TW202305003A - 抗adgre2抗體及其用途 - Google Patents
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Abstract
描述了特異性結合ADGRE2之抗體、其片段及融合蛋白,以及製備及使用此類抗體之方法。此類抗體、融合蛋白及其片段可用於治療及診斷各種自體免疫疾病及癌症,包括例如急性骨髓性白血病。
Description
相關申請案之交互參照
本申請案主張2021年4月26日提交之美國臨時申請案第63/179,756號之優先權,其揭露內容以引用之方式整體併入本文。
序列表
本申請案含有序列表,其已以ASCII格式以電子方式遞交且由此以引用之方式整體併入。該ASCII副本創建於2022年4月19日,名為MIL-018WO_SL.txt,大小為38,304位元組。
本揭露係關於特異性結合ADGRE2之抗體、其片段及融合蛋白,以及製備及使用此類抗體之方法。此類抗體、融合蛋白及其片段可用於治療及診斷各種自體免疫疾病及癌症,包括例如急性骨髓性白血病。
抗ADGRE2抗體結合黏附G蛋白偶聯受體E2,即ADGRE2抗原,亦稱為EMR2、CD312、VBU或CD97。ADGRE2係由單核球、巨噬細胞、樹突狀細胞及顆粒球表現。ADGRE2在包括急性骨髓性白血病的癌症中之癌細胞上表現。ADGRE2結合至醣胺聚醣鏈之硫酸軟骨素部分且促進細胞附著。
ADGRE2在包括急性骨髓性白血病細胞之癌細胞中高度表現。
本發明提供人類化抗ADGRE2抗體及其抗原結合片段,用於治療自體免疫疾病及癌症,包括白血病、淋巴瘤或骨髓瘤,包括例如復發性及難治性急性骨髓性白血病。本發明之抗體及其片段可單獨使用、在融合蛋白中使用或與至少一種診斷及/或治療劑偶聯或與其他治療方式組合使用。
在一些態樣中,本文提供了一種人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,包括:
(a)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
(b)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
(c)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
(d)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
(e)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
(f)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
(g)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
在一些實施例中,本文提供了人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,其包含:
(a)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
(b)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
(c)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
(d)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
(e)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
(f)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
(g)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
在一些實施例中,本文提供了人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,其包含:
重鏈互補決定區(HCDR)1,該HCDR1包含胺基酸序列GYTFTNYW(SEQ ID NO:1),HCDR2,該HCDR2包含胺基酸序列VYPGDGDT(SEQ ID NO:2),HCDR3,該HCDR3包含胺基酸序列ARGFTAYGMDY(SEQ ID NO:3);及
輕鏈互補決定區(LCDR)1,該LCDR1包含胺基酸序列SSVSY(SEQ ID NO:4),LCDR2,該LCDR2包含胺基酸序列DTS(SEQ ID NO:5),及LCDR3,該LCDR3包含胺基酸序列QQWSSNPLT(SEQ ID NO:6)。
在一些實施例中,本文提供了人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,其中抗ADGRE2抗體或其片段選自由以下組成之群組:IgA抗體、IgG抗體、IgE抗體、IgM抗體、雙-或多特異性抗體、Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段、分離的CDR或其組;單鏈可變片段(scFv)、多肽-Fc融合體、單域抗體、駱駝抗體;掩蔽抗體、小模組免疫醫藥(Small Modular
ImmunoPharmaceutical,「SMIPsTM」)、單鏈、串聯雙價抗體、VHH、抗運載蛋白、奈米抗體、微小抗體、BiTE、錨蛋白重複蛋白、DARPIN、Avimer、DART、類TCR抗體、阿德耐汀、人泛蛋白、穿膜抗體(Trans-body);親和體、TrimerX、MicroProtein、Fynomer、Centyrin;及KALBITOR。
在一些實施例中,人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段係單株抗體或單鏈可變片段(scFv)。
在一些實施例中,人類化抗ADGRE2抗體或其片段係包含IgG恆定區之抗體。
在一些實施例中,人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段係單鏈可變片段(scFv)。
在一些實施例中,scFv包含信號序列、重鏈可變序列、GS-連接子及輕鏈可變序列。
在一些實施例中,scFv包含與以下各項具有至少約80%一致性的序列:
在一些實施例中,單鏈可變片段(scFv)包含以下序列:
在一些實施例中,人類化抗ADGRE2抗體的解離常數(KD)係小於約10-8 M K D 、小於約10-9 M K D 、小於約10-10 M K D 、小於約10-11 M K D 、小於約10-12 M K D 、或小於約10-13 M K D 。
在一些實施例中,人類化抗ADGRE2抗體的EC50介於約1與100nM之間。
在一些實施例中,EC50介於約10與95nM之間。
在一些實施例中,EC50介於約25與75nM之間。
在一些實施例中,本文提供了一種治療癌症之方法,其包括投予人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中,癌症選自白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。
在一些態樣中,提供了一種包含人類化抗ADGRE2抗體或其片段及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物,其中該人類化抗ADGRE2抗體或其抗
體片段包含:
(a)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
(b)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
(c)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
(d)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
(e)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
(f)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
(g)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
在一些實施例中,醫藥組成物包含人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,其中人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段包含:
(a)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
(b)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
(c)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
(d)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
(e)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
(f)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
(g)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
在一些實施例中,醫藥組成物包含人類化抗ADGRE2抗體或其抗體片段,其包含:
重鏈互補決定區(HCDR)1,該HCDR1包含胺基酸序列GYTFTNYW(SEQ ID NO:1),HCDR2,該HCDR2包含胺基酸序列VYPGDGDT(SEQ ID NO:2),HCDR3,該HCDR3包含胺基酸序列ARGFTAYGMDY(SEQ ID NO:3);及
輕鏈互補決定區(LCDR)1,該LCDR1包含胺基酸序列SSVSY(SEQ ID NO:4),LCDR2,該LCDR2包含胺基酸序列DTS(SEQ ID NO:5),及LCDR3,該LCDR3包含胺基酸序列QQWSSNPLT(SEQ ID NO:6)。
在一些實施例中,醫藥組成物包含人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,其中人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段選自由以下組成之群組:IgA抗體、IgG抗體、IgE抗體、IgM抗體、雙-或多特異性抗體、Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段、分離的CDR或其組;單鏈可變片段(scFv)、多肽-Fc融合體、單域抗體、駱駝抗體;掩蔽抗體、小模組免疫醫藥(「SMIPsTM」)、單鏈、串聯雙價抗體、VHH、抗運載蛋白、奈米抗體、微小抗體、BiTE、錨蛋白重複蛋白、DARPIN、Avimer、DART、類TCR抗體、阿德
耐汀、人泛蛋白、穿膜抗體;親和體、TrimerX、MicroProtein、Fynomer、Centyrin;及KALBITOR。
在一些實施例中,醫藥組成物包含人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,其中抗ADGRE2抗體或其片段係單株抗體或單鏈可變片段(scFv)。
在一些實施例中,人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段係包含IgG恆定區之抗體。
在一些實施例中,人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段係單鏈可變片段(scFv)。
在一些實施例中,scFv包含信號序列、重鏈可變序列、GS-連接子及輕鏈可變序列。
在一些實施例中,scFv包含與以下各項具有至少約80%一致性的序列:
在一些實施例中,單鏈可變片段(scFv)包含以下序列:
在一些實施例中,本文提供了一種核酸序列,其編碼與SEQ ID NO:7-18中之任一者至少約90%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中,本文提供了一種載體,其包含該核酸序列。
在一些實施例中,本文提供了一種細胞,其包含該載體。
在一些態樣中,本文提供了一種治療癌症之方法,其包括向有需要之個體投予人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,該人類化抗ADGRE2抗體包含:
(a)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
(b)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
(c)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
(d)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
(e)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
(f)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
(g)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
在一些實施例中,本文提供了一種治療癌症之方法,其包括向有需要之個體投予人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,其中該人類化抗ADGRE2抗體包含:
(a)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
(b)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
(c)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
(d)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
(g)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
(h)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
(g)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:
免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
在一些實施例中,本文提供了一種治療癌症之方法,其包括向有需要之個體投予人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,其中該人類化抗ADGRE2抗體包含:
重鏈互補決定區(HCDR)1,該HCDR1包含胺基酸序列GYTFTNYW(SEQ ID NO:1),HCDR2,該HCDR2包含胺基酸序列VYPGDGDT(SEQ ID NO:2),HCDR3,該HCDR3包含胺基酸序列ARGFTAYGMDY(SEQ ID NO:3);及
輕鏈互補決定區(LCDR)1,該LCDR1包含胺基酸序列SSVSY(SEQ ID NO:4),LCDR2,該LCDR2包含胺基酸序列DTS(SEQ ID NO:5),及LCDR3,該LCDR3包含胺基酸序列QQWSSNPLT(SEQ ID NO:6)。
在一些實施例中,本文提供了一種治療癌症之方法,其包括向有需要之個體投予人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,其中該人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段係單株抗體或單鏈可變片段(scFv)。
在一些實施例中,本文提供了一種治療癌症之方法,其包括向有需要之個體投予人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,其中該人類化抗ADGRE2抗體或其片段係包含IgG恆定區之抗體。
