), 2.19 – 2.09 (m, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 500.1312.
實施例 31 ：化合物 31 的製備
Figure 02_image877
步驟 A ：化合物31-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1和(R)-3-氟吡咯烷鹽酸鹽反應製備得到化合物31-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 471.1.
步驟 B ：化合物31的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物31-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物31。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.25 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 3.71 – 3.64 (m, 1H), 3.59 – 3.52 (m, 1H),3.48 (s, 3H), 3.47 – 3.43 (m, 2H), 3.42 – 3.36 (m, 1H), 2.29 – 2.20 (m, 1H), 2.19 – 2.10 (m, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 500.1321.
實施例 32 ：化合物 32 的製備
Figure 02_image879
步驟 A ：化合物32-1的製備
依次向35 mL微波管中加入二氧六環（15 mL）、化合物1-1（1 g）、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-7-酮（0.309 g）、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（0.140 g）、三(二亞苄基丙酮)二鈀 (0.111 g)以及磷酸三鉀（1.030 g），氮氣保護下，放入微波反應器中，加熱至140℃反應4 h。降至室溫後將上述得到的反應液過濾，收集母液，經矽膠柱層析純化，得到220 mg化合物32-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 501.99.
步驟 B ：化合物32的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物32-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物32。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.74 (s, 2H). MS (ESI, [M+H] +) m/z: 531.12415.
實施例 33 ：化合物 33 的製備
Figure 02_image881
步驟 A ：化合物33-1的製備
依次向一個25 mL單口瓶中加入純化水（8 mL）和4-溴-5-氯吡啶-2-胺基（500 mg），攪拌，降溫至0-5℃下向體系中緩慢滴加98%w/w濃硫酸水溶液（1 mL），加畢，攪拌5 min後向體系中滴加亞硝酸鈉的水溶液（1mL，319 mg/mL）；保溫反應30 min，過濾，濾餅加純化水淋洗（10 mL×2），收集濾餅，置入真空乾燥箱中50℃乾燥至恆重，得到420 mg化合物33-1。MS (ESI, [M-H] -) m/z: 205.9.
步驟 B ：化合物33-2的製備
依次向一個25 mL單口瓶中加入N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）、上述步驟A所得化合物33-1（200 mg）、無水碳酸鉀（199 mg），攪拌，降溫至0-5℃下向體系中緩慢滴加無水N,N-二甲基甲醯胺的碘甲烷（1 mL，136 mg）溶液，加畢，保溫反應2 h；向前述體系中加入二氯甲烷（20 mL）及純化水（10 mL），攪拌後分液得有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到160 mg化合物33-2。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 222.0.
步驟 C ：化合物33-3的製備
依次向35 mL微波管中加入1,4-二氧六環（10 mL）、化合物1-1（500 mg）、聯硼酸頻那醇酯（367 mg）、乙酸鉀（236 mg）以及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（88 mg），加畢，氮氣置換後升溫至140℃下反應2 h，停止反應並降至室溫，不經分離純化，直接用於下步反應。
步驟 D ：化合物33-4的製備
依次向上述步驟C所得反應液中加入化合物33-2（282 mg）、磷酸三鉀（639 mg）、二氯{1,1'-雙[二(三級丁基)膦]二茂鐵}鈀(II)（78 mg）以及純化水（2 mL），加畢，氮氣置換室溫下反應4 h；向體系中加入乙酸乙酯（20 mL）攪洗後分液，收集有機相、無水硫酸鈉乾燥、抽濾、減壓濃縮得殘餘物，經矽膠柱層析純化得到300 mg化合物33-4。MS (ESI, [M-H] -) m/z: 472.0.
步驟 E ：化合物33的製備
依次向35 mL微波管中加入上述步驟D所得化合物33-4（200 mg）、𠰌啉（44.1 mg）、N,N-二異丙基乙胺（82 mg）以及N-甲基吡咯烷酮（5 mL），氮氣吹掃液面片刻後加蓋密封，使用微波反應儀升溫至160℃反應2 h；待反應液冷卻後向體系中加入乙酸乙酯（10 mL）稀釋，加入水（10 mL）攪洗後分液，收集有機層，無水硫酸鈉乾燥、抽濾、減壓濃縮得殘餘物，經矽膠柱層析純化得到20 mg化合物33。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.29 (s, 1H), 8.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.90 – 7.81 (m, 2H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.66 – 3.53 (m, 4H),3.46 – 3.36 (m, 4H), 3.48 (s, 3H). MS (ESI, [M-H] -) m/z: 523.1.
實施例 34 ：化合物 34 的製備
Figure 02_image883
步驟 A ：化合物4-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1與8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽反應得到中間體化合物34-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 488.04.
步驟 B ：化合物34的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物34-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物34。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.77 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.57 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.37 (m, J= 6.9, 1.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.48 (d, J= 10.9 Hz, 5H), 3.04 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.76 (m, J= 11.0, 8.0 Hz, 4H). HRMS (ESI, [M-H] -) m/z: 517.1452.
實施例 35 ：化合物 35 的製備
Figure 02_image885
步驟 A ：化合物35-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，將化合物1-1與3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽反應得到中間體化合物35-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 488.1.
步驟 B ：化合物35的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，將上述步驟A製備得到的化合物35-1加至化合物1-4的反應液中，反應得到化合物35。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.76 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.55 – 6.41 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.66 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.55 – 3.41 (m, 5H), 1.98 – 1.64 (m, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 517.1452.
實施例 36 ：化合物 36 的製備
Figure 02_image887
Figure 02_image889
步驟 A ：化合物36-1的製備
依次向250 mL三口瓶中加入乙腈（80 mL）、4-溴-1H-吡唑（10 g）和碳酸銫（44.3 g），氮氣保護，反應體系轉移至冰鹽浴降溫至0℃，將(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷（19.53 g）溶解在乙腈（40 mL）中，緩慢滴加到上述反應體系中，加畢，反應體系自然升溫，室溫攪拌過夜。向反應體系中加入乙酸乙酯（50 mL）以及水（20 mL），分液收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮，矽膠柱層析提純得到13 g的化合物36-1。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ7.98(s, 1H), 7.62(s, 1H), 4.27(t, J= 5.0Hz, 2H), 3.96(t, J= 5.0Hz, 2H), 0.89(s, 9H), 0.00(s, 6H). MS (ESI, [M-(CH 3) 3C] +) m/z: 247.
步驟 B ：化合物36-2的製備
依次向250 mL三口瓶中加入二異丙胺（3.98 g）和無水四氫呋喃（20 mL），氮氣保護。將反應體系轉移至-80℃的低溫槽中，向反應體系中滴加1.6M正丁基鋰的正己烷溶液（23 mL），加畢，-80℃下攪拌30 min。將化合物36-1（7.5 g）溶解在無水四氫呋喃（15 mL）中，並緩慢滴加到上述反應體系中，加畢，-80℃下攪拌30 min。將N,N-二甲基甲醯胺（3.23 g）溶解在無水四氫呋喃（8 mL）中，緩慢滴加到上述反應體系中，加畢，反應體系在-80℃下攪拌3 h。向反應體系中加入異丙醇（5 mL）淬滅反應，並將反應體系轉移至室溫攪拌。向反應液中加入飽和氯化銨溶液（40 mL）和乙酸乙酯（100 mL），分液收集有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮，矽膠柱層析提純得到6 g的化合物36-2。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 333.1.
步驟 C ：化合物36-3的製備
依次向100 mL的單口瓶中加入化合物36-2（4.8 g）、2-甲基四氫呋喃（10 mL）、水（10 mL）以及三氟乙酸（18 mL），室溫攪拌30 min。用飽和碳酸氫鈉水溶液調節體系pH至中性，有大量氣體生成。向反應體系中加入二氯甲烷（100 mL），分液收集有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮得到3.8 g化合物36-3。GCMS (EI, [M- e] +) m/z: 218.
步驟 D ：化合物36-4的製備
依次向250 mL的三口瓶中加入二氯甲烷（90 mL）和化合物36-3（3.8 g），反應體系用冰鹽浴降溫到0℃，通過滴液漏斗依次滴入三乙基矽烷（6.05 g）和三氟乙酸（11.87 g），反應體系室溫攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液調節體系pH至中性。向反應體系中加入二氯甲烷（100 mL），分液收集有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮，矽膠柱層析提純得到的2.4 g化合物36-4。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ7.57(s, 1H), 4.71(s, 2H), 4.08(m, 4H). GCMS (EI, [M- e] +) m/z: 202.
步驟 E ：化合物36-5的製備
依次向25 mL單口瓶中加入1,4-二氧六環（10 mL）、化合物36-4（165 mg）、聯硼酸頻那醇酯（247 mg）、乙酸鉀（159 mg）以及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（40 mg），加畢，氮氣置換後升溫至90℃下反應2 h，停止反應並降至室溫，不經分離純化，直接用於下步反應。
步驟 F ：化合物36的製備
將上述步驟E所得反應液轉移至35 mL的微波管中，向微波管中依次加入化合物11-1（250 mg）、碳酸鉀（224 mg）、四(三苯基膦)鈀（62.4 mg）和水（2.5 mL）加畢，氮氣保護後封閉放入微波反應器中，微波反應條件：150℃，1 h。反應液矽藻土過濾，收集濾液，向濾液加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水（25 mL）洗滌後分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到40 mg的化合物36。
1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6): δ10.14(s, 1H), 8.68(s, 1H), 7.90(m, 3H), 7.59(s, 1H), 7.33(s, 2H), 4.85(s, 1H), 4.62(m, 2H), 4.14(m, 5H), 3.24(s, 3H), 2.96(s, 1H), 1.80(m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 506.1413.
實施例 37 ：化合物 37 的製備
Figure 02_image891
步驟 A ：化合物37-1的製備
參照實施例1步驟B的方法，使用化合物1-1和3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽製備化合物37-1。
步驟 B ：化合物37的製備
參照實施例1步驟H的方法，使用化合物37-1和化合物36-5製備化合物37。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.29 (s, 1H), 8.70 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.19 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 4.10 (dd, J= 15.8, 9.5 Hz, 4H), 3.62 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.43 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.88 – 1.81 (m, 2H), 1.80 – 1.71 (m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 532.15650.
實施例 38 ：化合物 38 的製備
Figure 02_image893
步驟 A ：化合物38-1的製備
參照實施例1步驟B的方法，使用化合物1-1和 (1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽製備化合物38-1。
步驟 B ：化合物38的製備
參照實施例1步驟H的方法，使用化合物38-1和化合物36-5製備化合物38。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.21 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.89 – 7.84 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.37 – 7.31 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.68 – 4.62 (m, 1H), 4.60 – 4.53 (m, 1H), 4.47 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.20 – 4.14 (m, 2H), 4.12 – 4.05 (m, 2H), 3.83 – 3.78 (m, 1H), 3.78 – 3.72 (m, 1H), 2.93 – 2.86 (m, 1H), 2.64 – 2.59 (m, 1H), 1.88 – 1.82 (m, 1H), 1.81 – 1.74 (m, 1H). MS (ESI, [M-H] -) m/z: 516.1/518.1.
實施例 39 ：化合物 39 的製備
Figure 02_image895
步驟 A ：化合物39-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，以化合物1-1及6-氧雜-3-氮雜-雙環[3,1,1]庚烷鹽酸鹽為原料製備得到化合物39-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 474.04/476.06.
步驟 B ：化合物39的製備
參照實施例1步驟H的方法，使用化合物39-1和化合物36-5製備化合物39。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.25 (s, 1H), 8.74 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.53 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.18 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 4.09 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.66 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.46 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.07 – 2.96 (m, 1H), 1.80 (d, J= 8.6 Hz, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 518.1400.
實施例 40 ：化合物 40 的製備
Figure 02_image897
步驟 A ：化合物40-1的製備
參照實施例1步驟B的製備方法，以化合物1-1及(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽為原料製備得到化合物40-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 474.06/476.09.
步驟 B ：化合物40的製備
參照實施例1步驟H的方法，使用化合物40-1和化合物36-5製備化合物40。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.21 (s, 1H), 8.69 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.70 – 4.61 (m, 1H), 4.61 – 4.53 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.17 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 4.09 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.84 – 3.74 (m, 2H), 2.90 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 2.61 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.85 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 1.79 (d, J= 9.8 Hz, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 518.1405.
實施例 41 ：化合物 41 的製備
Figure 02_image899
步驟 A ：化合物41-1的製備
參照實施例1步驟B的方法，使用化合物1-1和(R)-3-甲氧基吡咯烷鹽酸鹽製備化合物41-1。
步驟 B ：化合物41的製備
參照實施例1步驟H的方法，使用化合物41-1和化合物36-5製備化合物41。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm) 10.16 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.82 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.69 – 4.53 (m, 2H), 4.21 – 4.15 (m, 2H), 4.11– 4.05 (m, 2H), 3.95 – 3.91 (m, 1H), 3.31 – 3.24 (m, 2H), 3.22 – 3.13 (m, 5H), 2.01 – 1.83 (m, 2H). MS (ESI, [M+H] +) m/z: 520.2.
實施例 42 ：化合物 42 的製備
Figure 02_image901
步驟 A ：化合物42的製備
參照實施例1步驟H的方法，使用化合物15-1和化合物36-5製備化合物42。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm) 10.14 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.89 – 7.82 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.17 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 4.09 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.23 – 3.11 (m, 4H), 1.85 – 1.71 (m, 4H). MS (ESI, [M+H] +) m/z: 490.1.
實施例 43 ：化合物 43 的製備
Figure 02_image903
步驟 A ：化合物43-1的製備
參照實施例1步驟B的方法，使用化合物1-1和𠰌啉反應製備化合物43-1。
步驟 B ：化合物43的製備
參照實施例1步驟H的方法，使用化合物43-1和化合物36-5製備化合物43。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.20-4.12 (m, 4H), 3.63 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 3.14 (t, J= 5.0, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 506.1605.
實施例 44 ：化合物 44 的製備
Figure 02_image905
步驟 A ：化合物44-1的製備
參照實施例1步驟B的方法，使用化合物1-1和8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽製備化合物44-1。
步驟 B ：化合物44的製備
參照實施例1步驟H的方法，使用化合物44-1和化合物36-5製備化合物44。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.28 (s, 1H), 8.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.88 – 7.83 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.19 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 4.11 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.37 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.95 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 532.15643.
實施例 45 ：化合物 45 的製備
Figure 02_image907
Figure 02_image909
步驟 A ：化合物45-1的製備
依次向100 mL三頸瓶中加入6-溴嘧啶-4(3H)-酮（2.0 g）、N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）、碘甲烷（3.24 g）和碳酸鉀（4.74 g），氮氣保護，反應體系加熱到50℃反應3 h。向反應液中加入水（10 mL）淬滅反應，並加入乙酸乙酯（40 mL）萃取，分出有機層，水層再用乙酸乙酯萃取（20 mL×2）。將有機層合併，用飽和氯化鈉洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮，矽膠柱層析提純得到1.4 g的化合物45-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 189.01.
步驟 B ：化合物45-2的製備
依次向25 mL單口瓶中加入1,4-二氧六環（10 mL）、化合物45-2（127 mg）、聯硼酸頻那醇酯（205 mg）、乙酸鉀（132 mg）以及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（33 mg），加畢，氮氣置換後升溫至90℃下反應2 h，停止反應並降至室溫，所得反應液不經分離純化，直接用於下步反應。
步驟 C ：化合物45的製備
將上述步驟B所得反應液轉移至35 mL的微波管中,向微波管中依次加入化合物15-1（200 mg）、碳酸銫（146 mg）、[2'-(胺基)[1,1'-聯苯]-2-基][[2',6'-二(1-甲基乙氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]二環己基膦]氯化鈀（35 mg）、2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯（21mg）和水（2.5 mL）加畢，氮氣保護後封閉放入微波反應器中，微波反應條件：140℃，2 h。反應液矽藻土過濾，收集濾液，向濾液加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水（25 mL）洗滌後分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到15 mg的化合物45。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6): δ 10.21(s, 1H), 8.77(d, J= 2.0Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.17(d, J= 2.0Hz, 1H), 7.86(d, J= 9.5Hz, 2H), 7.34(d, J= 9.0Hz, 2H), 6.47(s, 1H), 3.46(s, 3H), 3.32(s, 4H), 1.83(m, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 476.13469.
實施例 46 ：化合物 46 的製備
Figure 02_image911
步驟 A ：化合物46的製備
參照實施例45步驟C的製備方法，使用化合物11-1和化合物45-2反應，製備得到化合物46。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.21 (s, 1H), 8.77 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.92 – 7.78 (m, 2H), 7.34 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.90 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.66 – 3.53 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.44 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 3.41 – 3.34 (m, 1H), 3.08 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 1.98 – 1.73 (m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 492.1247.
實施例 47 ：化合物 47 的製備
Figure 02_image913
步驟 A ：化合物47-1的製備
依次向一個50 mL單口瓶中加入N-甲基吡咯烷酮（30 mL）、4,5-二溴嗒𠯤-3-酮（4.0 g）和碳酸銫（7.62 g），攪拌，室溫下向體系中緩慢滴加溴苄（2.72 g），加畢，反應4 h；過濾，收集濾液，向其中加入乙酸乙酯（30 mL）和純化水（20 mL），攪洗後分液，收集有機相，減壓濃縮得殘餘物，經矽膠柱層析純化得到4.7g 化合物47-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 342.9.
步驟 B ：化合物47-2的製備
依次向一個50 mL單口瓶中加入無水四氫呋喃（30 mL）、上述步驟A所得化合物47-1（4.7 g），開啟攪拌，降溫至-20℃後開始向體系中緩慢滴加2M的正丁基氯化鎂的四氫呋喃溶液（6.9 mL），加畢，控溫反應5 min；將上述反應液倒入飽和氯化銨水溶液（20 mL）中淬滅反應，並加入乙酸乙酯萃取（20 mL×2），合併有機相，以飽和食鹽水攪洗後分液得有機相，減壓濃縮得殘餘物，經矽膠柱層析純化後得到1.05 g化合物47-2。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.14 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.37 – 7.30 (m, 2H), 7.31 – 7.25 (m, 3H), 5.22 (s, 2H). MS (ESI, [M+H] +) m/z: 264.97.
步驟 C ：化合物47-3的製備
依次向一個50 mL單口瓶中加入甲苯（20 mL）、上述步驟B所得化合物47-2（800 mg）和三氯化鋁（2028 mg），開啟攪拌，氮氣置換後油浴升溫至70℃下反應2 h；向體系中加入飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）淬滅反應，加入乙酸乙酯萃取（30 mL x 2），分液得有機相，向其中加入飽和氯化鈉水溶液（20mL）攪洗後分液，得有機相並減壓濃縮得殘餘物，經矽膠柱層析純化得到300 mg化合物47-3。MS (ESI, [M-H] -) m/z: 173.0.
步驟 D ：化合物47-4的製備
依次向一個50 mL單口瓶中加入N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）、上述步驟C所得化合物47-3（300 mg）以及碳酸銫（838 mg），攪拌，室溫下向體系中緩慢滴加2 mL無水N,N-二甲基甲醯胺稀釋的碘甲烷（257 mg），加畢，室溫下反應4 h；依次向體系中加入純化水（10 mL）和乙酸乙酯（30 mL），攪洗後分液，收集有機相，減壓濃縮得殘餘物，經矽膠柱層析純化得到250 mg化合物47-4。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 189.0.
步驟 E ：化合物47-5的製備
依次向35 mL微波管中加入1,4-二氧六環（15 mL）、上述步驟D所得化合物47-4（93 mg）、聯硼酸頻那醇酯（136 mg）、乙酸鉀（110 mg）以及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（25 mg），加畢，氮氣置換後升溫至90℃下反應2 h，停止反應並降至室溫，不經分離純化，直接用於下步反應。
步驟 F ：化合物47的製備
向上述步驟E所得反應液中，依次加入化合物15-1（200 mg）、碳酸鉀（154 mg）、去離子水（1 mL）以及四(三苯基膦)鈀（30 mg），加畢，氮氣置換後將微波管封口，置於微波反應器中，升溫至140℃下反應1.5 h。降至室溫後將上述反應過濾，收集母液，經矽膠柱層析純化，得到170 mg化合物47。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.17 (s, 1H), 8.78 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.89 – 7.83 (m, 2H), 7.38 – 7.31 (m, 2H), 6.90 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H),3.30 – 3.25 (m, 4H), 1.88 – 1.79 (m, 4H). MS (ESI, [M-H] -) m/z: 474.09/475.99.
實施例 48 ：化合物 48 的製備
Figure 02_image915
步驟 A ：化合物48-1的製備
依次向35 mL的封管中加入異丙醇（10 mL）、化合物1-1（1.0 g）、3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽（0.32 g），N,N-二異丙基乙胺（1.004 g）和磁子，封口後將封管置入微波反應器中140℃下反應1.5 h。降至室溫後，向反應液中加入乙酸乙酯（15 mL）和飽和氯化鈉水溶液（15 mL）攪洗後分液，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮，經矽膠柱層析純化，得0.8 g化合物48-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 447.98.
步驟 B ：化合物48的製備
向35 mL的微波管中依次加入化合物45-2、化合物48-1（500 mg）、碳酸鉀（424 mg）、[2'-(胺基)[1,1'-聯苯]-2-基][[2',6'-二(1-甲基乙氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]二環己基膦]氯化鈀（80 mg）、2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯（48 mg）和水（2 mL），加畢，氮氣保護下放入微波反應器中，微波反應條件：140℃，2 h。反應液矽藻土過濾，收集濾液，向濾液加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水（25 mL）洗滌後分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到100 mg的化合物48。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.26 (s, 1H), 8.78 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.63 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.46 (h, J= 6.5 Hz, 1H), 4.16 – 4.05 (m, 2H), 3.69 (dd, J= 9.7, 4.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 478.10934.
實施例 49 ：化合物 49 的製備
Figure 02_image917
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物45-2與化合物35-1反應製備得到化合物49。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.34 (s, 1H), 8.78 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.65 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.50 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.83 (dd, J= 45.3, 5.8 Hz, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 518.14078.
實施例 50 ：化合物 50 的製備
Figure 02_image919
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物45-2與化合物34-1反應製備得到化合物50。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.77 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.25 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.58 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.08 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.73 (s, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 518.14054.
實施例 51 ：化合物 51 的製備
Figure 02_image921
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物45-2與化合物21-1反應製備得到化合物51。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.27 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86-7.87 (m, 2H), 7.34-7.35 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 2.80-2.82 (m, 1H), 1.81-1.87 (m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 504.12678.
實施例 52 ：化合物 52 的製備
Figure 02_image923
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物45-2與化合物23-1反應製備得到化合物52。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.26 (s, 1H), 8.80 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.79 (m, 2H), 7.34 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.81 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.64 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.08 – 2.98 (m, 1H), 1.74 (d, J= 8.6 Hz, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 504.12424.
實施例 53 ：化合物 53 的製備
Figure 02_image925
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物45-2與化合物16-1反應製備得到化合物53。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.24 (s, 1H), 8.79 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.54 – 5.17 (m, 1H), 3.81 – 3.63 (m, 1H), 3.63 – 3.48 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.45 – 3.40 (m, 1H), 2.21 – 1.97 (m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 494.1202.
實施例 54 ：化合物 54 的製備
Figure 02_image927
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物45-2與化合物7-1反應製備得到化合物54。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.36 (s, 1H), 8.80 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.67 – 3.59 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.40 – 3.33 (m, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 492.1249.
實施例 55 ：化合物 55 的製備
Figure 02_image929
步驟 A ：化合物55-1的製備
參照實施例48步驟A的製備方法，將化合物1-1和2-甲氧基乙烷-1-胺反應製備得到化合物55-1。MS (ESI, [M-H] -) m/z: 448.01.
步驟 B ：化合物55的製備
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物45-2與化合物55-1反應製備得到化合物55。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.19 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 – 7.79 (m, 2H), 7.43 – 7.29 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.76 – 3.60 (m, 2H), 3.60 – 3.51 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.30 (s, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 480.12468.
實施例 56 ：化合物 56 的製備
Figure 02_image931
步驟 A ：化合物56-1的製備
參照實施例48步驟A的製備方法，將化合物1-1和(R)-3-甲基𠰌啉鹽酸鹽反應製備得到化合物56-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 476.04.
步驟 B ：化合物56的製備
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物45-2與化合物56-1反應製備得到化合物56。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.36 (s, 1H), 8.80 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.83 (m, 2H), 7.35 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.09 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.62 – 3.55 (m, 2H), 3.50 – 3.42 (m, 4H), 3.39 – 3.33 (m, 1H), 3.31 – 3.24 (m, 1H), 1.14 (d, J= 6.7 Hz, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 506.1398.
實施例 57 ：化合物 57 的製備
Figure 02_image933
步驟 A ：化合物57-1的製備
參照實施例48步驟A的製備方法，將化合物1-1和(S)-3-甲基𠰌啉鹽酸鹽反應製備得到化合物57-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 476.04.
步驟 B ：化合物57的製備
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物45-2與化合物57-1反應製備得到化合物57。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.36 (s, 1H), 8.80 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.09 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.63 – 3.53 (m, 2H), 3.52 – 3.40 (m, 4H), 3.31 – 3.24 (m, 2H), 1.14 (d, J= 6.6 Hz, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 506.1404.
實施例 58 ：化合物 58 的製備
Figure 02_image935
步驟 A ：化合物58-1的製備
參照實施例48步驟A的方法，使用化合物1-1和(S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽製備化合物58-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 446.02.
步驟 B ：化合物58的製備
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物45-2與化合物58-1反應製備得到化合物58。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.78 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.25 – 8.09 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.66 – 4.56 (m, 1H), 4.16 – 4.02 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.45 (dd, J= 15.3, 8.8 Hz, 1H), 2.51 – 2.39 (m, 1H), 2.01 – 1.87 (m, 1H), 1.38 (d, J= 6.2 Hz, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 476.1314.
實施例 59 ：化合物 59 的製備
Figure 02_image937
步驟 A ：化合物59-1的製備
參照實施例48步驟A的製備方法，將化合物1-1和(S)-吡咯烷-3-基胺基甲酸三級丁酯反應製備得到化合物59-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 561.09.
步驟 B ：化合物59-2的製備
向一個50 mL的茄形瓶中，依次加入化合物59-1（1 g）、二氯甲烷（6 mL）和三氟乙酸（4.00 mL），所得混合物室溫下反應。待反應完全，減壓濃縮除去溶劑。向殘餘物中加入二氯甲烷（10 mL），使用1M的氫氧化鈉水溶液調節pH至8，分液，收集有機相。水相用乙酸乙酯（20 mL）萃取兩次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到720 mg化合物59-2。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 461.04.
步驟 C ：化合物59-3的製備
在一個50 mL茄形瓶中，依次加入化合物59-2（0.7 g）、N,N-二異丙基乙胺（0.588 g）和二氯甲烷（6 mL），氮氣保護下，加入乙醯氯（0.238 g），所得混合物室溫下反應過夜。矽膠柱層析提純，得到610 mg的化合物59-3。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 503.05.
步驟 D ：化合物59的製備
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物45-2與化合物59-3反應製備得到化合物59。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.43-3.53 (m, 6H), 3.11-3.13 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.78 (s, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 533.15133.
實施例 60 ：化合物 60 的製備
Figure 02_image939
步驟 A ：化合物60-1的製備
在一個50 mL的反應瓶中，將5-溴嘧啶-4-酮（1 g）用四氫呋喃（10 mL）溶解，降溫到0℃，分批加入氫化鈉（0.457 g）。加畢，氮氣置換三次。反應1小時。冰浴下用注射器向反應液中滴加碘甲烷（1.622 g），滴完繼續反應過夜。冰浴下滴加水（10 mL）淬滅反應，加入乙酸乙酯（15 mL）分液，再用乙酸乙酯（10 mL）萃取兩次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾得到0.8 g化合物60-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 188.96.