在一些實施例中,該人類化抗ADGRE2抗體或其片段係單鏈可變片段(scFv)。
在一些實施例中,scFv包含前導序列、重鏈可變序列、GS-連接子及輕鏈可變序列。
在一些實施例中,scFv包含與以下各項具有至少約80%一致性的序列:
在一些實施例中,單鏈可變片段(scFv)包含以下序列:
在一些實施例中,癌症選自白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
在一些實施例中,治療包括投予一或多種額外的藥劑。
在一些實施例中,一或多種額外的藥劑選自抗體、化學治療劑或放射療法。
定義
一(A)或一(An):冠詞「一(a)」及「一(an)」在本文中用於指代一個或多於一個(即,指至少一個)冠詞之語法對象。舉例而言,「一元素」係指一個元素或多於一個元素。
親和力:如本文所用,術語「親和力」係指結合部分(例如,抗原
結合部分(例如,本文所述之可變結構域)及/或Fc受體結合部分(例如,本文所述之FcRn結合部分))與標靶(例如,抗原(例如,ADGRE2)及/或FcR(例如,FcRn))之間的結合相互作用之特性並且指示結合相互作用之強度。在一些實施例中,親和力之量度表示為解離常數(KD)。在一些實施例中,結合部分對標靶具有高親和力(例如,KD小於約10-7M、小於約10-8M或小於約10-9M)。在一些實施例中,結合部分對標靶具有低親和力(例如,KD高於約10-7M、高於約10-6M、高於約10-5M或高於約10-4M)。在一些實施例中,結合部分在第一pH對標靶具有高親和力,在第二pH對標靶具有低親和力,並且在第一pH與第二pH之間的pH水準對標靶具有中等親和力。
大約或約:如本文所用,術語「大約」或「約」在應用於一或多個所關注值時係指所陳述之所關注值以及與所陳述之參考值類似之值。在某些實施例中,除非另外說明或自上下文另外顯而易見(除了此類數目超過可能值之100%),否則術語「大約」或「約」係指在任一方向上(大於或小於)在所陳述之參考值之25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更少內的值之範圍。
抗體:如本文所用,術語「抗體」係指包括至少一個免疫球蛋白可變區之多肽,例如提供免疫球蛋白可變結構域或免疫球蛋白可變結構域序列之胺基酸序列。例如,抗體可包括重(H)鏈可變區(本文縮寫為VH)及輕(L)鏈可變區(本文縮寫為VL)。在另一實例中,抗體包括兩個重(H)鏈可變區及兩個輕(L)鏈可變區。術語「抗體」涵蓋抗體之抗原結合片段(例如,單鏈抗體、Fab、F(ab’)2、Fd、Fv及dAb片段)以及完整抗體,例如IgA、IgG、IgE、IgD、IgM型(及其亞型)之完整免疫球蛋白。免疫球蛋白之輕鏈可為κ型或λ型。
結合部分:如本文所用,「結合部分」係能夠特異性結合標靶的任何分子或分子的一部分,該標靶例如,感興趣之標靶(例如,抗原(例如,ADGRE2)及/或FcR(例如,FcRn))。結合部分包括例如抗體、其抗原結合片段、Fc區或其Fc片段、抗體模擬物、肽及適配體。
抗原結合片段或其抗體片段係指完整抗體的一部分。抗原結合片段或其抗體片段係指完整抗體之與抗原(例如ADGRE2)結合的一部分。抗原結合片段可包含完整抗體之抗原決定可變區。抗體片段之實例包括但不限於Fab、Fab’、F(ab’)2及Fv片段、線性抗體、抗體模擬物、scFv及單鏈抗體。
互補決定區(CDR):可變結構域之「CDR」係可變區內的胺基酸殘基,其根據Kabat、Chothia、Kabat與Chothia之積累、AbM、接觸(contact)之定義及/或構象定義或此項技術中熟知的任何CDR確定方法進行鑒定。抗體CDR可被鑑定為最初由Kabat等人定義的高變區。參見,例如,Kabat等人,1992,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,Public Health Service,NIH,Washington D.C。CDR的位置亦可被鑑定為最初由Chothia及其他人描述的結構環結構。參見,例如,Chothia等人,Nature 342:877-883,1989。CDR鑒定之其他方法包括「AbM定義」,其為Kabat與Chothia之間的折衷,且使用Oxford Molecular的AbM抗體建模軟體(現為Accelrys®)或基於觀察到之抗原接觸之CDR的「接觸定義」(MacCallum等人,J.Mol.Biol.,262:732-745,1996)導出。在本文稱為CDR之「構象定義」的另一種方法中,CDR之位置可被鑑定為對抗原結合產生焓貢獻的殘基。參見,例如,Makabe等人,Journal of Biological Chemistry,283:1 156-1166,2008。還有其他CDR邊界定義可能不嚴格遵循上述方法之一,但仍會與Kabat CDR的至少一部分重疊,儘管根據特定殘基或殘
基組的預測或實驗結果可能會縮短或延長它們甚至整個CDR都不會顯著影響抗原結合。如本文所用,CDR可指代由此項技術中已知之任何方法(包括方法之組合)定義的CDR。本文所用之方法可利用根據任何此等方法定義的CDR。對於包含多於一個CDR的任何給定實施例,CDR可根據Kabat、Chothia、擴展(extended)、AbM、接觸及/或構象定義中之任一者來定義。
恆定區:如本文所用,術語「恆定區」係指對應於或衍生自抗體之一或多個恆定區免疫球蛋白結構域的多肽。恆定區可包括以下任何或所有免疫球蛋白結構域:CH1結構域、鉸鏈區、CH2結構域、CH3結構域(衍生自IgA、IgD、IgG、IgE或IgM),及CH4結構域(衍生自IgE或IgM)。
抗原決定基:如本文所用,「抗原決定基」係此項技術中之術語,且係指抗體可特異性結合之抗原之局部區域。抗原決定基可為例如多肽之鄰接胺基酸(線性或鄰接抗原決定基),或者抗原決定基可例如來自一或多種多肽的兩個或更多個非鄰接區域(構象、非線性、不連續或非鄰接抗原決定基)。在某些實施例中,抗體結合之抗原決定基可藉由例如NMR光譜、X射線繞射晶體學研究、ELISA檢定、氫/氘交換與質譜聯用(例如液相層析電噴霧質譜)、基於陣列之寡肽掃描檢定及/或誘變作圖(例如,定點誘變作圖)來確定。對於X射線晶體學,可使用此項技術中已知之任何方法完成結晶(例如,Giege R等人,(1994)Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt 4):339-350;McPherson A(1990)Eur J Biochem 189:1-23;Chayen NE(1997)Structure 5:1269-1274;McPherson A(1976)J Biol Chem 251:6300-6303)。抗體:抗原晶體可使用眾所周知之X射線繞射技術進行研究,且可使用此項技術中已知之電腦軟體例如Refmac及Phenix進行精製。可使用熟習此項技術者已知之任何方法完成誘變作圖研究。參見,例如,Champe
M等人,(1995)J Biol Chem 270:1388-1394及Cunningham BC & Wells JA(1989)Science 244:1081-1085中對誘變技術之描述,包括丙胺酸掃描誘變技術。
Fc區:如本文所用,術語「Fc區」係指兩個「Fc多肽」之二聚體,各「Fc多肽」包含抗體之恆定區,不包括第一恆定區免疫球蛋白結構域。在一些實施例中,「Fc區」包括藉由一或兩個二硫鍵、化學連接子或肽連接子連接的兩個Fc多肽。「Fc多肽」係指IgA、IgD及IgG的最後兩個恆定區免疫球蛋白結構域,以及IgE及IgM的最後三個恆定區免疫球蛋白結構域,且亦可包括此等結構域N端的部分或全部撓性鉸鏈。對於IgG,「Fc多肽」包含免疫球蛋白結構域Cgamma2(Cγ2)及Cgamma3(Cγ3)以及Cgamma1(Cγ1)與Cγ2之間的鉸鏈下部。儘管Fc多肽之邊界可能不同,但人IgG重鏈Fc多肽通常定義為包含自T223或C226或P230開始至其羧基末端之殘基,其中編號係根據Kabat等人(1991,NIH Publication 91-3242,National Technical Information Services,Springfield,VA)中之EU索引。對於IgA,Fc多肽包含免疫球蛋白結構域Calpha2(Cα2)及Calpha3(Cα3)以及Calpha1(Cα1)與Cα2之間的鉸鏈下部。Fc區可為合成的、重組的或自天然來源如IVIG產生的。
人類化抗體:如本文所用,人類化抗體係衍生自非人類物種之抗體,其蛋白質序列已被修飾以增加其與人類中天然產生之抗體變異體的相似性。「人類化」通常係用於向人類投予而開發的單株抗體(例如,作為抗癌藥物開發的抗ADGRE2抗體)。在一些實施例中,當開發在非人類免疫系統中之特異性抗體(諸如在小鼠中者)時,採用人類化。
K a :如本文所用,「Ka」係指特定結合部分與標靶形成結合部分/標靶複合物之締合速率。
K d :如本文所用,「Kd」係指特定結合部分/標靶複合物之解離速率。
K D :如本文所用,「KD」係指解離常數,由Kd與Ka之比(即Kd/Ka)獲得,並表示為莫耳濃度(M)。KD值可使用此項技術中充分確立之方法來確定,例如,藉由使用表面電漿子共振,或使用諸如Biacore®系統之生物感測器系統。
參考:「參考」實體、系統、數量、條件組等係與測試實體、系統、數量、條件組等進行比較的實體、系統、數量、條件組等,如本文所述。例如,在一些實施例中,「參考」抗體係未如本文所述進行工程化之對照抗體。
選擇性結合:如本文所用,「選擇性結合」、「選擇性地結合」、「特異性結合」或「特異性地結合」係指,就結合部分及標靶而言,結合部分與標靶而不與非標靶之實體優先締合。在結合部分與非標靶之間可能發生一定程度的非特異性結合。在一些實施例中,若結合部分與標靶之間的結合相較於結合部分與非標靶之結合為大於2倍、大於5倍、大於10倍或大於100倍,則結合部分選擇性地結合標靶。在一些實施例中,若結合親和力係小於約10-5M、小於約10-6M、小於約10-7M、小於約10-8M或小於約10-9M,則結合部分選擇性地結合標靶。在一些實施例中,特異性地結合抗原的分子可結合其他肽或多肽,通常具有較低親和力,如藉由例如免疫檢定、BIACORE®、KinExA 3000儀器(Sapidyne Instruments,Boise,ID)或此項技術中已知的其他檢定所確定。
單鏈可變片段(scFv):如本文所用,術語「單鏈可變片段」或「scFv」係指經共價連接以形成VH:VL異二聚體的免疫球蛋白(例如,小鼠或人類)之重鏈(VH)及輕鏈(VL)之可變區的融合蛋白。重鏈(VH)及輕鏈(VL)係直接連接或藉由肽編碼連接子(例如10、15、20、25個胺基酸)連接,該連接子連接VH之N端與
VL之C端,或VH之C端與VL之N端。連接子通常富含甘胺酸以提高可撓性,以及富含絲胺酸或蘇胺酸以提高溶解度。連接子可連接胞外抗原結合結構域之重鏈可變區及輕鏈可變區。連接子之非限制性實例公開於Shen等人,Anal.Chem.80(6):1910-1917(2008)及WO 2014/087010,其內容以引用之形式整體併入本文。
個體:如本文所用,術語「個體」係指需要對其進行診斷、預後或治療的任何個體。例如,個體可為哺乳動物、例如,人類或非人類靈長類動物(例如猿、猴、猩猩或黑猩猩)、狗、貓、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、馬、牛或母牛。
標靶:如本文所用,「標靶」係由抗體或其抗原結合片段之結合部分特異性結合的任何分子。在一些實施例中,標靶係本文所述之抗原(例如,ADGRE2)。在一些實施例中,標靶係FcR(例如,FcRn)。本文使用之術語「第一標靶」及「第二標靶」係指兩種不同分子種類之分子,而非相同分子種類之兩種分子。例如,在一些實施例中,第一標靶係血清蛋白且第二標靶係FcRn。
治療有效量:如本文所用,術語「治療有效量」係指以適用於任何醫學治療的合理益處/風險比賦予受治療個體治療效果之治療分子(例如,本文所述之抗ADGRE2抗體)的量。治療效果可為客觀的(即,可藉由一些測試或標誌物來量測)或主觀的(即,個體給出效果之指示或感覺到效果)。特別地,「治療有效量」係指有效治療、改善或預防特定疾病或疾患,或表現出可偵測之治療或預防效果的治療分子或組成物之量,諸如藉由改善與疾病相關之症狀,預防或延緩疾病之發作,及/或還有減輕疾病症狀之嚴重程度或頻率。可在可能包含多個單位劑量的給藥方案中投予治療有效量。對於任何特定的治療分子,治療有效量(及/或有效給藥方案內的適當單位劑量)可變化,例如,視投予途徑而定、視與其他藥劑之組合而定。此外,對於任何特定個體之特定治療有效量(及/或單位劑量)
可能視多種因素而定,包括所治療的病症及病症之嚴重程度;所採用的特定藥劑之活性;所採用的特定組成物;個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食;所採用的特定治療分子之投予時間、投予途徑及/或排泄或代謝速率;治療之持續時間;以及醫學技術中眾所周知之類似因素。
治療:如本文所用,術語「治療(treatment)」(亦為「治療(treat)」或「治療(treating)」)係指用於部分或完全減輕、改善、緩解、抑制特定疾病、病症及/或疾患、延遲其發作、降低其嚴重程度及/或降低其一或多種症狀或特征之發生率的治療分子(例如,本文所述之抗ADGRE2抗體)的任何投予。此類治療可針對不表現出相關疾病、病症及/或疾患之跡象的個體及/或僅表現出疾病、病症及/或疾患之早期跡象的個體。替代地或另外地,此類治療可針對表現出相關疾病、病症及/或疾患之一或多種確定跡象的個體。
圖示係僅用於說明目的;而非為了限制。
圖1描繪了表格,該表格展示了人類化ADGRE2抗體相對於小鼠參考序列改變的殘基之數量。該表格亦展示了與種系序列不同的殘基之數量。
圖2描繪了表格,該表格展示了人類化ADGRE2抗體相對於小鼠參考序列改變的殘基之數量。該表格亦展示了與種系序列不同的殘基之數量。
圖3展示了例示性抗體VH序列之二維投影。胺基酸序列被展示為形成免疫球蛋白折疊之九個反平行β鏈。一級序列的N至C端自左上至右下可追溯。圖按出現次序分別揭示SEQ ID NO 39-40、43、41-42及44。
本揭示案係部分基於展現出與黏附G蛋白偶聯受體E2,即ADGRE2(例如,人類ADGRE2)結合的工程化抗體及其抗原結合片段之發現。在一些實施例中,本文呈現人類化抗ADGRE2抗體及其片段。ADGRE2,亦稱為EMR2、CD312、VBU或CD97,係一種細胞表面受體,其為黏附G蛋白偶聯受體(GPCR)家族之成員。ADGRE2結合至醣胺聚醣鏈之硫酸軟骨素部分且促進細胞附著。
ADGRE2係由單核球、巨噬細胞、樹突狀細胞及顆粒球表現,在趨化性、細胞黏附及去顆粒中發揮作用。在巨噬細胞中,ADGRE2促進炎性細胞介素(包括IL8及TNF)之釋放,通過G蛋白之信號傳導。
ADGRE2在癌細胞中、包括例如在復發性及難治性急性骨髓性白血病中高度表現。在一些實施例中,利用抑制ADGRE2來治療癌症。在一些實施例中,利用抑制ADGRE2來治療復發性及難治性急性骨髓性白血病。
抗體
抗ADGRE2抗體結合至ADGRE2抗原。在一些實施例中,抗ADGRE2抗體結合人類ADGRE2。ADGRE2在此項技術中有所描述並且例如在Uniprot序列參考Q9UHX3-1中。
在一些實施例中,人類ADGRE2包含類EGF 1結構域、類EGF 2結構域、類EGF 3結構域、類EGF 4結構域、類EGF 5結構域及GPS結構域。
本文所述之抗ADGRE2抗體可為免疫球蛋白、重鏈抗體、輕鏈抗體、基於LRR之抗體或具有類抗體特性之其他蛋白質支架,以及此項技術中已知之其他免疫結合部分,包括例如,Fab、Fab’、Fab’2、Fab2、Fab3、F(ab’)2、Fd、
Fv、Feb、scFv、SMIP、抗體、雙價抗體、三價抗體、四價抗體、微小抗體(minibody)、最大抗體(maxibody)、tandab、DVD、BiTe、TandAb或類似物,或其任何組合。不同類別抗體之次單元結構及三維組態係此項技術中已知的。