步驟 B ：化合物60-2的製備
參照實施例45步驟B的製備方法，將化合物60-1與聯硼酸頻那醇酯反應製備得到化合物60-2，不經分離純化，直接用於下步反應。
步驟 D ：化合物60的製備
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物7-1與化合物60-2反應製備得到化合物60。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.28 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85-7.87 (m, 2H), 7.34-7.35 (m, 2H), 3.55-3.56 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.28-3.29 (m, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 492.12730.
實施例 61 ：化合物 61 的製備
Figure 02_image941
步驟 A ：化合物61-1的製備
參照實施例48步驟A的方法，使用化合物1-1和二甲胺鹽酸鹽製備化合物61-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 420.00.
步驟 B ：化合物61的製備
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物45-2與化合物61-1反應製備得到化合物61。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.25 (s, 1H), 8.76 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.94 (s, 6H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 450.1141.
實施例 62 ：化合物 62 的製備
Figure 02_image943
步驟 A ：化合物62-1的製備
參照實施例48步驟A的方法，使用化合物1-1和甲胺鹽酸鹽製備化合物62-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 406.04.
步驟 B ：化合物62-2的製備
依次向一個15 mL 微波管中加入1,4-二氧六環（4 mL）、化合物62-1（240 mg）、聯硼酸新戊二醇酯（200 mg）、乙酸鉀（174 mg）、雙三苯基膦二氯化鈀（41.5 mg），加畢，氮氣保護下，於微波反應儀120℃反應1 h，停止反應並降至室溫，不經分離純化，直接用於下步反應。
步驟 C ：化合物62的製備
向上述步驟B所得反應液中 依次加入化合物45-1（145 mg）、無水碳酸鉀（245 mg）、四(三苯基膦)鈀（68 mg）和水（1 mL），加畢，氮氣保護後封閉放入微波反應器中，微波反應條件：140℃，1.5 h。向濾液加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水（25 mL）洗滌後分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到60 mg的化合物62。
1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.18 (s, 1H), 8.77 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 – 8.48 (m, 1H), 8.39 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.99 (d, J= 4.7 Hz, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 436.1336.
實施例 63 ：化合物 63 的製備
Figure 02_image945
步驟 A ：化合物63-1的製備
參照實施例62步驟B的方法，使用化合物2-1和聯硼酸新戊二醇酯製備化合物63-1。反應未處理，直接用於下一步反應。
步驟 B ：化合物63的製備
參照實施例62步驟C的方法，使用化合物63-1和化合物45-1製備化合物63。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.21 (s, 1H), 8.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.89 – 7.83 (m, 2H), 7.38 – 7.30 (m, 2H), 6.49 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 4.00 – 3.94 (m, 1H), 3.55 – 3.44 (m, 5H), 3.37 – 3.33 (m, 1H), 3.27 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.94 – 1.86 (m, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 506.1471.
實施例 64 ：化合物 64 的製備
Figure 02_image947
步驟 A ：化合物64-1的製備
依次向35 mL的微波管中加入1,4-二氧六環（15 mL）、化合物1-1（400 mg）、聯硼酸頻那醇酯（370 mg）、乙酸鉀（191 mg）、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（79 mg），加畢，氮氣保護下，於微波反應儀140℃反應1.5 h，停止反應並降至室溫，不經分離純化，直接用於下步反應。
步驟 B ：化合物64-2的製備
向上述步驟A所得反應液中依次加入化合物45-1（150 mg）、無水碳酸鉀（90 mg）、四(三苯基膦)鈀（57 mg）和水（2 mL），加畢，氮氣保護70℃反應5小時。向反應液加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水（25 mL）洗滌後分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到150 mg的化合物64-2。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 441.02.
步驟 C ：化合物64的製備
向一個35 mL的微波管中，依次加入化合物64-2（100 mg）、4,4-二氟哌啶（30 mg）、N,N-二異丙基乙胺（64 mg）以及N-甲基吡咯烷酮（10 mL），180℃微波反應2 h。向反應液加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水（25 mL）洗滌後分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到75 mg的化合物64。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.38 (s, 1H), 8.81 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.84 (m, 2H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.53 – 3.43 (m, 7H), 2.03 (td, J= 13.6, 6.4 Hz, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 526.1279.
實施例 65 ：化合物 65 的製備
Figure 02_image949
參照實施例64步驟C的方法，使用化合物64-2和R-脯胺醇製備化合物65。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.26 (s, 1H), 8.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.83 (m, 2H), 7.34 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.42 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 4.74 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.47 – 4.39 (m, 1H), 3.69 – 3.62 (m, 1H), 3.61 – 3.51 (m, 1H), 3.30 – 3.21 (m, 1H), 2.85 – 2.74 (m, 1H), 2.03 – 1.95 (m, 1H), 1.94 – 1.84 (m, 2H), 1.71 – 1.55 (m, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 506.1407.
實施例 66 ：化合物 66 的製備
Figure 02_image951
在一個15 mL微波管中加入化合物64-2（100 mg）、咪唑（30.9 mg）、三級丁醇鉀（76 mg）和二甲亞碸（4 mL）。氮氣保護下，微波反應，120℃反應15 min。向反應體系加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水（25mL）洗滌後分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到50 mg的化合物66。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.75 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 21.3 Hz, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.45 (s, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 473.09304.
實施例 67 ：化合物 67 的製備
Figure 02_image953
參照實施例64步驟C的方法，使用化合物64-2和硫代𠰌啉製備化合物67。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.37 (s, 1H), 8.80 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.34 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.68 – 3.57 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.69 – 2.59 (m, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 508.1188.
實施例 68 ：化合物 68 的製備
Figure 02_image955
向一個35 mL的微波管中，依次加入化合物64-2（150 mg）、二氧六環（10 mL）、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇（97 mg）、無水碳酸鉀（94 mg）、四(三苯基膦)鈀（59 mg）和水（1 mL）。加畢，氮氣保護後放入微波反應器中，微波反應條件：140℃，1.5 h。向反應液中加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水（25 mL）洗滌後分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到100 mg的化合物68。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ10.58 (s, 1H), 9.12 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 – 7.86 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.38 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.90 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.72 (q, J= 5.5 Hz, 2H), 3.51 (d, J= 7.6 Hz, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 517.1368.
實施例 69 ：化合物 69 的製備
Figure 02_image957
步驟 A ：化合物69-1的製備
參照實施例68的製備方法，將化合物64-2和1-(2-四氫吡喃基)-1H-吡唑-5-硼酸頻那酯反應製備得到化合物69-1。MS (ESI, [M-H] -) m/z: 555.14.
步驟 B ：化合物69的製備
向一個25 mL茄形瓶中，依次加入化合物69-1（330 mg）和二氯甲烷（10 mL），將三氟乙酸（3 mL）緩慢滴加至瓶中，加畢，室溫下反應2 h。將反應液濃縮除去溶劑，加入二氯甲烷（10 mL）複溶，矽膠柱層析純化，得到30 mg化合物69。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.05 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.19 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.58 (d, J= 76.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 473.09353.
實施例 70 ：化合物 70 的製備
Figure 02_image959
步驟 A ：化合物70-1的製備
參照實施例48步驟A的製備方法，將化合物1-1和乙二醇甲醚反應製備得到化合物70-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 450.98.
步驟 B ：化合物70的製備
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物45-2與化合物70-1反應製備得到化合物70。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.96 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.89 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.66 – 4.61 (m, 2H), 3.80 – 3.73 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 481.10819.
實施例 71 ：化合物 71 的製備
Figure 02_image961
步驟 A ：化合物71-1的製備
依次向50 mL反應瓶中加入化合物1-1（0.6 g）、氫氧化鉀（245 mg）和甲醇（20 mL），氮氣置換3次後微波60℃反應6 h。將反應液濃縮，並加入乙酸乙酯（60 mL）萃取，分出有機層，水層再用乙酸乙酯（40 mL）萃取兩次。合併有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，矽膠柱層析得到0.5 g的化合物71-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 406.9.
步驟 B ：化合物71的製備
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物1-4與化合物25-1反應製備得到化合物71。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.60 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.90 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.46 (s, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 437.08180.
實施例 72 ：化合物 72 的製備
Figure 02_image963
步驟 A ：化合物72-1的製備
參照實施例48步驟A的製備方法，將化合物1-1和3,3-二氟吖丁啶鹽酸鹽反應製備得到化合物72-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 467.91.
步驟 B ：化合物72-2的製備
參照實施例62步驟B的製備方法，使用化合物72-1與聯硼酸新戊二醇酯反應製備得到化合物72-2的反應液，不經純化直接用於下步反應。
步驟 C ：化合物72的製備
參照實施例62步驟C的製備方法，使用上述步驟B所得化合物72-2的反應液與化合物45-1應製備得到化合物72。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.36 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.35 (t, J= 12.4 Hz, 4H), 3.47 (s, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 498.0951.
實施例 73 ：化合物 73 的製備
Figure 02_image965
向一個50 mL茄形瓶中，依次加入化合物64-2（330 mg）、1,4-二氧六環（20 mL）、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸頻那醇酯（171 mg）、碳酸鉀（310 mg）、去離子水（2 mL）和雙三苯基膦二氯化鈀（53 mg），氮氣置換三次，將反應置入油浴鍋中升溫至100℃反應8 h。降至室溫後將上述反應液過濾，收集母液，將反應液減壓濃縮，得棕色殘餘物，加入乙酸乙酯（50 mL）和水（30 mL），攪洗後分液，得有機相加入飽和氯化鈉水溶液（30 mL）攪洗後分液，經矽膠柱層析純化，共得到43 mg化合物73。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.78 (s, 1H), 9.27 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.45 – 7.37 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.19 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 487.10835.
實施例 74 ：化合物 74 的製備
Figure 02_image967
依次向30 mL封管中加入化合物64-2（250 mg）、N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）、1-甲基-5-(三正丁基錫)咪唑（275 mg）和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀（45 mg），封口後將封管置入微波反應器中135℃下反應2 h。降至室溫後將上述反應液過濾，收集母液，將反應液減壓濃縮，得棕色殘餘物，加入乙酸乙酯（50 mL）和水（30 mL），攪洗後分液，得有機相加入飽和氯化鈉水溶液（30 mL）攪洗後分液，經矽膠柱層析純化，共得到160 mg化合物74。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.70 (s, 1H), 9.23 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (s, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 487.1080.
實施例 75 ：化合物 75 的製備
Figure 02_image969
向一個35 mL的微波管中，依次加入化合物64-2（400 mg）、碳酸銫（591 mg）、N,N-二甲基-1-(三氟-λ 4-硼烷基)甲胺鉀鹽（194 mg）、甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)（76 mg）、2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯（85 mg）、二氧六環（10 mL）和水（1 mL）。加完，吹氮氣30 s。將反應體系放置於微波反應器中，微波條件：120℃，90 min。反應完成。矽藻土抽濾，矽膠柱層析純化得到50 mg的化合物75。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.68 (s, 1H), 9.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.13 (s, 6H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 464.1294.
實施例 76 ：化合物 76 的製備
Figure 02_image971
步驟 A ：化合物76-1的製備
參照實施例48步驟A的方法，使用化合物1-1和2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽製備化合物76-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 446.02.
步驟 B ：化合物76-2的製備
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物45-2與化合物76-1反應製備得到化合物76-2。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 476.15.
步驟 C ：化合物76的製備
將化合物76-2進行手性拆分，使用YMC高壓製備層析儀（CHIRALART Cellulose-SC柱，流速為40mL/min，流動相為（乙醇/正己烷=2:3））最終得到化合物76。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.28 (s, 1H), 8.80 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.57 – 4.44 (m, 1H), 4.01 – 3.87 (m, 1H), 3.50 – 3.47 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.45 – 2.36 (m, 1H), 1.93 – 1.84 (m, 1H), 1.34 (d, J= 6.2 Hz, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 476.13008.
實施例 77 ：化合物 77 的製備
Figure 02_image973
向10mL微波管中依次加入化合物64-2（150 mg）、二甲基亞碸（5 mL）、三級丁醇鉀（114 mg）和吡唑（35 mg），加畢，氮氣保護，於微波反應儀120℃反應0.5 h，向反應液加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水溶液（25 mL）洗滌後分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到70 mg化合物77。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.73 (s, 1H), 9.10 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.51 – 8.43 (m, 2H), 7.96 – 7.88 (m, 2H), 7.69 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.59 – 6.50 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.44 (s, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 473.09397.
實施例 78 ：化合物 78 的製備
Figure 02_image975
步驟 A ：化合物78-1的製備
參照實施例45步驟A的製備方法，將6-溴嘧啶-4(3H)-酮和4-碘甲基四氫吡喃反應製備得到化合物78-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 273.04.
步驟 B ：化合物78-2的製備
參照實施例62步驟B的製備方法，使用化合物61-1與聯硼酸新戊二醇酯反應製備得到化合物78-2的反應液，不經純化直接用於下步反應。
步驟 C ：化合物78的製備
參照實施例62步驟C的製備方法，使用上述步驟B所得化合物78-2的反應液與步驟A所得化合物78-1反應製備得到化合物78。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.27 (s, 1H), 8.81 (d, J= 30.3 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.27 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.88 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.06 (s, 1H), 1.67 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.46 – 1.23 (m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 534.17145.
實施例 79 ：化合物 79 的製備
Figure 02_image977
參照實施例64步驟C的方法，使用化合物64-2和(3R,4R)-3,4-二氟吡咯烷鹽酸鹽製備化合物79。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.29 (s, 1H), 8.81 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.51 – 5.39 (m, 1H), 5.38 – 5.27 (m, 1H), 3.96 – 3.84 (m, 1H), 3.83 – 3.73 (m, 1H), 3.61 (dd, J= 26.2, 14.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H).
HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 512.11122.
實施例 80 ：化合物 80 的製備
Figure 02_image979
步驟 A ：化合物80-1的製備
參照實施例48步驟A的方法，使用化合物1-1和異㗁唑烷鹽酸鹽製備化合物80-1。
步驟 B ：化合物80的製備
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物45-2與化合物80-1反應製備得到化合物80。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.49 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.13-2.18 (m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 478.10924.