抗體可為具有四條多肽鏈之免疫球蛋白分子,例如兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈。重鏈可包括重鏈可變結構域及重鏈恆定結構域。重鏈恆定結構域可包括CH1、鉸鏈、CH2、CH3及(在一些情況下)CH4區。合適的重鏈恆定區可衍生自任何免疫球蛋白(例如,IgA、IgG或IgE)。在一些實施例中,合適的重鏈恆定區可衍生自IgG1、IgG2或IgG4。在特定實施例中,合適的重鏈恆定區衍生自IgG1。輕鏈可包括輕鏈可變結構域及輕鏈恆定結構域。輕鏈恆定結構域可包括κ輕鏈或λ輕鏈。重鏈之重鏈可變結構域及輕鏈之輕鏈可變結構域通常可進一步細分為具有可變性的區,稱為互補決定區(CDR),其間散佈著更保守的區域,稱為框架區(FR)。此類重鏈及輕鏈可變結構域可各自包括三個CDR及四個框架區,自氨基末端至羧基末端按以下次序排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4,其中之一或多者可如本文所述進行工程化。各結構域之胺基酸分配係根據以下中之定義:Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1987及1991)),或Chothia & LeskJ.Mol.Biol.196:901-917(1987);Chothia等人Nature342:878-883(1989)。如本文所用,CDR係針對重鏈(HCDR1、HCDR2、HCDR3)及輕鏈(LCDR1、LCDR2、LCDR3)中的各者而提及。
本發明之實施例包括包含在本文所述之VH及VL結構域中發現之CDR的抗體,該等CDR使用習知編號系統如IMGT、Kabat及Clothia編號系統來識別。此類編號系統係此項技術中眾所周知的。在某些實施例中,CDR係
根據IMGT編號系統來識別或編號。
例示性抗體
在一些實施例中,本文所述之抗ADGRE2抗體或其片段包含共同重鏈可變區。
在某些實施例中,根據IMGT編號系統識別CDR。
在一些實施例中,抗ADGRE2抗體包含重鏈可變區(VH)互補決定區(CDR)序列:VH CDR1:GYTFTNYW(SEQ ID NO:1),VH CDR2:VYPGDGDT(SEQ ID NO:2)及VH CDR3:ARGFTAYGMDY(SEQ ID NO:3)。
在一些實施例中,重鏈可變區包含以下胺基酸序列:
在一些實施例中,重鏈可變區包含以下胺基酸序列:
在一些實施例中,重鏈可變區包含以下胺基酸序列:
在一些實施例中,重鏈可變區包含以下胺基酸序列:
QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYWMQWVRQAPGQGLEWM
GAVYPGDGDTRHTQKFKGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGFTAYGMDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:13)。
在一些實施例中,重鏈可變區包含以下胺基酸序列:
在一些實施例中,重鏈可變區包含以下胺基酸序列:
在一些實施例中,重鏈可變區包含以下胺基酸序列:
在一些實施例中,抗ADGRE2抗體包含與SEQ ID NO:7、9、11、13、15、17或30具有至少約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%序列一致性之重鏈胺基酸序列。
在一些實施例中,抗ADGRE2抗體包含與SEQ ID NO:7、9、11、13、15、17或30具有至少約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%序列一致性之重鏈胺基酸序列,同時還包括本文所述的VH CDR1、vHCDR2及/或vHCDR3序列中之一者或多者。
在一些實施例中,工程化抗體包含與SEQ ID NO:7、9、11、13、
15、17或30一致的重鏈胺基酸序列。在某些實施例中,VH包含與SEQ ID NO:7、9、11、13、15、17或30中列出之胺基酸序列至少約80%(例如,至少約85%、至少約90%或至少約95%)一致或同源的胺基酸序列。例如,VH包含與SEQ ID NO:7、9、11、13、15、17或30中列出的胺基酸序列約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%一致或同源的胺基酸序列。在一些實施例中,抗ADGRE2抗體包含相對於SEQ ID NO:7、9、11、13、15、17或30不超過30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2個胺基酸取代。
在一些實施例中,抗ADGRE2重鏈可變區由包含編碼人類化ADGRE2之胺基酸序列的核酸序列的多核苷酸編碼。
如熟習此項技術者將理解的,任何此類重鏈CDR序列可例如藉由分子生物學技術,容易地與本文提供的或此項技術中已知的任何其他抗體序列或結構域組合,該等任何其他抗體序列或結構域包括任何框架區、CDR或恆定結構域、或其如本文揭示之或此項技術中已知的部分,如可存在於本文揭示的或此項技術中已知的任何形式的抗體或其抗原結合片段中。
在本文所述之各種工程化抗體中,重鏈恆定結構域可為任何類別(或亞類)。在本文所述之各種工程化抗體中,重鏈恆定結構域可包括IgG、IgM、IgA、IgD或IgE中的任何一或多者之胺基酸序列,包括亞類,諸如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。在各種實施例中,本文所述之工程化抗體之恆定結構域可包括免疫球蛋白重鏈恆定結構域之兩個或更多個類別(或亞類)之混合物。
例如,抗ADGRE2抗體可包括具有選自IgG、IgM、IgA、IgD或IgE類恆定結構域的免疫球蛋白恆定結構域序列之恆定結構域的第一部分及具有與第一不同的且選自IgG、IgM、IgA、IgD或IgE類恆定結構域之免疫球蛋白恆定結構域序列之恆定結構域的第二部分。在一些情況下,本文所述之抗ADGRE2抗體之恆定結構域可包括特定類別恆定結構域之兩個或更多個亞類之混合物,例如具有選自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亞類恆定結構域之免疫球蛋白恆定結構域序列之恆定結構域的第一部分及具有不同於第一且選自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亞類恆定結構域之免疫球蛋白恆定結構域序列之恆定結構域的第二部分。在一些特定實施例中,恆定結構域包括全部或部分IgG2恆定結構域及全部或部分IgG4恆定結構域。
在一些情況下,抗ADGRE2抗體包括抗體恆定區、Fc區或Fc片段,其表現出與一或多種Fc受體(例如FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA、FcγRIIIB、FcγRIV或FcRn受體)之改變結合(與參考恆定區相比)。在一些實施例中,恆定區、Fc區或Fc片段經工程化從而以相對於參考恆定區、Fc區或Fc片段改變的方式(例如,以pH敏感方式(例如,以更多或更少pH敏感方式)及/或減少或增加的結合)結合至標靶(例如,FcRn受體)。在一些實施例中,抗ADGRE2抗體包括抗體恆定區、Fc區或Fc片段,其表現出與一或多種Fcγ受體(例如FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA、FcγRIIIB或FcγRIV)的減少結合(與參考恆定區相比)。在一些實施例中,抗ADGRE2抗體包括抗體恆定區、Fc區或Fc片段,其在血清pH及/或細胞內pH下表現出與FcRn受體的增加結合(與參考恆定區相比)。
例如,抗ADGRE2抗體可包括IgG抗體之恆定區、Fc區或Fc片
段,其被工程化以包括胺基酸殘基251-256、285-290、308-314、385-389及428-436(Kabat編號(Kabat等人,(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,NIH))中之一或多者的胺基酸添加、缺失或取代。不希望受理論束縛,據信此等恆定區、Fc區或Fc片段胺基酸中之一或多者介導與Fc受體例如FcRn之相互作用。在一些實施例中,此等揭示的胺基酸中之一或多者經組胺酸、精胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺或麩醯胺酸取代。在一些實施例中,非組胺酸殘基經組胺酸殘基取代。在一些實施例中,組胺酸殘基經非組胺酸殘基取代。
在一些實施例中,抗ADGRE2抗體包括IgG抗體之恆定區、Fc區或Fc片段,其具有在位置308、309、311、312及314中之一或多者處的胺基酸修飾,更具體地,具有在位置308、309、311、312及314中之一或多者處分別經蘇胺酸、脯胺酸、絲胺酸、天冬胺酸及白胺酸之取代。在一些實施例中,在位置308、309及311中之一或多者處的殘基分別經異白胺酸、脯胺酸及麩胺酸取代。在其他實施例中,在位置308、309、311、312及314中之一或多者處的殘基分別經蘇胺酸、脯胺酸、絲胺酸、天冬胺酸及白胺酸取代。
在一些實施例中,抗ADGRE2抗體包括具有在位置251、252、254、255及256中之一或多者處之胺基酸修飾,更具體地,具有在此等位置中的一或多者處之取代的IgG抗體的恆定區、Fc區或Fc片段。在一些實施例中,殘基251經白胺酸或精胺酸取代,殘基252經白胺酸、酪胺酸、苯丙胺酸、絲胺酸、色胺酸或蘇胺酸取代,殘基254經蘇胺酸或絲胺酸取代,殘基255經白胺酸、甘胺酸、異白胺酸或精胺酸取代,及/或殘基256經絲胺酸、苯丙胺酸、精胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、丙胺酸、天冬醯胺或蘇胺酸取代。在一些
實施例中,殘基251經白胺酸取代,殘基252經酪胺酸或白胺酸取代,殘基254經蘇胺酸或絲胺酸取代,及/或殘基255經精胺酸取代。在其他實施例中,殘基252經苯丙胺酸取代及/或殘基256經天冬胺酸取代。在一些實施例中,殘基251經白胺酸取代,殘基252經酪胺酸取代,殘基254經蘇胺酸或絲胺酸取代,及/或殘基255經精胺酸取代。
在一些實施例中,抗ADGRE2抗體包括具有在位置428、433、434、435及436中之一或多者處之胺基酸修飾,更具體地,具有在此等位置中的一或多者處之取代的IgG抗體的恆定區、Fc區或Fc片段。在一些實施例中,殘基428經甲硫胺酸、蘇胺酸、白胺酸、苯丙胺酸或絲胺酸取代,殘基433經離胺酸、精胺酸、絲胺酸、異白胺酸、脯胺酸、麩醯胺酸或組胺酸取代,殘基434經苯丙胺酸、酪胺酸或組胺酸取代,殘基435經酪胺酸取代,及/或殘基436經組胺酸、天冬醯胺、精胺酸、蘇胺酸、離胺酸、甲硫胺酸或蘇胺酸取代。在一些實施例中,在一或多個位置433、434、435及436處的殘基分別經離胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸及組胺酸取代。在一些實施例中,殘基428經甲硫胺酸取代及/或殘基434經酪胺酸取代。
在一些實施例中,抗ADGRE2抗體包括具有在位置385、386、387及389中之一或多者處之胺基酸修飾,更具體地,具有在此等位置中的一或多者處之取代的IgG抗體的恆定區、Fc區或Fc片段。在一些實施例中,殘基385經精胺酸、天冬胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、組胺酸、離胺酸或丙胺酸取代,殘基386經蘇胺酸、脯胺酸、天冬胺酸、絲胺酸、離胺酸、精胺酸、異白胺酸或甲硫胺酸取代,殘基387經精胺酸、組胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸或脯胺酸取代,及/或殘基389經脯胺酸或絲胺酸取代。在一些實施例中,在位置385、386、387及
389中之一或多者處的殘基分別經精胺酸、蘇胺酸、精胺酸及脯胺酸取代。在一些實施例中,在位置385、386及389中之一或多者處的殘基分別經天冬胺酸、脯胺酸及絲胺酸取代。
在一些實施例中,抗ADGRE2抗體包括具有以下取代中的一或多者的IgG抗體的恆定區、Fc區或Fc片段:殘基251處之白胺酸、殘基252處之酪胺酸或白胺酸、殘基254處之蘇胺酸或絲胺酸、殘基255處之精胺酸、殘基308處之蘇胺酸、殘基309處之脯胺酸、殘基311處之絲胺酸、殘基312處之天冬胺酸、殘基314處之白胺酸、殘基385處之精胺酸、殘基386處之蘇胺酸、殘基387處之精胺酸、殘基389處之脯胺酸、殘基428處之甲硫胺酸、殘基433處之離胺酸、殘基434處之苯丙胺酸或酪胺酸、位置435處之酪胺酸及/或位置436處之酪胺酸。可包括在恆定區、Fc區或Fc片段中之額外胺基酸取代包括在例如美國專利第6,277,375號;第8,012,476號;及第8,163,881號中描述之彼等。
在一些實施例中,本文所述之抗ADGRE2抗體包括重鏈恆定結構域,其包括例如PCT公開案第WO 94/28027號及第WO 98/47531號;及Xu等人(2000)Cell Immunol 200:16-26中描述的Ala-Ala突變。因此,在一些實施例中,在包括Ala-Ala突變之重鏈恆定區內具有一或多個突變的抗ADGRE2抗體具有降低的效應子功能或沒有效應子功能。根據此等實施例,本文所述之抗ADGRE2抗體之恆定區可包含在位置234處對丙胺酸之取代及/或在位置235處對丙胺酸之突變(EU編號)。
如熟習此項技術者將理解的,任何此類重鏈恆定區序列可例如藉由分子生物學技術,容易地與本文提供的或此項技術中已知的任何其他抗體序列或結構域組合,該等任何其他抗體序列或結構域包括任何框架區、CDR或恆
定結構域、或其如本文揭示之或此項技術中已知的部分,如可存在於本文揭示的或此項技術中已知的任何形式的抗體或其抗原結合片段中。
本發明另外提供了一種抗ADGRE2抗體或其片段,其在一或多個輕鏈可變區中、包括在輕鏈互補決定區LCDR1-3中包含各種特定序列。在各種實施例中,具有特定輕鏈可變區之分子被提供有如上所述之重鏈序列。在某些實施例中,根據IMGH編號系統識別CDR。
因此,在一個態樣中,本發明提供了一種抗ADGRE2抗體或其片段,其包含輕鏈可變區,該輕鏈可變區包含互補決定區(CDR)序列SSVSY(SEQ ID NO:4)、包含胺基酸序列DTS(SEQ ID NO:5)之LCDR2,及包含胺基酸序列QQWSSNPLT(SEQ ID NO:6)之LCDR3。
在一些實施例中,抗ADGRE2抗體或其片段包含免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,該區包含與SEQ ID NO:8、10、12、14、16、18或31至少約90%一致的胺基酸序列,及免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,該區包含與SEQ ID NO:7、9、11、13、15、17或30至少約90%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中,VL區包含與SEQ ID NO:8、10、12、14、16、18或31至少約95%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中,抗ADGRE2抗體或其片段包含輕鏈可變區(VL),其包含以下胺基酸序列:
在一些實施例中,輕鏈可變區包含以下胺基酸序列:
在一些實施例中,輕鏈可變區包含以下胺基酸序列:
在一些實施例中,輕鏈可變區包含以下胺基酸序列:
在一些實施例中,輕鏈可變區包含以下胺基酸序列:
在一些實施例中,輕鏈可變區包含以下胺基酸序列:
在一些實施例中,輕鏈可變區包含以下胺基酸序列:
在一些實施例中,抗ADGRE2抗體包含與SEQ ID NO:8、10、12、14、16、18或31具有至少約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%序列一致性的輕鏈胺基酸序列。
在一些實施例中,抗ADGRE2抗體包含與SEQ ID NO:8、10、12、14、16、18或31具有至少約85%、約90%、約95%、約98%或約99%序列一致性的輕鏈胺基酸序列,同時還包括本文所述之VL CDR1、vLCDR2及/或vLCDR3序列中之一者或多者。
在一些實施例中,抗ADGRE2抗體或其片段包含與SEQ ID NO:8、10、12、14、16、18或31一致的輕鏈胺基酸序列。在一些實施例中,抗ADGRE2抗體包含相對於SEQ ID NO:8、10、12、14、16、18或31不超過30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2個胺基酸取代。
如熟習此項技術者將理解的,任何此類輕鏈CDR序列均可容易地與本文提供的或另外此項技術中已知的任何其他抗體序列或結構域例如藉由分子生物學技術組合,所述其他抗體序列或結構域包括如本文揭示或另外此項技術中已知的任何框架區、CDR或恆定結構域、或其部分,如本文揭示或另外此項技術中已知的任何形式之抗體或其抗原結合片段中可存在的。