實施例 81 ：化合物 81 的製備
Figure 02_image981
在10 mL微波管中，依次加入化合物64-2（150 mg）、1,4-二氧六環（4 mL）和二甲羥胺鹽酸鹽（663 mg）。氮氣吹掃液面片刻後加蓋密封，微波反應，140℃反應6 h。過矽膠柱提純得到化合物81。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.45 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.19 (s, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 466.1083.
實施例 82 ：化合物 82 的製備
Figure 02_image983
步驟 A ：化合物82-1的製備
依次向50 mL單口瓶中加入N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）、5-溴吡𠯤-2(1H)-酮（500 mg）和碳酸銫（1369 mg），加畢，開啟攪拌，室溫下向體系中緩慢滴加N,N-二甲基甲醯胺稀釋的碘甲烷（419mg/2mL），加畢，室溫下反應4h；向體系中加入純化水（10 mL）和乙酸乙酯（30 mL），攪洗後分液，水相接著加入乙酸乙酯（20mL）萃取一次，合併有機相，依次以純化水（20 mL）和飽和食鹽水溶液（20 mL）各攪拌洗滌2次；分液得有機相減壓濃縮，所得粗品經矽膠柱層析得到120 mg化合物82-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 188.97.
步驟 B ：化合物82-2的製備
參照實施例1步驟D的方法，使用化合物82-1與聯硼酸頻那醇酯反應製備含化合物82-2的反應液，降溫至室溫，不經分離純化，直接用於後面反應。
步驟 C ：化合物82的製備
參照實施例48步驟B的方法，使用化合物7-1和化合物82-2反應製備得到化合物82。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.39 (s, 1H), 8.77 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.92 – 7.83 (m, 2H), 7.41 – 7.29 (m, 2H), 3.64 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.27 (t, J= 4.6 Hz, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 492.12502.
實施例 83 ：化合物 83 的製備
Figure 02_image985
參照實施例48步驟B的方法，使用化合物23-1和化合物47-5反應製備得到化合物83。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.25 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.89 – 7.82 (m, 2H), 7.40 – 7.30 (m, 2H), 7.05 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.78 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.64 – 3.56 (m, 2H), 3.08 – 2.99 (m, 1H), 1.78 (d, J= 8.7 Hz, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 504.12506.
實施例 84 ：化合物 84 的製備
Figure 02_image987
步驟 A ：化合物84-1的製備
參照實施例1步驟D的製備方法，使用5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物84-1的反應液，不經分離純化，直接用於下一步反應。
步驟 B ：化合物84的製備
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物84-1的反應液和化合物7-1反應製備得到化合物84。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.36 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.06 (d, J= 14.7 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.50 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.21 (s, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 491.1295.
實施例 85 ：化合物 85 的製備
Figure 02_image989
步驟 A ：化合物85-1的製備
參照實施例82步驟A的方法，使用6-溴嗒𠯤-3(2H)-酮和碘甲烷反應製備得到化合物85-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 189.0.
步驟 B ：化合物85-2的製備
參照實施例1步驟D的製備方法，使用化合物85-1與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物85-2的反應液，不經分離純化，直接用於下一步反應。
步驟 C ：化合物85的製備
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物85-2的反應液和化合物7-1反應製備得到化合物85。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.43 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.84 (m, 3H), 7.42 – 7.32 (m, 2H), 7.05 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 – 3.60 (m, 4H), 3.26 – 3.20 (m, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 492.12480.
實施例 86 ：化合物 86 的製備
Figure 02_image991
步驟 A ：化合物86-1的製備
參照實施例1步驟C的方法，使用3-溴吡啶-2(1H)-酮和碘甲烷反應製備得到化合物86-1。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.90 (dd, J= 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 6.7, 1.8 Hz, 1H), 6.17 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H). MS (ESI, [M+H] +) m/z: 187.99.
步驟 B ：化合物86-2的製備
參照實施例1步驟D的製備方法，使用化合物86-1與聯硼酸頻那醇酯反應得到含化合物86-2的反應液，不經純化直接用於下一步製備。
步驟 C ：化合物86的製備
參照實施例48步驟B的製備方法，使用含化合物86-2的反應液和化合物7-1反應製備得到化合物86。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.28 (s, 1H), 8.74 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.79 (dd, J= 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.35 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.59 – 3.54 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.29 – 3.23 (m, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 491.1307.
實施例 87 ：化合物 87 的製備
Figure 02_image993
步驟 A ：化合物87-1的製備
參照實施例1步驟A的製備方法，使用5-溴菸酸與4-(氯二氟甲氧基)苯胺反應得到化合物87-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 377.0.
步驟 B ：化合物87-2的製備
參照實施例1步驟E的製備方法，使用化合物87-1和化合物1-4反應製備得到化合物87-2。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 406.17.
步驟 C ：化合物87的製備
向微波管中依次加入化合物87-2（100 mg）、過氧化二苯甲醯（103 mg）、三氟乙酸（36 mg）和二氧六環（8 mL），加畢，氮氣保護後封閉，放入微波反應器中，微波反應條件：100℃，2 h。反應液矽藻土過濾，收集濾液，向濾液加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水溶液（25 mL）洗滌後分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到26 mg的化合物87。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.69 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.20 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 3.97 – 3.82 (m, 1H), 3.76 – 3.63 (m, 1H), 3.56 – 3.53 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.47 – 3.40 (m, 1H), 3.37 – 3.20 (m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 492.11330.
實施例 88 ：化合物 88 的製備
Figure 02_image995
步驟 A ：化合物88-1的製備
參照實施例64步驟B的製備方法，使用化合物64-1和化合物47-4反應製備得到化合物88-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 441.05.
步驟 B ：化合物88的製備
參照實施例64步驟C的方法，使用化合物88-1和(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽製備化合物88。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.24 (s, 1H), 8.79 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.07 – 7.99 (m, 1H), 7.86 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.81 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 1.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 1.82 (d, J= 9.8 Hz, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 504.12449.
實施例 89 ：化合物 89 的製備
Figure 02_image997
參照實施例64步驟C的方法，使用化合物88-1和3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽製備化合物89。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.81 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 10.7, 2.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.50 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.89 – 1.82 (m, 2H), 1.79 (dd, J= 13.8, 8.8 Hz, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 518.14261.
實施例 90 ：化合物 90 的製備
Figure 02_image999
向一個35 mL的微波管中，依次加入化合物88-1（200 mg）、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（113 mg）、碳酸鉀（63 mg）、四(三苯基膦)鈀（20 mL）和二氧六環（15 mL），加畢，氮氣保護後封閉放入微波反應器中，微波反應條件：140℃，2 h。反應液矽藻土過濾，收集濾液，向濾液加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水溶液（25 mL）洗滌後分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到100 mg的化合物90。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 9.06 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 487.10909.
實施例 91 ：化合物 91 的製備
Figure 02_image1001
參照實施例64步驟C的方法，使用化合物88-1和8-氧代-3-雜氮二環[3,2,1]辛烷鹽酸鹽製備化合物91。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.82 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.45 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.08 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.74 (s, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 518.1404.
實施例 92 ：化合物 92 的製備
Figure 02_image1003
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物20-1與化合物36-5反應製備得到化合物92。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.26 (s, 1H), 8.72 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.90 – 7.82 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 – 7.26 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.21 – 4.14 (m, 2H), 4.13 – 4.06 (m, 2H), 4.03 – 3.85 (m, 4H), 3.61 – 3.51 (m, 2H), 2.70 – 2.60 (m, 1H), 1.70 (d, J= 8.1 Hz, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 518.14062.
實施例 93 ：化合物 93 的製備
Figure 02_image1005
步驟 A ：化合物93的製備
參照實施例48步驟B的製備方法，使用化合物56-1與化合物36-5反應製備得到化合物93。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.35 (s, 1H), 8.74 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.01 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 4.23 – 4.06 (m, 4H), 3.77 – 3.64 (m, 2H), 3.62 (dd, J= 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.58 – 3.50 (m, 1H), 3.46 (dd, J= 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J= 12.7, 9.6, 3.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 0.99 (d, J= 6.5 Hz, 3H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 520.15643.
實施例 94 ：化合物 94 的製備
Figure 02_image1007
步驟 A ：化合物94-1的製備
在一個100 mL的單口瓶中，依次加入2-異氰乙酸乙酯（1 g）、無水二氧六環（10 mL）、N-BOC-3-丁炔-1-胺（2.24 g）和碳酸銀（0.25 g），氮氣保護，將所得混合物油浴加熱至80℃反應過夜。待反應結束，向反應液中加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水溶液（25 mL）洗滌後分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到1 g的化合物94-1。MS (ESI, [M+Na] +) m/z: 305.14.
步驟 B ：化合物94-2的製備
在一個50mL的單口瓶中，依次加入化合物94-1（1.2 g）、甲醇（10 mL）、2M的氫氧化鋰水溶液（5 mL），50℃油浴條件下反應過夜。待反應完全，使用2M的稀鹽酸調節pH至3~4，向反應液中加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水溶液（25 mL）洗滌後分液，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮得到0.6 g的化合物94-2。MS (ESI, [M-H] -) m/z: 253.13.
步驟 C ：化合物94-3的製備
在一個50mL的單口瓶中，依次加入化合物94-2（0.47 g）和二氯甲烷（10 mL），緩慢滴加二氯亞碸（0.27 g），加畢，室溫攪拌2 h。待反應完全，使用飽和碳酸鈉水溶液調節pH至鹼性，用乙酸乙酯（100 mL）萃取5次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到0.25 g的化合物94-3。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 137.1.
步驟 D ：化合物94-4的製備
在一個100mL的單口瓶中，依次加入化合物94-3（0.22 g）、二氯甲烷（10 mL）、三乙胺（0.33 g）、二碳酸二(三級丁)酯（0.36 g）和4-二甲胺基吡啶（10 mg），氮氣保護，混合物室溫攪拌2 h。待反應結束，向反應液中加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水溶液（25 mL）洗滌後分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到0.13 g的化合物94-4。MS (ESI, [M+H-C(CH 3) 3] +) m/z: 181.10.
步驟 E ：化合物94-5的製備
在一個50mL的單口瓶中，依次加入化合物94-4（0.1 g）、乙腈（10 mL）、碘甲烷（0.1 g）和碳酸銫（0.28 g），氮氣保護，將所得混合物在80℃油浴條件下反應過夜。待反應結束，向反應液中加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水溶液（25 mL）洗滌後分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到69 mg的化合物94-5。MS (ESI, [M+H-C(CH 3) 3] +) m/z: 195.10.
步驟 F ：化合物94-6的製備
在一個50mL的單口瓶中，依次加入化合物94-5（1 g）和2M的鹽酸二氧六環溶液（10 mL），氮氣保護，混合物室溫條件下攪拌2 h。待反應結束，向反應體系中加入三乙胺（5 mL）調節pH至鹼性，向反應液中加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水溶液（25 mL）洗滌後分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到0.5 g的化合物94-6。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 151.06.
步驟 G ：化合物94-7的製備
在一個50 mL的單口瓶中，依次加入化合物94-6（0.1 g）、無水四氫呋喃（10 mL）、聯硼酸頻那醇酯（0.25 g）、3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉（10 mg）以及甲氧基(環辛二烯)合銥二聚體（25 mg），氮氣保護，將所得混合物油浴加熱至70℃條件下回流4 h。待反應完，減壓濃縮除去溶劑。不經分離純化，立即用於下步反應。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 277.18.
步驟 H ：化合物94的製備
向一個50 mL的單口瓶中，依次加入化合物11-1（100 mg）、二氧六環（10 mL）、化合物94-7（72 mg）、無水碳酸鉀（30 mg）、四(三苯基膦)鈀（30 mg）和水（1 mL）。加畢，氮氣保護後油浴100℃反應過夜。向反應液中加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水溶液（25 mL）洗滌後分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到30 mg的化合物94。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.80 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.93 – 7.84 (m, 2H), 7.33 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.58 – 3.49 (m, 2H), 3.49 – 3.41 (m, 1H), 3.30 (dd, J= 6.9, 4.5 Hz, 2H), 2.99 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.78 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.84 (ddd, J= 12.6, 8.6, 4.3 Hz, 1H), 1.78 – 1.70 (m, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 532.15638.
實施例 95 ：化合物 95 的製備
Figure 02_image1009
步驟 A ：化合物95-1的製備
向一個250mL單口瓶中加入無水N,N-二甲基甲醯胺（150 mL），開啟攪拌接著向體系中加入4-甲基-5-咪唑甲酸乙酯（10.0 g），降至0℃後向體系中分批加入氫化鈉（3.11 g, 至含量為60%w/w），加畢，保溫攪拌30 min後向體系中滴加2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯（12.98 g），加畢，升溫至室溫下反應4 h。向其中加入乙酸乙酯（100 mL）和飽和氯化銨水溶液（100 mL），攪洗後分液，水相接著加入乙酸乙酯（100 mL）萃取一次，合併有機相，向其中加入飽和氯化鈉水溶液（150 mL）攪洗後分液，有機相減壓濃縮得殘餘物，經矽膠柱層析純化得到13.18 g化合物95-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 285.20.
步驟 B ：化合物95-2的製備
依次向250 mL單口瓶中加入1,2-二氯乙烷（100 mL）、化合物95-1（4.98g）、N-溴代丁二醯亞胺（6.48 g）和偶氮二異丁腈（0.257 g），加畢，氮氣置換後升溫至70-80℃下反應6 h。降溫至室溫後將反應液過濾，濾液減壓濃縮得殘餘物，經矽膠柱層析純化得到2.20 g化合物95-2。MS (ESI, [M+Na] +) m/z: 463.03.
步驟 C ：化合物95-3的製備
依次向100 mL單口瓶中加入無水乙醇（50 mL）、甲胺鹽酸鹽（1.527 g）和N,N-二異丙基乙胺（5.85 g），加畢攪拌30 min，接著向體系中加入上述步驟B所得化合物95-2（2.0 g），加畢室溫下反應過夜，將反應液減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠柱層析得到570 mg化合物95-3。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 392.05.