在一些實施例中,本文所述之抗ADGRE2抗體包括輕鏈,該輕鏈包括任何輕鏈恆定結構域序列,例如熟習此項技術者已知之輕鏈恆定序列。如熟習此項技術者將意識到的,輕鏈恆定結構域可為κ輕鏈恆定結構域或λ輕鏈恆定結構域。在某些實施例中,本文揭示的輕鏈恆定結構域係κ輕鏈恆定結構域。
在各種實施例中,本文所述之抗ADGRE2抗體包括輕鏈恆定結構域。
工程化抗體可包括本文所述之各種重鏈及輕鏈。在一些實施例中,抗ADGRE2抗體可包括兩條重鏈及輕鏈。在各種實施例中,本揭示案涵蓋包括至少一個如本文揭示之重鏈及/或輕鏈、至少一個如本文揭示之重鏈及/或輕鏈框架結構域、至少一個如本文揭示之重鏈及/或輕鏈CDR結構域,及/或如本文揭示之任何重鏈及/或輕鏈恆定結構域的抗體。
因此,在一個態樣中,本發明提供一種抗ADGRE2抗體或其片段,其包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含互補決定區(CDR)序列VH CDR1:GYTFTNYW(SEQ ID NO:1)、VH CDR2:VYPGDGDT(SEQ ID NO:2)及VH CDR3:ARGFTAYGMDY(SEQ ID NO:3);及輕鏈可變區,該輕鏈可變區具有互補決定區(CDR)序列SSVSY(SEQ ID NO:4)、包含胺基酸序列DTS(SEQ ID NO:5)之LCDR2及包含胺基酸序列QQWSSNPLT(SEQ ID NO:6)之LCDR3。
下表展示了本文揭示之人類化ADGRE2抗體之例示性重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區序列。
在各種實施例中,本文揭示之抗ADGRE2抗體係同二聚體單株抗體。在各種實施例中,本文揭示之抗ADGRE2抗體係異二聚體抗體。在各種實施例中,抗ADGRE2抗體係例如典型抗體或雙價抗體、三價抗體、四價抗體、微小抗體、最大抗體、tandab、DVD、BiTe、scFv、TandAb scFv、Fab、Fab2、Fab3、F(ab’)2或類似物,或其任何組合。
在一些實施例中,本揭示案提供了包含一或多個如本文所述之可變結構域或工程化抗體或其部分及一或多種額外多肽的融合蛋白。
例示性單鏈可變片段
在一些實施例中,本揭示案提供了單鏈可變片段。在一些實施例中,scFv係人類scFv。「單鏈可變片段」或「scFv」係指經共價連接以形成VH:VL異二聚體的免疫球蛋白(例如,小鼠或人類)之重鏈(VH)及輕鏈(VL)之可變區的融合蛋白。重鏈(VH)及輕鏈(VL)係直接連接或藉由肽編碼連接子(例如10、15、20、25個胺基酸)連接,該連接子連接VH之N端與VL之C端,或VH之C端與VL之N端。連接子通常富含甘胺酸以提高可撓性,以及富含絲胺酸或蘇胺酸以提高溶解度。連接子可連接胞外抗原結合結構域之重鏈可變區及輕鏈可變區。連
接子之非限制性實例公開於Shen等人,Anal.Chem.80(6):1910-1917(2008)及WO 2014/087010,其內容以引用之形式整體併入本文。在某些實施例中,連接子係G4S連接子(SEQ ID NO:45)。
替代地或另外地,scFv可源自Fab’(而非源自抗體,例如獲自Fab文庫)。在某些實施例中,抗ADGRE2抗體或其片段係Fab。在某些實施例中,Fab係經交聯的。在某些實施例中,抗ADGRE2抗體或其片段係F(ab)2。任何前述分子可包含在具有異源序列之融合蛋白中以形成抗ADGRE2抗原抗體或其抗原結合片段。
在某些實施例中,抗ADGRE2抗體或其片段以至少約1 x 10-6M、至少約1 x 10-7M、至少約1 x 10-8M、至少約1 x 10-9M、或至少約1 x 10-10M之解離常數(KD)結合至ADGRE2(例如人類ADGRE2)。在某些實施例中,抗ADGRE2抗體或其片段以至少約2×10-8M之解離常數(KD)結合至ADGRE2(例如人類ADGRE2)。在某些實施例中,抗ADGRE2抗體或其片段以約2 x 10-8M與約8 x 10-9M之間的解離常數(KD)結合至ADGRE2(例如,人類ADGRE2)。
在一些實施例中,抗ADGRE2抗體或其片段以約1nM至50nM、約5nM至30nM、約5nM及25nM、或約8nM及20nM之解離常數(KD)結合至ADGRE2(例如人類ADGRE2)。在一些實施例中,抗ADGRE2抗體或其片段以至少約50nM、至少約40nM、至少約35nM、至少約30nM、至少約25nM、至少約20nM、至少約19nM、至少約18nM、至少約17nM、至少約16nM、至少約15nM、至少約14nM、至少約13nM、至少約12nM、至少約11nM、至少約10nM、至少約9nM、至少約8nM、至少約7nM、至少約6nM、至少約5nM之解離常數(KD)結合至ADGRE2(例如人類ADGRE2)。
在一些實施例中,抗ADGRE2 scFv包含重鏈可變區,該重鏈可變區包含SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21或SEQ ID NO:22中列出之胺基酸序列。
在一些實施例中,抗ADGRE2 scFv包含連接子,該連接子包含以下提供的SEQ ID NO:24中所示的胺基酸序列或由其組成:
GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:24)
在一些實施例中,連接子包含以下提供的SEQ ID NO:25中所示的胺基酸序列或由其組成:
GGGGSGGGGSGGGSGGGGS(SEQ ID NO:25)
在一些實施例中,連接子包含以下提供的SEQ ID NO:26中所示的胺基酸序列或由其組成:
GGGGSGGGGSGGGGSGGGSGGGGS(SEQ ID NO:26)
在一些實施例中,連接子包含以下提供的SEQ ID NO:27中所示的胺基酸序列或由其組成:
GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSGGGGS(SEQ ID NO:27)
在一些實施例中,抗ADGRE2抗體或其片段包含保守序列修飾(例如本文所述之抗ADGRE2抗體或其片段)。在一些實施例中,保守序列修飾係不顯著影響或改變包含該胺基酸序列的目前揭示之抗ADGRE2抗體或其片段(例如,抗體或其片段)之結合特徵的胺基酸修飾。保守修飾可包括胺基酸取代、添加及缺失。可藉由此項技術中已知之標準技術,例如定點誘變及PCR介導之誘變,將修飾引入抗ADGRE2抗體或其片段。胺基酸可根據其物理化學性質如電荷及極性進行分類。保守胺基酸取代係其中胺基酸殘基經同一組內之胺基酸
取代的取代。例如,胺基酸可按電荷分類:帶正電荷之胺基酸包括離胺酸、精胺酸、組胺酸,帶負電荷之胺基酸包括天冬胺酸、麩胺酸,中性電荷之胺基酸包括丙胺酸、天冬醯胺、半胱胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸。此外,胺基酸可按極性分類:極性胺基酸包括精胺酸(鹼性極性)、天冬醯胺、天冬胺酸(酸性極性)、麩胺酸(酸性極性)、麩醯胺酸、組胺酸(鹼性極性)、離胺酸(鹼性極性)、絲胺酸、蘇胺酸及酪胺酸;非極性胺基酸包括丙胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、色胺酸及纈胺酸。因此,CDR區內的一或多個胺基酸殘基可經來自同一組之其他胺基酸殘基替換,且可測試經改變之抗體之保留功能。在某些實施例中,指定序列或CDR區內的不多於1個、不多於2個、不多於3個、不多於4個、不多於5個殘基經改變。
在一些實施例中,抗ADGRE2 scFv之輕鏈及/或重鏈包含信號肽。在一些實施例中,信號肽包含的胺基酸序列與以下胺基酸序列具有至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%同源性或一致性:MALPVTALLLPLALLLHA(SEQ ID NO:32)、METDTLLLWVLLLWVPGSTG(SEQ ID NO:33)、MYRMQLLSCIALSLALVTNS(SEQ ID NO:34)、METPAQLLFLLLLWLPDTTG(SEQ ID NO:35)、MALPVTALLLPLALLLHAARP(SEQ ID NO:36)、MKWVTFISLLFSSAYS(SEQ ID NO:37)、MDSKGSSQKGSRLLLLLVVSNLLLCQGVVS(SEQ ID NO:38)、MDMRVPAQLLGLLLLWLPDTRC(SEQ ID NO:28)或
MEFGLSWVFLVALLRGVQC(SEQ ID NO:29)。在一些實施例中,信號肽包含MALPVTALLLPLALLLHA(SEQ ID NO:32)。在一些實施例中,信號肽包含METDTLLLWVLLLWVPGSTG(SEQ ID NO:33)。在一些實施例中,信號肽包含MYRMQLLSCIALSLALVTNS(SEQ ID NO:34)。在一些實施例中,信號肽包含METPAQLLFLLLLWLPDTTG(SEQ ID NO:35)。在一些實施例中,信號肽包含MALPVTALLLPLALLLHAARP(SEQ ID NO:36)。在一些實施例中,信號肽包含MKWVTFISLLFSSAYS(SEQ ID NO:37)。在一些實施例中,信號肽包含MDSKGSSQKGSRLLLLLVVSNLLLCQGVVS(SEQ ID NO:38)。在一些實施例中,信號肽包含MDMRVPAQLLGLLLLWLPDTRC(SEQ ID NO:28)。在一些實施例中,信號肽包含MEFGLSWVFLVALLRGVQC(SEQ ID NO:29)。
在一些實施例中,抗ADGRE2 scFv包含胺基酸序列
在一些實施例中,抗ADGRE2 scFv包含的胺基酸序列與SEQ ID NO:19、20、21或22具有至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%同源性或一致性。
在一些實施例中,抗ADGRE2 scFv包含在SEQ ID NO:19、20、21或22中列出的胺基酸序列。在一些實施例中,抗ADGRE2 scFv包含在SEQ ID NO:19中列出的胺基酸序列。在一些實施例中,抗ADGRE2 scFv包含在SEQ ID NO:20中列出的胺基酸序列。在一些實施例中,抗ADGRE2 scFv包含在SEQ ID NO:21中列出的胺基酸序列。在一些實施例中,抗ADGRE2 scFv包含在SEQ ID NO:22中列出的胺基酸序列。
核苷酸序列
本揭示案包括編碼一或多個重鏈、重鏈可變結構域、重鏈框架區、重鏈CDR、重鏈恆定結構域、輕鏈、輕鏈可變結構域、輕鏈框架區、輕鏈CDR、輕鏈恆定結構域、或其他類免疫球蛋白序列、或本文揭示之抗體的核苷酸序列。在各種實施例中,此類核苷酸序列可存在於載體中。在各種實施例中,此類核苷酸可存在於細胞之基因體中,例如需要治療之個體之細胞或用於產生抗體之細胞,例如用於產生抗體之哺乳動物細胞。
工程化抗體及融合蛋白
在一些實施例中,本揭示案提供了融合蛋白,其包含(i)一或多個本文所述之抗原結合區(例如,免疫球蛋白之抗原結合區、重鏈抗體、輕鏈抗體、基於LRR之抗體或其他具有類抗體特性之蛋白質支架,以及此項技術中已知之其他抗原結合部分,包括例如Fab、Fab’、Fab’2、Fab2、Fab3、F(ab’)2、Fd、Fv、Feb、scFv、SMIP、抗體、雙價抗體、三價抗體、四價抗體、微小抗體、最大抗體、tandab、DVD、BiTe、TandAb等),例如一或多個本文所述之可變結構域,或其部分(例如,一或多個本文所述之CDR),及(ii)一或多種額外多肽。例如,白蛋白係一種豐富的血清蛋白,可藉由與FcRn相互作用介導的pH依賴性循環來保護其免於降解。在一些實施例中,如本文所述之一或多個可變結構域或工程化抗體或其部分(例如,一或多個本文所述之CDR)與白蛋白、其一部分(諸如結合至FcRn之白蛋白部分)及/或以提高之親和力結合至FcRn之白蛋白工程化變異體融合。在其他情況下,一或多個如本文所述之可變結構域或工程化抗體或其部分(例如,一或多個本文所述之CDR)與結合至白蛋白之多肽融合以形成融合蛋白-白蛋白複合物,其又可與FcRn結合。在一些實施例中,結合至白蛋白之多肽係單鏈可變片段(scFv)。白蛋白或其部分可包括一或多個胺基酸之突變,該突
變可改變其與FcRn之結合。此類突變係此項技術中已知的(參見,例如,Andersen等人,Nature Communications 3:610 doi:10.1038/nocmms1607(2012))。在其他情況下,一或多個本文所述之可變結構域或工程化抗體或其部分(例如,一或多個本文所述之CDR)與轉鐵蛋白融合。轉鐵蛋白藉由與轉鐵蛋白受體結合而被循環(參見例如Widera等人,Adv.Drug Deliv.Rev.55:1439-66(2003))。
工程化抗體及其片段
根據本揭示案之ADGRE2抗體及其片段被工程化為包括特異性結合一或多種感興趣之標靶的一或多種結合部分。ADGRE2抗體及其片段包括核酸(例如RNA及DNA)、蛋白質(例如抗體)及其組合。在一些實施例中,pH依賴性結合部分可為或包括例如核酸(例如RNA及DNA)及適配體、多肽(例如抗體或其片段、白蛋白、受體、配體、信號肽、抗生物素蛋白及蛋白質A)、多醣、生物素、疏水基團、親水基團、藥物及任何與受體結合的有機分子。
本文揭示之ADGRE2抗體係人類化抗體及其片段。各種人類化方法係此項技術中已知的,並且包括例如Xoma人類化方法及其他基於生物資訊學之方法。
作為結合部分之抗體或其片段
在一些實施例中,本文所述之抗體或其片段係抗ADGRE2抗體。在一些情況下,本文所述之一或多種結合部分係或包括抗體、其抗原結合片段及/或其Fc區(或Fc片段)。IgG抗體之基本結構由藉由二硫鍵連接在一起的兩條相同的多肽輕鏈及兩條相同的多肽重鏈組成。位於每條鏈之胺基末端的第一個結構域在胺基酸序列中係可變的,提供了在各單獨抗體中發現的抗體結合特異性。此等被稱為重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區。每條鏈之其他結構域的胺基酸
序列相對不變,稱為恆定重鏈(CH)區及恆定輕鏈(CL)區。對於IgG抗體,輕鏈包括一個可變區(VL)及一個恆定區(CL)。IgG重鏈包括可變區(VH)、第一恆定區(CH1)、鉸鏈區、第二恆定區(CH2)及第三恒定區(CH3)。在IgE及IgM抗體中,重鏈包括額外的恆定區(CH4)。
抗體可包括例如單株抗體、重組產生之抗體、單特異性抗體、多特異性抗體(包括雙特異性抗體)、人類抗體、工程化抗體、人類化抗體、嵌合抗體、免疫球蛋白、合成抗體、包含兩條重鏈及兩條重鏈的四聚物抗體輕鏈分子、抗體輕鏈單體、抗體重鏈單體、抗體輕鏈二聚體、抗體重鏈二聚體、抗體輕鏈-抗體重鏈對、抗體內體、抗體融合體(有時在本文中稱為「抗體偶聯物」)、異源偶聯抗體、單域抗體、單價抗體、單鏈抗體或單鏈Fv(scFv)、駱駝化抗體、affybody、Fab片段、F(ab’)2片段、二硫鍵連接之Fvs(sdFv)、抗獨特型(anti-Id)抗體(包括,例如,anti-anti-Id抗體)、微小抗體、域抗體、合成抗體(有時稱為「抗體模擬物」),以及上述任何一種的抗原結合片段。在某些實施例中,本文所述之抗體係指多株抗體群。
如本文所用,術語「Fc片段」係指Fc區之一或多個片段,其保留本文所述之Fc功能及/或活性,例如與Fc受體之結合。如本文所用,術語抗體之「抗原結合片段」係指保留特異性結合抗原之能力的抗體之一或多個片段。包含在術語抗體之「抗原結合片段」中的結合片段之實例包括Fab片段、F(ab’)2片段、Fd片段、Fv片段、scFv片段、dAb片段(Ward等人,(1989)Nature 341:544-546),以及分離的互補決定區(CDR)。此等抗體片段可使用熟習此項技術者已知之習知技術獲得,並且可以與完整抗體相同的方式篩選片段的用途。
在一些態樣中,本發明提供了結合人類ADGRE2之抗體或其片
段,其包含人類重鏈恆定區及/或輕鏈恆定區,其中人類重鏈恆定區包含同種型變異體,其包含人類IgG1、人類IgG2、人類IgG3或人類IgG4之Fc區。
在另一態樣中,本發明提供了與人類ADGRE2結合之人類化抗體或其片段,其中該抗體包含變異體人類IgG Fc區,其包含胺基酸取代S324N,用天冬醯胺取代親本抗體之胺基酸位置324處的絲胺酸,而包含變異體人類IgG Fc區之抗體與親本抗體相比表現出改善的補體依賴性細胞毒性(CDC)。
抗體或片段可藉由此項技術中已知的用於合成抗體之任何方法產生(參見例如Harlow等人,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,第2版1988);Brinkman等人,1995,J.Immunol.Methods 182:41-50;WO 92/22324;WO 98/46645)。嵌合抗體可使用例如Morrison,1985,Science 229:1202中描述之方法產生,並且人類化抗體可藉由例如美國專利第6,180,370號中描述的方法產生。
本文所述之額外的組成物及方法係雙特異性抗體及多價抗體,如Segal等人,J.Immunol.Methods 248:1-6(2001);及Tutt等人,J.Immunol.147:60(1991)中所描述。
工程化抗原結合區
在一些實施例中,結合部分係或包括抗體(例如,IgG抗體,例如,IgG1、IgG2或IgG3抗體),或抗原結合片段,其經工程化從而相對於參考抗體或抗原結合片段以改變之方式(例如,以pH敏感方式,例如,以更多或更少pH敏感方式)與標靶(亦即,抗原)結合。例如,可藉由修飾(例如,藉由添加、缺失或取代)一或多個抗體CDR內及/或涉及抗體CDR結構的位置處之胺基酸來工程化抗體。可修飾的抗體之例示性非限制性位點包括以下(胺基酸位置基於Kabat
編號指示(Kabat等人,(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,NIH))。
重鏈:H27、H31、H32、H33、H35、H50、H58、H59、H61、H62、H63、H64、H65、H99、H100b及H102
輕鏈:L24、L27、L28、L32、L53、L54、L56、L90、L92及L94。
在一些實施例中,此等揭示的胺基酸中之一或多者可經組胺酸、精胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺或麩醯胺酸取代。不希望受理論束縛,據信用組胺酸取代此等位置中之一或多者處的胺基酸可產生具有pH依賴性抗原結合特性的抗體。在一些實施例中,非組胺酸殘基經組胺酸殘基取代。在一些實施例中,組胺酸殘基經非組胺酸殘基取代。額外的工程化抗原結合區包括在例如美國公開案第20110229489號中描述之彼等。
工程化恆定區
在一些情況下,結合部分係或包括結合一或多種Fc受體(例如,FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA、FcγRIIIB、FcγRIV或FcRn受體)之抗體恆定區、Fc區或Fc片段。在一些實施例中,恆定區、Fc區或Fc片段經工程化從而以相對於參考恆定區、Fc區或Fc片段改變的方式(例如,以pH敏感方式(例如,以更多或更少pH敏感方式)結合至標靶(例如,Fc受體)。
在一些情況下,結合部分可為或包括IgG抗體之恆定區、Fc區或Fc片段,其被工程化以包括本文所述之胺基酸殘基(例如,251-256、285-290、308-314、385-389及428-436(Kabat編號(Kabat等人,(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,NIH)))中之一或多者的胺基酸添加、缺失或取代。
產生ADGRE2抗體及其片段
在一些實施例中,本文所述之抗體或其片段被工程化以包括一或多種結合部分,該結合部分藉由使用已知技術之誘變表現出與一或多種標靶的結合。例如,可獲得參考多肽(例如,治療性抗體或治療性融合蛋白)之序列,並且可添加、刪除或取代一或多個胺基酸殘基。在一些實施例中,一或多個胺基酸殘基經組胺酸、精胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺或麩醯胺酸取代。在一些實施例中,一或多個胺基酸經組胺酸取代。
在一些實施例中,不希望受限於理論,據認為,用組胺酸取代胺基酸殘基導致插入質子化位點,這可增加結合部分之pH敏感性。多肽可使用標準方法產生並如本文所述測定與感興趣的標靶之結合。增加結合部分之pH敏感性之額外方法描述於例如Sarkar等人,Nature Biotechnology 20:908-913(2002);Murtaugh等人,Protein Science 20:1619-1631(2011);及美國公開案第20110229489號中描述之彼等。
在一些實施例中,選擇第一個感興趣的標靶,並且提供、獲得及/或產生選擇性結合標靶之抗體(例如,使用本文所述之已知方法)。抗原結合區及/或Fc區之一或多個胺基酸被取代(例如,用組胺酸、精胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺或麩醯胺酸),並且確定結合至標靶(及,另外或替代地,FcRn)之pH敏感性。
在一些實施例中,提供、獲得及/或產生天然結合至感興趣標靶之多肽。使用已知方法將多肽偶聯至本文所述之Fc區或Fc片段(例如,其以期望的結合親和力結合至FcRn)。例如,多肽及Fc區或Fc片段可藉由化學方式或藉由重組表現為融合蛋白進行偶聯。另外或替代地,多肽的一或多個胺基酸可被取代(例如,用組胺酸、精胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、
天冬醯胺或麩醯胺酸),並且確定多肽與標靶結合之pH敏感性。
在一些實施例中,本文所述之抗體或其片段被工程化以包括藉由篩選鑑定及/或選擇的一或多個結合部分。例如,結合抗原的抗原結合部分可使用表現抗原結合部分之文庫,例如噬菌體文庫來鑑定。篩選重組抗體文庫之方法係已知的(參見例如Hoogenboom,Nature Biotech.23:1105-1116(2005);美國專利第5,837,500號;美國專利第5,571,698號;WO 2012/044831)。
聚乙二醇化
在某些實施例中,本文所述之抗ADGRE2抗體可被聚乙二醇化以包括單-或多-(例如,2-4個)PEG部分。與非聚乙二醇化參考抗體,例如具有相同胺基酸序列但不同聚乙二醇化、不同量聚乙二醇化或無聚乙二醇化的抗體相比,此類聚乙二醇化抗體可顯示增加的半衰期。
聚乙二醇化可藉由此項技術中已知的任何合適的反應進行。製備聚乙二醇化蛋白質的方法通常可包括(a)在多肽與一或多個PEG基團連接的條件下,使多肽與聚乙二醇(例如PEG的反應性酯或醛衍生物)反應;(b)獲得反應產物。一般而言,反應條件可根據已知參數及所需結果逐個確定。
熟習此項技術者可使用多種PEG附接方法。例如,本文所述之將抗體或其片段聚乙二醇化的步驟可藉由與反應性聚乙二醇分子之醯化反應或烷基化反應來進行。
量測結合部分及靶標之相互作用
本文所述之抗體或其片段(例如本文所述之抗ADGRE2抗體)與標靶(例如ADGRE2)的結合特性可藉由此項技術中已知之方法,例如以下方法之一來量測:BIACORE分析、酶聯免疫吸附檢定(ELISA)、x射線晶體學、序列分析
及掃描誘變。可使用表面電漿子共振(SPR)來分析抗體與ADGRE2及/或FcRn之結合相互作用。SPR或生物分子相互作用分析(BIA)實時偵測生物特異性相互作用,無需標記任何相互作用物。BIA晶片之結合表面處質量的變化(指示結合事件)會導致表面附近光的折射率發生變化。折射率之變化會產生可偵測的信號,該信號被量測為生物分子之間實時反應的指示。使用SPR之方法描述於,例如,美國專利第5,641,640號;Raether(1988)Surface Plasmons Springer Verlag;Sjolander及Urbaniczky(1991)Anal.Chem.63:2338-2345;Szabo等人(1995)Curr.Opin.Struct.Biol.5:699-705,及BIAcore International AB(Uppsala,Sweden)提供的在線資源。此外,還可使用自Sapidyne Instruments(Boise,Id.)獲得的KinExA®(Kinetic Exclusion Assay)檢定。
來自SPR的資訊可用於提供關於結合部分與標靶之結合(例如,抗ADGRE2抗體與ADGRE2及/或FcRn)之平衡解離常數(KD)及動力學參數(包括Kon及Koff)的準確及定量量測。此類數據可用來比較不同的分子。來自SPR的資訊亦可用於開發結構-活性關係(SAR)。例如,可評估特定結合部分在各種pH水準下與標靶之動力學及平衡結合參數。可鑑定給定位置處的變異胺基酸,該等胺基酸與在特定pH水準下的特定結合參數相關,例如,高親和力、低親和力及慢Koff。
治療方法
在一些實施例中,本文所述之抗體或其片段(例如,本文所述之抗ADGRE2抗體)用於治療一或多種ADGRE2相關疾患的方法中。在一些實施例中,本文所述之抗體或其片段(例如,本文所述之抗ADGRE2抗體)用作藥物。ADGRE2相關疾患可包括但不限於由以下原因引起的疾患,包括,包括全部或
部分由ADGRE2表現引起的症狀,或已知與ADGRE2表現一起發生的症狀。
在一些態樣中,本發明提供了一種治療癌症之方法,其包括投予特異性結合ADGRE2之藥劑(例如,本文所述之抗ADGRE2抗體或其片段)。癌症是一組廣泛的各種疾病,其特徵為體內異常細胞的不受控制生長。不受控制的細胞分裂及生長導致形成侵襲鄰近組織之惡性腫瘤,並且還可能通過淋巴系統或血流轉移至身體的遠處部位。在一些實施例中,「癌症」或「癌組織」包含實體腫瘤。可藉由本發明之方法治療的癌症之實例包括但不限於免疫系統之癌症,包括淋巴瘤、白血病、骨髓瘤及其他白細胞惡性腫瘤。在一些實施例中,癌症係急性骨髓性白血病。
在一些實施例中,淋巴瘤選自由以下組成之群組:急性淋巴球性白血病(ALL)、AIDS相關淋巴瘤、ALK陽性大B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、經典霍奇金氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、HHV8相關多中心Castleman病引起的大B細胞淋巴瘤、類淋巴瘤性肉芽腫、淋巴漿細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區B細胞淋巴瘤(MZL)、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)、淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤(NMZL)、結節性淋巴球為主的霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)及瓦登斯特隆巨球蛋白血症。在一些實施例中,淋巴瘤選自由以下組成之群組:急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區B細胞淋巴瘤(MZL)、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)及非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中,病症係非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施例中,
癌症係復發性及難治性急性骨髓性白血病。
在某些實施例中,腫瘤係癌症。在某些實施例中,癌症係血液癌。在某些實施例中,腫瘤選自由以下組成之群組:多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤及骨髓性惡性腫瘤。血液癌之非限制性實例包括多發性骨髓瘤、白血病及淋巴瘤。白血病之非限制性實例包括急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性前髓細胞性白血病(APL)、混合表型急性白血病(MLL)、毛細胞白血病及B細胞幼淋巴球性白血病。淋巴瘤可為霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。骨髓性惡性腫瘤之非限制性實例包括骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性贅生瘤(MPN)、骨髓性/類淋巴贅生瘤(例如,伴有嗜酸性球增多症及血小板衍生生長因子受體α(PDGFRA)、血小板衍生生長因子受體β(PDGFRB)或纖維母細胞生長受體1(FGFR1)重排或伴有PCM1-JAK2之的骨髓性/類淋巴腫瘤)、急性骨髓性白血病(AML)、母細胞性漿細胞樣樹突細胞贅生瘤、B淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤及T淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤。在某些實施例中,骨髓性惡性腫瘤包括骨髓增生異常症候群。
在某些實施例中,腫瘤係B細胞惡性腫瘤。B細胞惡性腫瘤之非限制性實例包括B細胞淋巴瘤(BCL)、B細胞急性淋巴球性白血病(ALL)、B細胞慢性淋巴球性白血病(CLL)、多發性骨髓瘤(MM)、伴有里氏轉化之CLL及CNS淋巴瘤。B細胞淋巴瘤包括B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及B細胞霍奇金氏淋巴瘤。
在各種實施例中,投予本文所述之抗體或其片段(例如,本文所述之抗ADGRE2抗體或其片段)導致如本文所述或此項技術中以其他方式已知的
ADGRE2相關疾患之一或多種症狀或生物標誌物的發生率、頻率、水準及/或量降低,例如一或多種症狀或生物標誌物與個體中之先前量測值或與參考值相比降低至少約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%或約100%。
在一些實施例中,向患有癌症之個體投予本文所述之抗體或其片段(例如,本文所述之抗ADGRE2抗體或其片段)導致癌症的一或多種症狀或生物標誌物比參考抗體(例如,交叉競爭ADGRE2結合之抗體)在可比條件下之更大減少或改良。
在一些實施例中,本文所述之抗體或其片段(例如,本文所述之抗ADGRE2抗體或其片段)表現出與參考蛋白(例如,交叉競爭ADGRE2結合之抗體)相比降低之有效劑量。例如,如本文所述之抗ADGRE2抗體的有效劑量可為例如小於1,000mg/劑,例如小於900mg/劑、800mg/劑、700mg/劑、600mg/劑、500mg/劑、550mg/劑、400mg/劑、350mg/劑、300mg/劑、200mg/劑、100mg/劑、50mg/劑、25mg/劑或更少。在某些情況下,本文揭示之抗ADGRE2抗體的有效劑量低於參考抗體的有效或推薦或批准劑量,參考抗體的該劑量可為例如900mg/劑或600mg/劑。替代地或與如本文揭示之劑量組合,如本文所述之抗ADGRE2抗體可以以下頻率有效或有用地投予:每週少於一次,例如每週、每2週、每3週、每4週、每5週、每6週、每7週、每8週、每9週、每10週、每11週、每12週、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月、每7個月、每8個月、每9個月、每10個月、每11個月或每年少於一次。在某些情況下,如本文揭示之抗ADGRE2抗體的有效或有用的投予頻率低於參考抗體的有效或推
薦或批准的投予頻率,該投予頻率可為每週投予一次(例如,以300至600mg之劑量,視個體之體重而定)或每兩週投予一次(例如,以300至1200mg之劑量,視個體之體重而定)。
在一些實施例中,本文所述之抗體或其片段(例如,本文所述之抗ADGRE2抗體或其片段)可與參考蛋白(例如交叉競爭ADGRE2結合之抗體)相比以降低之劑量投予,同時實現相等、同等有效、可比地有效或實質上有效的結果,其中抗ADGRE2抗體以與參考(例如,交叉競爭ADGRE2結合之抗體)相同、等效或實質上等效的調配物及/或藉由與其相同、等效或實質上等效的投予途徑進行投予。在一些實施例中,本文所述之抗ADGRE2抗體可與參考抗體(例如交叉競爭ADGRE2結合之抗體)相比以增加之間隔投予,同時實現相等、同等有效、可比地有效或實質上有效的結果,其中抗ADGRE2抗體以與參考相同、等效或實質上等效的調配物及/或藉由與其相同、等效或實質上等效的投予途徑進行投予。在一些實施例中,本文所述之抗ADGRE2抗體可與參考抗體相比以減少之單位劑量數目及/或減少之治療時段投予,同時實現相等、同等有效、可比地有效或實質上有效的結果,其中抗ADGRE2抗體以與參考(例如交叉競爭ADGRE2結合之抗體)相同、等效或實質上等效的調配物及/或藉由與其相同、等效或實質上等效的投予途徑進行投予。
根據一些此類實施例,與有效劑量的參考抗體(例如,例如交叉競爭ADGRE2結合之抗體)相比,所投予劑量的本文描述之抗ADGRE2抗體在經投予個體時更少可能引發不良反應,例如不良免疫反應。因此,在各種實施例中,如本文揭示之抗ADGRE2抗體對於所投予之每活性單位比參考抗體更少可能誘導不良反應或副作用。在各種實施例中,如本文揭示之抗ADGRE2抗體對於所