步驟 D ：化合物95-4的製備
向一個100mL單口瓶中加入甲醇（30 mL），開啟攪拌接著依次向體系中加入上述步驟C所得化合物95-3（570 mg）、氫氧化鋰（0.311 g）和純化水（10 mL），加畢室溫下反應3 h；將體系減壓濃縮，向所得殘餘物中加入乙酸乙酯（20 mL）及純化水（10 mL），接著向體系中滴加1M的鹽酸水溶液調節pH至6~7，體系變渾濁並析出固體，過濾，濾餅以純化水（5 mL）和乙酸乙酯（5 mL）依次淋洗，收集濾餅置入真空乾燥箱中，50℃下真空乾燥至恆重，得到390 mg化合物95-4。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 364.2.
步驟 E ：化合物95-5的製備
向一個25mL單口瓶中加入N,N-二甲基甲醯胺（10 mL），開啟攪拌，依次向體系中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（488 mg）和N,N-二異丙基乙胺（415 mg），攪拌5 min後向體系中滴加N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶解的上述步驟D所得化合物95-4（390 mg）的N,N-二甲基甲醯胺溶液；加畢室溫下反應1 h；向體系中加入乙酸乙酯（30 mL）及純化水（10 mL），攪洗後分液，收集有機相，水相加入乙酸乙酯（10 mL）萃取2次；合併有機相，分別加入純化水（15 mL）及飽和氯化鈉水溶液（15 mL）各攪洗2次，分液收集有機相，減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠柱層析得到200mg化合物95-5。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 346.1.
步驟 F ：化合物95-6的製備
參照實施例62步驟B的方法，使用化合物11-1和聯硼酸新戊二醇酯反應製備化合物95-6。反應產物未處理，直接用於下一步反應。
步驟 G ：化合物95-7的製備
參照實施例62步驟C的製備方法，使用化合物95-6與化合物95-5反應製備得到化合物95-7。MS (ESI, [M-H] -) m/z: 647.3.
步驟 H ：化合物95的製備
向一個25mL單口瓶中加入二氯甲烷（10 mL），開啟攪拌，依次向體系中加入上述步驟G所得化合物95-7（90 mg）和三氟乙酸（4467 mg），加畢室溫下反應2 h；將反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入乙酸乙酯（15 mL）和飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）攪洗後分液，得有機相接著加入飽和氯化鈉水溶液（10 mL）攪洗後分液，收集有機相減壓濃縮得濃縮物，經反相層析柱製備純化得到化合物95（20 mg）。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.09 (d, J= 115.1 Hz, 1H), 10.23 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.98 – 8.68 (m, 1H), 8.19 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J= 49.6 Hz, 3H), 3.50 – 3.39 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.03 (d, J= 11.5 Hz, 3H), 2.92 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 1.95 – 1.68 (m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 519.13584.
實施例 96 ：化合物 96 的製備
Figure 02_image1011
步驟 A ：化合物96-1的製備
參照實施例94步驟A的方法，使用2-異氰乙酸乙酯和N-Boc-胺基丙炔反應製備化合物96-1。MS (ESI, [M+Na-Boc] +) m/z: 191.1.
步驟 B ：化合物96-2的製備
參照實施例94步驟B的方法，使用化合物96-1在鹼性條件下製備化合物96-2。MS (ESI, [M-H] -) m/z: 239.214.
步驟 C ：化合物96-3的製備
參照實施例94步驟C的方法，使用化合物96-2與二氯亞碸反應製備化合物96-3。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 123.06.
步驟 D ：化合物96-4的製備
參照實施例94步驟G的方法，使用化合物96-3與聯硼酸頻那醇酯反應製備96-4。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 249.23.
步驟 E ：化合物96的製備
參照實施例94步驟H的方法，使用化合物7-1與化合物96-4反應製備化合物96。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.99 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.72 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.06 – 7.74 (m, 3H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.17 (s, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 504.12491.
實施例 97 ：化合物 97 的製備
Figure 02_image1013
步驟 A ：化合物97-1的製備
參照實施例94步驟G的方法，使用化合物94-3與聯硼酸頻那醇酯反應製備化合物97-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 263.23.
步驟 B ：化合物97的製備
參照實施例94步驟H的方法，使用化合物7-1與化合物97-1反應製備化合物97。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.82 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.69 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.44 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.90 – 3.55 (m, 4H), 3.43 – 3.35 (m, 2H), 3.21 – 3.13 (m, 4H), 2.71 (t, J= 6.8 Hz, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 518.14061.
實施例 98 ：化合物 98 的製備
Figure 02_image1015
步驟 A ：化合物98的製備
參照實施例94步驟H的方法，使用化合物48-1與化合物97-1反應製備化合物98。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.82 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.70 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.07 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 10.7, 5.1 Hz, 1H), 4.01 – 3.89 (m, 2H), 3.57 (dd, J= 9.6, 4.4 Hz, 2H), 3.39 (dd, J= 6.5, 4.7 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 6.7 Hz, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 504.12481.
實施例 99 ：化合物 99 的製備
Figure 02_image1017
步驟 A ：化合物99的製備
參照實施例94步驟H的方法，使用化合物11-1與化合物97-1反應製備化合物99。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.80 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.88 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.47 (dd, J= 17.5, 9.7 Hz, 1H), 3.39 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.31 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.99 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.70 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.89 – 1.79 (m, 1H), 1.76 (d, J= 3.5 Hz, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 518.14020.
實施例 100 ：化合物 100 的製備
Figure 02_image1019
步驟 A ：化合物100-1的製備
反應體系A：-30℃下，氮氣保護下，將三級丁醇鉀（3.50 g）緩慢加入3-(三級丁氧基)-3-氧代丙酸（5 g）和氯化鎂（2.97 g）的四氫呋喃（200 mL）攪拌液中，30分鐘滴加完畢，將所得混合物在室溫攪拌反應5 h。反應體系B：-30℃下，氮氣保護下，將N,N'-羰基二咪唑（4.56 g）加入(三級丁氧羰基)甘胺酸（4.37 g）的四氫呋喃（200 mL）攪拌液中，滴加完畢，將所得混合物在室溫攪拌反應3 h。0℃下，將反應體系B滴加入反應體系A，滴加完畢後將反應體系轉移至室溫攪拌2天。向反應體系中加入乙酸乙酯（500 mL）萃取，有機相先後用1M的鹽酸（200 mL）、飽和碳酸氫鈉水溶液（200 mL）和水（200 mL）洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑得到8 g的化合物100-1。MS (ESI, [M+Na] +) m/z: 296.21.
步驟 B ：化合物100-2的製備
向一個50 mL的單口瓶中，依次加入化合物100-1（7 g）、甲醇（6 mL）、胺水（4.36 g）、醋酸銨（19.74 g）和2-氯乙醛（20.10 g），氮氣保護下，將混合物加熱至50℃反應3 h。停止攪拌，反應液經矽膠柱層析純化得到6.5g的化合物100-2。MS (ESI, [M+ Na] +) m/z: 319.25.
步驟 C ：化合物100-3的製備
0℃下，氮氣保護下，將三級丁醇鈉（4.22 g）緩慢加入化合物100-2（6.5 g）的四氫呋喃（10 mL）攪拌液中，加完畢後，將所得混合物在室溫攪拌反應1 h。0℃下緩慢滴加4-對甲苯磺醯氯（5.02 g）的四氫呋喃（10 mL）溶液，10 min滴加完畢，將混合物恢復至室溫，攪拌反應過夜。停止攪拌，反應液中加入飽和氯化銨溶液（50 mL）淬滅，加入乙酸乙酯（200 mL）和水（200 mL）萃取，分離有機相，水相再用乙酸乙酯（50 mL）萃取兩次，合併有機相，用飽和食鹽水溶液（300 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經矽膠柱層析純化得到8.5 g化合物100-3。MS (ESI, [M+ Na] +) m/z: 473.3.
步驟 D ：化合物100-4的製備
向一個50 mL的茄形瓶中，依次加入化合物100-3（8.5 g）和二氯甲烷（10 mL），氮氣保護下，加入三氟醋酸（10 mL），混合物室溫反應過夜。停止攪拌，將反應體系通過減壓蒸餾蒸除溶劑得到5.6 g的化合物100-4。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 295.11.
步驟 E ：化合物100-5的製備
向一個50 mL的單口瓶中，依次加入四氫呋喃（5 mL）、N,N-二異丙基乙胺（4.61 g）以及化合物100-4（3.5 g），0℃下滴加1-丙基磷酸酐（4.54 g），氮氣保護下，將混合物室溫反應3 h。經矽膠柱層析純化得到3 g的化合物100-5。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 277.13.
步驟 F ：化合物100-6的製備
向一個50 mL單口瓶中，依次加入甲醇（5 mL）、化合物100-5（1 g），碳酸鉀（1.501 g），氮氣保護下，將混合物室溫反應過夜。減壓濃縮至乾，得到白色固體粗品，加入乙酸乙酯（50 mL）稀釋所述粗品，再加入水（30 mL）洗滌，有機相用飽和氯化鈉洗滌，得到300 mg的化合物100-6。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 123.04.
步驟 G ：化合物100-7的製備
向一個25 mL的單口瓶中，依次加入四氫呋喃（100 mL）和化合物100-6（200 mg），加畢，攪拌下氮氣置換後降溫至-80℃，加入N-溴代丁二醯亞胺（357 mg），攪拌0.5 h。反應結束，向反應體系中滴加1滴水，加入乙醇（5 mL），反應體系經矽膠柱層析純化得到200 mg的化合物100-7。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 201.06.
步驟 H ：化合物100的製備
參照實施例62步驟C的製備方法，使用化合物95-6與化合物100-7反應製備得到化合物100。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ11.73 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.46-3.51(m, 1H), 3.30-3.31 (m, 2H), 3.01-3.04 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 504.12477.
實施例 101 ：化合物 101 的製備
Figure 02_image1021
步驟 A ：化合物101-1的製備
0℃下，氮氣保護下，將2-氯乙醛（24.53 g）緩慢加入1,3-丙酮二羧酸二乙酯（31.6 g）的乙腈（80 mL）攪拌液中，加完畢後混合物在50℃攪拌反應3 h。停止攪拌，反應液中加入飽和氯化銨溶液（50 mL）淬滅反應，加入乙酸乙酯（200 mL）和水（200 mL）萃取，分離有機相，水相再用乙酸乙酯（50 mL）萃取兩次，合併有機相後用飽和食鹽水溶液（300 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經矽膠柱層析純化得到22.6 g的化合物101-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 227.2.
步驟 B ：化合物101-2的製備
向一個50 mL的單口瓶中，依次加入乙腈（400 mL）和化合物101-1（22 g）。加畢，體系降溫至0℃，加入N-溴代丁二醯亞胺（21.19 g），氮氣置換後升溫至室溫下反應。過濾，收集母液，經矽膠柱層析純化得到25 g的化合物101-2。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 305.1.
步驟 C ：化合物101-3的製備
向一個50 mL的單口瓶中，依次加入化合物101-2（24 g）和乙醇（20 mL），降溫至冰浴，隨後加入硼氫化鈉（8.93 g），將混合物室溫攪拌3 h。向反應體系加入飽和氯化銨水溶液（100 mL）淬滅反應，再加入乙酸乙酯（50 mL）萃取，有機相再用乙酸乙酯（50 mL）萃取2次，合併有機相，經矽膠柱層析純化得到7 g化合物101-3。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 263.02.
步驟 D ：化合物101-4的製備
向一個50 mL的三口瓶中，依次加入化合物101-3（6.5 g）、鄰苯二甲醯亞胺（4.36 g）、三苯基膦（9.72 g）及四氫呋喃（10 mL），氮氣保護下，0℃條件下向其中滴加偶氮二甲酸二異丙酯（7.49 g），滴加完畢後移至室溫攪拌反應過夜。向反應液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液。有機相分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，經矽膠柱層析純化得到8.5 g的化合物101-4。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 392.14.
步驟 E ：化合物101-5的製備
向一個200 mL的三口瓶中，依次加入化合物101-4（8 g）及乙醇（600 mL），0℃下加入水合肼（2.403 g），加畢，將混合物加熱至50℃反應過夜，矽膠柱層析純化得到5 g化合物101-5。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 262.09.
步驟 F ：化合物101-6的製備
向一個50 mL的反應瓶中，依次加入化合物101-5（1 g）、1,5,7-三疊氮雙環(4.4.0)癸-5-烯（0.159 g）及四氫呋喃（5 mL），將所得混合物75℃攪拌反應30 min，矽膠柱層析純化得到600 mg的化合物101-6。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 216.03.
步驟 G ：化合物101-7的製備
參照實施例60步驟A的製備方法，使用化合物101-6與碘甲烷反應製備得到化合物101-7。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 230.0.
步驟 H ：化合物101的製備
參照實施例62步驟C的製備方法，使用化合物95-6與化合物101-7反應製備得到化合物101。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.73 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.46-3.51(m, 1H), 3.30-3.31 (m, 2H), 3.01-3.04 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 533.14074.
實施例 102 ：化合物 102 的製備
Figure 02_image1023
步驟 A ：化合物102-1的製備
向一個100 mL單口瓶中加入N,N-二甲基甲醯胺（50 mL）、3-溴-1H-吡唑-5-胺（3.0 g）、碳酸銫（9.05 g）、溴代乙醛縮二乙醇（4.01 g）；加畢，氮氣保護，升溫至100℃，反應過夜。降至室溫後向體系中加入乙酸乙酯（50 mL）及純化水（50 mL），攪洗後分液，收集有機相，水相接著加入乙酸乙酯（50 mL）萃取2次，合併有機相，加入純化水（50 mL）及飽和氯化鈉水溶液（50 mL）各攪洗2次，分液收集有機相，減壓濃縮得殘餘物，經矽膠柱層析純化，得到3.15 g化合物102-1。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 278.1.
步驟 B ：化合物102-2的製備
向一個100 mL單口瓶中加入無水乙醇（50 mL）、化合物102-1（3.0 g）、1M的硫酸水溶液（7.5 mL）；加畢，氮氣保護，升溫至80℃，反應4 h。降至室溫後將體系減壓濃縮，向所得殘餘物中加入二氯甲烷（20 mL）及飽和碳酸氫鈉溶液（10 mL），攪洗後分液，得有機相加入飽和氯化鈉溶液（10 mL），攪洗後分液收集有機相，減壓濃縮得殘餘物，經矽膠柱層析純化，得到500 mg化合物102-2。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 186.0.
步驟 C ：化合物102-3的製備
依次向50 mL單口瓶中加入二氯甲烷（10 mL）、化合物102-3（200 mg）、二碳酸二(三級丁)酯（258 mg）、N,N-二異丙基乙胺（208 mg）、4-二甲胺基吡啶（15 mg），加畢，室溫下反應2 h；向體系中依次加入1 moL/L的鹽酸水溶液（10 mL）攪洗2次、飽和氯化鈉水溶液攪洗1次，分液，收集有機相，減壓濃縮得殘餘物，經矽膠柱層析純化得到200 mg化合物102-3。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 285.9.
步驟 D ：化合物102的製備
參照實施例62步驟C的製備方法，使用化合物95-6與化合物102-3反應製備得到化合物102。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.09 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.97 – 7.81 (m, 2H), 7.53 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.81 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 4.25 – 4.11 (m, 1H), 3.56 – 3.45 (m, 1H), 3.08 – 2.97 (m, 1H), 1.88 – 1.77 (m, 1H), 1.77 – 1.64 (m, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 489.12628.
實施例 103 ：化合物 103 的製備
Figure 02_image1025
步驟 A ：化合物103-1的製備
參照實施例62步驟B的製備方法，使用化合物48-1與聯硼酸新戊二醇酯反應製備得到化合物103-1。
步驟 B ：化合物103的製備
參照實施例62步驟C的製備 方法，使用化合物103-1與化合物102-3反應製備得到化合物103。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.10 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.71 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.84 (m, 2H), 7.56 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.36 – 7.29 (m, 2H), 7.20 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.48 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.41 – 4.34 (m, 1H), 4.04 – 3.97 (m, 2H), 3.63 – 3.55 (m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +)m/z: 475.10915.
實施例 104 ：化合物 104 的製備
Figure 02_image1027
參照實施例94步驟H的製備方法，使用化合物48-1與化合物96-4反應製備得到化合物104。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.94 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.73 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.55 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.48 – 4.34 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.02 – 3.88 (m, 2H), 3.57 (dd, J= 9.4, 4.3 Hz, 2H). HRMS (ESI, [M-H] -) m/z: 488.09439.
實施例 105 ：化合物 105 的製備
Figure 02_image1029
步驟 A ：化合物105-1的製備
在一個35 mL的微波管中，依次加入化合物96-3（0.1 g）、無水四氫呋喃（10 mL）、聯硼酸頻那醇酯（0.25 g）、3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉（10 mg）以及甲氧基(環辛二烯)合銥二聚體（25 mg），氮氣保護，混合物放入微波反應器中，微波條件：100℃，2 h。待反應完，減壓濃縮除去溶劑。反應同時生成化合物96-4和化合物105-1。所得混合物不經分離純化，立即用於下步反應。
步驟 B ：化合物105的製備
參照實施例94步驟H的製備方法，使用化合物48-1與上述步驟A得到的含化合物105-1的混合物反應，同時得到化合物104和化合物105的混合物，使用YMC高壓製備層析儀（Ultimate XB-Phenyl柱，流速為40 mL/min，流動相為純水/乙腈=13:7）分離，最終得到化合物105。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 – 7.82 (m, 3H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.50 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.97 – 3.74 (m, 2H), 3.50 (d, J= 4.7 Hz, 2H). HRMS (ESI, [M-H] -) m/z: 488.09448.
實施例 106 ：化合物 106 的製備
Figure 02_image1031
參照實施例94步驟H的製備方法，使用化合物11-1與化合物96-4反應製備得到化合物106。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.74 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.85 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.33 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.16 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.47 (dt, J= 9.4, 7.3 Hz, 1H), 3.32 – 3.26 (m, 2H), 3.05 – 2.94 (m, 1H), 1.85 (ddd, J= 12.7, 11.9, 7.7 Hz, 1H), 1.80 – 1.71 (m, 1H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 504.12506
實施例 107 ：化合物 107 的製備
Figure 02_image1033
參照實施例94步驟H的製備方法，使用化合物48-1與化合物94-7反應製備得到化合物107。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.82 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47 – 4.35 (m, 1H), 4.01 – 3.90 (m, 2H), 3.62 – 3.49 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z:518.1399.
實施例 108 ：化合物 108 的製備
Figure 02_image1035
步驟 A ：化合物108-1的製備
參照實施例105步驟A的製備方法，使用化合物94-6與聯硼酸頻那醇酯反應製備得到含化合物108-1的粗品，不經分離純化，立即用於下步反應。
步驟 B ：化合物108的製備
參照實施例94步驟H的製備方法，使用化合物48-1與上述步驟A得到的含化合物108-1的粗品反應，同時得到化合物107和化合物108的混合物，使用YMC高壓製備層析儀（Ultimate XB-Phenyl柱，流速為40 mL/min，流動相為純水/乙腈=13:7）分離，最終得到化合物108。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.80 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.73 – 8.59 (m, 1H), 7.95 – 7.89 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.37 (h, J = 6.4 Hz, 1H), 3.97 – 3.86 (m, 2H), 3.58 – 3.46 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.63 (t, J = 6.7 Hz, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z:518.1408.
實施例 109 ：化合物 109 的製備
Figure 02_image1037
參照實施例94步驟H的製備方法，使用化合物61-1與化合物96-4反應製備得到化合物109。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.71 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.82 (s, 6H). HRMS (ESI, [M-H] -) m/z: 460.10014.
實施例 110 ：化合物 110 的製備
Figure 02_image1039
參照實施例94步驟H的製備方法，使用化合物62-1與化合物96-4反應製備得到化合物110。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.96 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 – 7.65 (m, 3H), 7.34 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.92 (d, J= 4.3 Hz, 3H). HRMS (ESI, [M-H] -) m/z: 446.08408.
實施例 111 ：化合物 111 的製備
Figure 02_image1041
步驟 A ：化合物111-1的製備
向250 mL的單口瓶中，依次加入N-Boc-胺基丙炔（10 g）、無水N,N-二甲基甲醯胺（150 mL），冰浴條件下，分次加入氫化鈉（1.5g），之後加入碘甲烷（8 g），待反應完，緩慢加水淬滅反應，加入乙酸乙酯萃取（200 mL x 3），合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，矽膠柱層析提純，得到9 g的化合物111-1。GC-MS (EI, [M- e] +) m/z: 169.0.
步驟 B ：化合物111-2的製備
參照實施例94步驟A的方法，使用化合物111-1在碳酸銀作用下製備化合物111-2。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 283.10.
步驟 C ：化合物111-3的製備
參照實施例94步驟B的方法，使用化合物111-2在氫氧化鋰作用下水解製備化合物111-3。MS (ESI, [M-H] -) m/z: 253.17.
步驟 D ：化合物111-4的製備
參照實施例94步驟C的方法，使用化合物111-3在二氯亞碸作用下製備化合物111-4。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 137.0.
步驟 E ：化合物111-5的製備
向50 mL的單口瓶中，依次加入化合物111-4（0.5 g）、無水四氫呋喃（30 mL），冰浴條件下，分次加入N-溴代琥珀醯亞胺（0.6 g），待反應完，矽膠柱層析提純，得到0.2 g化合物111-5。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 215.01
步驟 F ：化合物111的製備
參照實施例95步驟G的方法，使用化合物111-5、化合物95-6在四(三苯基膦)鈀、碳酸鉀作用下製備得到化合物111。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.95 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.46 (q, J= 9.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J= 12.0 Hz, 4H), 1.95 – 1.66 (m, 2H), 1.45 – 1.16 (m, 1H), 0.84 (s, 1H). HRMS (ESI, [M-H] -) m/z: 516.1256.
實施例 112 ：化合物 112 的製備
Figure 02_image1043
參照實施例95步驟G的方法，使用化合物103-1和化合物111-5在四(三苯基膦)鈀和碳酸鉀作用下製備得到化合物112。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.99 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.73 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.84 (m, 2H), 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.41 (q, J= 5.5 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.95 (dd, J= 9.6, 6.6 Hz, 2H), 3.56 (dd, J= 9.8, 4.5 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H). HRMS (ESI, [M-H] -) m/z: 502.1112.
實施例 113 ：化合物 113 的製備
Figure 02_image1045
步驟 A ：化合物113-1的製備
在100 mL的三口瓶中，將N-Boc-環丙胺（5 g）溶解在四氫呋喃（50 mL）中，抽排氮氣三次，冰浴下分批加入氫化鈉（1.908 g），加完抽排氮氣1次，攪拌30分鐘後，再滴加3-溴丙炔（4.54 g）。滴完繼續反應3小時，反應完成。滴加水（50 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯萃取三次（40 mL×3），有機相用飽和氯化鈉洗滌（50 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到化合物20-1（6 g），沒有進一步純化，直接用於下一步。
步驟 B ：化合物113-2的製備
向250 mL的單口瓶中依次加入化合物113-1（6 g）、二氧六環（60 mL）、異氰酸乙酯（3.13 g）和碳酸銀（1.695 g）。加完，抽排氮氣三次。升溫到100℃反應過夜，反應完成。矽藻土濾去固體。濾液直接旋乾，矽膠柱層析純化得到化合物113-2（6 g）。MS (ESI, [M+Na] +) m/z: 331.2.
步驟 C ：化合物113-3的製備
向50 mL的單口瓶中依次加入化合物113-2（1 g）、甲醇（8 mL）、水（4 mL）和氫氧化鈉（0.259 g）。加完升溫到55℃反應過夜。反應完成，冷卻至室溫，冰浴下滴加2M稀鹽酸調節pH至6，直接旋乾得到粗品（1.2 g），沒有進一步純化直接用於下一步。MS (ESI, [M-H] -) m/z: 279.1.
步驟 D ：化合物113-4的製備
向50 mL的單口瓶中依次加入化合物113-3（630 mg）、二氧六環（8 mL）和二氯亞碸（2673 mg），升溫到60℃，反應3小時。反應完全，冷卻至室溫，旋去溶劑，用二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺複溶，冰浴下滴加二異丙基乙胺（1452 mg），滴完室溫反應30分鐘。反應完成，直接旋去溶劑，矽膠柱層析製備得到化合物113-4（250 mg）。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 163.0.
步驟 E ：化合物113-5的製備
向100 mL的單口瓶中依次加入化合物113-4（310 mg）和四氫呋喃（40 mL），降溫至-60℃，滴加N-溴代琥珀醯亞胺（306 mg）的四氫呋喃（10 mL）溶液。滴完，繼續保溫1小時。自然升溫到室溫過夜。反應完成，直接室溫旋乾，用二氯甲烷溶解（2 mL），矽膠柱層析製備得到化合物113-5（160 mg）。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 241.1.
步驟 F ：化合物113的製備
參照實施例95步驟G的方法，使用化合物113-5和化合物95-6在四(三苯基膦)鈀、碳酸鉀作用下製備得到化合物113。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.94 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.74 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.19 (d, J= 28.5 Hz, 3H), 3.46 (dd, J= 17.3, 9.8 Hz, 1H), 3.30 – 3.25 (m, 1H), 2.99 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.86 – 2.72 (m, 1H), 1.82 (ddd, J= 39.1, 19.5, 3.8 Hz, 2H), 0.81 – 0.68 (m, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 544.1556.
實施例 114 ：化合物 114 的製備
Figure 02_image1047
參照實施例95步驟G的方法，使用化合物113-5和化合物103-1在四(三苯基膦)鈀、碳酸銫作用下製備得到化合物114。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.99 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.72 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.40 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.04 – 3.88 (m, 2H), 3.56 (dd, J= 9.4, 4.3 Hz, 2H), 2.80 (dd, J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 0.82 – 0.68 (m, 4H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 530.1397.
實施例 115 ：化合物 115 的製備
Figure 02_image1049
向一個50 mL的單口瓶中，依次加入化合物7-1（100 mg）、二氧六環（10 mL）、化合物94-7（72 mg）、無水碳酸鉀（30 mg）、四(三苯基膦)鈀（30 mg）和水（1 mL）。加畢，氮氣保護後油浴100℃反應過夜。向反應液中加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水（25 mL）洗滌後分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到30 mg的化合物115。
1H NMR (500 MHz, Chloroform- d) δ 10.32 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.32 – 7.97 (m, 1H), 7.92 – 7.53 (m, 2H), 7.29 – 7.20 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.02 – 3.67 (m, 4H), 3.66 – 3.43 (m, 2H), 3.23 – 2.94 (m, 7H), 2.94 – 2.69 (m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 532.15640.
實施例 116 ：化合物 116 製備
Figure 02_image1051
步驟 A ：化合物116-1的製備
室溫下向100 mL的單口瓶中，依次加入4-三氟甲氧基苯甲酸（0.29g）、無水甲苯（20 mL）和氯化亞碸（0.35 g），氮氣保護，所得混合物油浴加熱至80℃，反應過夜。待反應結束，濃縮除去溶劑後加入二氯甲烷（20 mL），攪拌並向體系中滴加3-溴-4-氟苯胺（0.3 g），滴完後滴加二異丙基乙胺（0.3 g），反應結束後，向反應液中加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水（25 mL）洗滌，分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到0.5 g的化合物116-1。MS (ESI, [M-H] -) m/z: 392.053/394.06.
步驟 B：化合物116-2的製備
依次向30 mL微波管中加入化合物116-1（0.8 g）、碳酸鉀（560 mg）和(R)-3-吡咯烷醇（2 g），氮氣置換3次後微波160℃反應2 h。向反應液中加入水（50 mL）淬滅反應，並加入乙酸乙酯（60 mL）萃取，分出有機層，水層再用乙酸乙酯萃取（40 mL×2）。合併有機層，用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析得化合物116-2（0.7 g）。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 461.1/463.0.