投予之每活性單位比參考抗體更少可能誘導具有特定嚴重程度的不良反應或副作用。在各種實施例中,如本文揭示之抗ADGRE2抗體對於所投予之每活性單位比參考抗體在更低程度上或在更少的患者中誘導一或多種不良反應或副作用。可能與投予能夠結合ADGRE2之抗體相關的不良反應或副作用之實例可包括頭痛、鼻咽炎、背痛、惡心、腹瀉、高血壓、上呼吸道感染、腹痛、嘔吐、貧血、咳嗽、外周水腫及/或尿路感染。
在一些實施例中,在向個體投予後(例如,以單劑量),本文所述之抗體或其片段(例如,本文所述之抗ADGRE2抗體或其片段)在投予後的界定時間(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多天)處量測的血漿中之水準相對於對照(例如,交叉競爭ADGRE2結合之抗體)在相同界定時間處之水準有所增加。例如,在投予單劑量後的界定時間處,本文所述之抗ADGRE2抗體的水準高於參考抗體的相應水準至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約100%、約150%、約200%、約300%、約400%或約500%。
在一些實施例中,本文所述之抗體或其片段(例如,本文所述之抗ADGRE2抗體或其片段)在投予(例如,以單劑量)後的界定時間(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多天)處量測的血漿中之水準相對於對照在相同界定時間處之水準有所增加。例如,在投予後的界定時間處,本文所述之抗ADGRE2抗體的水準高於參考抗體的相應水準至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約100%、約150%、約200%、約300%、約400%或約500%。
在一些實施例中,本文所述之抗ADGRE2抗體具有增加的半衰期
(例如,相對於對照,例如參考抗體,例如交叉競爭ADGRE2結合之抗體),因此抗ADGRE2抗體可以增加的劑量間間隔向個體投予。例如,抗ADGRE2抗體可每週、每兩週、每三週、每四週、每6週、每8週或更長的持續時間投予一次。
在一些實施例中,本文所述之抗體或其片段(例如,本文所述之抗ADGRE2抗體或其片段)之治療有效量為參考治療性蛋白質(例如,交叉競爭ADGRE2結合之抗體)之有效量之約90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%或5%。在一些實施例中,本文所述之單劑量抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段實現了與兩劑或多劑參考抗體可比的治療效果。
在一些實施例中,本文所述之抗體或其片段(例如,本文所述之抗ADGRE2抗體或其片段)係以約90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%或5%個體中靶抗原(例如ADGRE2)濃度的劑量投予。
在一些實施例中,可使用熟習此項技術者已知之各種方法及遞送系統中之任一者將本文所述之抗體或其片段(例如,本文所述之抗ADGRE2抗體或其片段)物理地引入個體中。本文揭示之調配物的例示性投予途徑包括靜脈內、肌內、皮下、腹膜內、脊髓或其他非經腸投予途徑,例如藉由注射或輸注。如本文所用,短語「非經腸投予」係指除腸內及局部投予以外的投予方式,通常藉由注射,並且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、淋巴管內、病灶內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、皮下、關節內、包膜下、蛛網膜下腔、脊髓內、硬膜外及胸骨內注射及輸注,以及活體內電穿孔。在一些實施例中,調配物經由非經腸途徑投予,包括局部、表皮或黏膜投予途徑,例如鼻內、經陰道、經直腸、舌下或局部。亦可例如一次、多次及/或在一或多個延長的時間段內進行投予。
在一些實施例中,本文所述之抗體或其片段(例如,本文所述之抗ADGRE2抗體或其片段)可用於多種診斷及治療應用。例如,如本文所述之工程化抗體的可偵測標記型式可用於偵測樣品(例如,生物樣品)中ADGRE2的存在或量的檢定中。本文所述之工程化抗體可用於活體外檢定中以研究與ADGRE2之結合。在一些實施例中,本文所述之抗ADGRE2抗體可用作被設計用於鑑定另外可用於治療ADGRE2相關病症的額外新化合物之檢定中的陽性對照。例如,本文所述之抗ADGRE2抗體可用作鑑定與ADGRE2結合的額外化合物(例如,小分子、適配體或抗體)之檢定中的陽性對照。
本文所述之抗體或其抗原結合片段可用於監測個體,例如患有、懷疑患有、有風險發展或正在治療一或多種ADGRE2相關疾患的個體。監測可包括確定ADGRE2在個體中之量或活性,例如在個體之血清中。在一些實施例中,評估係在投予如本文所述之抗ADGRE2抗體後至少一(1)小時,例如至少2、4、6、8、12、24或48小時,或至少1天、2天、4天、10天、13天、20天或更多天,或至少1週、2週、4週、10週、13週、20週或更長時間進行。個體可在以下一或多個時期進行評估:治療開始之前;治療期間;或在一或多種治療成分已被投予之後。評估可包括評估進一步治療的需要,例如評估是否應改變劑量、投予頻率或治療持續時間。評估亦可包括評估添加或刪除所選治療方式的需要,例如添加或刪除對於本文所述之ADGRE2相關病症之任何治療。
調配物及投予
在各種實施例中,本文所述之抗體或其抗原結合片段(例如,本文所述之抗ADGRE2抗體)可併入醫藥組成物中。此種醫藥組成物可用於例如預防及/或治療疾病,例如ADGRE2相關病症。醫藥組成物可藉由熟習此項技術者已
知之方法來調配(例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,編輯Alfonso R.Gennaro,Mack Publishing Company,Easton,Pa.(1985)中描述)。
可根據個體之年齡及狀況選擇合適的投予方式。含有本文所述之抗體或其片段(例如本文所述之抗ADGRE2抗體)的醫藥組成物之單劑量可選自0.001至1000mg/kg體重的範圍。另一方面,可在0.001至100000mg/體重之範圍內選擇劑量,但本揭示案不限於此類範圍。投予劑量及投予方法根據患者之體重、年齡、狀況等而不同,並且可由熟習此項技術者根據需要加以適當選擇。
在各種實施例中,醫藥組成物可被調配成包括醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。醫藥學上可接受之載體之實例包括但不限於生理相容的任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑等。本發明之組成物可包括醫藥學上可接受之鹽,例如酸加成鹽或鹼加成鹽。
在各種實施例中,包含如本文所述之抗體的組成物,例如注射用無菌調配物,可根據習知醫藥學實踐、使用注射用蒸餾水作為媒劑來調配。例如,生理鹽水或含有葡萄糖的等滲溶液及其他補充劑如D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露糖醇及氯化鈉可用作注射用水溶液,任選地與合適的增溶劑組合使用,例如,醇如乙醇及多元醇如丙二醇或聚乙二醇,以及非離子界面活性劑如聚山梨醇酯80TM、HCO-50等。
如本文所揭示,醫藥組成物可為此項技術中已知的任何形式。此類形式包括例如液體、半固體及固體劑型,例如液體溶液(例如,可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、丸劑、散劑、脂質體及栓劑。
任何特定形式之選擇或使用均可能部分取決於預期之投予方式及治療應用。例如,含有用於全身或局部遞送之組成物的組成物可為可注射或可
輸注溶液之形式。因此,可調配組成物以藉由非經腸方式(例如,靜脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射)投予。如本文所用,非經腸投予係指除腸內及局部投予以外的投予方式,通常藉由注射,且包括但不限於靜脈內、鼻內、眼內、肺內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、肺內、腹膜內、經氣管、皮下、皮下、關節內、包膜下、蛛網膜下腔、脊髓內、硬膜外、腦內、顱內、頸動脈內及胸骨內注射及輸注。
投予途徑可為非經腸投予,例如藉由注射投予、經鼻投予、經肺投予或經皮投予。可藉由靜脈注射、肌肉注射、腹膜內注射、皮下注射進行全身或局部投予。
在各種實施例中,本發明之醫藥組成物可調配成溶液、微乳液、分散液、脂質體或其他適於在高濃度下穩定儲存之有序結構。無菌可注射溶液可藉由將所需量之本文所述之組成物與上文所列舉之一種成分或成分之組合(視需要)一起併入適當溶劑中、然後過濾滅菌來製備。通常,分散液係藉由將本文所述之組成物併入含有基本分散介質及來自上文所列舉成分之所需其他成分之無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌注射溶液之無菌粉末的情況下,製備方法包括真空乾燥及冷凍乾燥,其產生本文所述之組成物的粉末加上來自其先前無菌過濾之溶液的任何其他所需成分(見下文)。溶液之適當流動性可例如藉由使用包衣例如卵磷脂、在分散液之情況下藉由保持所需粒度、及藉由使用界面活性劑來保持。可藉由在組成物中包括延遲吸收的試劑,例如單硬脂酸鹽及明膠來延長可注射組成物之吸收。
醫藥組成物可以包含在水或另一種醫藥學上可接受之液體中之無菌溶液或懸浮液的可注射調配物之形式非經腸投予。例如,醫藥組成物可如下
調配:藉由將治療分子與醫藥學上可接受之媒劑或介質適當組合,該等媒劑或介質例如無菌水及生理鹽水、植物油、乳化劑、懸浮劑、界面活性劑、穩定劑、調味賦形劑、稀釋劑、媒劑、防腐劑、黏合劑,然後混合成普遍接受的製藥實踐所需的單位劑量形式。包含在醫藥製劑中之活性成分之量使得提供指定範圍內的合適劑量。油性液體之非限制性實例包括芝麻油及大豆油,並且可將其與苯甲酸芐酯或苯甲醇組合作為增溶劑。可包括的其他項目係緩衝劑如磷酸鹽緩衝劑或乙酸鈉緩衝劑、安撫劑如鹽酸普魯卡因、穩定劑如苯甲醇或苯酚、及抗氧化劑。經調配之注射劑可包裝在合適的安瓿中。
在一些實施例中,可調配組成物用於在低於0℃之溫度(例如,-20℃或-80℃)下儲存。在一些實施例中,組成物可經調配用於在2至8℃(例如,4℃)下儲存長達2年(例如,1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11月、1年、11/2年或2年)。因此,在一些實施例中,本文所述之組成物在2-8℃(例如,4℃)下儲存至少1年係穩定的。
在特定情況下,醫藥組成物可經調配成溶液。在一些實施例中,組成物可例如調配為合適濃度且適合於2至8℃(例如,4℃)下儲存的經緩衝溶液。
包含一或多種如本文所述之工程化抗體的組成物可調配在免疫脂質體組成物中。此類調配物可藉由此項技術中已知之方法製備。具有延長循環時間之脂質體揭示於例如美國專利第5,013,556號中。
在某些實施例中,組成物可與保護化合物免於快速釋放之載劑一起調配,諸如控釋調配物,包括植入物及微囊化遞送系統。可使用可生物降解的生物相容性聚合物,諸如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原
酸酯及聚乳酸。製備此類調配物之許多方法係此項技術中已知的。參見,例如,J.R.Robinson(1978)“Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,”Marcel Dekker,Inc.,New York。
在一些實施例中,組成物可調配成適合肺內投予(例如,經由吸入器或噴霧器投予)給哺乳動物例如人類之組成物。調配此類組成物之方法係此項技術中眾所周知的。乾粉吸入劑調配物及用於投予該等調配物之合適系統亦係此項技術中已知的。肺部投予可為口服及/或鼻腔投予。用於肺部遞送之藥物裝置之實例包括計量吸入器、乾粉吸入器(DPI)及霧化器。例如,本文所述之組成物可藉由乾粉吸入器投予至個體之肺部。此等吸入器係無推進劑之裝置,其可將可分散且穩定的干粉調配物遞送到肺部。乾粉吸入器係醫學領域中眾所周知的,包括但不限於:TURBOHALER®(AstraZeneca;London,England)、AIR®吸入器(ALKERMES®;Cambridge,Mass.);ROTAHALER®(GlaxoSmithKline;London,England);及ECLIPSETM(Sanofi-Aventis;Paris,France)。亦參見例如PCT公開案第WO 04/026380號、第WO 04/024156號及第WO 01/78693號。DPI裝置已用於多肽如胰島素及生長激素之肺部投予。在一些實施例中,本文所述之組成物可藉由計量吸入器進行肺內投予。此等吸入器依靠推進劑將離散劑量之化合物遞送到肺部。其他裝置及肺內投予方法在例如美國專利申請公開案第20050271660號及第20090110679號中闡述,其中每一者之揭示內容以引用之方式整體併入本文。
在一些實施例中,可調配組成物以遞送至眼睛,例如以醫藥學上可接受之溶液、懸浮液或軟膏之形式。用於治療眼睛之製劑可為無菌水溶液之形式,其含有例如額外成分,諸如但不限於防腐劑、緩衝劑、張力劑、抗氧化劑及
穩定劑、非離子潤濕劑或澄清劑,及增黏劑。如本文所述之製劑可藉由習知方法,例如以滴劑之形式或藉由將眼睛於含有一或多種組成物之治療溶液中浸洗,來局部投予於需要治療之個體(例如,患有AMD之個體)的眼睛。
在某些實施例中,用於將藥物引入眼睛玻璃體腔之多種裝置可能適合於投予本文所述之組成物。例如,美國公開案第2002/0026176號描述了一種含藥物之塞子,該塞子可通過鞏膜插入,使得其伸入玻璃體腔以將藥劑遞送至玻璃體腔中。在另一實例中,美國專利第5,443,505號描述了一種可植入裝置,用於引入脈絡膜上腔或無血管區域中以將藥物持續釋放到眼睛內部。美國專利第5,773,019號及第6,001,386號各自揭示了一種可附接到眼睛鞏膜表面的可植入藥物遞送裝置。用於向眼睛遞送治療劑的其他方法及裝置(例如,經鞏膜貼片及經由隱形眼鏡遞送)描述於例如Ambati及Adamis(2002)Prog Retin Eye Res 21(2):145-151;Ranta及Urtti(2006)Adv Drug Delivery Rev 58(11):1164-1181;Barocas及Balachandran(2008)Expert Opin Drug Delivery 5(1):1-10(10);Gulsen及Chauhan(2004)Invest Opthalmol Vis Sci 45:2342-2347;Kim等人(2007)Ophthalmic Res 39:244-254;及PCT公開案第WO 04/073551號,其揭示內容以引用之方式整體併入本文。
在某些實施例中,如本文所述之抗體的投予係藉由向個體投予編碼該抗體之核酸來實現的。可將編碼本文所述治療性抗體之核酸摻入基因構築體中以用作基因治療方案的一部分,以遞送可用於在細胞內表現及產生抗體之核酸。此類組分之表現構築體可在任何治療有效的載劑中投予,例如能夠有效地將組分基因遞送至活體內細胞的任何調配物或組成物。方法包括將受試基因插入病毒載體,包括重組反轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒、慢病毒及單純皰疹病