步驟 C ：化合物116的製備
向50 mL的單口瓶中，依次加入化合物116-2（100 mg）、乙二醇二甲醚（10 mL）、化合物96-4（60 mg）、無水碳酸鉀（30 mg）、四(三苯基膦)鈀（30 mg）和水（0.2 mL）。加畢，氮氣保護，油浴加熱至100℃反應過夜。向反應液中加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水（25 mL）洗滌後分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到30 mg的化合物116。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.77 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.97 – 7.83 (m, 4H), 7.73 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.91 – 4.82 (m, 1H), 4.27 – 4.18 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.30 – 3.25 (m, 1H), 3.19 – 3.07 (m, 2H), 2.84 – 2.74 (m, 1H), 1.94 – 1.69 (m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 503.1295.
實施例 117 ：化合物 117 的製備
Figure 02_image1053
步驟 A ：化合物117-1的製備
依次向30 mL微波管中加入化合物116-1（0.8 g）、碳酸鉀（560 mg）和氮雜環丁烷-3-醇（2 g），氮氣置換3次後微波160℃反應2 h。向反應液中加入水（50 mL）淬滅反應，並加入乙酸乙酯（60 mL）萃取，分出有機層，水層再用乙酸乙酯萃取（40 mL×2）。將有機層合併，用飽和氯化鈉洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析得化合物117-1（0.7 g）。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 447.1/449.0.
步驟 B ：化合物117的製備
向一個50 mL的單口瓶中，依次加入化合物117-1（100 mg）、乙二醇二甲醚（10 mL）、化合物96-4（60 mg）、無水碳酸鉀（30 mg）、四(三苯基膦)鈀（30 mg）和水（0.2 mL）。加畢，氮氣保護，油浴加熱至100℃反應過夜。向反應液中加入乙酸乙酯（50 mL）和飽和食鹽水（25 mL）洗滌，分液，收集有機相，矽膠柱層析提純，得到30 mg的化合物117。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.81 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.88 (d, J= 9.3 Hz, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.40 (q, J= 6.0, 5.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.81 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.39 (dd, J= 8.7, 4.8 Hz, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 489.1143.
實施例 118 ：化合物 118 的製備
Figure 02_image1055
步驟 A：化合物118-1的製備
參照實施例95步驟F的方法，使用化合物117-1與聯硼酸新戊二醇酯反應製備得到化合物118-1。
步驟 B：化合物118的製備
參照實施例95步驟G的方法，使用化合物118-1和化合物111-5在四(三苯基膦)鈀和碳酸鉀作用下製備得到化合物118。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.85 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.97 – 7.79 (m, 4H), 7.32 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.49 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.38 (p, J= 5.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.80 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.38 (dd, J= 8.7, 4.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H). HRMS (ESI, [M-H] -) m/z: 501.1147.
實施例 119 ：化合物 119 的製備
Figure 02_image1057
步驟 A：化合物119-1的製備
參照實施例95步驟F的方法，使用化合物116-2與聯硼酸新戊二醇酯反應製備得到化合物119-1。
步驟 B：化合物119的製備
參照實施例95步驟G的方法，使用化合物119-1和化合物111-5在四(三苯基膦)鈀和碳酸鉀作用下製備化合物119。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.81 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.88 (q, J= 4.8, 4.4 Hz, 4H), 7.32 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.86 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.30 – 3.24 (m, 1H), 3.12 (ddt, J= 21.1, 8.6, 4.0 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.79 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 1.93 – 1.71 (m, 2H). HRMS (ESI, [M-H] -) 515.1302.
實施例 120 ：化合物 120 的製備
Figure 02_image1059
參照實施例95步驟G的製備方法，使用化合物113-5和化合物118-1在四(三苯基膦)鈀和碳酸鉀作用下製備得到化合物120。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.20 – 12.76 (m, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.93 – 7.85 (m, 2H), 7.83 – 7.51 (m, 2H), 7.49 – 7.28 (m, 3H), 6.54 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 4.68 – 4.41 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.44 – 3.32 (m, 4H), 2.91 – 2.69 (m, 2H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 529.1446.
實施例 121 ：化合物 121 的製備
Figure 02_image1061
步驟 A ：化合物121-1的製備
參照實施例111步驟A的方法，使用N-Boc-胺基丙炔與碘代異丙烷反應製備得到化合物121-1.
步驟 B ：化合物121-2的製備
參照實施例94步驟A的方法，使用化合物121-1在碳酸銀作用下製備化合物121-2。MS (ESI, [M+H-Boc] +) m/z: 211.0 .
步驟 C ：化合物121-3的製備
參照實施例94步驟B的方法，使用化合物121-2在氫氧化鋰作用下水解製備121-3。MS (ESI, [M-H] -) m/z: 281.13.
步驟 D ：化合物121-4的製備
參照實施例94步驟C的方法，使用化合物121-3在二氯亞碸作用下製備121-4。MS (ESI, [M+H] +) m/z: 165.11 .
步驟 E ：化合物121-5的製備
參照實施例111步驟E的方法，使用化合物121-4與N-溴代琥珀醯亞胺反應製備得到化合物121-5。MS (ESI, [M+H+2] +) m/z: 245.05.
步驟 F ：化合物121的製備
參照實施例95步驟G的方法，使用化合物121-5、化合物77-2在四(三苯基膦)鈀、碳酸鉀作用下製備得到化合物121。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.94 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.22-3.34 (m, 3H), 3.00-3.02 (m, 1H), 1.77-1.78 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H). HRMS (ESI, [M+H] +) m/z: 546.1715.
實施例 122 ：化合物 122 的製備
Figure 02_image1063
步驟 A：化合物122的製備
參照實施例95步驟G的方法，使用化合物119-1和化合物121-5在四(三苯基膦)鈀和碳酸鉀作用下製備化合物122。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.80 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 4H), 7.31-7.33 (m, 2H), 6.84-6.85 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 2H), 2.79-2.81 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.7 Hz, 6H). HRMS (ESI, [M-H] -) m/z: 545.1762.
實施例 123 ：化合物 123 的製備
Figure 02_image1065
參照實施例95步驟G的方法，使用化合物121-5和化合物103-1在四(三苯基膦)鈀和碳酸鉀作用下製備得到化合物123。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.97 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.40-4.43 (m, 1H), 4.30-4.32 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.94-3.98 (m, 2H), 3.55-3.58 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 6H). HRMS (ESI, [M-H] -) m/z: 532.1564.
實施例 124 ：化合物 124 的製備
Figure 02_image1067
步驟 A：化合物124的製備
參照實施例95步驟G的方法，使用化合物118-1和化合物121-5在四(三苯基膦)鈀和碳酸鉀作用下製備得到化合物124。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.84 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.86-7.89 (m, 4H), 7.32 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.38-3.40 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 6H). HRMS (ESI, [M-H] -) m/z: 531.1602.
試驗例 1 化合物對 K562 細胞的增殖抑制作用
取處於指數生長期狀態良好的K562細胞，收集細胞至離心管，低速臺式離心機，1000轉/min，離心5 min，棄上清，用移液器加入5 mL完全培養基（RPMI 1640基礎培養基+10% FBS）進行細胞重懸。使用細胞計數儀計數，用完全培養基進行稀釋，調整細胞密度至6×10 4個/mL，再加入等量的RPMI 1640基礎培養基調整血清濃度為5%、細胞密度為3×10 4個/mL種板。使用多通道移液器接種於96孔板上，100 μL/孔，置於37℃、含5% CO 2飽和濕度的細胞培養箱中培養。培養24 h後，使用奈升加樣儀進行化合物加樣，每個化合物設置8個濃度（1000 nM、250 nM、63 nM、16 nM、3.9 nM、0.98 nM、0.24 nM、0.061 nM），每一濃度設置2個複孔，以不加化合物的細胞作為陰性對照，以不加細胞的種板培養基作為空白對照。72小時後加CCK-8，10 μL/孔，2小時後Envision酶標儀450 nm處檢測其吸光值，計算抑制率，抑制率（%）=(陰性對照組平均值-實驗組平均值)/(陰性對照組平均值-空白組平均值)×100%，以化合物濃度對數為橫坐標，抑制率為縱坐標，四參數分析，擬合量效曲線，計算IC 50，結果見表1。
表1
實施例 IC 50(nM) K562 實施例 IC 50(nM) K562
1 9.3 55 26
2 4.8 56 18
3 3.8 57 59
4 16 60 6.3
5 16 61 5.6
6 4.1 62 18
7 11 63 5.2
8 52 64 9.1
9 9.3 66 31
10 9 67 12
11 12 69 47
14 3.8 70 95
15 3.1 71 43
16 2.1 72 9.2
17 13 73 14
18 4.9 74 23
19 3.7 76 2.2
20 31 77 13
21 17 78 46
22 57 79 17
23 10 80 14
24 6.3 81 10
25 9 82 57
26 26 83 3.2
27 18 84 45
28 6.5 86 24
29 6.8 88 10
30 10 89 17
31 12 90 14
33 4.9 91 6.6
34 20 92 15
35 16 93 12
36 1.7 94 0.71
37 7.8 95 39
38 7.2 96 4.7
39 5.9 97 5.7
40 14 98 4.7
41 2.1 99 3.2
42 2.3 101 10
43 2.2 104 1.2
44 4.5 106 1.1
45 4.2 109 0.95
46 26 110 3.1
47 2.6 111 0.5
48 13 112 0.54
49 10 113 0.62
50 10 114 0.56
51 13 115 5.5
52 6.1 116 0.82
53 3 117 1
54 8.5 120 0.21
試驗例 2 化合物對 BCR-ABL T315I 轉染的 Ba/F3 細胞的增殖抑制作用
取處於指數生長期狀態良好的Ba/F3-BCR-ABL1-T315I-C3細胞，收集細胞至離心管，低速臺式離心機，1000轉/min，離心5 min，棄上清，用移液器加入5 mL完全培養基（RPMI 1640基礎培養基+10% FBS）進行細胞重懸。使用細胞計數儀計數，用完全培養基進行稀釋，調整細胞密度至6×10 4個/mL，再加入等量的RPMI 1640基礎培養基調整血清濃度為5%、細胞密度為3×10 4個/mL種板。使用多通道移液器接種於96孔板上，100 μL/孔，置於37℃、含5% CO 2飽和濕度的細胞培養箱中培養。培養24 h後，使用奈升加樣儀進行化合物加樣，每個化合物設置8個濃度（1000 nM、250 nM、63 nM、16 nM、3.9 nM、0.98 nM、0.24 nM、0.061 nM），每一濃度設置2個複孔，以不加化合物的細胞作為陰性對照，以不加細胞的種板培養基作為空白對照。72小時後加CCK-8，10 μL/孔，Ba/F3-BCR-ABL1 T315I細胞加CCK-8之後置於37℃，1小時後用酶標儀檢測450 nm處檢測其吸光值，計算抑制率，抑制率（%）=(陰性對照組平均值-實驗組平均值)/(陰性對照組平均值-空白組平均值)×100%，以化合物濃度對數為橫坐標，抑制率為縱坐標，四參數分析，擬合量效曲線，計算IC 50，結果見表2。
表2
實施例 IC 50(nM) Ba/F3-BCR-ABL1 T315I 實施例 IC 50(nM) Ba/F3-BCR-ABL1 T315I
1 19 44 2.4
2 9.6 45 8.1
3 7.5 46 26
4 21 47 1.8
5 28 53 2.7
6 13 54 6.4
7 16 56 12
8 23 60 4.0
10 20 61 3.0
11 54 63 6.0
14 14 64 8.1
15 9.6 67 6.1
16 4.7 72 6.3
17 33 76 2.2
18 8.1 83 4.1
19 8.4 86 14
20 38 89 9.5
21 20 90 18
22 35 91 4.1
23 18 94 0.88
24 12 96 0.59
25 20 97 2.3
26 53 98 3.8
27 67 99 1.4
28 11 102 76
29 12 104 0.86
30 18 106 0.54
31 21 107 1.1
33 9.1 109 0.27
34 7.8 110 0.44
35 13 111 0.16
36 4.3 112 0.29
37 16 113 0.18
38 5.7 114 0.21
39 2.4 115 3.0
40 7.4 116 0.12
41 3.4 117 0.15
42 3.5 120 0.084
43 4.0    
試驗例 3 小鼠體內藥物代謝動力學評價
ICR小鼠（購自上海西普爾必凱實驗動物有限公司），體重18~22 g，適應3~5天後，隨機分組，每組9隻，按10 mg/kg劑量分別灌胃給予各化合物。受試動物（ICR小鼠）給藥前禁食過夜，給藥後4 h給食物，實驗前後和實驗過程中均自由飲水。灌胃給藥後，於0.25（15 min）、0.5（30 min）、1、2、3、4、6、8、10、24 h眼眶取血0.1 mL左右（每隻小鼠採集3~4個時間點，每個時間點3隻小鼠），加入EDTA-K2抗凝後，30 min內轉移到4℃、4000 rpm、10 min條件下離心分離血漿。收集全部血漿後立即於-20℃保存待測。
吸取30 µL待測血漿樣品和標準曲線樣品，加入300 µL含內標（地西泮20 ng/mL）的乙腈溶液，震盪混勻5 min，13000 rpm離心10 min，取上清70 µL，加入70 μL超純水稀釋，混勻，吸取1 µL用於LC/MS/MS測定，記錄層析圖。
通過小鼠體內藥物動力學實驗評估化合物的口服暴露量。採用DAS3.2.5軟體擬合相關藥代參數，其中絕對生物利用度F abs(%)=(灌胃AUC*靜注劑量)/(靜注AUC*灌胃劑量)×100%，結果見表3。
表3
化合物 實施例7 實施例15 實施例16 實施例61
給藥途徑 ig ig ig ig
劑量(mg/kg) 10 10 10 10
AUC(0-24) (h•ng/mL) 2847 12300 9693 24056
MRT(0-24) h 3.03 3.64 3.33 4.83
t 1/2 h 1.05 2.12 1.46 10.41
Tmax h 3 2 3 2
Cmax ng/mL 772 2333 1878 3197
F abs(%) / 74.14% 106.36% 93.20% 95.12%
試驗例 4 化合物心臟安全性評估
細胞株來源於過表達hERG鉀離子通道HEK-293細胞。細胞在37℃、5% CO 2培養箱中培養。當細胞密度達培養皿80%時，先用磷酸鹽緩衝液（PBS）預清洗，然後用胰蛋白酶/EDTA消化細胞2-3分鐘，加入細胞培養基停止消化，輕輕把細胞吹下來並轉移到離心管中，1000轉/分鐘離心3分鐘，上清液倒掉，加入細胞培養基，輕輕吹打將細胞混勻，隨後轉移到培養皿中進行傳代培養，或將細胞滴於圓形玻片之上並置於培養皿中待細胞貼壁用於實驗。
細胞培養基組成：DMEM、15%胎牛血清和1% 100x青黴素-鏈黴素。
將穩轉的細胞接種於玻片上，細胞密度低於50%，培養過夜。將實驗用細胞轉移到一個嵌於倒置顯微鏡平臺的約1 mL的浴槽中，灌流細胞外液，灌流速度為2.7 mL/分鐘。穩定5分鐘後即可開始實驗。採用HEKA EPC-10膜片鉗放大器和PATCHMASTER採集系統記錄膜電流（HEKA Instruments Inc.，D - 67466 Lambrecht，Pfalz，Germany），並採用Origin 8.5（OriginLab Corporation，Northampton，MA）軟體以及Microsoft Excel進行分析和統計（結果見表4）。所有實驗均在室溫（22 -24 °C）下完成。實驗中使用P-97微電極拉制儀（Sutter Instrument Company，One Digital Drive，Novato，CA 94949）拉直電極（BF150-110-10）。電極內徑為1-1.5 mm，充滿內液後的入水電阻為2-4 MΩ。
hERG鉀通道的電生理刺激方案，是首先將膜電壓鉗制在-80 mV，給予細胞持續2 s、+20mV電壓刺激，激活hERG鉀通道，再複極化至-50 mV、持續5 s，產生外向尾電流，刺激頻率每15 s一次。電流值為尾電流的峰值。
實驗中採用全細胞記錄模式記錄通道電流。首先灌流細胞外液（大約每分鐘2 mL）並持續記錄，並等待電流穩定（5分鐘內電流衰減（Run-Down）小於5%），此時尾電流峰值即為對照電流值。接著灌流含待測藥物的細胞外液並持續記錄直到藥物對hERG電流的抑制作用到達穩定狀態，此時尾電流峰值即為加藥後電流值。穩定狀態的標準以最近的連續3個電流記錄線是否重合來判斷。達到穩定態勢以後如果以細胞外液灌流沖洗後hERG電流回復或接近加藥物之前的大小，則可以繼續灌流測試其它濃度或藥物。30μM Quinidine（奎尼丁）被用於實驗中作為陽性對照以保證所使用的細胞反應正常。
表4
實施例 hERG IC 50（µM）
104 ﹥30
106 ﹥30
本領域具有通常知識者將認識到，本公開的範圍並不限於上文描述的各種具體實施方式和實施例，而是能夠在不脫離本公開的精神和構思的情況下，進行各種修改、替換、或重新組合，這都落入了本公開的保護範圍內。
無
無。
Figure 111119907-A0101-11-0001-3
無。

Claims (15)

  1. 一種式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image001
    其中，Q選自N或CH；R 1選自
    Figure 03_image006
    或
    Figure 03_image008
    ，其中所述
    Figure 03_image010
    或
    Figure 03_image008
    任選地被一個或多個R a’取代；X、Y和Z各自獨立地選自CH或N，且X、Y和Z中至少有一個選自CH；環A選自含有1-3個選自N、O或S原子的雜原子的5員雜芳基；環B選自含有1-3個選自N、O或S原子的雜原子的5-10員雜環基，或含有1-3個選自N、O或S原子的雜原子的5-8員雜芳基；R 2選自氫、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基-C 1-6烷基-、3-10員雜環基或5-6員雜芳基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基-C 1-6烷基-、3-10員雜環基或5-6員雜芳基任選地被一個或多個R b取代；R 3選自-OCF 2H，其中所述-OCF 2H任選地被鹵素取代；R a和R a’各自獨立地選自羥基、胺基、氰基、鹵素、
    Figure 03_image012
    、C 1-6烷基、3-8員環烷基、3-8員雜環烷基、3-8員環烷基-C 1-6烷基-、3-8員雜環烷基-C 1-6烷基-或被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-6烷基；R b選自羥基、胺基、氰基、鹵素、
    Figure 03_image012
    、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基-、C 1-6烷基-C(O)-NH-或被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-6烷基。
  2. 如請求項1所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自式（II）化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image1074
    其中，R 1選自
    Figure 03_image006
    或
    Figure 03_image008
    ，其中所述
    Figure 03_image010
    或
    Figure 03_image008
    任選地被一個或多個R a’取代；X、Y和Z各自獨立地選自CH或N，且X、Y和Z中至少有一個選自CH；環A選自含有1-3個選自N、O或S原子的雜原子的5員雜芳基；環B選自含有1-3個選自N、O或S原子的雜原子的5-10員雜環基，或含有1-3個選自N、O或S原子的雜原子的5-8員雜芳基；R 2選自氫、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基-C 1-6烷基-、3-10員雜環基或5-6員雜芳基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基-C 1-6烷基-、3-10員雜環基或5-6員雜芳基任選地被一個或多個R b取代；R 3選自-OCF 2H，其中所述-OCF 2H任選地被鹵素取代；R a和R a’各自獨立地選自羥基、胺基、氰基、鹵素、
    Figure 03_image012
    、C 1-6烷基、3-8員環烷基、3-8員雜環烷基、3-8員環烷基-C 1-6烷基-、3-8員雜環烷基-C 1-6烷基-或被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-6烷基；R b選自羥基、胺基、氰基、鹵素、
    Figure 03_image012
    、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基-、C 1-6烷基-C(O)-NH-或被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-6烷基。
  3. 如請求項1所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Q選自CH。
  4. 如請求項1-3中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X、Y和Z均選自CH；或者，X、Y和Z中有一個選自N，其餘選自CH；或者，X選自N，Y和Z選自CH；或者，Y選自N，X和Z選自CH；或者；Z選自N，X和Y選自CH；或者，X、Y和Z中有一個選自CH，其餘選自N。
  5. 如請求項1-4中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A選自含有1個或2個選自N或O原子的雜原子的5員雜芳基；或者，環A選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、㗁唑基或異㗁唑基；或者，環A選自吡咯基、吡唑基、咪唑基或呋喃基。
  6. 如請求項1-5中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B選自含有1-3個選自N或O原子的雜原子的5~8員雜環烷基、或含有1-3個選自N或O原子的雜原子的5~8員雜芳基；或者，環B選自含有1個或2個選自N或O原子的雜原子的5員或6員雜環烷基、或含有1個或2個N原子的5員雜芳基；或者，環B選自四氫吡咯烷基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、咪唑基或吡唑基；或者，環B選自四氫吡咯烷基、哌啶基、𠰌啉基或咪唑基。
  7. 如請求項1-6中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1選自
    Figure 03_image006
    ，其中所述
    Figure 03_image010
    任選地被一個或多個R a’取代；或者，R 1選自
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    或
    Figure 03_image062
    ，其中所述
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    或
    Figure 03_image062
    任選地被一個或多個R a’取代；或者，R 1選自
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    或
    Figure 03_image078
    ，其中所述
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    或
    Figure 03_image078
    任選地被一個或多個R a’取代；或者，R 1選自
    Figure 03_image008
    ，其中所述
    Figure 03_image008
    任選地被一個或多個R a’取代；或者，R 1選自
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    或
    Figure 03_image088
    ，其中所述
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    或
    Figure 03_image088
    任選地被一個或多個R a’取代；或者，R 1選自
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    或
    Figure 03_image100
    ，其中所述
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    或
    Figure 03_image100
    任選地被一個或多個R a’取代；或者，R 1選自
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    或
    Figure 03_image110
    ，其中所述
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    或
    Figure 03_image110
    任選地被一個或多個R a’取代。
  8. 如請求項1-7中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R a和R a’各自獨立地選自鹵素、
    Figure 03_image012
    、C 1-6烷基、3-6員環烷基、3-8員雜環烷基-C 1-6烷基-或被1個、2個或3個羥基取代的C 1-6烷基；或者，R a和R a’各自獨立地選自鹵素、
    Figure 03_image012
    、C 1-4烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基-C 1-4烷基-或被1個、2個或3個羥基取代的C 1-4烷基；或者，R a選自C 1-4烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基-C 1-4烷基-或被1個、2個或3個羥基取代的C 1-4烷基；或者；R a選自甲基、乙基、環丙基、2-羥基乙基或
    Figure 03_image125
    ；或者，R a’選自鹵素、
    Figure 03_image012
    、C 1-4烷基或3-6員環烷基；或者，R a’選自氟、氯、
    Figure 03_image012
    、甲基、乙基、異丙基或環丙基；或者，R a’選自氟、氯、
    Figure 03_image012
    、甲基、乙基或環丙基。
  9. 如請求項1-8中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1選自
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    或
    Figure 03_image110
    ，其中所述
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    或
    Figure 03_image110
    任選地被一個或多個R a’取代；或者，R 1選自
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    或
    Figure 03_image168
    。
  10. 如請求項1-9中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2選自氫、胺基、C 1-4烷氧基、胺基-C 1-4烷基-、3-10員雜環烷基或5-6員雜芳基，其中所述胺基、C 1-4烷氧基、胺基-C 1-4烷基-、3-10員雜環烷基或5-6員雜芳基任選地被一個或多個R b取代；或者，R 2選自氫、胺基、C 1-4烷氧基、胺基-C 1-4烷基-、4-6員單雜環烷基、6-9員橋雜環烷基、7-9員螺雜環烷基或5-6員雜芳基，其中所述胺基、C 1-4烷氧基、胺基-C 1-4烷基-、4-6員單雜環烷基、6-9員橋雜環烷基、7-9員螺雜環烷基或5-6員雜芳基任選地被一個或多個R b取代；或者，R 2選自胺基、甲氧基、乙氧基、胺基甲基、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    或
    Figure 03_image208
    ，其中所述胺基、甲氧基、乙氧基、胺基甲基、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    或
    Figure 03_image208
    任選地被1個、2個或3個R b取代；或者，R 2選自胺基、甲氧基、乙氧基、胺基甲基、吡咯烷基、異㗁唑烷基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、1,4-二氧六環基、氮雜環丁基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、吡唑基或咪唑基，其中所述胺基任選地被1個或2個甲基、甲氧基乙基取代，其中所述乙氧基任選地被1個甲氧基取代，其中所述胺基甲基任選地被1個或2個甲基或甲氧基取代，其中所述吡咯烷基任選地被1個或2個羥基、氰基、氟、氯、甲氧基、羥基甲基或乙醯胺基取代，其中所述氮雜環丁基任選地被1個或2個羥基、氰基、氟、甲基或羥基甲基取代，其中所述2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基任選地被一個
    Figure 03_image012
    取代；或者，R 2選自甲氧基、甲氧基乙氧基、甲基胺基、二甲基胺基、
    Figure 03_image211
    、
    Figure 03_image213
    、
    Figure 03_image215
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image223
    、
    Figure 03_image225
    、
    Figure 03_image227
    、
    Figure 03_image229
    、
    Figure 03_image231
    、
    Figure 03_image233
    、
    Figure 03_image235
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image237
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image241
    、
    Figure 03_image243
    、
    Figure 03_image245
    、
    Figure 03_image247
    、
    Figure 03_image249
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image251
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image253
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image255
    、
    Figure 03_image257
    或
    Figure 03_image259
    ；或者，R 2選自甲氧基、甲氧基乙氧基、甲基胺基、二甲基胺基、
    Figure 03_image211
    、
    Figure 03_image213
    、
    Figure 03_image215
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image261
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image272
    、
    Figure 03_image274
    、
    Figure 03_image276
    、
    Figure 03_image278
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image290
    、
    Figure 03_image292
    、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image296
    、
    Figure 03_image233
    、
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image299
    、
    Figure 03_image301
    、
    Figure 03_image303
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image305
    、
    Figure 03_image307
    、
    Figure 03_image309
    、
    Figure 03_image311
    、
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image315
    、
    Figure 03_image317
    、
    Figure 03_image319
    、
    Figure 03_image321
    、
    Figure 03_image323
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image241
    、
    Figure 03_image243
    、
    Figure 03_image245
    、
    Figure 03_image249
    、
    Figure 03_image327
    、
    Figure 03_image329
    、
    Figure 03_image330
    、
    Figure 03_image332
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image253
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image255
    、
    Figure 03_image257
    或
    Figure 03_image259
    。
  11. 如請求項1-10中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R b選自羥基、氰基、鹵素、
    Figure 03_image012
    、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基-、C 1-4烷基-C(O)-NH-或者被一個或多個羥基或鹵素取代的C 1-4烷基；或者，R b選自羥基、氰基、氟、氯、
    Figure 03_image012
    、甲基、甲氧基、羥基甲基、甲氧基乙基或乙醯胺基。
  12. 如請求項1-11中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述式（I）化合物為式（III-A）化合物、式（III-B）化合物、式（IV-A）化合物、式（V）化合物、式（VI）化合物、式（VII）化合物、式（VIII）化合物、式（IX）化合物或式（X）化合物：
    Figure 03_image343
    、
    Figure 03_image345
    、
    Figure 03_image347
    ，R 2的定義同請求項1，
    Figure 03_image010
    和
    Figure 03_image008
    的定義同請求項7；
    Figure 03_image349
    、
    Figure 03_image351
    、
    Figure 03_image353
    、
    Figure 03_image355
    、
    Figure 03_image357
    或
    Figure 03_image359
    ，R 2、R a、R a’以及環B的定義同請求項1。
  13. 如請求項1-12中任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽為以下化合物或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image361
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    ；
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    。
  14. 一種藥物組合物，其包含請求項1-13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
  15. 一種用於治療和/或預防BCR-ABL相關疾病的請求項1-13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或請求項14所述的藥物組合物；優選地，所述疾病選自癌症；或者，所述疾病選自慢性髓細胞白血病。
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