毒-1(HSV-1),或重組細菌或真核質體。病毒載體可直接轉染細胞;質體DNA可藉助例如陽離子脂質體(lipofectin)或衍生的多聚離胺酸偶聯物、短桿菌肽S、人工病毒包膜或其他此類細胞內載劑,以及直接注射基因構築體或CaPO4沉澱來遞送(參見,例如WO04/060407)。合適的反轉錄病毒之實例包括熟習此項技術者已知之pLJ、pZIP、pWE及pEM(參見,例如,Eglitis等人(1985)Science 230:1395-1398;Danos及Mulligan(1988)Proc Natl Acad Sci USA 85:6460-6464;Wilson等人(1988)Proc Natl Acad Sci USA 85:3014-3018;Armentano等人(1990)Proc Natl Acad Sci USA 87:6141-6145;Huber等人(1991)Proc Natl Acad Sci USA 88:8039-8043;Ferry等人(1991)Proc Natl Acad Sci USA 88:8377-8381;Chowdhury等人(1991)Science 254:1802-1805;van Beusechem等人(1992)Proc Natl Acad Sci USA 89:7640-7644;Kay等人(1992)Human Gene Therapy 3:641-647;Dai等人(1992)Proc Natl Acad Sci USA 89:10892-10895;Hwu等人(1993)J Immunol 150:4104-4115;美國專利第4,868,116號及第4,980,286號;及PCT公開案第WO89/07136號、第WO89/02468號、第WO89/05345號、第WO92/07573號)。另一種病毒基因遞送系統利用腺病毒衍生之載體(參見,例如,Berkner等人(1988)BioTechniques 6:616;Rosenfeld等人(1991)Science 252:431-434;及Rosenfeld等人(1992)Cell 68:143-155)。衍生自腺病毒Ad 5型dl324株或其他腺病毒株(例如,Ad2、Ad3、Ad7等)之合適的腺病毒載體係熟習此項技術者已知的。另一個可用於遞送受試基因之病毒載體系統係腺相關病毒(AAV)。參見,例如,Flotte等人(1992)Am J Respir Cell Mol Biol 7:349-356;Samulski等人(1989)J Virol 63:3822-3828;及McLaughlin等人(1989)J Virol 62:1963-1973。
在各種實施例中,皮下投予可藉由諸如注射器、預充式注射器、
自動注射器(例如,拋棄式或可再用)、筆型注射器、貼片注射器、可佩戴注射器、帶有皮下輸注組之移動式注射器輸液泵、或其他與進行皮下注射的抗體藥物結合之裝置來完成。
本揭示案之注射系統可採用如美國專利第5,308,341號中所述的遞送筆。筆裝置,最常用於向糖尿病患者自我遞送胰島素,係此項技術中眾所周知的。此類裝置可包括至少一個注射針頭(例如,長約5至8mm之31號針頭),通常預填充有一或多個治療單位劑量的治療溶液,且可用於盡可能少痛苦地向個體快速遞送溶液。一種藥物遞送筆包括小瓶支架,其中可接收治療藥物或其他藥物的小瓶。筆可為完全機械的裝置,或者其可與電子電路結合以準確地設置及/或指示注射到使用者體內的藥物劑量。參見,例如,美國專利第6,192,891號。在一些實施例中,筆裝置之針頭係拋棄式並且套組包括一根或多根拋棄式替換針頭。適用於遞送任何一種本發明特徵組成物之筆裝置亦描述於例如美國專利第6,277,099號;第6,200,296號;及第6,146,361號,其中每一者之揭示內容已引用之方式整體併入本文。一種基於微針之筆裝置描述於例如美國專利第7,556,615號中,其揭示內容以引用之方式整體併入本文中。另請參見由Scandinavian Health Ltd.製造之精密筆型注射器(PPI)裝置MOLLYTM。
在一些實施例中,本文所述之組成物可藉由局部投予治療性地遞送至個體。如本文所用,「局部投予」或「局部遞送」可指不依賴於將組成物或藥劑藉由血管系統運輸至其預期靶組織或部位的遞送。例如,可藉由注射或植入組成物或藥劑或藉由注射或植入含有組成物或劑之裝置來遞送組成物。在某些實施例中,在靶組織或部位附近局部投予後,組成物或藥劑或其一或多種組分可擴散到非投予部位之預期靶組織或部位。
在一些實施例中,本文提供之組成物以單位劑型存在,該單位劑型可適合自我投予。此種單位劑型可提供在容器內,通常例如小瓶、藥筒、預填充注射器或拋棄式筆。計量器,諸如在美國專利第6,302,855號中描述之計量器裝置,亦可例如與本文所述之注射系統一起使用。
本文所述之組成物的合適劑量(該劑量能夠治療或預防個體之病症)可取決於多種因素,包括例如待治療個體之年齡、性別及體重以及所使用之特定抑制劑化合物。例如,與本文所述抗體的不同調配物之劑量相比,治療患有ADGRE2相關病症之個體可能需要不同劑量的包含該抗體的一種組成物。影響投予至個體的劑量之其他因素包括例如病症之類型或嚴重程度。例如,患有一種ADGRE2相關病症之個體可能需要與患有另一種ADGRE2相關病症之個體投予不同的劑量。其他因素可包括,例如,同時或先前影響個體之其他醫學病症、個體之一般健康狀況、個體之遺傳傾向、飲食、投予時間、排泄速率、藥物組合及任何其他被投予至個體之治療劑。還應理解,任何特定個體的具體劑量及治療方案亦可基於治療醫師之判斷進行調整。
本文所述之組成物可以固定劑量或以毫克每千克(mg/kg)劑量投予。在一些實施例中,亦可選擇劑量以減少或避免產生對抗組成物中之一或多種抗體或其抗原結合片段的抗體或其他宿主免疫反應。儘管決不意在限制,如本文所述之組成物的抗體的例示性劑量包括例如1至1000mg/kg、1至100mg/kg、0.5至50mg/kg、0.1至100mg/kg、0.5至25mg/kg、1至20mg/kg及1至10mg/kg。本文所述之組成物的例示性劑量包括但不限於0.1mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、4mg/kg、8mg/kg或20mg/kg。
醫藥溶液可包括治療有效量的本文所述之組成物。此類有效量可
由一般熟習此項技術者部分地基於所投予之組成物的效果或組成物與一或多種額外的活性劑的組合效果容易地確定(若使用多於一種劑)。本文所述之組成物的治療有效量亦可根據個體之疾病狀態、年齡、性別及體重以及組成物(及一或多種額外的活性劑)引發個體之所需反應的能力等因素而變化,所需反應例如至少一種狀況參數之改善,例如ADGRE2相關病症之至少一種症狀之改善。例如,治療有效量之本文所述之組成物可抑制(減輕其嚴重程度或消除其發生)及/或預防特定病症及/或此項技術中已知的或本文描述的該特定病症之任何一種症狀。治療有效量亦係其中組成物之任何毒性或有害作用被治療有益作用超過的量。
本文所述之任何組成物的合適人類劑量可在例如I期劑量遞增研究中進一步評估。參見,例如,van Gurp等人(2008)Am J Transplantation 8(8):1711-1718;Hanouska等人(2007)Clin Cancer Res 13(2,part 1):523-531;及Hetherington等人(2006)Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50(10):3499-3500。
組成物之毒性及治療功效可藉由細胞培養物或實驗動物(例如,任何ADGRE2相關病症之動物模型)中的已知醫藥學程序確定。此等程序可用於例如確定LD50(50%人群致死劑量)及ED50(50%人群治療有效劑量)。毒性作用與治療作用之間的劑量比係治療指數,並且可將其表示為比值LD50/ED50。本文所述之表現出高治療指數的組成物係較佳的。雖然可使用表現出毒性副作用之組成物,但應小心地設計一種將此類化合物靶向到受影響組織之部位的遞送系統,並儘量減少對正常細胞之潛在損害,從而減少副作用。
熟習此項技術者將理解,自細胞培養檢定及動物研究獲得的數據可用於調配用於人類的劑量範圍。本文所述之組成物的合適劑量通常在包含ED50且毒性很小或沒有毒性的組成物的循環濃度範圍內。視所用劑型及所用投
予途徑而定,劑量可在此範圍內變化。對於本文所述之組成物,治療有效劑量可最初自細胞培養檢定中估計。可在動物模型中調配劑量以實現循環血漿濃度範圍,該範圍包括如在細胞培養物中確定的I0(亦即,實現症狀之半數最大抑制的抗體濃度)。此類資訊可用於更準確地確定人類的有用劑量。例如,可藉由高效液相層析法量測血漿中之水準。在一些實施例中,例如,在需要局部投予(例如,對眼睛或關節)的情況下,細胞培養或動物建模可用於確定在局部部位內達到治療有效濃度所需之劑量。
組合療法
在各種實施例中,如本文所述之抗ADGRE2抗體可包括在進一步包括向個體投予至少一種額外的藥劑的治療過程中。在各種實施例中,與本文所述之抗ADGRE2抗體組合投予的額外的藥劑可為化學治療劑。在各種實施例中,與本文所述之抗體組合投予的額外的藥劑可為抑制發炎的藥劑。
在一些實施例中,其抗ADGRE2抗體係對人類ADGRE2具有特異性之單鏈可變片段(scFv)。在一些實施例中,抗ADGRE2 scFv可經偶聯至(例如,連接至)治療劑(例如,化學治療劑及放射性原子)用於結合至癌細胞,將治療劑遞送至癌細胞,並殺死表現人類ADGRE2之癌細胞。在一些實施例中,抗ADGRE2抗體經連接至治療劑。在一些實施例中,治療劑係化學治療劑、細胞介素、放射性原子、siRNA或毒素。在一些實施例中,治療劑係化學治療劑。在一些實施例中,治療劑係放射性原子。
在一些實施例中,該等方法可與用於ADGRE2相關病症的其他療法結合進行。例如,該組成物可在化療的同時、之前或之後投予至個體。在一些實施例中,該組成物可在過繼治療方法的同時、之前或之後投予於個體。
在各種實施例中,與本文所述之抗ADGRE2抗體組合投予的額外的藥劑可與抗ADGRE2抗體同時投予,與抗ADGRE2抗體在同一天投予,或與抗ADGRE2抗體在同一週投予。在各種實施例中,與本文所述之抗ADGRE2抗體組合投予的額外的藥劑可與抗ADGRE2抗體在單一調配物中投予。在某些實施例中,以與本文所述之抗ADGRE2抗體的投予暫時分開的方式投予額外的藥劑,例如,在投予抗ADGRE2抗體之前或之後一或多個小時、之前或之後一或多天、之前或之後一或多週,或之前或之後一或多個月。在各種實施例中,該一或多種額外的藥劑的投予頻率可與本文所述之抗ADGRE2抗體之投予頻率相同、相似或不同。
組合療法中涵蓋包括投予如本文所述之兩種不同抗體的治療方案及/或包括藉由多種調配物及/或投予途徑投予如本文所述之抗體的治療方案。
在一些實施例中,組成物可與一或多種額外的治療劑一起調配,例如用於治療或預防個體中ADGRE2相關病症(例如,癌症或自體免疫病症)的額外療法。用於治療個體中ADGRE2相關病症的其他藥劑可根據所治療之特定病症而變化,但可包括但不限於利妥昔單抗、環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、強體松、異環磷醯胺(osfamide)、卡鉑、依託泊苷、地塞米松、阿糖胞苷、順鉑、環磷醯胺或氟達拉濱。
本文所述之組成物可替代或增強先前或當前投予的療法。例如,在用本文所述之組成物治療後,一或多種額外的活性劑的投予可停止或減少,例如,以更低水準投予,例如降低投予本文所述之抗ADGRE2抗體後交叉競爭ADGRE2結合的參考抗體的水準。在一些實施例中,可維持先前療法之投予。在一些實施例中,將維持先前療法直到組成物之水準達到足以提供治療效果之
水準。該兩種療法可組合投予。
重組基因技術
根據本揭示案,可採用此項技術中技術範圍內的習知分子生物學、微生物學及重組DNA技術。此類技術在文獻中有所描述(參見例如Sambrook,Fritsch & Maniatis,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第二版(1989)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.;DNA Cloning:A Practical Approach,第I及II卷(D.N.Glover編輯1985);Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait編輯1984);Nucleic Acid Hybridization(B.D.Hames & S.J.Higgins編輯(1985));Transcription And Translation(B.D.Hames & S.J.Higgins編輯(1984));Animal Cell Culture(R.I.Freshney編輯(1986));Immobilized Cells and Enzymes(IRL Press,(1986));B.Perbal,A Practical Guide To Molecular Cloning(1984);F.M.Ausubel等人(編輯),Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,Inc.(1994)。
基因諸如編碼多肽諸如本文所述之抗ADGRE2抗體之核酸之重組表現,可包括構築含有編碼該多肽之核酸之表現載體。一旦獲得多核苷酸,就可使用此項技術中已知的技術藉由重組DNA技術來產生用於生產多肽之載體。已知的方法可用於構築包含多肽編碼序列及適當的轉錄及轉譯控制信號的表現載體。此等方法包括,例如,活體外重組DNA技術、合成技術及活體內基因重組。
可藉由習知技術將表現載體轉移到宿主細胞中,並且然後可藉由習知技術培養轉染之細胞以產生多肽。
本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻皆
以引用之方式整體併入。另外,材料、方法及實例僅係說明性的,而不欲為限制性的。除非另有定義,否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬領域者通常所理解相同之含義。儘管與本文所述之方法及材料類似或等效之方法及材料可用於本發明之實踐或測試,但本文闡述了適宜方法及材料。
實例
以下實例描述了製造及實踐本發明的一些較佳模式。然而,應當理解,此等實例僅用於說明目的,並不意味著限制本發明之範疇。
實例1.抗ADGRE2抗體之鑑定及表徵
本實例展示了抗ADGRE2抗體結合親和力之推導及表徵。
使用雜交瘤技術開發抗體,包括小鼠參考1純系之24個人類化序列。基於作為重組蛋白變異體之表現、藉由FACS量測的與過表現ADGRE2之鼠淋巴瘤EL4細胞之結合及免疫原性評分來選擇抗體,選擇了代表一系列ADGRE2結合親和力之18種人類化重組抗體。
參考1抗ADGRE2抗體之測序
參考1抗ADGRE2抗體之胺基酸序列藉由內切蛋白酶消化及隨後藉由LC-MS/MS分析肽庫來確定。簡而言之,在還原條件下藉由SDS-PAGE分離抗體之重鍊及輕鏈。用考馬斯藍染色後,自凝膠上切下各個條帶並用Asp N、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶及彈性蛋白酶內肽酶消化。此外,抗體在溶液中被胃蛋白酶消化。在Orbitrap分析儀(LC-MS/MS Q-Exactive,ThermoFisher)上分析消化產生的肽池。使用PEAKS AB抗體測序軟體處理LC-MS/MS數據。
參考文獻1抗ADGRE2 VH及VL編碼序列衍生自各自的抗體鏈序列,並選殖有IgG2恆定區。重組參考1抗體在HEK293細胞中表現,並且將
純化抗體與市售參考1抗體藉由表面電漿共振(SPR)KD分析進行比較,使用包含ADGRE2細胞外結構域之重組產生的蛋白質,並且針對與表現ADGRE2之細胞之結合確定EC50。對於後續抗體篩選工作,使用純化的重組參考1抗體作為參考抗體。
抗ADGRE2(EMRE2)參考1抗體可變結構域之人類化
使用了包括「TSF Humanization」軟體的稱為Xoma人類化方法的預測性人體工程生物資訊學程式。該軟體程式利用Kabat數據庫種系對鼠純系統參考1進行工程化及人類化。藉由成對序列比對自Kabat數據庫產生一組代表最佳人類種系匹配的人類序列變異體,以將鼠序列中之胺基酸點突變「表面」引入人類序列。對鼠抗體之重鍊及輕鏈都進行此操作,如圖1及2所示。人類化或人類工程推薦之原始描述在Xoma軟體用戶指南及美國專利#US5766886A(以引用之方式整體併入本文)中討論。
純系參考1之人類化變異體之產生
選擇最佳種系匹配並自比對中提取Kabat CDR定義。評估各自對結合及溶劑暴露的影響,並因此選擇了「人類化」序列。亦進行了序列-結構關係之二維投影(圖3)。
藉由最大CDR於人HC種系IGHV1-46*01及κ種系IGKV3D-20*01中的CDR移植將例示性純系人類化。使用較長的GS連接子以提高HV/LC對之靈活性。連接子利用HC恆定結構域之前3個胺基酸,然後係標準3xGS連接子(SEQ ID NO:47):ASTGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:46)。
實例2.抗ADGRE2抗體之細胞上結合
該實例說明了藉由流式細胞術量測的抗ADGRE2抗體之細胞上
結合。
抗ADGRE2抗體之細胞上結合藉由流式細胞術在過表現ADGRE2之E4細胞上進行評估。測試每個scFv與ADGRE2之結合且與參考1 mAb進行比較。
簡而言之,將每孔100,000個細胞鋪板於96孔V底板中,將scFv稀釋至200nM scFv,然後以1:4連續稀釋至0.01nM。scFv之劑量依賴性滴定驗證了重組scFv之折疊及與ADGRE2之結合。
比較EC50親和力以更好地解釋可能由人類化過程導致的親和力變化引起的體內觀察到的任何差異。使用Prism軟體,使用四參數回歸分析數據。
近似EC50值使用以下等式確定:Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope)),其中擬合參數定義如下:Bottom,描述可實現的最小結合之低平台;Top,描述可實現的最大結合之高平台;LogEC50,劑量反應曲線之拐點,亦稱為產生半最大反應之濃度;及Hill-Slope,劑量反應曲線之斜率。
如表1所示,自曲線計算的EC50值顯示,每種抗體以10.6至93.8之親和力結合細胞。
總體而言,結果表明,測試之人類化scFv具有與參考1標準可比之EC50值。
實例3.電腦模擬免疫原性分析
該實例說明了電腦模擬免疫原性分析。
簡而言之,藉由人類MHCI及MHCII呈現預測軟體,基於各種預測數據庫IEDB、SMN-Align、NN-Align,用人類化scFv分析小鼠參考1 scFv序列。
如表2所示,抗體之免疫原性係基於MHC I或MHC II結合或與MHC I及MHC II兩者之結合來表徵。總體而言,數據預測了所有測試之人類化抗體之低免疫原性。
實例4.脫靶篩選小組檢定
此實例說明了抗ADGRE2 scFv在脫靶結合檢定中之特異性。
簡而言之,測試人類化scFv變異體之脫靶結合。三個例示性ADGRE2 scFv純系在「削減檢定」中運行,以篩選與超過3000種人類受體之結合。在削減檢定中,結合越高,相互作用真實的可能性就越高。一般而言,標記為「V.weak(極弱)」的命中不太可能為真實的相互作用。
結果表明,所有測試之純系均未顯示任何脫靶結合。因此,發現此等純系對ADGRE2具有高度特異性。
實例5.抗ADGRE2抗體純系之測序
對抗ADGRE2抗體進行測序,並且CDR序列如表3(重鏈CDR序列)及表4(輕鏈CDR序列)所示。此等分析證實了人類化抗體之CDR序列。
其他實施例
儘管本文描述了本發明之多個實施例,但可改變本揭示案內容及實例以提供本發明之其他方法及組成物。因此,應理解,本發明之範疇除已藉由實例代表的特定實施例之外,還將由所附申請專利範圍來界定。本文引用的所有參考文獻均以引用之方式併入本文。
Claims (41)
- 一種人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,其包含:(a)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:(b)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:(c)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:(d)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:(e)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:(f)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:(g)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
- 如請求項1所述之人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,其包含:(a)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(b)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(c)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(d)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(e)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(f)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(g)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
- 如請求項1或2所述之人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,其包含:重鏈互補決定區(HCDR)1,該HCDR1包含胺基酸序列GYTFTNYW(SEQ ID NO:1),HCDR2,該HCDR2包含胺基酸序列VYPGDGDT(SEQ ID NO:2),HCDR3,該HCDR3包含胺基酸序列ARGFTAYGMDY(SEQ ID NO:3);及輕鏈互補決定區(LCDR)1,該LCDR1包含胺基酸序列SSVSY(SEQ ID NO:4),LCDR2,該LCDR2包含胺基酸序列DTS(SEQ ID NO:5),及LCDR3,該LCDR3包含胺基酸序列QQWSSNPLT(SEQ ID NO:6)。
- 如前述請求項中任一項所述之人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,其中,該抗ADGRE2抗體或其片段選自由以下組成之群組:IgA抗體、IgG抗體、IgE抗體、IgM抗體、雙-或多特異性抗體、Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段、分離的CDR或其組;單鏈可變片段(scFv)、多肽-Fc融合體、單域抗體、駱駝抗體;掩蔽抗體、小模組免疫醫藥(「SMIPsTM」)、單鏈、串聯雙價抗體、VHH、抗運載蛋白、奈米抗體、微小抗體、BiTE、錨蛋白重複蛋白、DARPIN、Avimer、DART、類TCR抗體、阿德耐汀、人泛蛋白、穿膜抗體;親和體、TrimerX、MicroProtein、Fynomer、Centyrin;及KALBITOR。
- 如前述請求項中任一項所述之人類化抗ADGRE2抗體或其抗原 結合片段,其中,該抗ADGRE2抗體或其片段係單株抗體或單鏈可變片段(scFv)。
- 如前述請求項中任一項所述之人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,其中,該人類化抗ADGRE2抗體或其片段係包含IgG恆定區之抗體。
- 如前述請求項中任一項所述之人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,其中,該抗ADGRE2抗體或其片段係單鏈可變片段(scFv)。
- 如請求項7所述之人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,其中,該scFv包含信號序列、重鏈可變序列、GS-連接子及輕鏈可變序列。
- 如前述請求項中任一項所述之人類化抗ADGRE2抗體,其中,解離常數(KD)係小於約10-8M KD、小於約10-9M KD、小於約10-10M KD、小於約10-11M KD、小於約10-12M KD或小於約10-13M KD。
- 如前述請求項中任一項所述之人類化抗ADGRE2抗體,其中,EC50介於約1與約100nM之間。
- 如請求項12所述之人類化抗ADGRE2抗體,其中,EC50介於約10與約95nM之間。
- 如請求項12所述之人類化抗ADGRE2抗體,其中,EC50介於約25與約75nM之間。
- 一種治療癌症之方法,該方法包括投予如前述請求項中任一項所述之人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項17所述之方法,其中,該癌症選自白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
- 一種包含人類化抗ADGRE2抗體或其片段及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物,其中,該人類化抗ADGRE2抗體或其抗體片段包含:(a)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:(b)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:(c)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:(d)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:(e)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(f)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(g)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
- 如請求項17所述之醫藥組成物,其中,該人類化抗ADGRE2抗體或其抗體片段包含:(a)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(b)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(c)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(d)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(h)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(i)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(g)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
- 如請求項17或18所述之醫藥組成物,其中,該人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段包含:重鏈互補決定區(HCDR)1,該HCDR1包含胺基酸序列GYTFTNYW(SEQ ID NO:1),HCDR2,該HCDR2包含胺基酸序列VYPGDGDT(SEQ ID NO:2),HCDR3,該HCDR3包含胺基酸序列ARGFTAYGMDY(SEQ ID NO:3);及輕鏈互補決定區(LCDR)1,該LCDR1包含胺基酸序列SSVSY(SEQ ID NO:4),LCDR2,該LCDR2包含胺基酸序列DTS(SEQ ID NO:5),及LCDR3,該LCDR3包含胺基酸序列QQWSSNPLT(SEQ ID NO:6)。
- 如請求項17至19中任一項所述之醫藥組成物,其中,該人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段選自由以下組成之群組:IgA抗體、IgG抗體、IgE抗體、IgM抗體、雙-或多特異性抗體、Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段、分離的CDR或其組;單鏈可變片段(scFv)、多肽-Fc融合體、單域抗體、駱駝抗體;掩蔽抗體、小模組免疫醫藥(「SMIPsTM」)、單鏈、串聯雙價抗體、VHH、抗運載蛋白、奈米抗體、微小抗體、BiTE、錨蛋白重複蛋白、DARPIN、Avimer、DART、類TCR抗體、阿德耐汀、人泛蛋白、穿膜抗體;親和體、TrimerX、MicroProtein、Fynomer、Centyrin;及KALBITOR。
- 如請求項17至20中任一項所述之醫藥組成物,其中,該抗ADGRE2抗體或其片段係單株抗體或單鏈可變片段(scFv)。
- 如請求項21所述之醫藥組成物,其中,該人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段係包含IgG恆定區之抗體。
- 如請求項17至22中任一項所述之醫藥組成物,其中,該人類 化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段係單鏈可變片段(scFv)。
- 如請求項23所述之醫藥組成物,其中,該scFv包含信號序列、重鏈可變序列、GS-連接子及輕鏈可變序列。
- 一種核酸序列,其編碼與SEQ ID NO:7-18中之任一者至少約90%一致之胺基酸序列。
- 一種載體,其包含如請求項27所述之核酸序列。
- 一種分離之細胞,其包含如請求項28所述之載體。
- 一種治療癌症之方法,該方法包括向有需要之個體投予人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段,該人類化抗ADGRE2抗體包含:(a)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:(b)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:(c)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:(d)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:(e)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:(f)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:(g)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含與以下至少約80%一致之胺基酸序列:
- 如請求項30所述之治療癌症的方法,其中,該人類化抗ADGRE2抗體包含:(a)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(b)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(c)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(d)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(e)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(f)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:(g)免疫球蛋白重鏈可變(VH)區,其包含以下胺基酸序列:免疫球蛋白輕鏈可變(VL)區,其包含以下胺基酸序列:
- 如請求項30或31所述之治療癌症的方法,其中,該人類化抗ADGRE2抗體或其抗體片段包含:重鏈互補決定區(HCDR)1,該HCDR1包含胺基酸序列GYTFTNYW(SEQ ID NO:1),HCDR2,該HCDR2包含胺基酸序列VYPGDGDT(SEQ ID NO:2),HCDR3,該HCDR3包含胺基酸序列ARGFTAYGMDY(SEQ ID NO:3);及輕鏈互補決定區(LCDR)1,該LCDR1包含胺基酸序列SSVSY(SEQ ID NO:4),LCDR2,該LCDR2包含胺基酸序列DTS(SEQ ID NO:5),及LCDR3,該LCDR3包含胺基酸序列QQWSSNPLT(SEQ ID NO:6)。
- 如請求項30至32中任一項所述之治療癌症的方法,其中,該人類化抗ADGRE2抗體或其抗原結合片段係單株抗體或單鏈可變片段(scFv)。
- 如請求項30至33中任一項所述之治療癌症的方法,其中,該 人類化抗ADGRE2抗體或其片段係包含IgG恆定區之抗體。
- 如請求項30至34中任一項所述之治療癌症的方法,其中,該人類化抗ADGRE2抗體或其片段係單鏈可變片段(scFv)。
- 如請求項35所述之治療癌症的方法,其中,該scFv包含前導序列、重鏈可變序列、GS-連接子及輕鏈可變序列。
- 如請求項30至38中任一項所述之治療癌症的方法,其中,該癌症選自白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
- 如請求項30至39中任一項所述之治療癌症的方法,其中,該治療包括投予一或多種額外的藥劑。
- 如請求項40所述之方法,其中,該一或多種額外的藥劑選自抗體、化學治療劑及放射療法。
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